專利名稱：由 1 0 , 1 1 -二氫 - 1 0 -羥基 - 5 H -二苯并 [ b , f ]吖庚因 - 5 -甲酰胺制備 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺 (l)和10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺(2)的制備方法。
背景技術(shù)：
被稱作奧卡西平(oxcarbazepine)的化合物(2)對(duì)于治療癲癇癥具 有有價(jià)值的性質(zhì)，并且被聲稱比卡馬西平(carbamazepine)(化合物3， 其中R二NH2)具有更好的耐藥力，卡馬西平是一種結(jié)構(gòu)相關(guān)的抗驚厥 藥物(Grant, S. M. et al.， Drugs, 43,873-888 (1992))。化合物(l)也是一種 公知具有抗驚厥活性的化合物，并且事實(shí)上是(2)的主要代謝物 (Schutz， H. etal.，Xewo&o"ca, 16,769-778 (1986))。
除了它們的抗驚厥活性外，化合物(1)和(2)還可以用作制備一種 更最近公開的抗驚厥劑(S)-(-)-lO-乙酰氧基-lO,ll-二氫--511-二苯并 [b,f]吖庚因-5-甲酰胺(4)的有用中間體(Benes, J. et al., 乂 O em.， 42,2582-2587(1999))。因此， 一種短時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高產(chǎn)率且環(huán)境可接受 的大規(guī)模制備這兩種化合物的過程是可取的，優(yōu)選地是從常用易獲得 的前體來起始制備。<formula>formula see original document page 4</formula>
先前描述的羥基化合物(l)的合成首先需要用間氯過苯甲酸來環(huán) 氧化卡馬西平(即化合物3，其中R二NH2)或者氯代類似物(即化合物 3，其中R二C1)，因此僅以中等的產(chǎn)率(~60%)得到環(huán)氧化物(即化合物 5，其中R為NH2或Cl) (Bellucci, G. et al.,丄C/^m., 30,768-773 (1987))。然后，用氨使(6)氨基化，得到(5)。
<formula>formula see original document page 4</formula>
但是主要的缺點(diǎn)是間氯過苯甲酸是有爆炸性的并且使用時(shí)必須 有嚴(yán)格的安全措施。另外，為了進(jìn)行這種環(huán)氧化需要大量過量的昂貴 試劑。因此，不利于大規(guī)模的合成，并且許多商業(yè)來源已經(jīng)停止生產(chǎn)
這種危險(xiǎn)試劑?；衔?3)環(huán)氧化的其它報(bào)道包括微生物環(huán)氧化 (Kittelmann, M. et al.， 5z'ow'.所oto:/mo/.歷ocAem., 57 (9)， 1589-1590 (1993); CAem. ^fo化120: 75516)、口卜啉鐵/過氧化物催化環(huán)氧化(Yang， S. J. et al., /"org. CAew., 37 (4)， 606-607 (1998); (C/ em 128: 140628) 和使用過硫酸鹽的鈷介質(zhì)環(huán)氧化(Nam, W. et al., Bull. Soc.， 17 (5), 414-416 (1996); (C/zem.廟化125: 86408)。然而這些方法
也是不適合大規(guī)模生產(chǎn)的。
環(huán)氧化物(5)是多用途的中間體。使用鋰和鎂鹵化物進(jìn)行重排可 以直接得到奧卡西平(2) (NL 7902811 & HU 63390)。但是這些試劑是 對(duì)濕氣敏感的、從商業(yè)來源獲得是昂貴的，或者需要原位制備，并且 (2)的產(chǎn)率經(jīng)常是低或中等的?？蛇x地，通過使用鈀催化氫化可以將 環(huán)氧化物(5)轉(zhuǎn)化成醇(1) (Baker, K. M. et al.,丄MM. C/2e肌，16 (6), 703-705 (1973))。但是，催化劑的載量是非常高的并且醇的總產(chǎn)率僅 是中等的。
奧卡西平已經(jīng)通過使用不同起始材料的大量過程來生產(chǎn) (W09621649&W00055B8)。但是，直接通過醇(l)的氧化來制備還沒 有報(bào)道。
因此，概括地說現(xiàn)有技術(shù)中缺乏一種經(jīng)濟(jì)、適銷(scaleable)且 高產(chǎn)率的方法來用于從相同的起始材料，廉價(jià)且容易大量獲得的卡馬 西平(3),制備10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺和 10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一 種改進(jìn)的從10,1 l-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺(l)制備10，11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f] 吖庚因-5-甲酰胺(2)的方法。本發(fā)明的特別目標(biāo)是提供一種避免了現(xiàn) 有技術(shù)中缺點(diǎn)的方法。
因此，本發(fā)明提供了經(jīng)由三步過程，包括(i)卡馬西平的環(huán)氧化; (ii)所得環(huán)氧化物的開環(huán)和(iii)所得醇的氧化，從卡馬西平(3)制備 10,11-二氫-10-輕基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺(l)和lO，ll-二氫 -10-氧-511-二苯并[13,!]吖庚因-5-甲酰胺(2)的方法。根據(jù)本發(fā)明，這些 過程步驟被可以單獨(dú)或組合實(shí)施。因此，本發(fā)明提供了一種單獨(dú)包括 步驟(i)、 (ii)和(iii)的過程。本發(fā)明進(jìn)一步提供了只包括步驟(i)和(ii)或者只包括步驟(ii)和(iii)的過程。最后，本發(fā)明提供了包括所有三個(gè) 步驟(i)、 (ii)和(iii)的過程。
現(xiàn)在更詳細(xì)地描述步驟(i)、 (ii)和(iii)。
卡馬西平的環(huán)氧化可取地通過向攪拌的惰性溶劑中卡馬西平(3) 和金屬催化劑的懸浮液中加入過量過乙酸來進(jìn)行。反應(yīng)可以在無機(jī)堿 的存在下進(jìn)行。過乙酸是廉價(jià)的，并且可以容易地以乙酸溶液形式從 商業(yè)上購(gòu)得，或者可以原位從乙酸和過氧化氫的混合物來制備
(Hudlicky, M. (9x油tows CVg朋/c CAe'm、^y, ACS Monograph:
Washington DC, 1990)。優(yōu)選地使用1.5 3摩爾當(dāng)量的過乙酸。
適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┌却鸁N。例如，無機(jī)堿可以是乙酸鈉、碳 酸鈉和碳酸鉀，所有這些產(chǎn)品都很容易獲得并且便宜的；并且優(yōu)選地 使用2.5 3.2摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿。幾種金屬催化劑對(duì)于環(huán)氧化反應(yīng)是 適合的，包括錳、鈷、鎳、銅、銠和鐵的絡(luò)合物。
優(yōu)選的催化劑包括Salen錳(III)、乙酰丙酮錳(III)、氧化錳(IV) 和高錳酸鉀。對(duì)于良好的轉(zhuǎn)化率通常0.0025~3 mol %的催化劑是優(yōu)選 的。如果優(yōu)選的話，可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如Adogen 464或 Aliqmt336。如果需要，金屬催化劑可以以粉末、顆?；蛑闋钬?fù)載在 惰性載體如氧化鋁、二氧化硅或惰性粘土上，從而可以在反應(yīng)后通過 簡(jiǎn)單的過濾來更好地回收，出于環(huán)境考慮這是一個(gè)重要的因素。通常
步驟(j) 2-4% w/w的載體催化劑是優(yōu)選的。
或者，如果需要的話，試劑的添加順序可以相反，并且卡馬西 平(3)可以加入過乙酸和催化劑的優(yōu)選溶劑溶液中。在任一種情況下， 在溫和的放熱反應(yīng)完成后，無機(jī)堿和載體金屬催化劑可以通過過濾來 除去，并且濾液可以用硫酸鈉溶液攪拌來破壞過量的過氧化物。然后， 有機(jī)相被分離，用水和碳酸氫鈉洗滌。粗環(huán)氧化物(5)可以通過蒸干 有機(jī)溶劑來獲得，并且如果需要，從適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴セ蛑T如乙 醇或異丙醇的具有1 6個(gè)碳原子的醇中純化。產(chǎn)率通常在85%以上， 并且通過HPLC分析產(chǎn)物通常為>97%的純度。
步驟(ii)
(5) (1)
過氧化物(5)的開環(huán)可以簡(jiǎn)單地通過催化氫轉(zhuǎn)移或催化氫化來實(shí) 現(xiàn)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過仔細(xì)地選擇反應(yīng)條件可以獲得出乎意料高的產(chǎn) 率。對(duì)于催化氫轉(zhuǎn)移，適當(dāng)?shù)拇呋瘎┍患尤脒^氧化物和氫供體在適當(dāng) 溶劑混合物中的溶液中，并且在室溫下攪拌混合物支載反應(yīng)完成。
優(yōu)選的催化劑是鈀，優(yōu)選地吸附在例如炭的惰性載體上，并且 使用0.1 1 mol %的5 10 w %鈀在載體上。優(yōu)選地是0.2~1 mol %， 更優(yōu)選地是0.25~0.4 mol %的5~10 w %鈀在載體上。更優(yōu)選地是5~7 w %鈀在載體上。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)催化劑的最優(yōu)選擇改善了反應(yīng)的產(chǎn) 率。
優(yōu)選的氫供體包括環(huán)己烯、甲酸、甲酸鈉和甲酸銨，并且通常
使用1.5-3的摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選的反應(yīng)溶劑包括例如二氯甲垸的氯代烷烴、例如甲醇、乙 醇或異丙醇的具有1~6個(gè)碳原子的醇以及水，或者反應(yīng)在上述溶劑的 混合物中進(jìn)行。我們己經(jīng)用二氯甲烷、甲醇和水得到了最好的結(jié)果。 己經(jīng)發(fā)現(xiàn)加入水(優(yōu)選地是1體積過氧化物的量)能通過減少副產(chǎn)物而 改善反應(yīng)。
優(yōu)選地反應(yīng)在環(huán)境溫度，即15 25'C下進(jìn)行。
在反應(yīng)完成后，催化劑可以過濾通過硅藻土或硅石來回收，并 且濾液可以在真空下蒸發(fā)。如果需要，粗產(chǎn)物可以在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙酸乙酯或例如甲醇的低級(jí)醇中被重結(jié)晶。
對(duì)于催化氫化，適當(dāng)?shù)拇呋瘎┍患尤霐嚢璧沫h(huán)氧化物(5)在適當(dāng) 溶劑中的混合物中，混合物包括任選的有機(jī)堿。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖腿軇?混合物可以與上面有著催化氫轉(zhuǎn)移的描述中相同。我們已經(jīng)用甲醇 (約20倍體積環(huán)氧化物)和水(約1體積環(huán)氧化物)獲得了最好的結(jié)果， 當(dāng)既使用甲醇又使用水時(shí)，得到了最好的結(jié)果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加入水(優(yōu) 選地為1體積環(huán)氧化物的量)能通過減少副產(chǎn)物而改善反應(yīng)。我們已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過使用有機(jī)堿，尤其是三垸基胺如三乙胺來改善反應(yīng)。 它們會(huì)使反應(yīng)加速，因此導(dǎo)致了更少副產(chǎn)物的形成和更高的產(chǎn)率。有 機(jī)堿的最佳濃度相對(duì)環(huán)氧化物為3~4摩爾當(dāng)量。反應(yīng)可以在不同的溫 度和壓力下進(jìn)行，但大氣壓和環(huán)境溫度(15 25t:)是優(yōu)選的。氣態(tài)氫 可以鼓泡通過反應(yīng)混合物，并且在完成反應(yīng)時(shí)(l一3小時(shí))，催化劑 可以通過過濾來除去，產(chǎn)物可以按上面有關(guān)催化氫轉(zhuǎn)移的描述中相同 方式來分離。
在催化氫轉(zhuǎn)移和催化氫化反應(yīng)中的產(chǎn)率通常在85~95%的范圍 內(nèi)，并且產(chǎn)物純度通?！?7%。<formula>formula see original document page 9</formula>
(1) (2)
在化學(xué)文獻(xiàn)中己經(jīng)報(bào)道了簡(jiǎn)單醇在金屬催化劑下用過酸氧化的 過程(釕催化Mumhashi, S, I. et al,， ^"/e"， 7,733-734 (1995))，(鉻酸鹽 催化Corey, E. J. et al., 7^raWraw26 (48)， 5855-5858
(1985))。在溴化鈉存在下用過乙酸相似地氧化簡(jiǎn)單醇的過程也已經(jīng)報(bào) 道(Morimoto， T. et al.， Sw〃. CAem. Soc. /pw,. 65,703-706(1992))。但是，
使用過氧化氫或叔丁基氫過氧化物作為氧化劑是更常用的(例如 Muzart, J. et al,，》〃謂、785-787, (1993))。
但是，根據(jù)本發(fā)明的特別有利特征，醇(l)的氧化通過向攪拌的 醇(l)和金屬催化劑適當(dāng)溶劑的溶液中加入過量過乙酸來進(jìn)行。如果 需要，可以使用例如Adogen464orAliquat 336的相轉(zhuǎn)移催化劑。通 常需要3 5摩爾當(dāng)量的過乙酸。適當(dāng)?shù)娜軇┌却?，例如二氯?垸或1，2-二氯乙垸。優(yōu)選的金屬催化劑是三氧化鉻、二氧化錳、乙酸 錳(III)、高錳酸鉀、氯化鈷(II)和重鉻酸鉀和鈉。如果需要，金屬催化 劑可以以粉末、顆粒或珠狀負(fù)載在惰性載體如氧化鋁、二氧化硅或惰 性粘土上，從而可以在反應(yīng)后通過簡(jiǎn)單的過濾來更好地回收。通常， 2~4% w/w的載體催化劑是優(yōu)選的，并且典型地0.5~5 mol。/。的金屬催 化劑用于氧化反應(yīng)。
或者，如果需要的話，試劑的添加順序可以相反，并且固體醇(l) 可以加入過乙酸和催化劑的優(yōu)選溶劑系統(tǒng)的溶液中。在溫和的放熱反 應(yīng)完成后，負(fù)載的金屬催化劑可以通過過濾來除去，并且濾液可以用
來硫酸鈉溶液攪拌來破壞過量的過氧化物。然后，有機(jī)相被分離，用
水和碳酸氫鈉洗滌。粗奧卡西平(2)可以通過蒸發(fā)有機(jī)溶劑來獲得并 且如果需要，從適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴セ蛑T如乙醇或異丙醇的具有 1 6個(gè)碳原子的醇中純化。產(chǎn)率通常在85%以上，并且產(chǎn)物純度通常 〉97%。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種在基本上惰性的溶劑中制 備10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺(l)的方法，其 通過卡馬西平(3)與過乙酸和金屬催化劑的反應(yīng)產(chǎn)生la， 10b-二氫-6H-二苯并[b， f]環(huán)氧乙烯[d]吖庚因-6-甲酰胺(5)，接著或者在氫供體和金 屬催化劑的存在下由催化氫轉(zhuǎn)移、或者可選地在金屬催化劑的存在下 由用氣態(tài)氫催化氫化開環(huán)的方法開環(huán)la, 10b-二氫-6H-二苯并[b, f]環(huán) 氧乙烯[d]吖庚因-6-甲酰胺(5)。該過程優(yōu)選地根據(jù)在有關(guān)上述步驟(i) 和(ii)中描述的特征來進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了從10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯 并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(l)制備10，11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]吖庚 因-5-甲酰胺(2)的方法，該方法包括在基本上惰性的溶劑中通過在金 屬催化劑的存在下與過乙酸的反應(yīng)來氧化10，11-二氫-10-羥基-5H-二 苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺(1)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種通過或者在氫供體和金 屬催化劑的存在下由催化氫轉(zhuǎn)移或者可選地在金屬催化劑的存在下 由氣態(tài)氫催化氫化開環(huán)la, 10b-二氫-6H-二苯并[b， f]環(huán)氧乙烯[d]吖庚 因-6-甲酰胺(5)來生產(chǎn)10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲 酰胺(l)的方法。該方法優(yōu)選地根據(jù)在有關(guān)上述步驟(ii)中描述的特征 來進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種在基本上惰性的溶劑中通 過卡馬西平(3)與過乙酸和金屬催化劑的反應(yīng)生產(chǎn)la， 10b-二氫-6H-二 苯并[b， f]環(huán)氧乙烯[d]吖庚因-6-甲酰胺(5)的過程。該過程優(yōu)選地根據(jù)
在有關(guān)上述步驟(i)中描述的特征來進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備下式(6)的化合物的方
法
<formula>formula see original document page 11</formula>
式中，R,是氫、燒基、鹵垸基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 烷氧基、芳基或吡啶基；術(shù)語"烷基"意指含有1 18個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈烴鏈；術(shù)語"鹵素"意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語"環(huán)烷基" 意指具有3 6個(gè)碳原子的脂環(huán)族飽和基團(tuán)；并且術(shù)語"芳基"意指不 飽和的苯基或烷氧基、卣素或硝基取代的苯基，所述方法包括通過上 述的方法形成10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺， 然后處理10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺產(chǎn)生結(jié) 構(gòu)式(6)的化合物。結(jié)構(gòu)式(6)的化合物優(yōu)選地通過酰化lO,ll-二氫-lO-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺來制備。
結(jié)構(gòu)式(6)的化合物在我們的美國(guó)專利第5753646號(hào)中更詳細(xì)地 描述，該專利的內(nèi)容引入本文作參考。該方法可以用來生產(chǎn) US5753646中公開的任何化合物。例如，如同在US5753646的實(shí)施 例4中描述的一樣，為了生產(chǎn)10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f] 吖庚因-5-甲酰胺，可以向10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因 -5-甲酰胺和吡啶的二氯甲垸懸浮液中加入乙酰氯的二氯甲烷溶液。
US5753646的實(shí)施例4~17中描述的化合物可以通過使用適當(dāng)酰 鹵的?；瘉砩a(chǎn)。實(shí)施例18 23描述的化合物可以使用適當(dāng)?shù)聂人?br> 來生產(chǎn)。
因此，使用本發(fā)明可以制備下面的化合物
(1) 10-乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(2) 10-苯甲酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺
(3) 10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲
酰胺
(4) 10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲
酰胺
(5) 10-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲
酰胺
(6) 10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰
胺
(7) 10-(3-硝基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰
胺
(8) 10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰
胺
(9) 10-(4-氯苯甲酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，幻吖庚因-5-甲酰胺
(10) 10-(3-氯苯甲酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺
(11) 10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-511-二苯并[13，￡]吖庚因隱5-
甲酰胺
(12) 10-丙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺
(13) 10-丁酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(14) 10-新戊酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(15) 10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰
胺
(16) 10-[(2-乙基)己酰氧基]-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰
胺
(17) 10-硬脂酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(18) 10-環(huán)戊酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(19) 10-環(huán)已酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(20) 10-苯乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺
(21) 10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10,11-二氫-511-二苯并[15，。吖庚因-5-甲酰胺
(22) 10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-511-二苯并[1^吖庚因-5-
甲酰胺
(23) 10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-I0,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲
酰胺
(24) 10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲
酰胺
(25) 10-煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(26) 10-異煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(27) 10-氯乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺
(28) 10-溴乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(29) 10-甲酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺
(30) 10-乙氧羰基氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺
(31) 10-(2-氯丙酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并[b,幻吖庚因-5-甲酰胺
10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-甲酰胺可以被拆分
成其(R)-(+)-和(SH—)-立體異構(gòu)體，由此可以制備上述化合物的所 需(R)-(+)-和(S)-(—)-立體異構(gòu)體。
這些化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物(如鹽類)可以與藥學(xué)可 接受載體結(jié)合用于制備包含其自身或其衍生物的藥學(xué)組合物。這些組 合物具有抗驚厥性質(zhì)并且可以用于治療某些中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)病 癥，例如癲癇癥。本文公開的本發(fā)明將通過下面的制備實(shí)施例來舉例闡明，這些 實(shí)施例并不能解釋成限制本發(fā)明內(nèi)容的范圍。應(yīng)該理解成本發(fā)明沒有 局限于操作的具有細(xì)節(jié)，明顯的修改和等價(jià)物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是 明顯的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l. la， 10b-二氫-6H-二苯并b， fl環(huán)氧乙烯d吖庚因-6-甲酰胺 (5)
向攪拌的卡馬西平(3)(200克，847.5毫摩爾)和碳酸鈉(287.4克， 2711毫摩爾)的二氯甲烷懸浮液中加入片狀負(fù)載在氧化鋁上的高錳酸 鉀(3. 5% w/w， 3.46克，0.77毫摩爾)。此后，在1小時(shí)內(nèi)逐滴加入過乙 酸(39%的乙酸溶液，432毫升，2538毫摩爾)，使溫度逐漸上升至輕 微回流溶劑。攪拌混合物20分鐘，然后保持20分鐘。然后，過濾除 去碳酸鈉和載體催化劑并用二氯甲垸(200毫升)洗滌；通過過篩分離 氧化鋁顆粒和碳酸鈉。得到的濾液用亞硫酸鈉(20克)和碳酸氫鈉(20 克)的水(250毫升)溶液攪拌1小時(shí)。然后進(jìn)行相分離，并用二氯甲垸 (50ml)萃取水相。所得的有機(jī)層用水(IOO毫升)、碳酸氫鈉飽和水 溶液(100毫升)洗滌、再用水(100毫升)和鹽水洗滌，然后用無水硫酸 鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，水抽氣機(jī)壓力，4(TC)得到淡 棕色固體的粗環(huán)氧化物(5)，從乙酸乙酯重結(jié)晶得到黃白色固體產(chǎn)物， 194.2克(產(chǎn)率91%)。
實(shí)施例2.10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，fl吖庚因-5-甲酰胺(1)
(a)催化氫轉(zhuǎn)移
在室溫和氮?dú)庀拢騦a, 10b-二氫-6H-二苯并[b,f]環(huán)氧乙烯[d]吖 庚因-6-甲酰胺(5)(5.03克，20毫摩爾)的甲醇(100毫升)、二氯甲烷(50 毫升)和水(5毫升)的溶液中加入甲酸銨(3.78克，60毫摩爾)，接著加
入10%負(fù)載于炭上的鈀(540毫克，0.51毫摩爾鈀)。所得混合物在室 溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾通過硅藻土來回收催化劑。濾餅用二氯甲 烷(20毫升)洗滌，并且所得濾液的有機(jī)相被分離并用無水硫酸鈉干 燥。過濾并蒸發(fā)溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，水抽氣機(jī)壓力，40'C)得到粗醇(1)， 從乙酸乙酯(20毫刑重結(jié)晶得到白色晶體，4.7克(產(chǎn)率93%)。
(b)催化氫化
在室溫下，向攪拌的la， 10b-二氫-6H-二苯并[b,f]環(huán)氧乙烯[d]吖 庚因-6-甲酰胺(5)(50.0克，198毫摩爾)的甲醇(950毫升)、水(50毫 升)和三乙胺(64.8克，59毫升，641毫摩爾)混合物溶液中加入5%負(fù) 載于炭上的鈀(1.29克，0.61毫摩爾鈀)。在室溫和大氣壓力下，氣態(tài) 氫鼓泡通過反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后過濾通過硅藻土來回收催化劑。 濾餅用二氯甲垸(20毫升)洗滌，并且所得濾液的有機(jī)相被分離并用無 水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，水抽氣機(jī)壓力，4(TC) 得到粗醇(l)，從乙酸乙酯(100毫升)重結(jié)晶得到白色晶體，46.7克(產(chǎn) 率93%)。
實(shí)施例3.10，11-二氫-10-氧-5H-二苯并b，fl吖庚因-5-甲酰胺(1)
在室溫下，向攪拌的10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]吖庚因 -5-甲酰胺(1)(100克，394毫摩爾)的1,2-二氯乙烷(1000毫升)溶液中 加入吸附在硅膠上的重鉻酸鉀(46.0克，0.34毫摩爾/克，15.6毫摩爾)。 此后，逐滴加入過乙酸(300毫升，39%的乙酸溶液，1425毫摩爾)； 反應(yīng)物外觀上變成紫色，開始輕微的放熱反應(yīng)。再攪拌1小時(shí)后，過 濾除去二氧化硅負(fù)載的催化劑并用二氯甲烷(IOO毫升)洗滌。所得濾 液用亞硫酸鈉的水溶液(5%)(500毫升)攪拌1小時(shí)。然后，相分離并 且用二氯甲烷(50毫升)提取水相。所得的有機(jī)層用水(IOO毫升)、碳 酸氫鈉飽和水溶液(100毫升)洗滌、再用水(100毫升)和鹽水洗滌，然
后用無水硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，水抽氣機(jī)壓力，
40。C)得到灰白色固體的粗產(chǎn)物(2)，從乙醇重結(jié)晶得到白色晶體，89.5 克(產(chǎn)率90%)。
應(yīng)該理解成上述的本發(fā)明可以被修改。
權(quán)利要求
1、一種由10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(1)制備10，11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(2)的方法，其包括在基本上惰性的溶劑中通過在金屬催化劑存在下與過乙酸的反應(yīng)來氧化10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(1)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在氧化反應(yīng)中使用的金屬催化劑選自二氧化錳、乙酸錳(iii)、高錳酸鉀、氯化鈷(n)、三氧化鉻、 重鉻酸鉀和重鉻酸鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在氧化反應(yīng)中使用的金屬 催化劑負(fù)載在選自硅膠、氧化鋁、粘土或分子篩的惰性載體上。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l一3之一的方法，其中在氧化反應(yīng)中使用的 基本上惰性的溶劑是氯代烴溶劑。
5、 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的方法，其中所述溶劑是二氯甲垸或 1,2 — 二氣乙燒。
6、 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的方法，其中所述氧化步驟在過量過 乙酸存在下實(shí)施。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述氧化步驟在3 — 5摩爾當(dāng) 量的過乙酸存在下實(shí)施。
全文摘要
一種由10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(1)制備10，11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(2)的方法，其包括在基本上惰性的溶劑中通過在金屬催化劑存在下與過乙酸的反應(yīng)來氧化10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺(1)。
文檔編號(hào)C07D491/044GK101172967SQ200710193998
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2002年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月25日
發(fā)明者大衛(wèi)·亞歷山大·利爾茅斯 申請(qǐng)人:坡特拉有限公司