專利名稱：1,4—丁二磺酸鈉的制備工藝優(yōu)化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及醫(yī)藥中間體l， 4-丁二磺酸的前體1， 4-丁二磺酸鈉的制備工藝。
背景技術(shù)：
1，4-丁二磺酸鈉是生產(chǎn)1，4-丁二磺酸的前體。1，4-丁二磺酸是 生產(chǎn)腺苷蛋氨酸1，4-丁二磺酸鹽的配體，也是合成其它醫(yī)藥化工產(chǎn) 品的重要合成子。
文獻(xiàn)[J.Am. Chem. Soc. 1936; 58: 488-9]制備1， 4-丁二磺酸鈉是 將1， 4-二溴丁烷與亞硫酸鈉反應(yīng)
再用醋酸鉛、硝酸銀、氫氧化鋇反復(fù)處理，經(jīng)至少四次重結(jié)晶后得到。 此方法存在嚴(yán)重缺陷1、該工藝反復(fù)使用硝酸銀、醋酸鉛及氫氧化 鋇等貴重金屬化合物除去多余的亞硫酸鈉和溴離子，不僅生產(chǎn)成本 高，而且污染非常嚴(yán)重。2、該工藝需至少四次重結(jié)晶才能得到質(zhì)量
合格的1，4-丁二磺酸鈉，收率只有30-50°/。，明顯低。3、此工藝使用 的原料1,4-二溴丁烷，硝酸銀、醋酸鉛和氫氧化鋇等均價(jià)格昂貴， 不適合工業(yè)生產(chǎn)。4、耗時(shí)12hr到數(shù)天，反應(yīng)時(shí)間長。
本發(fā)明經(jīng)反復(fù)優(yōu)化得到一種簡單實(shí)用、成本低廉的合成1， 4-丁二磺 酸鈉工藝。不僅選用的起始原料1，4-二氯丁垸比1,4-二溴丁垸便宜，而且無需使用硝酸銀、醋酸鉛、氫氧化鋇等貴重金屬，只需一次結(jié)晶，無 需多次重結(jié)晶，操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短(8小時(shí))，收率高，污染少，成 本低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過以下方案實(shí)施
將1，4-二氯丁垸和亞硫酸鈉，在溶劑中反應(yīng)后，加入一定量的 能與水混溶的有機(jī)溶劑(以下簡稱結(jié)晶溶劑)，使1， 4-丁二磺酸鈉 選擇性結(jié)晶析出，但雜質(zhì)如副產(chǎn)物氯化鈉等仍留在溶液中，從而達(dá)到
分離純化的效果。抽濾，濾出固體，干燥，即得產(chǎn)品l， 4-丁二磺酸鈉。
在本發(fā)明中1，4-二氯丁垸與亞硫酸鈉的摩爾比為1 : 0.5 1: 8，
優(yōu)選為1 : 2。
在本發(fā)明中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選為水或有機(jī)溶劑的水溶液，如甲醇水
溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液等。最優(yōu)選水。水的用量為1，4-二 氯丁垸的2 50 (重量比)倍，優(yōu)選3 30倍。
本發(fā)明中，結(jié)晶溶劑的優(yōu)選非常重要。該溶劑不僅要對產(chǎn)物1， 4-丁二磺酸鈉和副產(chǎn)物氯化鈉的溶解度有顯著差異，而且量的優(yōu)選也非 常關(guān)鍵。結(jié)晶溶劑量過大，氯化鈉與1，4-丁二磺酸鈉同時(shí)結(jié)晶析出， 達(dá)不到分離純化的效果。結(jié)晶溶劑量過小，氯化鈉雖然不析出，但 1，4-丁二磺酸鈉也會(huì)有相當(dāng)部分不析出，結(jié)果收率低，成本高。經(jīng)過 反復(fù)研究摸索，本發(fā)明結(jié)晶溶劑優(yōu)選為C1 C4的醇或其水溶液，最 優(yōu)選為50 100%的乙醇。結(jié)晶溶劑的用量優(yōu)選為水結(jié)晶溶劑為1:0.2 1:10 (V/V)，最優(yōu)選為1: 1 1: 5倍(V/V)。 本發(fā)明反應(yīng)溫度一般為10 。C 12(TC，優(yōu)選回流溫度。
具體實(shí)施例方式
TMM^M歹iJ^^i兌明本發(fā)明。應(yīng) 的是，本發(fā)明^M例離恪方 齒又tt^KH兌明本發(fā)明，TTP^^:發(fā)明的限制， *發(fā)明附勾思1^下淋 發(fā)明翁搭方法繊^a都屬于本發(fā)明要求傲戶的范圍。除非另有說明，本發(fā)明 說明書中的(W/W)尉ffiSl^t1ll:t:嫩度，(V/V)尉旨術(shù)鄰l^t術(shù)只比 嫩 實(shí)施例l
將去離子水150g、 1,4-二氯丁垸12.7 g加入到反應(yīng)瓶中，攪拌， 加入25.2g的無水亞硫酸鈉，回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入300ml 無水乙醇，攪拌30min,靜置2hr，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌后，置 真空干燥，得1， 4-丁二磺酸鈉白色固體，收率95.4%，含量96.7%。
實(shí)施例2
將去離子水150g、 1,4-二氯丁烷12.7 g加入到反應(yīng)瓶中，攪拌， 加入30.3g的無水亞硫酸鈉，回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入250ml無 水乙醇，攪拌30min,靜置2hr，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌后，置真 空干燥，得l， 4-丁二磺酸鈉白色固體，收率91.9%，含量95.1%。
實(shí)施例3
將去離子水150g、 1,4-二氯丁垸12.7 g加入到反應(yīng)瓶中,攪拌， 加入20.1g的無水亞硫酸鈉，回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入400ml 無水乙醇，攪拌30min,靜置2hr，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌后，置 真空干燥，得l， 4-丁二磺酸鈉白色固體，收率75.4%，含量96.2%。實(shí)施例4
將去離子水150g、 1,4-二氯丁垸12.7 g加入到反應(yīng)瓶中,攪拌， 加入無水亞硫酸鈉25.2g，回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入300ml 95% 乙醇，攪拌30min,靜置2hr，抽濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌后，置 真空干燥，得l， 4-丁二磺酸鈉白色固體。收率93.7%，含量96.8%。
實(shí)施例5
將去離子水150g、 1，4-二氯丁烷12.7 g加入到反應(yīng)瓶中,攪拌， 加入無水亞硫酸鈉25.2g，回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入300ml無 水甲醇，攪拌30min,靜置2hr，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌后，置真 空干燥，得l， 4-丁二磺酸鈉白色固體。收率90.5%，含量95.3%。
實(shí)施例6
將去離子水150g、甲醇20g、 1,4-二氯丁垸12.7 g加入到反應(yīng)瓶 中,攪拌，加入無水亞硫酸鈉25.2g，回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入 300ml 95%乙醇，攪拌30min,靜置2hr，抽濾，濾餅用少量95%乙醇 洗滌后，置真空干燥，得l， 4-丁二磺酸鈉白色固體。收率95.3%， 含量96. 1%。
實(shí)施例7
將去離子水150g、丙酮10g、 1,4-二氯丁烷12.7 g加入到反應(yīng)瓶 中,攪拌，加入無水亞硫酸鈉25.2g，回流S小時(shí)。冷卻至室溫，加入 300ml無水甲醇，攪拌30min，靜置2hr，抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌 后，置真空干燥，得l， 4-丁二磺酸鈉白色固體。收率92.0%，含量 95.7%。
權(quán)利要求
1、一種制備1，4-丁二磺酸鈉的方法，該方法包括使1，4-二氯丁烷和亞硫酸鈉在溶劑中反應(yīng)，得到1，4-丁二磺酸鈉。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，1， 4-二氯丁烷與亞硫酸鈉的摩 爾比為1 : 0. 5 1: 8。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，1， 4-二氯丁烷與亞硫酸鈉的 摩爾比為1 : 2。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，反應(yīng)溶劑為水或有機(jī)溶劑的水溶 液。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或4的方法，反應(yīng)溶劑為水。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，水的用量為1，4-二氯丁垸水 為1: 3 1: 30 (W/W)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，是將1， 4-二氯丁垸和亞硫酸鈉， 在水或有機(jī)溶劑的水溶液中反應(yīng)后，加入能與水混溶的有 機(jī)溶劑(以下簡稱結(jié)晶溶劑)，得到l， 4-丁二磺酸鈉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，結(jié)晶溶劑選自C1 C4的醇或其 水溶液。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，結(jié)晶溶劑為50 100%的乙醇。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，結(jié)晶溶劑的用量為水結(jié)晶 溶劑為1:0.2 1:10 (V/V)。
11、 根據(jù)權(quán)利要求10的方法，結(jié)晶溶劑的用量為水結(jié)晶溶 劑為1:1 1:5 (V/V)。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，4-丁二磺酸鈉的新的制備方法，其中將1，4-二氯丁烷和亞硫酸鈉，在溶劑中反應(yīng)后，加入一定比例的能溶入水的有機(jī)溶劑，混合，結(jié)晶，抽濾，干燥，即得1，4-丁二磺酸鈉。該方法操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短(8小時(shí))，收率高，污染少，成本低。
文檔編號(hào)C07C309/00GK101450921SQ20071019491
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者劉自兵, 郭紅軍, 金春華 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司