專利名稱：：阿魏酸的氨基酸鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，具體涉及4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，及其制備方法和在制備治療心腦血管疾病的藥物中的用途。2
背景技術：
：阿魏酸(即4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸)，是植物界普遍存在的一種酚酸，在植物體內很少以游離態(tài)存在，主要與低聚糖、多胺、脂類和多糖形成結合態(tài)。阿魏酸是阿魏、川芎、當歸、升麻、木賊等多種中藥的有效成分之一。它具有多種藥理作用1)抗氧化和清除自由基作用；2)抗血栓作用；3)降血脂作用；4)防治冠心??；5)有一定的抗菌消炎作用；6)抗突變和防癌作用等。在臨床上廣泛應用于心腦血管疾病的治療。目前臨床上常用阿魏酸鈉鹽，但其鈉鹽的穩(wěn)定性非常不理想，尤其在制成注射液時，經放置，其含量會迅速下降，給生產、儲存、流通和臨床應用帶來極大的不便。3
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的穩(wěn)定性的阿魏酸的氨基酸鹽，并提供了它的制備方法和在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。為了解決阿魏酸鈉穩(wěn)定性差的問題，本發(fā)明人經過大量的篩選工作，發(fā)現阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物能夠大大提高其穩(wěn)定性。本發(fā)明的技術方案如下本發(fā)明提供了一種4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的氨基酸鹽為堿性氨基酸鹽，選自精氨酸鹽、賴氨酸鹽、組氨酸鹽或鳥氨酸鹽。優(yōu)選為阿魏酸的精氨酸鹽及其水合物，其中的精氨酸優(yōu)選為L-精氨酸，結構式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或阿魏酸的賴氨酸鹽及其水合物，其中的賴氨酸優(yōu)選為L-賴氨酸，結構式如下:H3CO.或阿魏酸的鳥氨酸鹽及其水合物，其中的鳥氨酸優(yōu)選為DL-鳥氨酸或L-鳥氨酸，結構式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上文所述的任一阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的水合物為半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。本發(fā)明還提供了阿魏酸氨基酸鹽的制備方法，但不僅限于下述制備方法將阿魏酸投入反應瓶中，加入95°/。乙醇、亞硫酸氫鈉，緩慢升溫攪拌至溶解，然后加入含氨基酸的水溶液，用精密試紙測定溶液的pH，攪拌后加入活性炭脫色，過濾，濾液冷凍析晶，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥，得阿魏酸氨基酸鹽的粗品。將上述阿魏酸氨基酸鹽的粗品溶于去離子水中，加入活性炭，攪拌脫色，過濾，濾液冷凍后，攪拌下緩慢加入丙酮，析出大量白色晶體，靜置，過濾，濾餅真空干燥，得阿魏酸氨基酸鹽的精制品。本發(fā)明進一步要求保護阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，尤其是阿魏酸的L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。本發(fā)明進一步要求保護包括阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物與其它治療心腦血管疾病的藥物的組合物。這些治療心腦血管疾病的藥物包括阿司匹林、吲哚美辛、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、川芎嗪、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、吡拉西坦、茴拉西坦、雙氫麥角堿、銀杏內酯等。阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物可與藥學上可接受的輔料制成任一藥學上或臨床上可接受的劑型，其中含有阿魏酸的氨基酸鹽的單位劑量為10mg500mg，例如lOmg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、lOOmg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg,優(yōu)選劑量為50mg、lOOmg?？梢砸阅c胃外或口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者，優(yōu)選為注射劑或口服制劑。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有Iml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現有制藥領域中的常規(guī)方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質囊材中的固體制劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖槳劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物與最接近的現有技術相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明首次提供了阿魏酸的氨基酸鹽，尤其是其L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽，與市售的阿魏酸鈉鹽相比，溶液的穩(wěn)定性極顯著提高，更利于藥品的儲存，提高了臨床用藥的安全性；(2)本發(fā)明的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產。以下通過實驗例對本發(fā)明的阿魏酸氨基酸鹽注射液(制備方法參照實驗例5)進行了穩(wěn)定性研究，并與阿魏酸鈉注射液作了比較，結果如下實驗例本發(fā)明阿魏酸氨基酸鹽的穩(wěn)定性研究儀器HP8453E紫外分光光度計；PHS-3C型數字酸度計；HP1100高效液相色譜儀；電熱恒溫水浴槽。試液阿魏酸鈉注射液(2ml:50mg，山東方明藥業(yè)股份有限公司)；阿魏酸L-精氨酸鹽注射液，自制，簡稱化合物l;阿魏酸L-賴氨酸鹽注射液，自制，簡稱化合物2;阿魏酸L-鳥氨酸鹽注射液，自制，簡稱化合物3;甲醇(色譜純)；磷酸(分析純)；三乙胺(分析純)。實驗方法1、pH值的影響實驗配制pH分別為6.0、6.5、7.0、7.5的四種pH值的阿魏酸氨基酸鹽注射液及阿魏酸鈉注射液樣品，IO(TC恒溫靜置，分別在IO、20、30min定時取樣測定試樣的含量，與未加熱樣品含量比較，計算降解率。2、強光照射實驗將阿魏酸氨基酸鹽注射液及阿魏酸鈉注射液置于45001x強光下照射10天，實驗溫度20°C，分別于O、5、IO天定時取樣測定各項指標。3、高溫實驗將阿魏酸氨基酸鹽注射液及阿魏酸鈉注射液分別置于40°C、6(TC高溫條件下，恒溫放置10天，分別于0、5、IO天定時取樣測定各項指標。4、各項指標的測定1)外觀觀察外觀色澤、性狀2)pH值用酸度計檢測3)有關物質檢査按照高效液相色譜儀檢測色譜條件用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，色譜柱為C18柱；流動相為磷酸緩沖液(取8ml磷酸，加水至1000ml，用三乙胺調節(jié)pH至3.5)-甲醇(70:30);檢測波長310nm;流速1.0ml/min。測定法精密量取樣品適量，加流動相稀釋制成0,25mg/ml的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，加流動相制成5Ug/ml的溶液作為對照溶液。取對照溶液20P1注入液相色譜儀，調節(jié)靈敏度，使主成份色譜峰的峰高為滿量程的20%;再取供試品20iU，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積。4)含量測定避光操作取樣品，加水稀釋成10ug/ml的溶液，按照分光光度法，在310nm的波長處測定吸收度，計算含量。實驗結果1、不同pH值對阿魏酸鹽注射液穩(wěn)定性的影響由表1-1和表1-2實驗結果可見，阿魏酸鈉注射液的穩(wěn)定性受pH的影響，在相同條件下，pH越高，阿魏酸鈉注射液的降解率越大，且pH較高時，隨著受熱時間的延長，藥液的色澤加深。阿魏酸L-精氨酸鹽注射液、阿魏酸L-賴氨酸鹽注射液、阿魏酸L-鳥氨酸鹽注射液的穩(wěn)定性受pH的影響較小，在相同條件下，pH升高，降解率變化不大，且溶液色澤無明顯變化，與阿魏酸鈉注射液比較，降解率明顯降低，穩(wěn)定性明顯提高。表1-1不同pH值的阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性實驗研究<table>complextableseeoriginaldocumentpage15<table>表1-2不同pH值的阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性實驗研究pH值試#100。C加熱時間(min)含量(％)降解率(％)外觀色澤0阿魏酸鈉注射液;S30化合物17.0化合物2化合物30阿魏酸鈉注射液;230化合物17.5化合物2化合物3色色色色微微微微857:>2381999色色色色.色色色色_:色色色色一微微微微7OCJ2**rJ>jJ21999Goooc123微微微微2*14<X569999ooooo12微微微微89jo2Jj1999o^^o色色色794500"一o3161998色色色色色色色色_:色色色色微微微微H14*999o12微微微微1999oooo123J714.ojT,}1999Doooc1232、強光照射對阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性的影響表2強光照射對阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性實驗研究樣品放置時間(d)外觀色澤pH值含量(％)有關物質檢查0微黃色澄清液體6.5100.6A雜〈A對阿魏酸鈉注射液5微黃色澄清液體6.593.3A雜〈A對10微黃色澄清液體6.689.2八雜>八對0微黃色澄清液體6.3101.1A雜〈A對化合物15微黃色澄清液體6.398.1A雜〈A對10微黃色澄清液體6.395.6A雜〈A對0微黃色澄清液體6.6100.5A雜〈A對化合物25微黃色澄清液體6.698.3八雜<八對10微黃色澄清液體6.895.7A雜〈A對0微黃色澄清液體6.5100.8A雜〈A對化合物35微黃色澄清液體6.697.9A雜〈A對10微黃色澄清液體6.695.2A雜<八對注Ag為雜質峰總面積；Aa為對照溶液峰總面積。由表2實驗結果可見，阿魏酸鈉注射液在4500k強光照射下放置IO天，pH變化不大，含量明顯降低，有關物質顯著增多。阿魏酸L-精氨酸鹽注射液、阿魏酸L-賴氨酸鹽注射液、阿魏酸L-鳥氨酸鹽注射液在45001x強光照射下放置10天，pH變化不大，含量變化不大，有關物質無明顯增多，與阿魏酸鈉注射液比較，穩(wěn)定性明顯提高。3、高溫對阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性的影響表3高溫40'C對阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性實驗研究樣品放置時間(d)外觀色澤pH值含量(。/。)有關物質檢查0微黃色澄清液體6.5100.6A雜〈A對阿魏酸鈉注射液510微黃色澄清液體微黃色澄清液體有少量黃色油滴析出6.77.093.290.6八雜<八對A雜〈A對0微黃色澄清液體6.3101.1A雜〈A對化合物15微黃色澄清液體6.397.3A雜〈A對10微黃色澄清液體6.696.1Aft<A對0微黃色澄清液體6.6跳5化合物25微黃色澄清液體6.797.1A雜〈A對10微黃色澄清液體6.795.8A雜〈A對0微黃色澄清液體6.5100.8A雜〈A對化合物35微黃色澄清液體6.597.5A雜〈A對10微黃色澄清液體6.695.9A雜〈A對注AA為雜質峰總面積；Aw為對照溶液峰總面積。由表3可見，4CTC高溫條件下，阿魏酸鈉注射液放置10天，pH值升高、含量明顯降低，有關物質未見明顯增多；阿魏酸L-精氨酸鹽注射液、阿魏酸L-賴氨酸鹽注射液、阿魏酸L-鳥氨酸鹽注射液在40'C高溫條件下放置10天，pH、含量均變化不大，與阿魏酸鈉注射液比較，穩(wěn)定性明顯提高。表4高溫6(TC對阿魏酸鹽注射液的穩(wěn)定性實驗研究〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage1１</column></row><table>注A^為雜質峰總面積；A^為對照溶液峰總面積。由表4可見，60'C高溫條件下，阿魏酸鈉注射液放置10天，pH值顯著增大，含量降低較大，有關物質顯著增多，穩(wěn)定性較差；阿魏酸L-精氨酸鹽注射液、阿魏酸L-賴氨酸鹽注射液、阿魏酸L-鳥氨酸鹽注射液在6(TC高溫條件下放置10天，pH變化不大，含量有所降低，但與阿魏酸鈉注射液比較，穩(wěn)定性明顯提高。結論穩(wěn)定性實驗結果表明，本發(fā)明的阿魏酸氨基酸鹽在溶液中有較好的穩(wěn)定性，阿魏酸L-精氨酸鹽、阿魏酸L-賴氨酸鹽、阿魏酸L-鳥氨酸鹽的注射液與阿魏酸鈉注射液相比較穩(wěn)定性顯著提高，利于藥品的儲存，提高了臨床用藥的安全性。具體實施例方式以下通過實施例的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例l阿魏酸L-精氨酸鹽的制備將阿魏酸194g(lmol)投入反應瓶中，加入95%乙醇1000ml，亞硫酸氫鈉2g，緩慢升溫攪拌至溶解，然后于7(TC左右加入含174g(lmol)L-精氨酸的水溶液500ml，用精密試紙測定溶液的pH6.0-7.0時，停止加堿液，攪拌10min后加入10g活性炭脫色，過濾，濾液冷凍析晶2h，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，6(TC真空干燥，得阿魏酸L-精氨酸鹽的粗品348.6g，收率94.7%。將上述阿魏酸L-精氨酸鹽的粗品溶于500ml去離子水中，加入lg活性炭，于7(TC攪拌脫色15min，過濾，濾液冷凍至5-l(TC后，攪拌下緩慢加入1500ml丙酮，析出大量白色晶體，靜置lh后，過濾，濾餅60'C真空干燥，得322g阿魏酸L-精氨酸鹽的精制品，精制收率92.4%。元素分析(分子式C16H24N406)實測值C:52.11%;H:6.59%;N:15.18%;理論值C:52.17%;H:6.57%;N:15.21%。實施例2阿魏酸L-賴氨酸鹽的制備具體操作及投料配比參照實施例1，將L-精氨酸替換為L-賴氨酸，總收率78.3%。元素分析(分子式C16H24N206)實測值C:54.37%;H:7.15%;N:8.19%;理論值C:54.46%;H:7.11%;N:8.23%。實施例3阿魏酸DL-鳥氨酸鹽或阿魏酸L-鳥氨酸鹽的制備具體操作及投料配比參照實施例1，將L-精氨酸替換為DL-鳥氨酸或L-鳥氨酸，總收率74.2%。元素分析(分子式C15H22N206)實測值C:55.13%;H:6.95%;N:8.49%;理論值C:55.21%;H:6.79%;N:8.58%;實施例4本發(fā)明無菌粉的制備1、處方處方l:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽50g共制備1000支處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽lOOg共制備1000支處方3:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽2Q0g共制備畫支2、制備工藝:在無菌配料間里，按處方稱取無菌阿魏酸鹽，分裝，封口，即得。實施例5本發(fā)明水針劑的制備1、處方處方h阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽50g注射用^K_加至2000ml共制備1000支處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g注射用水_加至5000ml共制備畫支處方3:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽200g注射用水_加至10000ml共制備畫支處方4:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽300g注射用水_加至10000ml共制備畫支2、制備工藝1)先將配液用的容器、安瓿、生產用設備、儀器等進行預處理。2)按處方量稱取原料。3)將原料加入配液量80%的注射用水中攪拌溶解，加入0.P/。的針用活性炭控溫5(TC攪拌10分鐘，過濾脫炭。4)測溶液的pH值，加水定容至總體積。5)用0.45pm的微孔濾膜過濾。6)檢查溶液的澄明度。7)半成品檢驗。8)半成品檢驗合格后熔封于安瓿中。9)IOO'C流通蒸汽滅菌30分鐘。10)趁熱將樣品放入0.05%的亞甲藍溶液中檢漏。11)成品全檢、包裝入庫。實施例6本發(fā)明粉針的制備1、處方處方l:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽甘露醇注射用水50g腦g加至3000ml共制備1000支處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g甘露醇200g注射用水_加至5000ml共制備1000支2、制備工藝1)將生產所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設備等進行清理、除菌、除熱原；2)按處方稱取原料和輔料；3)將甘露醇加配液量80%注射用水，攪拌溶解；然后加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；4)向溶液中加入原料，攪拌溶解；5)測溶液的pH值；6)補加注射用水至全量，定容；7)藥液經過0.22nm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度；8)半成品檢驗；9)藥液分裝2ml于西林瓶中，半壓塞；10)將樣品置凍干機中，釆用下述凍干工藝凍干4(TC預凍4小時，-300卩低溫真空干燥18小時，030。C升溫干燥2小時，30'C恒溫干燥2小時。11)凍干結束，壓塞、扎蓋；12)成品全檢，包裝入庫。實施例7本發(fā)明氯化鈉注射液的制備1、處方處方l:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g氯化鈉注射用水900g100000ml共制備畫瓶處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽200g氯化鈉900g注射用^C_100000ml共制備畫瓶處方3:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽300g氯化鈉2250g注射用7K_250000ml共制備1000瓶2、制備工藝1)將配液用容器具、儀器設備等進行清理、除菌、除熱原。2)按處方稱取原料和輔料。3)取氯化鈉加配液量80%的注射用水，攪拌溶解；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭。4)向溶液中加入原料，攪拌溶解。5)測溶液的pH值，必要時用調pH值。6)補加注射用水至全量，定容。7)藥液經過0.22pm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度。8)半成品檢驗。9)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶。10)115。C熱壓滅菌30min;11)檢漏，燈檢。12)成品全檢，包裝入庫。實施例8本發(fā)明葡萄糖注射液的制備1、處方處方l:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g葡萄糖5000g注射用^C_畫00ml共制備1000瓶處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g葡萄糖10000g注射用水_騰00ml共制備畫瓶2、制備工藝-1)將配液用容器具、儀器設備等進行清理、除菌、除熱原。2)按處方稱取原料和輔料。3)取葡萄糖加配液量80%的注射用水，攪拌溶解，加熱煮沸；加入配液量0.05%的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭。4)向溶液中加入原料，攪拌溶解。5)測溶液的pH值，必要時用調pH值。6)補加注射用水至全量，定容。7)藥液經過0.22pm的微孔濾膜精濾，檢査澄明度。8)半成品檢驗。9)將藥液裝于輸液瓶中，250ml/瓶。10)115。C熱壓滅菌30min;11)檢漏，燈檢；12)成品全檢，包裝入庫。實施例9本發(fā)明片劑的制備1、處方處方l:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽10g預膠化淀粉50-0g微晶纖維素6(X0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸鎂l-5g二氧化硅_^_共制備麵片處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽50g預膠化淀粉100.0g微晶纖維素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸鎂3g二氧化硅_5g共制備1000片處方3:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g預膠化淀粉100.0g微晶纖維素120.0g10%PVP(50%乙醇)溶液100ml硬脂酸鎂3g二氧化硅_5g共制備1000片2、制備工藝1)原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。2)將PVPk30浸泡溶解制成10%的50%乙醇溶液，備用。3)按照處方量稱取原料和輔料。4)將原料與微晶纖維素、預膠化淀粉混合均勻，加入備好的粘合劑，攪拌均勻，制成適宜軟材，過20目篩制顆粒。5)5(TC的條件下烘千。6)顆粒過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻。7)取樣，半成品化驗，測定顆粒中本發(fā)明化合物的含量。8)壓片。9)成品全檢，包裝入庫。實施例10本發(fā)明膠囊劑的制備1、處方處方l:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽50g淀粉30.0g微晶纖維素50.0g2%HPMC(50%乙醇)溶液50ml硬脂酸鎂_l.Og共制備1000粒處方2:阿魏酸L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽、DL-鳥氨酸鹽或L-鳥氨酸鹽100g淀粉60.0g微晶纖維素100.0g2%HPMC(50%乙醇)溶液70ml硬脂酸鎂_2.0g共制備1000粒2、制備工藝1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。2)按照處方量稱取原料和輔料。3)將羥丙甲纖維素溶于50%乙醇水中制成2%的水溶液備用。4)將原料、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2c/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。5)過20目篩制顆粒。6)顆粒在6(TC的條件下烘干。7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。8)取樣，半成品化驗。9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。10)成品全檢，包裝入庫。權利要求1、4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的氨基酸鹽為堿性氨基酸鹽。2、如權利要求1所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的堿性氨基酸鹽選自精氨酸鹽、賴氨酸鹽、組氨酸鹽或鳥氨酸鹽。3、如權利要求2所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的精氨酸為L-精氨酸。4、如權利要求2所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的賴氨酸為L-賴氨酸。5、如權利要求2所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的鳥氨酸為DL-鳥氨酸或L-鳥氨酸。6、如權利要求l-5任一權利要求所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其中的水合物為半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。7、如權利要求l-5任一權利要求所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。8、包含權利要求1-5任一權利要求所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，與其它治療心腦血管疾病的藥物的組合物。9、如權利要求l-5任一權利要求所述的阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，其特征在于，可與藥學上可接受的輔料制成任一藥學上或臨床上可接受的劑型。10、如權利要求9所述的劑型為口服制劑或注射劑。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，及其制備方法和在制備治療心腦血管疾病的藥物中的用途。實驗證明，阿魏酸的氨基酸鹽及其水合物，尤其是阿魏酸的精氨酸鹽、賴氨酸鹽和鳥氨酸鹽溶液的穩(wěn)定性較阿魏酸鈉鹽溶液顯著提高，更利于藥品的儲存，提高了臨床用藥的安全性。文檔編號C07C59/00GK101195570SQ200710197029公開日2008年6月11日申請日期2007年12月1日優(yōu)先權日2006年12月1日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華