專利名稱：：2,5-二取代四氫呋喃衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種取代四氫呋喃衍生物的合成方法，尤其涉及一種利用單垸基鹵化鋅試劑合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：四氫呋喃衍生物是一種重要的有機(jī)中間體，存在于許多天然產(chǎn)物(pheromones，polyetherantibioticsandacetogenins)中，己經(jīng)逐漸成為有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。目前主要是通過各種有機(jī)金屬試劑(如Al、Ti、Sn、Li、Mg、Si等)來合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種利用單烷基鹵化鋅合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，為合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物探索了另外一條坦途。本發(fā)明合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物的方法以四氫呋喃(THF)作溶劑，于-4(TC-8(TC下，先將五員環(huán)內(nèi)酯用二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原成縮醛，然后在路易斯酸催化下，用單烷基鹵化鋅與縮醛反應(yīng)合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其具體合成過程如下式所示:1)D舊A/THF<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2)aceticanhydride本發(fā)明的具體合成方法包括以下工藝步驟在N2氣保護(hù)下，將五員環(huán)內(nèi)酯溶解在四氫呋喃中，冷卻至-40"C-8(TC，加入五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量23倍的二異丁基氫化鋁溶液，攪拌3045min，然后依次加入五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量3~4倍的吡啶、五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量2~3倍的4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液及五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量6~7倍的酸酐，繼續(xù)攪拌反應(yīng)612h;升溫(TC1(TC，加入飽和的氯化銨溶液和酒石酸鉀鈉溶液，繼續(xù)攪拌30min50min，升溫至室溫，用二氯甲烷萃取，干燥，得到淺黃色的液體——縮醛；在N2氣保護(hù)下，將縮醛溶解在四氫呋喃中，冷卻至-4(TC-8(TC，加入縮醛摩爾量34倍的單垸基鹵化鋅，攪拌5min10min，加入縮醛摩爾量2~3倍的路易斯酸，攪拌2h3h;逐漸升溫至室溫，加入飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，干燥，柱層析得到無色液體，即為2,5-二取代四氫呋喃衍生物。其具體合成工藝路線如下式所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>所述路易斯酸為CeC13、ZnBr2、ZnCl2、BF3*OEt2、SnCl4中的任何一種。所述單烷基卣化鋅為烯丙基溴化鋅、炔丙基溴化鋅、芐基溴化鋅，正戊烷基溴化鋅中的任何一種。本發(fā)明的單烷基鹵化鋅可以通過市售得到，也可以通過以下方法制備而得在50ml兩頸瓶中加入0.65g鋅粉，用氮?dú)庵脫Q瓶中的空氣后，加入2ml四氫呋喃及0.1ml1，2二溴乙垸，加熱到30。C65r，并保持兩分鐘，冷卻至室溫后加入0.1ml三甲氯硅垸(TMSC1)，攪拌15分鐘，加入鹵代烴及5ml四氫呋喃，開始滴加幾滴引發(fā)反應(yīng)，滴加剩余鹵代烴與四氫呋喃的混合物，在室溫下攪拌30min制得單垸基鹵化鋅。由于烯丙基/炔丙基鋅試劑較其他單烷基鹵化鋅試劑活潑，所以本發(fā)明優(yōu)選兩種單垸基鋅試劑來合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物，主要得到了2,5-二取代四氫呋喃衍生物兩種順反異構(gòu)體。下面以五員環(huán)內(nèi)酯"—e7H"^^G和單烷基鹵化鋅試劑^^ZnB「為例，通過實(shí)驗(yàn)對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表l.-表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從表l我們可以發(fā)現(xiàn)，以CeCl3為催化劑，合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物的產(chǎn)率最高。本發(fā)明具有以下特點(diǎn)1、產(chǎn)率高縮醛在路易斯酸催化下形成了氧鑰離子中間體，然后與單烷基鹵化鋅得到取代的2,5-二取代四氫呋喃衍生物。經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明合成的取代的2，5-二取代四氫呋喃衍生物的產(chǎn)率在75%以上，最高可達(dá)93%。2、產(chǎn)品純度高本發(fā)明合成的2，5-二取代四氫呋喃衍生物，經(jīng)'HNMR，13CNMR，IR，質(zhì)譜，氣相色譜檢測，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。2,5-二取代四氫呋喃衍生物是兩種順反異構(gòu)體的混合物。3、本發(fā)明首次使用單烷基鹵化鋅合成的2,5-二取代四氫呋喃衍生物，為合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物探索了另外一條坦途。4、本發(fā)明采用單烷基鹵化鋅合成取代的四氫呋喃衍生物，相對其他金屬試劑，有利于立體選擇性的控制。具體實(shí)施例方式下面通過一些具體實(shí)施例對本發(fā)明的合成方法進(jìn)行進(jìn)一步說明。實(shí)施例1、2-烯丙基-5-庚基四氫呋喃的合成合成過程如下式所示具體合成工藝如下(1)縮醛的制備在N2氣保護(hù)下將S-i"^—醇內(nèi)酯(2.5mmo1，0.46g)溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78r，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL)(lmol/L，5ml)溶液，在此溫度下攪拌45min后滴加吡啶(7.5mmol，0.59g)，并且加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mmo1，0.61g)的二氯甲烷溶液，最后滴加酸酐(15mmo1，1.53g)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h。然后逐漸升溫至ot:，加入飽和的氯化銨溶液，同時(shí)加入飽和的酒石酸鉀鈉溶液，在0'C繼續(xù)攪拌30min，升溫至室溫，用二氯甲烷萃取，無水Na2S04干燥，得到淺黃色的液體。(2)鋅試劑——烯丙基溴化鋅的制備在50ml兩頸瓶中加入0.65g鋅粉，用氮?dú)庵脫Q瓶中的空氣后，加入2mlTHF溶液及O.lmlBrCH2CH2Br，加熱到65°C，并保持兩分鐘，冷至室溫后加入O.lml三甲氯硅烷(TMSC1)攪拌15分鐘，加入1.21g烯丙基溴及5mlTHF(先滴加幾滴烯丙基溴引發(fā)反應(yīng)，然后滴加剩余烯丙基溴與THF的混合物)，在室溫下攪拌30min制得烯丙基溴化鋅。(3)2-烯丙基-5-庚基四氫呋喃的合成在N2氣保護(hù)下將上述制備的縮醛溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78t:，緩慢滴加上述制備的烯丙基溴化鋅試劑，攪拌10min后加入無水CeCl3(12.5mmo1，3.06g)，在此溫度下攪拌3h，然后逐漸升溫至室溫，加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，無水MgS04干燥，得到黃色的液體；柱層析得到無色液體，即目標(biāo)化合物，產(chǎn)率為91.4%。(4)2-烯丙基-5-庚基四氫呋喃檢測上述合成的2-烯丙基-5-庚基四氫呋喃，經(jīng)iHNMR，13CNMR，IR，氣相色譜檢測，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(液膜):3074,2926,2857，1644,1082,998,912cm-1iHNMR(400MHz，CDCl3，5ppm):5.85-5.76(m,lH)，5.10-5.03(m，2H),4.02-3.78(m，2H),2.39畫1.88(m,4H),1.66畫l28(m,14H),0.93-0.86(t,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3，TMS):S=135.1，116.6,79.6,79.0，78.4,77.8，40.5，40.4,36.1，36.0，31.9,31.8,31.4，30.9,30.4,29.7，29.3，26.2,22,6,14.12-烯丙基-5-庚基四氫呋喃的兩種順反異構(gòu)體順反比46/54。實(shí)施例2、2-烯丙基-5-苯基四氫呋喃的合成合成過程如下式所示具體合成工藝如下(1)縮醛的制備在N2氣保護(hù)下將5-苯基-S-丁內(nèi)酯(2.5mmo1，0.41g)溶解在四氫呋喃中。冷卻至-78C，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL)(lmo1/1，5ml)溶液，此溫度下攪拌45min后滴加吡啶(7.5mmo1，0.59g)，并且加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mmo1，0.61g)的二氯甲烷溶液，最后滴加酸酐(15mmol，1.53g)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h。然后逐漸升溫至0。C，加入飽和的氯化銨溶液，同時(shí)加入飽和的酒石酸鉀鈉溶液，在0r繼續(xù)攪拌30min后升溫至室溫，用二氯甲烷萃取，無水NaS04干燥，得到淺黃色的液體。(2)鋅試劑的制備與實(shí)施例1同。(3)2-烯丙基-5-苯基四氫呋喃的合成在N2氣保護(hù)下，將上述制備的縮醛溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78'C的溫度下，緩慢滴上述制備的烯丙基溴化鋅溶液拌10min后加入無水CeCl3(3.06g)，攪拌3h,然后逐漸升溫至室溫，加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，無水MgS04干燥，得到黃色的液體。柱層析得到無色液體，即目標(biāo)化合物,產(chǎn)率為90%。(4)2-烯丙基-5-苯基四氫呋喃的檢測上述合成的2-烯丙基-5-苯基四氫呋喃，經(jīng)1^^11，13CNMR，IR，氣相色譜檢測，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(液膜):3078，3036，2926，2859，2728，1641,1462,1374，1072,951,911cm-HHNMR(400MHz,CDCl3，5ppm):7.37-7.22(m，5H)，5.93-5.83(m,lH)，5.17-5.01(m，2H),4.99-4.86(lH)，4.30-4.09(lH),2.51-2.27(m，3H),2.15-2.04(m，lH),1.91-1.67(m,2H).\13CNMR(100MHz，CDCl3，TMS):S=143.8，143.3，134.9,134.8，128.3，128.2,127.1，127.0,125.8，125.6，116.9,80.9,80.5,79.18，79.13,40.41，40,37,35.3,34.4,31.7，30.72-烯丙基-5-苯基四氫呋喃的兩種順反異構(gòu)體順反比39/61實(shí)施實(shí)32-烯丙基-5-丁基四氫呋喃的合成(1)縮酸的制備在N2氣保護(hù)下將1，4辛內(nèi)酯(2.5mmo1，0.356g)溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78"C，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL)(lmol/L，5ml)溶液，在此溫度下攪拌45min后滴加吡啶(7.5mmol，0.59g)，并且加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mmo1，0.61g)的二氯甲烷溶液，最后滴加酸酐(15mmol，1.53g)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h。然后逐漸升溫至0'C，加入飽和的氯化銨溶液，同時(shí)加入飽和的酒石酸鉀鈉溶液，在0'C繼續(xù)攪拌30min，升溫至室溫，用二氯甲烷萃取，無水Na2S04干燥，得到淺黃色的液體即得。(2)鋅試劑的制備與實(shí)施例1同。(3)2-烯丙基-5-丁基四氫呋喃的合成在N2氣保護(hù)下將上述制備的縮醛溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78i:，緩慢滴加上述制備的烯丙基溴化鋅試劑，攪拌10min后加入無水CeCb(12.5mmo1，3.06g)，在此溫度下攪拌3h，然后逐漸升溫至室溫，加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，無水MgS04干燥，得到黃色的液體；柱層析得到0.48g無色液體，即目標(biāo)化合物，產(chǎn)率為85.7%(4)2-烯丙基-5-丁基四氫呋喃檢測上述合成的2-烯丙基-5-丁基四氫呋喃，經(jīng)iHNMR，13CNMR，IR，質(zhì)譜，氣相色譜檢測，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(液膜):3076,2959,2930，2864,1642，1460,1370,1083,997,912cm",HNMR(400MHz,CDCl3,Sppm):5.82-5.76(m，lH),5.10-5.01(m，2H)，3.94-3.78(m，2H),2.35-1.88(m,4H)，1.66-1.23(m,8H)，0.91-0.88(t，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3，TMS):S=135J3，135.1l，l16.64，116.61,79.6,79.0,78.4,77.7，40.47，40.37,35.75,35.70,31.9,31.4，30.9,30.4,28.4，28.3，22.8，14.0。2-烯丙基-5-丁基四氫呋喃的兩種順反異構(gòu)體順反比47/53實(shí)施例42-炔丙基-5-庚基四氫呋喃的合成合成過程如下式所示OAI(i-Bu)2n-C7Hl。0^0咖腦Ac20/>C7H15-^0/S)AC^CeCl3~~"n-C7H15具體合成工藝如下(1)縮醛的制備在N2氣保護(hù)下，將S-i""—醇內(nèi)酯(2.5mmo1，0.46g)溶解在四氫呋喃中,冷卻至-78'C，緩慢滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL)(lmo1/1，5ml)溶液，大約20min，在此溫度下攪拌45min后滴加吡啶(7.5mmo1，0.59g)，并且加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mmo1，0.61g)的二氯甲烷溶液，最后滴加酸酐(15mmo1，1.53g)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h。然后逐漸升溫至0。C，加入飽和的氯化銨溶液，同時(shí)加入飽和的酒石酸鉀鈉溶液，在0'C繼續(xù)攪拌30min，升溫至室溫，用二氯甲烷萃取，無水Na2S04干燥，得到淺黃色的液體即得。(2)鋅試劑——炔丙基溴化鋅的制備在50ml兩頸瓶中加入0.65g鋅粉，用氮?dú)庵脫Q瓶中的空氣后，加入2mlTHF溶液及O.lmlBrCH2CH2Br，加熱到65°C，并保持兩分鐘，冷至室溫后加入O.lmlTMSC1攪拌15分鐘，加入1.19炔丙基溴及5mlTHF，開始滴加幾滴炔丙基溴引發(fā)反應(yīng)，再滴加剩余炔丙基溴與THF的混合物，在室溫下攪拌30min制得炔丙基溴化鋅。(3)2-炔丙基-5-庚基四氫呋喃的合成在N2氣保護(hù)下將上述制備的縮醛溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78"C，緩慢滴加上述制備好的炔丙基溴化鋅試劑，攪拌10min后加入無水CeC13(3.06g)，在此溫度下攪拌3h，然后逐漸升溫至室溫，加入飽和的氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，無水MgS04干燥，得到黃色的液體。柱層析得到無色液體，即目標(biāo)化合物，產(chǎn)率為75.8%(4)2-炔丙基-5-庚基四氫呋喃的檢測上述合成的2-炔丙基-5-庚基四氫呋喃，經(jīng)iHNMR，13CNMR，IR，氣相色譜檢測，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(液膜):3309，2926,2857，2733,2119，1460，1369，1071，961，883，633.'HNMR(400MHz，CDCl3,5ppm):4.19-3.82(m，2H),2.33-2.31(m,2H),2.15-1.91(m,3H),1.79-1.20(m,15H),0.93-0.82(m，3H).13CNMR(100MHz,CDCl3，TMS):5=81.3,80,3,79.8，77,3,77.0，69.5，69.4，35.935.8，31.8,31.2,30.8,30.5，29.7，29.2，26.1，26.0,25.7，25.5,22.6,14.12-炔丙基-5-庚基四氫呋喃的兩種順反異構(gòu)體順反比40/60。權(quán)利要求1、一種合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，其特征在于以四氫呋喃作溶劑，于-40℃～-80℃下，先將五員環(huán)內(nèi)酯用二異丁基氫化鋁還原成縮醛，然后在路易斯酸催化下，用單烷基鹵化鋅試劑與縮醛反應(yīng)合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物。2、如權(quán)利要求l所述2,5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，其特征在于在N2氣保護(hù)下，將五員環(huán)內(nèi)酯溶解在四氫呋喃中，冷卻至-40°C-80°C，加入五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量23倍的二異丁基氫化鋁溶液，攪拌3045min，然后依次加入五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量3~4倍的吡啶、五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量23倍的4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液及五員環(huán)內(nèi)酯摩爾量67倍的酸酐，繼續(xù)攪拌反應(yīng)612h;升溫至0。C1(TC，加入飽和的氯化銨溶液和酒石酸鉀鈉溶液，繼續(xù)攪拌30min50min，升溫至室溫，用二氯甲院萃取，干燥，得到淺黃色的液體——縮醛；在N2氣保護(hù)下，將縮醛溶解在四氫呋喃中，冷卻至-4(TC-80°C，加入縮醛摩爾量34倍的單烷基鹵化鋅，攪拌5min10min，加入縮醛摩爾量2~3倍的路易斯酸，攪拌2h3h;逐漸升溫至室溫，加入飽和氯化銨溶液，用二氯甲垸萃取，干燥，柱層析得到無色液體，即為2，5-二取代四氫呋喃衍生物。3、如權(quán)利要求1或2所述合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，其特征在于所述五員環(huán)內(nèi)酯為"々H150>0，"-CVHg^o厶0，Ph^0'4、如權(quán)利要求1或2所述合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，其特征在于所述路易斯酸為CeCb、ZnBr2、ZnCl2、BF3*OEt2、SnCl4中的任何一種。5、如權(quán)利要求1或2所述合成2,5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，其特征在于所述單烷基鹵化鋅試劑為烯丙基溴化鋅、炔丙基溴化鋅、節(jié)基溴化鋅，正戊烷基溴化鋅中的任何一種。6、如權(quán)利要求2所述合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，其特征在于所述二異丁基氫化鋁溶液的濃度為0.52mol/L。全文摘要本發(fā)明公開了一種利用單烷基鹵化鋅合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物的方法，是以四氫呋喃作溶劑，于-40℃～-80℃下，先將五員環(huán)內(nèi)酯用二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原成縮醛，然后在路易斯酸催化下，用單烷基鹵化鋅與縮醛反應(yīng)合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物。本發(fā)明合成2，5-二取代四氫呋喃衍生物的產(chǎn)率高一般在75％以上，最高可達(dá)93％；產(chǎn)品純度高經(jīng)¹HNMR，¹³CNMR，IR，氣相色譜檢測，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。文檔編號C07D207/00GK101182305SQ200710199239公開日2008年5月21日申請日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2007年11月23日發(fā)明者徐長明,李桂花,騰牛,王海峰,胡雨來,黃丹鳳申請人:西北師范大學(xué)