專利名稱：甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法，屬于藥物化學(xué)及生物制藥 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有甲基潑尼松龍醋酸酯的制備工藝中，多以21位上碘物與醋酸鉀進(jìn)行置換 反應(yīng)得到甲基潑尼松龍醋酸酯，但使用6 a -甲基孕留中間體碘代反應(yīng)所得4種上碘物中任何 一種，與醋酸鉀進(jìn)行置換反應(yīng)的收率都非常低， 一般只有37.5%。目前甲基潑尼松龍的合成方法有10多種，均為上世紀(jì)五六十年代開發(fā)，共同缺點(diǎn)是收率 低，成本高。1959年發(fā)表于美國化學(xué)文摘(見CA59P14074)上的合成方法，共有10步化學(xué)反應(yīng) ，但其中的脫氫和置換兩步反應(yīng)效果都很差，置換反應(yīng)收率只有37. 5%，導(dǎo)致生產(chǎn)成本太高 ，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此申請人經(jīng)過試驗(yàn)研究對其中的置換反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存 在的問題，采用上碘物與冰醋酸、三乙胺在丙酮中進(jìn)行置換反應(yīng)，甲基潑尼松龍醋酸酯的收 率可達(dá)90 100%，產(chǎn)品HPLC純度達(dá)到98。/。以上。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的以6a-甲基孕留中間體碘代反應(yīng)所得的上碘物、即下述化合物I 為原料，用冰醋酸、三乙胺作為反應(yīng)試劑在丙酮溶劑中進(jìn)行置換反應(yīng)得到甲基潑尼松龍醋酸 酯，即下述化合物II;I II其中孕留1，2位的連接為單鍵或雙鍵；1 為=0或-0H。上碘物與冰醋酸、三乙胺之間的用量比例依次為100g : 70 100ml : 120 200ml，優(yōu)選
比例為100g : 72 88ml : 120 150ml。上碘物與丙酮溶劑的用量比例為100g : 600 3000ml，優(yōu)選為100g : 800 1500ml。 置換反應(yīng)溫度為35 6(TC，優(yōu)選40 5(TC;反應(yīng)時間2 6小時，優(yōu)選3 5小時。 本發(fā)明所述的上碘物(制備方法見CA59P14074)，即化合物I為以下四種結(jié)構(gòu)之一:本發(fā)明所述的甲基潑尼松龍醋酸酯、即化合物II為以下四種結(jié)構(gòu)之一:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用上碘物與冰醋酸和三乙胺在丙酮溶劑中進(jìn)行置換反應(yīng)，其 收率從37. 5%提高到90 100%，產(chǎn)品HPLC純度達(dá)到98。/。以上，因而生產(chǎn)成本大大較低，適于工 業(yè)化生產(chǎn)，從而使甲基潑尼松龍得以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例l:<formula>formula see original document page 5</formula>將丙酮3000ml、冰醋酸88ml、三乙胺150ml投入反應(yīng)瓶，攪拌，加入100g上碘物 (1-1)，攪拌，通氮?dú)?，加熱升溫?(TC反應(yīng)3小時，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，將 反應(yīng)液減壓濃縮至近干，沖入冰水，靜置，過濾，水洗，干燥得甲基潑尼松龍醋酸酯化合物 (II-1)，摩爾收率92%， HPLC含量為98. 6%。本發(fā)明的實(shí)施例2:<formula>formula see original document page 5</formula>將丙酮1000ml、冰醋酸80ml、三乙胺130ml投入反應(yīng)瓶，攪拌，加入100g上碘物 (1-2)，攪拌，通氮?dú)?，加熱升溫?5。C反應(yīng)6小時，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，將 反應(yīng)液減壓濃縮至近干，沖入冰水，靜置，過濾，水洗，干燥得甲基潑尼松龍醋酸酯化合物 (II-2)，摩爾收率90%， HPLC含量為98. 1%。 本發(fā)明的實(shí)施例3:<formula>formula see original document page 5</formula>將丙酮600ml、冰醋酸70ml、三乙胺120ml投入反應(yīng)瓶，攪拌，加入100g上碘物 (1-3)，攪拌，通氮?dú)?，加熱升溫?(TC反應(yīng)4小時，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，將 反應(yīng)液減壓濃縮至近干，沖入冰水，靜置，過濾，水洗，干燥得甲基潑尼松龍醋酸酯化合物(II-3)，摩爾收率95%， HPLC含量為98. 5%。 本發(fā)明的實(shí)施例4:
<formula>formula see original document page 6</formula>
將丙酮1500ml、冰醋酸100ml、三乙胺200ml投入反應(yīng)瓶，攪拌，加入100g上 碘物(1-4)，攪拌，通氮?dú)?，加熱升溫?(TC反應(yīng)2小時，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后 ，將反應(yīng)液減壓濃縮至近干，沖入冰水，靜置，過濾，水洗，干燥得甲基潑尼松龍醋酸酯化 合物(II-4)，摩爾收率90%， HPLC含量為98. 6%。
權(quán)利要求
1.一種甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法，其特征在于以6a-甲基孕甾中間體碘代反應(yīng)所得的上碘物、即下述化合物I為原料，用冰醋酸、三乙胺作為反應(yīng)試劑在丙酮溶劑中進(jìn)行置換反應(yīng)得到甲基潑尼松龍醋酸酯，即下述化合物II；其中孕甾1，2位的連接為單鍵或雙鍵；R為＝O或-OH。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法，以6a-甲基孕甾中間體碘代反應(yīng)所得的上碘物為原料，用冰醋酸、三乙胺作為反應(yīng)試劑在丙酮溶劑中進(jìn)行置換反應(yīng)得到甲基潑尼松龍醋酸酯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用上碘物與冰醋酸和三乙胺在丙酮中進(jìn)行置換反應(yīng)，其收率從37.5％提高到90～100％，產(chǎn)品HPLC純度達(dá)到98％以上，因而生產(chǎn)成本大大較低，適于工業(yè)化生產(chǎn)，從而使甲基潑尼松龍得以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J5/00GK101125877SQ20071020163
公開日2008年2月20日 申請日期2007年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月10日
發(fā)明者張宇松, 張錦準(zhǔn), 洪用劍 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司