專利名稱：：比阿培南二聚物及其制備方法比阿培南二聚物及其制備方法對(duì)月鵬本發(fā)明涉及比阿培南二聚物及其制備方法和用途。龍絲比阿培南屬于碳青霉烯類抗生素，這是一類非典型的P-內(nèi)酰胺類抗生素，其結(jié)構(gòu)式作為臨床常用藥物，P-內(nèi)酰胺類抗生素常見的不良反應(yīng)是速發(fā)型過敏反應(yīng)。研究表明導(dǎo)致過敏反應(yīng)的真正原因并不是藥物本身，而是在其生產(chǎn)、貯存、使用過程中由藥物自身形成的聚合物。國(guó)內(nèi)外對(duì)青霉素類和頭孢類等典型的P-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物的分離分析方法探討得比較全面，但反映碳青霉烯類抗生素聚合物研究現(xiàn)狀的報(bào)道較少，其聚合物的制備方法也鮮有報(bào)道。文獻(xiàn)中常采用的聚合物分析、制備方法是凝膠色譜法，該法靈敏度較低，操作較為繁瑣。目前尚未有比阿培南二聚物的相關(guān)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種如下結(jié)構(gòu)的新化合物比阿培南二聚物。如式I所示:式II化學(xué)名稱為2,2，—((2R，3S，7R，8S)—1,6—雙(6,7—二氫一5H—吡唑(1，2-a〕(1,2,4)三唑_4—鑰內(nèi)鹽一6—基硫)_2，7_二甲基一5，10_二氧代一2,3，5，7，8，10—六氫二吡咯并(1，2-a:l，，2，-d)吡嗪一3，8—二基)雙((2S，3R，2，S，3'R)—3—羥基丁酸)本發(fā)明的目的之二是提供一種制備以上化合物的方法，為實(shí)現(xiàn)上述目的，采用以下分離制備工藝首先，稱取比阿培南原料，以酸性水溶液為溶劑，配制成溶液。所述酸性水溶液的pH調(diào)節(jié)劑為醋酸、鹽酸、硫酸或磷酸，調(diào)節(jié)pH=l~7;比阿培南溶液的濃度優(yōu)選3~50mg/ml。將此溶液置于2510(TC環(huán)境溫度中(255(TC環(huán)境下放置24小時(shí)，51100'C環(huán)境下放置14小時(shí))，過濾，備用。再利用反相高效液相色譜方對(duì)上述比阿培南溶液進(jìn)行分離，制備二聚物。具體色譜條件如下流動(dòng)相水(pH=3~7，pH調(diào)節(jié)劑為醋酸或醋酸銨)/乙睛(93:7);流速l~5ml/min;色譜柱碳十八健合硅膠柱；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm;等度洗脫。同時(shí)，用HPLC對(duì)制備收集的二聚物組分純度檢測(cè)，剩余部分置于4'C冰箱冷藏，備用o隨后，將制備收集的二聚物組分轉(zhuǎn)移至茄型瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙腈，條件為水浴25'C,真空度為0mbar，轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為60RPM,此條件下穩(wěn)定約2小時(shí)。最后，將旋蒸后樣品轉(zhuǎn)移至30ml西林瓶中，每瓶分裝5ml，置于-20'C環(huán)境中冷凍干燥。最終單體用HPLC分析其純度，并采用LC-MS確證其結(jié)構(gòu)。比阿培南為全合成抗生素類產(chǎn)品，由于空間位阻效應(yīng)，其聚合物多為二聚物。本發(fā)明采用反相高效液相色譜法對(duì)比阿培南二聚物進(jìn)行了分離制備，該方法簡(jiǎn)單，收得率高，產(chǎn)品純度達(dá)98%以上(HPLC)，可作為比阿培南雜質(zhì)對(duì)照品，便于控制比阿培南及相關(guān)制劑的二聚物的量。最終單體產(chǎn)品用核磁共振、質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，附數(shù)據(jù)說明。1、LC-MS(ESI(+))分子離子峰(M+l)，m/z為701。2、NMR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注a,b所示化學(xué)位移可互換；C,d所示化學(xué)位移可互換具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1稱取比阿培南原料100mg，以0.001mol/L鹽酸水溶液(pH3.0)為溶劑，配制濃度為10mg/ml的比阿培南溶液。將此溶液置于80。C水浴中加熱，2.5小時(shí)后取出，放冷至室溫，過濾，備用。采用Waters半制備液相色譜儀對(duì)上述比阿培南溶液進(jìn)行分離，制備二聚物。具體色譜條件為流動(dòng)相0.01M醋酸銨水溶液/乙睛(93:7);流速5ml/min;色譜柱碳十八鍵合硅膠柱；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm;等度洗脫。同時(shí)，用HPLC對(duì)制備收集的二聚物組分進(jìn)行檢測(cè)，純度>99%，剩余部分置于4'C冰箱冷藏，備用。隨后，將制備收集的二聚物組分轉(zhuǎn)移至茄型瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙腈，條件為水浴25'C,真空度為Ombar，轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為60RPM,此條件下穩(wěn)定約2小時(shí)。最后，將旋蒸后樣品轉(zhuǎn)移至30ml西林瓶中，每瓶分裝5ml，置于-2(TC環(huán)境中冷凍干燥得到單體，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度>98%。實(shí)施例2稱取比阿培南原料500mg，以pH3.5醋酸水溶液為溶劑，配制濃度為50mg/ml的比阿培南溶液。將此溶液置于8(TC水浴中加熱，1.5小時(shí)后取出，放冷至室溫過濾，備用。采用Waters半制備液相色譜儀對(duì)上述比阿培南溶液進(jìn)行分離，制備二聚物。具體色譜條件為.-流動(dòng)相水/乙睛(93:7);流速5ml/min;色譜柱碳十八鍵合硅膠柱；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm;等度洗脫。同時(shí)，用HPLC對(duì)制備收集的二聚物組分檢測(cè)，純度〉99%，剩余部分置于4'C冰箱冷藏，備用。隨后，將制備收集的二聚物組分轉(zhuǎn)移至茄型瓶中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙腈，條件為水浴25'C，真空度為Ombar，轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為60RPM，此條件下穩(wěn)定約2小時(shí)。最后，將旋蒸后樣品轉(zhuǎn)移至30ml西林瓶中，每瓶分裝5ml，置于-2(TC環(huán)境中冷凍干燥得到單體，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度>98%。權(quán)利要求1、一種比阿培南二聚物，具有如下結(jié)構(gòu)，2、一種制備權(quán)利要求1所述比阿培南二聚物的方法，該方法包括比阿培南在酸性水溶液中進(jìn)行聚合。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于比阿培南在酸性水溶液的濃度為350mg/ml。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述酸性水溶液的pH=l7，pH調(diào)節(jié)劑為醋酸、鹽酸、硫酸或磷酸。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于聚合反應(yīng)的溫度為25100'C。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于聚合完畢后再通過反相高效液相色譜分離得到二聚物，濃縮、冷凍干燥得到二聚物單體。7、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于反相高效液相色譜方法洗脫溶劑為水和乙腈。8、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于洗脫溶劑中水的pH為37，pH調(diào)節(jié)劑為醋酸或醋酸銨。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于洗脫溶劑水與乙腈的比例為93:7。10、權(quán)利要求1所述比阿培南二聚物在制備比阿培南雜質(zhì)對(duì)照品中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種如下式結(jié)構(gòu)的比阿培南二聚體及其制備方法和用途。其制備方法是首先，稱取比阿培南原料，以酸性水溶液為溶劑，配制成溶液；將此溶液置于25～100℃環(huán)境溫度中(25～50℃環(huán)境下放置24小時(shí)，51～100℃環(huán)境下放置1～4小時(shí))，過濾，備用；再利用反相高效液相色譜方對(duì)上述比阿培南溶液進(jìn)行分離，制備二聚體。該二聚體可作為比阿培南雜質(zhì)對(duì)照品，便于控制比阿培南及相關(guān)制劑的二聚體的量。文檔編號(hào)C07D519/00GK101293892SQ20071030723公開日2008年10月29日申請(qǐng)日期2007年12月29日優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日發(fā)明者鳴夏,斐張,李小敏,許向陽(yáng)申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司