專利名稱：作為煙堿性乙酰膽堿受體激動劑的3-雜芳基-3,9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物，它們被 發(fā)現是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉運蛋白的調 節(jié)劑。由于它們的藥理學行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及 中樞神經系統(tǒng)(CNS)、外周神經系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、 涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的 疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止 所導致的戒斷癥狀。
背景技術：
內源性膽堿能神經遞質乙酰膽堿經由兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其 生物效應，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體 (nAChR)。
眾所周知，在對記憶和認知有重要意義的大腦區(qū)域，毒萆堿樣乙 酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據數量上的優(yōu)勢，很多針對記憶 相關障礙治療藥開發(fā)的研究已經集中于毒萆堿樣乙酰膽堿受體調節(jié)劑 的合成。
不過，最近出現對于nAChR調節(jié)劑開發(fā)的關注。若干疾病與膽堿 能系統(tǒng)的變性有關，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和 由直接涉及酒精中毒的器質性腦損傷疾病引起的認知減退。事實上， 若干CNS障礙可以歸因于膽堿能缺陷。
US 3,196, 154 (Sterling Drug Inc)描述了 3-芳基取代的3， 9-甲基-3,9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷，尸"es^^f 5ari3es A J; J. Am. Chem. Soc. 1954 76 (7) 1947-1948描述了 9-曱基-3， 9-二氮雜三環(huán) [3. 3. 1. 23 9]-十一烷的合成。不過，本發(fā)明的3, 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷衍生物尚未被提示過。
發(fā)明概述
在其第一方面，本發(fā)明提供式I的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷 衍生物
任意其異構體或其異構體的任意混合物，或者其藥學上可接受的
鹽；其中
ir代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立選自下組的取 代基取代卣素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基和炔基；
Rb代表單環(huán)雜芳基；該雜芳基任選地被一個或多個獨立選自下組 的取代基取代囟素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、鏈烯氧基、亞甲 二氧基、亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、 烷基-羰基、-NR'R"、 - (C=0) NR'R"和-NIT (00) R";其中R'和R"彼此 獨立地是氫或烷基。
在其第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā) 明3, 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物或其藥學上可接受的加成鹽或 其前體藥物，以及至少一種藥學上可接受的栽體或稀釋劑。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬 烷衍生物或其藥學上可接受的加成鹽用于制備治療、預防或減輕哺乳 動物、包括人類疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，該疾病、障 礙或病癥對膽堿樣乙酰膽堿受體的調節(jié)有應答。在更進一步的方面，本發(fā)明涉及治療、預防或減輕活的動物體、 包括人類疾病或障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對膽堿樣乙 酰膽堿受體的調節(jié)有應答，該方法包含對有此需要的這樣一種活的動
物體給予治療有效量的本發(fā)明3, 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物、 任意其異構體或其異構體的任意混合物或者其藥學上可接受的鹽。
從下列詳細說明和實施例，其他發(fā)明方面將為本領域技術人員所 顯而易見。
3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物
本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣乙酰膽堿受體調節(jié)劑。在其第一 方面，本發(fā)明提供式I的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物
任意其異構體或其異構體的任意混合物，或者其藥學上可接受的 鹽；其中
Ra代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立選自下組的取 代基取代g素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基和炔基；
Rb代表單環(huán)雜芳基；該雜芳基任選地被一個或多個獨立選自下組 的取代基取代卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、鏈烯氧基、亞甲 二氧基、亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、 烷基-羰基、-NRT、 - (C=0) NR'R〃和-NR' (C=0) R〃;其中R'和R〃彼此 獨立地是氫或烷基。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3，1]壬烷衍 生物是這樣的式I化合物，其中
IT代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立選自下組的取
發(fā)明的詳細公開代基取代離素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基和炔基；
Rb代表單環(huán)雜芳基；該雜芳基任選地被一個或多個獨立選自下組 的取代基取代鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、亞曱二氧基、亞 乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、-NR'R"、 - (C=0) NIT R〃和-NR' (C-0) R〃；其中R'和R〃彼此獨立地是氫或烷基。
在另一種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷衍生物是這樣的式I化合物，其中ir代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實施方式中，Ra代表氫或甲基。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，IT代表氫。
在另一種更優(yōu)選的實施方式中，Ra代表烷基，特別是曱基、乙基、 丙基或異丙基。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，r代表甲基。
在第三優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬
烷衍生物是這樣的式I化合物，其中W代表 式Ia、 Ib或Ic的5-元單環(huán)雜芳基
其中X和Z彼此獨立地代表CH或N; Y代表0、 S、 Se或NH;且 該雜芳基任選地被一個或多個獨立選自下組的取代基取代鹵素、 三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷 氧基-烷基、環(huán)烷氧基-坑基、鏈烯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、烷基-羰基、-NR'R〃、 - (C=0) NR' R"和-NR' (C=0) R";其中IT和R"彼此獨立地是氫或烷基。 在更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表式Ia、 Ib或Ic的5-元單環(huán)雜芳
;或者
式Id或Ie的6-元單環(huán)雜芳基:基:
<formula>formula see original document page 11</formula> x=n ;或者
式Id的6-元單環(huán)雜芳基
<formula>formula see original document page 11</formula>(Id)
其中X和Z彼此獨立地代表CH或N;且Y代表0、 S、 Se或匪；
且
該雜芳基任選地被選自下組的取代基取代一次或兩次卣素、三 甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧 基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、-NR'R〃、 - (C=0) NR'R〃和-N『(C=0) R〃; 其中R'和R〃彼此獨立地是氫或烷基。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，W代表
5- 元單環(huán)雜芳基，選自
噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噍唑基、異噻唑基、1， 2， 3-噁二唑基、1， 2， 3-三唑基或1， 3， 4-噻二唑基；或者
6- 元單環(huán)雜芳基，選自吡啶基、噠嗪基、嘧咬基或吡嗪基；
該雜芳基任選地被獨立選自下組的取代基取代一次或兩次鹵素、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷 氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、鏈烯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、烷基-羰基、-NR'R"、 —(OO) NR' R"和-NR' (C=0) R";其中R'和R"彼此獨立地是氫或烷基。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表5-元單環(huán)雜芳基，選自喁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噢唑基、1，2，3-喁二唑 基、1， 2， 3-三唑基或1， 3， 4-噻二唑基；或者6-元單環(huán)雜芳基，選自吡 啶基、噠溱基、嘧咬基或吡喚基；該雜芳基任選地被選自下組的取代 基取代一次或兩次卣素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、硝基、羥 基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、亞甲二氧基、
ii亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、-NR'R"、 -(00) NR' R〃和-NR' (C=0) R〃；其中R'和R〃彼此獨立地是氫或烷基。
在更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表任選被取代的5-元單環(huán)雜芳基， 選自喁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異鳴唑基、異瘞唑基、1，2，3-喁二唑基、1，2，3-三唑基和1，3，4-漆二唑基。
在進一步優(yōu)選的實施方式中，Rb代表任選被取代的5-元單環(huán)雜芳 基，選自嗜,唑基、噻唑基、異喁唑基、異噻唑基、1，2，3-嚙二唑基和 1， 3， 4-逸二唑基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，RM《表任選被取代的6-元單環(huán)雜 芳基，選自吡咬基、噠溱基、嘧啶基和吡喚基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，Fr代表吡咬基、噠溱基或嘧梵基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，Rb代表吡啶基，特別是吡啶-2-基或吡啶-3-基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，Rb代表噠嗪基，特別是噠嗪-3-基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，Rb代表嘧啶基，特別是嘧啶-2-基。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3， 3.1] 壬烷衍生物是如上所述的化合物，其中該單環(huán)雜芳基任選地被選自如 下的取代基取代一次或兩次鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、 硝基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基、環(huán)垸基和烷基-羰基。
在更優(yōu)選的實施方式中，該單環(huán)雜芳基任選地被選自如下的取代 基取代一次或兩次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥 基、烷氧基、烷基和環(huán)烷基。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，該單環(huán)雜芳基任選地被鹵素、三氟 甲基、烷氧基、鏈烯氧基和烷基-羰基取代。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，該單環(huán)雜芳基任選地被卣素或三氟 甲基取代。
在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物是如上所述的化合物，其中Rb代表吡咬基、噠喚基或嘧咬 基，任選地被卣素、三氟甲基、烷氧基、鏈烯氧基和/或垸基-羰基取 4、一次或兩次。
在更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表吡咬基，特別是吡啶-2-基或吡啶 -3-基，任選地被如下取代基取代卣素，特別是氟、氯、溴或碘；三 氟甲基；烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；鏈烯氧基，特別是乙烯氧 基或丙烯氧基；和烷基-羰基，特別是甲基-羰基。
在另一種更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表噠嗪基，特別是噠喚-3-基，任選地被如下取代基取代卣素，特別是氟、氯、溴或碘；三氟 甲基、烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；鏈烯氧基，特別是乙烯氧基 或丙烯氧基；和烷基-羰基，特別是甲基-羰基。
在第三更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表嘧咬基，特別是嘧啶-2-基， 任選地被如下取代基取代囟素，特別是氟、氯、溴或碘；三氟甲基、 烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；鏈烯氧基，特別是乙烯氧基或丙烯 氧基；和烷基-羰基，特別是甲基-羰基。
在第四更優(yōu)選的實施方式中，Rb代表吡啶基，任選地被如下取代 基取代鹵素，特別是氟、氯、溴或碘；或者三氟甲基。
在最優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3.3. l]壬烷 衍生物是
3- (5-氯-吡啶-3-基)-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3, 3. 1]壬烷； 9-曱基-3-吡啶-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-吡啶-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 3- (5-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 3- (6-氟-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 3- (6-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3, 3. 1]壬烷； 3一(5-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3- (6-氯-噠嘹-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 3- (6-溴-噠溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 3-(5-乙氧基-吡啶-3_基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬
13坑;
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1〗壬
烷；
9-曱基-3-(5-乙烯氧基-吡啶-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬
坑;
9-曱基-3- {5- [ ((Z)-丙烯基)氧基]-吡啶-3-基} -3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷；
3- (5-碘-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 3-(3， 5-二氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1〗壬
烷；
l-[6-(9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-吡啶-2-基]-乙酮；
l-[6-(9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-吡啶-2-基〗-乙酮；
3- (5-溴-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3, 3. 1]壬烷；
3- (6-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；
3- (5-氯-吡啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；
3-吡啶-2-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3， 3.1]壬烷；
3- (3， 5-二氟-吡咬-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷；
9-甲基-3-噠嗪-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；
3- (6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；或
者
9， 9-二曱基-3-(6-溴-吡啶-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬
烷；
或其藥學上可接受的鹽。
兩種或多種本文所述實施方式的任意組合被視為屬于本發(fā)明的范圍。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，閨素代表氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的上下文中，烷基表示一價飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴 鏈優(yōu)選地含有一個至六個碳原子(d-廣烷基)，包括戊基、異戊基、 新戊基、叔戊基、己基或異己基。在優(yōu)選的實施方式中，坑基代表Ch-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優(yōu)選的本發(fā)明
實施方式中，烷基代表d-3-烷基，它特別可以是曱基、乙基、丙基或 異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，鏈烯基表示含有一條或多條雙鍵的碳鏈， 包括二烯、三烯和多烯。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的鏈烯基包含
二至六個碳原子(c2—6-鏈烯基)，包括至少一條雙鍵。在最優(yōu)選的實 施方式中，本發(fā)明的鏈烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基；l-、 2-或3-丁烯基或者1， 3-丁二烯基；l-、 2-、 3-、 4-或5-己烯基或者1， 3-己 二烯基或者1， 3， 5-己三烯基。
在本發(fā)明的上下文中，炔基表示含有一條或多條叁鍵的碳鏈，包 括二炔、三炔和多炔。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的炔基包含二至 六個碳原子(Cw-炔基)，包括至少一條叁鍵。在最優(yōu)選的實施方式 中，本發(fā)明的炔基是乙炔基；l-或2-丙炔基；l-、 2-或3-丁炔基或者 1， 3-丁二炔基；l-、 2-、 3-、 4-戊炔基或者1， 3-戊二炔基；1-、 2-、 3-、 4-或5-己炔基或者1， 3-己二炔基或者1， 3， 5-己三炔基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選地含有三個至 七個碳原子(Cw-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基 和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基表示"烷基-o-"基團，其中烷基是 如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，鏈烯氧基表示"鏈烯基-0-"基團，其中鏈 烯基是如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的鏈烯氧基的實例包括乙烯氧基和 丙烯氧基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基表示"環(huán)烷基-o-"基團，其中環(huán)
烷基是如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷氧基是環(huán)丙氧基在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示如上所定義的環(huán)烷基，該 環(huán)烷基被取代在也如上所定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的 實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷基-羰基表示"烷基-(co)-"基團，其中
烷基是如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷基-羰基的實例包括甲基-羰基 (乙酰基)和乙基-羰基。 在本發(fā)明的上下文中，單環(huán)雜芳基表示芳族雜環(huán)基團，它在其環(huán)
結構中容納一個或多個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫 (S)，本發(fā)明優(yōu)選的單環(huán)雜芳基是5-6元雜芳基。
本發(fā)明優(yōu)選的5-元雜芳基包括噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-喁二唑基、1，2，3-三唑基和1，3，4-噻二 唑基，本發(fā)明優(yōu)選的6-元單環(huán)雜芳基包括吡啶基(特別是吡啶-2-基 或吡啶-3-基)、噠喚基(特別是噠溱-3-基)、嘧啶基(特別是嘧啶 -2-基)和吡嗪基(特別是吡嗪-3-基)。
藥學上可接受的鹽
本發(fā)明的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物可以任意適合于給 藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷 衍生物在藥學上(即生理學上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。
藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機與有機 酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽、從 硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、 從硫酸衍生的硫酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、 從阿康酸衍生的阿康酸鹽、從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸 衍生的苯磺酸鹽、從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸 鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽、從庚 酸衍生的庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從谷氨酸衍生的谷氨酸 鹽、從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來酸衍生 的馬來酸鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、
16從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從鄰苯 二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍 生的山梨酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、 從酒石酸衍生的酒石酸鹽、從對-曱苯磺酸衍生的曱苯-對-磺酸鹽等。 可以借助本領域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。
其他的酸，例如草酸，可能不被視為藥學上可接受的，也可以用 于制備在得到本發(fā)明化合物和其藥學上可接受的鹽中可用作中間體的 鹽類。
其他藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機與 有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、 硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲 酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨 酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸 鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽等。可以借助本領域熟知的和 已描述過的工藝生成這類鹽。
本發(fā)明的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物的藥學上可接受的 陽離子鹽的實例非限制性地包括含有陰離子基團的本發(fā)明化合物的鈉 鹽、鉀鹽、鉤鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽堿鹽、賴氨酸鹽和銨 鹽等?？梢越柚绢I域熟知的和已描述過的工藝生成這類陽離子鹽。
在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的"鎮(zhèn)鹽"也被視為藥學上可 接受的鹽。優(yōu)選的"鎮(zhèn)鹽"包括烷基-鎮(zhèn)鹽、環(huán)烷基-鎮(zhèn)鹽和環(huán)烷基烷 基-鎮(zhèn)鹽。
本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3， l]壬烷衍生物的前藥或前體藥物 形式的實例包括在母體化合物的 一個或多個反應性或可衍生基團上被 修飾的化合物。特別有關的是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。 適合的衍生物的實例是酯或酰胺。
本發(fā)明的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物可以與藥學上可接 受的溶劑一起被提供成可溶性或不可溶性形式，溶劑例如水、乙醇等?？扇苄孕问揭部梢园ㄋ闲问?，例如一水合物、二水合物和半水合 物、三水合物、四水合物等。 一般而言，出于本發(fā)明的目的，可溶性 形式被視為等價于不可溶性形式。
異構體
本領域技術人員將領會到，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬 烷衍生物可以存在不同的立體異構形式，包括對映體、非對映體以及 幾何異構體(順-反式異構體)。本發(fā)明包括所有這類異構體和其任意 混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以借助已知方法和技術拆分為旋光對映體。 一種分 離非對映鹽的方式是利用旋光活性酸，通過堿處理釋放出旋光活性胺 化合物。另 一種拆分外消旋物為旋光對映體的方法是基于在旋光活性 基質上進行色鐠分離。本發(fā)明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們 的旋光對映體，例如通過d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽) 的分步結晶。
本發(fā)明化合物也可以如下拆分，使本發(fā)明化合物與旋光活性活化 羧酸反應，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+) 或(-)莰烷酸衍生的那些，生成非對映酰胺，或者使本發(fā)明化合物與旋 光活性氯甲酸酯反應，生成非對映氨基甲酸酯等。
其他拆分旋光異構體的方法是本領域已知的。這類方法包括 /agi/e<y /, 6W/" j,《y/7e/ in "Enantiomers， Race邁ates， and Resolutions" ， John Wiley and Sons, New York (1981)所述那些。
旋光活性化合物也可以從旋光活性原料制備。
被標記的4t合物
本發(fā)明的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物可以使用它們被標 記或未標記的形式。在本發(fā)明的上下文中，被標記的化合物的一個或 多個原子被原子質量或質量數不同于自然界常見原子質量或質量數的 原子所代替。標記將有利于所述化合物的定量檢測。被標記的本發(fā)明化合物可以在各種診斷方法中用作診斷工具、放 射性示蹤劑或監(jiān)測劑，以及用于體內受體成像。
被標記的本發(fā)明異構體優(yōu)選地含有至少一種放射性核素作為標 記。發(fā)射正電子的放射性核素都可供使用。在本發(fā)明的上下文中，放
射性核素優(yōu)選地選自2H (氘)、3H (氖)、13C、 "C、 131I、 125I、 123I和
檢測被標記的本發(fā)明異構體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層 掃描(PET)、單光子成像計算機化斷層掃描(SPECT)、核磁共振光鐠 (MRS)、核磁共振成像(MRI)和計算機化軸向X射線斷層掃描(CAT)或其 組合。
本發(fā)明優(yōu)選的被標記的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物包括 3- (6-氟-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷和3- (6-碘-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷。
制備方法
技術領域：
本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物可以借助常規(guī)化學 合成方法加以制備，例如實施例所述那些。本申請所述方法的原料是 已知的或者可以容易借助常規(guī)方法從商業(yè)上可得到的化學品制備。
也可以利用常規(guī)方法將一種本發(fā)明化合物轉化為另一種本發(fā)明化 合物。
本文所述反應的終產物可以借助常規(guī)技術加以分離，例如萃取、 結晶、蒸餾、色譜等。
生物活性
本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體的配體與調節(jié)劑和單胺受體 的調節(jié)劑，特別是生物源性胺(biogenic amine)轉運蛋白，例如血清 素受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素(NER)，和血清素 (5-HT)、多巴胺(DA)和去曱腎上腺素(NE)的生物源性胺轉運蛋白。
本發(fā)明的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物因此被認為可用于
19治療多種涉及中樞神經系統(tǒng)(CNS)、外周神經系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng) 的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、 涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由化學 物質濫用終止所導致的戒斷癥狀。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明化合物用于治療涉及、預防或減輕 認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意 渙散、注意渙散多動癥(ADHD)、圖雷特氏綜合征、精神病、抑郁、雙 相性精神障礙、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的 認知或注意渙散、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進食障礙(例 如神經性食欲缺乏、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、孤獨癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性 側索硬化、焦慮、非-0CD焦慮癥、驚厥癥、癲癇、神經變性障礙、瞬 時性缺氧、誘導性神經變性、神經病、糖尿病性神經病、periferic 誦讀困難、遲發(fā)型運動障礙、運動過度、輕度疼痛、中等或嚴重疼痛、 急性、慢性或復發(fā)特征的疼痛、由偏頭痛導致的疼痛、術后疼痛、幻 肢疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖 尿病性神經病、治療后神經痛或外周神經損傷的疼痛、食欲過盛、創(chuàng) 傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經前 期綜合征、晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖、 時差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產、腹瀉、哮喘、 遲發(fā)型運動障礙、運動過度、早泄、勃起困難、高血壓、炎性障礙、 炎性皮膚障礙、痤掩、酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸 炎、腹瀉、或者由成癮性物質，包括含有煙堿的產品，例如煙草；阿 片樣物質，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜萆類和苯并二氮 雜革樣藥物；和酒精使用終止導致的戒斷癥狀。
在更優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3.1]壬烷 衍生物可以用于治療、預防或減輕疼痛、輕度或中等或甚至嚴重的疼 痛、急性、慢性或復發(fā)特征的疼痛、由偏頭痛導致的疼痛、術后疼痛、 幻肢疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經病、治療后神經痛或外周神經損傷的疼痛。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷衍生物可以用于治療、預防或減輕與平滑肌收縮有關的疾病、障 礙或病癥、驚厥癥、心絞痛、早產、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā) 型運動障礙、運動過度、早泄或勃起困難。
在進而更優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷衍生物可以用于治療、預防或減輕神經變性障礙、瞬時性缺氧或 誘導性神經變性。
在更優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷 衍生物可以用于治療、預防或減輕炎性障礙、炎性皮膚障礙、痤瘡、 酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎或腹瀉。
在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3，1] 壬烷衍生物可以用于治療、預防或減輕糖尿病性神經病、精神分裂癥、 涉及精神分裂癥的認知或注意渙散或者抑郁。
在更進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3,1] 壬烷衍生物可以用于治療、預防或減輕疼痛，特別是神經病性疼痛、 糖尿病性神經病、精神分裂癥和涉及精神分裂癥的認知或注意渙散， 和用于幫助戒煙。
最后，本發(fā)明的3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物可以用于治 療由成癮性物質使用終止導致的戒斷癥狀。這類成癮性物質包括含有 煙堿的產品，例如煙草；阿片樣物質，例如海洛因、可卡因和嗎啡；
苯并二氮雜革類和苯并二氮雜萆樣藥物；和酒精。成癮物質戒斷一般
是一種創(chuàng)傷性體驗，以焦慮與挫折、憤怒、焦慮、集中困難、不安靜、 心率降低和食欲與體重增加為特征。
本文中，"治療"涵蓋戒斷癥狀和禁忌的治療、防止、預防和減 輕，以及導致成癮物質自愿攝取減少的治療。
本發(fā)明的3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物也可以在各種診斷 方法中用作診斷工具或監(jiān)測劑，特別是用于體內受體成像(神經成像)， 它們可以使用被標記或未標記的形式。目前所關注的是活性藥物成分(API)的適合劑量在約0.1至約 1000fflg API每天的范圍內，更優(yōu)選約10至約500mg API每天，最優(yōu) 選約30至約100mgAPI每天，不過依賴于確切的給藥方式、給藥的劑 型、所考慮的適應癥、所牽涉的受治療者、特別是受治療者的體重， 以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的優(yōu)選和經驗。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物在亞微摩爾和微摩爾范圍內顯示生物活性， 也就是低于1至約100pM。
藥物組合物
在另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的 本發(fā)明3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物。
盡管用于治療的本發(fā)明3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物可以 以化合物生品的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成分(任選為生理學上可 接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀 釋劑和/或其他常規(guī)藥物助劑一起制成藥物組合物。
在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含本發(fā)明3，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物或者其藥學上可接受的鹽或衍生物以
及一種或多種藥學上可接受的載體，和任選的其他治療性和/或預防性 成分，這些都是本領域已知和已使用過的。載體在與制劑其他成分相 容和對其接受者無害的意義上必須是"可接受的"。
本發(fā)明藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、 局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、 肌內、腹膜內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)給藥的那 些，或者適合于吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣霧劑，或 者借助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合實例包括含有本發(fā)明 化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質，該基質可以是成形品的形 式，例如膜或微嚢.
本發(fā)明化合物與常規(guī)助劑、載體或稀釋劑因而可以被制成藥物組 合物及其單元劑量的形式。這類形式包括固體，特別是藥片、填充膠嚢、粉末和顆粒形式，和液體，特別是水性或非水性溶液、懸浮液、
乳液、酏劑和填充有它們的膠嚢，全部為口服使用；直腸給藥用栓劑； 和腸胃外用無菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元劑型可以包含 常規(guī)比例的常規(guī)成分，以及或者沒有其他活性化合物或成分，這類單 元劑型可以含有任意適合的有效量的活性成分，與所采用的每日劑量 范圍是相稱的。
本發(fā)明化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對本領域 技術人員而言將顯而易見的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化合物或者 本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽作為活性組分。
就從本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，藥學上可接受的載體可 以是固體或液體。固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、 扁嚢劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，它 也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防 腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，栽體是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分 的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混 合，再壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適 合的栽體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、 明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。 術語"制備物"打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑， 得到一種膠嚢，其中活性組分以及或者沒有載體被一種載體包圍，因 而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸 劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。
就制備栓劑而言，首先熔化低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物 或可可脂，再隨著攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均 勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。
適合于陰道給藥的藥物組合物可以作為陰道栓、棉塞、霜劑、凝
23膠、糊劑、泡沫或噴霧劑呈遞，除了活性成分以外酌情含有本領域已 知的栽體。
液體制備物包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。 例如，腸胃外注射液體制備物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的 溶液。
根據本發(fā)明的化合物因而可以被配制成腸胃外給藥(例如注射， 例如一次性推注或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預填充注射器、小體 積輸注器或多劑量容器中的單元劑量形式，其中加入有防腐劑。組合 物可以采取在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，可以含 有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成 分可以是粉末的形式，通過無菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍干燥 而得，在使用前用適合的栽體再生，例如無菌無熱原的水。
適合于口服使用的水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，根 據需要加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
適合于口服使用的水懸液可以如下制備，將微細粉碎的活性組分 分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知的懸浮劑。
也包括固體形式的制備物，用于在使用前不久轉化為口服給藥用 液體形式制備物。這類液體形式包括溶液、懸液和乳液。除了活性組 分以外，這類制備物還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、 人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
就表皮局部給藥而言，本發(fā)明化合物可以被配制成軟骨劑、霜劑 或洗劑，或者透皮貼劑。軟骨劑和霜劑例如可以用水性或油性基質配 制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質 配制， 一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、 增稠劑或著色劑。
適合于口內局部給藥的組合物包括錠劑，在經過矯味的基質中包
含活性成分，基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性 基質中包含活性成分，基質例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體栽體中包含活性成分。
借助常規(guī)裝置將溶液或懸液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移 管或噴霧器。組合物可以被提供成單一或多重劑量形式。
對呼吸道給藥也可以借助氣霧劑來實現，其中活性成分被提供在
加壓包裝中，其中含有適合的推進劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如 二氯二氟曱烷、三氟氟代曱烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他 適合的氣體。氣霧劑也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物 的劑量可以通過計量閥加以控制。
作為替代選擇，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化 合物在適合粉末基質中的粉末混合物，基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍 生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉 末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元劑量形式，例如 在明膠膠嚢或藥筒中或者在發(fā)泡包裝中，從中粉末可以借助吸入器給 藥。
在對呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內組合物，化合物一般將具 有較小的粒徑，例如5微米或以下的數量級。這樣一種粒徑可以借助 本領域已知的手段來獲得，例如微粉化。
在需要時，可以采用經過調整的組合物，以產生活性成分的持續(xù) 釋放。
藥物制備物優(yōu)選地是單元劑型。在這類劑型中，制備物被細分為 含有適量活性組分的單元劑量。單元劑型可以是帶包裝的制備物，包 裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠嚢劑和 粉劑。單元劑型也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可 以是適當數量任意這些的帶包裝形式。
口服給藥用片劑或膠囊劑和靜脈內給藥與連續(xù)輸注用液體是優(yōu)選 的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于 所需的療法。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、 錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內或術人員借助適合于所需制劑的標準方法和 常規(guī)技術，可以制備本發(fā)明的藥物組合物。在需要時，可以釆用持續(xù) 釋放活性成分的組合物。
關于制劑和給藥技術的進一步細節(jié)，可以參見最新版的
Remington， s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.， Easton， PA)。
實際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴重性，由醫(yī)師來決定，可 以根據本發(fā)明特定環(huán)境來調整劑量，以產生所需治療效果。不過，目 前所關注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg 活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg,最優(yōu)選約l至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達 0. lpg/kg i. v.和lpg/kg p. o.的劑量下可以獲得令人滿意的結果。劑 量范圍的上限目前被考慮為約10mg/kg i. v.和100mg/kg p. o.。優(yōu)選 的范圍是約0. lpg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約lpg/kg至約 100mg/kg/天p. o.。
治療方法
在另一方面，本發(fā)明提供治療、預防或減輕活的動物體、包括人 疾病或障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥響應于煙堿樣乙酰膽 堿受體的調節(jié)，該方法包含對有此需要的這樣一種活的動物體給予治 療有效量的本發(fā)明3， 9-二氮雜雙環(huán)[3. 3.1]壬烷衍生物。 按照本發(fā)明所針對的優(yōu)選的醫(yī)學適應癥是上述那些。 目前所關注的是適合的劑量范圍為0. 1至1000毫克每天，10 - 500 毫克每天，尤其30 - 100毫克每天，通常依賴于確切的給藥方式、給 藥的劑型、給藥所針對的適應癥、所牽涉的受治療者和所牽涉的受治 療者的體重，以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經驗。
實施例
26參照下列實施例進一步闡述發(fā)明，它們不打算以任何方式限制所 要求保護的發(fā)明的范圍。
所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應都是在氮下和無水溶劑 中進行的。在操作工藝中使用硫酸鎂作為干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。
實施例1 制備例
方法A
3-(5-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3,9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽 (化合物Al)
將9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷(l. 0 g， 7.13 mmol)與 3，5-二氯吡啶(2.11 g， 14. 3 mmol)的混合物在190匸下攪拌72小時。 加入氫氧化鈉水溶液(20 ml， 1 M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3 x 10 ml)。 粗產物經過硅膠柱色諳純化，使用二氯曱烷、甲醇與氨水的溶劑混合 物(9:1:1%)。收率340 mg (19%)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇 混合物(9:1)，得到相應的鹽。Mp 170. 9-173. 1匸.[M+H]+的 LC-ESI-隱S顯示252. 1281 Da.計算值252. 12675 Da， dev. 5. 4 ppm。
9-甲基-3-吡啶-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物 A2)
按照方法A制備，使用密封的鋼制容器和210匸的反應溫度。Mp 127. 0-144. [M+H〗+的LC-ESI-HRMS顯示218,1661 Da.計算值
218.165722 Da， dev. 1. 7 ppm。
3-(5-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3， l]壬烷富馬酸鹽 (化合物A3)
按照方法A制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示252. 1267 Da.計 算值252. 12675 Da， dev. -0. 2 ppm。3- (6-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷富馬酸鹽 (化合物A4)
按照方法A制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示252. 1255 Da.計 算值252. 12675 Da， dev. -5 ppm。
3-(6-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽 (化合物A5)
按照方法A制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示296. 0749 Da.計 算值296. 076235 Da， dev. -4,5 ppm。
3-(5-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽 (化合物A6)
按照方法A制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示296. 0778 Da.計 算值296. 076235 Da， dev. 5.3 ppm。
3-(6-氯-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽 (化合物A7)
按照方法A制備，使用二噍烷作為溶劑和回流條件。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示253. 1213 Da.計算值253. 121999 Da， dev. -2.8 ppm。
3-(6-溴-噠喚-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷游離堿 (化合物A8)
按照方法A制備，使用二鳴烷作為溶劑和回流條件。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示297. 0713 Da.計算值297. 071484 Da， dev. -0.6 ppm。
3-(5-乙氣基-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬 酸鹽(化合物A9)按照方法A制備，使用叔丁醇鉀作為堿和1， 2-二甲氧基乙烷作為 溶劑在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示262.1926 Da.計算值 262. 191937 Da， dev. 2. 5 ppm。
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9-曱基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3， 3. l]壬烷富馬 酸鹽(化合物A10)
按照方法A制備，使用叔丁醇鉀作為堿和1， 2-二曱氧基乙烷作為 溶劑在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示248.1763 Da.計算值 248. 176287 Da， dev. 0. 1 ppm。
9-甲基-3- (5-乙烯氧基-吡啶-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷富 馬酸鹽(化合物All)
按照方法A制備，使用叔丁醇鉀作為堿和1， 2-二甲氧基乙烷作為 溶劑在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示260.1767 Da.計算值 260.176287 Da， dev. 1. 6 ppm。
9-甲基-3-(5-[((Z)-丙烯基)氧基]-吡啶-3-基}-3,9-二氮雜-雙環(huán) [3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽(化合物A12)
按照方法A制備，使用叔丁醇鉀作為堿和1， 2-二曱氧基乙烷作為 溶劑在回流下。[M+H] +的LC-ESI-HRMS顯示274.192 Da.計算值 274. 191937 Da， dev. 0. 2 ppm。
3-(5-碘-吡啶-2-基)-9-曱基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿 (化合物A13)
按照方法A制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示344. 0631 Da.計 算值344. 062397 Da， dev. 2 ppm。
3-(3, 5-二氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷游 離堿(化合物A14)
29按照方法A制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示286. 0875 Da.計 算值286. 087778 Da， dev. -1 ppm。
1- [6- (9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-吡啶-2-基]-乙酮 游離堿(化合物A15)
按照方法A制備，始于5-乙酰基-2-溴吡梵和三丁胺。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示260. 1751 Da.計算值260. 176287 Da, dev. -4.6 ppm。
1-[6- (9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-吡啶-2-基]-乙酮 鹽酸鹽(化合物A16)
按照方法A制備，始于2-乙?；?6-溴吡啶和三丁胺，[M+H]+的 LC-ESI-隨S顯示260.1774 Da.計算值260.176287 Da， dev. 4.3 ppm。
3- (5-溴-嗜啶-2-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷游離堿 (化合物A17)
按照方法A制備，使用二喁烷作為溶劑和回流條件。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS顯示297. 0702 Da.計算值297. 071484 Da， dev. -4. 3 ppm。
3-(6-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷富馬酸鹽 (化合物A18)
按照方法A制備，始于2-氯-5-碘吡啶，使用PdC12(PPh3)2作為 催化劑，叔丁醇鉀和DME作為溶劑，在回流條件下。[M+H] +的 LC-ESI-HRMS顯示252. 128 Da.計算值252. 12675 Da， dev. 5 ppm。
方法B
3-吡啶-3-基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷富馬酸鹽(化合物Bl)將9-甲基-3-吡啶-3-基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷(l.O g， 4.46mmo1)、 2， 2， 2-三氯乙基氯甲酸酯(2. 8 g， 13. 4 mmol)與甲苯(30 ml)的混合物在回流下攪拌15小時。加入水(30ml)，分離各相。蒸發(fā) 有機相。加入乙酸(15 ml)、水(15 ml)和鋅粉(1.46 g， 22.3 mmol)。 將混合物攪拌15小時。加入氫氧化鈉水溶液(20 ml， 1M)，繼之以用 二氯甲烷萃取(3 x 10ml)。粗產物經過硅膠柱色語純化，使用二氯曱 烷、甲醇與氨水的溶劑混合物(9:1:1%)。加入用富馬酸飽和的二乙醚 與甲醇混合物(9: 1)，得到相應的鹽。收率57 mg (3%) 。 Mp 160. 1-163. 1 *C, [M+H〗+的LC-ESI-HRMS顯示204. 1501 Da.計算值204. 150072 Da， dev. 0. 1 ppm。
3-(5-氯-吡啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷鹽酸鹽(化合物 B2)
按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示238. 1113 Da.計 算值238. 1111 Da， dev. 0.8 ppm。
3-吡啶-2-基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿(化合物B3)
按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示204. 1498 Da.計 算值204.150072 Da， dev. -1. 3 ppm。
3-(3， 5-二氯-吡啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿(化合 物B4)
按照方法B制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示272. 0724 Da，計 算值272. 072128 Da， dev. 1 ppm。
方法C
9-甲基-3-噠嗪-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷富馬酸鹽 (化合物Cl)
將3-(6-氯-噠溱-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 (1.16 g， 4.6 mmol)、披鉭碳(5%， 400 mg)與乙醇(50 ml, 96°/0的混合物在氫下攪拌，通過c鹽過濾，繼之以蒸發(fā)。粗產物經過硅膠柱色
譜純化，使用二氯甲烷、甲醇與氨水的溶劑混合物(9:1:1%)。加入用 富馬酸飽和的二乙醚與甲醇混合物(9:1)，得到相應的鹽。收率261mg (95%)。 [M+H〗+的1^-881-服1^顯示219. 1601 Da.計算值219. 160971 Da， dev. -4 ppm。
方法D
3-(6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷游離堿 (化合物Dl)
將9-甲基-3-吡啶-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷(1. 38， 6.2 mmol)與乙腈(40 ml)的混合物冷卻至0X:。在2h期間加入N-溴-琥珀酰亞胺(l.l g， 6.2 mmol)的乙腈(20 ml)溶液。將混合物在室溫 下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物。加入氫氧化鈉水溶液(20 ml, 1 M),繼之 以用二氯甲烷萃取(3 x 10 ml)。產物經過硅膠柱色譜純化，使用二氟 甲烷、甲醇與氨水的溶劑混合物(9:1: 1%)。收率900 mg (49%)。 [M+H] + 的LC-ESI-HRMS顯示296. 0757 Da.計算值296. 076235 Da， dev. -l, 8 ppm。
3- (6-氟-吡啶-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷(化合物 D2)
按照方法D制備。 方法E
9, 9-二甲基-3-(6-溴-吡啶-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷碘 化鈸(化合物El)
將3-(6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3, 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 (0.20 g， 0.67 mmol)在二氯曱烷(10 ml)中的混合物冷卻至-70T:。 在-701C下加入碘代甲烷(95. 8 mg, 0.67 mmol)，在- 0t:下攪拌lh。 使混合物達到室溫，攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，加入二乙醚與甲醇(5W的混合物，攪拌產物，過濾分離。收率220 mg (74%) 。 M+的LC-ESI-HRMS 顯示310. 0922 Da.計算值310. 0919 Da， dev. 1 ppm。
實施例2 生物活性
3H-野欷堿結合的體外抑制作用
分子生物學研究已經闡明，在腦中存在至少十種煙堿樣受體基因。 具有高煙堿親和性的主要亞型由ou和P2亞單位構成。后者類型的nAChR 能夠選擇性地被煙堿激動劑力-野靛堿所標記。
測定卞-野靛堿結合的體外抑制作用的標準測定法例如如W0 02/096911所述。當經歷這種試驗時，本發(fā)明化合物在微摩爾或亞微 摩爾范圍上顯示抑制活性。
這類測定結果列在下表l中，
表l
3H-野散堿結合的體外抑制作用
化合物No.IC5。 一
Al0. 0063
Bl0. 0025
Cl0. 4權利要求
1. 式I的3，9-二氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物任意其異構體或其異構體的任意混合物，或者其藥學上可接受的鹽；其中Ra代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立選自下組的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、硝基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基和炔基；且Rb代表單環(huán)雜芳基；該雜芳基任選地被一個或多個獨立選自下組的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、鏈烯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、烷基-羰基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此獨立地是氫或烷基。
2. 權利要求1的3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物，其中Ra 代表氫或烷基。
3. 權利要求1-2任一項的3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物，其中W代表式Ia、 Ib或Ic的5-元單環(huán)雜芳基<formula>formula see original document page 2</formula>式Id或Ie的6-元單環(huán)雜芳基Y、 Y、丄l J(Id) 》 (le)、n— ;或;其中X和Z彼此獨立地代表CH或N;且 Y代表0、 S、 Se或NH;且該雜芳基任選地被一個或多個獨立選自下組的取代基取代卣素、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷 氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、鏈烯氧基、亞曱二氧基、亞乙二氧基、 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、烷基-羰基、-NR'R〃、 -(C=0) NR' R"和-NR' (C-0) R";其中和R"彼此獨立地是氬或烷基。
4. 權利要求3的3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物，其中Rb代表5- 元單環(huán)雜芳基，選自喁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁 唑基、異噻唑基、1， 2， 3-嚙二唑基、1， 2， 3-三唑基或1， 3， 4-噻二唑基； 或者6- 元單環(huán)雜芳基，選自吡咬基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；該雜芳基任選地被獨立選自下組的取代基取代一 次或兩次鹵素、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷 氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷基、鏈烯氧基、亞曱二氧基、亞乙二氧基、 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鏈烯基、炔基、烷基-羰基、-NR'R〃、 -(C=0) NR' R"和-NR' (C=0) R";其中R'和R"彼此獨立地是氫或烷基。
5. 權利要求4的3，9-二氮雜-雙環(huán)[3.3. l]壬烷衍生物，該單環(huán) 雜芳基任選地被選自如下的取代基取代一次或兩次卣素、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、烷基、環(huán)烷基 和烷基-羰基。
6. 權利要求4的3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物，其中R 代表吡啶基、喊喚基或嘧啶基，任選地被囟素、三氟甲基、烷氧基、 鏈烯氧基和/或烷基-羰基取代一次或兩次。
7. 權利要求1的3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷衍生物，它是 3- (5-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷； 9-曱基-3-吡啶-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3, 3. 1]壬烷； 3-吡啶-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3-(5--氯-吡啶-2-基)-9-曱基-3， 9--二氮雜-雙環(huán)[3.3.l]壬烷3-(6--氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9--二氮雜-雙環(huán)[3.3.l]壬烷3-(6--溴-吡啶-2-基)-9一甲基-3，9--二氮雜-雙環(huán)[3.3.l]壬烷3-(5--溴-吡啶-2-基)+甲基-3，9--二氮雜-雙環(huán)[3.3.l]壬烷3-(6誦-氯-噠嗪-3-基)-9-甲基-3， 9--二氮雜-雙環(huán)D.3.l]壬烷3-(6--溴-噠喚-3-基)-9—甲基-3， 9--二氮雜-雙環(huán)[3.3.l]壬烷3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3, 3. 1]壬坑;3- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-9-曱基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；9-甲基-3-(5-乙烯氧基-吡啶-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；9-甲基-3- {5- [ ((Z)-丙烯基)氧基]-吡啶-3-基} -3， 9-二氮雜-雙 環(huán)[3. 3. l]壬烷；3- (5-碘-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷； 3-(3， 5-二氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；1- [6- (9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基) -吡啶-2-基]-乙酮；1-[6-(9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-吡啶-2-基]-乙酮；3- (5-溴-嘧啶-2-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- (6-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3-(5-氯-吡啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. l]壬烷；3-吡啶-2-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；- (3， 5-二氯-吡啶-2-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；9-甲基-3-噠嗪-3-基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；3- (6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷；或者9， 9-二甲基-3-(6-溴-吡啶-3-基)-3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3.1]壬烷；或其藥學上可接受的鹽。
8. 藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1-7任意一項的 3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生物、任意其異構體或其異構體的任 意混合物或者其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑。
9. 權利要求1 - 7任意一項的3， 9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷衍生 物、任意其異構體或其異構體的任意混合物或者其藥學上可接受的鹽 用于制備藥品的用途。
10. 根據權利要求9的用途，用于制備治療、預防或減輕哺乳動 物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，該疾病、障礙或病癥 對煙堿樣乙酰膽堿受體的調節(jié)有應答。
11. 根據權利要求10的用途，其中該疾病、障礙或病癥是認知障 礙、學習缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意渙散、 注意渙散多動癥(ADHD)、圖雷特氏綜合征、精神病、抑郁、雙相性精 神障礙、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、涉及精神分裂癥的認知或注意渙散、強迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進食障礙(例如神經 性食欲缺乏、食欲過盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、 老年性癡呆、孤獨癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬 化、焦慮、非-0CD焦慮癥、驚厥癥、癲癇、神經變性障礙、瞬時性缺 氧、誘導性神經變性、神經病、糖尿病性神經病、periferic誦讀困 難、遲發(fā)型運動障礙、運動過度、輕度疼痛、中等或嚴重疼痛、急性、 慢性或復發(fā)特征的疼痛、由偏頭痛導致的疼痛、術后疼痛、幻肢疼痛、 炎性疼痛、神經病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神 經病、治療后神經痛或外周神經損傷的疼痛、食欲過盛、創(chuàng)傷后綜合 征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經前期綜合征、 晚黃體期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖、時差綜合征、 心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產、腹瀉、哮喘、遲發(fā)型運動障 礙、運動過度、早泄、勃起困難、高血壓、炎性障礙、炎性皮膚障礙、 痤瘡、酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、腹瀉、或者 由成癮性物質，包括含有煙堿的產品，例如煙草；阿片樣物質，例如 海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜革類和苯并二氮雜革樣藥物；和 酒精使用終止導致的戒斷癥狀。
12.治療、預防或減輕活的動物體，包括人的疾病或障礙或病癥 的方法，該障礙、疾病或病癥對煙堿樣乙酰膽堿受體的調節(jié)有應答， 該方法包含對有此需要的這樣一種活的動物體給予治療有效量的權利要求l-7任意一項的3，9-二氮雜-雙環(huán)[3.3. l]壬烷衍生物、任意其 異構體或其異構體的任意混合物、其藥學上可接受的鹽，或者其前體 藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的3，9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物，它們被發(fā)現是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉運蛋白的調節(jié)劑。由于它們的藥理學行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經系統(tǒng)(CNS)、外周神經系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷癥狀。
文檔編號C07D471/08GK101448828SQ200780002766
公開日2009年6月3日 申請日期2007年2月9日 優(yōu)先權日2006年2月10日
發(fā)明者D·B·蒂默曼, D·佩特斯, E·O·尼爾森, G·M·歐爾森, J·K·克里斯坦森 申請人:神經研究公司