專利名稱：：α7煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑及其治療用途的制作方法a7煙堿型乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑及其治療用途本發(fā)明涉及具有a7煙堿型乙酰膽堿受體(a7nAChR)激動劑活性的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其在治療神經(jīng)性疾病和精神疾病中的用途。
背景技術：
：許多最近的觀察都指向煙堿在各種動物和培養(yǎng)細胞的神經(jīng)變性模型中潛在的神經(jīng)保護作用，所述模型涉及興奮性毒素損傷(l-5)、營養(yǎng)缺乏(6)、局部缺血(7)、創(chuàng)傷(8)、Ap-介導的神經(jīng)元死亡(9-ll)和蛋白-聚集所介導的神經(jīng)元變性(9;12)。在煙堿顯示出神經(jīng)保護作用的許多情況中，已經(jīng)借助了包括a7亞型的受體的直接參與(7;11-15)，這表明包含a7亞型的煙堿型乙酰膽堿受體的活化可能在介導煙堿的神經(jīng)保護作用中起作用?？色@得的數(shù)據(jù)表明，對于開發(fā)作為神經(jīng)保護分子的激動劑/正向調(diào)節(jié)劑而言，a7煙堿型乙酰膽堿受體代表了有效的分子靶點。實際上，已經(jīng)確定了一些a7煙堿型受體激動劑，并將其作為開發(fā)神經(jīng)保護藥物的可能的先導化合物進行了評價(16-20)。最近，a7煙堿型乙酰膽堿受體參與炎癥過程也得到描述(21)。因此，開發(fā)該受體的新調(diào)節(jié)劑將導致神經(jīng)性疾病、精神疾病和炎性疾病的新療法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為a7煙堿型乙酰膽堿受體(a7nAChR)完全或部分激動劑的化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其在治療可以由于a7煙堿型乙酰膽堿受體活化而獲益的疾病如神經(jīng)性疾病和精神疾病、特別是阿爾茨海默病和精神分裂癥中的用途?，F(xiàn)有技術發(fā)現(xiàn)一些不同的雜環(huán)化合物具有堿性氮并且顯示出對毒萆堿型乙酰膽堿受體的親和性或被要求用于阿爾茨海默病，對這些化合物已有描述，例如對毒蕈堿型受體具有活性的化合物(US652852;WO2001005763;WO9950247);取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基哌溱衍生物(WO2004056799);取代的4-(4-哌咬-4-基-旅溱-l-基)-氮雜環(huán)庚烷衍生物的制備(WO2004056805);新的非咪唑化合物(WO02072570);P物質(zhì)拮抗劑(WO0130348)。在WO2004110451和WO2004110415中分別報道了l-(l，2-二取代的哌啶基)-4-取代的哌嗪和取代的1，4-二-哌咬-4-基-哌嗪衍生物。其中A是N或CH;a是l到4的整數(shù);b是0、l或2;j是0、l或2;X是下式的基團發(fā)明詳述本發(fā)明一方面提供了式I的化合物其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Z是CH2、N、O、S、S(-O)或S(=0)2;p是0、1、2或3;當p大于l時，T，各自獨立地代表羥基；巰基；氨基；氰基；硝基；氧代；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基、三卣烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；(C5-C1())芳基-或雜芳基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷氧基-(d-C6)烷基，單-或二-(C廣C6)烷基氨基-(d-C6)烷基，或(d-C6)烷硫基-(d-C6)烷基；(Q-do)芳基-或雜芳基磺?；被?；(Q-C3)烷基磺?；被?；單-或二-(Cs-d。)芳基-或雜芳基氨基磺酰基；單-或二-(d-C3)烷基氨基磺?；?；氨磺酰基；單-或二-(Cs-do)芳基-或雜芳基氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨基羰基；氨曱酰基；或者，當p是2或3時，兩個T，取代基與它們所連接的原子可以形成5到8元螺環(huán)或稠環(huán)；q和q，各自獨立地是1到4的整數(shù)；Q是5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)；R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個選自下述的基團所取代卣素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(CVC6)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；(Cs-C—芳基-或雜芳基-羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(CVC6)烷基羰基氨基，單-或二-(Cs-d())芳基-或雜芳基氨基羰基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨基或烷基氨基羰基；氨曱?；?CVdo)芳基-或雜芳基磺?；被恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基磺酰基氨基；(Cs-do)芳基-或雜芳基磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基磺酰基；單-或二-(Cs-do)芳基-或雜芳基氨磺?；粏?或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C6)烷氧基-(C廣C6)烷基，單-或二-(C廣C6)烷基氨基-(d-C6)烷基，(d-C6)烷疏基-(d-C6)烷基；j是0、l或2;當』=2時，R，各自獨立地代表卣素；羥基；巰基；氰基；硝基；三卣曱基；三卣曱氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C6)烷基、三囟烷基、烷氧基、羥基烷基、巰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-Q)烷基羰基氨基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨基羰基；氨曱?；?；(C6-d。)芳基-或(d-C6)烷基磺?；被?；(C6-C10)芳基-或直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C6)烷氧基-(C廣C6)烷基，單畫或二國(d-C6)烷基氨基畫(C廣C6)烷基，(d-C6)烷硫基-(d-C6)烷基。在第一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中A是N;a是l到3的整數(shù)；b是0、l或2;X是下式的基團其中Z是CBb、N、O;p是0或1;當p大于1時，T，各自獨立地代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基、三卣烷基、羥基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(CrC6)烷氧基-(d-C6)烷基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，當p是2或3時，兩個T，取代基形成5到8元螺環(huán)或稠環(huán)；q和q，各自獨立地是1到4的整數(shù)；Q是5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)；R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個選自下述的基團所取代鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基羰基氨基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基氨基或烷基氨基羰基；氨甲?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷氧基-(d-C6)烷基；j是0、1或25當j^2時，R，各自獨立地代表鹵素；羥基；三鹵曱基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(d-C6)烷基、三囟烷基、烷氧基、羥基烷基。在該實施方案中，特別優(yōu)選這類式I化合物，其中A是N;a是l到2的整數(shù)；b是0、l或2;X是下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Z是CH2;P是O;q和q，各自獨立地是1到3的整數(shù)；Q是5到IO元芳環(huán)；R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個選自下述的基團所取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C,-C3)烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C3)烷基羰基氨基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C廣C3)烷基氨基羰基；氨甲?；籮是o。還更優(yōu)選這類化合物，其中Q和R都是苯基。式I化合物可以通過許多合成路線來制備，其中一些路線如下面的流程l、2、3和4所示。流程1:根據(jù)流程l，此處以a-2且A-N為例，將胺l在還原烷基化的條件下，例如用三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉處理，在催化量的酸如乙酸或甲酸存在下，在有機溶劑如二氯曱烷或四氬呋喃中，與包含被保護的胺官能團(此處的保護基以叔丁氧基羰基為例)的環(huán)酮2反應。其他適宜的保護基可以是例如節(jié)氧羰基、芴基甲氧基羰基以及任何在Greene,T.和Wuts，P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1999中描述的其他胺保護基。由此獲得的胺3通過脫去保護基而進一步修飾，例如在叔丁氧基羰基的情況下，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在甲醇中的鹽酸進行處理，或者使用任何其他如參考文獻1所述的合適方法進行處理，得到胺4。接著將胺4與異氰酸酯(此處以異氰酸苯酯為例)在適宜溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基曱酰胺或其混合物中進行反應，得到脲Ia。在R為鹵素或硼酸酯的情況下，Ia可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應所述條件下(Suzuki，A.PureandAppl.Chem.199466213-222)與硼酸或芳基或雜芳基卣化物反應，得到化合物ip。b)流程2:根據(jù)流程2，此處以a=2、b=l且A=CH為例，將胺1與活化的酸5(LG為離去基團)在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二曱基曱酰胺或它們的混合物中反應得到酰胺6，所述的酸包含被保護的胺官能團(此處的保護基以叔丁氧基羰基為例)。對于所述的酸而言，適宜的活化形式可以是例如酰氯；通過用化學量的羰基二咪唑處理酸而得到的?；溥?acylimidazolide);活化的酯，如苯并三唑基酯或五氟苯基酯；混合酸酐，如通過將酸與氯甲酸異丁酯在叔胺存在下反應得到的酸酐。由此獲得的酰胺6通過脫去保護基而進一步修飾，例如在a又丁氧基羰基的情況下，用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在曱醇中的鹽酸進行處理，或者使用任何其它上述的適宜方法進行處理，得到胺7。接著將胺7與還原劑如氫化鋁鋰或硼烷在適宜溶劑如四氫呋喃中反應，得到胺8，其進一步與異氰酸酯(此處以異氰酸苯酯為例)在適宜溶劑如二氯曱烷、四氫呋喃、二曱基曱酰胺或它們的混合物中進行反應，得到脲Ia。在R為卣素或硼酸酯的情況下，Ia可以進一步^皮加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基鹵化物反應，得到化合物IP。c)流程3:laW才艮據(jù)流程3，此處以n-2且A-CH為例，將活化的酸9(LG為離去基團)與芳香族胺或雜芳胺(此處以取代的苯胺為例)反應，得到芳香族或雜芳族的酰胺IO。所述酸的適宜的活化形式可以是例如酰氯；通過用化學量的羰基二咪唑處理酸而得到的酰基咪唑；活化的酯，如苯并三唑基酯或五氟苯基酯；混合酸酐，如通過將酸與氯曱酸異丁酯在叔胺存在下反應得到的酸酐。接著將所得的酰胺與胺X在還原烷基化條件下反應，例如在催化量的酸如乙酸或曱酸存在下、在有機溶劑如二氯乙烷或四氫呋喃中，用三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉處理。在R為卣素或硼酸酯的情況下，Ia可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基囟化物反應，得到化合物IP。d)流牙呈4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>根據(jù)流程4,將得到合適保護的羥基烷基環(huán)胺(此處以N-保護的4-(2-羥基乙基)哌啶的氨基曱酸叔丁酯形式為例，但不限于此)通過轉化為離去基團(此處以對-甲苯磺酰基基團為例，但不限于此)而活化，隨后在與伯胺或仲胺的反應中被取代。在除去環(huán)胺的保護基后，接著將其與芳基或雜芳基異氰酸酯在適宜的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中反應，得到產(chǎn)物Ia。在X為鹵素或硼酸酯的情況下，Ia可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基卣化物反應，得到化合物ip。式I化合物、其旋光異構體或非對映異構體可以按照眾所周知的方法進行純化或分離，包括但不限于使用手性基質(zhì)的色譜法和分步結晶法。在利用穩(wěn)定轉染a7煙堿型乙酰膽堿受體的細胞進行的體外試驗中，證明了代表性的式I化合物組的藥理學活性，在所述試驗中以表達al和a3煙堿型乙酰膽堿受體以及5HT3受體的細胞作為對照來證明其選擇性。因此，才艮據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性疾病和精神疾病的方法，該方法包括給需要其的個體、優(yōu)選人類個體施用有效量的式I化合物?？梢詮谋景l(fā)明化合物進行的治療中獲益的神經(jīng)性疾病和精神疾病包括但不限于老年性癡呆、注意力不足癥、阿爾茨海默病和精神分裂癥。一般而言，式I化合物可以用于治療任何可從a7煙堿型乙酰膽堿受體活化中獲益的疾病狀況、病癥或功能障礙，包括但不限于帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化、癲癇、記憶或?qū)W習能力缺失、驚恐障礙、認知障礙、抑郁、膿毒癥和關節(jié)炎。用于治療的化合物劑量可以根據(jù)例如施用途徑、疾病的性質(zhì)和嚴重程度而變化。一般而言，采用0.01-200mg/kg的日劑量可以在人中獲得可接受的藥理學作用。另一方面，本發(fā)明還涉及包含一種或多種式I化合物以及可藥用載體和賦形劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以為固體、半固體或液體制劑的形式，優(yōu)選為溶液劑、混懸劑、粉劑、顆粒劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、栓劑、氣霧劑或可控的遞送系統(tǒng)的形式。這些組合物可以通過各種途徑施用，包括口服、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、直腸和鼻內(nèi)，并優(yōu)選地被配制成單位劑量形式，每個劑量含有約1至約1000mg、優(yōu)選1至600mg的活性成分。本發(fā)明的化合物可以為游離堿或酸加成鹽的形式，優(yōu)選與可藥用酸形成的鹽。本發(fā)明還包括化合物I的分離的異構體和非對映異構體或其混合物(例如外消旋混合物)。制備藥物組合物的原則和方法描述在例如Remington'sPharmaceuticalScience,MackPublishingCompany,Easton(PA)中。實驗方法-化合物的合成一般說明除非另有說明，否則所有的核磁共振諳都使用裝配有PFGATB寬頻一笨頭的VarianMercuryPlus400Mhz波譜儀進行記錄。HPLC-MS分析使用裝配有WatersMicromassZQ(ES電離)和WatersPDA2996的Waters2795分離模塊來進行，使用WatersXTerraMSC183.5pm2.1x50mm柱。制備型HLPC使用具有二元的GradientModuleWaters2525泵并與WatersMicromassZQ(ES)或Waters2487DAD偶聯(lián)的Waters2767系統(tǒng)進行，使用SupelcoDiscoveryHSC185.0nm10x21.2mm柱。梯度洗脫使用0.1%甲^/水和0.1%曱^/乙腈進行，在所示運行時間中使用5/95至95/5的梯度。所有柱色譜法都按照Still，C;J.OrgChem43，2923(1978)的方法來進行。所有TLC分析都在硅膠(Merck60F254)上進行，并通過在254nm下UV顯像和Kmn04或茚三酮染色4吏斑點顯現(xiàn)出來。對陣列法合成進行詳細說明時，加熱是在BuchiSyncore系統(tǒng)上進行。所有微波反應都在CEMDiscover爐中進行。實驗方法中所用的縮寫詞DCM二氯曱烷1，2-二氯乙烷N，N-二曱基乙胺N，N-二甲基甲酰胺二曱基亞砜強陽離子交換柱DCEDMEADMFDMSO，dmsoSCXTEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜LC-MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法HPLC高效液相色謙N-Boc-哌啶酮的還原烷基化的通用方法將仲胺(l.O當量)溶于DCM并加入N-boc-哌啶酮(l.O當量)。將反應攪拌1小時，接著加入NaBH(OAc)3并將反應再攪拌18小時。接著將混合物萃取到pH2的HC1溶液中，通過DCM洗滌除去非堿性的雜質(zhì)。繼而將水相用氫氧化鈉調(diào)至pH12，并用DCM萃取。減壓濃縮有機相，得到還原烷基化的產(chǎn)物，其純度足夠用于下一步驟。除去Boc保護基的通用方法將上述還原烷基化步驟所得的產(chǎn)物(l當量)溶于DCM并緩慢加入過量的TFA(80當量)。將反應攪拌1小時，接著減壓濃縮。用10。/。NaOH中和混合物，用DCM萃取，得到哌啶產(chǎn)物，其純度足夠用于下一步驟。4-(烷基)氨基甲基哌淀合成的通用方法向N-Boc-異哌啶酸(l當量)和TBTU(1當量)在CH3CN中的混懸液中加入適宜的胺(2當量)。所得溶液在85'C下攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物，接著將其溶于DCM，并用飽和的NazC03水溶液洗滌兩次。除去溶劑，得到產(chǎn)物4-(烷基)氨甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯，通常其純度足夠用于下一步驟。將由此獲得的酰胺在0。C下溶于6NHC1溶液。10分鐘后，TLC分析通常顯示原料消失，用NaOH(小片)將混合物堿化至pH12，并用AcOEt萃取。減壓濃縮有機相，得到哌咬-4-甲酸酰胺產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。將所述哌淀-酰胺(在0。C下)加入LiAlH4在無水THF的混懸液中。攪拌30分鐘后，將反應加熱回流l小時，此時TLC分析通常顯示起始的酰胺完全轉化。將反應冷卻到0°C,用H20和NaOH(10。/。水溶液)猝滅LiAlH4。過濾有機鹽，減壓濃縮溶液，得到哌啶-4-基曱基胺產(chǎn)物，通常其純度足夠用于下一步驟。4-(2-(N-烷基氨基)乙基哌淀合成的通用方法a)4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯向4-(2-羥基-乙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯在DCM的溶液(0.65mmol/mL)中加入對-甲苯磺酰氯(1.5當量)和二甲基氨基吡啶(l當量)。反應置于室溫下18小時，隨后TLC顯示原料完全轉化。將混合物用2NNaOH和2NHC1先后洗滌，有機相經(jīng)Na2S04干燥，接著減壓濃縮。將所得油狀物通過Si02柱純化，用DCM洗脫，以定量產(chǎn)率得到純化合物。1H-匪R(400MHz，CDC13):1.01-1.15(m，2H)，1.44(s，9H)，1.47-1.57(m，2H)，1.62-1.72(m，3H)，2.44(s，3H)，2.54-2.65(m，2H)，3.95-4.1(m,4H)，7.36(d，2H,J=7，3)，7.78(d，2H，J=7.3).b)4-(2-(N-烷基氨基)-乙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯合成的通用方法向所選擇的烷基胺(2當量)中加入4-2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基卜哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0130^(0.6511111101/1111^l當量)中的溶液，并在80。C下加熱反應物約6小時。轉化完成后(通過薄層色鐠監(jiān)測)，將混合物冷卻到室溫，用飽和NaCl水溶液洗滌。有機相用Na2S04干燥，接著減壓濃縮。所得油狀物通過Si02柱純化，以從100%DCM到DCM-NH3(2N的MeOH溶液)9:1的梯度洗脫。c)4-(2-(N-烷基氨基)-乙基)-p底咬合成的通用方法向6NHC1(30當量)溶液中加入4-(2-(N-烷基氨基)-乙基)-哌咬-l-甲酸誅又丁基酯，并在室溫下攪拌反應10分鐘。將混合物堿化至pH12，用DCM說明書第13/30頁萃取產(chǎn)物。有機層用Na2S04干燥，隨后減壓濃縮，得到純的產(chǎn)物。脲合成的通用方法向冷卻的胺(l當量)的二氯甲烷溶液中加入等摩爾量的芳基或雜芳基異氰酸酯。當胺是鹽酸鹽或二鹽酸鹽的形式時，將等摩爾量的TEA加入，以使所述的胺轉化為游離堿。將混合物置于0'C攪拌1-4小時。通常對-溴苯基脲以白色固體從溶液中沉淀出來，將其過濾回收，如果必要的話，通過Et20洗滌或通過快速色語進行進一步的純化。減壓蒸發(fā)除去溶劑，分離間-溴苯基脲，并通過從AcOEt/Et20中結晶來純化。交叉偶聯(lián)反應的通用方法-加熱條件向按上述脲合成的通用方法制備的芳基或雜芳基溴化物的除氣溶液(l當量)中，加入溶解在40體積(w/v)的乙腈/0.4NNa;jC03水溶液(l/l)中的適宜的硼酸(1,3當量)、Pd(PPh3)4(10%mol)。將溶液在圓底燒瓶中或BuchiSynCor^裝置的玻璃試管中、于氮氣下回流過夜。分離乙腈相，并用SCX柱或硅膠柱純化所需產(chǎn)物。將包含所需產(chǎn)物的流分合并，減壓干燥。交叉偶聯(lián)反應的通用方法-微波條件-Pdf(PPhj)lj向按脲合成的通用方法制備的溴化物的除氣溶液(l當量)中，加入溶解在20體積(w/v)的乙腈/水(l/l)中的適宜的硼酸(1當量)和Na2C03(3當量)、Pd(PPh3)I4(10%mol)。使用以下參數(shù)功率200W;升溫時間lmin;保持時間20min;溫度90°C;壓力200psi，用微波照射所述溶液。分離乙腈相，減壓蒸發(fā)除去溶劑，并通過SCX柱純化粗產(chǎn)物(用DCM/MeOH、MeOH、NH3/MeOH的梯度洗脫)。將包含所需產(chǎn)物的流分合并，減壓干燥。交叉偶聯(lián)反應的通用方法-微波條件-三-鄰-曱苯基膦向按通用方法制備的芳基/雜芳基溴化物(1當量)在DME/H20(1.8/0.3)的除氣溶液中加入適宜的硼酸(1.5當量)、Na2C03(2當量)、Pd(OAc)2(10。/omol)和三-鄰-甲苯基膦(40。/omo1)。將溶液在功率200W的微波條件下照射20分鐘。分離有機相，使用SCX柱和/或制備型HPLC純化所需產(chǎn)物。將包含所需產(chǎn)物的流分合并，減壓干燥。實施例14-氮雜環(huán)庚烷-l-基-哌啶-l-甲酸(2，-氯-聯(lián)苯-4-基)-酰胺a)4-氮雜環(huán)庚烷-l-基-哌啶-l-曱酸叔丁基酯將氮雜萆(0.99g，10mmol)溶于20ml的DCM中，加入N-boc-哌啶酮(2.58g，13mmol)。攪拌反應1小時，接著加入NaBH(OAc)3(3.16g，15mmo1)，并將混合物再攪拌18小時。用pH2的HC1溶液萃取混合物，接著將水相堿化至pH12,用DCM萃取。減壓濃縮有機相，得到標題產(chǎn)物(1.7g，60。/。產(chǎn)率)。C16H30N2O2質(zhì)i普(計算值)[282.43；(實測值)[M+H+=283。^-醒R(400MHz,CDC13)1.29-1.52(IIH，m);1.53-1.67(8H，m);1.67-1.81(2H，m);2.48-2.80(7H,m);3.98-4.28(2H，m)。b)l-哌啶-4-基-氮雜環(huán)庚烷將4-氮雜環(huán)庚烷-l-基-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(1.7g，6.1mmol)溶于10mlDCM，并緩慢加入10mlTFA。攪拌反應1小時，接著減壓濃縮。用10%NaOH中和混合物，用DCM萃取，得到標題化合物(800mg，72。/。產(chǎn)率)。C11H22N2質(zhì)譜(計算值)[182.31；(實測值)M+H+=183。LcRt(5分4中方法)=0.37。力-匪R(400MHz，CDC13)1.30-1.46(2H，m)，1.49-1.67(9H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.44-2.61(3H，m)，2.63陽2.67(4H，m)，3.04-3.17(2H，m)。c)4-氮雜環(huán)庚烷-l-基-哌啶-l-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺向冷卻的l-哌啶-4-基-氮雜環(huán)庚烷(0.80g，4.4mmol)的二氯曱烷(20ml)溶液中加入4-溴苯基異氰酸酯(0.88g，4.4mmo1)。將混合物在0。C下攪拌，直到2小時后觀察到白色固體沉淀。過濾白色固體并用Et20洗滌，得到1.49g標題產(chǎn)物(90%產(chǎn)率)。C18H26BrN30質(zhì)譜(計算值)[380.33];(實測值)[M+H+=380/382(Br)。LcRt(5分鐘方法)-l,63，92%。醒R(400MHz，DMSO):1.19-1.39(2H，m);1.43-1.58(8H，m);1.611.63(2H，m);2.52-2.65(4H，m);2.65-2.82(2H，m);4.03-4.19(2H，m);7.36(2H，d，J=8Hz);7.42(2H，d,J=8Hz)，8.57(1H，s)。d)4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-哌啶-1-甲酸(2'-氯-聯(lián)苯-4-基)-酰胺將4-氮雜環(huán)庚烷-l-基-哌啶-l-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺稱重(0.1g，0.26mmo1)，置于玻璃試管中，并溶解在4ml的乙腈/0.4NNa2C037jc溶液(1/1)的脫氣溶液中。向該溶液加入2-氯苯基硼酸(0.066g，0.42mmol)和Pd[P(Ph)34(10%mol)。將混合物在80。C加熱，并在BuchiSynCore⑧中振蕩18小時。將溶液用AcOEt稀釋，分離有機相，減壓干燥；粗產(chǎn)物用SK)2柱純化(洗脫液從DCM到DCM/MeOH9/1的梯度)。收集包含產(chǎn)物的流分，減壓干燥(14%產(chǎn)率)。C24H30C1N3O質(zhì)譜(計算值)411.981;(實測值)[M+H+=412。LcRt:2.89，100%。實施例24(10%摩爾當量)。將混合物在80。C加熱，并在811(^18711(:0^@中振蕩18小時。將溶液用AcOEt稀釋，分離有機相，減壓干燥；粗產(chǎn)物用Si()2柱純化(洗脫液從DCM到DCM/MeOH9/1的梯度)。收集包含產(chǎn)物的流分，說明書第16/30頁減壓干燥，得到標題化合物(13。/。產(chǎn)率)。C23H28C1N30質(zhì)語(計算值)[397.95；(實測值)[M+H+]=398.LcRt(10分鐘方法)2.83，97%。實施例34-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(3'-氨甲?；?聯(lián)苯-4-基)-酰胺將4-吡咯烷-l-基-哌咬-l-曱酸(4-溴-苯基)-酰胺稱重(0.1g，0.30mmo1)，置于玻璃試管中，并溶解在4ml的乙腈/0.4NNa2C03水溶液(1/1)的脫氣溶液中。向該溶液加入3-苯曱酰胺-苯基硼酸(0.069g，0.42mmol)和Pd[P(Ph)34(10%mol)。將混合物在80。C加熱，并在BuchiSynCore⑧中振蕩18小時。將溶液用AcOEt稀釋，分離有機相，減壓千燥；粗產(chǎn)物用Si02柱純化(洗脫液從DCM到DCM/MeOH9/1的梯度)。收集包含產(chǎn)物的流分，減壓干燥(28%產(chǎn)率)。C23H28N402質(zhì)譜(計算值)[392.51；(實測值)[M+H+=393。LcRt(10分鐘方法)0.33-1.78(雙峰)，>90%。H-醒R(CD30D):1.30-1.48(2H，m)，1.65-1.79(4H，m)，1.85-2.01(1H，m)，2.49-2.66(4H，m)，2.76-2.92(2H，m)，4.06-4.21(2H，m)，7.36-7.47(3H,m)，7.49-7.56(2H，m),7.68-7.75(1H，m)，8.03(1H，s)。實施例44_哌啶_1-基甲基-哌啶-1-甲酸(2'-氟-聯(lián)苯-4-基)-酰胺a)4-(哌啶-l-羰基)-哌咬-l-甲酸叔丁基酯向N-Boc-異哌咬酸(3.0g，13.1mmol)和TBTU(4.2g，13.1mmol)在60mlCH3CN的混懸液中加入旅咬(1.67g，19.6mmo1)。將所得溶液在85。C攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，接著溶解在DCM中，用飽和Na2C03水溶-液洗滌兩次。除去溶劑，得到3.2g標題化合物，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。b)哌啶-4-基-哌啶-1-基-甲酮在(TC下將3.2g(10.8mmol)的4-(哌啶-l-羰基)-哌啶-l-曱酸叔丁基酯溶解在25ml的6NHC1溶液中。10分鐘后，TLC顯示原料完全轉化，將混合物在O'C冷卻，用NaOH(小片)堿化到pH10，并用AcOEt萃取。減壓濃縮有機相，得到1.9g標題化合物(91%產(chǎn)率)。匪R(400MHz，DMSO):1.43-1.59(4H，m)，1.60-1.75(8H，m)，2.53-2.71(3H，m)，3.06-3.20(2H，m)，3.36-3.47(2H，m)，3.50-3.61(2H，m)。c)4-哌啶-l-基甲基-哌啶將1.9g(9.8mmol)的哌啶-4-基-哌啶-l-基-甲酮(在0。C下)加入到0.74g(17.7mmol)的LiAlH4在無水THF的混懸液中。攪拌30分鐘后，反應加熱回流1小時，直到TLC分析顯示起始的酰胺完全轉化。將反應冷卻到0°C，并用0.7ml的H20和2.8ml的NaOH(10。/。水溶液)猝滅LiAlH4。過濾無機鹽，減壓濃縮溶液，得到1.2g標題化合物，其NMR純度約80%，用于下一步驟。NMR(400MHz，CDC13):0.99-1.23(2H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.46-1.67(4H，m)，1.67-1.77(2H，m)，2.15-2.37(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，3.02-3.11(1H，m)。d)4-哌啶-l-基甲基-哌啶-l-曱酸(4-溴-苯基)-酰胺向冷卻的4-哌啶-l-基曱基-哌啶(1.2g，80%純度，6.3mmol)在二氯甲烷(201111)的溶液中加入對-溴苯基異氰酸酯(1.248，6.3mmo1),并在0。C下攪拌混合物，直到2小時后溶液中沉淀出白色固體。濾出該白色固體，用Et20洗滌，得到1.2g純的標題化合物(50。/。產(chǎn)率)。分子式C18H26BrN30。質(zhì)謙(計算值)[380.33];(實測值)[M+H+=380-382。LcRt(10分鐘方法"2.11，99%。匪R(400MHz，DMSO):0.81-1.07(2H，m)，1.29-1.39(2H，m)，1.40-1.50(4H,m)，1.57-1.73(3H，m),1.95-2.08(2H，m)，2.15-2.35(4H，m)，2.66-2.77(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，7.35(2H,d，J=8.8Hz)，7.41(2H，d，J=8.8Hz)，8.54(1H，s)。向4-哌啶-l-基甲基-哌啶-l-曱酸(4-溴-苯基)-酰胺(100mg，0.26mmol)在DME/H2O(1.8ml/0.3ml)的除氣溶液中加入2-氟苯基硼酸(55mg，0.39mmol)、Na2C03(55mg，0.52mmol)、Pd(OAc)2(6mg，10。/。mol)和三國鄰-甲苯基膦(34mg,20%mol)。將溶液在微波條件下以功率200W照射20分鐘。接著用lmlAcOEt稀釋，分離并上樣于SCX柱，用10mlMeOH洗脫以除去三苯基氧化膦，接著用NH3(2N在MeOH中的溶液)洗脫，回收純的產(chǎn)物(55mg，56%產(chǎn)率)。分子式C24H30FN30。質(zhì)譜(計算值)[395；(實測值)[M+H+=396。LcRt(10分鐘方法)-2.73，99%。'H-NMR(400MHz，d6陽DMSO):0.92-1.09(m，2H)，1.28-1.40(m，2H)，1.41-1.56(m，4H)，1.61-1.79(m，3H)，2.01-2.11(m，2H)，2.12-2.37(m，4H)，2.69-2.84(m，2H)，4.00-4.19(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，7.31-7.36(m，lH)，7.38-7.44(m,2H)，7.43-7.56(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，8.57(s,lH)。實施例54-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-l-甲酸(2'-氟-聯(lián)苯-4-基)-酰胺a)4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯向2.5ml純的哌啶(26mmol)中加入4.9g的4-2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基l-哌啶-l-曱酸叔丁基酯在20mlCH3CN中的溶液，并將反應在柳。C下加熱6小時。當TLC顯示完全轉化時，將混合物冷卻到室溫，用20ml飽和NaCl水溶液洗滌。有機相用Na2S04干燥，接著減壓濃縮。所得的油狀物通過Si02柱純化，以從100。/。DCM到DCM-NH3(2N在MeOH中的溶液)9-1的梯度洗脫，得到1.8g純產(chǎn)物(產(chǎn)率46%)。分子式C17H32N202。^-醒R(400MHz，CDC13):1.08-1.14(m，2H)，1.38-1.46(m，15H)，1.52-1.67(m,7H)，2.26-2.42(m，6H)，2.61-2.74(m，2H)，3.91-4.15(m，2H)。b)4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌咬向44ml的6NHCl溶液中加入4-(2-哌"定-l-基-乙基)-p底咬-l-甲酸叔丁基酯，并將反應物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物堿化到pH12,用20ml的DCM萃取產(chǎn)物。有機相用Na2S04干燥，*接著減壓濃縮，得到440mg的純產(chǎn)物(產(chǎn)率37%)。分子式C12H24N2。質(zhì)譜(計算值)[196.34；(實測值)[M+H+一197。LcRt(10分鐘方法"0.42，100%。c)4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌咬-l-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺向冷卻的4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌啶(440mg，2.2mmol)在二氯曱烷(10ml)的溶液中加入對-溴苯基異氰酸酯(442mg，2.2mmo1)，并將混合物在0。C下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，將殘余物用Et20洗滌。過濾所得固體，得到750mg純的產(chǎn)物(產(chǎn)率85%)。分子式C19H28BrN30。質(zhì)鐠(計算值)[394.36；(實測值)[M+H+=394-396。LcRt(10分鐘方法)-2.67，92%。d)4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌啶-l-曱酸(2，-氟-聯(lián)苯-4-基)-酰胺向4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺(100mg，0.25mmo1)在DME/H2O(1.8ml/0，3ml)的除氣溶液中加入2-氟苯基硼酸(55mg，0,39mmol)、Na2C03(55mg，0.52mmol)、Pd(OAc)2(6mg，10%mol)和三—鄰-甲苯基膦(34mg，20%mol)。將溶液在孩"皮條件下以功率200W照射20分鐘。有機相用1mlAcOEt稀釋并分離。將有才幾相上才羊于SCX柱，用10mlMeOH洗脫以除去三苯基氧化膦，接著用NH3(2N在MeOH中的溶液)洗脫，回收純的產(chǎn)物(25mg，25%產(chǎn)率)。分子式C25H32FN30。質(zhì)鐠(計算值)409.55；(實測值)[M+H+=410。LcRt(10分鐘方法)-3.01，100%。'H-NMR(400MHz，CDC13):0.97-1.10(m，2H)，1.27-1.32(m，3H)，1.43-1.49O,4H)，1.58-1.70(m，2H)，2.18-2.37(m，4H)，2.67-2.78(m,2H)，4.03-4.11(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.29-7.36(m，lH)，7.36-7.41(m，2H)，7.43-7.49(m，1H),7.51-7.56(m，2H)，8.55(s，1H)。表1—實施例6-20表1顯示了所選擇的合成的化合物，它們按照表中最后一欄所述的方法和在實驗方法中通過實施例1-5的合成而詳述的方法來制備。當化合物被說明為HC1鹽時，該鹽是通過將游離堿溶于甲醇并加入1當量的1MHC1的乙醚溶液，隨后蒸發(fā)溶劑而形成的。當化合物被說明為HCOOH(甲酸)鹽時，該化合物是通過制備型HPLC純化的。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>生物學活性a7煙堿型乙酰膽堿受體的克隆與穩(wěn)定表達重組a7nAChR的細胞系的產(chǎn)生采用標準的分子生物學技術，從大鼠腦cDNA文庫克隆了編碼a7煙堿型乙酰膽堿受體的全長cDNA。然后將該大鼠受體轉染大鼠GH4C1細胞，克隆并利用測量細胞內(nèi)鈣濃度變化的FLIPR試^驗對其功能性的a7煙堿型受體表達進行分析。將應用激動劑(煙堿)后表現(xiàn)出最高的鉤介導熒光信號的細胞克隆進一步亞克隆，隨后用德克薩斯紅-標記的a-銀環(huán)蛇毒素(BgTX)進行染色，使用共聚焦顯微鏡對a7煙堿型乙酰膽堿受體表達的水平和均勻性進行分析。然后將三個細胞系進行擴增并對一個細胞系進行藥理學特征鑒定(參見下面的表2)，隨后將其用于化合物篩選。表2-采用功能性FLIPR試驗對GH4C1細胞中穩(wěn)定表達的a7nAChR進行的藥理學鑒定<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>用于初篩的功能性FLIPR試驗的開發(fā)使用穩(wěn)定的重組GH4C1細胞系，建立穩(wěn)定的功能性FLIPR試驗(Z'=0.68)以篩選a7煙堿型乙酰膽堿受體。該FLIPR系統(tǒng)使得可以用Ca"敏感的熒光染料(如Fluo4)測量活細胞中的實時Ca"-濃度變化。該手段可以篩選在GH4C1細胞中穩(wěn)定表達的a7nAChR通道的激動劑和拮抗劑。細胞培養(yǎng)使用大鼠-a7-nAChR穩(wěn)定轉染的GH4C1細胞(見上)。這些細胞粘著性差，因此用聚-D-賴氨酸對細胞培養(yǎng)瓶和板子進行預處理。使細胞在裝有30mL培養(yǎng)基的150cn^T-培養(yǎng)瓶中在37。C和5%C02下進行生長。數(shù)據(jù)分析使用IDBSXlfit4,1軟件包，利用S形濃度-效應(可變斜率)方程計算EC5o和ICs。值Y=底+((頂-底)/(l+((ECso/X)AHi11斜率))對試-驗的,驗證用a7nAChR激動劑煙堿、野錠堿、DMPP、地棘蛙素、膽堿和乙酰膽堿對功能性FLIPR試驗進行驗證。在0.001至30jiM的濃度范圍內(nèi)獲得了濃度-效應曲線。在表2中列出了所得的ECso值，所獲得的激動劑的強弱次序與公開數(shù)據(jù)(Quik等人，1997)—致。以ljiM至0.01nM的濃度，使用特異性的a7nAChR拮抗劑MLA(甲基牛扁堿)和10nM的竟爭性煙堿濃度一起進一步對該試驗進行了驗證。在9個獨立的實驗中算出ICso值為1.31±0.43nM。用于選擇性檢驗的功能性FLIPR測定法的建立建立功能性FLIPR測定法以檢驗化合物對al(肌肉)和a3(神經(jīng)節(jié))nACh受體以及結構上相關的5-HT3受體的選擇性。為了測定對源于橫紋肌肉瘤的TE671細胞系中天然表達的al受體的活性，使用一種利用膜電勢敏感性染料的測定法，而對a3的選擇性通過使用天然SH-SY5Y細胞系的監(jiān)測鈣的試驗來測定。為了檢驗對5-HT3受體的選擇性，在HEK293細胞中構建表達人5-HT3A受體的重組細胞系，并使用監(jiān)測鈣的FLIPR測定法?；衔锏暮Y選利用表達a7nAChR的穩(wěn)定重組GH4C1細胞系，使用功能性FLIPR初篩試驗對化合物進行試驗。通過產(chǎn)生濃度-效應曲線進一步驗證所確定的目標化合物(Hits)。發(fā)現(xiàn)在功能性FLIPR篩選試驗中測得的實施例1-20的化合物效能為10nM至30pM，其中多數(shù)化合物表現(xiàn)出10nM至10nM的效能。參考文獻1.Prendergast，M.A"Harris,B.R.，Mayer,S.，Holley，R.C.，Pauly，J.R.，Littleton,J.M.(2001)NicotineexposurereducesN-methyl-D-aspartatetoxicityinthehippocampus:relationtodistributionofthealpha7nicotinicacetylcholinereceptorsubunit.Med.Sci.Monit.7,1153-1160.2.Garrido，R.，Mattson，M.P.，Hennig，B.，Toborek，M.(2001)Nicotineprotectsagainstarachidonic-acid畫inducedcaspaseactivation,cytochromecreleaseandapoptosisofculturedspinalcordneurons.J.Neurochem.76，1395-1403.3.Semba，J.，Miyoshi，R.，Kito，S.(1996)Nicotineprotectsagainstthedexamethasonepotentiationofkainicacid-inducedneurotoxicityinculturedhippocampalneurons.BrainRes.735，335-338.4.Shimohama，S.，Akaike，A.，Kimura，J.(1996)Nicotine-inducedprotectionagainstglutamatecytotoxicity.Nicotiniccholinergicreceptor-mediatedinhibitionofnitricoxideformation.Ann.N.Y.Acad.Sci.777，356-361.5.Akaike，A.，Tamura，Y.，Yokota，T.，Shimohama,S.，Kimura，J.(1994)Nicotine-inducedprotectionofculturedcorticalneuronsagainstN-methyl-D-aspartatereceptor-mediatedglutamatecytotoxicity.BrainRes.644，181-187.6.Yamashita,H.，Nakamura，S.(1996)NicotinerescuesPC12cellsfromdeathinducedbynervegrowthfactordeprivation.Neurosci丄ett.213，145-147.7.Shimohama,S.，Greenwald，D.L.,Shafron，D.H.，Akaika，A.，Maeda，T.，Kaneko，S.，Kimura,J.，Simpkins，C.E.，Day,A.L.，Meyer,E.M.(1998)Nicotinicalpha7receptorsprotectagainstglutamateneurotoxicityandneuronalischemicdamage.BrainRes.779，359-363.8.Socci，D.J.，Arendash，G.W.(1996)Chronicnicotinetreatmentpreventsneuronallossinneocortexresultingfromnucleusbasalislesionsinyoungadultandagedrats.Mol.Chem.NeuropathoI.27，285-305.9.Rusted,J.M.，Newhouse，P.A.，Levin,E.D.(2000)NicotinictreatmentfordegenerativeneuropsychiatricdisorderssuchasAlzheimer'sdiseaseandParkinson'sdisease.Behav.BrainRes.113，121-129.10.Kihara，T.，Shimohama，S.，Sawada，H.，Kimura，J.，Kume，T.，Kochiyama,H.，Maeda,T.，Akaike，A.(1997)Nicotinicreceptorstimulationprotectsneuronsagainstbeta-amyloidtoxicity.Ann.Neurol.42，159-16311.Kihara，T.，Shimohama,S.，Sawada，H.,Honda,K.，Nakamizo，T.,Shibasaki,H.，Kume，T.，Akaike，A.(2001)alpha7nicotinicreceptortransducessignalstophosphatidylinositol3-kinasetoblockAbeta-amyloid-inducedneurotoxicity.J.Biol.Chem.276，13541-13546.12，Kelton,M.C.，Kahn，H.J.，Conrath，C.L，Newhouse，P.A.(2000)TheeffectsofnicotineonParkinson'sdisease.BrainCogn43，274-282.13.Kem,W.R.(2000)Thebrainalpha7nicotinicreceptormaybeanimportanttherapeutictargetforthetreatmentofAlzheimer'sdisease:studieswithDMXBA(GTS-21).Behav.BrainRes.113，169-181.14.Dajas國Bailador，F(xiàn).A.,Lima,P.A.，Won彥ott,S.(2000)Thealpha7nicotinicacetylcholinereceptorsubtypemediatesnicotineprotectionagainstNMDAexcitotoxicityinprimaryhippocampalculturesthroughaCa(2+)dependentmechanism.Neuropharmacology39，2799-2807.15.Strahlendorf，J.C.，Acosta，S.，Miles，R.，Strahlendorf，H.K.(2001)CholineblocksAMPA-induceddarkcelldegenerationofPurkinjeneurons:pote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