專利名稱：α7煙堿型乙酰膽堿受體的調節(jié)劑及其治療用途的制作方法
專利說明α7煙堿型乙酰膽堿受體的調節(jié)劑及其治療用途 本發(fā)明涉及具有α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR)激動劑活性的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其在治療神經性疾病和精神疾病中的用途。

背景技術：
許多最近的觀察都指向煙堿在各種動物和培養(yǎng)細胞的神經變性模型中潛在的神經保護作用，所述模型涉及興奮性毒素損傷(1-5)、營養(yǎng)缺乏(6)、局部缺血(7)、創(chuàng)傷(8)、Aβ-介導的神經元死亡(9-11)和蛋白-聚集所介導的神經元變性(9；12)。在煙堿顯示出神經保護作用的許多情況中，已經借助了包括α7亞型的受體的直接參與(7；11-15)，這表明包含α7亞型的煙堿型乙酰膽堿受體的活化可能在介導煙堿的神經保護作用中起作用?？色@得的數(shù)據(jù)表明，對于開發(fā)作為神經保護分子的激動劑/正向調節(jié)劑而言，α7煙堿型乙酰膽堿受體代表了有效的分子靶點。實際上，已經確定了一些α7煙堿型受體激動劑，并將其作為開發(fā)神經保護藥物的可能的先導化合物進行了評價(16-20)。最近，α7煙堿型乙酰膽堿受體參與炎癥過程也得到描述(21)。因此，開發(fā)該受體的新調節(jié)劑將導致神經性疾病、精神疾病和炎性疾病的新療法。
現(xiàn)有技術 發(fā)現(xiàn)一些不同的化合物具有芳基/雜芳基-脲基或氨甲?；鶊F和堿性氮，并且顯示出對煙堿型和毒蕈堿型乙酰膽堿受體的親和性或被要求用于阿爾茨海默病，對于這些化合物已有描述稠合的噠嗪衍生物(WO03070707)；治療炎性疾病的方法(US2004127536)；氮雜-二環(huán)N-二芳基酰胺類(WO03078431)；雜環(huán)脲衍生物(WO0266468)；螺環(huán)哌啶類(WO2004004714)；苯基-取代的吲哚和吲唑類(WO0174773)；苯基-取代的咪唑并吡啶類(WO0174815)； 發(fā)現(xiàn)一些雜環(huán)化合物具有堿性氮并且顯示出多種類型的生物學活性，對于這些化合物已有描述抗皰疹病毒的化合物(US6288091)；2H-酞嗪-1-酮衍生物(WO00044726)；1，4-二氫-2(2H)異喹啉類(DE2406490)；吡啶化合物(JP06016638)；哌啶酰胺類(WO0198268)；作為激酶抑制劑的8-氨基-芳基-取代的咪唑并吡嗪類(US2005009832)； 在Heterocycles(1997)，45(4)，723-734中還公開了雜環(huán)化合物1-[ω[(芳基氨基)羰基]烷基]-4-(苯并環(huán)烷基)哌嗪類。
根據(jù)官能團、連接鏈或取代型式，可容易地將這些參考化合物與本文所公開的化合物在結構上進行區(qū)分；這些在先文獻沒有公開或提示某些結構片段的獨特組合，所述的結構片段體現(xiàn)為本文所公開的具有對煙堿型α7受體活性的新ω-氨基烷基脲或羧酰胺類。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了用作α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nAChR)完全或部分激動劑的化合物、包含所述化合物的藥物組合物，以及其在治療可以從α7煙堿型乙酰膽堿受體活化獲益的疾病，如神經性疾病和精神疾病、特別是阿爾茨海默病和精神分裂癥中的用途。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了式(I)的化合物
其中 w、h和k各自獨立地是0、1、2或3，條件是3≤w+h+k≤5； 在k>1時，K1和K2連接在相同或不同的碳原子上，各自獨立地表示氫；鹵素；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、亞烷基、氟代亞烷基；羥基烷基；或K1和K2可以一起形成亞烷基或氟代亞烷基基團；或K1和K2與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基基團；或者當k≥2時，兩個( )k的碳原子可以形成不飽和鍵；或者當w是1、2或3并且k是1時，K1和K2可以與它們所連接的碳原子一起形成氧代基團； j是0、1或2； X是下述基團
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2； p是0、1、2或3； n是0、1或2； s是1或2； q和q’各自獨立地是1到4的整數(shù)； T’各自獨立地代表羥基；巰基；氨基；氰基；硝基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺?；被?；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，當p是2或3時，兩個T’形成5到8元螺環(huán)或稠環(huán)； U和U’各自獨立地代表 氫；氰基；羥基；氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基基團；直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基基團；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈，其任選地被下述基團所取代羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、氧代、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氨甲?；?、氨磺酰基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基、(C5-C10)芳基-或雜芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺?；被?、(C5-C10)芳基-或雜芳基磺?；?、(C1-C3)烷基磺?；?、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺?；?、單-或二-(C1-C3)烷基氨磺?；?、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基； 任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代的連接著5到10元芳基或雜芳基基團的直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、氨甲?；?、(C5-C10)芳基-或雜芳基磺?；被?、(C1-C3)烷基磺?；被?或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺?；?C1-C3)烷基氨磺?；?、氨磺?；?、單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基； 任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代的5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)羥基；鹵素；巰基；氨基；氰基；硝基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基-、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；氨甲酰基；(C5-C10)芳基-或雜芳基磺酰基氨基；(C1-C3)烷基磺?；被粏?或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺?；?；單-或二-(C1-C3)烷基氨磺?；?；氨磺?；粏?或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基； -Y-Q-是-C(＝O)NH-Q-或-NH-C(＝O)-NH-Q； Q是5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)； R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基羰基氨基，單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺?；?；單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺酰基；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基； 當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基、羥基烷基、巰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基羰基氨基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基。
條件是當k是0且w和h的總和是4時，T’是巰基；氨基；三鹵烷基；羥基烷基；(C1-C6)氨基烷基；巰基烷基；烷硫基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺?；?，或j≠0； 并且當j是0且w、h和k的總和是4時，K1和K2不能都是氫； 并且排除以下化合物 1--[4-(2-氨基-噻唑-5-基)-苯基]-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲；1-(聯(lián)苯-4-基)-3-(5-(螺(茚滿-1，4＇-哌啶-10-基)-戊基)-脲；1-(聯(lián)苯-4-基)-3-(4-(螺(茚滿-1，4＇-哌啶-10-基)-丁基)-脲；3-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；3-{4-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲； 1-[4-(8-環(huán)丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-3-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(8-環(huán)丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；N-聯(lián)苯-4-基-4-哌嗪-1-基-丁酰胺。
在上述的式I化合物中，最優(yōu)選的化合物是其中X為下式的化合物
更加優(yōu)選的化合物組是其中X為下式的化合物
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了在下文中稱為G1的化合物，其中 X是
z選自CH2、N、O； 當p大于1時，T’各自獨立地代表羥基；氨基；氰基；硝基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺?；被?；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺?；话被酋；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；?；或者當p是2或3時，兩個T’取代基形成5到8元螺環(huán)或稠環(huán)； U和U’各自獨立地代表氫；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈，其任選地被羥基、氧代、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氨甲?；?、氨磺?；?、吡啶基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基，單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺?；?、單-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基； Q是6到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)； R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺酰基；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基； 當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；羥基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；恢辨湣⒅ф溁颦h(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；(C1-C3)烷基磺?；被恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨磺?；恢辨湣⒅ф溁颦h(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、單-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基； 在本發(fā)明的一個方面，G1提供了在下文中稱為G1a的一組化合物，其中w+h+k＝4。
在G1a中，特別的實施方案提供了這類化合物，其中 k是0； X是下式的基團
U和U’各自獨立地代表氫；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈，其任選地被三鹵甲基、三鹵甲氧基、氨甲?；?、氨磺?；⑦拎せ〈?； -Y-是基團-C(＝O)NH-或-NH-C(＝O)NH-； j是0或1； R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；羥基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?； R’代表鹵素；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了在下文中稱為G2的一組化合物，其中 w+h+k＝4 K1和K2各自獨立地代表氫；鹵素；(C1-C3)烷基、烷氧基； X是下式的基團
z是CH2、N、O； p是0或1； T’代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?； R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；羥基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基磺?；被?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺?；?；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基； 當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；羥基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C1-C3)烷基磺?；被恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、單-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基； 在G2中，特別的實施方案定義了在下文中稱為G3的一組化合物，其中 K1和K2各自獨立地代表氫；鹵素；(C1-C3)烷基； X是下式的基團
z是CH2、N； q和q’各自獨立地是1到3的整數(shù)； T’代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷基羰基； R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?； 當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；三鹵甲基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基。
在一個方面，G3提供了在下文中稱為G4a的一組化合物，其中-Y-是基團-C(＝O)NH-。
在G4a中，特別的實施方案是這類化合物，其中 Q是苯基或吡啶基環(huán)； j是1或2； R代表苯基、吡啶基或吡唑基環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?br> 在另一方面，G3提供了在下文中稱為G4b的一組化合物，其中 -Y-是基團-NH-C(＝O)-NH-。
在G4b中，特別的實施方案是這類化合物，其中 K1和K2各自獨立地代表氫；鹵素；(C1-C3)烷基； X是下式的基團
z是CH2、N； p是0或1； q和q’各自獨立地是1到3的整數(shù)； T’代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷基羰基； -Y-是基團-NH-C(＝O)-NH-； Q是苯基或吡啶基； R代表苯基、吡啶基或吡唑環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?； 在本發(fā)明的另一個方面，G1還提供了在下文中稱為G5的一組化合物，其中 w+h+k＝3； X是
在G5中，一個實施方案提供了在下文中稱為G5a的一組化合物，其中 q和q’各自獨立地是1到3的整數(shù)； 當p大于1時，T’各自獨立地代表羥基；氰基；氧代；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺?；话被酋；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基磺?；被?；單-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基；(C1-C3)磺?；?； -Y-是基團-NH-C(＝O)-NH-； R代表5到6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；羥基；氰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基磺?；粏?或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基； 當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基。
在G5a中，特別的實施方案表示這類化合物，其中 k是0； p是0或1； 當p大于1時，T’各自獨立地代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基； -Y-是基團-NH-C(＝O)-NH-； Q是苯基或吡啶基； j是0或1； R代表苯基或吡啶基環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代鹵素；羥基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；? R’代表鹵素。
本發(fā)明的化合物可以通過許多合成路線來制備，其中在下面的流程1-5中例舉了一些路線 a)流程1
根據(jù)流程1，將氨基醇(例如當k＝1且K1＝K2＝-CH3時為3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇)與例如異氰酸酯或氨甲酰氯(此處以芳基異氰酸酯為例)在有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中反應，直到反應完成。接著將羥基脲3在標準條件下(例如斯文氧化反應(Swernoxidation))進行氧化，所得的醛4接著與適當取代的胺6在標準的還原烷基化條件下反應，例如使用三乙酰氧基硼氫化鈉，得到化合物Iα。在R為鹵素或硼酸酯的情況下，Iα可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基鹵化物反應，得到化合物Iβ。
b)流程2
根據(jù)流程2，將ω-鹵代烷酰氯與(雜)芳胺8在有機堿存在下反應，得到ω-鹵代鏈烷酰胺9。將其與胺6反應取代鹵素，得到化合物Iα。在R為鹵素或硼酸酯的情況下，Iα可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下，與硼酸或芳基或雜芳基鹵化物反應，得到化合物Iβ。
c)流程3
根據(jù)流程3，將適當活化的ω-鹵代烷基鄰苯二甲酰亞胺與胺X在有機溶劑例如(但不限于)2-丁酮或二甲基甲酰胺中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下進行反應。例如，將胺(或其鹽酸鹽)和ω-鹵代烷基鄰苯二甲酰亞胺的混合物在甲乙酮中于堿性碳酸鹽存在下回流，直到反應完成，接著冷卻反應混合物，通過過濾除去不溶物，濾液用氯仿或二氯甲烷洗滌，將濾液和洗滌液濃縮至干。下一步，例如通過將ω-氨基烷基鄰苯二甲酰亞胺和水合肼在乙醇中的混合物回流反應，將ω-氨基烷基鄰苯二甲酰亞胺轉化成ω-二胺。所述的ω-二胺與活化的反應物如異氰酸酯或氨甲酰氯在有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中反應，得到式Iα的化合物。在R為鹵素、硼酸或硼酸酯的情況下，Iα可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基鹵化物反應，得到式I的化合物。
d)流程4
根據(jù)流程4，將適當?shù)娜┣绑w如氨基醇(例如當k＝1且K1＝K2＝H時為氨基丙醇)與異氰酸酯或氨甲酰氯(此處以芳基異氰酸酯為例)在有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中反應，直到反應完成。接著將由此獲得的醛前體轉化成醛，例如在標準條件下(如斯文氧化反應)在醇的情況下進行氧化，隨后將醛與適當取代的胺X在標準的還原烷基化條件下反應，例如使用三乙酰氧基硼氫化鈉，得到化合物Iα。在R為鹵素、硼酸或硼酸酯的情況下，Iα可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基鹵化物反應，得到式I的化合物。
e)流程5
根據(jù)流程5，將適當活化的ω-鹵代鏈烷酸(例如，其中基團C(＝O)-LG代表酰氯或活化的酯或?；溥?imidazolide))在有機堿存在下與(雜)芳胺反應，得到ω-鹵代鏈烷酰胺。將其進一步與胺X反應以取代ω-鹵素原子，得到式Iα的化合物。在R為鹵素、硼酸或硼酸酯的情況下，Iα可以進一步被加工，例如通過交叉偶聯(lián)反應，例如在鈴木偶聯(lián)反應條件下與硼酸或芳基或雜芳基鹵化物反應，得到式I的化合物。
f)流程6
根據(jù)流程6，將ω-氨基鏈烷酸用試劑如(但不限于)1，1’-羰基二咪唑在溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中適當活化，并與適宜的雜環(huán)的胺反應，得到式I的目標化合物。
g)流程7
根據(jù)流程7，將ω-氨基鏈烷酸用試劑如(但不限于)1，1’-羰基二咪唑在溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中適當活化，并與適宜的溴代芳基或雜芳基胺反應，得到溴代芳基或雜芳基酰胺，接著將其進一步在交叉偶聯(lián)反應如鈴木偶聯(lián)反應條件下反應，得到式I的目標化合物。
流程8顯示了一種鏈取代的酸、式I化合物前體的可能的合成路線。

根據(jù)流程8，將烷基-取代的丙二酸二酯在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿例如(但不限于)氫化鈉處理，并與α，ω-二鹵代烷反應。所得的二取代的丙二酸二酯進行水解，并用強酸如氫溴酸處理來進行單-脫羧。接著例如用甲醇和催化量的酸處理進行酯化。使用適宜的胺，在溶劑如(但不限于)甲苯中加熱，可以完成ω-鹵素的取代。最后，用堿的水溶液水解酯官能團，得到上述用于制備式I化合物的活化的中間體。
本發(fā)明的化合物通常可以按照有機化學領域技術人員常用的一些標準合成方法進行制備。一般來說，可以通過適宜的羧酸和適宜選擇的胺之間堿催化的親核加成或親和取代反應來制備酰胺，其中適宜的胺與選擇的酰鹵、酸酐或酯反應，得到所需的酰胺。在將酸和胺偶聯(lián)時，可以在羥基苯并三唑(HOBt)存在或不存在的條件下，使用標準的化學偶聯(lián)劑，如羰基二咪唑(CDI)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。在替代方案中，將羧酸與例如亞硫酰氯或草酰氯反應轉化為相應的酰鹵。隨后將酰鹵加入到適宜選擇的胺中，采用本領域公知的反應方法如肖登-包曼法(Schotten-Baumann)得到酰胺。
所述的羧酸和胺可容易地從商業(yè)上購買，或者可以使用本領域眾所周知的方法制備。許多化合物是可商購的，例如從奧德里奇公司(AldrichChemicals)購買，或者當化合物無法商購時，它們可以采用本領域眾所周知的直接轉化反應從可購得的前體容易地制備。例如，羧酸可以通過腈類水解、有機金屬化合物的碳酸化或者伯醇或醛的氧化來制備。特別是從相應的烷基乙腈通過使用如六甲基二硅氮烷鈉和碘甲烷或二溴丁烷轉化為二烷基或螺烷基衍生物來制備支鏈烷基腈，隨后在酸性或堿性條件下水解得到所需的羧酸。在水解反應中適宜的酸和堿例如H2SO4和KOH?？梢允褂梦⒉訜岱奖愕剡M行該水解反應。
式I化合物、其旋光異構體或非對映異構體可以按照眾所周知的方法進行純化或分離，包括但不限于使用手性基質的色譜法和分步結晶法。
在利用穩(wěn)定轉染α7煙堿型乙酰膽堿受體的細胞進行的體外試驗中，證明了代表性的式I化合物組的藥理學活性，在所述試驗中以表達α1和α3煙堿型乙酰膽堿受體以及5HT3受體的細胞作為檢驗其選擇性的對照。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及治療神經性疾病和精神疾病的方法，該方法包括給需要其的個體、優(yōu)選人類個體施用有效量的式I化合物?？梢詮谋景l(fā)明化合物進行的治療中獲益的神經性疾病和精神疾病包括但不限于老年癡呆、注意力不足癥、阿爾茨海默病和精神分裂癥。一般而言，式I化合物可以用于治療任何可從α7煙堿型乙酰膽堿受體活化中獲益的疾病、病癥或功能障礙，包括但不限于帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、多發(fā)性硬化、癲癇、記憶或學習能力缺失、驚恐障礙、認知障礙、抑郁癥、膿毒癥和關節(jié)炎。
用于治療的化合物劑量可以根據(jù)例如施用途徑、疾病的性質和嚴重程度而變化。一般而言，采用0.01-200mg/kg的日劑量可以在人中獲得可接受的藥理學作用。
另一方面，本發(fā)明還涉及包含一種或多種式I化合物以及可藥用載體和賦形劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以為固體、半固體或液體制劑的形式，優(yōu)選為溶液劑、混懸劑、粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、氣霧劑或可控的遞送系統(tǒng)的形式。該組合物可以通過各種途徑施用，包括口服、經皮、皮下、靜脈內、肌內、直腸和鼻內，并優(yōu)選地被配制成單位劑量形式，每個劑量含有約1至約1000mg、優(yōu)選1至600mg的活性成分。本發(fā)明的化合物可以是游離堿或酸加成鹽的形式，優(yōu)選與可藥用酸所形成的鹽。本發(fā)明還包括化合物I的分離的異構體和非對映異構體或其混合物(例如外消旋混合物)。制備藥物組合物的原則和方法描述在例如Remington＇s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton(PA)中。
實驗方法-化合物的合成 一般說明 除非另有說明，否則所有的核磁共振譜都使用裝配有PFG ATB寬頻探頭的Varian Mercury Plus 400MHz波譜儀進行記錄。
HPLC-MS分析使用裝配有Waters Micromass ZQ(ES電離)和Waters PDA 2996的Waters 2795分離模塊來進行，使用Waters XTerraMS C18 3.5μm2.1×50mm柱。
制備型HLPC是用具有二元的Gradient Module Waters 2525泵并與Waters Micromass ZQ(ES)或Waters 2487 DAD偶聯(lián)的Waters 2767系統(tǒng)進行的，使用Supelco Discovery HS C18 5.0μm10×21.2mm柱。
梯度洗脫是用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈進行的，在所示運行時間中使用5/95至95/5的梯度。
所有柱色譜法都按照Still，C；J.Org Chem 43，2923(1978)的方法進行。所有TLC分析都在硅膠(Merck 60 F254)上進行，并通過在254nm下UV顯像和KMnO4或茚三酮染色使斑點顯現(xiàn)出來。
對陣列法合成進行詳細說明時，加熱是在Buchi

系統(tǒng)上進行。
所有微波反應都在CEM Discover爐中進行。
實驗方法中所用的縮寫詞 CDIN，N’-羰基二咪唑 DCM二氯甲烷 DCE1，2-二氯乙烷 DMEA N，N-二甲基乙胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO，dmso 二甲基亞砜 DAMN，N-二甲基乙酰胺 SCX強陽離子交換柱 TEA三乙胺 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TLC薄層色譜 LC-MS，LCMS液相色譜-質譜聯(lián)用技術 HPLC 高效液相色譜 氨基烷基胺合成的通用方法-鄰苯二甲酰亞胺路線 將N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(1當量)加入胺(1當量)、碘化鈉(0.5當量)和碳酸鉀(1.1當量)在2-丁酮(相對于鄰苯二甲酰亞胺的重量約20體積)的混懸液中。將所得混懸液在85℃下攪拌18小時，接著過濾反應物，真空蒸餾除去溶劑；所得的油狀物用水洗滌，用DCM回收。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到氨基-鄰苯二甲酰亞胺產物，其純度足夠不經進一步純化而用于下一步驟。
將所得的鄰苯二甲酰亞胺(1當量)溶于EtOH(相對于鄰苯二甲酰亞胺的重量約7-10體積)，滴加肼一水合物(2當量)。將混合物在80℃加熱4小時，隨后用37％HCl將反應物酸化，通過過濾將沉淀的固體除去。真空濃縮溶液，溶于1N HCl。通過過濾除去所有殘余的2，3-二氫-酞嗪-1，4-二酮。將水溶液真空蒸發(fā)以回收純產物。
在酸敏感的衍生物的情況中，將反應混合物過濾，用EtOH洗滌，真空濃縮并溶于甲苯和DCM中，以除去剩余的2，3-二氫-酞嗪-1，4-二酮。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到純產物。
1-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮 將2-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮(5.0g，16mmol)溶于EtOH(50mL)，加入肼一水合物(1.5mL，32mmol)。將混合物在80℃加熱1小時。
1-(4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲 a)2-(3-哌啶-1-基-丙基)-異吲哚-1，3-二酮 將N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(5.36g，20mmol)加入哌啶(1.98mL，20mmol)、碘化鈉(3.9g，26mmol)和碳酸鉀(4.15g，21mmol)在2-丁酮(100mL)的混懸液中。所得混懸液在90℃攪拌24小時。
過濾反應物以除去無機鹽，真空蒸餾除去溶劑；將所得油狀物用水洗滌，用DCM回收。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到4.39g白色固體狀的所需產物(產率81％)。
C16H20N2O2質譜(計算值)[272.35]；實測值[M+H+]＝273 1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.25-1.47(6H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.14-2.42(6H，m)，3.63-3.68(2H，m)，7.63-7.73(2H，m)，7.76-7.86(2H，m). b)3-哌啶-1-基-丙基胺鹽酸化物 將2-(3-哌啶-1-基-丙基)-異吲哚-1，3-二酮(7.5g，18.34mmol)溶于EtOH(45mL)，加入肼一水合物(1.78mL，34.5mmol)。將混合物在80℃加熱1小時。接著冷卻反應物，用5mL的37％HCl酸化，通過過濾除去2，3-二氫-酞嗪-1，4-二酮。真空濃縮溶液，加入10mL的1N HCl，再次過濾混合物以除去殘余的2，3-二氫-酞嗪-1，4-二酮。真空蒸發(fā)水溶液，回收到3.0g(產率48％)純產物。
C8H18N2質譜(計算值)[142.25]；(實測值)[M+H+]＝143 NMR(400MHz，dmso-d6)1.25-1.45(2H，m)，1.57-1.92(4H，m)，1.93-2.17(2H，m)，4.05-5.37(4H，m). 脲合成的通用方法 向冷卻的胺(1當量)在二氯甲烷的溶液中加入等摩爾量的芳基或雜芳基異氰酸酯。在胺是鹽酸鹽或二-鹽酸鹽的情況中，加入等摩爾量的TEA，以使胺成為游離堿。
將混合物在0℃攪拌1-4小時。通常白色固體的對-溴苯基脲從溶液中析出，將其過濾回收，如果必要的話，通過Et2O洗滌或通過快速色譜進行進一步的純化。減壓蒸發(fā)除去溶劑分離間-溴苯基脲，并通過從AcOEt/Et2O的混合物中結晶來純化。
或者，在N2氣流下，向冷卻到0℃的苯胺在DCM(0.32mmol/mL)的溶液中加入三光氣(1當量)；形成白色沉淀，加入NEt3(1.1當量)，該混合物通常變?yōu)辄S色溶液。30分鐘后，加入胺，將反應物在0℃攪拌2小時，此時LC-MS通常顯示完全轉化。如果存在沉淀，將其過濾以得到脲產物，另外將溶液用10％NaOH溶液洗滌，減壓濃縮有機相。接著將粗產物通過從Et2O中結晶來純化。
1-(4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲 向冷卻的3-哌啶-1-基-丙基胺二鹽酸鹽(0.96g，4mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入TEA(1.11mL，8mmol)。
隨后加入對-溴苯基異氰酸酯(0.78g，4mmol)，并將混合物在0℃攪拌，直到2小時后溶液中析出白色沉淀。濾出該白色固體，用Et2O洗滌，得到1.4g純的標題化合物。
C15H22BrN3O質譜(計算值)[340.27]；(實測值)[M+H+]＝340-342 Lc Rt(10分鐘方法)＝2.69，92％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.26-1.63(8H，m)；2.14-2.36(4H，m)；2.45-2.51(2H，m，在DMSO下)；3.00-3.13(2H，m)；6.11-6.26(1H，m)，7.33(4H，s)，8.52-8.66(1H，s). 1-(2-氯-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 通過脲合成的通用方法制備(通過異氰酸酯)。
產率76％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.27-1.52(10H，m)，2.14-2.37(6H，m)，3.03-3.4(2H，m)，7.04(1H，t)，7.40(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.50(1H，s)，8.12(1H，d). 1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 通過脲合成的通用方法制備(通過異氰酸酯)。
產率88％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.22-1.50(10H，m)，2.12-2.37(6H，m)，3.00-3.13(2H，m)，6.62(1H，t)，7.25(1H，d)，7.47(1H，dd)，8.10(1H，t)，8.33(1H，s). 1-(2，6-二氟-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 通過脲合成的通用方法制備(通過異氰酸酯)。
產率67％ C16H22BrF2N3O質譜(計算值)390；(實測值)[M+H+]＝390-392 Lc Rt＝2.04(100％)，10’ NMR(400MHz，dmso-d6)1.31-1.51(10H，m)，2.17-2.37(6H，m)，2.98-3.09(2H，m)，6.36(1H，t)，7.44(1H，d)，7.82(1H，s). 1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲 通過脲合成的通用方法制備(通過異氰酸酯)。
產率86％ C15H21BrFN3O質譜(計算值)358；(實測值)[M+H+]＝358-360 Lc Rt＝2.18(100％)，10’ NMR(400MHz，dmso-d6)1.31-1.40(2H，m)，1.41-1.49(4H，m)，1.50-1.57(2H，m)，2.17-2.35(6H，m)，3.07(2H，q，J＝5.8Hz)，6.59(1H，t)，7.25(1H，dt)，7.46(1H，dd)，8.08(1H，t)，8.34(1H，s). 1-(2-氯-4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲 通過脲合成的通用方法制備(通過異氰酸酯)。
產率78％ C15H21BrClN3O質譜(計算值)374；(實測值)[M+H+]＝374-376 Lc Rt＝2.46(98％)，10’ NMR(400MHz，dmso-d6)1.30-1.39(2H，m)，1.42-1.49(4H，m)，1.50-1.60(2H，m)，2.16-2.37(6H，m)，3.08(2H，q，J＝4.7)，7.01(1H，t)，7.40(1H，dd)，7.62(1H，d)，8.48(1H，s)，8.11(1H，d). 從ω-鹵代烷酰氯合成酰胺的通用方法
低摩爾過量的胺R1R2NH的一鍋法 在圓底二頸燒瓶中，將三乙胺(1當量)加入芳基或雜芳基胺(1當量)在1體積DCE的溶液中，以便得到1.2M的胺溶液；接著將5-溴戊酰氯(0.95當量)以1.2M的DCE溶液形式逐滴加入，并將反應在室溫下攪拌1小時30分鐘。繼而將1.8M的胺R1R2NH(3當量)和三乙胺(1當量)在DCE中的溶液加入，并將反應混合物在55℃攪拌4-16小時，直到LCMS檢測顯示反應完全。隨后將反應混合物分配在水和DCM中；用飽和NaCl洗滌有機相，用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，所得酰胺通過Et2O研磨或通過快速色譜純化。
高摩爾過量的胺R1R2NH的一鍋法 或者，將苯胺(1當量)和三乙胺(1當量)在二氯甲烷中的溶液(0.2mmol/mL)在氮氣氛下冷卻到0℃。緩慢加入5-溴-戊酰氯(1當量)在二氯甲烷中的溶液(0.3mmol/mL)。將混合物在室溫攪拌1.5小時，之后立即將胺R1R2NH(5當量)和三乙胺(1當量)加入，并在室溫下再攪拌反應40小時。用鹽水洗滌有機溶液，干燥并除去溶劑。產物用己烷/乙醚1/1研磨或通過快速色譜純化。
高摩爾過量的胺R1R2NH的一鍋法-陣列法 向苯胺(相對于所用的每摩爾當量的胺R1R2NH為1當量)和三乙胺(相對于所用的每摩爾當量的胺R1R2NH為1當量)在二氯甲烷(相對于所用的每種胺R1R2NH為0.3mmol/mL)中的溶液中緩慢加入5-溴-戊酰氯(相對于所用的每摩爾當量的胺R1R2NH為1當量)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。接著將該溶液分成多個等分的小份，用于多種胺的反應陣列中，每一份中加入一小瓶含有某種胺R1R2NH(5當量)和三乙胺(1當量)的試樣。接著將這些反應在室溫下振蕩40小時。用鹽水洗滌有機溶液，收集，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。通過制備型HPLC純化產物。
使用等摩爾量的胺R1R2NH的兩步法 5-溴戊酸-(4-溴苯基)-酰胺 將4-溴-苯胺(6g，0.035mol)和0.035mol的NEt3(4.87mL)溶于120mL二氯甲烷中并冷卻到0℃。
向該溶液中緩慢加入0.038mol的5-溴戊酰氯(5.4mL)，并將所得混合物在0℃攪拌1小時。
當所有的原料消耗后(通過LCMS監(jiān)測)，將溶液用50mL 0.4M Na2CO3洗滌，通過萃取回收有機層，并用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到10g白色固體狀的標題化合物(產率86％)。
C11H13Br2NO質譜(計算值)[335]；(實測值)[M+H+]＝335 Lc Rt＝2.64，100％(5分鐘方法) NMR(400MHz，CDCl3)1.70-2.00(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，7.30-7.50(4H，m). 將1當量的由上制備的烷基化試劑溶于丁酮(5-10mL/mmol底物)，并向其中加入1當量NaI和1.1當量的胺R1R2NH。將混合物在70℃攪拌24小時。冷卻混合物。當產物以鹽形式沉淀后，將其溶于水，通過加入10％NaOH調至pH＝10，使之轉化為游離堿，并用二氯甲烷萃取。當沒有產物沉淀出現(xiàn)時，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將粗產物溶于二氯甲烷，用10％NaOH調至pH＝10后萃取。如果必要，將產物進一步通過快速色譜純化。
5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺 按照酰胺合成的通用方法，將3-氟-4-溴苯胺(66mg，0.35mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶于DCE(0.5mL)，并滴加入5-溴戊酰氯(66mg，0.33mmol)的DCE(0.5mL)溶液。在1.5小時后，將氮雜環(huán)庚烷(118mg，0.105mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液加入，并將反應混合物在55℃加熱4小時。經后處理后，通過制備型HPLC，得到甲酸鹽形式的標題化合物(87mg，77％)。
C17H24BrFN2O質譜(計算值)[371.30]；實測值[M+H+]＝371.33/373.35. LC Rt＝2.23，100％(10分鐘方法) NMR(400MHz，CDCl3)1.7(4H，s)；1.88-1.84(8H，m)；2.44(2H，mt)；2.98(2H，m)；3.15(4H，bs)；7.27(1H，m)；7.4(1H，dd，J＝8.8，7.6)；7.80(1H，dd，J＝10.8，2.4)；8.63(1H，HCOOH，s)；9.8(1H，bs). 5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-酰胺 按照通用方法，將4-溴-3-三氟甲基-苯胺(82mg，0.35mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶于DCE(0.5mL)，并滴加入5-溴戊酰氯(66mg，0.33mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液。在1小時30分鐘后，將氮雜環(huán)庚烷(118mg，0.105mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液加入，將反應混合物在55℃加熱4小時。經后處理后，通過制備型HPLC，得到其甲酸鹽形式的標題化合物(29mg，20％)。
C18H24BrF3N2O質譜(計算值)[421.30]；(實測值)[M+H+]＝421.29/423.29. LC Rt＝2.52，98％(10分鐘方法) 5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺 按照酰胺合成的通用方法進行制備，通過制備型HPLC純化，得到106mg(47％)甲酸鹽形式的標題化合物。
C19H24N3OBr.HCO2H質譜(計算值)[390.33-46.03]；實測值[M+H+]＝390.23， Lc Rt＝1.73，100％ NMR(400MHz，CD3OD)1.73-1.89(4H，m)；2.46-2.50(2H，m)；2.91(3H，s)；3.19-3.27(4H，m)；3.49-3.55(2H，m)；7.19-7.24(2H，m)，7.31(1H，br dd，J＝5.2Hz，6.8Hz)；7.38(1H，ddd，J＝6.8Hz，1.6Hz，2.0Hz)；7.80(1H，ddd，J＝8.0Hz，7.6Hz，1.6Hz)；7.91(1H，s)；8.46(1H，s)；8.51(1H，brd，J＝4.8Hz). 5-(甲基-戊基-氨基)-戊酸(4-溴-苯基)-酰胺 按照酰胺合成的通用方法進行制備，通過制備型HPLC純化，得到123mg(60％)甲酸鹽形式的標題化合物。
C17H27N2Obr HCO2H質譜(計算值)[355.32-46.03]；實測值[M+H+]＝355.27， Lc Rt＝1.98，100％ NMR(400MHz，CD3OD)0.95(3H，t，J＝6.8Hz)；1.32-1.44(4H，m)；1.67-1.81(6H，m)；2.43-2.49(2H，m)；2.81(3H，s)；3.04-3.13(4H，m)；7.42-7.45(2H，m)，7.49-7.52(2H，m)，8.51(1H，s). 使用硼酸的交叉偶聯(lián)反應的通用方法
脲(A＝N)的加熱條件 向按照上述脲合成的通用方法制備的芳基或雜芳基溴化物(1當量)的脫氣溶液中加入溶解在40體積(即1mL/g底物)的乙腈/0.4N Na2CO3(1/1)水溶液中的適宜的硼酸(1.3當量)、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。將溶液在圓底燒瓶或在Buchi

裝置的玻璃試管中、于氮氣下回流過夜。
分離乙腈相，并用SCX或硅膠柱純化所需產物。將包含所需產物的流分合并，減壓干燥。
脲(A＝N)的微波條件 向按照脲合成的通用方法制備的溴化物的除氣溶液(1當量)中，加入溶解在20體積(即1mL/g底物)的乙腈/水(1/1)中的適宜的硼酸(1當量)和Na2CO3(3當量)、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。
使用以下參數(shù)功率200W；升溫時間1min；保持時間20min；溫度90℃；壓力200psi，用微波爐照射所述溶液。分離乙腈相，減壓蒸發(fā)除去溶劑，并用SCX柱純化粗產物(用DCM/MeOH、MeOH、NH3/MeOH梯度洗脫)。將包含產物的流分合并，減壓干燥。
酰胺(A＝CH2)的微波條件 向5-烷基-戊酸芳基-酰胺(0.1g，1當量)、芳基硼酸(1.1當量)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(4mL)中的脫氣混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。將反應混合物在90℃微波照射加熱20分鐘(150W，最大壓力)，接著再重復20分鐘。分離有機層并濃縮，通過SCX柱和/或通過制備型HPLC進一步純化。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到相應的產物。
使用芳基/雜芳基溴化物的交叉偶聯(lián)反應的通用方法
向ω-氨基鏈烷酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-酰胺(0.16g，0.4mmol，1當量)(按照上述通用方法制備)和芳基/雜芳基溴化物(0.4mmol，1當量)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(8mL)的脫氣混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。將反應混合物在90℃于氮氣下攪拌18小時，并通過LCMS監(jiān)測產物的形成。分離有機層，經

層過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑。粗產物通過制備型HPLC或快速色譜純化。
通過還原氨化和交叉偶聯(lián)反應合成1-(4-芳基-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲的通用方法 a)1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲 在N2下，將4-氨基丁醛縮二乙醇(0.88mL，5mmol)在無水DCM(10mL)中的溶液歷經30’加入冷卻到0℃(冰/水浴)的4-溴苯基異氰酸酯(1g，5mmol，1當量)在無水DCM(25mL)的溶液中；1小時后形成厚的白色脲沉淀。過濾回收固體，用Et2O(3×20mL)洗滌，以基本上定量的產率得到1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲(1.78g)。
C15H23BrN2O3質譜(計算值)[359.27]；(實測值)[M+Na+]＝381.11/383.25 LC Rt＝3.54，100％(10分鐘方法) NMR(400MHz，dmso-d6)1.08(6H，t，J＝5.85Hz)；1.42(2H，m)；1.50(2H，m)；3.06(2H，m)；3.41(2H，q)；3.54(2H，q)；4.45(1H，t)；6.19(1H，t)；7.37(4H，s)；8.54(1H，s). b)1-(4-溴-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲 將1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲(0.72g，2mmol，1當量)在室溫下溶于無水DCM(10mL)中，加入蒙脫石K-5(0.145g)。在室溫下攪拌反應2小時，直到LC-MS顯示完全轉化為醛。
過濾反應混合物以除去所有固體，依次加入胺(6mmol，3當量)和NaBH(OAc)3(4mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應24小時。
一旦反應完成(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物通過SCX柱純化，先后以DCM:MeOH 1:1和2M NH3的MeOH溶液洗脫。
c)1-(4-芳基-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲 向1-(4-溴-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲(0.11g，1當量)和取代的苯硼酸或硼酸頻那醇酯(1.5當量)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(3mL)中脫氣的混合物中，加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。將反應混合物在微波照射(150W)下于90℃加熱10分鐘，如果需要的話，接著再照射10分鐘。分離有機層，通過SCX柱或通過制備型HPLC(標準酸性條件)純化。
1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺 a)N-Boc-5-甲基-2-吡咯烷酮 在室溫下將碳酸二叔丁基酯(12.1g；55.5mmol)在乙腈(20mL)中的溶液滴加入5-甲基-2-吡咯烷酮(5.0g；50mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(0.31g；5mol％)在乙腈(50mL)的溶液中。將混合物攪拌7小時，蒸發(fā)溶劑，將所得粗產物溶于乙酸乙酯并用飽和NaHCO3溶液洗滌。收集有機層并干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑得到純凈的產物。
9.41g；90％ C10H17NO3計算值199；實測值126/144 Lc Rt(5分鐘)＝1.73，99％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.22(3H，d，J＝6.4Hz)；1.43(9H，s)；1.50-1.57(1H，m)；2.04-2.14(1H，m)；2.26(1H，ddd，J＝3.2Hz，9.2Hz，17.2Hz)；2.56(1H，ddd，J＝9.2Hz，10.42Hz，17.2Hz)；4.07-4.15(1H，m). b)(1-甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 將N-Boc-5-甲基-2-吡咯烷酮(0.7g；3.52mmol)和哌啶(1.55g；18.2mmol，1.8mL)混合，在150℃微波照射加熱40分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋，將溶液用1.0M HCl溶液洗滌兩次。干燥有機層(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。粗產物通過快速色譜(環(huán)己烷:乙酸乙酯)純化。
0.522g；73％ C15H28N2O3計算值284；實測值285 Lc Rt(3分鐘)＝1.31，99％ NMR(400MHz，dmso-d6)0.99(3H，d，J＝6.8Hz)；1.35(9H，s)；1.36-1.40(2H，m)；1.43-1.48(2H，m)；1.50-1.58(4H，m)；2.15-2.30(2H，m)；3.30-3.46(5H，m)；6.63(1H，d，J＝8.8Hz). c)4-氨基-1-哌啶-1-基-戊-1-酮 在0℃將(1-甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(3.50g；12.3mmol)溶于CH2Cl2(40mL)，緩慢加入37％HCl溶液(6mL)。15分鐘后，撤去冰浴，將混合物在室溫攪拌4小時。緩慢加入2N NaOH溶液，使pH>8，收集有機層，干燥并蒸發(fā)溶劑。
2.0g；88％ C10H20N2O計算值184；實測值185 Lc Rt(5分鐘)＝0.35，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)0.95(3H，d，J＝6.4Hz)；1.32-1.57(8H，m)；2.20-2.36(2H，m)；2.68-2.76(1H，m)；3.21(4H，br m). d)1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺 在0℃下將4-氨基-1-哌啶-1-基-戊-1-酮(2.0g，10.9mmol)溶于THF(50mL)，緩慢加入1.0M氫化鋁鋰在THF(22mL，22mmol)中的溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌4小時。向溶液中加入水(0.8mL)并蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚和15％NaOH溶液處理。收集有機層并干燥。蒸發(fā)溶劑得到產物，其純度足夠不經進一步純化而使用。
1.21g；65％ C10H22N2計算值170；實測值171 Lc Rt(5分鐘)＝0.35，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)0.89(3H，d，J＝6.4Hz)；1.10-1.17(2H，m)；1.30-1.37(4H，m)；1.39-1.45(6H，m)；2.10-2.14(2H，m)；2.23(4H，br m)；2.65-2.69(1H，m). 2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基胺 a)3，3-二氟-琥珀酰胺酸 向2，2-二氟-琥珀酸(2.0g，13mmol)在20mL的iPrOAc的溶液中一次性加入三氟乙酸酐(2.2mL，15.6mmol)。
將溶液在N2氣氛下于50℃攪拌1小時。用少量甲醇猝滅后，通過LCMS確認2，2-二氟-琥珀酸酐的形成[C5H6F2O4計算值168；實測值M-167；Lc Rt(5分鐘)＝1.05]。
接著將溶液冷卻到室溫，在氮氣氛下滴加入NH3的甲醇溶液(7N，15mL，105mmol)中，同時維持溫度低于20℃。
隨后蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于用Na2CO3堿化的少量水(pH8-9)中。水相用EtOAc洗滌，用6N HCl酸化至pH1，并用Et2O和CHCl3萃取產物數(shù)次。
收集有機層并干燥。蒸發(fā)溶劑得到0.877g粗產物，其不經進一步純化而使用。
產率45％ C4H5F2NO3計算值153；實測值M-152 Lc Rt(5分鐘)＝0.32 NMR(400MHz，dmso-d6)3.16(2H，t，J＝15.4)；7.86(1H，s)；8.09(1H，s)；12.90(1H，s). b)2，2-二氟-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺 將3，3-二氟-琥珀酰胺酸(0.18g，1.2mmol)溶于10mL乙腈，并將混合物在0℃于N2氣氛下冷卻。加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(0.266g，1.3mmol)，在0℃下再攪拌混合物10分鐘。接著加入1-羥基苯并三唑水合物(0.308g，約2mmol)，并撤去冰浴。
20分鐘后，在室溫下加入哌啶(0.115mL，1.2mmol)，并在室溫下攪拌反應過夜。
蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷。有機相先后用0.16N HCl和水洗滌。
接著蒸發(fā)有機溶劑，將殘余物通過SiO2柱(洗脫液EtOAc:DCM 9:1)純化。
得到0.113g純產物。
產率43％ C9H14F2N2O2計算值220；實測值M+221 Lc Rt(5分鐘)＝1.16 NMR(400MHz，dmso-d6)1.35-1.57(6H，m)；3.25-3.36(6H，m)；7.71(1H，s)；7.92(1H，s). c)2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁胺 在0℃、于氮氣氛下向2，2-二氟-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(0.323g，1.5mmol)在10mL無水THF的溶液中緩慢加入1.0M氫化鋁鋰的THF(5.88mL，5.9mmol)溶液。將混合物在室溫攪拌3天。接著用水猝滅過量的氫化物，除去溶劑。隨后用甲醇稀釋殘余物，通過

過濾。溶液用SCX柱純化，所得油狀物不經進一步純化而使用。
得到0.169g產物。
產率59％ C9H18F2N2計算值192；實測值M+193 Lc Rt(5分鐘)＝0.19 19F-HNMR(400MHz，dmso-d6)-106.16(五重峰) 2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁胺 a)2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸 在室溫下向2，2-二甲基琥珀酸酐(1.0g，7.8mmol)和三乙胺(0.79g，078mmol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中緩慢加入哌啶(0.66g，7.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。攪拌混合物4小時。加入1.0M NaOH溶液，收集水相并隨后用2.0M HCl溶液酸化至pH4。用CHCl3萃取并蒸發(fā)溶劑，得到粗產物，其純度足夠不經進一步純化而使用。
1.63g；98％ C11H19NO3計算值213；實測值M+214/M-212 Lc Rt(5分鐘)＝1.56 NMR(400MHz，dmso-d6)1.10(6H，s)；1.32-1.37(2H，m)；1.40-1.44(2H，m)；1.50-1.55(2H，m)；2.50(2H，s)；3.31-3.35(4H，m)；11.7(1H，br s). b)2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺 在室溫于氮氣氛下向2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸(2.0g，9.4mmol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中緩慢加入草酰氯(2.98g，23.5mmol)。將混合物攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑和過量的草酰氯后，將所得粗產物溶于CH2Cl2(20mL)，并加入到0.5M的氨在二噁烷(200mL)的溶液中。在加入飽和NaHCO3溶液后，萃取有機層兩次，收集并干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產物，其通過快速色譜純化(CH2Cl2/CH3OH＝96/4)。
0.93g；46％ C11H20N2O2計算值212；實測值M+213 Lc Rt(5分鐘)＝1.32 NMR(400MHz，CD3OD)1.27(6H，s)；1.48-1.54(2H，m)；1.56-1.61(2H，m)；1.63-1.69(2H，m)；2.64(2H，s)；3.45-3.49(4H，m). c)2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁胺 在0℃、于氮氣氛下向2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(2.0g，9.43mmol)在THF的溶液中緩慢加入1.0M氫化鋁鋰的THF溶液(28.3mL)。將混合物攪拌6小時。向溶液中加入水(1.0mL)，蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚和1.0M NaOH溶液處理，收集有機層并干燥。蒸發(fā)溶劑，得到1.4g粗產物，其不經進一步純化而使用。
1.40g；80％ C11H24N2計算值185；實測值M+186 Lc Rt(10分鐘)＝0.21 NMR(400MHz，dmso-d6)0.75(6H，s)；1.26-1.29(2H，m)；1.32-1.36(2H，m)；1.41-1.47(4H，m)；2.13-2.17(2H，m)；2.25(4H，br m)；2.26(2H，brs). 4-哌啶-1-基-戊基胺 a)2-(4-溴-戊基)-異吲哚-1，3-二酮 在室溫下將1，4-二溴-戊烷(2.9g，15，7mmol)加入鄰苯二甲酰亞胺鉀在2-丁酮的溶液中，并將混合物在室溫攪拌24小時，接著在50℃攪拌10小時。冷卻后蒸發(fā)溶劑，將粗產物用快速色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯)。
4.0g；86％ NMR(400MHz，丙酮)1.68(3H，d，J＝6.8Hz)；1.80-1.93(4H，m)；3.69(2H，m)；4.26-4.34(1H，tq，J＝6.8Hz，4.8Hz)；7.85(4H，br m). b)2-(4-哌啶-1-基-戊基)-異吲哚-1，3-二酮 將2-(4-溴-戊基)-異吲哚-1，3-二酮(0.3g，1mmol)、哌啶(0.1mL，1mmol)和碳酸鉀(0.14g，1mmol)在DMF(3mL)中的混合物在壓力管中于80℃混合6小時。過濾后蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物通過快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯)。
0.19g；62％ NMR(400MHz，dmso-d6)0.82(3H，d，J＝6.4Hz)；1.30-1.45(8H，m)；1.53-1.62(2H，m)；2.20-2.25(2H，m)；2.35-2.40(2H，m)；2.52-2.55(1H，m)；3.54(2H，m)；7.80-7.86(4H，br m). c)4-哌啶-1-基-戊基胺 將2-(4-哌啶-1-基-戊基)-異吲哚-1，3-二酮(0.19g，0.63mmol)溶于乙醇。加入水合肼(0.06g，1.27mmol)后，將混合物攪拌回流6小時，接著置于室溫過夜。過濾固體后，真空濃縮有機溶液，用scx-柱純化粗產物。
0.05g；46％ NMR(400MHz，dmso-d6)0.84(3H，d，J＝6.4Hz)；1.28-1.46(10H，m)；2.25-2.30(2H，m)；2.37-2.51(5H，m). 3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑合成的通用方法 在實施例中所用的3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑可從商業(yè)上購買或者采用下面流程圖中所示的路線進行合成。

芳基/雜芳基β-酮腈合成的通用方法(A1)
在N2下向芳基或雜芳基甲酸甲酯(6.5mmol)在無水甲苯(6mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在礦物油中的分散液，624mg，13mmol)。將混合物在80℃下加熱，接著滴加無水CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。加熱反應18小時，通常產物以Na鹽形式從反應混合物中沉淀。
隨后將反應冷卻到室溫，過濾所形成的固體，接著將其溶于水。隨后溶液用2N HCl溶液酸化，在pH2-6時(取決于芳基/雜芳基系統(tǒng)的環(huán)上的取代)，產物沉淀并將其濾出。如果沒有沉淀出現(xiàn)，用DCM萃取產物。
在后處理后，通常產物不經進一步純化而用于下一步驟。一般產率為40-80％。
芳基/雜芳基β-酮腈合成的通用方法(路線A1二)
在氮氣下向冷卻到-78℃的無水烷腈在甲苯(1mmol/mL，5當量)的溶液中滴加入正-丁基鋰在正-己烷(1.6N，3.5當量)中的溶液。將混合物在-78℃攪拌20分鐘，隨后將芳基或雜芳基甲酸甲酯在甲苯中的溶液(0.75mmol/mL，1當量)加入，并使反應達到室溫。一旦約20分鐘后反應完成，將混合物冷卻到0℃，加入2N HCl調到pH2?；厥沼袡C相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到標題化合物，其通常不經進一步純化而使用。
芳基氨基吡唑合成的通用方法(路線A2)
向β-酮腈(7.5mmol)在純EtOH(15mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.44mL，9.0mmol)，將反應物加熱回流18小時。使反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于DCM并用水洗滌。
減壓濃縮有機相，得到粗產物，其通過SiO2柱或通過從Et2O沉淀來純化。
產率通常為65-90％。
5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺 a)1-三異丙基硅基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯 向1g吲哚-5-甲酸甲酯(5.7mmol)在10mL無水DMF的溶液中加入273mg的NaH(在礦物油中的50-60％分散液，5.7mmol)，并將混合物冷卻到0℃。滴加三異丙基氯代硅烷(1.06g，5.7mmol)，1小時后LC-MS顯示原料完全轉化為標題產物?；旌衔镉?0mL DCM稀釋，用飽和Na2CO3洗滌。有機相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產物用SiO2柱純化，以正-己烷洗脫。得到標題化合物(500mg，產率26％)。
C19H29NO2Si 質譜(計算值)[331]；(實測值)[M+H+]＝332 LC Rt＝3.39，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(dmso-d6)1.06(d，18H，J＝7.52)，1.75(五重峰，3H，J＝7.52)，6.75(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(m，1H)，8.25(s，1H). b)3-氧代-3-(1-三異丙基硅基-1H-吲哚-5-基)-丙腈 向冷卻到-78℃的393μL無水CH3CN(7.5mmol)在6mL無水甲苯的溶液中滴加入5.35mL丁基鋰的己烷溶液(1.6N)。將混合物在-78℃攪拌20分鐘，接著加入500mg 1-三異丙基硅基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.5mmol)在2mL無水甲苯中的溶液，并使反應達到室溫。一旦反應在20分鐘后完成，將混合物冷卻到0℃并加入2N HCl調至pH2。分離有機相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到490mg標題產物，其不經進一步純化而用于下一步驟(產率＝96％)。
C20H28N2OSi 質譜(計算值)[340]；(實測值)[M+H+]＝341[M-H+]＝339 LC Rt＝3.10，89％(5分鐘方法) 1H-NMR(dmso-d6)1.06(18H，d，J＝7.52)，1.76(3H，五重峰，J＝7.52)，4.76(1H，d)，7.78-7.81(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.60-7.73(2H，m)，8.25(s，1H). c)5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺 向3-氧代-3-(1-三異丙基硅基-1H-吲哚-5-基)-丙腈(490mg，1.44mmol)在15mL純EtOH中的溶液中加入720μL肼一水合物(14.4mmol)，將反應回流18小時。LC-MS顯示完全轉化為氨基吡唑而且脫去硅基保護。減壓濃縮混合物，用SiO2柱純化(洗脫液梯度從100％DCM到DCM:MeOH9:1)，得到標題化合物(120mg，產率41％)。
C11H10N4 質譜(計算值)[198]；(實測值)[M+H+]＝199 LC Rt＝0.84，100％(3分鐘方法) 5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺 a)3-氧代-3-吡啶-3-基-丙腈 按照氨基吡唑合成的通用方法(路線A1)制備產物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)9.07(1H，d)，8.81(2H，dd)，8.26(1H，dt)，7.59(1H，dd)，4.79(2H，s). b)5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺 按照氨基吡唑合成的通用方法(路線A2)制備產物。
粗產物用SiO2柱(5g)純化，以100％DCM到DCM-NH3(2N的MeOH溶液)95:5的梯度洗脫。得到標題產物(371mg，68％產率)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)8.82(1H，d)，8.41(1H，dd)，7.98(1H，dt)，7.37(1H，dd)，5.82(2H，s) 3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-氧代-丙腈 按照通用方法A1，從咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯開始，得到產物。
產率39％ C10H7N3O質譜(計算值)[185]；(實測值)[M+H+]＝186[M-H]＝184 LC Rt＝0.23，100％(3分鐘方法) 1H-NMR(dmso-d6)4.72(2H，s)，7.61-7.65(2H，m)，7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，9.40(s，1H). 5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-1H-吡唑-3-基胺 按照通用方法A2，從3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-氧代-丙腈開始，得到標題化合物。
產率84％ C10H9N5質譜(計算值)[199]；(實測值)[M+1]＝200 LCMS(5分鐘方法)，RT＝0.21分鐘， NMR(1H，400MHz，MeOH-d4)3，34(s，2H)，5，90(br s，1H)，7，57(s，1H)，7，63(br s，1H)，7，86(s，1H)，8，73(s，1H). 5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺 a)3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈 按照通用路線A1的改進方法制備產物。在N2下向3-氟苯甲酸甲酯(3g，18mmol)在無水甲苯(25mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在礦物油中的分散液，1.44g，36mmol)。
將混合物在90℃加熱，隨后滴加無水CH3CN(4.45mL，85.2mmol)。將反應加熱18小時，產物以其鈉鹽形式從反應混合物中沉淀。將反應冷卻到室溫，過濾所形成的固體，接著重新溶于水，用2N HCl將溶液酸化至pH5-6，之后觀察到沉淀。從水溶液中過濾固體，得到2.12g標題化合物(72％產率)，其直接用于下一步驟。
b)5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺 按照路線A2的輕微改進的方法制備產物。向3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(1.92g，11.77mmol)在純EtOH(32mL)的溶液中加入肼一水合物(0.685mL，14.12mmol)，并將反應物加熱回流2小時。使反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產物用乙醚處理并過濾，回收到1.71g標題化合物(82％產率)。
C9H8FN3 質譜(計算值)[177]；(實測值)[M+H+]＝190 LC Rt＝1.13，69％(5分鐘方法) 5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺 3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈 按照路線A1的改進方法制備產物。在N2下向3g(22mmol)異煙酸甲酯在無水甲苯(30mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在礦物油中的分散液，1.75g，44mmol)。
在90℃加熱該混合物，接著滴加入無水CH3CN(5.39mL，103mmol)。加熱反應18小時，產物以鈉鹽形式從反應混合物中沉淀。使反應冷卻到室溫并過濾所形成固體，隨后將其溶于水，用6N HCl溶液酸化至pH5-6，并用DCM萃取產物。將水相的pH重新調節(jié)至4-5，再次用DCM萃取，以得到更多的產物。
合并有機相，干燥并濃縮。產物直接用于下一步驟。粗產物的產率為58％。
b)5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺 按照路線A2的改進方法制備產物。向3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈(1.86g，12.74mmol)在純EtOH(35mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.74mL，15.29mmol)，并將反應加熱回流2小時。接著使反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產物用乙醚洗滌，得到標題化合物(產率39％)。
C8H8N4 質譜(計算值)[160]；(實測值)[M+H+]＝161 LC Rt＝0.23，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)5.02(2H，s)；5.85(1H，s)；7.59(2H，d，J＝6Hz)；8.50(2H，d，J＝6Hz)；11.93(1H，s). 氯代肉桂腈合成(路線B1)
以使溫度不超過10℃的滴加速率，將POCl3(相對于芳基/雜芳基苯乙酮為2當量)滴加入冷卻到0℃的4摩爾當量的無水DMF中。接著滴加苯乙酮(1當量)，并使反應物達到室溫。
接著再攪拌反應物30’，隨后加入0.4mmol鹽酸羥胺。接著將反應加熱至50℃，隨后停止加熱，再滴加4當量的鹽酸羥胺(以溫度不超過120℃的速率)。隨后攪拌反應物，直到混合物的溫度自然降至25℃。接著加入水(100mL)，并用乙醚萃取混合物。有機相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產物不經進一步純化而用于下一步驟。
芳基氨基吡唑合成(路線B2)
向氯代肉桂腈(0.5mmol/mL，1當量)在純EtOH的溶液中加入2當量的肼一水合物，并將反應加熱回流4小時。將反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用Et2O研磨，以回收標題化合物，其通常不經進一步純化而使用。
5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 a)3-(3-溴-苯基)-3-氯-丙烯腈 向冷卻到0℃的30.9mL無水DMF(400mmol)中滴加18.3mL的POCl3(200mmol)，同時使溫度保持低于10℃。向該混合物中滴加19.9g(100mmol)1-(3-溴苯基)乙酮，并使反應達到室溫。
加入完成后，將反應物再攪拌30分鐘，接著加入2.7g(40mmol)鹽酸羥胺，并將反應加熱到50℃。隨后停止加熱，再一次性地加入27g(400mmol)的鹽酸羥胺(同時使溫度保持低于120℃)。
最后一次加入完成后，攪拌反應物，直到混合物的溫度自發(fā)地降至25℃。接著加入水(100mL)，并用乙醚萃取混合物。用Na2SO4干燥有機相，減壓濃縮。
粗產物不經進一步純化而用于下一步驟。
C9H5BrClN 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)7.03(s，1H)，7.44-7.54m，1H)，7.72-7.84(m，2H)，8.00(br s，1H). 產率68％ b)5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 向3-(3-溴-苯基)-3-氯-丙烯腈(10mmol)在純EtOH(20mL)的溶液中加入肼一水合物(1mL，20mmol)，并將反應物加熱回流4小時。接著將反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用Et2O研磨，回收到1.8g純產物形式的標題化合物(產率54％)。
C9H8BrN3 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)4.58，5.03(1H，2個互變異構峰)，5.64，5.84(1H，2個互變異構峰)，7.28(1H，s)，7.35(1H，s)，7.53-7.65(1H，m)，7.77(1H，s)，11.56，11.97(1H，2個互變異構峰). 合成ω-溴-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法
在N2下將ω-溴代烷酰氯(15.7mmol，1當量)在無水DMA(35mL)中的溶液冷卻到-10℃(冰/水浴)；歷經30’將5-芳基/雜芳基-1H-吡唑-3-基胺(15.7mmol，1當量)和二異丙基乙胺(15.7mmol，1當量)在無水DMA(15mL)中的溶液加入。在-10℃下2小時后，通過LC-MS檢測通常觀察到反應完成(還檢測到吡唑環(huán)上的?；?。接著加入H2O(約50mL)猝滅反應；加水后形成厚的白色沉淀，通過過濾將其回收。用Et2O(3×10mL)洗滌，通常能有效除去吡唑環(huán)酰化的副產物。
合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法
將ω-溴-鏈烷酸[5-芳基-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.6mmol，1當量)溶于DMF(4mL)，先后加入碘化鈉(0.6mmol，1.0當量)、仲胺(1.5mmol，2.5當量)和二異丙基乙胺(0.6mmol，1當量)。接著將反應物在N2下于+50℃攪拌18小時。
一旦反應完成(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得油狀殘余物溶解于DCM(20mL)中，用飽和Na2CO3(2×20mL)溶液和飽和NaCl(2×20mL)溶液洗滌；有機層用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將標題化合物通過硅膠柱或制備型HPLC純化。
一鍋法合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法?；?親核取代反應
向冷卻到0℃的ω-溴代烷酰氯(0.94mmol，1當量)在DMA(1mL)的溶液中加入3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑(0.94mmol，1當量)和二異丙基乙胺(1.88mmol，2當量)在DMA(2mL)中的溶液，并將反應物在0℃攪拌1小時。接著加入仲胺(2.35mmol，2.5當量)和NaI(0.94mmol，1當量)。對于3個碳的碳鏈衍生物而言，反應通常在室溫下2小時后完成。對于4個碳的碳鏈衍生物而言，反應混合物通常在60℃下加熱24-48小時。一旦溴-中間體完全轉化(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于DCM(2mL)并用飽和Na2CO3水溶液洗滌。減壓濃縮有機相，將粗產物從CH3CN中重結晶或通過SiO2柱(梯度從100％DCM到DCM-NH3MeOH 2N溶液8:2)或制備型HPLC(標準酸性條件)純化。
經氨基酸途徑合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法
向胺X(65mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入ω-溴代鏈烷酸乙酯(26mmol)，并將反應混合物回流10小時。將混合物冷卻到室溫，濾除所有固體，用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液，得到ω-氨基酯，其不經進一步純化而用于下一步驟。
向來自上述步驟的粗的ω-氨基鏈烷酸乙酯(約25mmol)在15mL水中的混懸液中加入NaOH(1.4g，25mmol)，并將混合物加熱回流16小時。接著將反應物冷卻到室溫，在0℃下用6N HCl酸化，減壓濃縮。將殘余物用EtOH處理，將沉淀的氯化鈉濾除。減壓蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀的ω-氨基酸。向ω-氨基酸(7.93mmol)在2，2-二氯乙烷(20mL)的混懸液中加入N，N’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)，并于室溫攪拌該混合物2小時(當所有氨基酸都被活化時，通常觀察到混懸液完全溶解)。接著加入3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑(5.29mmol)，將反應物再攪拌10小時。一旦反應完成(通過LC-MS監(jiān)測)，如果觀察到形成兩種異構體，則將混合物在50℃加熱，直至觀察到穩(wěn)定性較差的異構體轉化為標題化合物(通過LC-MS監(jiān)測)。用飽和Na2CO3溶液洗滌溶劑，萃取并減壓蒸發(fā)除去溶劑。將粗產物從CH3CN中重結晶或通過SiO2柱或制備型HPLC純化。
實施例1 5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(2-氯-2＇，3＇-二氟-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 a)5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺 按照通用方法，將4-溴-3-氯苯胺(72mg，0.35mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶于DCE(0.5mL)，滴加5-溴戊酰氯(66mg，0.33mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液。在1小時30分鐘后，加入氮雜環(huán)庚烷(118mg，0.105mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液，并將反應混合物在+55℃加熱4小時。經后處理后，通過制備型HPLC得到甲酸鹽形式的標題化合物(23mg，17％)。
C17H24BrClN2O質譜(計算值)[387.75]；(實測值)[M+H+]＝389.28. LC Rt＝2.34，100％(10分鐘方法) b)5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(2-氯-2＇，3＇-二氟-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 按照微波條件下的交叉偶聯(lián)反應的通用方法，將5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺(70mg，0.18mmol)和2，3-二氟苯基硼酸(31mg，0.2mmol)溶于乙腈/0.4M Na2CO31/1(各1.5mL)，加入Pd[P(Ph)3]4(11mg，0.01mmol)。在照射20分鐘后，經制備型HPLC純化，得到相應甲酸鹽形式的白色固體的標題化合物(23mg，27％)。
C23H27ClF2N2O質譜(計算值)[420.93]；(實測值)[M+H+]＝421.38 LC Rt＝2.04，100％(10分鐘方法) NMR(400MHz，CDCl3)1.63(4H，s)；1.80(8H，m)；2.43(2H，m)；2.94(2H，m)；3.1(4H，bs)；6.96(1H，m)；7.05-7.02(2H，m)；7.11(1H，d，J＝8)；7.16(1H，d，J＝8.4)；7.53(1H，d，J＝8.4)；7.9(1H，s)；8.56(1H，s，HCOOH)；9.68(1H，s，NH). 實施例2 4＇-{5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-戊?；被鶀-聯(lián)苯-3-甲酸酰胺 按照酰胺合成的通用方法以及在微波照射下的交叉偶聯(lián)反應的通用方法，得到0.07g標題化合物(62％)。
C26H30N4O2質譜(計算值)[430.55]；(實測值)[M+H+]＝431.42 Lc Rt＝1.59，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.37-1.45(2H，m)；1.51-1.59(2H，m)；2.17(3H，s)；2.28-2.36(4H，m)；2.62-2.66(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)；7.14(1H，br dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)；7.24(1H，d，J＝8.0Hz)；7.40(1H，br s)；7.48(1H，dd，J＝8Hz，7.6Hz)；7.61-7.7.0(5H，m)；7.78(2H，m)；8.06(1H，s)；8.11(1H，s)；9.96(1H，s). 實施例3 1-(2，2’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 將1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲(按照脲合成的通用方法制備，采用異氰酸酯反應)稱重，裝入微波容器中(100mg，0.26mmol)并將其溶于乙腈(1mL)。向其中加入2-甲氧基苯基硼酸(47mg，0.312mmol)和四(三苯基膦)鈀(20mg，0.017mmol)以及碳酸鈉溶液(1mL，0.4M)。接著將反應混合物在250psi和90℃條件下暴露于微波照射下20分鐘。經LCMS檢測反應完成后，將分離的有機相從反應混合物中移出，并使之通過

層。將所收集的粗產物上樣于SCX柱，用氨的甲醇溶液(20％氨)洗脫所需化合物。將包含所需化合物的流分合并，干燥，得到標題化合物(30mg，0.073mmol，28％產率)。
C24H33N3O3質譜(計算值)[411.55]；(實測值)[M+H+]＝412 LC Rt＝2.03，98％(10分鐘方法) NMR(400MHz，CDCl3)1.57-1.67(11H，m)；2.42-2.50(5H，m)；3.29(2H，m)；3.77(6H，s)；5.85(1H，s)；6.61(1H，s)；6.75-6.77(1H，d)；6.95-7.00(2H，m)；7.15(1H，d)；7.21-7.22(1H，m)7.23-7.33(2H，m). 實施例4 5-咪唑-1-基-戊酸(3＇-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 a)5-溴戊酸-(4-溴苯基)-酰胺 將4-溴-苯胺(6g，0.035mol)和0.035mol的NEt3(4.87mL)溶于120mL二氯甲烷，并冷卻到0℃。
向該溶液中緩慢加入0.038mol5-溴戊酰氯(5.4mL)，將所得混合物在0℃攪拌1小時。
當所有原料消耗后(通過LCMS監(jiān)測)，將溶液用50mL的0.4M Na2CO3洗滌，通過萃取回收有機層，用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到10g白色固體的標題化合物(產率86％)。
C11H13Br2NO質譜(計算值)[335]；(實測值)[M+H+]＝335 Lc Rt＝2.64，100％(5分鐘方法) NMR(400MHz，CDCl3)1.70-2.00(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，7.30-7.50(4H，m). b)5-咪唑-1-基戊酸-(4-溴苯基)-酰胺 將400mg(1.19mmol)的5-溴戊酸-(4-溴苯基)-酰胺和800mg咪唑(11.7mmol)混懸于2mL甲苯:EtOH 1:1的混合物中。將反應混合物在微波條件下于160℃加熱10分鐘。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將粗混合物溶于DCM(10mL)，用1M NaOH洗滌兩次。用Na2SO4干燥溶液，過濾并除去溶劑，得到白色粉末狀的所需產物(240mg產率62％)。
NMR(400MHz，dmso-d6)7.65(1H，s)，7.56-7.52(2H，m)，7.46-7.42(2H，m)，7.42(1H，m)，6.87(1H，m)，3.95(2H，t，J＝12Hz)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.68(2H，m)，1.55-1.45(2H，m). c)5-咪唑-1-基-戊酸(3＇-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 將1mL的0.4M Na2CO3溶液和1mL DMF的混合物加入裝有5-咪唑-1-基戊酸-(4-溴苯基)-酰胺(100mg，0.31mmol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(83.4mg，0.46mmol)和[Pd(PPh3)4](16mg，0.03mmol)的微波管中。將反應混合物在微波條件下于90℃加熱20分鐘。將混合物用MeOH稀釋，并將溶液通過

層。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將粗混合物溶于DCM，用1MNaOH洗滌。有機相通過MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑。經SCX純化，并從EtOAC/Et2O中結晶，得到43mg純產物(產率37％)。
C22H24N4O2質譜(計算值)[376]；(實測值)[M+H+]＝377 Lc Rt 2.11(10分鐘) 純度98％ NMR(400MHz，dmso-d6)10.03(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，8.03(1H，m)，7.67(4H，m)，7.63(1H，s)，7.44(1H，m)，6.87(1H，m)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.74(2H，m)，1.53(2H，m). 實施例5 1-(2，2＇-二氟-聯(lián)苯-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 a)1-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 按照脲合成的通用方法制備(用三光氣活化苯胺)。
產率71％ C16H23BrFN3O質譜(計算值)372；(實測值)[M+H+]＝372-374 Lc Rt＝2.26(100％)，10’ NMR(400MHz，dmso-d6)128-1.56(10H，m)，2.16-2.38(6H，m)，3.00-3.15(2H，m)，6.30(1H，t)，6.99(1H，dd)，7.46(1H，t)，7.59(1H，dd)，8.81(1H，s). b)1-(2，2＇-二氟-聯(lián)苯-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 向1-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲(100mg，0.26mmol)在DME/H2O(1.8mL/0.3mL)中的脫氣溶液中加入2-氟苯基硼酸(55mg，0.39mmol)、Na2CO3(55mg，0.52mmol)、Pd(OAc)2(6mg，10％mol)和三-鄰-甲苯基膦(34mg，20％mol)。將溶液以200W的功率在微波條件下照射20分鐘。
有機相用1mL AcOEt稀釋并分離。
粗產物用制備型HPLC純化(36mg，40％產率)。
分子式C22H27F2N3O 質譜(計算值)[387]；(實測值)[M+H+]＝388 Lc Rt(10分鐘方法)＝399，97％ 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)1.27-1.54(10H，m)，2.25-2.44(6H，m)，2.94-3.13(2H，m)，6.33-6.45(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.21-7.30(3H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.16(1H，s)，8.85(1H，s). 實施例6 3＇-氟-4＇-[3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲基]-聯(lián)苯-3-甲酸酰胺 a)1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲 按照脲合成的通用方法(異氰酸酯)制備。
產率88％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.22-1.50(10H，m)，2.12-2.37(6H，m)，3.00-3.13(2H，m)，6.62(1H，t)，7.25(1H，d)，7.47(1H，dd)，8.10(1H，t)，8.33(1H，s) b)3＇-氟-4＇-[3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲基]-聯(lián)苯-3-甲酸酰胺 向1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲(100mg，0.27mmol)的脫氣溶液中加入3-苯甲酰胺-苯基硼酸(66mg，0.44mmol)和Na2CO3(3當量)在20體積(w/v)的乙腈/水(1/1)中的溶液、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。
采用以下參數(shù)在微波爐中照射溶液功率200W；升溫時間1min；保持時間20min；溫度90℃；壓力200psi。
分離乙腈相，減壓蒸發(fā)除去溶劑，并用SCX柱純化粗產物(以DCM/MeOH、MeOH、NH3/MeOH梯度洗脫)。將包含所需產物的流分合并，減壓干燥，繼而通過制備型HPLC進一步純化(產率15％)。
分子式C22H27F2N3O 質譜(計算值)[387]；(實測值)[M+H+]＝388 Lc Rt(10分鐘方法)＝399，97％ 1H-NMR(400MHz，CD3OD)1.40-1.67(10H，m)，2.26-2.58(6H，m)，3.21-3.27(2H，m)，7.13-7.20(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.30-7.39(1H，m)，7.40-7.51(2H，m)，7.56(1H，s，)，8.11-8.16(1H，m). 實施例7 4＇-{5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-戊?；被鶀-聯(lián)苯-3-甲酸酰胺 按照酰胺偶聯(lián)的通用方法(過量的胺的一鍋法，隨后為利用硼酸的交叉偶聯(lián)的通用方法，微波條件)，得到0.07g(產率＝62％)標題化合物。
C26H30N4O2質譜(計算值)[430.55]；(實測值)[M+H+]＝431.42 Lc Rt＝1.59，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.37-1.45(2H，m)；1.51-1.59(2H，m)；2.17(3H，s)；2.28-2.36(4H，m)；2.62-2.66(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)；7.14(1H，br dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)；7.24(1H，d，J＝8.0Hz)；7.40(1H，br s)；7.48(1H，dd，J＝8Hz，7.6Hz)；7.61-7.7.0(5H，m)；7.78(2H，m)；8.06(1H，s)；8.11(1H，s)；9.96(1H，s). 實施例8 1-(4＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲 a)1-(4-溴-苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲 在0℃下向1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺(1.07g，6.3mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中緩慢加入4-溴苯基異氰酸酯(1.25g，6.3mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，用SCX柱純化殘余物。所得固體用乙醚洗滌。
1.57g；68％ C17H26BrN3O計算值368；實測值368/370 Lc Rt(5分鐘)＝1.35，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.02(3H，d，J＝6.8Hz)；1.30-1.45(5H，m)；2.13-2.17(5H，m)；2.13-2.17(2H，m)；2.23(4H，br m)；3.57-3.64(1H，m)；5.97(1H，J＝8Hz)；7.29-7.34(4H，m)；8.36(1H，s). b)1-(4＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲 向1-(4-溴-苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲(0.3g，0.81mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(186mg，1.22mmol)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(8mL)中的脫氣混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(47mg，5mmol％)。將反應混合物在微波條件下于90℃加熱20分鐘。加入乙酸乙酯(1mL)后，分離有機層，并通過scx柱純化。
0.27g；84％ C17H26BrN3O計算值395；實測值396 Lc Rt(10分鐘)＝2.23，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.05(3H，d，J＝6.4Hz)；1.33-1.47(10H，m)；2.06-2.18(2H，m)；2.26(4H，br m)；3.61-3.67(1H，m)；3.75(3H，s)；5.95(1H，J＝8Hz)；6.95-6.97(2H，m)；7.39-7.46(4H，m)；7.50-7.52(2H，m)；8.30(1H，s). 實施例9 1-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-脲 a)1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲 在0℃下向2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺(1.4g，7.6mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中緩慢加入4-溴苯基異氰酸酯(1.5g，7.6mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙醚處理并分離固體。將溶液通過SCX柱純化。所得固體不經進一步純化而使用。
0.825g(28％) C18H28BrN3O計算值382；實測值M+382/384 Lc Rt(5分鐘)＝1.39 NMR(400MHz，dmso-d6)0.80(6H，s)；1.28-1.34(4H，m)；1.41-1.46(4H，m)；2.17-2.21(2H，m)；2.28(4H，br m)；2.90(2H，d，J＝6Hz)；6.15(1H，t，J＝6Hz)；7.33-7.35(4H，m)；8.51(1H，s). b)1-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-脲 向1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲(0.11g，0.29mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-4-基)-1H-吡唑(90mg，0.43mmol)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(4mL)中的脫氣混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(17mg，5mmol％)。將反應混合物在微波條件下于90℃加熱20分鐘。在加入乙酸乙酯(1mL)后，分離有機層，先后用scx柱和制備型HPLC純化。
0.067g；61％ C22H33N5O計算值383；實測值M+384 Lc Rt(10分鐘)＝1.61 NMR(400MHz，dmso-d6)0.82(6H，s)；1.35-1.40(4H，m)；1.48-1.54(4H，m)；2.40-2.44(2H，m)；2.46-2.50(4H，br m)；2.91(2H，d，J＝6Hz)；3.81(3H，s)；6.32(1H，t，J＝6Hz)；7.33-7.39(4H，m)；7.72(1H，s)；7.97(1H，s)；8.23(1H，s)；8.56(1H，s). 實施例10 1-(4-哌啶-1-基-戊基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-脲 a)1-(4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-戊基)-脲 在0℃下向4-哌啶-1-基-戊基胺(0.20g，1.18mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中緩慢加入4-溴苯基異氰酸酯(0.23g，1.18mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。將混合物在0℃攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物不經進一步純化而使用。
0.39g；90％ NMR(400MHz，CD3OD)0.96(3H，d，J＝6.4Hz)；1.25-1.59(10H，m)；2.46-2.55(5H，m)；3.11(2H，t，J＝6.8Hz)；7.25-7.28(2H，m)；7.32-7.36(2H，m). b)1-(4-哌啶-1-基-戊基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-脲 向1-(4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-戊基)-脲(130mg，0.35mmol)和吡啶-3-硼酸(65mg，0.53mmol)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(4mL)中脫氣的混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(17mg，5mmol％)。將反應混合物在微波條件下于90℃加熱10分鐘。在加入乙酸乙酯(1mL)后，分離有機層，先后用SCX柱和制備型HPLC純化。
0.025g；19％ C22H30N4O計算值366；實測值367 Lc Rt(10分鐘)＝0.24-0.81 NMR(400MHz，dmso-d6)0.82(6H，d，J＝6.8)；1.24-1.55(10H，m)；2.46-2.68(5H，m)；3.05-3.09(2H，m)；6.38(1H，t，J＝5.6Hz)；7.41(1H，ddd，J＝8.0Hz，4.8Hz，0.8Hz)；7.49-7.52(2H，m)；7.57-7.60(2H，m)；7.99(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1.6Hz)；8.21(1H，s)；8.47(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6 Hz)；8.74(1H，s)；8.82(1H，dd，J＝2.0Hz，0.8Hz). 實施例11 1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-[4-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-丁基]-脲 a)1-(4-溴-苯基)-3-[4-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-丁基]-脲 將1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲(0.72g，2mmol，1當量)在室溫下溶于無水DCM(10mL)中，加入蒙脫石K-5(0.145g)。在室溫下攪拌反應2小時，直到LC-MS顯示完全轉化為醛。將反應混合物過濾以除去所有固體，加入三氟丙胺鹽酸鹽(0.9g，6mmol，3當量)和二異丙基乙胺(1.05mL，6mmol，3當量)，隨后加入NaBH(OAc)3(1.2g，4mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應24小時。一旦反應完成(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘余物通過SCX柱純化，先后以DCM:MeOH 1:1和2M NH3的MeOH溶液洗脫。得到1-(4-溴-苯基)-3-[4-(3，3，3-三氟丙基氨基)-丁基]-脲(0.33g，40％產率)。
C14H19BrF3N3O質譜(計算值)[382.23]；(實測值)[M+H+]＝381.25(ESI-) LC Rt＝0.63，90％(10分鐘方法) b)1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-[4-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-丁基]-脲 向1-(4-溴-苯基)-3-[4-(3，3，3-三氟丙基氨基)-丁基]-脲(0.11g，0.3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.0.94g，0.45mmol)在3mL乙腈/0.4M Na2CO3(50/50)中的脫氣溶液中加入Pd[(PPh3)]4(0.02mmol)。將溶液在上述的微波條件下照射。分離乙腈層，通過

層過濾。將溶液干燥，通過制備型HPLC純化產物，得到20mg甲酸鹽形式的標題化合物(0.048mmol，16％產率)。
C18H24F3N5O質譜(計算值)[383.42]；(實測值)[M+H+]＝384.21 Lc Rt＝1.48(100％) NMR(400MHz，dmso-d6)1.31(4H，m)；2.43-2.30(2H，m)；2.57-2.55(2H，m)；2.75(2H，m)；3.05(2H，m)；3.81(3H，s)；6.17(1H，bs)；7.38-7.32(4H，m)；7.72(1H，s)；7.97(1H，s)；8.18(1H，s，HCOOH)；8.43(1H，s). 實施例12 4＇-(5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊?；被?-2＇-氯-聯(lián)苯-3-甲酸酰胺 a)5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺 將4-溴-3-氯苯胺(0.72g，3.5mmol)、三乙胺(0.48mL，3.35mmol)和5-溴戊酰氯(0.44mL，3.32mmol)在室溫下于DCE(12mL)中反應2小時；之后加入氮雜環(huán)庚烷(1.18mL，10.3mmol)和新的三乙胺(0.48mL，3.35mmol)，在+55℃攪拌反應4小時。反應完成并進行后處理后，標題化合物的純度足夠用于下一步反應(92％純度)(1.3g，定量產率)。
C17H24BrClN2O質譜(計算值)[387.75]；(實測值)[M+H+]＝387.32/389.28 Lc Rt＝2.83(92％)，10’ b)4＇-(5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊?；被?-2＇-氯-聯(lián)苯-3-甲酸酰胺 使用催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)，將5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺(0.07g，0.18mmol)和苯甲酰胺-3-硼酸(0.044g，0.27mmol)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(3mL)中反應。
經SCX柱純化后，得到游離堿形式的標題化合物(0.045g，0.11mmol，60％產率)。
C24H30ClN3O2質譜(計算值)[472.98]；(實測值)[M+H+]＝428.46 Lc Rt＝2.04(100％)，10’ NMR(400MHz，CDCl3)1.68-1.55(8H，m)；1.77(4H，m)；2.41(2H，m；，2.58(2H，m)；2.67(2H，m)；2.72(2H，m)；7.27(1H，s)；7.49(2H，m)；7.59(1H，s)；7.8(2H，m)；7.85(1H，s)；8.16(1H，bs). 實施例13 5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(2-氟-2＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 a)5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺 將4-溴-3-氟苯胺(0.66g，3.5mmol)、三乙胺(0.48mL，3.35mmol)和5-溴戊酰氯(0.44mL，3.32mmol)在室溫下于DCE(12mL)中反應2小時；之后加入氮雜環(huán)庚烷(1.18mL，10.3mmol)和新的三乙胺(0.48mL，3.35mmol)，在+55℃攪拌反應4小時。反應完成并進行后處理后，標題化合物的純度足夠用于下一步反應(90％純度)(1.29g，定量產率)。
C17H24BrFN2O質譜(計算值)[371.30]；(實測值)[M+H+]＝371.33/373.35 Lc Rt＝2.23(90％)，10’ b)5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(2-氟-2＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 使用催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)，將5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺(0.093g，0.25mmol)和2-甲氧基苯基-硼酸(0.057g，0.37mmol)在乙腈/0.4M碳酸鈉溶液1/1(4mL)中反應。
通過制備型HPLC純化后，得到甲酸鹽形式的標題化合物(0.025g，0.06mmol，13％產率)。
C24H31FN2O2質譜(計算值)[398.53]；(實測值)[M+H+]＝399.18 Lc Rt＝2.98(98％)，10’ NMR(400MHz，CD3OD)1.83-1.72(8H，m)；1.9(4H，m)；2.5(2H，m)；3.18(2H，m)；3.37(4H，m)；3.77(3H，s)；6.99(1H，m)；7.06(1H，bs)；7.21(1H，m)；7.25(2H，m)；7.35(1H，m)；7.57(1H，m)；8.49(1H，s，HCOOH). 實施例14 1-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-3-(4＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-脲 a)1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-脲 在0℃下向2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基胺(0.149g，0.78mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中緩慢加入4-溴苯基異氰酸酯(0.153g，0.78mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。在0℃攪拌混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌，直到反應物全部消耗。溶液通過SCX柱純化。所得油狀物不經進一步純化而使用(0.218g)。
產率72％ C16H22BrF2N3O計算值390；實測值M+390/392 Lc Rt(5分鐘)＝1.34 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)1.43-1.57(8H，m)；2.02-2.53(8H，m)；7.22-7.43(6H，m). b)1-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-3-(4＇-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-脲 向1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-脲(0.109g，0.28mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.051g，0.34mmol)和Na2CO3(0.042g，0.40mmol)在DME(1.3mL)和水(0.2mL)中的脫氣混合物中加入三-鄰-甲苯基膦(0.017g，20mmol％)和Pd(OAc)2(0.003g，5％mmol)。將反應混合物在微波條件下于90℃加熱10分鐘。在加入乙酸乙酯(1mL)后，分離有機層，用scx柱純化，隨后通過SiO2柱純化(梯度從100％DCM到DCM-NH3在MeOH中的2N溶液9:1)，得到0.010g產物。
產率9％ C23H29F2N3O2計算值417；實測值M+418/M-416 Lc Rt(10分鐘)＝2.23，100％ NMR(400MHz，dmso-d6)1.47-1.62(6H，m)；2.09-2.22(2H，m)；2.46-2.62(6H，m)；3.64(2H，t，J＝14)；3.81(3H，s)；6.96(2H，d，J＝8.8)；7.40(2H，d，J＝6.8)，7.47-7.51(4H，m). 19F-HNMR(400MHz，dmso-d6)-118.90(五重峰) 實施例15 5-哌啶-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺 a)3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丙腈 按照氨基吡唑合成的通用方法(路線A1)制備產物。
粗產物用SiO2柱(10g)純化，以100％己烷到己烷-AcOEt 7:3的梯度洗脫，得到1.43g純產物(產率31％)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)7.97(2H，d)，6.98(1H，d)，4.31(1H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，1.63(3H，d，J＝7.3Hz). b)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺 按照氨基吡唑合成的通用方法(路線A2)制備產物。
粗產物用SiO2柱(10g)純化，以100％DCM到DCM-MeOH 8:2的梯度洗脫，得到1.0g純產物(產率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.37(2H，d)，6.97(2H，d)，3.84(3H，s)，2.03(3H，s). c)5-哌啶-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺 按照一鍋法合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制備產物。
粗產物用SiO2柱(2g)純化，以100％DCM到DCM-NH3(2N在MeOH中的溶液)95:5的梯度洗脫。
接著將所得粗產物再通過制備型HPLC純化，得到54mg純產物(產率7％)。
C21H30N4O2 質譜(計算值)[370]；(實測值)[M+H+]＝371 LC Rt＝1.61，100％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)9.57(1H，s)，8.12(1H，s)，7.47(2H，d)，7.02(2H，d)，3.78(3H，s)，2.41(4H，寬峰)，2.37(2H，m)，2.29(2H，t)，1.91(3H，s)，1.57(2H，m)，1.50(6H，m)，1.38(2H，m). 實施例16 N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 a)4-哌啶-1-基-丁酸乙酯 向哌啶(5.4g，65mmol)在甲苯(15mL)的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol)，將反應混合物回流10小時。將混合物冷卻到室溫，將存在的白色固體(溴化哌啶鎓)濾除，用乙醚洗滌。濾液減壓濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化而用于下一步驟。
C11H21NO2 質譜(計算值)[199]；(實測值)[M+H+]＝200 LC Rt＝0.2，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.22-1.25(3H，m)，1.46-1.47(2H，m)，1.57-1.63(4H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.30-2.35(4H，m)，2.42(4H，m，broad)，4.08-4.14(2H，m). b)4-哌啶-1-基-丁酸 向從上述步驟得到的粗的4-哌啶-1-基-丁酸乙酯(約25mmol)在15mL水中的混懸液中加入NaOH(1.4g，25mmol)，并將混合物加熱回流16小時。接著將反應冷卻到室溫，在0℃下用6N HCl酸化溶液，減壓濃縮。殘余物用EtOH處理，并濾除沉淀的氯化鈉。減壓蒸發(fā)溶劑，得到2.8g白色固體的標題化合物，步驟a)和b)的總產率為58％。
C9H17NO2 質譜(計算值)[171]；(實測值)[M+H+]＝172 LC Rt＝0.23，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)1.44-1.51(2H，m)；1.64-1.80(6H，m)；2.22-2.25(2H，m)；2.75-2.78(2H，m，寬峰)；2.91-2.94(2H，m，寬峰)；3.30-3.40(2H，m). c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 向4-哌啶-1-基-丁酸(1.32g，7.93mmol)在2，2-二氯乙烷(20mL)的混懸液中加入N，N’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2小時(當所有氨基酸被活化后，通常觀察到混懸液完全溶解)。接著加入3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)吡唑(1g，5.29mmol)，將反應物再攪拌10小時。一旦反應完成(通過LC-MS監(jiān)測)，觀察到形成兩種異構體，將混合物在50℃加熱，直至觀察到穩(wěn)定性較差的異構體轉化為標題化合物為止(通過LC-MS監(jiān)測)。用飽和Na2CO3溶液洗滌溶劑，萃取并減壓蒸發(fā)除去溶劑。粗產物從乙腈中結晶，得到1.2g標題化合物(產率70％)。
C19H26N4O2 質譜(計算值)[342]；(實測值)[M+H+]＝343 LC Rt＝1.54，100％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)1.34-1.40(1H，m)；1.52-1.55(1H，m)；1.62-1.75(6H，m)；1.94-1.98(2H，m)；2.37-2.40(2H，m)；2.81-2.88(2H，m)；2.97-3.03(2H，m)；3.39-3.42(2H，m)；3.77(3H，s)；6.77(1H，s)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz)；7.61(2H，d，J＝8.8Hz)；10.47(1H，s)，12.66(1H，s). 實施例17 N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-丁酰胺 a)3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈 在N2下向可從商業(yè)上購買的3-甲氧基-苯甲酸乙酯(3.2g，18mmol)在無水甲苯(25mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在礦物油中的分散液，1.44g，36mmol)。在90℃加熱混合物，并滴加無水CH3CN(4.45mL，85.2mmol)。加熱反應18小時，產物以Na鹽形式從反應混合物中沉淀。將反應冷卻至室溫，過濾所形成的固體并用乙醚洗滌，接著將其重新溶于水中，將溶液用2N HCl溶液酸化至pH 3，此時觀察到標題化合物沉淀。從水溶液中過濾固體，得到1.57g標題產物(50％產率)。
C10H9NO2 質譜(計算值)[175]；(實測值)[M+H+]＝176 LC Rt＝1.69，94％(5分鐘方法) b)5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 向3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(8.96mmol)在純EtOH(20mL)的溶液中加入肼一水合物(0.52mL，15mmol)，將反應物加熱回流18小時。接著將反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。
粗產物用乙醚處理并過濾，得到1.4g標題產物(83％產率)。
C10H11N3O 質譜(計算值)[189]；(實測值)[M+H+]＝190 LC Rt＝1.13，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)3.82(3H，s)；5.93(1H，s)；6.86-6.88(1H，m)；7.19-7.31(3H，m). c)N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-丁酰胺 在N2下將4-溴丁酰氯(0.104mL，0.9mmol)在無水DMA(1mL)中的溶液冷卻到-10℃(冰/水浴)；將5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(170mg，0.9mmol)和二異丙基乙胺(0.315mL，1.8mmol)在無水DMA(1mL)中的溶液加入。完全轉化為中間體4-溴-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(通過LC-MS監(jiān)測)后，加入嗎啉(0.079mL，0.9mmol)并將混合物在60℃加熱16小時。將殘余物溶于DCM(2mL)，用飽和Na2CO3溶液洗滌。減壓濃縮有機相，將粗產物通過SiO2柱純化(從乙腈100％到MeCN/MeOH，NH3 90/10的梯度)。收集包含標題化合物的流分，得到17mg(5.5％產率)標題化合物。
C18H24N4O3 質譜(計算值)[344]；(實測值)[M+H+]＝345 LC Rt＝1.36，95％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.77-1.85(2H，m)；2.34-2.40(8H，m)；3.59-3.62(4H，m)；3.76(3H，s)；6.79-6.85(2H，m)；7.15-7.29(3H，m). 實施例18 4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺 在N2下將4-溴丁酰氯(0.104mL，0.9mmol)在無水DMA(1mL)中的溶液冷卻到-10℃(冰/水浴)；將5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(170mg，0.9mmol)和二異丙基乙胺(0.315mL，1.8mmol)在無水DMA(1mL)中的溶液加入。完全轉化為ω-溴代酰胺中間體后(通過LC-MS監(jiān)測)，加入0.101mL氮雜

到溶液中，將混合物在60℃下攪拌16小時。
將殘余物溶于DCM(2mL)，用飽和Na2CO3溶液洗滌。減壓濃縮有機相，粗產物通過SiO2柱純化(從乙腈100％到MeCN/MeOH，NH3 90/10的梯度)。收集包含標題產物的流分，通過制備型HPLC進行進一步純化，得到20mg其甲酸鹽形式的標題化合物(5.5％產率)。
C20H28N4O2 質譜(計算值)[356]；(實測值)[M+H+]＝357 LC Rt＝1.71，99％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.65-1.68(4H，m)；1.80-1.90(4H，m)；1.97-2.04(2H，m)；2.49-2.52(2H，m)；3.12-3.16(2H，m)；3.24-3.30(4H，m，寬峰)；3.75(3H，s)；6.76(1H，s)；6.82-6.85(1H，m)；6.13-6.15(2H，m)；6.23-6.27(1H，m)；8.37(1H，s，甲酸鹽). 實施例19 4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁酰胺 按照一鍋法合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制備。從商業(yè)上可購買的5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺開始，按照所述方法，在制備型HPLC純化后，回收到25mg其甲酸鹽形式的標題化合物(7％產率)。
C20H28N4O2 質譜(計算值)[344]；(實測值)[M+H+]＝345 LC Rt＝1.69，100％(10分鐘方法). 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.66-1.69(4H，m)；1.80-1.90(4H，m，寬峰)；1.97-2.05(2H，m)；2.52-2.54(2H，m)；3.12-3.18(2H，m)；3.25-3.30(4H，m，寬峰)；6.67(1H，s，寬峰)；7.08-7.12(2H，m)；7.59-7.63(2H，m)；8.43(1H，s，甲酸鹽). 實施例20 N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 a)3-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈 按照3-氧代丙腈的通用方法(路線A1)合成該氧代丙腈。
C9H8N2O 質譜(計算值)[160]；(實測值)[M+H+]＝161 LC Rt＝0.63，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)2.55(3H，s)；4.65(2H，s)；7.43-7.45(m，1)；8.13-8.16(1H，m)；8.94-8.95(1H，m). b)5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基胺 按照路線A2所述的通用方法合成氨基吡唑。
C9H10N4 質譜(計算值)[174]；(實測值)[M+H+]＝175 LC Rt＝0.23，100％(5分鐘方法) c)N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 按照一鍋法合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制備，在制備型HPLC純化后，得到19mg(6％產率)其甲酸鹽形式的標題化合物。
C18H25N5O 質譜(計算值)[327]；(實測值)[M+H+]＝328 LC Rt＝0.33，100％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.40-1.90(6H，m)；2.30-2.54(5H，m)；3.05-3.09(4H，m)；3.20-3.24(2H，m)；6.72(1H，s，寬峰)；7.30(1H，d J＝8.0Hz)；7.92-7.94(1H，m)；8.35(1H，s，甲酸鹽)；8.67(1H，s). 實施例21 N-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 a)3-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈 按照3-氧代丙腈的通用方法(路線A1)合成該氧代丙腈。
C9H8N2O 質譜(計算值)[160]；(實測值)[M+H+]＝161 LC Rt＝0.63，100％(5分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)2.55(3H，s)；4.65(2H，s)；7.43-7.45(m，1)；8.13-8.16(1H，m)；8.94-8.95(1H，m). b)5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基胺 按照路線A2所述的通用方法合成氨基吡唑。
C9H10N4 質譜(計算值)[174]；(實測值)[M+H+]＝175 LC Rt＝0.23，100％(5分鐘方法) c)N-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 按照一鍋法合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制備，在制備型HPLC純化后，得到25mg其甲酸鹽形式的標題化合物(7.4％產率)。
C18H25N5O 質譜(計算值)[327]；(實測值)[M+H+]＝328 LC Rt＝0.33，100％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.52-1.70(2H，m，寬峰)；1.72-1.84(4H，m，寬峰)；1.98-2.06(2H，m)；2.45(3H，s)；2.48-2.54(2H，m)；3.04-3.10(4H，m)；3.20-3.24(2H，m，寬峰)；6.74(1H，s，寬峰)；7.88(1H，s)；7.28(1H，s)；8.37(1H，s，甲酸鹽)；8.67(1H，s). 實施例22 4-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺 a)6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯 向6-甲氧基-萘-2-甲酸(1.01g，5mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入催化量的硫酸。接著將混合物在80℃加熱8小時。反應完成后(通過LCMS監(jiān)測)，將溶液緩慢冷卻，觀察到產物沉淀。過濾白色固體，得到1.01g(94％產率)標題化合物。
C13H12O3 質譜(計算值)[216]；(實測值)[M+H+]＝217 LC Rt＝2.43，100％(5分鐘方法) b)3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧代-丙腈 向6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(1.0g，4.7mmol)在無水甲苯(8mL)的溶液中加入NaH(0.55mg，9.4mmol)，并將混合物在90℃加熱。向該熱溶液中滴加乙腈(1.2mL)。接著加熱反應18小時，產物以其鈉鹽形式從反應混合物中沉淀。
將反應冷卻到室溫，首先過濾所形成的固體，用乙醚洗滌，接著將其溶于水，溶液用2N HCl酸化至pH3，隨后觀察到標題化合物沉淀。從水溶液中過濾固體，得到1.1g標題化合物(100％產率)。
C13H12O3 質譜(計算值)[225]；(實測值)[M+H+]＝226 LC Rt＝2.13，90％(5分鐘方法) c)5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基胺 向3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧代-丙腈(1.1g，4.8mmol)在純EtOH(10mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.96mL，19.2mmol)，并將反應物加熱回流18小時。將反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產物用乙醚處理并過濾，得到0.95g標題化合物(83％產率)。
C14H13N3O 質譜(計算值)[239]；(實測值)[M+H+]＝240 LC Rt＝1.49，90％(5分鐘方法) d)4-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺 按照合成ω-溴-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法和合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法，通過制備型HPLC純化，得到15mg(3％產率)其甲酸鹽形式的標題化合物。
C25H31N5O3 質譜(計算值)[449]；(實測值)[M+H+]＝450 LC Rt＝1.91，100％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)1.88-2.0(4H，m)；2.06(3H，s)；2.48-2.52(2H，m)；2.94-3.02(2H，m)；3.08-3.18(4H，m)；3.52-3.58(2H，m)；3.64-3.72(2H，m)；3.82(3H，s)；6.78-6.82(1H，m)；7.04-7.10(1H，m)；7.16-7.18(1H，m)；7.62-7.78(3H，m)；7.98-8.02(1H，m)；8.28(1H，s，甲酸鹽). 實施例23 6-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-己酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺 按照一鍋法合成ω-氨基-鏈烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制備產物。在N2下將5-溴己酰氯(0.144mL，0.94mmol)在無水DMA(1mL)中的溶液冷卻到-10℃(冰/水浴)；將5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺(178mg，0.94mmol)和二異丙基乙胺(0.324mL，1.88mmol)在無水DMA(1mL)中的溶液加入。
將反應物在0℃攪拌1小時，接著加入1-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙酮(0.310mL，2.35mmol)和NaI(0.94mmol，1當量)。
在60℃加熱反應混合物，直到LC-MS分析顯示溴代-中間體完全轉化，此時將反應物冷卻，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于DCM(2mL)，用飽和Na2CO3溶液洗滌。
減壓濃縮有機相，將一半的粗產物通過SiO2柱純化(梯度為從100％DCM到DCM-NH3MeOH 2N溶液8:2)。收集包含標題化合物的流分(35mg)。
C23H33N5O3 質譜(計算值)[427]；(實測值)[M+H+]＝428 LC Rt＝1.61，96％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)1.24-1.29(2H，m)；1.36-1.44(2H，m)；1.54-1.58(2H，m)；1.62-1.76(2H，m)；1.94-1.96(3H，m)；2.25-2.28(2H，m)；2.35-2.41(2H，m)；2.51-2.54(2H，m)；2.60-2.62(1H，m)；3.38-3.44(5H，m)；3.77(3H，s)；6.73(1H，s)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz)；7.61(2H，d，J＝8.8)；10.32(1H，s). 實施例24 N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酰胺 a)4-溴-2-甲基-丁酸甲酯 將4-溴-2-甲基-丁酸(2.16g，1當量，按照J.Am.Chem.Soc.1990，112，2755所述方法制備)溶于MeOH(10mL)，加入幾滴濃H2SO4。將反應攪拌回流16小時。反應完成后(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去MeOH，將油狀殘余物用水稀釋，用10％NaOH將pH調至9，用Et2O(2×20mL)萃取產物，用Na2SO4干燥。在除去溶劑后，得到無色油狀的標題化合物(1.29g，55％產率)。
NMR(400MHz，CDCl3)1.19(3H，d)；1.94-1.89(2H，m)；2.29-2.23(2H，m)；3.43-3.40(1H，m)；3.69(3H，s). b)2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸鹽酸鹽 將4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(1.29g，1當量)溶于甲苯(15mL)，加入哌啶(1.07mL，3當量)；攪拌反應3小時。反應完成后(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去甲苯，將粗的酯溶于1M NaOH(14mL，1.1當量)和MeOH(2mL)中。將反應攪拌回流16小時；水解完成后，減壓濃縮反應物，用6N HCl將pH調至4。加入EtOH幫助NaCl沉淀。過濾有機相，減壓蒸發(fā)除去EtOH。所得油狀物用2M HCl的Et2O溶液處理，得到2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸鹽酸鹽(0.96g，66％產率)。
C10H19NO2 質譜(計算值)[185.27]；(實測值)[M+H+]＝186.27 LC Rt＝0.23，95％(5分鐘方法) c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酰胺 將2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸鹽酸鹽(0.45g，1.2當量)混懸于1，2-DCE(15mL)中，加入三乙胺(0.29mL，1.2當量)；一次性加入1，1’-羰基二咪唑(0.303g，1.1當量)，在室溫下攪拌反應2小時。接著加入5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(0.325g，1當量)，并在室溫下再攪拌反應16小時。反應完成后(通過LC-MS監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將粗的酰胺通過柱色譜(Flash-SI 10g；CH3CN:MeOH 9:1，CH3CN:2N NH3 MeOH 9:1)純化，得到粘稠的無色油狀的標題化合物(0.120g，0.33mmol)。
C20H28N4O2 質譜(計算值)[356.48]；(實測值)[M+H+]＝357.25 LC Rt＝1.67，97％(10分鐘方法) NMR(400MHz，dmso-d6)；1.18(3H，d)；1.35-1.31(2H，m)；1.46-1.41(4H，m)；1.77-1.72(1H，m)；2.19-2.16(2H，m)；2.27-2.23(4H，m)；2.61-2.58(2H，m)；3.76(3H，s)；6.76(1H，s)；6.92(2H，d)；7.61(2H，d)；10.33(1H，s). 實施例25 N-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺 向4-哌啶-1-基-丁酸(200mg，1.17mmol，1.0當量)在1，2-二氯乙烷(2mL)的混懸液中加入N，N’-羰基二咪唑(179.9mg，1.11mmol，0.95當量)，并將混合物在室溫下攪拌1小時，直到氨基酸完全活化并且混懸液溶解為止。加入4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺(按照JOC 1994，59，24，7299報道的方法制備；110.5g，0.58mmol，0.50當量)，在50℃攪拌反應1天。該緩慢的轉化反應通過LC-MS監(jiān)測。將另一份活化的酸(200mg的4-哌啶-1-基-丁酸和179.9mg的羰基二咪唑，在2mL的1，2-二氯乙烷中)加入，將反應在50℃再攪拌2天。
減壓蒸發(fā)溶劑，將粗混合物通過制備型HPLC純化，得到產物和未反應的4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺的9:1混合物。將粗產物用異氰酸酯樹酯和SCX柱處理純化，得到78.0mg(產率39％)白色固體的標題化合物。
C19H26N4O2質譜(計算值)[342]；(實測值)[M+H+]＝343 LC Rt＝1.00(和溶劑前沿)，99％(10分鐘方法) 1H-NMR(400MHz，DMSO)1.30-1.36(2H，m)；1.43-1.49(4H，m)；1.67-1.75(2H，m)；2.22-2.34(8H，m)；3.73(3H，s，-OCH3)；6.87(2H，d，J＝8.8Hz)；7.10(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.8Hz)；11.26(1H，s，NHCO)，11.52(1H，s，NH). 13C-NMR(400MHz，DMSO)21.54(1C)；23.63(1C)；24.92(2C)；33.24(1C)；53.6(1C，-OCH3)；55.02(2C)；57.46(1C)；113.88(2C)；125.18(2C)，141.13(1C)；157.67(1C)；162.33(2C)；163.66(1C)；171.15(1C，CO). 表1-實施例26-171 表1顯示了所選擇的合成的化合物，它們按照表中最后一欄所述的方法和在實驗方法中通過實施例1-25的合成而詳述的方法來制備。
當化合物被說明為HCl鹽時，該鹽是通過將游離堿溶于甲醇并加入1當量的1M HCl的乙醚溶液，隨后蒸發(fā)溶劑而形成的。當化合物被說明為HCOOH(甲酸)鹽時，該化合物是通過制備型HPLC純化的。





















































生物學活性 α7煙堿型乙酰膽堿受體的克隆與穩(wěn)定表達重組α7nAChR的細胞系的產生 采用標準的分子生物學技術，從大鼠腦cDNA文庫克隆了編碼α7煙堿型乙酰膽堿受體的全長cDNA。然后將該大鼠受體轉染大鼠GH4C1細胞，克隆并利用測量細胞內鈣濃度變化的FLIPR試驗對其功能性的α7煙堿型受體表達進行分析。將應用激動劑(煙堿)后表現(xiàn)出最高的鈣介導熒光信號的細胞克隆進一步亞克隆，隨后用德克薩斯紅-標記的α-銀環(huán)蛇毒素(BgTX)進行染色，使用共聚焦顯微鏡對α7煙堿型乙酰膽堿受體表達的水平和均勻性進行分析。然后將三個細胞系進行擴增并對一個細胞系進行藥理學特征鑒定(參見下面的表2)，隨后將其用于化合物篩選。
表2-采用功能性FLIPR試驗對GH4C1細胞中穩(wěn)定表達的α7nAChR進行的藥理學鑒定 用于初篩和濃度-效應分析的功能性FLIPR測定方法的開發(fā) 使用穩(wěn)定的重組GH4C1細胞系，建立穩(wěn)定的功能性FLIPR試驗(Z＇＝0.68)以篩選α7煙堿型乙酰膽堿受體。該FLIPR系統(tǒng)允許使用Ca2+敏感的熒光染料(如Fluo4)測量活細胞中的實時Ca2+-濃度變化。該手段可以篩選GH4C1細胞中穩(wěn)定表達的α7 nAChR通道的激動劑和拮抗劑。
細胞培養(yǎng) 使用穩(wěn)定轉染大鼠-α7-nAChR的GH4C1細胞(見上)。這些細胞粘著性差，因此用聚-D-賴氨酸對細胞培養(yǎng)瓶和板子進行預處理。使細胞在裝有30mL培養(yǎng)基的150cm2T-培養(yǎng)瓶中在37℃和5％CO2下進行生長。
數(shù)據(jù)分析 使用IDBS Xlfit4.1軟件包，利用S形濃度-效應(可變斜率)方程計算EC50和IC50值 Y＝底+((頂-底)/(1+((EC50/X)^Hill斜率)) 對試驗的驗證 用α7nAChR激動劑煙堿、野靛堿、DMPP、地棘蛙素、膽堿和乙酰膽堿對功能性FLIPR試驗進行驗證。在0.001至30μM的濃度范圍內獲得了濃度-效應曲線。在表2中列出了所得的EC50值，所獲得的激動劑的強弱次序與公開數(shù)據(jù)(Quik等人，1997)(22)一致。
以1μM至0.01nM的濃度，使用特異性的α7nAChR拮抗劑MLA(甲基牛扁堿)和10μM的競爭性煙堿濃度一起進一步對該試驗進行了驗證。在9個獨立的實驗中算出IC50值為1.31±0.43nM。
用于選擇性檢驗的功能性FLIPR測定法的建立 建立功能性FLIPR測定法以檢驗化合物對α1(肌肉)和α3(神經節(jié))nACh受體以及結構上相關的5-HT3受體的選擇性。為了測定對源于橫紋肌肉瘤的TE 671細胞系中天然表達的α1受體的活性，使用一種利用膜電勢敏感性染料的測定法，而對α3的選擇性通過使用天然SH-SY5Y細胞系的鈣監(jiān)測試驗來測定。為了檢驗對5-HT3受體的選擇性，在HEK293細胞中構建表達人5-HT3A受體的重組細胞系，并使用監(jiān)測鈣的FLIPR測定法。
化合物的篩選 在利用表達α7nAChR的穩(wěn)定重組GH4C1細胞系進行的功能性FLIPR初篩試驗中，所述的實施例1-171的化合物表現(xiàn)出激動劑活性。所確定的最強的先導化合物(Hits)通過獲得濃度-效應曲線進行進一步的驗證。在功能性FLIPR篩選試驗中測得的實施例1-153的化合物效能為10nM至30μM，其中多數(shù)化合物表現(xiàn)出10nM至10μM的效能。
還證明了最佳的例舉的化合物對α1nACh、α3nACh受體以及5HT3受體具有選擇性。
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權利要求
1.式(I)的化合物
其中
w、h和k各自獨立地是0、1、2或3，條件是3≤w+h+k≤5；
在k>1時，K1和K2連接在相同或不同的碳原子上，各自獨立地表示氫；鹵素；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、亞烷基、氟代亞烷基；羥基烷基；或K1和K2一起形成亞烷基或氟代亞烷基基團；或K1和K2與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)烷基基團；或者當k≥2時，兩個Ok的碳原子可以形成不飽和鍵；或者當w是1、2或3并且k是1時，K1和K2可以與它們所連接的碳原子一起形成氧代基團；
j是0、1或2；
X是下述基團
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
p是0、1、2或3；
n是0、1或2；
s是1或2；
q和q’各自獨立地是1到4的整數(shù)；
T’各自獨立地代表羥基；巰基；氨基；氰基；硝基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；换蛘?，當p是2或3時，兩個T’取代基形成5到8元螺環(huán)或稠環(huán)；
U和U’各自獨立地代表
氫；氰基；羥基；氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基基團；直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基基團；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈，其任選地被下述基團所取代:羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、氧代、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氨甲?；?、氨磺?；⒅辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基、(C5-C10)芳基-或雜芳基磺?；被?、(C1-C3)烷基磺?；被?、(C5-C10)芳基-或雜芳基磺?；?、(C1-C3)烷基磺?；?、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺酰基、單-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；
任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代的連接著5到10元芳基或雜芳基基團的直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈:羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、氨甲?；?C5-C10)芳基-或雜芳基磺?；被?、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺?；?、(C1-C3)烷基氨磺酰基、氨磺?；?、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基、單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基；
任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代的5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán):羥基；鹵素；巰基；氨基；氰基；硝基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基-、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；氨甲?；?；(C5-C10)芳基-或雜芳基磺?；被?；(C1-C3)烷基磺?；被粏?或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺?；?；單-或二-(C1-C3)烷基氨磺?；?；氨磺?；?；單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；
-Y-Q-是-C(＝O)NH-Q-或-NH-C(＝O)-NH-Q；
Q是5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)；
R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基羰基氨基，單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨基羰基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺?；被?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺酰基；單-或二-(C5-C10)芳基-或雜芳基氨磺?；?；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；
當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基、羥基烷基、巰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基羰基氨基；單-或二、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基。
條件是當k是0且w和h的總和是4時，T’是巰基；氨基；三鹵烷基；羥基烷基；(C1-C6)氨基烷基；巰基烷基；烷硫基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺?；?，或j≠0；并且當j是0且w、h和k的總和是4時，K1和K2不都是氫；
并且排除以下化合物:
1-[4-(2-氨基-噻唑-5-基)-苯基]-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲；1-(聯(lián)苯-4-基)-3-(5-(螺(茚滿-1，4′-哌啶-10-基)-戊基)-脲；1-(聯(lián)苯-4-基)-3-(4-(螺(茚滿-1，4′-哌啶-10-基)-丁基)-脲；3-{4-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；3-{4-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲；
1-[4-(8-環(huán)丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-3-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(8-環(huán)丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；N-聯(lián)苯-4-基-4-哌嗪-1-基-丁酰胺。
2.如權利要求1所述的化合物，其中:
w、h、k、K1、K2、j、p、q、q’和Y如權利要求1所述，
X是
z選自CH2、N、O；
當p大于1時，T’各自獨立地代表羥基；氨基；氰基；硝基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、羥基烷基、氨基烷基、巰基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺?；?；氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者當p是2或3時，兩個T’取代基形成5到8元螺環(huán)或稠環(huán)；
U和U’各自獨立地代表氫；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈，其任選地被羥基、氧代、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氨甲?；?、氨磺酰基、吡啶基、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷基磺?；被?、(C1-C3)烷基磺酰基、單-或二-(C1-C3)烷基氨磺?；?、單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基；
Q是6到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)；
R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺?；被恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺酰基；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；
當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；羥基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、單-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基；
3.如權利要求2所述的化合物，其中:
K1、K2、j、p、q、q’、T’、U、U’、Q、R、R’和Y如權利要求2所定義，
w、h和k各自獨立地是0、1、2或3，條件是w+h+k＝4；
X是
z選自CH2、N、O。
4.如權利要求3所述的化合物，其中:
h、w、Q和Y如權利要求3所定義
k是0
X是下式的基團:
U和U’各自獨立地代表氫；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、氮雜烷基、氧雜烷基鏈，其任選地被三鹵甲基、三鹵甲氧基、氨甲?；被酋；?、吡啶基所取代；
j是0或1；
R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；羥基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；
R’代表鹵素；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基。
5.如權利要求3所述的化合物，其中:
j、q、q’、Q和Y如權利要求3所定義；
K1和K2各自獨立地代表氫；鹵素；(C1-C3)烷基、烷氧基；
X是下式的基團:
z是CH2、N、O；
p是0或1；
T’代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；羥基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基或烷基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基磺?；被恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基磺酰基；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；
當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；羥基；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；(C1-C3)烷基磺?；被?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基，單-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基。
6.如權利要求5所述的化合物，其中:
j、Q和Y如權利要求5所定義；
K1和K2各自獨立地代表氫；鹵素；(C1-C3)烷基；
X是下式的基團:
z是CH2、N；
q和q’各自獨立地是1到3的整數(shù)；
T’代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷基羰基；
R代表5到10元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；
當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；三鹵甲基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基。
7.如權利要求6所述的化合物，其中:
Q、j和R如權利要求6所定義
Y是-C(＝O)NH-。
8.如權利要求7所述的化合物，其中:
Q是苯基或吡啶基環(huán)；
j是1或2；
R代表苯基、吡啶基、吡唑基環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基。
9.如權利要求6所述的化合物，其中:
Q和R如權利要求6所定義
Y是-NH-C(＝O)-NH-。
10.如權利要求9所述的化合物，其中:
Q是苯基或吡啶基；
R代表苯基、吡啶基或吡唑環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?。
11.如權利要求2所述的化合物，其中:
j、T’、q、q’、p、R、R’、Q和Y如權利要求2所定義；
w、h和k各自獨立地是0、1、2或3，條件是w+h+k＝3
X是
12.如權利要求11所述的化合物，其中:
w、h、k、j、p和Q如權利要求11所定義；
q和q’各自獨立地是1到3的整數(shù)；
當p>1時，T’各自獨立地代表羥基；氰基；氧代；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、三鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺?；被?；單-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基磺?；被?；單-或二-(C1-C3)烷基氨磺?；?；(C1-C3)磺?；?br> -Y-是-NH-C(＝O)-NH-；
R代表5到6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；羥基；氰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、三鹵烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基磺?；被恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基磺酰基；單-或二-直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨磺?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；
當j＝2時，R’各自獨立地代表鹵素；三鹵甲基；三鹵甲氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基；
13.如權利要求12所述的化合物，其中:
k是0
p是0或1；
當p大于1時，T’各自獨立地代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；
Q是苯基或吡啶基；
j是0或1；
R代表苯基或吡啶基環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團所取代:鹵素；羥基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基羰基氨基；單-或二-、直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲?；?；
R’代表鹵素。
14.包含如權利要求1-13所述的化合物與可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物。
15.如權利要求1-13所述的化合物在制備治療神經性疾病、精神疾病、認知障礙、免疫性疾病和炎性疾病的藥物中的用途。
16.如權利要求15所述的用途，其用于治療神經變性疾病，特別是阿爾茨海默病。
17.治療或預防涉及α7 nAChR的疾病、病癥或功能障礙的方法，該方法包括向需要其的個體施用有效量的如權利要求1-13所述的化合物。
18.如權利要求17所述的方法，其用于預防或治療精神疾病或神經變性疾病，特別是老年癡呆、注意力不足癥、阿爾茨海默病和精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nAChR)激動劑活性的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其在治療神經性疾病和精神疾病中的用途。
文檔編號C07D211/60GK101374810SQ200780003292
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月17日 優(yōu)先權日2006年1月18日
發(fā)明者H·博特曼, R·龍卡拉蒂, L·貝蒂內蒂, J·奎因, M·瓦羅內, M·瓦拉基, A·南奇尼, I·米科, C·吉龍, S·海達爾 申請人:錫耶納生物技術股份公司, 惠氏公司