專利名稱：：治療丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：—系列石黃酰胺化合物是治療丙型肝炎感染的有效藥物。
背景技術(shù)：
：丙型肝炎是可以引起慢性肝炎、肝硬變、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌的常見感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染在至少85%的病例中引起慢性肝炎，是肝臟移植的首要原因，并且在美國每年導(dǎo)致至少10,000人死亡(Hepatology,1997,26(增刊1),2S-10S)。丙型肝炎病毒是黃病毒科(Flavivindae)家族的成員，并且HCV的基因組是正義單股直鏈RNA(Hepatology,1997,26(增刊1),11S-14S)。HCV顯示了廣泛的遺傳異質(zhì)性；已經(jīng)鑒定了至少6個基因型和50個以上亞型。沒有有效的疫苗可以預(yù)防HCV感染?，F(xiàn)行的唯一療法是用干擾素-oc(INF-oc)治療或INF-a與核苷類似物利巴韋林的組合治療(AntiviralChemistryandChemotherapy,1997;8,281-301)。然而，只有大約40%的治療患者顯現(xiàn)了持續(xù)響應(yīng)，因此，需要更有效的抗HCV治療劑。HCV基因組含有許多非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)NS2,NS3,NS4A，NS4B,NS5A和NS5B(J.GeneralVirology,2000,81,1631-1648)。NS5B是依賴于RNA的RNA聚合酶，其對病毒復(fù)制是不可缺少的。因此，抑制NS5B是開發(fā)治療劑的合適目標(biāo)。美國專利No.3，506,646涉及作為6-氨基磺酰基化合物的衍生物的化合物，尤其是帶有稠合雜環(huán)的1,2,5-苯并硫雜二氮雜萆1,1-二氧化物，涉及用于合成它們的中間體和它們作為利尿和降血壓劑的用途。WO98/08815涉及取代的環(huán)胺金屬蛋白酶抑制劑。Biorganicandmedicinalchemistry(1996,837畫850)描述了5H-吡咯并[l,2-b][l,2,5]苯并硫雜二氮雜萆(PBTDs)作為新一類的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。WO03/043985描述了作為過氧物酶體增殖物-活化受體〗敫動劑的》黃酰胺。WO02/02554描述了用于治療神經(jīng)疾病的磺?；?p比咯烷衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一系列磺酰胺衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。由于該化合物能夠抑制丙型肝炎聚合酶(NS5B)的能力，人們認(rèn)為該化合物可有效用于治療丙型肝炎。本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中R^是H,畫COOH,-C02R4,氰基，四唑，任選被OH、胺或-COOH取代的1至6個碳原子的直鏈烷基，任選取代的-C(0)-d.d2-烷基，或任選取代的-C(0)-(Vd2-芳基，其中R4是C廣C!2-烷基、C6-C12-芳基、C3-Cu-環(huán)烷基或C2-CV雜芳基，其任一項可以被任選取代；R2是任選被一至五個選自下列的取代基取代的芳基或雜芳基囟素，-N02,國CN,-N3,-CHO,-CF3,-OCF3，-R3,-OR3，-S(0)mR3,-NR3R3,-NR3S(0)mR3,-NR3C(〇)R3，-C(〇)R3,-C(0)OR3,-C(〇)NR3R3,-OC(0)R3，-OC(0)OR3,-OC(0)NR3R3,NR3C(0)R3,-NR3C(0)OR3和-NR3C(0)NR3R3,其中m是0、1或2;R3是H,l-6個碳原子的烷基，l-8個碳原子的支鏈烷基，3至6個碳原子的環(huán)烷基，苯基，C2-(V雜芳基，2-6個碳原子的烯基或2-6個碳原子的炔基；X是CH2，CHOR3或S;和n是1或2;和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽，條件是，當(dāng)X是CH2、n是l、R^是-COOH時，112不能是A其中A是CH3-,CH3CH2-或1至2個碳原子的卣代烷基；和B是鹵素；和當(dāng)X是CH2、n是2、Ri是-COOH時，112不能是X3(n)其中R4是H,-COOH，-CN,四唑，-C(0)R4,或1至4個;友原子的羥烷基，其中R4是1至4個碳原子的烷基或任選取代的苯基；R5是H,0H或-0CH3;和X廣X5獨立地是H,卣素，OH,NH2,l至4個碳原子的烷基,-NH-C(0)-R3,其中Rg是1至4個碳原子的烷基，CVd2-芳基，3至6個碳原子的環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；和其所有的結(jié)晶形式或藥學(xué)可接受的鹽，條件是當(dāng)&是-COOH、R5是H、X3是卣素、X4是-CHg或-CFs時，那么X！不能是NH2;和當(dāng)Ri是-COOH、Rs是H、乂2是-013或-CFg、Xg是卣素時，那么Xs不能是NH2。本發(fā)明的另一個方面是式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中:R!是H,-COOH,-CN,四唑，-C(0)R4,或1至4個碳原子的羥烷基，其中R4是1至4個碳原子的烷基或任選取代的苯基；和X廣X5獨立地是H,卣素，OH,NH2,1至4個碳原子的烷基,-NH-C(〇)R3、其中R3是1至4個碳原子的烷基，C6-d2-芳基，3至6個碳原子的環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽，條件是當(dāng)&是-COOH、Xs是卣素、乂4是-013或-012013時，那么X!不能是NHz;和當(dāng)R^是-COOH、X2是-CH3或-CH2CH3、且Xg是鹵素時，那么Xs不能是NH2。本發(fā)明也涉及式(IV)的化合物其中R4是H,-COOH，-CN,四唑，-C(0)R4,或l至4個-灰原子的羥烷基，其中R4是1至4個碳原子的烷基或任選取代的苯基；和X!至X5獨立地是H,卣素，OH,NH2,1至4個碳原子的烷基，-NH-C(0)R3、其中Rs是l至4個碳原子的烷基，(Vd2-芳基，3至6個碳原子的環(huán)烷基或CrC9—雜芳基；和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明也包括治療或預(yù)防人的丙型肝炎感染的方法，包括給予有效量的式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ri是H,-COOH,-C02R4,氰基，四唑，任選被0H、胺或-COOH取代的1至6個碳原子的直鏈烷基，任選取代的-C(0)-C廣d2-烷基，或任選取代的-C(0)-C6-d2-芳基，其中R4是C廣C『烷基、C6-C12-芳基、C3-C^環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；R2是任選被一至五個選自下列的取代基取代的CVd2-芳基或C2-Gr雜芳基卣素，-N02,陽CN,-N3,-CHO,-CF3,-OCF3，-R3,-OR3,-S(〇)mR3,-NR3R3,-NR3S(0)mR3,-NR3C(〇)R3，-C(Q)R3,-C(0)OR3，-C(0)NR3R3,-OC(0)R3，-OC(0)OR3,-OC(0)NR3R3,NR3C(0)R3,-NR3C(0)OR3和-NR3C(0)NR3R3,其中m是0、1或2;R3是H,l-6個碳原子的烷基，l-8個碳原子的支鏈烷基，3至6個碳原子的環(huán)烷基，苯基，C2-CV雜芳基，2-6個碳原子的烯基或2-6個》灰原子的炔基；X是CH2，CHOR3或S;和n是l或2;和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的詳細(xì)i兌明對本發(fā)明來說，術(shù)語"烷基"包括帶有至多12個碳原子長度的直鏈部分，但優(yōu)選1至6個碳原子，且更優(yōu)選1至4個碳。術(shù)語"烷基"也包括3至12個碳原子的支鏈部分，但優(yōu)選1至8個碳原子。術(shù)語"烯基，，是指含有一個雙鍵的脂肪烴基團，并且包括2至7個碳原子的直鏈和支鏈烯基部分。這種烯基部分可以以E或Z構(gòu)型存在；本發(fā)明的化合物包括這兩種構(gòu)型。術(shù)語"炔基"包括含有2至7個碳原子、具有至少一個三鍵的直鏈和支鏈部分。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3至12個碳原子的脂環(huán)烴基團，并且包括但不局限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，降水片基或金剛烷基。優(yōu)選，環(huán)烷基具有3至6個碳原子。對本發(fā)明來說，將術(shù)語"芳基"定義為具有至少一個芳香環(huán)的芳香烴部分，是單、二-或三環(huán)，并且可以是取代的或未取代的。芳基可以選自但不局限于苯基，a-萘基，(3-萘基，聯(lián)苯基，蒽基，四氫萘基，菲基，芴基，茚滿基，亞聯(lián)苯基(biphenylenyl),苊基，苊烯基，或菲烯基(phenanthrenyl)。芳基可以任選被選自下列但不局限于下列的取代基取代烷基，卣代烷基，?；檠豸驶?，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，氰基，卣素，羥基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟丙基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，烷硫基，巰基，卣代烷硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，雜環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷基硫基，-S03H,-S02NH2，-02NH烷基，-802^[(烷基)2，-C02H,C02NH2,C02NH烷基和-C02N(烷基)2。芳基和雜環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括烷基，鹵素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，三氟曱基，三氟甲氧基，芳烷基和烷基芳基。優(yōu)選，芳基由6至12個碳原子組成，然而苯基是最優(yōu)選的部分。對本發(fā)明來說，將術(shù)語"雜芳基"定義為(l)芳香雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))，其中雜芳基部分選自呋喃，噻吩，。引咪，氮雜吲哚，噶唑，噻唑，異嗜唑，異噻唑，咪唑，N-曱基咪唑，吡。定，嘧啶，吡。秦，吡咯，N-甲基吡咯，吡唑，N-甲基吡唑，1,3,4J惡二唑，1,2,4-三哇，1-甲基-l,2,4-三唑，lH-四唑，l-曱基四哇，苯并噹峻，苯并p塞哇，苯并呋喃，苯并異喁唑，苯并咪唑，N-甲基苯并咪唑，氮雜苯并咪唑，卩引峻，喹唑啉，會啉，和異壹啉；和(2)雙環(huán)芳香雜環(huán)，其中苯基、吡啶、嘧咬或pyridizine環(huán)(a)與具有一個氮原子的6-元芳香(不飽和)雜環(huán)稠合；(b)與具有兩個氮原子的5或6-元芳香(不飽和)雜環(huán)稠合；(c)與具有一個氮原子以及一個氧或一個硫原子的5-元芳香(不飽和)雜環(huán)稠合；或(d)與具有一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-元芳香(不飽和)雜環(huán)稠合。優(yōu)選，雜芳基包括2至9個碳原子。對于本發(fā)明來說，將術(shù)語"羥烷基"定義為蜂皮羥基取代的如上所述的烷基。本發(fā)明的化合物可以含有不對稱碳原子和一個或多個不對稱中心，并因此產(chǎn)生了旋光異構(gòu)體和非對映體。盡管在式(I)、(11)、(III)和(IV)中沒有顯示立體化學(xué)，但本發(fā)明包括所有的旋光異構(gòu)體和非對映體、外消旋的和拆分的，對映體純的R和S立體異構(gòu)體、及其它R和S立體異構(gòu)體的混合物和其藥學(xué)可接受的鹽。帶有酸性部分的式(I)、(11)、(in)和(iv)化合物的藥學(xué)可^妻受的鹽，可以由有才幾和無積J咸形成。例如石成金屬鹽，例如鈉、鋰和4f鹽，和N-四烷基餒鹽，例如N-四丁銨鹽。同樣，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時，鹽可以由有才幾和無才幾酸形成。例如，鹽可以由下列酸形成乙酸，丙酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，丙二酸，扁桃酸，蘋果酸，鄰苯二曱酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝'酸，^J臾，甲磺酸，萘磺酸，笨磺酸，甲苯磺酸，樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸。式(I)化合物的優(yōu)選實施方案是其中X是CH2或S,尤其是，其中X是S和n是l。式(I)化合物的另一個優(yōu)選實施方案是其中X是CH20R3、R3是H或CH3，尤其是，其中n是l。式(I)化合物的另一個優(yōu)選實施方案是其中R!是H,-COOH,-CN,四唑，-CH2OH,-C(0)-CH3或-C(O)-苯基，但更優(yōu)選的是其中R4是-COOH。又一個優(yōu)選的式(I)化合物是其中R2是任選取代的苯基，尤其是，其中苯基環(huán)被至少一個選自下列的取代基取代OH,卣素，d-C12-烷基，氨基，和-NR3C(0)R3。式(II)化合物的一個優(yōu)選實施方案是其中Rs是H、OH或-OCH3。式(II)化合物的另一個優(yōu)選實施方案是其中R^是-COOH。式(II)化合物的又一個優(yōu)選實施方案是其中X廣X5中的至少一個是OH或-NH-C(0)-R3。式(m)化合物的一個優(yōu)選實施方案是其中R!是-COOH。式(III)化合物的另一個優(yōu)選實施方案是其中XrXs獨立地選自H、NH2、OH、卣素和烷基，尤其是，其中X!-X5中的至少一個是OH。式(IV)化合物的一個優(yōu)選實施方案是其中R!是-COOH或H。式(IV)化合物的另一個優(yōu)選實施方案是其中Xi-X5獨立地選自H、鹵素、NH2、烷基和OH。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括2,4陽二氯-6-([(2S)陽2陽(2H-四唑畫5畫基)p比咯烷-l畫基]磺?；?酚；(2S)-l-[(3，5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠口比咯烷-2-腈；(4R)-4-羥基-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3，5-二溴-2-羥基苯基)磺酰基]-4-鞋基-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；l-[(5-溴-3-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(4R)-1-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3，5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]-4-曱氧基-L-脯氨酸；1-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；l-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(4S)-4-羥基-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；l-((2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠p比咯烷-2-基)乙酮；l-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；(4R)-l-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；(4S)-l-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-4-羥基-D-脯氨酸；l-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；2,4-二氯-6-([(2S)-2-(羥甲基)口比咯烷-l-基]磺?；?酚；l-[(5-溴-3-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；2,4-二氯-6-(吡咯烷-1-基磺?；?酚；(4S)-l-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-羥基-D-脯氨酸；(4R)-l-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺酰基]-4-羥基-L-脯氨酸；l-((5-氯-4-曱基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基p黃酰基)-L-脯氨酸;l-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；(4R)-l-[(2-氨基-4-氯-5-曱基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；l-((2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠吡咯烷-2-基)丙-l-酮；((2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠吡咯烷-2-基〉(苯基)曱酉同；l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；l-[(2,4,6-三氯苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；1-({5-氯-2-[(環(huán)丙羰基)氨基)-4-甲基苯基}磺?；?丄-脯氨酸；1-{[2-(苯甲酰氨基)-5-氯-4-曱基苯基]磺酰基}丄-脯氨酸；l一[(3-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(2,4,5-三氯苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(2S)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2R)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2S)-l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2R)-l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2S)-l-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2R)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2R)-1-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；(4R)-3-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-ls3-噻唑烷-4-羧酸；2,4-二氯-6-(1,3-噻唑烷-3-基磺酰基)酚；(4S)-3-[(2-氨基-S-氯-4-曱基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；和(4R)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸。本發(fā)明化合物抑制丙型肝炎依賴于RNA的RNA聚合酶NS5B,并因此可用于治療丙型肝炎感染。本發(fā)明因此提供了藥物組合物，其包含選自式(I)、(11)、(in)和(iv)的化合物與藥學(xué)可接受載體的組合或結(jié)合。優(yōu)選，組合物適合于口月l或皮下給藥。然而，它們也可以適合于其它給藥模式。為了獲得給藥濃度，優(yōu)選，本發(fā)明的組合物是單位劑量形式。合適的單位劑量形式包括片劑、膠嚢和小袋或管瓶中的粉末。這種單位劑量形式可以含有0.1至100毫克本發(fā)明的化合物，優(yōu)選2至50毫克。更進(jìn)一步優(yōu)選的單位劑型含有5至25毫克本發(fā)明的化合物?？梢砸源蠹s0.01至100毫克/千克的劑量范圍口服給予本發(fā)明的化合物，優(yōu)選0.1至10毫克/千克的劑量范圍。一天可以給予1至6次這種組合物，更通常是一天1至4次。本發(fā)明的組合物可以與常規(guī)賦形劑進(jìn)行配制，所述常規(guī)賦形劑例如填充劑、崩解劑、結(jié)合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等等。本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明化合物作為活性治療物質(zhì)的用途。式(ia)、(n)、(m)和(iv)的化合物特別用于治療丙型肝炎病毒感染。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療人的丙型肝炎感染的方法，該方法包括給予感染個體有效量的式(Ia)、(11)、(III)和(IV)的化合物或本發(fā)明的藥物組合物。制備本發(fā)明化合物一般合成方案試劑(a)EDCI，HOBT,DIEA,DMF，RT,6h;(b)20。/o哌啶/DMF,RT，20min;(c)吡口定，RT,ON;(d)l:lTFA-DCM,RT,2h。方案1說明使用樹脂例如王氏樹脂(Wangresin)、在固體載體上如何制備式(I)化合物。使用偶合劑，例如EDCI、HOBT，在堿和DIEA的存在下，在極性溶劑中，使人感興趣的2的Fmoc保護的氨基酸與樹脂相連接。DMF可以用作極性溶劑，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會注意到其它合適的溶劑。洗滌過量試劑和溶劑之后，在DMF中，使用堿，將與樹脂連接的氨基酸去保護。合適的堿包括烷基胺堿，例如哌啶，但技術(shù)熟練的技術(shù)人員會注意到其它可以使用的堿。在溶劑例如吡咬中，使游離氨基酸與使人感興趣的5的磺酰氯反應(yīng)。根據(jù)磺酰氯上的基團的性質(zhì)，在使用三氟乙酸和DCM從樹脂上斷裂產(chǎn)物之前，使用脫保護步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員會注意到可用于保護酸性裂解條件下的各種官能團的可能保護基。方案2試劑(g)吡啶，TEDF,RT,8h;(h)NaOH水溶液，EtOH,RT,8h?；蛘?，類似物還可以:疾照方案2獲得。在這種溶液相方法中，在吡啶中，但也可以使用其它溶劑，使人感興趣的8的氨基酸酯與所選擇的9的磺酰氯反應(yīng)。使用堿例如氳氧化鈉或氬氧化鋰，將酯水解，提供所需的酸。在制備本發(fā)明化合物中使用的試劑可以商業(yè)上獲得，或可以按照文獻(xiàn)中所描述的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。按照本發(fā)明，所描述的化合物是按照上面說明的方案制備的。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，方案1和2中詳述的制備方法也適用于式(II)、(III)和(IV)的化合物。本發(fā)明化合物的具體合成實施例1、2、11和23是在溶液中合成的，如方案2所示。實施例12,4-二氯-6-([(2S)-2-(2H-四唑-5-基)口比咯烷-l-基]磺?；贩釉?20。C,將(28)-1-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠外匕咯烷-2-腈(37毫克，0.12毫摩爾)、疊氮化鈉(24毫克，0.36毫摩爾)和鹽酸三乙胺(25毫克，0.18毫摩爾)的混合物在1.5毫升DMF中攪拌6小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，加入2毫升1NHC1進(jìn)行酸化，濃縮。利用反相色語之后，獲得2,4-二氯-6-([(2S)-2-(2H-四唑-5-基)p比咯烷-l-基]磺?；?酚(31毫克，71。/。產(chǎn)率)。iHNMR(DMSO-d6)57.89(d,J=3.5Hz,1H),7.60(d,J=3.5Hz，1H),5.46(dd,1H),3.56(m,1H)53.33(m,1H),2.30(m，1H),1.96(m,3H).HRMS:CnHnClzNsOgS的計算值364.00325;實測值(ESI畫,[M畫H]),364.00349。實施例2(2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠p比咯烷-2-腈在室溫下，將(2S)-吡咯烷-2-腈鹽酸鹽(34毫克，0.2毫摩爾)和3,5-二氯-2-羥基-苯磺酰氯(57毫克，0.22毫摩爾)的混合物在2毫升CH2Cl2/吡啶(l:l)中攪拌16小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，利用反相色鐠純化，得到(2S)-l-(3,5-二氯-2-羥基-苯磺?；?-吡咯烷-2-腈(37毫克，58%產(chǎn)率)。iH畫R(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>的計算值，320.9862;實測值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>320.98639。按照實施例2所描述的相同方法制備實施例23,除了用吡咯烷代替(2S)-吡咯烷-2-腈鹽酸鹽之外。實施例11l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸步驟l.在0。C,向L-脯氨酸甲基酯鹽酸鹽(8.24克；50.1毫摩爾)的吡啶(100毫升)溶液中加入3,5二氯-2-羥基苯磺酰氯(15克；57.3毫摩爾)。將反應(yīng)混合物升溫到室溫，額外攪拌4小時。濃縮混合物，通過硅膠快速色譜純化(25%乙酸乙酉旨/己烷)，得到l-(3,5-二氯-2-羥基-苯石黃?；?-吡咯烷-2-羧酸曱基酯(8.6克；49%)。步驟2:將步驟1的酯吸納在乙醇(175毫升)中，加入1N氳氧化鈉，攪拌過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用2NHC1酸化水層，得到所需要的化合物為白色固體(7.3克；89%)。mpl07.4。C;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>;HRMS:CHnCl2N05S的計算值，337.96622;實測值(ESI-,[M-H]),337.96619。在如下實施例20所述的固相中，^吏用適當(dāng)保護的氨基酸和磺酰氯，制備實施例3-10、12-17、18-19、20-22、24-58,如方案1所示。實施例20l-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸步驟1.5-氯-2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-4-曱基-苯磺酸。在0°C,向5-氯-2-氨基-4-甲基-苯磺酸(3.3克；15.13毫摩爾)的水(40毫升)和碳酸氳鈉(2.8克)溶液中加入9-藥基曱氧羰基氯(4.3克；16.7毫摩爾)的二嚙烷(40毫升)溶液。攪拌反應(yīng)混合物過夜，減壓除去揮發(fā)物。用2NHC1酸化水層，用乙酸乙酯提取，干燥，濃縮。利用硅膠快速柱(10%MeOH/EtOAc)純化殘余物，得到白色固體(89%)。1HNMR(DMSO-d6)59.9(s,1H)，7.9(d,J=8Hz,3H),7.7(d，J=8Hz，2H),7.6(s,1H),7.4(m,2H),7.3(m,2H),4.4(d,J=7Hz,2H),4.0(t,J=7HzlH),2.3(s,3H)。步驟2.(4-氯-2-氯磺?；?5-甲基-苯基)-氨基甲酸9H-藥-9-基曱酯。將步驟1的磺酸(3.0克；6.7毫摩爾)溶于3毫升DMF中，并在室溫下逐滴加入2.5毫升亞石克酰氯。在室溫下將得到的溶液額外攪拌4小時，而后用水和水淬滅。過濾白色固體沉淀，干燥，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。步驟3.N-Fmoc-L-脯氨酸與王氏樹脂連接。將王氏樹脂(AnaSpec100-200目，1%交聯(lián)；裝填1.1毫摩爾/克；5克，5.5毫摩爾)在無水DMF(20毫升)中進(jìn)行溶脹。將N-Fmoc-L-脯氨酸(7.4克，22毫摩爾)、HOBT(3.37克，22毫摩爾)、DMAP(268.8毫克，2.2毫摩爾)和DIC(3.4毫升，22毫摩爾)的無水DMF(30毫升)溶液加入到樹脂中。在室溫下，在定軌振蕩器上搖動混合物過夜。過濾混合物，用DMF(3x50毫升)、MeOH(3x50毫升)、CH2C12(3x50毫升)洗滌樹脂，干燥。步驟4.Fmoc基團的脫保護。將如上面步驟1所述制備的樹脂(5.5毫摩爾)用20。/。哌啶/DMF(2x50毫升，第一次10分鐘，第二次30分鐘)處理，從樹脂上除去Fmoc保護基。過濾混合物，用DMF(3x50毫升)、MeOH(3x50毫升)和CH2C12(3x50毫升)洗滌樹脂。步驟5.與(4-氯-2-氯磺?；?5-曱基-苯基)-氨基甲酸911-藥-9-基甲酯進(jìn)行反應(yīng)。向王氏樹脂(5.5毫摩爾)上的1^-脯氨酸中加入(4-氯-2-氯磺?；?5-甲基-苯基)-氨基曱酸9H-芴-9-基甲酯(5.1克，11毫摩爾)的1:1無水CH2Cl2和吡啶(50毫升)溶液。在室溫下?lián)u動過々1之后，過濾混合物，用MeOH(3x50毫升)和CH2C12(5x50毫升)洗滌。步驟6.Fmoc基團的脫保護。使步驟5中獲得的樹脂(5.5毫摩爾)再次與20。/。哌啶/DMF溶液(2x50毫升，第一次10分鐘，第二次30分鐘)反應(yīng)。過濾混合物，用DMF(3x50毫升)、MeOH(3x50毫升)、CH2Cl2(3x50毫升)洗滌樹脂，干燥。步驟7.從樹脂上裂解。將上述樹脂用1:1TFA:CH2C12(50毫升)處理，并在室溫下?lián)u動4小時。過濾混合物，用CH2C12(3x10亳升)洗滌樹脂。將合并的CH2Cl2濃縮，并利用HPLC純化^HNMR(DMSO-d6)S7.4(s31H),6.8(s,1H)，6.3(s，2H),4.3(m,1H),3.2(t,2H),2.2(s,3H),2.1(m,IH)，1.9(m,1H),1.65陽1.8(m,2H).HRMS:C12H15C1N2〇4S的計算值，319.05139;實測值(ESI-FTMS,[M+H]),319.05179。實施例本發(fā)明4t合物的實施例列于表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>生物試驗方法的簡要說明和結(jié)果的文字概要本發(fā)明化合物抑制丙型肝炎聚合酶的能力，可以通過下列試馬全方法來確i正將得自于BK菌林(lb亞型)的NS5B在大腸桿菌(E.Coli)中表達(dá)為蛋白質(zhì)，其中該蛋白質(zhì)的21C-末端氨基酸被短的連接基和六個組氨酸標(biāo)記物(GSHHHHHH)替換。將純化的蛋白質(zhì)與放射活性核苷酸混合，并使其復(fù)制雜聚RNA底物，用內(nèi)原性短發(fā)夾狀引物，產(chǎn)生大約760nt產(chǎn)物。除去未結(jié)合的核苷酸之后，在濾過器上收集放射活性產(chǎn)物，并定量。試劑10mMUTP(P腿ega#pi16B)10mMATP(P腿ega#pi13B)10mMCTP(Promega#pi14B)10mMGTP(P腿ega#p115B)BSA10mg/mlNEB(100X,10mg/ml)#007-BSARNaseln(P腿ega#N251X)40U/|ul33P-GTP(NEN-easytidesNEG/606H3000Ci/毫摩爾，370固q/ml，10mCi/ml)Falcon聚丙烯96孔板(BectonDickinson#351190)MilliporeMultiscreen96孔過濾板弁MADENOB50由Fisher酉己制的OptiphaseSupermix(Wallac)用于MicroBeta1450-106cassette(Wallac)的MilliporeMultiscreen^)"料PerkinElmer#1450-4331MHEPES，pH7.3AmershamPharmaciaBiotec(US16924-500ml)1MMgCl2(SIGMA#M1028)DTT(固體)(SIGMA#D9779)無RNAse的水(RNAse-freewater)(GIBCO-BRL#10977-023)二甲亞砜(Aldrich#27685-5)Basilen藍(lán)(Sigma，B5520)0.5MEDTA,pH8(GIBCO-BRL#15575-020)磷酸二鈉七水合物(Na2HP04.7H20;Baker#3824-07)石壽酸(Baker,#0262.02)進(jìn)一步的試劑制備0.5M磷酸鈉緩沖液。每升重量134克。Na2HP04.7H20;加水至900毫升。用磷酸將pH值調(diào)節(jié)至7.0。用水補充至l升。稀津奪核芬酸，1:1000至10iuM(GTP和CTP)或1:100至100|uM(ATP和UTP),稀釋到無RNAse的水中。方法(1)化合物10|nl，10|ug/ml,在15%DMSO中當(dāng)從100jug/ml化合物原料(在1%DMSO中)開始時每孔分配5)ul30%DMSO每孔分配5pi化合物(IOO|ug/ml)。當(dāng)從50pg/ml化合物原料(在15%DMSO中)開始時每孑L力口入10|1114匕合凈勿。(2)酶混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>將20|ul酶混合物加入到試-瞼平亞的每個孔中。在室溫下培養(yǎng)4t合物和酶15分4中。(3)模板混合物-預(yù)先制備在4°C,在微量離心機中，將一管RNA(5pg/管，保存在75%乙醇和0.3M乙酸鈉中)旋轉(zhuǎn)20分鐘。一管足夠1至1.5個平皿使用。通過將管倒置，從管中盡可能多地除去乙醇。平緩操作，使得顆粒RNA不與管粘附。真空干燥RNA。通過加入l毫升DEPC水，將RNA再懸浮，緊緊地封閉管的封蓋。為了溶解RNA,將RNA溶液在水上培養(yǎng)60分鐘，并平緩地渦旋。略略旋轉(zhuǎn)，以確4呆所有的RNA溶液下降到管的底部，而后打開封蓋。將RNA溶液平緩地轉(zhuǎn)移到5毫升或更大的管中。再加入3毫升DEPC水(總體積4毫升)。加入下列體積的試劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>每個反應(yīng)加入20iiil模板混合物(即每個反應(yīng)20ngPOF,或~nM)(4)在室溫下(22_25!:)培養(yǎng)反應(yīng)2小時。(5)通過加入50|ul的170mMEDTA來終止反應(yīng)。EDTA的最后濃度是85mM。(7)將Multiscreen過濾板放置到Millipore歧管(Manifold)上，開啟真空，使緩沖液流過。關(guān)閉真空。將80pl反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到濾板的每個孔中。靜置2-3分鐘。開啟真空，過濾反應(yīng)產(chǎn)物。(8)關(guān)閉真空。將200|ul0.5M磷酸鈉緩沖液(pH值7.0)加入到每個孔中，以洗滌過濾物。開啟真空。重復(fù)步驟(s)三次以上。(9)除去底部聚丙烯。在底部用紙巾沾干過濾物。在試馬全臺上將濾板空氣干燥l小時。加入40jil超級混合物閃爍體。用帶子密封板的頂部。將板放置到Packard支座或MicroBeta支座中。(10)使用PackardTopcount或MicroBeta計數(shù)器將板計數(shù)。在Topcount中使用33P程序10,或在micro-beta中使用33P程序。結(jié)果分析百分比抑制是扣除背景之后，以相對于陽性對照的活性百分比降低來計算的(不包括陰性對照的板的平均值)。對于初級篩選，選擇顯示>75%抑制的結(jié)果。表2說明了本發(fā)明化合物對于HCV聚合酶的體外抑制活性。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的化合物:其中:R1是H，-COOH，-CO2R4，氰基，四唑，任選被OH、胺或-COOH取代的1至6個碳原子的直鏈烷基，任選取代的-C(O)-C1-C12-烷基，或任選取代的-C(O)-C6-C12-芳基，其中R4是C1-C12-烷基，C6-C12-芳基，C3-C12-環(huán)烷基或C2-C9-雜芳基，其任一項可以被任選取代；R2是任選被一至五個選自下列的取代基取代的芳基或雜芳基:鹵素，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R3，-OR3，-S(O)mR3，-NR3R3，-NR3S(O)mR3，-NR3C(O)R3，-C(O)R3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R3，-OC(O)R3，-OC(O)OR3，-OC(O)NR3R3，NR3C(O)R3，-NR3C(O)OR3和-NR3C(O)NR3R3，其中m是0、1或2；R3是H，1-6個碳原子的烷基，1-8個碳原子的支鏈烷基，3至6個碳原子的環(huán)烷基，苯基，C2-C9-雜芳基，2-6個碳原子的烯基或2-6個碳原子的炔基；X是CH2，CHOR3或S；和n是1或2；和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽，條件是，當(dāng)X是CH2、n是1、和R1是-COOH時，R2不能是其中:A是CH3-，CH3CH2-或1至2個碳原子的鹵代烷基；和B是鹵素；和當(dāng)X是CH2、n是2、和R1是-COOH時，那么R2不能是或2.權(quán)利要求l的化合物，其中R2是任選取代的苯基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH2。4.權(quán)利要求l的化合物，其中X是CH20R3，R3是H或CH3。5.權(quán)利要求4的化合物，其中n是l。6.權(quán)利要求l的化合物，其中X是S。7.權(quán)利要求6的化合物，其中n是l。8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra是H，-COOH，-CN，四唑，-CH20H,-C(0)-CH3或-C(0)-苯基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中Ri是-COOH。10.權(quán)利要求2的化合物，其中苯基環(huán)被至少一個選自下列的取代基取代OH，卣素，烷基，氨基和-NR3C(0)R3。11.權(quán)利要求3的化合物，其中當(dāng)是-COOH時，R2不能是被NH2、烷基和囟素取代的苯基。12.式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ri是H,-COOH,-CN，四唑，-C(0)R4,或1至4個》灰原子的羥烷基，其中R4是1至4個碳原子的烷基或任選取代的苯基；Rs是H,OH或-OCH3;和X廣Xs獨立地是H,卣素，OH,NH2,1至4個碳原子的烷基，-NH-C(0)-R3,其中Rg是1至4個碳原子的烷基，CVd2-芳基，3至6個碳原子的環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；和其所有的結(jié)晶形式或藥學(xué)可接受的鹽，條件是當(dāng)&是-COOH、Rs是H、Xs是卣素、X4是-CH3或-CFs時，那么X!不能是NH2，和當(dāng)R4是-COOH、Rs是H、X2是-CHg或-CF3、X3是卣素時，那么X5不能是NH2。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R5是H。14.權(quán)利要求12的化合物，其中R5是OH。15.權(quán)利要求12的化合物，其中Rs是-OCH3。16.權(quán)利要求12的化合物，其中Ri是-COOH。17.權(quán)利要求12的化合物，其中X廣Xs中的至少一個是OH。18.權(quán)利要求12的化合物，其中XrX5中的至少一個是-NH-C(0)-R3。19.式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R是H,-COOH,-CN,四唑，-C(〇)R4，或1至4個石友原子的羥烷基，其中R4是1至4個碳原子的烷基或任選取代的苯基；和X廣X5獨立地是H,卣素，OH,NH2,1至4個碳原子的烷基，其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>-NH-C(〇)R3、其中Rg是1至4個碳原子的烷基，Q-d2-芳基，3至6個碳原子的環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽，條件是當(dāng)&是-COOH、Xg是卣素、且乂4是-013或-012013時，那么X!不能是NH2;和當(dāng)R!是-COOH、X2是-CH3或-CH2CH3、Xg是卣素時，那么Xs不能是麗2。20.權(quán)利要求19的化合物，其中Ri是-COOH。21.權(quán)利要求19的化合物，其中X!-Xs獨立地選自H、NH2、OH、囟素和烷基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中XrX5中的至少一個是OH。23.式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R4是H,-COOH,-CN,四唑，-C(〇)R4,或1至4個碳原子的羥烷基，其中R4是1至4個碳原子的烷基或任選取代的苯基；和Xi至X5獨立地是H,卣素，OH,NH2,l至4個碳原子的烷基，-NH-C(〇)R3、其中R3是1至4個碳原子的烷基，CVd2-芳基，3至6個碳原子的環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽。24.詩又利要求23的化合物，其中&是-COOH或H。25.權(quán)利要求23的化合物，其中X廣Xs獨立地選自H、卣素、NH2、烷基和OH。26.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物選自2,4匿二氯匿6-([(2S)-2-(2H-四唑畫5-基)p比咯烷-l隱基]磺?；捣?；(2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]口比咯烷-2-腈；(4R)-4-羥基-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺酰基]-4-羥基-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；l-[(5-溴-3-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]-4-羥基-L-脯氨酸；l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；(4R)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-4-甲氧基-L-脯氨酸；l-[(3,4，5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；l-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(4S)-4-羥基-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；l-((2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]p比咯烷-2-基)乙酮；l-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺酰基]-D-脯氨酸；(4R)-l-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；(4S)-l-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺?；鵠-4-羥基-D-脯氨酸；l-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；2,4-二氯-6-([(2S)-2-(羥曱基)口比咯烷-l-基]磺?；贩?；l-[(5-溴-3-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；2,4-二氯-6-(吡咯烷-1-基磺?；?酚；(4S)-l-[(2-氨基-4-氯-5-曱基苯基)磺?；鵠-4-羥基-D-脯氨酸；(4R)-l-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；1-({5-氯-4-甲基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}磺?；?丄-脯氨酸;l-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；(4R)-l-[(2-氨基-4-氯-5-曱基苯基)磺?；鵠-4-羥基-L-脯氨酸；l-((2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠p比咯烷-2-基)丙-l-酮；((2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]。比咯烷-2-基〉(苯基)甲酮；l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-D-脯氨酸；l-[(2,4,6-三氯苯基)磺酰基]-L-脯氨酸；1-({5-氯-2-[(環(huán)丙羰基)氨基]-4-曱基苯基}磺酰基)七-脯氨酸；1-{[2-(苯曱酰氨基)-5-氯-4-曱基苯基]磺?；鶀丄-脯氨酸；l-[(3-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；l-[(2,4,5-三氯苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸；(2S)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；(2R)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2S)-l-[(3-溴-5-氯-2-鞋基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2R)-l-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；pS)-l-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺酰基]哌啶J-羧酸；(2R)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸；(2S)-l-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；(2R)-l-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-2-羧酸；(4R)-3-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3,5-二氯-2-羥基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3,5-二溴-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3-氯-5-氟-2-鞋基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3-溴-5-氯-2-鞋基苯基)磺酰基]-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3，5-二氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；2,4-二氯-6-(1,3-噻唑烷-3-基磺?；?酚；(4S)-3-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(2-氨基-4-氯-5-曱基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(2-氨基-4-氯-S-甲基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4R)-3-[(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；(4S)-3-[(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸；和(4R)-3-[(2-氨基-5-氯-4-曱基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸。27.權(quán)利要求12的化合物，其中化合物是(4R)-4-羥基-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸。28.權(quán)利要求12的化合物，其中化合物是l-[(3，4，5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸。29.權(quán)利要求19的化合物，其中化合物是(2S)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸。30.權(quán)利要求23的化合物，其中化合物是(4R)-3-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-噻唑烷-4-羧酸。31.—種藥物組合物，包含選自權(quán)利要求l、12、19或23之一的化合物和藥學(xué)可接受的載體。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中化合物是(411)-4-羥基-1-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。33.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中化合物是l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺酰基]-L-脯氨酸。34.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中化合物是(2S)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌。定-2-羧酸。35.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中化合物是(4R)-3-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-l,3-p塞唑烷-4-羧酸。36.治療或預(yù)防人的丙型肝炎感染的方法，該方法包括給予有效量的式(Ia)的化合物Ri是H,-COOH,-C02R4,氰基，四唑，任選被OH、胺或畫COOH取代的1至6個碳原子的直鏈烷基，任選取代的-C(0)-CrQ2-烷基，或任選取代的-C(0)-CVd2-芳基，其中114是C廣d2-烷基，Cs-d2-芳基，(Vd2-環(huán)烷基或C2-CV雜芳基；R2是任選被一至五個選自下列的取代基取代的(Vd2—芳基或C2-C9畫雜芳基卣素，-N02,-CN,-N3,-CHO,-CF3,-OCF3,-R3,-OR3,-S(0)mR3，-NR3R3,-NR3S(0)mR3,-NR3C(0)R3,-C(〇)R3，-C(0)OR3，-C(0)NR3R3,-OC(0)R3,-OC(0)OR3,-OC(0)NR3R3,NR3C(0)R3,-NR3C(0)OR3和-NR3C(0)NR3R3，其中m是0、1或2;R3是H,l-6個碳原子的烷基，l-8個碳原子的支鏈烷基，3至6個碳原子的環(huán)烷基，苯基，C2-CV雜芳基，2-6個碳原子的烯基或2-6個碳原子的炔基；X是CH2，CHOR3或S;和其中n是1或2;和其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽。37.權(quán)利要求36的方法，其中化合物是(411)-4-羥基-1-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸。38.權(quán)利要求36的方法，其中化合物是l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠-L-脯氨酸。39.權(quán)利要求36的方法，其中化合物是(2S)-l-[(3,4,5-三氯-2-羥基苯基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸。40.權(quán)利要求36的方法，其中化合物是(4R)-3-[(3,4,5-三氯-2-鞋基苯基)磺?；鵠-l，3-噻唑烷-4-羧酸。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中R₁、R₂、X和n如本文所定義，包括其所有的結(jié)晶形式和藥學(xué)可接受的鹽，條件是當(dāng)X是CH₂、n是1、R₁是-COOH時，那么R₂不能是式(A)，其中A是CH₃-、CH₃CH₂-或1至2個碳原子的鹵代烷基，B是鹵素；和當(dāng)X是CH₂、n是2、R₁是-COOH時，那么R₂不能是式(A)或式(B)。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的組合物和使用該化合物治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法。文檔編號C07D403/04GK101379030SQ200780004436公開日2009年3月4日申請日期2007年2月8日優(yōu)先權(quán)日2006年2月8日發(fā)明者A·戈帕爾薩米申請人:惠氏公司