專利名稱：：用于治療糖尿病的雜雙環(huán)磺酰胺衍生物的制作方法用于治療糖尿病的雜雙環(huán)磺酰胺衍生物本發(fā)明涉及式(I)的新的雜雙環(huán)衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>V是N或-C(R7)-;W是單鍵或-C(R8R9)-;X是O，S，SO，S02或N(R10》Y是-C(R"R12)-，-CXRUr^CXR^R14)-,-C(RuR12)C(R13R14)C(R15R16)-,-0^111112)(:(11131114)0;11151116)(:(11171118)-或-(:(1111)=(:(1112)-;R1，R2，R3，W和RS相互獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-垸基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-垸基-C(O)-NH，低級(jí)-烷基-C(O)-N(低級(jí)-垸基)，低級(jí)-垸基-S(0)2，NH2-S(0)2，N(H,低級(jí)-烷基)-S(0)2或N(低級(jí)-烷基)2-S(0)2，NH2-C(0)，N(H,低級(jí)-烷基)-C(O)，N(低級(jí)-垸基)rC(O)，COOH或低級(jí)-烷氧基-C(O)，其中低級(jí)-烷基任選被以下基團(tuán)取代羥基，NH2，N(H，低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-烷基)2;R6是芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被1至4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，羥基，氰基，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-垸氧基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-垸基-C(O)-NH，低級(jí)-烷基-C(O)-N(低級(jí)-垸基)，低級(jí)-烷基-S(0)2，NH2-S(0)2，N(H,低級(jí)-烷基)-S(0)2，N(低級(jí)-垸基)2-S(0)2，NH2-C(0)，N(H,低級(jí)-垸基)-C(O)，N(低級(jí)-烷基)2-C(0)，低級(jí)-烷氧基-C(O)，COOH，1H-四唑-5-基，5-氧代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基，5-氧代-4H-[l，2,4]噻二唑-3-基，5-硫代-4H-[l,2,4]噁二唑-3-基，2-氧代-3H-[l，2,3,5]噁噻二唑-4-基，S03H，3-羥基-異噁唑-5-基，6-氧代-6H-口比喃-3-基，6-氧代-6H-吡喃-2-基，2-氧代-2H-吡喃-3-基，2-氧代-2H-吡喃-4-基和P(0)(OCH2CH3)OH，其中低級(jí)-烷基任選被以下基團(tuán)取代COOH，羥基，.NH2，N(H,低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-垸基)2，并且其中氟代-低級(jí)-烷基任選被羥基取代；R7是氫，鹵素，低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基或羥基-低級(jí)-烷基；R8和W相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)-烷基；R1()是氫，低級(jí)-垸基，環(huán)垸基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-垸基-S(0)2，低級(jí)-垸氧基-C(O)，(低級(jí)-烷基)NH-C(O)，或(低級(jí)-垸基)2N-C(0);R11，R12，R3，R14，R15，R16,R"和R"相互獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，低級(jí)垸基，低級(jí)-垸氧基，氟代-低級(jí)-垸基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基-低級(jí)-垸基，芳基，COOH，C(O)O-低級(jí)-烷基或氰基；及其藥用鹽和酯。此外，本發(fā)明涉及用于制備上述化合物的方法，含有這樣的化合物的藥物制劑，以及這些化合物用于制備藥物制劑的用途。高水平的游離脂肪酸(FFA)導(dǎo)致肝線粒體P-氧化的升高，這對(duì)于驅(qū)動(dòng)有效糖原異生是至關(guān)緊要的。長(zhǎng)鏈FFA的線粒體氧化要求兩種膜-結(jié)合的肉堿-依賴性棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPTs)的介入。CPT1，外部線粒體膜酶，催化長(zhǎng)鏈?；鈮A的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由兩個(gè)不同的基因編碼，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPTl的N-端結(jié)構(gòu)域賦予其對(duì)于丙二酰CoA的低靈敏性。CPT2，內(nèi)部線粒體膜酶，將長(zhǎng)鏈酰基肉堿再轉(zhuǎn)變成長(zhǎng)鏈?；鵆oA酯。然后將長(zhǎng)鏈?；?CoAP-氧化成乙?；?CoA，其激活丙酮酸羧化酶和糖原異生。根據(jù)上述作用機(jī)理，抑制L-CPT1的藥物活性物質(zhì)降低肝(3-氧化，從而抑制糖原異生并因此抵制高血糖。本發(fā)明涉及抑制肝肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶l(L-CPT1)活性的新化合物。本發(fā)明的化合物可用作藥物活性劑，該藥物活性劑可用于預(yù)防和/或治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病癥有關(guān)的疾病。這樣的疾病包括例如糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病(也稱作II型糖尿病)，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用于描述本發(fā)明的各術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。在本說明書中，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"用來指由1至7個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鹵素"指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和溴。術(shù)語(yǔ)"烷基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選l至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。如下所述的低級(jí)烷基也是優(yōu)選的烷基。烷基可以任選被羥基，NH2，N(H，低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-烷基)2或COOH取代。除非具體提及，優(yōu)選未取代的院基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步示例為如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等這樣的基團(tuán)。低級(jí)-烷基可以任選被羥基，NH2，N(H,低級(jí)-垸基)，N(低級(jí)-垸基)2或COOH取代。除非具體提及，優(yōu)選未取代的低級(jí)-烷基。術(shù)語(yǔ)"羧基-低級(jí)-垸基"是指被COOH取代的低級(jí)-垸基。術(shù)語(yǔ)"羥基-低級(jí)-垸基"是指被羥基取代的低級(jí)-垸基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指3至10個(gè)碳原子，優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)"氟代-低級(jí)烷基"是指被氟單-或多取代的低級(jí)烷基。氟代-低級(jí)烷基的實(shí)例為，例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2Ct^BCF2H-CF2。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指基團(tuán)R，-O-，其中R，是垸基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"是指基團(tuán)R'-O-，其中R'是低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)"氟代-低級(jí)烷氧基"是指基團(tuán)R"-O-，其中R"是氟代-低級(jí)垸基。氟代-低級(jí)烷氧基的實(shí)例為例如CFH2-0，CF2H-0，CF3-0，CF3CH2-0，CF3(CH2)2-0，(CF3)2CH-0和CF2H-CFrO。術(shù)語(yǔ)"酸電子等排物"是指具有類似于羧酸的空間和電子特性或者在本領(lǐng)域已知的是模擬羧酸的空間排列和電子性質(zhì)的基團(tuán)。酸電子等排物的實(shí)例是1H-四唑-5-基，4H-[l，2，4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[l,2，4]噻二唑-3-基-5-酮，4H-[l,2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[l，2，3，5]噁噻二唑-4-基-2-氧化物，S03H，3-羥基-異噁唑，3-羥基-卩比喃-4-酮或P(0)(OCH2CH3)OH。術(shù)語(yǔ)"芳基"，單獨(dú)或組合地，是指苯基或萘基，優(yōu)選苯基，除非另外具體指明，其可以任選被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，氨基，N02，低級(jí)-烷基，羥基-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，羧基，羧基-低級(jí)-烷基，H2NC(0)，(H，低級(jí)-垸基)NC(O)，(低級(jí)-垸基)2NC(0)，氟代-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷基-S02，低級(jí)-垸基-S020，低級(jí)-烷基-S02-NH，低級(jí)-烷基-SCVN(低級(jí)-烷基)，H2NS02，(H,低級(jí)-烷基)NS02，(低級(jí)-垸基)2NS02，氰基，雜芳基，環(huán)烷基，苯基和苯氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-垸基，低級(jí)-垸氧基和氟代-低級(jí)-烷氧基。此外，芳基可以如下面說明書中所述的被取代。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指芳族5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)，它們可以包含1，2或3個(gè)選自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并異噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基和喹啉基。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基，吡唑基和噻唑基，更優(yōu)選吡啶基和噻唑基。除非另外具體指明，雜芳基可以任選具有如先前與術(shù)語(yǔ)"芳基"有關(guān)的描述中所述的取代樣式。此外，雜芳基可以如下面說明書中所述的被取代。式(I)化合物可以與堿形成藥用鹽。這些鹽的實(shí)例是堿金屬、堿土金屬和銨鹽，如鈉、鉀、鈣和三甲銨鹽。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"也指這樣的鹽。術(shù)語(yǔ)"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已經(jīng)被轉(zhuǎn)變成酯。低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)垸基，氨基-低級(jí)烷基，單-或二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)垸基，嗎啉代-低級(jí)烷基，吡咯烷子基-低級(jí)烷基，哌啶子基-低級(jí)垸基，哌嗪子基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷基-哌嗪子基-低級(jí)烷基和芳烷基酯是合適的酯的實(shí)例。甲基，乙基，丙基，丁基和節(jié)基酯是優(yōu)選的酯。術(shù)語(yǔ)"藥用酯"還包括對(duì)活生物體非毒性的、其中己經(jīng)用無機(jī)或有機(jī)酸將羥基轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酯的式(i)化合物，所述的無機(jī)或有機(jī)酸如，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等。具體而言，本發(fā)明涉及式(i)化合物其中v是n或-c(R7)-;w是單鍵或-c(R8R9)-;x是O，S，SO，S02或n(R,;Y是-C(R"R'2)-，-CXRUR^CXK^R14)-,-QRUr^QR^R^CXR'SR16)-,-gxrHrUxxr^e^xxr^rWxxr^r18)-或-c(r")-c(r'2)-;R1，R2，R3，w和RS相互獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，低級(jí)-垸基，氟代-低級(jí)-垸基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-垸基-c(o),低級(jí)-垸基-c(o)-nh，低級(jí)-烷基-c(o)-n(低級(jí)-浣基)，低級(jí)-垸基-s(0)2，nh2-s(0)2，n(h,低級(jí)-烷基)-s(0)2或n(低級(jí)-烷基)2-s(0)2，nh2-c(0)，n(h，低級(jí)-垸基)-c(o)，n(低級(jí)-浣基)2-c(0)，cooh或低級(jí)-垸氧基-c(o)，其中低級(jí)-垸基任選被以下基團(tuán)取代羥基，nh2，n(h,低級(jí)-烷基)或n(低級(jí)-垸基)2;R6是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被1至4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，羥基，氰基，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-垸基，低級(jí)-垸氧基，氟代-低級(jí)-垸氧基，低級(jí)-垸基-c(o)，低級(jí)-烷基-C(O)-NH，低級(jí)-烷基-C(O)-N(低級(jí)-烷基)，低級(jí)-垸基-S(0)2，NH2-S(0)2，N(H，低級(jí)-烷基)-S(0)2，N(低級(jí)-烷基)2-S(0)2，NH2-C(0)，N(H,低級(jí)-烷基)-C(O)，N(低級(jí)-烷基)2-C(0)，低級(jí)-烷氧基-C(O)，COOH，1H-四唑-5-基，5-氧代-4H-[l,2,4]噁二唑-3-基，5-氧代-4H-[l，2，4]噻二唑-3-基，5-硫代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-311-[1,2，3,5]噁噻二唑-4-基，S03H，3-羥基-異噁唑-5-基，6-氧代-6H-吡喃-3-基，6-氧代-6H-吡喃-2-基，2-氧代-2H-吡喃-3-基，2-氧代-2H-吡喃-4-基和P(0)(OCH2CH3)OH，其中低級(jí)-垸基任選被以下基團(tuán)取代COOH，羥基，NH2，N(H，低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-烷基)2，并且其中氟代-低級(jí)-垸基任選被羥基取代；R7是氫，鹵素，低級(jí)-垸基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基或羥基-低級(jí)-垸基；RS和W相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)-烷基；R1Q是氫，低級(jí)-烷基，環(huán)烷基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-垸基-S(0)2，低級(jí)-烷氧基-C(O)，(低級(jí)-烷基)NH-C(O)，或(低級(jí)-垸基)2N-C(0);R11，R12，R13，R14，R15，R16，R"和R"相互獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基-低級(jí)-烷基，芳基，COOH，C(O)O-低級(jí)-垸基或氰基；及其藥用鹽和酯。式(I)化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其生理上可接受的鹽是單獨(dú)優(yōu)選的且其藥用酯是單獨(dú)優(yōu)選的，其中特別優(yōu)選式(I)化合物。式(I)化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱C原子或S原子，從而可以以對(duì)映體混合物，立體異構(gòu)體的混合物形式或以旋光純化合物的形式存在。優(yōu)選如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R"，R12，R13，R14，R15，R16，R"和Rs相互獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，低級(jí)垸基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-垸基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基-低級(jí)-垸基，芳基或氰基。在如上所述的化合物中，其中V是N的那些是單獨(dú)優(yōu)選的，和其中V是-C(R7)-的那些是單獨(dú)優(yōu)選。特別優(yōu)選其中V是-C(R^-并且RJ如上所定義的化合物。優(yōu)選地，W是單鍵。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上所述的化合物，其中X是O，S，S02或N(RG)，并且R"如上所定義。其中X是0的化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，其中X是S的化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，其中X是SO的化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，其中X是S02的化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其中X是N(R,且R^如上所定義的化合物是單獨(dú)優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物是那些，其中Y是-C(R"R、-或-C(R"R'2)C(R'3R14)-，并且R11，R12，R"和R"如上所定義。此夕卜，優(yōu)選那些化合物，其中R1，R2，R3，R"和RS相互獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)-垸基，氟代-低級(jí)-垸基，低級(jí)-垸氧基，氟代-低級(jí)-垸氧基或NH2-C(0)。優(yōu)選R1，R2，R3，R"和RS中的至少2個(gè)是氫，更優(yōu)選至少3個(gè)是氫，再更優(yōu)選至少4個(gè)是氫。優(yōu)選r1，r2，r3，W和rS相互獨(dú)立地為氫，鹵素或低級(jí)-垸氧基。優(yōu)選W是低級(jí)-烷氧基，更優(yōu)選W是甲氧基。優(yōu)選的是R2，W和RS是氫。還優(yōu)選的是W是鹵素，更優(yōu)選W是氯。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上定義的式(I)化合物，其中R6是芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被1至4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，氰基，低級(jí)-垸基，羧基-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，COOH，lH-四唑-5-基和5-氧代-4H-[l，2,4]噁二唑-3-基。優(yōu)選116是芳基或雜芳基，所述的芳基或雜芳基任選被1至4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)-烷基，羧基-低級(jí)-垸基，低級(jí)-院氧基，COOH，1H-四唑_5-基和5—氧代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基。更優(yōu)選W是苯基，吡啶基，吡唑基或噻唑基，所述的基團(tuán)任選被1至2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，氰基，低級(jí)-烷基，羧基-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，COOH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基。更優(yōu)選116是苯基，吡啶基或噻唑基，所述的基團(tuán)任選被1至2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，低級(jí)-垸基，羧基-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，COOH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基。更優(yōu)選RS是苯基，吡徒基或噻唑基，所述的基團(tuán)任選被1至2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，羧基-低級(jí)-垸基和COOH，更優(yōu)選鹵素和COOH。最優(yōu)選K"是4-羧基-苯基，3-氟-4-羧基-苯基，3-氯-4-羧基-苯基，2-羧基-吡啶-5-基，4-羧基-甲基-苯基，4-羧基-甲基-噻唑-2-基或2-羧基-甲基-噻唑-4-基。本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物是那些，其中W是氫，鹵素，低級(jí)-烷基，低級(jí)-垸氧基或氟代-低級(jí)-垸氧基。優(yōu)選R"是氫或鹵素。更優(yōu)選W是氫或氟。此外，優(yōu)選的是R8和W是氫。還優(yōu)選的是R^是氫。根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物是其中R11，R12，R13，R14，R15，R16,R"和R"相互獨(dú)立地為氫或苯基的那些。更優(yōu)選R11，R12，R13，R14，R15，R16，R"和R"是氫。此外，優(yōu)選的是R1，R12，R！3，R14，R15，R16，R17和R"是氫，COOH或C(O)O-低級(jí)-垸基。優(yōu)選R11，R12，R13，R14，R15，R16，R口和R"中不超過1個(gè)是苯基，COOH或C(O)O-低級(jí)-烷基。特別是，優(yōu)選的化合物是作為單獨(dú)的化合物在實(shí)施例中描述的式(I)化合物以及它們的藥用鹽和藥用酯。優(yōu)選的式(I)化合物是選自下列化合物中的那些化合物4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2_氯—4_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，5_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-3-甲基-苯甲酸，2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜噻唑_4-羧酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，2,3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(3-氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-《[4-(2,5-二氟-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-([4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基l苯甲酸，4-{[4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-([4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，2-氟-4-([4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基〗-氨基}-苯甲酸，4-([4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸，2_氟-4_{[4—(3-氟-苯磺?；?-3,4-二氫-ffl-苯并[l，4]噁嗪-6-羰萄-氨基)-苯甲酸，4-{[4-(2,5-二氟-苯磺酰基)-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2-氟-4-([4—(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4畫([4-(3-氨基甲酰基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，6-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-煙酸，2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯甲酸，4—{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸苯基酰胺，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸吡啶-3-基酰胺，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2-苯基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4_{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6，7,8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，2一氯_4_{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6，7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4,5,6-四氫-2H-苯并[b][l，4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氨基}-苯甲酸，2-氯-4-([6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4,5，6-四氫-2H-苯并[b][l,4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基卜氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氮基}-苯甲酸，2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，44[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，2_氯_4_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6醫(yī)羰基]-氨基}-苯甲酸，4—{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[8_氯_4_(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2&苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-111-4-氧雜-1,5-二氮雜-萘-7-羰基]-氨基)-苯甲酸，l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-1,5-二氮雜-萘-7-羧酸苯基酰胺，4一(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-4H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸苯基酰胺，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑_4-基)-乙酸，-(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(M[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，1-二氧代-1,2，3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯射l，4]噁嗪-6-羧酸苯基酰胺，3-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l,4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基H,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，和(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，及其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的式(I)化合物是選自下列化合物中的那些化合物4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，5_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2，3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，2_氣-4_{[3-(5—氯_2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5_羰萄-氨基}-苯甲酸，4_{[3_(5_氯_2_甲氧基_苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]國(guó)氨基}-苯甲酸，(2-{[3_(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基〗-氨基}-苯基)-乙酸，(2《4—(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}_噻唑_4—基)_乙酸，和4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1,1-二氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，及其藥用鹽和酯。其它優(yōu)選的式(I)化合物是選自下列化合物中的那些化合物2-氯-5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰蜀-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}_噻唑—4_基)_乙酸，(4^[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}_噻唑_5_基)_乙酸，2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基p噻唑-5-羧酸，(3-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，3-(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基>丙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}_5-甲基_噻唑_4-基)-乙酸，(3-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}_吡唑—1_基)_乙酸，4_{[4-(5_氯_2_甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氰基-苯甲酸，2-氟-4-([4-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，(2-([4-(甲苯-3-磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜噻唑-4-基)-乙酸，(2-([4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸，(2-U4-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基〉-噻唑-4-基)-乙酸，(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-吡唑-l-基)-乙酸，4-([4-(3-氯-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-1-氧代-1,2，3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4_{[4_(3,5_二甲基_苯磺?；?_3,4-二氫-2&苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}畫苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-1-氧代-1,2,3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧代-1,2,3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1-氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,1-二氧代-1，2,3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸，4—([4—(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4_(5_氯_2-甲氧基—苯磺酰基)-1，1-二氧代-1,2，3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2-氯-4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，1-二氧代-1，2,3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-苯基氨基甲酰基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-苯基氨基甲?；?3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸，4_(5_氯—2-甲氧基-苯磺?；?-6-(2-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗉-2-羧酸乙酯，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-(2-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗉-2-羧酸，4-(5—氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯，禾口4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并噁嗪-2-羧酸及其藥用鹽和酯。其它特別優(yōu)選的式(I)化合物是選自下列化合物中的那些化合物(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[M]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，禾口(4-{[4—(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3，4-二氫-211-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸及其藥用鹽和酯。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中通式(I)化合物可以在官能團(tuán)處衍生化，得到在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。本發(fā)明還涉及用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括:a)將式(XIV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>與式(xv)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>或b)將式(XVI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(XVI)與化合物R、NH2反應(yīng)，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，V，W，X和Y如上定義。式(XIV)化合物和式(XV)化合物的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的條件下進(jìn)行。例如，在無水溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，在0。C和110。C之間的適宜溫度，任選在堿如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶存在，通過將式(XIV)化合物與式(XV)化合物混合，可以合宜地進(jìn)行式(XIV)化合物的反應(yīng)。式(XIV)化合物和化合物R6-NH2的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的條件下進(jìn)行。例如，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮及其混合物中，在0。C和60。C之間的溫度，在堿如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺和縮合劑的存在或不存在下，通過將式(XIV)化合物和化合物R、NH2混合，可以合宜地進(jìn)行此反應(yīng)。適宜的縮合劑可以是例如0-(7-苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲鐵-四氟硼酸鹽(TBTU)，0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲鑰-六氟磷酸鹽(HATU)，〃iV'-二環(huán)己基碳二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，0-(苯并三唑-l-基)-AWW,iV'-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽，溴-三-吡咯烷子基(pyrrolidino)-轔六氟磷酸鹽或本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的其它縮合劑。備選地，可以以兩個(gè)步驟進(jìn)行這樣的反應(yīng)，所述的兩個(gè)步驟包括首先形成式(XVI)的化合物的酰鹵衍生物，然后在堿存在下與胺R6-NH2的偶合反應(yīng)。用于形成酰氯而典型采用的試劑是亞硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且該反應(yīng)通常在溶劑的不存在下或在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，甲苯或丙酮的存在下進(jìn)行。可以任選加入堿，如吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。得到的酰氯可以分離，或者在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮中，在堿存在下，與適宜的胺R、NH2反應(yīng)。典型的堿是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或它們的混合物。本發(fā)明還涉及由如上所述的方法制備的如上所述的式(I)化合物。式(I)，(XIV)，(XV)，(XVI)和R、NH2的化合物可以由本領(lǐng)域已知的或如下面所述的或與此類似的方法制備。除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，R6，V，W，X和Y如上定義。其中V是C-R7，W是單鍵，X是O，并且Y是-C(R"R")C(R131114)-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式II表示在方案1的步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如硝基還原，將4-羥基-3-硝基-苯甲酸垸基酯l(Ra=低級(jí)烷基，例如，甲基或乙基)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺2。典型地在溶劑如乙醇，甲醇，水中，在氫氣氣氛下，在1至50巴的壓力和0。C和IO(TC之間的溫度，用催化劑如鈀、鉑或氧化鉬進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，在濃無機(jī)酸如鹽酸或硫酸存在下，使用還原金屬如錫或氯化錫；或用Ni/阮內(nèi)，可以進(jìn)行該反應(yīng)。在方案1的步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如用適宜取代步驟jRa步驟5可以根據(jù)下列的通用方案1得到通式II的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步驟2步驟4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>的1,2-二溴乙烷或1,2-二(烷基-/芳基-磺酰氧基)-乙垸衍生物的雙親核取代，將氨基苯酚2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪3。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，丙酮，四氫呋喃中，在堿如碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸銫存在下，在0'C和IO(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。在方案1的步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如用磺酰氯將胺類磺?；?，將得到的通式3的化合物轉(zhuǎn)化成通式4的磺酰胺類似物。典型地在溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃，乙腈，甲苯，吡啶，三乙胺，或它們的混合物中，在O'C和ll(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。在方案1的步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如堿介導(dǎo)的酯水解，將3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸烷基酯4轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式5的羧酸。典型地在溶劑如水，甲醇，乙醇，四氫呋喃及其混合物中，在-2(TC和12(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。典型的試劑是水性或無水的氫氧化鋰，一水合氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸鉀。在方案1的步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如使用偶合劑的酰胺形成，將式5的羧酸衍生物用適宜的胺R、NH2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式n的酰胺。典型地在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0。C和8(TC之間的溫度，在堿如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉和域4-(二甲基氨基)卩比啶的存在或不存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的偶合劑是7V,AA'-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，CK苯并三唑-l-基)-^^,^￥'-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-^,^，,,^'-四甲基脲鏠六氟磷酸鹽和溴-三-吡咯垸子基-鱗六氟磷酸鹽。備選地，可以以兩個(gè)步驟進(jìn)行這樣的反應(yīng)，所述的兩個(gè)步驟包括首先形成酰鹵衍生物，然后在堿存在下與適宜的胺的偶合反應(yīng)。用于形成酰氯而典型采用的試劑是亞硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且該反應(yīng)通常在溶劑的不存在下或在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，甲苯或丙酮的存在下進(jìn)行?？梢匀芜x加入堿，如吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。得到的酰氯可以分離，或者在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮中，在堿的存在下，與胺R、NH2反應(yīng)。典型的堿是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶或它們的混合物。備選地，可以如通用方案2中所示制備通式II的化合物:在方案2的步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如在堿性條件下的叔丁基氨基甲酸酯保護(hù)，將3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸烷基酯3轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式6的叔丁基氨基甲酸酯。典型地在非質(zhì)子溶劑如丙酮，乙腈，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮，二噁垸及其混合物中，在20。C和IO(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的堿是氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，叔丁醇鉀，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶和碳酸鉀。在方案2的步驟2中，類似于方案1的步驟4，將得到的式6化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式7的羧酸。在方案2的步驟3中，類似于方案1的步驟5，將式7的羧酸衍生物用適宜的胺R、NH2轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式8的酰胺。在方案2的步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如酸介導(dǎo)的叔丁氨基甲酸酯脫保護(hù)，將叔丁基氨基甲酸酯基團(tuán)除去，得到式9化合物。這典型地在有或沒有溶劑如二氯甲烷，二噁烷和四氫呋喃及其混合物，在(TC和60。C之間的溫度進(jìn)行。典型使用的酸是氯化氫，濃鹽酸和三氟乙酸。在方案2的步驟5中，類似于方案1的步驟3，將得到的通式9的化合物轉(zhuǎn)化成它們相應(yīng)的通式II的磺酰胺類。還可以如通用方案3中所示制備通式9的中間體步驟3步驟4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在方案3的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如苯酚烷基化，將通式1的硝基苯酚用節(jié)型基團(tuán)保護(hù)。典型地在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，二甲基甲酰胺，丙酮中，在-2(TC和12(TC之間的溫度，使用芐基溴或芐基氯，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的堿是叔丁醇鉀，碳酸鉀，氫化鈉等。在方案3的步驟2中，類似于方案1的步驟4，將酯10轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸11。在方案3的步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，將得到的通式11的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯12。用于形成酰氯而典型釆用的試劑有亞硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且通常在溶劑不存在下或在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，甲苯，二甲基甲酰胺，丙酮或它們的混合物存在下，進(jìn)行該反應(yīng)?？梢匀芜x加入堿如吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。在方案3的步驟4中，將酰氯12用適宜的胺R、NH2偶合，以形成相應(yīng)的酰胺13。典型地在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮中，在堿存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。典型的堿是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或它們的混合物。在方案3的步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如還原性脫芐基作用和硝基還原，將得到的化合物13的芐基裂開，并且同時(shí)還原硝基，以生成相應(yīng)的氨基苯酚14。典型地在溶劑如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，水或它們的混合物中，在2(TC和6(TC之間的溫度，在氫氣氣氛下，在1和50巴之間的壓力，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的催化劑是鈀、鉑、氧化鉑等。在方案3的步驟6中，類似于方案1的步驟2，將得到的通式14氨基苯酚轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪9。還可以如通用方案4中所示制備通式4的中間體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案4在方案4的步驟1中，類似于方案1的步驟3，將3-氨基-4-羥基苯甲酸酯2轉(zhuǎn)化成通式15的磺酰胺。在方案4的步驟2中，類似于方案1的步驟2，將化合物15用適宜取代的1，2-二溴乙烷試劑環(huán)化，生成4。其中v是c-r7，w是單鍵，x是o并且y=-0^1)=(:(1112)-的式i化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式III表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>可以根據(jù)下面的通用方案5得到通式III的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>方案5在方案5的步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，將化合物15轉(zhuǎn)變成二烯丙基衍生物16。例如在溶劑如丙酮，乙腈，或N,N-二甲基甲酰胺中，在堿如碳酸鈉，碳酸鉀，或氫化鈉存在下，在2(TC和IO(TC之間的溫度，用烯丙基鹵衍生物進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，在Mitsunobu條件下，在溶劑如二氯甲烷，甲苯或四氫呋喃中，并且在0'C和4(TC之間的溫度，使用烯丙醇衍生物，膦如三苯基膦，偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯，由15制備16。在方案5的步驟2中，在適宜的烯烴異構(gòu)化催化劑如羰基氯氫三(三苯基膦)釕存在下，將二烯丙基化合物16轉(zhuǎn)化成17。在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中，在2(TC和溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。在方案5的步驟3中，在適宜催化劑存在下，由閉環(huán)移位反應(yīng)，將化合物17轉(zhuǎn)變成苯并[1,4]噁嗪衍生物18。能夠促進(jìn)此反應(yīng)的幾種催化劑是文獻(xiàn)中己知的，例如亞芐基二氯二(三環(huán)己基膦)釕或二氯(l,3-二-2,4，6-三甲苯基-4,5-二氫咪唑-2-亞基)(苯基亞甲基)(三環(huán)己基膦)釕。在惰性溶劑如甲苯或二氯甲垸中，在2(TC和溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。由中間體18制備通式III的苯并[1,4]噁嗪按照在由中間體4制備通式II的3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪(方案1，步驟4和5)中所述的相同合成路線。其中V是C-R7，W是單鍵，X是O并且Y-^@111112)(:(尺13尺14)(:(111^16)-的式i化合物是本發(fā)明的一部分，并且可以由式iv表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>可以類似于通式II的化合物(方案1-4)，但是在環(huán)化步驟中用適宜取代的1,3-二溴丙垸衍生物代替1,2-二溴乙烷衍生物，制備通式IV的化合物。其中V是C-R7，W是單鍵，X是O并且Y--^!1、12:^^131114)(^11151116)(:(尺17^8)-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式V表示可以類似于通式II的化合物(方案1-4)，但是在環(huán)化步驟中用適宜取代的1，4-二溴丁垸衍生物代替1,2-二溴乙垸衍生物，制備通式V的化合物。其中V是C-R7，W是單鍵，X是O和Y^-CXRHr12)-的式i化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式VI表示可以根據(jù)方案6合成通式VI的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(VI)方案6在方案6的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如雙親核取代或縮醛化，將N-(2-羥基-苯基)-苯磺酰胺衍生物15轉(zhuǎn)化成N-苯基磺酰基-2，3-二氫-苯并噁唑19。例如，在堿如碳酸鈉，碳酸鉀，或氫化鈉存在下，在溶劑如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在60。C和IO(TC之間的溫度，15與二溴甲烷反應(yīng)。備選地并且在R11和/或R12#H的情況下特別優(yōu)選地，在催化劑如甲苯-4-磺酸，氯化鈦(IV)或氯化鋅存在下，任選在溶劑如甲苯或二氯甲烷存在下，在0。C和150。C之間的溫度，15與適宜的游離或掩蔽的羰基衍生物如醛、酮或縮醛反應(yīng)。由中間體19制備通式VI的2,3-二氫-苯并噁唑按照在由中間體4制備通式II的3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪(方案1，步驟4和5)中所述的相同合成路線。其中w是單鍵，X'=NH，N-烷基，或N-環(huán)垸基，或S并且Y=-CH2C(R"R")-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式VII表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(vn)通式VII的化合物可以根據(jù)下面的通用方案7得到:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在方案7的步驟1中，使用本領(lǐng)域中周知的方法，將l-硝基-2,5-鹵代-芳烴20(Hal=Br，I;Hal'=F，Cl，Br，1)轉(zhuǎn)變成化合物21。任選在堿如氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉存在下，在溶劑如四氫呋喃，1,4-二噁垸，N,N-二甲基甲酰胺，或二甲亞砜中，在2(TC和200°C之間的溫度，任選在微波輻照下，用適宜的試劑(H-X'-C(R13R14)-C(0)-0-Ra，其中1^=甲基或乙基)進(jìn)行該反應(yīng)。在方案7的步驟2中，通過本領(lǐng)域中的方法如硝基還原并且同時(shí)環(huán)化，將化合物21設(shè)計(jì)成內(nèi)酰胺22。在適宜的溶劑如甲醇，乙醇，乙酸，或水中，任選在酸如鹽酸或硫酸存在下，在2(TC和溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度，使用還原金屬如鐵或錫進(jìn)行該反應(yīng)。在方案7的步驟3中，將22的酰胺基團(tuán)還原，生成相應(yīng)的胺23。在溶劑如四氫呋喃中，在0。C和5(TC之間的溫度，使用適宜的試劑如硼烷-四氫呋喃配合物，硼烷-二甲基硫醚配合物，氫化二異丁基鋁，或氫化鋁鋰進(jìn)行此反應(yīng)。在方案7的步驟4中，類似于方案1的步驟3，將胺23轉(zhuǎn)化成通式24的磺酰胺。在方案7的步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，即鈀催化的垸氧羰基化，將鹵化物24轉(zhuǎn)化成羧酸烷基酯25。典型地在醇溶劑如甲醇或乙醇，或醇溶劑與非質(zhì)子溶劑如甲苯或乙酸乙酯的混合物中，在25。C和150。C之間的溫度，在一氧化碳的氣氛下，在1巴和100巴之間的壓力，并且在堿如三乙胺或4-甲基嗎啉存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的鈀催化劑有二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀或二氯[l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀。由中間體25制備通式VII的化合物按照在由中間體4制備通式II的3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪(方案1，步驟4和5)中所述的相同合成路線。可以由通式26的化合物(E3=甲基或乙基)開始，根據(jù)方案8制備通式25的中間體2925<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>方案8在方案8的步驟1中，采用本領(lǐng)域中周知的方法如Williamson垸基化，將26在羥基，氨基或硫醇基處反應(yīng)，提供27。在堿如氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉存在下，在溶劑如四氫呋喃，1,4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，或二甲亞砜中，在2(TC和15(TC之間的顯度，用適宜的試劑(Hal-C(R"R")-C(0)-0-Ra，其中R^甲基或乙基，并且Hal=C1，Br或I)進(jìn)行該反應(yīng)。在方案8的步驟2中，類似于方案7的步驟2，將化合物27設(shè)計(jì)成內(nèi)在方案8的步驟3中，使用適宜的試劑如硼垸-四氫呋喃配合物或硼垸-二甲基硫醚配合物，將28的酰胺基還原成胺。在溶劑如四氫呋喃中，在0-60'C的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。在方案8的步驟4中，類似于方案7的步驟4，將胺29轉(zhuǎn)化成磺酰胺25。其中V是N，W是單鍵并且X是O的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式vm表示(vin)3334(Vm)方案9在方案9的步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，將5-鹵代-2-羥基-3-硝基吡啶30(Hal=Br，I)的硝基還原成氨基。典型地在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸，水，或它們的混合物中，任選在酸如氯化銨，鹽酸，或硫酸存在下，在20-10(TC的溫度，使用還原金屬如鐵或錫進(jìn)行該反應(yīng)。在方案9的步驟2中，類似于方案1的步驟3,將氨基吡啶31轉(zhuǎn)化成磺酰胺32。在方案9的步驟3中，由適宜的方法如雙親核取代，用適宜取代的a，o-二溴垸烴或01,0)-雙-(垸基-/芳基-磺酰氧基)垸烴衍生物將32轉(zhuǎn)變成33。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，丙酮，或四氫呋喃中，在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下，在2(TC和IO(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。備選地并且在Y=C(R111112)，其中R"和/或RU^H的情況下特別優(yōu)選地，在催化劑如甲苯-4-磺酸，氯化鈦(IV)或氯化鋅存在下，任選在溶劑如甲苯或二氯甲垸存在下，在0r:和15(TC之間的溫度，32與適宜的游離或掩蔽的羰基衍生物如醛、酮或縮醛反應(yīng)。備選地，可以以相反的順序進(jìn)行步驟2和3。在方案9的步驟4中，類似于方案7的步驟5，將鹵化物33轉(zhuǎn)化成酯34。由中間體34制備通式viii的化合物按照在由中間體4制備通式ii的3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪(方案1，步驟4和5)中所述的相同合成路線。備選地，直接由鹵化物33，使用本領(lǐng)域中描述的試劑和條件，通過鈀催化的氨基羰基化，可以得到通式viii的化合物。反應(yīng)需要適宜取代的胺，R6-NH2，并且典型地在下列條件下進(jìn)行在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃中，在6(TC和20(TC之間的溫度，在一氧化碳的氣氛下，在1巴和100巴之間的壓力；或在能夠釋放一氧化碳的試劑如六羰鉬存在下，并且在堿如三乙胺，4-甲基嗎啉，或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下。典型使用的鈀催化劑是二氯化鈀，四(三苯基膦)鈀，二氯[l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀，或反式-二Oi-乙酸離子)二[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)節(jié)基]二鈀(ii)。任選地，使用額外的膦配體如三苯基膦，三(叔丁基)膦四氟硼酸鹽，或2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘。其中w=-c(rSr"-并且x是O的式i化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式ix表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>可以根據(jù)方案10得到通式ix的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方案10在方案10的步驟1中，使用本領(lǐng)域中周知的方法，將4-鹵代-2-硝基芳烴-羧酸35(Hal=Br，I)轉(zhuǎn)化成芐基醇36。在R8=R9=H的情況下，在溶劑如四氫呋喃中，在0。C和5(TC之間的溫度，使用適宜的還原劑如硼烷-四氫呋喃進(jìn)行該反應(yīng)。在方案10的步驟2中，在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸，水，或它們的混合物中，任選在酸如氯化銨，鹽酸，或硫酸存在下，在20-100°C的溫度，由適宜的還原劑如鐵、錫或氯化錫將2-硝基芐基醇還原成苯胺37。在尺8和^=烷基的情況下，在25"C和醇的沸點(diǎn)之間的溫度，在無機(jī)酸如鹽酸或硫酸存在下，通過酸促進(jìn)的酯化，使用醇作為溶劑，將酸35轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的垸基酯。然后，將由此得到的烷基酯如上所述在硝基處還原，得到2-氨基-苯甲酸垸基酯，將其用適宜的有機(jī)金屬試劑如有機(jī)鎂或有機(jī)鋰化合物處理，生成37。在RS^W的情況下，使用本領(lǐng)域已知的試劑方法，將酸35轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-甲氧基-N-甲基酰胺。例如，使用適宜的試劑如甲烷磺酰氯，亞硫酰二氯，氯甲酸異丁酯和堿如三乙胺或4-甲基嗎啉，活化酸35，然后，在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，在-l(TC和4(TC之間的溫度，得到的酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>或混合酸酐中間體與N,O，二甲基羥胺反應(yīng)。在接下來的步驟中，將硝基如上所述還原。然后，將得到的2-氨基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺中間體與適宜的有機(jī)鎂(R8-Mg-Hal，其中Hal=Cl，Br，I)或有機(jī)鋰(RS-Li)試劑反應(yīng)，得到垸基芳基酮。使用適宜的有機(jī)鎂(R9-Mg-Hal，其中Hal=Cl，Br，1)，有機(jī)鋰(R、Li)試齊l」，或用氫化物如硼氫化鈉(在R、H的情況下)，將此酮中間體轉(zhuǎn)變成芐基醇37。在方案10的步驟3中，類似于方案1的步驟3，將胺37轉(zhuǎn)化成通式38的磺酰胺。在方案10的步驟4中，由適宜的方法如雙親核取代，用適宜取f^的a，(D-二溴垸烴衍生物將2-(磺酰基氨基)芐基醇38轉(zhuǎn)變成39。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，四氫呋喃中，在堿如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下，在20。C和100。C之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。備選地并且在Y二C(R"R力的情況下特別優(yōu)選地，在催化劑如甲苯-4-磺酸，氯化鈦(IV)或氯化鋅存在下，任選在溶劑如甲苯或二氯甲垸存在下，在0。C和15(TC之間的》顯度，38與適宜的游離或掩蔽的羰基衍生物如醛、酮或縮醛反應(yīng)。在方案10的步驟5中，類似于方案7的步驟5，將鹵化物39轉(zhuǎn)化成酯40。由中間體40制備通式IX的化合物按照在由中間體4制備通式II的3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪(方案1，步驟4和5)中所述的相同合成路線。備選地，可以如在通用方案11中所示制備通式40的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>方案U在方案11的步驟1中，4-(垸氧羰基)-3-氨基_芳烴-羧酸41(Ra=低級(jí)烷基，如甲基或乙基)在酯官能團(tuán)處與適宜的試劑反應(yīng)，得到節(jié)基醇衍生物42。在rS和W:H的情況下，在溶劑如四氫呋喃中，用硼氫化物i式劑如硼氫化鋰進(jìn)行此轉(zhuǎn)化。在RS和rS:烷基的情況下，在溶劑如二乙醚或四氫呋喃中，41與兩當(dāng)量的適宜的有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑反應(yīng)。在方案11的步驟2中，使用本領(lǐng)域中己知的方法例如垸基化，纟每羧酸42轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的垸基酯(Ra^低級(jí)烷基)。在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，或乙腈中，在0'C和8(TC之間的溫度，使用適宜的試劑如烷基鹵或磺酸烷基酯和堿如碳酸氫鉀或碳酸鉀進(jìn)行此反應(yīng)。在方案11的步驟3中，類似于方案1的步驟3，將胺43轉(zhuǎn)化成通式44的磺酰胺。在方案11的步驟4中，類似于方案10的步驟5，將化合物44用適宜的試劑環(huán)化，得到通式40的化合物。其中W是單鍵并且X是NR1Q的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且可以由式X表示可以根據(jù)通用方案12得到通式X的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>方案12在方案12的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如酸《足進(jìn)的酯化，將4-氨基-3-硝基-芳烴羧酸45轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的垸基酯46(Ra=甲基或乙基)。典型地在作為溶劑的醇中，在25。C和IO(TC之間的溫度，在無機(jī)酸如鹽酸或硫酸存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。在方案12的步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如在5咸'性條件下的叔丁基氨基甲酸酯保護(hù)，將得到的式46的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式47的叔丁基氨基甲酸酯。典型地在非質(zhì)子溶劑如丙酮，乙腈，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二噁烷及其混合物中，在2(TC和IO(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的堿是氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，叔丁醇鉀，三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶和碳酸鉀。在這些條件中的一些下，可以形成可變量的叔丁基氨基甲酸酯，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如酸促進(jìn)的叔丁基氨基甲酸酯脫保護(hù)，可以將其轉(zhuǎn)化成單叔丁基氨基甲酸酯。典型地在有或沒有溶劑如二氯甲垸，二噁烷和四氫呋喃及其混合物，在-20。C和2(TC之間的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的酸是氯化氫，濃鹽酸和三氟乙酸。在方案12的步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如硝基還原，將得到的通式47的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺48。典型地在溶劑如乙醇，甲醇，或水中，在氫氣氣氛下，在1至50巴的壓力和0'C和IO(TC之間的溫度，用催化劑如鈀、鉑或氧化鉑進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，在濃無機(jī)酸如鹽酸或硫酸存在下，使用還原金屬如錫或氯化錫；或用Ni/阮內(nèi)，可以進(jìn)行該反應(yīng)。在方案12的步驟4中，類似于方案9的步驟3，將得到的式48的胺環(huán)化成化合物49。在方案12的步驟5中，類似于方案1的步驟3，將胺49轉(zhuǎn)化成磺酰胺衍生物50。由式50的酯制備通式51的酰胺按照在由中間體4制備通式II的3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪(方案1，步驟4和5)中所述的相同合成路線。在方案12的步驟8中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如酸介導(dǎo)的叔丁基氨基甲酸酯脫保護(hù)，將叔丁基氨基甲酸酯基團(tuán)除去，得到式52化合物。這典型地在有或沒有溶劑如二氯甲烷，二噁烷和四氫呋喃及其混合物，在0'C和60。C之間的溫度進(jìn)行。典型使用的酸是氯化氫，濃鹽酸和三氟乙酸。在方案12的步驟9中，以本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的各種方式，如烷基化、酰化、還原性烷基化、磺?；被姿狨サ男纬珊碗宓男纬桑梢詫⑼ㄊ?2化合物的游離胺基官能化，得到通式X的化合物。其中W是鍵、X是S02，并且Y=-CH2C(R"R")-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且由通式XI表示。例如，可以由通式XII的硫醚開始，如方案13中所示制備通式XI的化合物。(XII)(XI)方案13通過與適宜的氧化劑反應(yīng)，可以將如方案7和8中所示制備的硫醚XII轉(zhuǎn)化成通式XI的砜。例如，在溶劑如二氯甲垸，水，甲酸或它們的混合物中，在0'C和25。C之間的溫度，優(yōu)選在0'C，將XII用至少兩當(dāng)量的過氧化物或過酸如過氧化氫或3-氯過苯甲酸處理。還可以基于任何含有烷基-芳基-硫醚部分的XII的合成前體進(jìn)行此轉(zhuǎn)化。其中W是鍵，X是SO并且Y=-CH2C(R"R")-的通式I化合物是本發(fā)明的一部分，并且由通式xni表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(XIII)例如，可以由通式XII的硫醚開始，如方案14中所示制備通式XIII的化合物。(xn)(xni)方案14通過與適宜的氧化劑反應(yīng)，可以將硫醚xn轉(zhuǎn)化成通式xm的亞砜。例如，在溶劑如二氯甲烷，水，甲酸或它們的混合物中，在0"C和25"C之間的溫度，優(yōu)選在ox:，將xn用一當(dāng)量的過氧化物或過酸如過氧化氫或3-氯過苯甲酸處理。還可以基于任何含有垸基-芳基-硫醚部分的xn的合成前體進(jìn)行此轉(zhuǎn)化。帶有COOH基團(tuán)例如作為RS上的取代基的化合物可以由相應(yīng)的酯如低級(jí)-垸基酯(例如甲基，乙基，丙基或叔丁基酯)制備。如方案1-14中所述，通過在酰胺形成步驟中采用適宜的(垸氧羰基甲基)-芳基胺，得到這樣的酯。備選地，如方案1-14中所述，通過在酰胺形成步驟中采用適宜的4-溴苯胺或4-碘苯胺衍生物，并且類似于方案7的步驟5，將N4-鹵代苯基酰胺衍生物進(jìn)行鈀催化的垸氧羰基化，得到所述的酯。使用本領(lǐng)域周知的方法如堿或酸介導(dǎo)的酯水解，將酯轉(zhuǎn)化成它們^^目應(yīng)的羧酸。典型地在溶劑如水，甲醇，四氫呋喃及其混合物中，在-2(TC和120°C之間的溫度，進(jìn)行堿介導(dǎo)的酯水解(優(yōu)選用于甲基，乙基，丙基酯)。典型的試劑是水性或無水氫氧化鋰，一水合氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸鉀。典型地在液體如甲酸，水性或非水性氯化氫溶液，或三氟乙酸中，在(TC和IO(TC之間的溫度，進(jìn)行酸介導(dǎo)的酯水解(優(yōu)選用于叔丁酯)。-注選地，使用共溶劑如二氯甲垸，1,4-二噁烷或水。帶有酸電子等排物如lH-四唑-5-基例如作為W上的取代基的化合物可以由相應(yīng)的腈得到，所述的腈使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如與疊氮化物的偶極環(huán)加成，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的1H-四唑。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃中，在25'C和20(TC之間的溫度，使用疊氮化物源如疊氮化銨，疊氮化鈉或三垸基疊氮化錫，進(jìn)行該反應(yīng)。如方案1-14中所述，通過在酰胺形成步驟中采用適宜的氨基-氰基-芳烴，可以得到腈。帶有酸電子等排物如5-氧代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基例如作為R6上的取代基的化合物可以如下得到。在第一步驟中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如與羥胺的親核加成，將相應(yīng)的芐腈轉(zhuǎn)化成N-羥基-芐脒。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃，乙腈，在0。C和150°C之間的溫度，在堿如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉或吡啶存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。在第二步驟中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如分子內(nèi)氨基甲酸酯形成，將得到的N-羥基芐脒轉(zhuǎn)化成需要的化合物。典型地在非質(zhì)子溶劑如苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亞砜或它們的混合物中，在0。C和20(TC之間的溫度，在堿存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。用于形成氨基甲酸酯的典型試劑是光氣，三光氣，羰基二咪唑，氯甲酸垸基酯等。典型的堿是三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉或吡啶。帶有酸電子等排物如2-氧代-3H-[l，2，3,5]噁噻二唑-4-基例如作為116上的取代基的化合物可以通過由相應(yīng)的N-羥基-芐脒開始得到。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如分子內(nèi)亞磺酰胺化物形成，將N-羥基-芐脒轉(zhuǎn)化成需要的化合物。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，四氫呋喃或二氯甲烷或它們的混合物中，在堿存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的試劑是亞硫酰二氯，并且典型的堿是三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉或吡啶。帶有酸電子等排物如5-硫代-4H-[l，2,4]噁二唑-3-基例如作為116上的取代基的化合物可以通過由相應(yīng)的N-羥基-芐脒開始得到。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如分子硫代氨基甲酸酯形成，將N-羥基-芐脒轉(zhuǎn)化成需要的化合物。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基-甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，四氫呋喃或二氯甲垸或它們的混合物中，在堿存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的試劑是l，l，-硫代羰基-二咪唑，并且典型使用的堿是三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基-嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]"f^—碳-7-烯(DBU)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯等或吡啶。帶有酸電子等排物如5-氧代-4H-[l,2,4贈(zèng)二唑-3-基例如作為W上的取代基的化合物可以通過由相應(yīng)的N-羥基-芐脒開始得到。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如分子硫代氨基甲酸酯形成，將N-羥基-芐脒轉(zhuǎn)化成需要的化合物。典型地在非質(zhì)子溶劑如二甲基-甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，四氫呋喃或二氯甲烷或它們的混合物中，在路易斯存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。典型使用的試劑是l,l，-硫代羰基二咪唑，并且典型的酸是三氟化硼。帶有叔羥基例如作為R6上的取代基的化合物可以通過由相應(yīng)的酮開始得到。如方案1-14中所述，通過在酰胺形成步驟中采用適宜的(烷基羰基)-氨基-芳烴，可以得到酮。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法如格利雅加成或其它有機(jī)金屬試劑的加成，或者在在反應(yīng)條件下能夠產(chǎn)生親核碳的試劑，可以將酮轉(zhuǎn)化成需要的化合物。典型地在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，乙醚或二氯甲垸或它們的混合物中，在-8(TC和25"C之間的溫度，在無水條件下，進(jìn)行該反應(yīng)。包含酸基如COOH或酸電子等排物的式(I)化合物可以與生理上相容的堿形成鹽。這些鹽的實(shí)例是堿金屬、堿土金屬和銨鹽，如鈉、鉀、鈣和三甲銨鹽。形成這樣的鹽的一種方法是例如，通過將1/n當(dāng)量的堿性鹽如M(OH)n，其中M二金屬或銨陽(yáng)離子，并且11=氫氧根陰離子的數(shù)量，加入到化合物在適宜的溶劑(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通過蒸發(fā)或凍干除去溶劑。式(I)化合物向藥用酯的轉(zhuǎn)化可以采用以下方法進(jìn)行，例如，使用例如縮合劑如苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)繞六氟磷酸鹽(BOP)，N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或0-(1,2-二氫_2-氧代-l-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲鏺-四氟硼酸鹽(TPTU)，用合適的醇處理分子中存在的合適的羧基。還可以通過以下方法制備藥用酯任選地或者必要時(shí)在如上所述的縮合劑的存在下，用合適的酸處理分子中存在的合適的羥基。在它們的制備方法在實(shí)施例中沒有描述的情況下，式(I)化合物以及所有中間體產(chǎn)物都可以根據(jù)類似的方法或根據(jù)如上所述的方法制備。原料是可商購(gòu)的，在本領(lǐng)域中已知的或可以通過本領(lǐng)域中己知的方法或類似的方法制備。如上所述，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型化合物抑制肝肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶l(L-CPT1)活性。本發(fā)明的化合物因此可以用于治療和/或預(yù)防由L-CPTl抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病癥有關(guān)的疾病。這樣的疾病包括例如糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。本發(fā)明同樣包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和域預(yù)防由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，具體地，用作治療和/或預(yù)防高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭的治療活性物質(zhì)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包括向人或動(dòng)物給藥如上定義的化合物。本發(fā)明還包括如上定義的化合物的用途，其用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPTl抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。這樣的藥物包含如上所述的化合物。高血糖和非胰島素依賴性糖尿病的預(yù)防和/或治療是優(yōu)選的適應(yīng)癥。進(jìn)行以下的試驗(yàn)的目的是確定本發(fā)明化合物的活性。所進(jìn)行的分析的背景信息可參見Jackson等，1999，生化雜志(歷oc/zem./)341，483-489和Jackson等，2000，生物化學(xué)雜志(J歷o/.C77e肌)275,19560-19566。在pGAPZB或pGAPZA中分別亞克隆人肝和肌肉CPT1cDNA和大鼠CPT2cDNA。在制備電感受態(tài)細(xì)胞后，經(jīng)由電穿孔，將這些質(zhì)粒用于轉(zhuǎn)化戶；^to^菌株X-33。在需要時(shí)使用0.5或1mg/mlZeocin選擇高拷貝數(shù)克隆。將用于活性測(cè)量的培養(yǎng)物在YPD培養(yǎng)基(P/。酵母抽提物，2%蛋白胨，2。/。葡萄糖)中誘導(dǎo)16h。根據(jù)發(fā)酵罐的大小，用玻璃珠或法國(guó)壓力機(jī)(FrenchPress)破裂細(xì)胞，制備粗制細(xì)胞提取物。在離心后，將不含細(xì)胞的提取物在蛋白酶抑制劑混合物的存在下再懸浮在細(xì)胞破碎緩沖液(50mMTris，pH7.4，100mMKCl，lmMEDTA)中，然后分成等分試樣并且在-2(TC冷凍。CPT活性是采用分光光度分析，使用也稱作Ellman試劑的5,5，-二硫代-雙-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)測(cè)量的。由肉堿(500nM)和棕櫚?；?CoA(80^M)形成酰基肉堿時(shí)釋放的HS-CoA將DTNB(300pM)還原，形成5-巰基-(2-硝基苯甲酸)，后者在410nm有吸收，摩爾消光系數(shù)為13600M".cm—1。分析緩沖液含有120mMKCl，25mMTris，pH7.4，lmMEDTA。該分析用于鑒定肝CPT1同工型相對(duì)于肌肉CPT1和CPT2同工型的選擇性抑制劑。根據(jù)式(I)的化合物優(yōu)選具有低于10nM、優(yōu)選10nM10)iM、更優(yōu)選10nM5^iM的IC5o值。下表顯示了一些實(shí)施例的數(shù)據(jù)。L-CPT1抑制作用實(shí)施例IC50[jumol/1]20.078320.140730,056920.0231130.016式I化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。例如，它們可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或懸浮液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。藥物制劑的制備可以以本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，與適當(dāng)?shù)姆嵌拘?、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料和常規(guī)藥用輔劑(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為，例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于制備溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體材料為，例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體材料為，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體材料為，例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤(rùn)濕劑和乳化劑，稠度改善劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔劑。式I化合物的劑量可以在寬限度內(nèi)變化，這取決于要控制的疾病，患者的年齡和個(gè)體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將適合個(gè)體需要。對(duì)于成人患者，考慮約l2000mg，特別是約1500mg的日劑量。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，化合物可以以l個(gè)或幾個(gè)日劑量單位、例如13個(gè)劑量單位給藥。藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選1-200mg的式I化合物。下列實(shí)施例用來更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例14-{[4-(5-氯-2_甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1中所示制備。步驟1.將4-羥基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，25.4mmol)在乙醇(120mL)中的溶液用5。/。的活性碳載鈀(0.24g，2.3mmol，0.1equiv.)處理，并且將燒瓶抽真空，且放置在氫氣氣氛中。將混合物強(qiáng)力攪拌2h和45'，將鈀濾出，用乙醇廣泛地洗滌。真空中除去溶劑，得到3-氨基-4-羥基-苯甲酸5甲酯，為白色固體，4.2g(100%)，MS(ISP):m/e=168.3(M+H+)。將此原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟2.將3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲酯(4.2g，25.4mmol)在二甲基甲酰胺(85mL)中的溶液用K2C03(14.2g，102.9mmol，4equiv.)禾卩1,2-二溴乙烷(19.3g，102.9mmol，4equiv.)處理。將混合物于7(TC攪拌過夜，然后過濾除去固體。將濾液在真空下除去，并且將剩余物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到3，4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸甲酯，3.65g(73%),為淡黃色固體，MS(ISP):m/e=235.1(M+CH3CN+);5H(300MHz;CDC13)7.36(1H，dd，J=8.5，2.0)，7.30(IH，d，J=2.0)，6.78(1H，d，J=8.5)，4.30(2H，m);3.85(3H，s)，3.43(2H，m)。步驟3.向5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯(4.7g，19.7mmol，1.05equiv.)在二氯甲烷(60mL)和妣啶("mL)中的溶液中，加入3+二氫JH-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(3.6g，18.8mmol，1equiv.)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后除去溶劑。將剩余物由快速色譜純化，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，為粉紅色固體，7.12g(95%)，MS(ISP):m/e=398.0(M+H+);SH(300MHz;CDC13)8.24(1H，s)，8.07(1H，s)，7.72(1H，dd)，7.48(1H，dd)，6.91(1H，d)，6.89(1H，d)，4.10(2H，m)，3.91(2H，m)，3,88(3H,s)，3.63(3H，s)。步驟4.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(7.1g，17.8mmol)在四氫呋喃(100mL)和甲醇(50mL)中的溶液用3NNaOH(25mL，75mmo1，4.2equiv.)處理。將混合物于45。C攪拌1.5小時(shí)。然后除去有機(jī)溶劑，并且將剩余物用HC13N(25mL)酸化。將形成的白色沉淀物過濾，用水洗滌，并且在高真空下干燥。得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸，為白色固體，6.79g(99%),MS(ISP):m/e=382.0(M-H)，將其原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟5.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸(1.0g，2,6mmol)在丙酮(130mL)和四氫呋喃(30mL)中的懸浮液用三乙胺(0.5g，0.68mL，1.9equiv.)處理，并且于室溫?cái)嚢柽^夜。在l小時(shí)的時(shí)間內(nèi)滴加氰尿酰氯(cianuricchloride)(596mg，3.2mmol，1.24equiv.)在丙酮(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入4-氨基-苯甲酸乙酯(775mg，4.7mmol，1.8equiv.)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后除去溶劑。將剩余物由快速色譜純化，得到4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，為白色固體，0.91g(66%)。SH(300MHz;CDC13)8.10(1H，d)，8.03-8.07(3H，m)，7.92(1H，bs)，7.73(2H，d)，7.70(1H，d)，7.67(1H，d)，7.53(1H，d)，7.50(1H，d)，4.37(2H，q)，4.03(2H，m)，3.88(2H，m)，3.56(3H，s)，1.40(3H，t)。步驟6.將4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(0.91g，1.72mmol)在四氫呋喃(10mL)禾口甲醇(10mL)中的溶液用3NNaOH(5mL，15mmol，8.7叫uiv.)處理。將混合物于45'C攪拌30'。然后，將混合物用HC13N(5mL)酸化，并且將沉淀的固體過濾，用水洗漆，并且在高真空下干燥。得到4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，為白色固體，0.85g(98%)。MS(ISP):m/e=501.0(M-H);SH(300MHz;d6-DMSO)12.65(1H，s)，10.35(1H，s)，8.05(1H，d)，7.81-7.88(5H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.19(1H，d)，6.98(1H，d)，3.96(2H，m)，3.85(2H，m)，3.53(3H，s)。實(shí)施例24-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=519.0(M-H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到4一([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例32-氯-4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]—氨基}—苯甲酸，MS(ISP):m/e=534.9，536.9(M-H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯進(jìn)行步驟5，并且得到2-氯-4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例45-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸，MS(ISP):m/e=502.0，503.9(M匿H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到5-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例54-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸4—{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，MS(ISP):m/e=531.0(M-H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例64—{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪畫6-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸，MS(ISP):m/e=515.0(M-H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用4-氨基-2-甲基-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基〉-2-甲基-苯甲酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例74-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-3-甲基-苯甲酸4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-3-甲基-苯甲酸，MS(ISP):m/e=515.3(M-H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用在甲苯和二甲基甲酰胺中的亞硫酰二氯進(jìn)行步驟5，用于形成酰氯，并且將4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯用于偶合，得到4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基P3-甲基-苯甲酸甲酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例82-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2樂苯并[1，4]噁嗪-6-羰基〗-氨基}-噻唑-4-羧酸2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸，MS(ISP):m/e=508.3(M-H)，如實(shí)施例1的步驟1至6中所述制備。使用在甲苯和二甲基甲酰胺中的亞硫酰二氯進(jìn)行步驟5，用于形成酰氯，并且將2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯用于偶合，得到2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例94-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸[4-(111-四唑-5-基)-苯基]-酰胺步驟1.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸(實(shí)施例1，步驟1至4)(1.0g，2.6mmol)在二氯甲垸(50mL)中的溶液用N,N-二異丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)處理，并且冷卻至0。C。加入溴-三-吡咯烷子基-轔六氟磷酸鹽(2.4g，5.2mmo1)，并且將混合物于O'C攪拌lmin。加入4-氨基芐腈(1.2g，10.4mmo1)，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，并且將粗產(chǎn)物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，為白色固體，0.18g(14%)，MS(ISP):m/e=482.0(M-H)。步驟2.將微波管裝入4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(50mg，0.10mmol)在二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液。加入氯化銨(102mg，1.9mmol)和疊氮化鈉(121mg，1.9mmd)，并且將該管在氬氣氣氛下密封，且在155"C溫度的微波爐中照射35min。然后，將混合物用HC11N酸化，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物再懸浮于二氯甲垸中，并且聲波處理。過濾得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，為白色固體，35mg(64%)，MS(ISP):m/e=525,0，527.0(M-H)。實(shí)施例104-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[l,2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺步驟1.將羥胺鹽酸鹽(90mg，1.3mmol)在二甲亞砜(1.25mL)中的溶液用三乙胺(131mg，0.18mL，1.3mmol)處理，并且于室溫?cái)嚢?min。將固體濾出，并且加入4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(125mg，0.26mmd)。將混合物于75T攪拌1.5小時(shí)。在冷卻回到室溫后，將混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用0.5NHC1萃取三次。然后，將合并的酸性水層用1NNaOH再堿化，并且用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸[4-(N-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-苯基]-酰胺，為白色固體，97mg(73%),MS(ISP):m/e=517.0(M+H+)。步驟2.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸[4-(N-羥基甲脒基)-苯基]-酰胺(97mg，0.19mmol)在二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液用吡啶(0.020mL，0.20mmol)處理，并且將混合物于0'C冷卻。滴加氯甲酸2-乙基己酯(36mg，0.19mmol)，并且將混合物于0°C攪拌30min。將混合物用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物懸浮于二甲苯(8.0mL)中，并且回流2小時(shí)。通過冷卻至室溫，沉淀出固體，將其過濾，并且在高真空下干燥。得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[l，2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺，為白色固體，74mg(73%)，MS(ISP):m/e=541.1，542.7(M-H)。實(shí)施例114-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸標(biāo)題化合物如方案12中所示制備。步驟1.將4-氨基-3-硝基苯甲酸(5.0g，27.4mmo1)溶解于乙醇(100mL)中，并且用HCl在乙醚中的2N溶液(30mL)處理。將反應(yīng)混合物回流16h，然后真空中除去溶劑。將粗制化合物溶解于二氯甲烷，并且用NaOH0.5N洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且除去溶劑。由此得到4-氨基-3-硝基苯甲酸乙酉旨，為黃色固體，4.6g，(79%)，MS(ISP):m/e=211.1(M+H+)，并且原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟2.將4-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(4.1g，19.7mmol)在乙腈(30mL)中的溶液用三乙胺(25mL)和二甲基氨基吡啶(0.24g，2.0mmol)處理。于室溫，在30分鐘的時(shí)間內(nèi)滴加二碳酸二叔丁酯(6.5g，29.6mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用水和二氯甲烷稀釋。將有機(jī)相分離，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將剩余物再溶解于二氯甲垸(150mL)中，并且冷卻至0。C。加入三氟乙酸(6.0mL)，并且將混合物于0。C攪拌2小時(shí)。將混合物用飽和NaHC03稀釋，并且將有機(jī)相分離。將水相用二氯甲垸萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(二氯甲垸/甲醇梯度)純化，得到4-叔丁氧羰基氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯，為淡黃色固體，3.5g(57%)，MS(ISP):m/e=309.4(M-H)。步驟3.將4-叔丁氧羰基氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(3.5g，11.3mmol)溶解于乙醇(300mL)中，并且加入10%的碳載鈀(0.45g，0.42mmo1)。將混合物抽真空，并且充滿氫氣，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將催化劑過濾，用乙醇洗滌，并且蒸發(fā)溶劑。將由此得到的粗制3-氨基-4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸乙酯[3.1g，95%,MS(ISP):m/e=279.3(M-H)]原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟4.將3-氨基-4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸乙酯(3.1g，11.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中，并且用NaH(在油中的S/。懸浮液)(0.3g，12.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入二溴乙垸(8.3g，3.8mL，44.2mmol)，并且將混合物于室溫?cái)嚢枇硗?小時(shí)。加入K2C03(6.11g，44.2mmol)，并且將反應(yīng)混合物于70。C攪拌17小時(shí)。加入另一等分試樣的NaH(在油中的~55%懸浮液)(0.3g，12.2mmol)，并且3小時(shí)后，加入另一等分試樣的二溴乙垸(2.1g，11.1mmol)。將攪拌于70°C繼續(xù)18小時(shí)。加入水，并且將混合物用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜純化，得到3,4-二氫-2&喹喔啉-1,6-二羧酸1-叔丁酯6-乙酯，為淡黃色固體，1.0g(29%)，MS(ISP):m/e=307.3(M+tf.);5H(300MHz;CDC13)7.58(1H，d)，7.34(IH，d)，7.25(1H，s)，4.33(2H，q)，4.09(1H，bs)，3.79(2H，m)，3.43(2H，m)，1.53(9H，s)，1.37(3H，t)。步驟5.將3,4-二氫-2H-喹喔啉-l,6-二羧酸l-叔丁酯6-乙酯(300mg，0.98mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和口比啶(2mL)中。加入N，N-二異丙基乙胺(127mg，0.98mmol)和5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯(300mg，1.24mmol)，并且將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，并且將粗制化合物由快速色譜純化，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2&喹喔啉-1,6-二羧酸1-叔丁酯6-乙酯，為淡黃色膠，435mg(87%)，SH(300MHz;CDC13)8.17(1H，s)，8.05(1H，s)，7.82(1H，d)，7.74(1H，d)，7.46(1H，dd)，6.82(1H，d)，4.35(2H，q)，3.93(2H,m)，3.71(2H，m)，3.56(3H，s)，1.48(9H，s)，1.39(3H，t)。步驟6.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-喹喔啉-l,6-二羧酸l-叔丁酯6-乙酯(430mg，0.84mmol)在四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液用2NNaOH(5mL)處理。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后部分除去有機(jī)溶劑，并且將剩余物用HCnN(10mL)酸化。將形成的沉淀過濾，用水洗滌，并且在高真空下干燥。得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-喹喔啉-l，6-二羧酸l-叔丁酯，為淡黃色膠，386mg(95%)，MS(ISP):m/e=481.1(M-H)，將其原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟7.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-喹喔啉-l,6-二羧酸l-叔丁酯(100mg，0.21mmol)在丙酮(30mL)和四氫呋喃(10mL)中的溶液用三乙胺(21mg，0.21mmol)處理，并且于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在l小時(shí)的時(shí)間內(nèi)滴加氰尿酰氯(46mg，0.25mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入4-氨基-苯甲酸乙酯(51mg，0.31mmol)和另一等份試樣的三乙胺(42mg，0.42mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后除去溶劑。將剩余物由快速色譜純化，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-(4-乙氧羰基-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-喹喔啉-l-羧酸叔丁酯，為淡黃色固體，100mg(77%)，SH(300MHz;CDC13)8.01-8.08(4H，m)，7.94(1H，d)，7.73-7.77(3H，m)，7.48(1H，dd),6.82(1H，d),4.38(2H，q)，3.89(2H，m)，3.64(2H，m)，3.47(3H，s)，1.48(9H，s)，1.40(3H，t)。步驟8.將4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-(4-乙氧羰基-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-喹喔啉-l-羧酸叔丁酯(95mg，0.15mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液于室iU攪拌2小時(shí)。除去揮發(fā)物，并且將剩余物通過在二氯甲垸中研磨而純化。得到4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2,3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，為白色固體，61mg(76%)，MS(ISP):m/e=530.3，532.3(M+H^。步驟9.將4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯(30mg，0.06mmol)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中的懸浮液用NaOH2N(2mL)處理，并且溫?zé)?，直到得到清澈溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后部分地除去有機(jī)溶劑。將含水漿液用HC11N(4mL)酸化，并且將得到的沉淀過濾，用水洗滌。得到4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，為白色固體，26mg(91%)，MS(ISP):m/e=499.9，501.9(M-H);SH(300MHz;d6-DMS0)12.67(1H，s)，10.15(1H，s)，7,91(4H，s)，7.89(1H，s)，7.81(1H，s)，7.73(1H，d)，7.63(1H，d)，7.23(1H，d)，6.88(1H，bs)，6.66(m，d)，3.64(2H，bs)，3.53(3H，s)，2.99(2H，bs)。實(shí)施例125-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1,2,3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸，MS(ISP):m/e=503.3(M+H+)，如實(shí)施例11的步驟1至9中所述制備。使用5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯進(jìn)行步驟7，并且得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-(6-乙氧羰基-卩比啶-3-基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-喹喔啉-l-羧酸叔丁酯。將其在步驟8中脫保護(hù)為5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸乙酯，將其在步驟9中水解為標(biāo)題化合物。實(shí)施例134-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=518.0(M-H)，如實(shí)施例11的步驟1至9中所述制備。使用4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟7，并且得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-乙氧羰基-3-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-喹喔啉-l-羧酸叔丁酯。將其在步驟8中脫保護(hù)為4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟9中水解為標(biāo)題化合物。實(shí)施例144-([4-(3-氟-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案2和3中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.將4-羥基-3-硝基-苯甲酸甲酯(30g，152mmol)在丙酮(1000mL)中的溶液裝入2L反應(yīng)器中，并且用K2C03(31.5g，228mol)和芐基溴(52g，36.1mL，304mmol)處理。在輕的氬氣流下，將混合物在加熱回流下機(jī)械攪拌16小時(shí)。在冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑。將剩余物放入乙酸乙酯/水中，并且分離兩相。將水相用乙酸乙酯萃取三次(總?cè)軇w積1.5L，總水體積1L)。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將由此得到的4-芐氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟2.將來自前一步驟的粗制4-節(jié)氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯在四氫呋喃(150mL)和MeOH(600mL)中的溶液用KOH3N(152mL)處理，并且于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物用HC13N酸化。將由此形成的沉淀過濾，用MeOH/水1:l洗滌，并且真空下干燥。得到4-芐氧基-3-硝基-苯甲酸(42g，95%，經(jīng)過兩步)，為白色固體，將其原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟3.將4-節(jié)氧基-3-硝基-苯甲酸(36g，132mmol)在甲苯(1000mL)和二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液用亞硫酰二氯(47g，28.7mL，395mmol)處理，并且于9(TC攪拌18小時(shí)。完全蒸發(fā)揮發(fā)物，并且將剩余物在高真空下干燥。將由此得到的4-芐氧基-3-硝基-苯甲酰氯(37.5g，97%)原樣用于下面的反應(yīng)中。步驟4.將4-氨基-苯甲酸乙酯(17g，103mmol)在二氯甲烷(500mL)和三乙胺(20.8g，28.5mL，206mmol)中的溶液用二甲基氨基吡啶(0.63g，5mmol)和4-芐氧基-3-硝基-苯甲酰氯(30g，103mmol)處理。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，同時(shí)形成稠的白色沉淀。將漿液用水(10mL)稀釋，并且強(qiáng)力攪拌，然后過濾，用二氯甲垸和水洗滌。將固體在高真空下干燥，得到4_(4-芐氧基-3-硝基-苯甲?；被?-苯甲酸乙酯，為白色固體，26.5g(61%)，MS(ISP):m/e=419.3(M鄰o步驟5和6.將4-(4-芐氧基-3-硝基-苯甲?；被?-苯甲酸乙酯(26g，63mmol)在DMF(2644mL)中的溶液用10%的碳載鈀(5.3g)處理。將反應(yīng)容器抽真空，并且充滿氫氣。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將催化劑過濾，用少量二甲基甲酰胺洗滌。將得到的含有粗制4-(3-氨基-4-羥基-苯甲?；被?-苯甲酸乙酯的溶液濃縮至300mL體積，并且用K2C03(34.1g，247mmol)和1,2-二溴乙垸(46.4g，247mmol)處理。將得到的混合物于7(TC溫?zé)岵⑶覕嚢?8小時(shí)。然后，將混合物濃縮至100mL的體積，并且用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)相分離，用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物放入甲醇中，并且進(jìn)行聲波處理。將白色固體過濾，得到純的4-[(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(8.6g)。將濾液蒸發(fā)，并且剩余物由快速色譜(甲苯/乙腈梯度)純化，提供另外2g的物質(zhì)。由此得到4-[(3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯，為白色固體，10.6g(52%)，MS(ISP):m/e=327.0(M+H+);5H(300MHz;d6-DMSO)10.27(1H,s)，7.92(4H，s)，7.16-7.19(2H，m)，6.75(m，d)，6.04(m，s)，4.29(2H，q)，4.19(2H，s)，3.32(2H，s)，1.32(3H，t)。步驟7和8.將4-[(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(27mg，0.085mmol)在吡啶(0.4mL)中的溶液用3-氟-苯磺酰氯(25mg，0.13mmol)在吡啶(0.2mL)中的溶液處理。將得到的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸發(fā)吡啶，并且將剩余的粗制4-{[4-(3-氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯溶解于乙醇(0.6mL)中，且用KOH3N(0.15mL)處理。將得到的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用HC13N酸化，并且蒸發(fā)。將剩余物由制備HPLC(ZORBAXEclipseXDB-C18，21.2x50mm，5|am，梯度乙腈/水+0.1%甲酸)純化。得到4_{[4-(3-氟-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸(17.1mg，44%)，為灰白色固體，MS(ISP):m/e=455.0(M-H)。實(shí)施例154-([4-(2,5-二氟-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸4-([4-(2,5-二氟-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，MS(ISP):m/e=472.9(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用2,5-二氟-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(2,5-二氟-苯磺?；?—3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例164-([4-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸4-([4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=468.9(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用5-氟-2-甲基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例174-([4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氮基}-苯甲酸4-([4-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，MS(ISP):m/e=502.9(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用3-二氟甲氧基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例184-([4-a5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸4-([4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=466.5(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用3,5-二甲基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例194-([4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸4-([4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=505.1(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例204-([4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=471.1(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用3-氯-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例212_氟_4-{[4—(3_三氟甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸2-氟-4—([4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=523.0(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟4，得到4-(4-芐氧基_3_硝基_苯甲?；被?-2_氟_苯甲酸乙酯，其在步驟5中還原為4-(3-氨基-4_羥基_苯甲?；被?-2-氟-苯甲酸甲酯，并且在步驟6中環(huán)化為4-[(3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基)-氨基]-2-氟-苯甲酸乙酯。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到2-氟-4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例224-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3，4陽(yáng)二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=489.1(M-H)，如實(shí)施例21的步驟1至8所述制備。使用3-氯-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例232-氟-4-([4-(3-氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸2-氟-4-{[4-(3-氟-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=473.1(M-H)，如實(shí)施例21的步驟1至8所述制備。使用3-氟-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到2-氟-4-{[4-(3-氟-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例244-U4-(2，5-二氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸4-([4-(2，5-二氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=491.1(M-H)，如實(shí)施例21的步驟1至8所述制備。使用2,5-二氟-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(2，5-二氟-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸乙酉旨，將其在步驟8中水解。實(shí)施例252-氟-4-{[4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸2-氟-4-([4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP):m/e=487.1(M-H)，如實(shí)施例21的步驟1至8所述制備。使用5-氟-2-甲基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到2-氟-4_{[4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例264-([4-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸4-([4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基〗-氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=521.2(M-H)，如實(shí)施例21的步驟1至8所述制備。使用3-二氟甲氧基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例274-([4-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸4-([4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]陽(yáng)氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=483.3(M-H)，如實(shí)施例21的步驟1至8所述制備。使用3,5-二甲基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例284-{[4-(3-氨基甲酰基-苯磺?；?-3,4-二氫-21^苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜2-氟-苯甲酸4-{[4-(3-氨基甲?；?苯磺酰基)-3，4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，MS(ISP):m/e=500.0(M+H+)，如實(shí)施例21的步驟l至8所述制備。使用3-氰基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到4-{[4-(3-氰基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸乙酉旨，將其在步驟8中在羧酸酯和氰基位置都水解。實(shí)施例296-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-煙酸6-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-煙酸，MS(ISP):m/e=502.1(M-H)，如實(shí)施例14的步驟1至8所述制備。使用6-氨基-煙酸甲酯進(jìn)行步驟4，得到6-(4-芐氧基-3-硝基-苯甲?；被?-煙酸甲酯，將其在步驟5中還原為6-(3-氨基-4-羥基-苯甲?；被?-煙酸甲酯，并且在步驟6中環(huán)化為6-[(3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基)-氨基]-煙酸甲酯。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯進(jìn)行步驟7，并且得到6-《[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-煙酸甲酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例302-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基卜苯甲酸如方案1和6中所示制備標(biāo)題化合物。步驟l.將5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(5.77g，2.39mmol)加入到3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲酉旨(實(shí)施例1，步驟l;4.00g，23.9mmol)在吡啶(38mL)中的溶液中。將均相溶液于室溫?cái)嚢?2h，然后在乙酸乙酯和2M鹽酸水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。將剩余物在乙酸乙酯中研磨，得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-苯甲酸甲酯(7.19g，81%)。粉紅色固體，MS(ISP)=370.0(M-H)-。步驟2.將碳酸鉀(3.87g，28.0mmol)加入到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-羥基-苯甲酸甲酯(2.08g，5.59mmol)和二溴甲烷(2.92g，16.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中，并且將懸浮液于80。C加熱48h，然后將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02,庚垸-乙酸乙酯梯度)產(chǎn)生3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(2.13g，99%)。白色固體，MS(ISP)=384,1(M+H)+。步驟3.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法水解3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯制備3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。淡紅色固體，MS(ISP)=368.1(M-H)、步驟4.將3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸(1.00g，2.70mmo1)，4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯(1.08g，5.41mmol)，4-甲基嗎啉(1.37g，13.5mmol)和0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，，N，-四甲基脲総六氟磷酸鹽(1.54g，4.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?5min，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(337mg，2.70mmo1)，并且將溶液于6(TC攪拌18h。在冷卻后，將反應(yīng)混合物在水，庚烷和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，庚垸-乙酸乙酯梯度)產(chǎn)生2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(849mg，57%)?；野咨腆w，MS(ISP)=551.2(M+H)+。步驟5.根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法水解2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=521.1(M-H)-。實(shí)施例314-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸標(biāo)題化合物，MS(ISP)=487.1(M-H)-，如在實(shí)施例30的步驟1至5中所述制備。使用4-氨基苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例324-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸標(biāo)題化合物，MS(ISP)=507.2(M+H)+，如在實(shí)施例30的步驟1至5中所述制備。使用4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例333-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸苯基酰胺標(biāo)題化合物，MS(ISP)=445.2(M+H)+，如在實(shí)施例30的步驟1至4中所述制備。使用苯胺作為胺試劑進(jìn)行步驟4。實(shí)施例343-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸吡啶-3-基酰胺標(biāo)題化合物，MS(ISP)-446.1(M+H)+，如在實(shí)施例30的步驟1至4中所述制備。使用3-氨基吡啶作為胺試劑進(jìn)行步驟4。實(shí)施例354-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2-苯基-2，3-二氫-苯并啜唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1和6中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.將3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-羥基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例30，步驟l;200mg，0.537mmol)，苯甲醛二甲基乙縮醛(0.5mL)和一水合甲苯-4磺酸(10mg，541^mol)的混合物于100。C攪拌48h。冷卻后，加入庚烷，并且通過過濾收集沉淀物，提供3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(208mg，84%)。淡黃色固體，MS(ISP)=460.2(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法水解3-(5-氯-2-甲氧基-苯石黃?；?-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，制備3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。白色固體，MS(ISP)=443.9(M鄰、步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯?；野咨腆w，MS(ISP)=593.2(M+H)+。步驟4.根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法水解4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2-苯基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=563.2(M-H)-。實(shí)施例364_{[9_(5_氛_2_甲氧基_苯磺酰萄_6，7,8，9_四氫_5_氧雜_9_氮雜_苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1和4中所示制備標(biāo)題化合物。步驟l.將碳酸鉀(818mg，5.92mmol)加入到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例30，步驟l;1.00g，2.69mmol)和1,3-二溴丙垸(597mg，2.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(17mL)中的溶液中，并且將懸浮液于60。C加熱5h，然后將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，庚垸-乙酸乙酯梯度)產(chǎn)生9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羧酸甲酯(996mg，90%)。白色固體，MS(ISP)=412.1(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法水解9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羧酸甲酯，制備9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6，7，8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羧酸。白色固體，MS(ISP)=396.1(M-H)—。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，9-(5_氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6,7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6，7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。白色固體，MS(ISP)=545.3(M+H)+。步驟4.根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法水解4-{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=515.2(M-H)-。實(shí)施例372-氯-4-{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸標(biāo)題化合物，MS(ISP)=548.9(M-H)-，如實(shí)施例36的步驟1至4中所述制備。使用4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到2-氯-4-{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6,7,8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氮基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例384-([6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4,5,6-四氫-2H-苯并[b][l，4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氨基卜苯甲酸類似于實(shí)施例36的步驟1至4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=529.0(M-H)-。使用1,4-二溴丁烷進(jìn)行步驟1，得到6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4,5,6-四氫-2H-苯并[b][l,4]氧雜吖辛因-8-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解以提供6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b][l，4]氧雜吖辛因-8-羧酸。將其在步驟3中與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4,5，6-四氫-211-苯并[13][1,4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例392-氯-4-([6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4，5,6-四氫-2H-苯并[b][l,4]氧雜吖辛因_8_羰基]-氣基}-苯甲酸標(biāo)題化合物，MS(ISP)=565.2(M+H)+，如實(shí)施例38的步驟1至4中所述制備。使用4-氨基-2-氯-苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到2-氯-4-{[6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4，5,6-四氫-211-苯并[13][1，4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例404-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1和6中所述制備標(biāo)題化合物。步驟l.將4-羥基-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例1的步驟1氫化，制備3-氨基-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯。黃色固體，MS(ISP)=234.1(M鄰。步驟2.將3-氨基-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.66g，19.8mmol)和5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(4.78g，19.8mmol)在甲苯(38mL)中的懸浮液加熱回流48h。冷卻后，通過過濾收集沉淀物，并且用甲苯洗滌，以提供3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯?；野咨腆w，MS(ISP)=438.0(M-H)\步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟2，用二溴甲烷環(huán)化3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯。白色泡沫，MS(ISP)=451.9(M+H)+。步驟4.類似于實(shí)施例1的步驟4，水解3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，制備3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。白色固體，MS(ISP)=436.0(M-H)陽(yáng)。步驟5.類似于實(shí)施例30的步驟4，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng),得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。淡黃色固體，MS(ISP)=584.9(M+H)+。步驟6.類似于實(shí)施例1的步驟6，水解4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氮基}-苯甲酸乙酯，提供標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=554.9(M-H)-。原料的制備a)將3-三氟甲基-4-羥基苯甲酸(5.00g，24.3mmol)在15%硫酸甲醇溶液(50mL)中的溶液加熱回流48h，然后傾倒在冰上，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1M碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供4-羥基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.67g，87%)?；野咨腆w，MS(ISP)=219.0(M-H)-ob)將65%硝酸水溶液(1.76mL，39mmol)和發(fā)煙硝酸(3.25mL，78mmol)于-10。C加入到4-羥基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.31g，19.6mmol)在乙酸(54mL)中的溶液中。移走冰浴，并且將溶液于室溫?cái)嚢?h，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供4-羥基-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(5.16g，99%)。橙色固體，MS(ISP)=263.9(M畫H)-。實(shí)施例414-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸類似于實(shí)施例36的步驟1-4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=569.0(M-H)-。使用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例40的步驟2)和1,2-二溴乙垸進(jìn)行步驟1，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解，提供4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。將此產(chǎn)物在步驟3中與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例424-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1和6中所示辨?zhèn)錁?biāo)題化合物。步驟1.類似于實(shí)施例1的步驟1氫化3-甲氧基-4-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.1983，105，5015)，以制備3-氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。深綠色固體，MS(ISP)=198.3(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例40的步驟2的通用方法，將3-氨基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯與5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。淡灰色固體，MS(ISP)=400.1(M誦H)-。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟2，用二溴甲烷環(huán)化3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯。白色固體，MS(ISP)=414.2(M+H)十。步驟4.類似于實(shí)施例1的步驟4，水解3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，制備3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。白色固體，MS(ISP)=398.0(M-H)、步驟5.類似于實(shí)施例30的步驟4，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。白色固體，MS(ISP)=547.2(M+H)+。步驟6.類似于實(shí)施例1的步驟6，水解4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，提供標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=517.1(M-H)-。實(shí)施例434-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲氧基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氮基}-苯甲酸類似于實(shí)施例36的步驟1-4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=531.1(M-H)—。使用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例42的步驟2)和1,2-二溴乙垸進(jìn)行步驟1，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲氧基-3，4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解，提供4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟3中與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例444-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基J-苯甲酸如方案1和6中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.類似于實(shí)施例1的步驟1，將3-氟-4-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯氫化，以制備3-氨基-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯。淡黃色固體，MS(ISP)=184.1(M-H)-。步驟2.根據(jù)實(shí)施例40的步驟2的通用方法，將3-氨基-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯與5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯。白色固體，MS(ISP)=388.2(M-町。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟2，用二溴甲垸環(huán)化3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯，得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯。白色固體，MS(ISP)=402.0(M+H)+。步驟4.類似于實(shí)施例1的步驟4，水解3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，制備3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。白色固體，MS(ISP)=386.0(M-H)-。步驟5.類似于實(shí)施例30的步驟4，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯甲酸乙酯。白色固體，MS(ISP)=535.2(M+H)+。步驟6.類似于實(shí)施例1的步驟6，水解4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，提供標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=505.1(M-H)-。原料的制備a)將3-氟-4-羥基苯甲酸(5.00g，32.0mmol)在15%硫酸甲醇溶液(50mL)中的溶液加熱回流48h，然后傾倒在冰上，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1M碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.48g，82%)。灰白色固體，MS(ISP)=169.1(M-H)—。b)65%硝酸水溶液(2.3mL，50mmol)和發(fā)煙硝酸(2.1mL，50mmol)于-10。C加入到4-羥基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.27g，25.1mmol)在二乙醚(60mL)中的溶液中。移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6h，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供3-氟-4-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯(5.39g，100%)。黃色固體，MS(ISP)=214.1(M隱H)-。實(shí)施例452-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基卜苯甲酸如實(shí)施例44的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=539.1(M-H)-。使用4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰萄-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯甲酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例464-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸如實(shí)施例44的步驟l-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=523.2(M-H)-。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例474-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氮基}-苯甲酸類似于實(shí)施例36的步驟1-4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=519.1(M-町。使用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-5-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例44的步驟2)和1,2-二溴乙垸進(jìn)行步驟1，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解，提供4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗉-6-羧酸。將其在步驟3中與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基P苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例482-氯-4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如實(shí)施例47的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=552.9(M-H)-。使用4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例494-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸如實(shí)施例47的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=536.8(M-H)-。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例504-{[7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1和6中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.將3-氯-4-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.16mmol)在甲醇(22mL)中的溶液在10min內(nèi)加入到鐵粉(410mg，7.34mmol)氯化銨(647mg，12.1mmol)在水(22mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流16h，然后在冷卻后，通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，乙酸乙酯/庚垸7:3)，提供3-氨基-5-氯-4-羥基-苯甲酸甲酯(293mg，68%)。淡黃色固體，MS(ISP)=200.1(M-H)、步驟2.根據(jù)實(shí)施例40的步驟2的通用方法，將3-氨基-5-氯-4-羥基-苯甲酸甲酯與5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到3-氯-5-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-苯甲酸甲酯。白色固體，MS(ISP)=404.2(M-H)-。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟2，用二溴甲烷環(huán)化3-氯-5-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-苯甲酸甲酯，得到7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯。白色固體，MS(ISP)=418.0(M+H)+。步驟4.類似于實(shí)施例1的步驟4，水解7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，制備7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。白色固體，MS(ISP)=402.1(M-H)-。步驟5.類似于實(shí)施例30的步驟4，7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，得到4-{[7-氯_3—(5_氣_2_甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。淡黃色固體，MS(ISP)=551.1(M+H)+。步驟6.類似于實(shí)施例1的步驟6，水解4-{[7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，提供標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=520.9(M-H)-。原料的制備將65%硝酸水溶液(2.4mL，54mmol)和發(fā)煙硝酸(2.2mL，54mmol)于-10。C加入到3-氯-4-羥基-苯甲酸甲酯(5,00g，26.8mmol)在二乙醚(65mL)中的溶液中。移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6h，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供3-氯-4-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯(6.24g，100%)。黃色固體，MS(ISP)=230.3(M-H)-。實(shí)施例514-([8-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸類似于實(shí)施例36的步驟1-4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=534.8(M-H)-。使用3-氯-5-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-羥基-苯甲酸甲酉旨(實(shí)施例50的步驟2)和1,2-二溴乙烷進(jìn)行步驟1，得到8-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解，提供8-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟3中與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[8-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例524-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案1和6中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.類似于實(shí)施例1的步驟1，氫化4-羥基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸，以制備3-氨基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸甲酯。橙色固體，MS(ISP)=180.1(M-H)。步驟2.根據(jù)實(shí)施例40的步驟2的通用方法，將3-氨基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸甲酯與5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-5-甲基-苯甲酸甲酯。淡褐色固體，MS(ISP)=384.1(M-町。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟2，用二溴甲烷環(huán)化3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-5-甲基-苯甲酸甲酯，得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯?；野咨腆w，MS(ISP)=398.1(M+H)+。步驟4.類似于實(shí)施例1的步驟4，水解3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，制備3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸。白色固體，MS(ISP)=381.9(M-H)-。步驟5.類似于實(shí)施例30的步驟4。3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，得到4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。橙色固體，MS(ISP)=530.9(M+H)+。步驟6.類似于實(shí)施例1的步驟6，水解4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7_甲基_2，3_二氫-苯并噁唑—5_羰基]_氨基}_苯甲酸乙酯，提供標(biāo)題化合物。褐色固體，MS(ISP)=501.1(M-H)-。原料的制備a)將4-羥基-3-甲基苯甲酸(5.00g，32.8mmol)在15%硫酸甲醇溶液(50mL)中的溶液加熱回流48h，然后傾倒在冰上，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用1M碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供4-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(5.18g，95%)。褐色固體，MS(ISP)=165.1(M鄰Vb)將65%硝酸水溶液(2.7mL，60mmol)和發(fā)煙硝酸(2.5mL，60mmo1)于-l(TC加入到4-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.97g，29.9mmol)在二乙醚(60mL)中的溶液中。移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6h，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，提供4-羥基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸(6.27g，99%)。黃色固體，MS(ISP)=210.1(M-H)國(guó)。實(shí)施例534-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸類似于實(shí)施例36的步驟1-4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=514.9(M-H)-。使用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；碧?4-羥基-5-甲基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例52的步驟2)和1，2-二溴乙垸進(jìn)行步驟1，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解，提供4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟3中與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例543-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺如實(shí)施例30的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=463.1(M+H)+。使用4-氟苯胺作為胺試劑進(jìn)行步驟4實(shí)施例554-U4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如方案7和8中所示制備標(biāo)題化合物。步驟l.將硼烷-四氫呋喃配合物溶液(1M，在四氫呋喃中，45mL，45mmol)于(TC加入到甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-l,4-苯并噻嗪-6-羧酸酯(2.00g，8.96mmol)在四氫呋喃(20mL)中的懸浮液中。移走冰浴，將均相溶液于室溫?cái)嚢?h，然后通過于0。C小心加入甲醇(42mL)，而破壞過量的試劑。在蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)后，將剩余物放入5%硫酸甲醇溶液(25mL)中，并且將溶液加熱回流80min。冷卻后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層干燥(MgS04)并且蒸發(fā)，制備3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(1.79g，96%)。淡黃色固體，MS(ISP)=210.1(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例30的步驟1的通用方法，3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯與5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸甲酯。粉紅色固體，MS(ISP)=414.2(M+H)+。步驟3.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法，水解4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸甲酯，制備4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸。白色固體，MS(ISP)=398.1(M-H)。步驟4.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。白色固體，MS(ISP)=547.2(M+H)+。步驟5.根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，水解4-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=517.0(M-H)-。實(shí)施例564-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘-7-羰基]-氨基卜苯甲酸如方案7中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.將氫化鈉(在礦物油中的55%分散液，603mg，13.8mmol)加入到乙醇酸乙酯(1.43g，13.8mmol)在1，4-二噁垸中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物于70。C加熱lh，然后加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(歐洲專利申請(qǐng)EP122109(1984);1.64g，6.91mmol)，并且將攪拌于70。C繼續(xù)1h，于室溫繼續(xù)16h。然后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并且用二氯甲垸萃取三次。將有機(jī)層匯集，干燥(Na2S04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，己垸-乙酸乙酯梯度)，得到(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙酸乙酯(1.03g，49%)。淡黃色液體，MS(ISP)=305.1(M+H)+。步驟2.將鐵粉(22.8g，408mmol)加入到(5-溴-3-石肖基-口比啶-2-基氧基)-乙酸乙酯(2.28g，7.47mmol)在乙酸(230mL)中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物于6(TC加熱150min，冷卻至室溫，并且過濾。將濾液蒸發(fā)，放入到二氯甲烷/甲醇1:1中，并且用1M碳酸鈉水溶液中和。將有機(jī)層用水洗滌，并且水層用二氯甲烷再萃取。將合并的有機(jī)層再用1M碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，并且蒸發(fā)，制備7-溴-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘-2-酮(1.46g，85%)?；野咨腆w，MS(ISP)=226.9(M-H)-。步驟3.將硼烷-四氫呋喃配合物(1M，在四氫呋喃中，32mL，32mmol)于(TC滴加到7-溴-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘-2-酮(1.45g，6.33mmol)在四氫呋喃(240mL)中的溶液中。移走冰浴，并且將溶液加熱回流3h，然后通過蒸餾除去揮發(fā)物質(zhì)。將剩余物放入到37%鹽酸水溶液中，并且將反應(yīng)混合物于IO(TC加熱75min，用30%氫氧化鈉水溶液堿化至pH10，并且用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層千燥(Na2S04)和蒸發(fā)，提供7-溴-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘(944mg，69%)。白色固體，MS(ISP)=215.1(M+H)+。步驟4.根據(jù)實(shí)施例1的步驟3的通用方法，7-溴-2,3-二氫-lH-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘與5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到7-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘。白色固體，MS(ISP)=420.9(M+H)+步驟5.在一氧化碳?xì)夥?70巴)下，將7-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l，5-二氮雜-萘(200mg，0.476mmol)，三乙胺(120mg，1.19mmol)，和二氯[l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷配合物(19mg，29nmol)在乙醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液于ll(TC加熱20h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并且剩余物由色譜(Si02，甲苯-乙腈梯度)純化，制備l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘-7-羧酸乙酯(132mg，67%)。灰白色固體，MS(ISP)=413.2(M+H)+。步驟6.將l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l，5-二氮雜-萘-7-羧酸乙酯(124mg，0.30mmol)在四氫呋喃(0.6mL)和1M氫氧化鉀水溶液(0.60mL，0.60mmol)中的混合物于5(TC攪拌72h。蒸發(fā)揮發(fā)物質(zhì)，得到l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l，5-二氮雜-萘-7-羧酸鉀鹽(116mg)，將其直接用于下面的步驟中。淡黃色固體，MS(ISP)=383.1(M-K)-。步驟7.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘-7-羧酸鉀鹽與4-氨基苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，制備4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-lH-4-氧雜-l，5-二氮雜-萘-7-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯。白色固體，MS(ISP)=560.1(M+H)+。步驟8.將4-Ul-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-l,5-二氮雜-萘-7-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(27mg，48)iimol)溶解于氯化氫溶液(4M，在l，4-二噁烷中，1.0mL)中，并且于室溫?cái)嚢?天，然后將沉淀通過過濾收集，并且用乙酸乙酯洗滌，制備標(biāo)題化合物(21mg,86%)。白色固體，MS(ISP)=502.0(M-H)-。實(shí)施例57l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-l，5-二氮雜-萘-7-羧酸苯基酰胺類似于實(shí)施例30的步驟4，由l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-11^-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-羧酸鉀鹽(實(shí)施例56的步驟6)和苯胺制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=460.1(M+H)+。實(shí)施例584-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-4H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸苯基酰胺如方案1、4和5中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.將烯丙基溴(195mg，1.63mmol)和碳酸鉀(372mg，2.69mmol)加入到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；被?-4-羥基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例30的步驟1;200mg，0.538mmol)在丙酮中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物于60°C攪拌16h。冷卻后，將不溶性物質(zhì)濾出，并且將濾液蒸發(fā)，制備3-[烯丙基-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-4-烯丙基氧基-苯甲酸甲酯(243mg，100%)。橙色固體，MS(ISP)=452.1(M+H)+。步驟2.將3-[烯丙基-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-氨蜀-4-烯丙基氧基-苯甲酸甲酯(243mg，0.537mmol)和羰基氯氫三(三苯基膦)釕(15mg，16pmol)在甲苯(2.6mL)中的溶液于95'C攪拌16h，然后加入另一部分的羰基氯氫三(三苯基膦)釕(27mg，25|amol)，并且將攪拌繼續(xù)48h，然后蒸發(fā)溶劑。色譜(Si02，庚垸-乙酸乙酯梯度)得到3-[(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-丙烯基-氨基]-4-[(丙烯基)氧基]-苯甲酸甲酯(177mg，73%)。淡紅色油狀物，MS(ISP)=452.1(M+H)+。步驟3.將3-[(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-丙烯基-氨基]-4-[(丙烯基)氧基]-苯甲酸甲酯(170mg，0.378mmol)和二氯(l，3-二(2,4，6-三甲苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基)(苯基亞甲基)(三環(huán)己基膦)釕(32mg，38pmol)在甲苯(1.7mL)中的溶液于"X:攪拌24h，然后蒸發(fā)溶劑。色譜@02，庚烷-乙酸乙酯梯度)提供4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-4H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸甲酯(75mg，50%)。淡紅色固體，MS(ISP)=395.7(M+H)+。步驟4.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法，水解4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-4H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，制備4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-4H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。淡紅色固體，MS(ISP)=380.1(M-H)-。步驟5.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸與苯胺(anline)反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。橙色固體，MS(ISP)=455.2(M-H)、實(shí)施例59(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例30的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=508.1(M-H)-。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-噻唑-4-萄-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例60(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸如實(shí)施例30的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=501.0(M-H)-。使用(3-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例61(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例30的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=501.1(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例62(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例47的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=540.1(M-H)-。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑陽(yáng)4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例63(4隱{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例47的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=533.0(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例64(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}—噻唑_4-基)-乙酸如實(shí)施例44的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=526.1(M-H)-。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例65(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例44的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=519.1(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例66(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸類似于實(shí)施例36的步驟1-4制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=522.2(M-H)—。使用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-羥基-苯甲酸甲酯(實(shí)施例30的步驟l)和1，2-二溴乙烷進(jìn)行步驟1，得到4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟2中水解，提供4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。將此在步驟3中與2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯反應(yīng)，制備(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例67(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=515.2(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例68(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例55的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=540.1(M+H)+。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例69(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例55的步驟1-5中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=531.1(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟4，并且得到(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟5中水解。實(shí)施例704-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，1-二氧代-1,2,3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰蜀-氨基}-苯甲酸如方案7、8和13中所示制備標(biāo)題化合物。步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噻嗪-6-羧酸(實(shí)施例55的步驟3)與4-氨基苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯。白色固體，MS(ISP)=575.2(M+H)+。步驟2.將4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(100mg，0.174mmol)在甲酸(2mL)中的懸浮液用30%過氧化氫水溶液(89^L，0.87mmol)處理，并且于室溫?cái)嚢瑁缓笤?4h后，加入另一部分的30。/o過氧化氫水溶液(89^iL，0.87mmo1)。在48h的總反應(yīng)時(shí)間后，加入水(7mL)，然后在30min后，通過過濾收集沉淀物，并且干燥，提供標(biāo)題化合物(75mg，79%)。白色固體，MS(ISP)=549.2(M鄰陽(yáng)。實(shí)施例714-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸苯基酰胺如實(shí)施例66的步驟1-3中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=459.2(M+H)+。使用苯胺作為胺試劑進(jìn)行步驟3。實(shí)施例723匿{[4—(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=501.3(M-H)-。使用3-氨基苯甲酸甲酯進(jìn)行步驟3，并且得到3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸甲酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例734-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰萄-氮基}-苯甲酸如方案10中所示制備標(biāo)題化合物。步驟l.于室溫，將硼烷四氫呋喃配合物溶液(1M，在四氫呋喃中，13mL，13mmol)在5min內(nèi)加入到4-溴-2-石肖基苯甲酸(2.00g，8.13mmol)的溶液中，然后在72h后，將反應(yīng)混合物小心地傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(MgS04)和蒸發(fā)，制備(4-溴-2-硝基-苯基)-甲醇(1.85g，96%)。白色固體，'H-NMR(300MHz，CDC13):8.25(d，J=1.8，1H)，7.80(dd，J=8.1，1.8，1H),7.67(d，J=8.1，1H)，4.96(d，J=6.3，2H)，2.37(t，J=6.3，1H)。步驟2.將(4-溴-2-硝基-苯基)-甲醇(1.85g，7.97mmol)，鐵粉(2.23g，39.9mmo1)，氯化銨(213mg，3.99mmo1)，乙醇(20mL)和水(10mL)的混合物于75'C加熱lh，然后在冷卻后，通過硅藻土墊過濾。將濾液蒸發(fā)，并且將剩余物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，制備(2-氨基-4-溴-苯基)-甲醇(1.53g，90%)?；野咨腆w，MS(EI)=201.0(M+)。步驟3.于室溫，將(2-氨基-4-溴-苯基)-甲醇(1.53g，7.57mmol)在吡啶(15mL)中的溶液用5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(1.85g，7.57mmol)處理，并且攪拌72h，然后傾倒在冰冷的2M鹽酸水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)，制得膠性剩余物，由其通過加入甲苯沉淀出產(chǎn)物。通過過濾收集沉淀物，并且干燥，提供N-(5-溴-2-羥基甲基-苯基)-5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺(2.51g，82%)?；野咨腆w，MS(ISP)=404.2(M-H)-。步驟4.將N-(5-溴-2-羥基甲基-苯基)-5-氯-2-甲氧基-苯磺酰胺(2.51g，6.17mmo1)，一水合甲苯-4-磺酸(117mg，0.617mmol)和甲酸二乙基乙縮醛(15.5mL)的混合物在IO(TC回流下加熱16h。冷卻后，將庚烷加入到懸浮液中，將其攪拌15min。通過過濾收集沉淀物并且干燥，提供7-溴-l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪(2.25g，87%)?；野咨腆w，MS(ISP)=418.1(M+H)+。步驟5.在一氧化碳?xì)夥?100巴)下，將7-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-l,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪(2.00g，4,78mmol),三乙胺(1.21g，11.9mmol)和二氯[l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷配合物(200mg，0.239mmol)在甲醇(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中的溶液于130。C加熱3h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并且剩余物由色譜(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)純化，制備1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羧酸甲酯(825mg，43%)。橙色固體，MS(ISP)=398.1(M+H)+。步驟6.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法，水解1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]-7-羧酸甲酯，制備1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-l，4-二氫JH-苯并[d][l,;3]噁嗪-:7-羧酸?；野咨腆w，MS(ISP)=382.3(M-H)-。步驟7.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羧酸與4-氨基苯甲酸乙酯反應(yīng)，制備4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。白色泡沫，MS(ISP)=531.1(M+H)+。步驟8.根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，水解4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=503.1(M+H)+。實(shí)施例74(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例73的步驟1-8中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=524.2(M+H)+。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟7，并且得到(2-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例75(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-l,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-苯基>乙酸如實(shí)施例73的步驟1-8中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=517.1(M+H)+。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟7，并且得到(4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l,4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟8中水解。實(shí)施例762-氯-5-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=535.0(M-H)-。使用5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯進(jìn)行步驟3，并且得到2-氯-5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸甲酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例77(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氮基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例41的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=590.2(M-H)-。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例78(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例41的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=583.0(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例79(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲基-3，4-二氫JH-苯并[M]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例53的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=536.1(M-H)-。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例80(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸如實(shí)施例52的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=515.1(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例81(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例52的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=522.1(M-H)-。使用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例82(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例53的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=529.0(M-H)-。使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例83(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-5-基)-乙酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=522.1(M-H)-。使用(2-氨基-噻唑-5-基)-乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-5-基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例842-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-5-羧酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=508.1(M-H)-。使用2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基》-噻唑-5-羧酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例85(3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗉-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=515.1(M-H)-。使用(3-氨基苯基)乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例863-(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯基)-丙酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=529.0(M-H)-。使用3-(4-氨基-苯基)-丙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到3-(4-{[4—(5_氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯基)-丙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例87(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=536.3(M-H)-。使用2-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯進(jìn)行步驟3，并且得到(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例88(3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基H比唑-l-基)-乙酸如實(shí)施例66的步驟1-4中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=505.3(M-H)-。使用(3-氨基-吡唑-l-基)-乙酸乙酯進(jìn)行步驟3，并且得到(3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-21^苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯，將其在步驟4中水解。實(shí)施例894-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氰基-苯甲酸步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫々H-苯并[l，4]噁嗪A-羧斷實(shí)施例1的步驟4)與2-溴-5-氨基芐腈反應(yīng)，制備4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸(4-溴-3-氰基-苯基)-酰胺。白色固體，MS(ISP)=562.1(M+H)+。步驟2.在一氧化碳?xì)夥障?，?-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羧酸(4-溴-3-氰基-苯基)-酰胺(109mg，0.194mmol)，三乙胺(49mg，0.48mmol)和二氯[l,l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷配合物(20mg，25pmol)在乙酸乙酯(1.5mL)禾卩1-丙醇(1.5mL)中的溶液于ll(TC加熱16h，然后通過蒸餾除去揮發(fā)物質(zhì)。剩余物經(jīng)過色譜(Si02;庚垸-乙酸乙酯梯度，然后二氯甲烷/甲醇9:1)，然后在二氯甲垸中研磨，制備4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氰基-苯甲酸丙酯(46mg，42%)。白色固體，MS(ISP)=568.2(M鄰。步驟3.根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，水解4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜2-氰基-苯甲酸丙酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=526.4(M-H)—。實(shí)施例902-氟—4-([4-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸如實(shí)施例1的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=501.1(M+H)+。使用2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯進(jìn)行步驟3，得到4-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟4中水解，得到4-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟5中與4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯反應(yīng)，并且得到2-氟-4-{[4-(2-甲氧基—5-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例91(2-《[4-(甲苯-3-磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基〉-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例1的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=472.1(M-H)-。使用3-甲基苯磺酰氯進(jìn)行步驟3，得到4-(甲苯-3-磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟4中水解，得到4-(甲苯-3-磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟5中與2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯反應(yīng)，并且得到(2-([4-(甲苯-3-磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例92(2-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸如實(shí)施例1的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=492.0(M-町。使用3-氯苯磺酰氯進(jìn)行步驟3，得到4-(3-氯-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟4中水解，得到4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟5中與2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯反應(yīng)，并且得到(2-([4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例93(2-{[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸如實(shí)施例1的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=486.3(M-H)'。使用3,5-二甲基苯磺酰氯進(jìn)行步驟3，得到4-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸甲酯，將其在步驟4中水解，得到4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸。將其在步驟5中與2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯反應(yīng)，并且得到(2-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例94(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-卩比唑-1-基)-乙酸如實(shí)施例52的步驟1-6中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=491.1(M-H)—。使用(3-氨基-卩比唑-l-基)-乙酸乙酯進(jìn)行步驟5，并且得到(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯，將其在步驟6中水解。實(shí)施例954-([4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟1的通用方法，3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(實(shí)施例55的步驟l)與3-氯-苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸甲酯。灰白色泡沫，MS(ISP)=384.1(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法，水解4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸甲酯，制備4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸。白色固體，MS(ISP)=370.0(M+H)+。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸與4-氨基苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，制備4-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氮基)-苯甲酸叔丁酯。白色泡沫，MS(ISP)=545.3(M+H)+。步驟4.根據(jù)實(shí)施例96的步驟2的通用方法，水解4-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=487.1(M-H)—。實(shí)施例964-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-1-氧代-1,2,3，4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸步驟1.將4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸叔丁酯(實(shí)施例95的步驟3;192mg，0.352mmol)在二氯甲垸(2mL)中的溶液于0"用3-氯過苯甲酸(61mg，0.35mmol)處理。將反應(yīng)混合物于0。C攪拌4h,然后在二氯甲烷和2M碳酸鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，乙酸乙酯)提供4_{[4-(3-氯-苯磺?；?-1-氧代-1，2，3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(153mg，77%)。白色固體，MS(ISP)=561,2(M+H)+。步驟2.將4-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(153mg，0.273mmol)在甲酸(4mL)中的懸浮液于室溫?cái)嚢?6h，然后將得到的溶液用水處理，并且將懸浮液攪拌另外90min。通過過濾收集沉淀物并且干燥，制備標(biāo)題化合物(126mg,92%)。白色固體，505.2(M+H)+。實(shí)施例974-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-1,1-二氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氮基}-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例70的步驟2的通用方法，由4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噻嗪-6-羧酸叔丁酯(實(shí)施例95的步驟3)制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=521.2(M+H)+。實(shí)施例984-([4-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基J-苯甲酸步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟1的通用方法，3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(實(shí)施例55的步驟l)與3,5-二甲基-苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸甲酯。白色泡沫，MS(ISP)=378.2(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的通用方法，水解4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸甲酯，制備4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸。白色固體，MS(ISP)=364.1(M+H)+。步驟3.根據(jù)實(shí)施例30的步驟4的通用方法，4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸與4-氨基苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，制備4_{[4_(3,5_二甲基_苯磺酰基)_3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基〉-苯甲酸叔丁酯。白色固體，MS(ISP)=539.3(M+H)+。步驟4.根據(jù)實(shí)施例96的步驟2的通用方法，水解4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=483.4(M+H)+。實(shí)施例994—{[4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-1-氧代-1,2，3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6畫羰基]-氨基}-苯甲酸如實(shí)施例96的步驟1-2中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=499.2(M+H)+。在步驟1中氧化4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸叔丁酯(實(shí)施例98的步驟3)，制備4-{[4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-1-氧代-1，2，3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，將其在步驟2中水解。實(shí)施例1004-{[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1,1-二氧代-1，2，3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例70的步驟2的通用方法，由4-(3，5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸叔丁酯(實(shí)施例98的步驟3)制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=515.3(M+H)+。實(shí)施例1014-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1-氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸如實(shí)施例96的步驟1-2中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=533.3(M-H)-。在步驟1中氧化4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羧酸叔丁酯(實(shí)施例70的步驟1)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1-氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，將其在步驟2中水解。實(shí)施例102(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1-氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟5的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸(實(shí)施例55的步驟3)與(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯反應(yīng)，制備(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酉旨。橙色固體，MS(ISP)=589.5(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例96的步驟1的通用方法，氧化(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯基)-乙酸叔丁酯，制備(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l-氧代-l,2，3,4-四氫-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯?；野咨腆w，MS(ISP)=605.3(M+H)+。步驟3.根據(jù)實(shí)施例96的步驟2的通用方法，水解(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，549.2(M+H)+。實(shí)施例103(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,1-二氧代-1,2，3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸根據(jù)實(shí)施例70的步驟2的通用方法，由(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基〉-苯基)-乙酸叔丁酉旨(實(shí)施例102的步驟l)制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=565.2(M+H)+。實(shí)施例1044-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基〗-氨基}-2-氟-苯甲酸步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟5的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羧酸(實(shí)施例55的步驟3)與4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，制備4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸叔丁酯?；野咨腆w，MS(ISP)=591.2(M+H)+。歩驟2.根據(jù)實(shí)施例96的步驟2的通用方法，水解4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸叔丁酉旨，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=537.2(M+H)+。實(shí)施例1054-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例70的步驟2的通用方法，由4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸叔丁酉旨(實(shí)施例104的步驟1)，制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=569.1(M+H)+。實(shí)施例1062-氯-4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氮基}-苯甲酸步驟1.根據(jù)實(shí)施例30的步驟5的通用方法，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羧酸(實(shí)施例55的步驟3)與叔丁基4-氨基-2-氯在步驟1中反應(yīng)，制備2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯。白色固體，MS(ISP)=609.1(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例96的步驟2的通用方法，水解2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=553.0(M+H)+。4-氮基-2-氯苯甲酸叔丁酯的制備a)于0。C，將叔丁醇鋰(2.2M，在四氫呋喃中，6.2mL，13.6mmo1)加入到2-氯-4-硝基苯甲酰氯(2.00g，A09mmol)在四氫呋喃(UmL)中的溶液中。將橙色溶液于0'C保持1.5h，然后使其在16h內(nèi)達(dá)到室溫，然后在1M碳酸鈉水溶液和乙酸異丙酯之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)和蒸發(fā)，提供2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(2.05g，88%)，將其直接用于下面的步驟中。褐色油狀物，MS(EI)=257.1(M+)。b)向2-氯-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(2.05g，7.98mmol)在乙醇12mL)禾口乙酸乙酯(108mL)中的溶液中，加入活性炭載鈀(5%，295mg)，并且在氫氣氣氛(1巴)下，將混合物于室溫?cái)嚢?。通過硅藻土墊過濾后，將濾液蒸發(fā)，提供4-氨基-2-氯苯甲酸叔丁酯(1.75g，96%)。橙色固體，MS(EI)=227.2(M+)。實(shí)施例1072-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，1-二氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氮基}-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例70的步驟2的通用方法，由2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(實(shí)施例106的步驟1)，制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=584.9(M+H)+。實(shí)施例1084-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-苯基氨基甲?；?3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯步驟1.將2-氨基-4-溴苯酚(5.00g，26.6mmol)，2，3-二溴丙酸乙酯(7.84g，29.2mmol)和碳酸鉀(10.3g，81.8mmol)在丙酮(55mL)中的混合物加熱回流16h。在蒸發(fā)揮發(fā)物質(zhì)后，將剩余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層用1M碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)制備6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯(5.95g，78%)。橙色固體，MS(ISP)=286.0(M+H)+。步驟2.根據(jù)實(shí)施例30的步驟1的通用方法，6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯與5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)，并且得到6-溴-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯。黃色固體，MS(ISP)=489.9(M+H)+。步驟3.在微波照射下，將6-溴-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.408mmol)，六羰鉬(108mg，0.408mmol)，苯胺(114mg，1.22mmol)，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯(192mg，1.22mmol)、反式-二0i-乙酸離子)二[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)(12mg，37pmol)，和三(叔丁基)膦四氟硼酸鹽(6mg，20pmol)在四氫呋喃(lmL)中的混合物于14(TC加熱10min，然后將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且蒸發(fā)。色譜(Si02，庚烷-乙酸乙酯梯度)制備標(biāo)題化合物(lllmg，51%)。灰白色泡沫，MS(ISP)=531.0(M+H)+。實(shí)施例1094-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-苯基氨基甲?；?3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，由4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯基氨基甲?；?3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-2-羧酸乙酯，制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=501.4(M-H)-。實(shí)施例1104-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯如實(shí)施例108的步驟1-3中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=549.3(M+H)+。使用2-氟苯胺作為胺試劑進(jìn)行步驟3。實(shí)施例1114-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-(2-氟-苯基氨基甲?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，由4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-(2-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯乙酯制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=519.3(M-H)-。實(shí)施例1124-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-2-羧酸乙酯如實(shí)施例108的步驟1-3中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=549.3(M+H)+。使用3-氟苯胺作為胺試劑進(jìn)行步驟3。實(shí)施例1134-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，由4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-2-羧酸乙酯乙酯制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=519.3(M-H)—。實(shí)施例1144-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯如實(shí)施例108的步驟1-3中所述制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=549.3(M+H)+。使用4-氟苯胺作為胺試劑進(jìn)行步驟3。實(shí)施例1154-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的通用方法，由4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸乙酯乙酯，制備標(biāo)題化合物，MS(ISP)=519.1(OM-H)-。實(shí)施例A可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑:成分每片核式①化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素23.5mg43.5mg乳糖水合物60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重)120,0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素"mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(黃)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg將活性成分過篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。實(shí)施例B可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑:成分式①化合物乳糖玉米淀粉滑石每個(gè)膠囊25.0mg150.0mg20.0mg5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有如下組成:式①化合物聚乙二醇400乙酸注射液用水3.0mg150.0mg適量至pH5.0補(bǔ)足1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到1.0ml。將該溶液過濾，使用適當(dāng)過量裝入小瓶中并滅菌。實(shí)施例D可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠，膠囊內(nèi)容物式(I)化合物氫化大豆油部分氫化的植物油大豆油膠囊內(nèi)容物重量明膠膠囊明膠甘油85%Karion83二氧化鈦氧化鐵黃5.0mg8.0mg8.0mg34.0mg110.0mg165.0mg75.0mg32.0mg8.0mg(干物質(zhì))0.4mgl.lmg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，并且將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進(jìn)行處理。實(shí)施例E可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015,0mg微晶纖維素(阿維塞爾(AVICEL)PH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30lO.Omg硬脂酸鎂lO.Omg香味添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。權(quán)利要求1.式(I)化合物其中V是N或-C(R7)-；W是單鍵或-C(R8R9)-；X是O，S，SO，SO2或N(R10)；Y是-C(R11R12)-，-C(R11R12)C(R13R14)-，-C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-，-C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)-或-C(R11)＝C(R12)-；R1，R2，R3，R4和R5相互獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-烷基-C(O)-NH，低級(jí)-烷基-C(O)-N(低級(jí)-烷基)，低級(jí)-烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低級(jí)-烷基)-S(O)2或N(低級(jí)-烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低級(jí)-烷基)-C(O)，N(低級(jí)-烷基)2-C(O)，COOH或低級(jí)-烷氧基-C(O)，其中低級(jí)-烷基任選被以下基團(tuán)取代羥基，NH2，N(H，低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-烷基)2；R6是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被1至4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，羥基，氰基，低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-烷基-C(O)-NH，低級(jí)-烷基-C(O)-N(低級(jí)-烷基)，低級(jí)-烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低級(jí)-烷基)-S(O)2，N(低級(jí)-烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低級(jí)-烷基)-C(O)，N(低級(jí)-烷基)2-C(O)，低級(jí)-烷氧基-C(O)，COOH，1H-四唑-5-基，5-氧代-4H-[1，2，4]噁二唑-3-基，5-氧代-4H-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-硫代-4H-[1，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-3H-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基，SO3H，3-羥基-異噁唑-5-基，6-氧代-6H-吡喃-3-基，6-氧代-6H-吡喃-2-基，2-氧代-2H-吡喃-3-基，2-氧代-2H-吡喃-4-基和P(O)(OCH2CH3)OH，其中低級(jí)-烷基任選被以下基團(tuán)取代COOH，羥基，NH2，N(H，低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-烷基)2，并且其中氟代-低級(jí)-烷基任選被羥基取代；R7是氫，鹵素，低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基或羥基-低級(jí)-烷基；R8和R9相互獨(dú)立地為氫或低級(jí)-烷基；R10是氫，低級(jí)-烷基，環(huán)烷基，低級(jí)-烷基-C(O)，低級(jí)-烷基-S(O)2，低級(jí)-烷氧基-C(O)，(低級(jí)-烷基)NH-C(O)，或(低級(jí)-烷基)2N-C(O)；R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18相互獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-烷基，氟代-低級(jí)-烷氧基，羥基-低級(jí)-烷基，芳基，COOH，C(O)O-低級(jí)-烷基或氰基；及其藥用鹽和酯。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R11，R12，R13，R14，R15，R16，R"和R"相互獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，低級(jí)垸基，低級(jí)-烷氧基，氟代-低級(jí)-垸基，氟代-低級(jí)-垸氧基，羥基-低級(jí)-烷基，芳基或氰基。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)的化合物，其中V是-C(R7》，并且R"如權(quán)利要求1中定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中W是單鍵。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中X是O，S，S02或N(R,，并且R"如權(quán)利要求1中定義。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中Y是-C(R"R^)-或-C(rUr'2)C(R"R")-,并且r11，r12，r"和r"如權(quán)利要求1中定義。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1，R2，R3，R"和Rs相互獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)-垸基，氟代-低級(jí)-垸基，低級(jí)-垸氧基，氟代-低級(jí)-垸氧基或NH2-C(0)。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1，R2，R3，R"和RS相互獨(dú)立地為氫，鹵素或低級(jí)-烷氧基。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R'是低級(jí)-烷氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ri是甲氧基。11.根據(jù)權(quán)利要求l-io中任何一項(xiàng)的化合物，其中r2，W和rS是氫。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中rA是齒素。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其中W是氯。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物，其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被1至4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，氰基，低級(jí)-烷基，羧基-低級(jí)-垸基，低級(jí)-垸氧基，COOH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4H-[l，2，4]噁二唑-3-基。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物，其中W是苯基，吡啶基，吡唑基或噻唑基，所述的基團(tuán)任選被1至2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自.*鹵素，氰基，低級(jí)-烷基，羧基-低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，COOH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4H-[l,2，4]噁二唑-3-基。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物，其中R"是苯基，吡啶基或噻唑基，所述的基團(tuán)任選被1至2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素，羧基-低級(jí)-烷基和COOH。17.根據(jù)權(quán)利要求l-16中任何一項(xiàng)的化合物，其中^是4-羧基-苯基，3-氟-4-羧基-苯基，3-氯-4-羧基-苯基，2-羧基-吡啶-5-基，4-羧基-甲基-苯基，4-羧基-甲基-噻唑-2-基或2-羧基-甲基-噻唑-4-基。18.根據(jù)權(quán)利要求卜17中任何一項(xiàng)的化合物，其中R"是氫，鹵素，低級(jí)-垸基，低級(jí)-烷氧基或氟代-低級(jí)-院氧基。19.根據(jù)權(quán)利要求卜18中任何一項(xiàng)的化合物，其中W是氫或鹵素。20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物，其中E7是氫或氟。21.根據(jù)權(quán)利要求l-20中任何一項(xiàng)的化合物，其中RS和W是氫。22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物，其中R^是氫。23.根據(jù)權(quán)利要求l-22中任何一項(xiàng)的化合物，其中R11，R12，R13，Ru，R15,R16，R卩和R"相互獨(dú)立地為氫或苯基。424.根據(jù)權(quán)利要求l-23中任何一項(xiàng)的化合物，其中R11，R12，R13，R14，R15，R16，尺17禾卩1118是氫。25.根據(jù)權(quán)利要求l-22中任何一項(xiàng)的化合物，其中R11，R12，R13，R14，R15，R16，R"和R"是氫，COOH或C(O)O-低級(jí)-烷基。26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任何一項(xiàng)的化合物，所述的化合物選自4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，5-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜吡啶-2-羧酸，4-([4-(5-氛—2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗉-6-羰基]-氨基}_3_甲基_苯甲酸，2^[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基H，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，5_{[4_(5_氯_2_甲氧基_苯磺?；?-1,2，3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-吡啶-2-羧酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，2，3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(3-氟-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-{[4-(2,5-二氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基L苯甲酸，4-([4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基〉-苯甲酸，4-{[4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-{[4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，2-氟—4-([4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-2&苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2_氟_4_{[4-(3-氟-苯磺?；?-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(2,5-二氟-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6陽(yáng)羰基]-氨基)-2-氟-苯甲酸，2-氟—4-([4-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-([4-(3-二氟甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2&苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(3-氨基甲?；?苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，6-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜煙酸，2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸苯基酰胺，3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸吡啶-3-基酰胺，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[9-(5_氯_2_甲氧基_苯磺?；?-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基)-苯甲酸，2_氯—4-{[9-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環(huán)庚烯-2-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([6-(5-氯—2-甲氧基-苯磺?；?-3,4,5,6-四氫-2H-苯并[b][l,4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氨基}-苯甲酸，2—氯_4—([6-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4,5,6-四氫-2H-苯并[b][l，4]氧雜吖辛因-8-羰基]-氮基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-三氟甲基-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4_{[3_(5_氣-2_甲氧基_苯磺?；?-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，2_氣_4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，2一氯_4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[7-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯甲酸，4—{[8-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4_二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4_{[4_(5_氯_2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲基-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，3—(5_氯_2-甲氧基_苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}畫苯甲酸，4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-l，5-二氮雜-萘-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，"(5—氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-4-氧雜-1,5-二氮雜-萘-7-羧酸苯基酰胺，4-(5-氯-2—甲氧基-苯磺?；?-4H-苯并[l,4]噁嗪-6-羧酸苯基酰胺，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰萄-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基〗-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2陽(yáng)《[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯基)-乙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑_4-基)-乙酸，(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基〗-氨基}-苯基)-乙酸，4_{[4—(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羧酸苯基酰胺，3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-l,4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，(2-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l,4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，和(4-([l-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-l，4-二氫-2H-苯并[d][l,3]噁嗪-7-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，及其藥用鹽和酯。27.根據(jù)權(quán)利要求l-26中任何一項(xiàng)的化合物，所述的化合物選自4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，5-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基卜吡啶-2-羧酸，4_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,2,3,4-四氫-喹喔啉-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰蜀-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基)-苯甲酸，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4_{[4_(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-氟-3,4-二氫-21"1-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}—苯基)-乙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸，禾口4—{[4-(5_氯_2-甲氧基-苯磺?；?-1,1-二氧代-1，2，3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，及其藥用鹽和酯。28.根據(jù)權(quán)利要求l-25中任何一項(xiàng)的化合物，所述的化合物選自2-氯_5—{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫腸211-苯并[1,4]噁嗪畫6-羰基]-氨基卜苯甲酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸，(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}_噻唑-5_基)_乙酸，2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-5-羧酸，(3-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，3-(4—([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-5-甲基-噻唑-4-基)-乙酸，(3-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基H比唑-l-基)-乙酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-2-氰基-苯甲酸，2_氟_4-{[4-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺?；?-3，4-二氫-ffl-苯并[l,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，(2-{[4-(甲苯-3-磺?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(2-{[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-3,4-二氫-2&苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，(3-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-氨基}-吡唑-l-基)-乙酸，4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-3，4-二氫-2!1-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-1-氧代-1，2，3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(3-氯-苯磺?；?-l,l-二氧代-l,2，3，4-四氫-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-([4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基l苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-l-氧代-l,2,3,4-四氫-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基J-苯甲酸，4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺?；?-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1-氧代-1,2,3，4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，(4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯萄-乙酸，4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1,1-二氧代-1,2,3,4-四氫-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-1，1-二氧代-1,2，3，4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-苯基氨基甲?；?3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯基氨基甲?；?3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-2-羧酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲?；?-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(3-氟-苯基氨基甲?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸，4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯，和4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-6-(4-氟-苯基氨基甲?；?-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸及其藥用鹽和酯。29.根據(jù)權(quán)利要求l-25中任何一項(xiàng)的化合物，所述的化合物選自(2-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺?；?-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-6陽(yáng)羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，禾口(4-([4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸及其藥用鹽和酯。30.—種制備如權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(XIV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XIV)與式(xv)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或b)將式(XVI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(xvi)與化合物R"-NH2反應(yīng)，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，V，W，X和Y如權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)中所定義。31.用根據(jù)權(quán)利要求30的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物。32.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求l-29中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑。33.根據(jù)權(quán)利要求l-29中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。34.根據(jù)權(quán)利要求l-29中任何一項(xiàng)的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。35.—種用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPTl抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物向人或動(dòng)物給藥。36.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的用途。37.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療以下疾病的用途高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。38.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述的藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。39.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。40.如上定義的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的雜雙環(huán)衍生物及其生理上可接受的鹽和酯，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，V，W，X和Y如說明書和權(quán)利要求書中所定義。這些化合物抑制L-CPT1并且可以用作藥物。文檔編號(hào)C07D279/16GK101379044SQ200780004658公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月2日優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日發(fā)明者圣得·烏爾麗克·奧布斯特,奧迪勒·肖米耶納,帕特里齊奧·馬太,康拉德·輩萊切,西蒙娜·M·切卡雷利,讓·阿克曼申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司