專利名稱：地莫匹醇的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備地莫匹醇(delmopinol)的方法，以及可用于該制備方 法的新的中間體。
地莫匹醇是3- (4-丙基庚基)-4-嗎啉乙醇的國(guó)際非專有名稱(INN)，其 CAS編號(hào)為No. 79874-76-3。地莫匹醇鹽酸鹽(CAS No 98092-92-3);故用于 齦炎的治療。地莫匹醇鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)如下式所示
在本領(lǐng)域中已知多種不同的制備地莫匹醇及其鹽的方法。EP 038785-A 描述了制備該化合物的幾種方法。根據(jù)EP038785-A,地莫匹醇可通過(guò)下述 方法制備3-取代嗎啉的烷基化；用取代的雙(卣乙基)醚或取代的二甘醇 二磺酸酯對(duì)伯胺進(jìn)行二烷基化；嗎啉酮的還原；或者將嗎啉的N取代基轉(zhuǎn) 化為羥乙基。EP 0426826-A描述了一種制備地莫匹醇的方法，所述方法包 括4吏嗎啉硝'酮(morpholine nitrone)進(jìn)4亍環(huán)加成以獲得嗎啉-異噁唑烷 或嗎啉-異噁唑啉，進(jìn)行還原性開(kāi)環(huán)反應(yīng)，然后對(duì)側(cè)鏈上的官能團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn) 化，最后對(duì)氮原子進(jìn)行烷基化，以獲得地莫匹醇。
雖然現(xiàn)有技術(shù)中已有教導(dǎo)，但是對(duì)于地莫匹醇的新制備方法的研究依 然十分活躍，這是因?yàn)橐阎姆椒ㄟ^(guò)程繁瑣，并且需要使用苛刻的氫化反 應(yīng)條件、 一些毒性很大和/或易燃的試劑或溶劑，這使得這些方法成本高 昂并難以在產(chǎn)業(yè)上實(shí)施。因此，亟需提供制備地莫匹醇的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種有效的制備地莫匹醇及其可藥用鹽和/或溶劑合 物的方法，這種方法不需要使用苛刻的氫化反應(yīng)條件和毒性很大和易燃的
背景技術(shù)：
試劑和溶劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種制備式U)的地莫匹醇或 其可藥用鹽和/或包括水合物在內(nèi)的溶劑合物的方法，
m
所述方法包括在合適的溶劑體系中用堿處理下式(n)的化合物，進(jìn)行氨基醇的脫保護(hù)和環(huán)化，以獲得式U)的化合物；或者先在室溫下在合
適的溶劑體系中用酸處理下式(n)的化合物，進(jìn)行氨基醇的脫保護(hù)，再用
堿進(jìn)行化合物的環(huán)化，以獲得式(I)的化合物；
(n)
在上式(II)中
R1和R2可以相同或不同，并獨(dú)立地選自H或(C1-C6)烷基，或者R1 和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)(C5-C6)環(huán)烷基基團(tuán)；并且
R3選自CF3、 (Cl-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基、卣素或硝基單取 代或二取代的笨基。
上述式(II)的化合物預(yù)先通過(guò)用式(in)的化合物與式C1-S02-R3的磺 酰a^應(yīng)制得，其中R1、 R2和R3的含義與上述對(duì)于式(n)的化合物所定義 的含義相同。
(m)
其中式(in)的化合物是通過(guò)以下方法預(yù)先制備在存在堿的條件下， 將式(IV)的化合物(其中Rl和R2的含義如上所述)與式(V)的化合物反 應(yīng)，并通過(guò)在約0-5。C下用水和至少一種與水不互溶的溶劑的混合物來(lái)處理
反應(yīng)混合物，然后將含有產(chǎn)物的有才M目與水相分離以回收式(in)的化合物。
其中R1為H且R2選自H和(Cl-C6)烷基的所述式(m)化合物也可以通過(guò)下 述的兩步法回收在存在水的條件下用酸處理^^應(yīng)混合物形成式(VI)的化 合物，然后再進(jìn)行>5^化以分離中和形式(neutral form)的式(VI)的化合物。 1^對(duì)化合物(VI)進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，其特征在于使所述化合物(VI)與式R4CH0 的醛反應(yīng)，其中R4選自H和(C1-C6)烷基，以獲得式(m)的化合物，其中 Rl為H并且R2為選自H和(Cl-C6)烷基的基團(tuán)。
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式(v)的化合物通過(guò)下述方法預(yù)先制備，所述方法包括使式(vn)的化 合物與 一種合適的環(huán)氧化試劑進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。
(vn)<formula>formula see original document page 8</formula>
式(VII)的化合物通過(guò)使式(Vffl)的化合物在存在堿金屬醇鹽的條件下
進(jìn)行消除反應(yīng)而預(yù)先制備。
(Vffl)
在本發(fā)明方法的各種優(yōu)點(diǎn)中，可提及以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明方法使用的是 成本低廉和無(wú)毒的原料；所使用的試劑和溶劑也是低毒性的；本發(fā)明方法 在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行；每個(gè)反應(yīng)步驟的產(chǎn)率都很高；本發(fā)明方法有幾 個(gè)步驟可以在一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行；并且所獲得的地莫匹醇的純度4艮高。
式(n)、 (in)、 (v)、 (vi)、 (vn)和(雨)的化合物是新化合物。因此 本發(fā)明的另 一個(gè)方面是提供了如上所述的新的中間體化合物。
具體實(shí)施例方式
如上所述，可以在一個(gè)合適的溶劑體系中，通過(guò)使上述式(n)的化合 物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)，獲得地莫匹醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，
式(II)的化合物是R3為曱基的化合物。優(yōu)選地，溶劑體系為(C6-C8)-芳
香烴和水的混合物。合適的烴的實(shí)例為曱苯和二曱苯。
轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以通過(guò)用堿處理式(n)的化合物而進(jìn)行,反應(yīng)溫度介于50 x:和所使用的兩相溶劑體系的回流溫度之間?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)使用下述方 式來(lái)加快反應(yīng)速度用稀酸(例如稀鹽酸)在室溫下處理式(n)的化合物，
藉此發(fā)生氨基醇的脫保護(hù)，然后在50"C和所使用的兩相溶劑體系的回流溫
度之間的溫度下進(jìn)行與堿的反應(yīng)，藉此發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。在上述兩種反應(yīng)過(guò) 程中所使用的堿可為無(wú)機(jī)喊或有杌減，例如氫氧化鈉或三乙胺。
實(shí)行所述方法的最適合的條件取決于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所考慮的參數(shù)， 例如反應(yīng)混合物的濃度、溫度、所使用的溶劑等等。通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)且在本 說(shuō)明書(shū)所給出實(shí)例的教導(dǎo)的幫助下，本領(lǐng)域4支術(shù)人員可以容易地確定這些參數(shù)。
通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，可以將本發(fā)明方法所獲得的地莫匹醇轉(zhuǎn)化為 可藥用鹽，并可將鹽轉(zhuǎn)化為中和形式。例如，通過(guò)在合適的溶劑中用鹽酸 處理地莫匹醇，可將地莫匹醇轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽形式。適合用于將所得的鹽
結(jié)晶的溶劑為例如(C2-C10)醚類例如曱基叔丁基醚或二正丁基醚； (C6-C8)脂肪烴例如庚烷或己烷；芳香烴例如曱苯或二甲苯；以及(C2-C10) 酯類例如乙酸乙酯；以及它們的混合物。
式(n)的化合物可通過(guò)將相應(yīng)的醇與式CI-S02-R3的磺酰t^應(yīng)而預(yù) 先制備，其中R3的定義如前所述。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，磺酰氯是 R3為-CH3、 -C6H4CH3、 -C6H5和-CF3的磺酰氯。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案
中，R3為曱基。
通常，反應(yīng)在存在叔胺的條件下在合適的惰性溶劑(例如(C6-C8)芳香 烴例如曱苯或二曱苯)中進(jìn)行,或在含氯的溶劑(例如二氯曱烷或1， 2-二氯
乙烷)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度介于約or;至室溫之間。優(yōu)選地，反應(yīng)在低溫下進(jìn)行。
式(m)的醇通過(guò)可在堿的存在下將上述式(iv)的化合物與式(v)的 化合物進(jìn)行反應(yīng)而制備。
(iv) (v) 優(yōu)選地，所述堿選自堿金屬醇鹽(例如叔丁氧基鉀)和堿金屬氫化物 (例如氬化鋰或氬化鈉)。通常，反應(yīng)在大約50t:至90匸之間的溫度下進(jìn) 行。
當(dāng)使用過(guò)量的式(IV)的化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可獲得最佳的結(jié)果。優(yōu)選 地，(IV)和(V)的摩爾比至少為4:1。更優(yōu)選地，所述摩爾比為至少5:1， 可獲得至少90%的產(chǎn)率。
所獲得的式(m)的化合物可通過(guò)下述步驟分離在0-5x:下用水和至
少一種與水不互溶的溶劑(例如曱苯)的混合物來(lái)處理j^^^物，然后將含
有產(chǎn)物的有W目與水相分離。
Rl為H并且R2選自H和(C1-C6)烷基的式(III)的化合物也可以與式 (VI)的化合物分離。在化合物(IV)和(V)反應(yīng)之后，在存在水的條件下用 酸處理反應(yīng)混合物，然后加入堿，可獲得以中和形式分離的式(VI)的化合 物。<formula>formula see original document page 10</formula>
(VI)
在例如通過(guò)除去溶劑而分離后，對(duì)式(VI)的化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，其 特征在于使所述化合物(VI)與式R4CH0的醛反應(yīng)，其中R4選自H和(C1-C6) 烷基。優(yōu)選地，所述醛選自曱醛和丙醛。 如實(shí)施例所示，可以在一個(gè)容器中進(jìn)行所述反應(yīng)過(guò)程的兩個(gè)或多個(gè)步
驟。因此，從式(iv)的化合物和式(v)的化合物進(jìn)行反應(yīng)生成式(m)的化
合物，到0-5。c下基于用水和至少一種與水不互溶的溶劑的混合物來(lái)處理反
應(yīng)混合物的后處理，再到將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式(n)的化合物，最后形成式(i) 的化合物，以上所有步驟都可以在同 一個(gè)容器中進(jìn)行而無(wú)需任何分離中間 體的操作。類似地，從將式(vi)的化合物轉(zhuǎn)化為式(ni)的化合物，到隨后 轉(zhuǎn)化為式(n)的化合物，最后到形成式u)的化合物，以上所有步驟也可 以在同 一個(gè)容器中進(jìn)行而無(wú)需任何分離中間體的操作。
式(iv)的化合物可以通過(guò)保護(hù)反應(yīng)由二乙醇胺制備。所述方法包括使 二乙醇胺與醛或酮反應(yīng)。合適的醛的實(shí)例為曱醛和丙醛。合適的酮的實(shí)例 為丙酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、曱基異丁基酮和曱乙酮。
式(v)的化合物可通過(guò)6-丙基壬-i-烯(vn)的環(huán)氧化反應(yīng)制備，所述 環(huán)氧化反應(yīng)使用的環(huán)氧化試劑例如3-氯過(guò)氧苯甲酸或過(guò)氧乙酸。式(vn) 的化合物可通過(guò)將相應(yīng)的烷基溴(雨)在存在堿金屬醇鹽的條件下進(jìn)行消 除反應(yīng)而預(yù)先制備，所m金屬醇鹽優(yōu)選為叔丁醇鉀。所述化合物(V1II)可 由相應(yīng)的醇(do的溴化反應(yīng)預(yù)先制備。
<formula>formula see original document page 11</formula>
溴化反應(yīng)可以在存在合適的溶劑的條件下使用溴化試劑來(lái)進(jìn)行。溴化 反應(yīng)也可以使用氫溴酸和硫酸進(jìn)行而無(wú)需使用任何溶劑，優(yōu)選地在回流溫 度下進(jìn)行。所述6-丙基壬-l-醇(DO是已知的化合物，可如實(shí)施例所述使 用本領(lǐng)域已知的方法制備。
在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)全文中，詞語(yǔ)"包括"及其變化形式例如"包 含"并不意欲排除其他的技術(shù)特征、添加物、組分或步驟。本發(fā)明的其他 目的、優(yōu)勢(shì)和特征在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀本說(shuō)明書(shū)之后是顯而易見(jiàn)，或可 由他們通過(guò)實(shí)施本發(fā)明而知曉。
提供下列實(shí)施例僅是為了說(shuō)明本發(fā)明，而非意欲限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例
實(shí)施例1: 6-丙基壬-1， 6-二醇的制備
在氮?dú)鈿夥障?，在一個(gè)帶有冷凝器的250 mL雙頸燒瓶中裝入e-己內(nèi) 酯(3. 3mL， 30mmol)和無(wú)水四氬呋喃(60mL)，在0X:下滴加氯丙基鎂(33 mL， 66 mmol, 2.2當(dāng)量，溶于乙醚的2. 0 M溶液)。加入后將反應(yīng)物在室 溫下攪拌10分鐘，然后加熱回流2小時(shí)。通過(guò)薄層色鐠監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將反 應(yīng)物冷卻至On，加入飽和的氯化銨水溶液(18mL)，然后在室溫下加入鹽 酸(18 mL， 1M水溶液)。棄去有^M目并用二氯曱烷(3x 140 mL)萃取水相。 合并有擬目并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā) 溶劑即得到粘稠的黃色油狀物形式的題述化合物(6. 543 g， 96%)。
1H NMR (CDC13， 400 MHz) d (卯m): 3.64 (t， J = 6. 7 Hz, 2H); 1.59 (tt， J = 6.7Hz， J = 6.7Hz， 2H); 1. 46-1. 24 (m， 15H); 0.88 (t， J -7.2 Hz, 6Hd). 13C畫R (CDC13， 129. 9 MHz) d (卯m): 68.5; 64.2; 42.0 (2C，)； 39.8; 33.1; 26.8; 23.7; 17.1 (2C，) ； 14.5 (2C，). MS (IC+) m/z(%) : 220.2 [M+18] (99) ; 202. 2 (75) ; 203. 3 [M+l] (30) ; 185. 2 (100); 176. 2 (60); 141.2 (25)。
實(shí)施例2: 6-丙基壬-5-烯-l-醇以及(Z)-和(E)-6-丙基壬-6-烯-1-醇的制 奎
在一個(gè)帶有Dean-Stark收集器的100 mL燒瓶中裝入溶于60 mL甲苯的 6-丙基壬-l， 6-二醇(94%純度，6. 5g， 30 mmol)，加入對(duì)曱基絲酸(285 mg, 1.5 mmol， 0.05當(dāng)量)，然后加熱回流。通過(guò)薄層色語(yǔ)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。2小時(shí) 后將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入160mL曱苯，然后用碳酸氫鈉(l/2飽和度 的水溶液，3x15 mL)洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到 淡黃色油狀物形式的題述三種異構(gòu)體的混合物(5. 43g， 98%產(chǎn)率)。1HNMR (CDC13， 400 MHz) d (ppm): 5.14-5.08 (m， 3H); 3.67-3.61 (m， 6H); 2. 07-1. 90 (m， 18H); 1,64-1. 53 (m, 6H); 1.46-1.31 (m， 21H); 0.94 (t, J = 7. 4 Hz， 3H，)； 0.93 (t, J = 7. 4 Hz, 3H); 0.88 (t, J = 7. 4 Hz, 6H); 0.87 (t, J = 7. 4 Hz, 3H); 0.86 (t， J = 7. 4 Hz， 3H，). 13C訓(xùn)R (CDC13， 129. 9MHz) d (卯m): 139.6; 138.5 (2C); 126.8; 126.7; 63.0; 39.0; 36.8; 32.8; 32.7; 32.5; 32.1; 32.0; 29.9; 28.3; 28.0; 27.4; 26.2; 25.8; 25.5; 21.7; 21.6; 21.3; 21.0; 14.7; 14.2; 13.9. MS (IC+)
m/z (%) : 202. 3 [M+18] (80); 185.3 [M+l] (100); 104,1 (59); 77.1 (50)。
實(shí)施例3: 6-丙基壬-1-醇的制備
在氮?dú)鈿夥障拢谝粋€(gè)100 mL燒瓶中裝入實(shí)施例2中獲得的三種異 構(gòu)體的混合物(5. 43 g， 29. 5 mmol)和無(wú)水乙醇(70 mL)，加入Pd/C 10% (543 mg, 10%質(zhì)量)。將容器用氮?dú)獯祾?，再用氫氣吹掃并充分?jǐn)嚢?。在燒瓶?連接裝有氫氣的氣嚢，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時(shí)。通過(guò)1HNMR諳 監(jiān)測(cè)反應(yīng)。然后用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)體系中，用裝有Celite⑧的過(guò)濾漏斗(No. 3) 濾去催化劑，然后用無(wú)水乙醇洗滌幾次。蒸發(fā)后得到無(wú)色油狀物形式的6-丙基壬-l-醇(4. 92 g， 90%產(chǎn)率)。1H麗R(CDC13， 400匪z) d (卯m): 3.64 (t， J = 6.7Hz， 2H);1. 58 (tt, J = 6. 7 Hz， J = 6. 7 Hz, 2H); 1.39-1,14 (m， 15H); 0.88 (t， J = 6. 8Hz， 6H). 13CNMR (CDC13, 129. 9 MHz) d (卯m): 63. 0; 36. 9; 36. 0 (2C，) ； 33. 6; 32. 8; 26. 5; 26. 2; 19. 8 (2C); 14. 5 (2C)。
實(shí)施例4: l-溴-6-丙基壬烷的制備
向一個(gè)裝有6-丙基壬-l-醇(4. 92 g, 26.4 mmol)的50 mL燒瓶中加 入48。/n的氬溴酸(12mL, 105. 6mmo1， 4當(dāng)量)和^f克酸(1. 4 mL， 26. 4mmo1, 1當(dāng)量)，將該混合物加熱回流(951C)14個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫后 加入H20 (40 mL)。用二氯曱烷(3x120 mL)萃取該混合物，合并有^M目并 用碳酸氫鈉水溶液(40 mL, 1M)洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到棕色液 體形式的l-溴-6-丙基壬烷(5. 87g, 89%產(chǎn)率)。1H畫R (CDC13, 400 MHz) d (卯m): 3.40 (t， J = 6. 8 Hz， 2H); 1.86 (tt， J = 6. 8 Hz, J = 6. 8 Hz， 2H); 1.45-1. 35 (m, 2H); 1.34-1.15 (m， 13H); 0.88 (t， J = 6.8 Hz, 6H). 13C醒R (CDC13， 129. 9 MHz) d (ppm): 36.9; 36.0 (2C); 34.0; 33.5; 33.9; 28.7; 25.8; 19.8 (2C); 14.5 (2C)。
實(shí)施例5: 6-丙基壬-1-烯的制備
在氮?dú)鈿夥障拢蜓b有叔丁醇鉀(13.27g, 108.7 mmol， 4.6當(dāng)量)的 250 mL燒瓶中加入無(wú)水四氫呋喃(100 mL),并在O"C下通過(guò)插管加入溶于 無(wú)水四氫呋喃(20 mL)中的1-溴-6-丙基壬烷(5. 87g， 23. 54 mmol)。然后 將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。緩慢地加入鹽酸(230 mL， 1M)，并用環(huán)
己烷(300 mL + 3x100 mL)萃取該混合物。合并有4;i4目并用碳酸氫鈉水溶 液(100mL, 1M)洗滌，用硫酸鎂干燥。在中等真空條件下小心地蒸發(fā)溶劑 (由于該烯的揮發(fā)性很強(qiáng)，所以在室溫下進(jìn)行)，得到3. 3 g (84W棕色液 體形式的6-丙基壬-l-烯。1HNMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm): 5.82 (ddt， J = 6. 8 Hz, J = 10. 2 Hz, J = 16. 9 Hz， H); 5. 00 (寬d, J = 16. 9 Hz, H); 4. 93 (寬d， J = 10, 2 Hz， H); 2. 02 (dt, J = 6. 8 Hz， J = 6. 8 Hz， 2H); 1.41-1.30 (m， 2H); 1.32-1.15 (m， 11H); 0.88 (t， J = 7. 1 Hz， 6H，). 13C麗R(CDC13， 129. 9 MHz) d (卯m): 139.3; 114.1; 36.8; 36.1 (2C); 34.3; 33.2; 26.0; 19,8 (2C); 14.5 (2C). MS (IE) m/z(%) : 169.1 [M+] (25); 141.1 (30); 125. 0 (57); 113.0 (40); 99. 0 (44); 85. 0 (67); 71.0 (73)。
實(shí)施例6: 2-(4-丙基-庚基)-環(huán)氧乙烷的制備
在01C和氮?dú)鈿夥障?，向裝有6-丙基壬-l-烯(4g， 23. 76咖o1,已通 過(guò)蒸餾純化)和無(wú)7jc二氯甲烷(260 mL)的250 ml燒瓶中加入間氯過(guò)氧苯甲 酸(77%, 10. 65g， 47. 53 mmo1， 2當(dāng)量)，將反應(yīng)物在OX:下攪拌20分鐘， 然后升溫至室溫。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)原料的耗盡。將反應(yīng)物蒸發(fā)至基本干燥， 然后加入環(huán)己烷(260 ml)，將燒瓶中剩余的固體用環(huán)己烷萃取數(shù)次。合并 有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉水溶液(5x25mL)洗滌。在蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)柱 色鐠(洗脫液二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物，得到無(wú)色油狀物形式的所需產(chǎn)物 (3. 86g， 88%)。
在室溫下，在10分鐘內(nèi)向溶于曱苯(90ml)和乙酸鈉水溶液(4. 87 ml, 1 M, 4.87 mmol)的6-丙基壬-1-烯(16. 35 g， 97. 34 mmol)中滴加過(guò)氧乙 酸(24. 55 ml， 32 wty。溶于稀乙酸中，116.81 mmol)。將該混合物加熱至 60匸，用氣相色鐠(GC)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。在5小時(shí)后，GC顯示還剩余3 4的 烯烴，再將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，此時(shí)僅剩余1。/。的烯烴(總純度 85.7%,含有8. 7%來(lái)自烯烴的飽和烴類雜質(zhì))。在反應(yīng)結(jié)束后，用硫酸氫鈉 水溶液(10%， 80ml)處理該二相混合物，并分離有樹(shù)目。將水相用曱苯(2 x40ml)萃取，合并有樹(shù)目并用水(2x40 ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾 并在真空條件下濃縮，得到淡黃色油狀物(20.9g, 117%)。用色語(yǔ)(硅膠， 二氯曱烷)純化后得到無(wú)色油狀物形式的2-(4-丙基-庚基)-環(huán)氧乙烷 (14.42 g, 81%)。 0.42洗脫液(CH2C12); Rev.: Anisaldehyde;顏色藍(lán)-綠。1H麗R (CDC13, 400 MHz) d (卯m): 2.94-2,87 (m, H); 2.74 (dd, J = 3. 9 Hz， J = 4. 9 Hz, H); 2. 46 (dd， J = 2, 7 Hz， J = 4. 9 Hz， H); 1.55-1. 47 (m, 2H); 1. 49-1. 36 (m， 2H); 1,36-1.17 (m， 11H); 0.88 (t， J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (CDC13, 129.9 MHz) d (ppm): 52.4; 47.1; 36.9; 35.9 (2C); 33.4; 32.9; 23.1; 19.8 (2C); 14.5 (2C)。
實(shí)施例7: 2，2-二甲基-3-(2-羥乙基)-噁唑烷的制備
向裝有二乙醇胺(19. 2mL， 200 mmol)的100 mL燒瓶中加入丙酮(29. 4 mL， 400鵬o1, 2當(dāng)量)和碳酸鉀(磨碎并在160n干燥，27. 6 g， 200咖o1， l當(dāng)量)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌一天。將混合物用沙芯漏斗(No. 3)過(guò)濾， 收集固體并用丙酮洗滌。合并濾液和洗滌液并蒸發(fā)溶劑。1HNMR諳顯示轉(zhuǎn) 化率為85%。將粗反應(yīng)物在125-132匸/20 mmHg條件下蒸餾得到無(wú)色油狀 物形式的題述產(chǎn)物(20. 89g， 72%產(chǎn)率)。1H畫R (CDC13， 400MHz) d (卯m): 3.93 (t， J = 6. 6 Hz， 2H); 3.62 (t, J = 5. 3 Hz， 2H); 2.96 (t， J = 6. 6Hz， 2H); 2.65 (t， J = 5. 3 Hz， 2H); 1.23 (s, 6H). 13C腿(CDC13， 129,9 MHz) d (卯m): 94.2; 63.5; 59.3; 50.8; 49.1; 23.3 (2C)。
實(shí)施例8: 2-(1-氧雜-4-氮雜-螺[4.5]癸-4-基)-乙醇的制備 向一個(gè)裝有二乙醇胺(9. 7 mL， 100 ,ol)的50 mL燒瓶中加入環(huán)己酮 (10.4 mL, 100 mmol, 1當(dāng)量)和碳酸鉀(磨碎并在160X:干燥，13.8 g, lOOmmol， 1當(dāng)量)。將反應(yīng)物在801C攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫， 用二氯曱烷稀釋，然后濾去碳酸鉀。將由環(huán)己烷稀釋的粗混合物在O'C下 用水洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)后得到題述產(chǎn)物(8.4 g, 45%產(chǎn)率)。1HNMR (CDC13， 400 MHz) d (卯m): 3.91 (t， J = 6. 7 Hz, 2H); 3.60 (m, 2H); 3,00 (t， J = 6. 7Hz， 2H); 2.70 (t, J = 5. 3 Hz， 2H); 1. 72-1.50 (m， 7H); 1. 43-1. 30 (m， 2H); 1.21-1.04 (m， 1H). 13C NMR (CDC13， 129.9 MHz)d (ppm): 94.9; 63.2; 59.2; 50.3; 49.0; 32.6 (2C); 25.6; 23.3 (2C)。
實(shí)施例9: 2-噁唑烷-3-基-乙醇的制備
向一個(gè)裝有溶于曱苯(76 mL)中的多聚曱醛(ll. 41 g, 380 mmol， 1 當(dāng)量)的250 mL燒瓶中加入用異丙醇(76 mL)稀釋的二乙醇胺(36. 5 mL,
380 mmol d=l. 0955),然后^f吏用Dean-Stark收集器加熱回流19小時(shí)。將 反應(yīng)物冷卻至室溫，在蒸發(fā)后得到47. 57g的粗產(chǎn)物。將獲得的粗產(chǎn)物在 真空條件下蒸餾純化，得到題述化合物(38. 33 g, 86%產(chǎn)率)。1H NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm): 4.32 (s， 2H); 3.78 (t， J = 6. 7 Hz， 2H); 3.64 (t， J = 5. 3 Hz, 2H); 3.00 (t, J = 6. 7 Hz, 2H); 2.73 (t， J = 5. 3 Hz， 2H)。
實(shí)施例10: 2-(2-乙基-噁唑烷-3-基)-乙醇的制備
在氮?dú)鈿夥障?，向裝有溶于二氯甲烷(60 mL)中的二乙醇胺(2.9 mL， 30mmol d=l. 0955)的250 mL燒瓶中加入碳酸鉀(8. 3g， 60mmo1， 2當(dāng)量)， 然后在01C下滴加丙醛(2. 73 mL， 37. 5咖ol， 1. 25當(dāng)量)。使反應(yīng)物升溫 至室溫并攪拌3小時(shí)。用沙芯漏斗濾去碳酸鉀，并用二氯曱烷洗滌數(shù)次。 合并有機(jī)相并蒸發(fā)后，得到4.994 g粗產(chǎn)物。在真空條件下蒸鎦純化產(chǎn)物 得到題述化合物(3. 87 g， 87%產(chǎn)率)。1H麗R (CDC13， 400 MHz) d (卯m): 3.93 (dd， J = 4.3Hz， J = 6. 4 Hz， H); 3. 92-3. 82 (m， 2H); 3.71-3.58 (m, 2H); 3.26 (ddd， J = 5. 5 Hz， J = 6. 5 Hz， J = 12.2 Hz， H); 2.83 歸，J = 4. 9 Hz, J = 8. 2 Hz， J = 12.7 Hz， H); 2.66 (dt， J = 7. 0 Hz, J = 10.0 Hz， H); 2.55 (dt, J = 3. 9 Hz， J = 12.2 Hz， H); 1.60 (ddq， J = 4. 3 Hz， J = 7. 4 Hz, J = 14. 1 Hz); 1. 51 (ddq， J = 6. 4 Hz, J = 7. 4 Hz, J = 14. 1 Hz); 0. 95 (t， J = 7. 4 Hz, 3H). 13C腿(CDC13, 129.9 MHz) d (卯m): 97.5; 64.1; 60.0; 55.1; 51.7; 26.8; 8.9。
實(shí)施例11: 1_[2-(2-羥基-乙基^JJ-乙氧基]-6-丙基-壬-2-醇的制備
在氮?dú)鈿夥障?，向一個(gè)裝有叔丁醇鉀(125 mg， 1 mmol, 0.5當(dāng)量)的 10 mL的Schlenk管中加入新蒸餾的2， 2-二曱基-3-(2-羥乙基)-噁唑烷 (1.4 mL， 10 mmol, d 1. 035， 5當(dāng)量)，然后加熱至75。C直至完全溶解。 在751C下，在1小時(shí)內(nèi)向溶液中緩慢加入2-(4-丙基-庚基)-環(huán)氧乙烷 (0. 43mL, 2腿ol, d 0. 856)。然后將反應(yīng)物在75。C下攪拌。6小時(shí)后將 反應(yīng)物冷卻至室溫，然后加入乙醚(40 mL)。將有樹(shù)目用鹽酸水溶液(1M, 3 x 12 mL)萃取。然后加入氬氧化鈉水溶液(25%)將混合物調(diào)節(jié)到pH為14， 然后再用乙醚(4xl6mL)萃取。合并有樹(shù)目并用硫酸鈉干燥，濃縮得到題 述化合物(515mg，90。yi產(chǎn)率)。lHNMR (CDC13， 400 MHz) d (卯m): 3.83-3.74
(m, H); 3.67 (t, J = 5.2 Hz， 2H); 3. 67-3,56 (m， 2H); 3.52 (dd, J =2. 7 Hz， J = 9. 9 Hz， H); 3. 30 (dd， J = 8. 2 Hz, J = 9. 9 Hz， H) ; 3. 05-2, 96 (m, 2H+2H); 1.50-1.15 (m， 15H); 0.87 (t， J = 7. 0 Hz, 6H). 13C NMR (CDC13, 129.9 MHz) d (卯m): 75.9; 70.3; 70.2; 60.9; 51.1; 48.9; 36.9; 36.0 (2C); 33.7; 33.6; 22.7; 19.8 (2C); 14.5 (2C)。
實(shí)施例12: 1-[2-(2，2-二曱基-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-6-丙基)-壬-2-醇 的制備
在氮?dú)鈿夥障拢蛞粋€(gè)裝有曱醇鈉(l. 35 g 25 mmol, 0.25當(dāng)量)的 250 mL燒瓶中加入新蒸館的2，2-二甲基-3-(2-羥乙基)-噁唑烷(70. 15 mL， 500 mmol， d 1.035， 5當(dāng)量)，然后加熱至50t:直至完全溶解(20分鐘)。 然后將反應(yīng)體系與一個(gè)真空管(3-4 mBar)連接，抽真空90分鐘以除去在 原位形成的曱醇。在751C下，在1小時(shí)內(nèi)向溶液中緩慢加入2-(4-丙基-庚基)-環(huán)氧乙烷(21. 53 mL 100咖ol， d 0. 856)。將反應(yīng)物在75匸下攪 拌過(guò)夜。在17小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后加入甲苯(125 mL)。 將反應(yīng)物冷卻至On后加入水(lOO mL，預(yù)冷至OIC)，然后在O匸攪拌1 小時(shí)?；厥沼蠾目，并用曱苯(2x35 mL，預(yù)冷至On)萃取水相。合并有 機(jī)相后用25 mL水(預(yù)冷至OX:)洗滌，在35X:和真空(30 mBar)條件下部 分蒸發(fā)(減少15%體積)，以實(shí)現(xiàn)共沸干燥。用曱苯(32mL)稀釋有;M目并直 接用于下一步驟。可以在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑而分離產(chǎn)物。1H薩R (CDC13, 400 MHz) d (卯m): 3.91 (t， J = 6. 6 Hz， 2H); 3.81-3.73 (m， H); 3.67 (dt， J = 5. 6 Hz， J = 10.2 Hz， H); 3.61 (dt， J = 5. 6 Hz, J = 10. 2 Hz， H); 3. 56 (dd， J = 2. 7 Hz， J = 10. 2 Hz, H); 3. 30 (dd， J = 8. 2 Hz， J = 10.2 Hz， H) ; 3. 05-2. 96 (邁，2H); 2.67 (t, J = 5. 6 Hz， 2H4); 1. 50-1.15 (m, 21H); 0.87 (t， J = 7. 0 Hz, 6H). 13CNMR (CDC13, 129. 9 MHz) d (ppm): 94.5; 76.0; 70.7; 70.5; 63.5; 50.4; 49.5; 36.9; 36.0 (2C); 33.7; 33.5; 23.1; 23.0; 22,7; 19.7 (2C); 14.5 (2C)。
實(shí)施例13: 1-(2-噁唑烷-3-基-乙氧基)-6-丙基-壬-2-醇的制備
向一個(gè)裝有溶于曱苯(lmL)中的多聚曱醛(52mg， 1. 73mmo1， 1當(dāng)量) 的lOmL燒瓶中加入用異丙醇(lmL)稀釋的1-[2-(2-羥基-乙基JtJ0-乙氧 基]-6-丙基-壬-2-醇(500 mg 1.73 mmol)，然后用Dean-Stark收集器加
熱回流17小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，蒸發(fā)后獲得520 mg產(chǎn)物混合物， 其中題述化合物為主要組分(100%粗產(chǎn)率)。1H NMR (CDC13, 400 MHz) d (卯m): 4.33 (s， 2H); 3.78 (t， J = 6.8 Hz， 2H); 3,83-3. 74 (m, H); 3. 70-3.57 (m， 2H); 3.55 (dd， J = 2. 7 Hz， J = 10. 0 Hz, H); 3.29 (dd， J = 8. 2Hz, J = 10. OHz， H) ; 3, 02 (t, J = 6. 8 Hz， 2H); 2.81-2.74 (m， 2H); 1.50-1.12 (m， 15H); 0.87 (t， J = 7. OHz， 6H，). 13C薩(CDC13， 129. 9 MHz) d (ppm): 87.0; 76.0; 70.5; 70.3; 63.3; 54.3; 52.7; 36.9; 36.0 (2C); 33.7; 33.5; 22.7; 19.8 (2C); 14.5 (2C)。
實(shí)施例14:1-[2-(2-乙基-噁唑烷-3-基)-乙氧基]-6-丙基-壬-2-醇的制備 在室溫下，向一個(gè)裝有溶于甲苯(3 mL)中的1-[2-(2-鞋基-乙基氨 基)-乙絲]-6-丙基-壬-2-醇(510 mg, 1.76 mmol， 1當(dāng)量)的10 mL燒 瓶中滴加丙醛(0.14 mL, 1.85 mmol， 1.05當(dāng)量，d=0. 798)，然后用 Dean-Stark收集器加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮后得到兩 種立體異構(gòu)體(50:50)形式的題述化合物(580 mg， 100%產(chǎn)率)。1H NMR (CDC13, 400 MHz) d (卯m): 4. 09-4. 03 (m， H); 3.92—3.81 (m， 2H); 3. 81-3. 73 (m， H); 3. 73-3. 50 (m， 2H+2H); 3. 35-3. 21 (m, 2H) ; 2. 92-2. 74 (m, 2H); 2.72-2. 63 (m， H); 2. 62-2. 52 (m， H); 1.69-1.14 (m， 15H+2H); 0.96 (m， 3H); 0.87 (t， J = 7. 0 Hz， 6H). 13C麗R (CDC13, 129. 9 MHz) d (卯m): 98.0; 97.9; 76.1; 75.7; 70.6 (2C); 70.2 (2C); 64.2 (2C); 53.2; 53.1; 52.6 (2C); 36.9 (2C); 36.0 (2C+2C); 33.7 (2C); 33.6; 33,5; 26.9; 26.8; 22.7 (2C); 19.8 (2C+2C); 14.5 (2C+2C); 9.2 (2C)。
實(shí)施例15:甲磺酸1-[2-(2，2-二甲基-噁唑烷-3-基)-乙氧基曱基]-5-丙 基)-辛酯的制備
在0。C下，向一個(gè)裝有1-[2-(2，2-二曱基-噁唑烷-3-基)-乙猛]-6-丙基)-壬-2-醇的粗產(chǎn)物溶液的500 mL燒瓶中加入三乙胺(用氫化釣蒸餾 并儲(chǔ)存于3A的分子篩，33. 6邁L， 240 mmo1， 2. 4當(dāng)量)和曱磺酰氯(9. 29 mL， 120mmo1， 1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)物在O"C下攪拌并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)。在90 分鐘后，TLC顯示轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)混合物直接用于下一步驟。
蒸發(fā)溶劑，將殘留物用二氯曱烷(15 mL)稀釋，有機(jī)相用水(3x3mL) 洗滌，然后用和飽和氯化鈉水溶液(4mL)洗滌，可分離出題述化合物(l. 8
mmol量級(jí))。在用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)后得到題述化合物(586 mg, 80%產(chǎn)率)。 1H麗R (CDC13, 400 MHz) d (ppm): 4,83-4,76 (m, H7); 3.89 (t， J = 6.8 Hz， 2H); 3. 69-3. 52 (m, 2H+2H); 3.09 (s， 3H); 3. 04-2. 94 (m， 2H); 2. 70-2. 60 (m， 2H); 1.72-1. 54 (m， 2H); 1.47-1.10 (m， 19H); 0.88 (t， J = 6. 8Hz, 6H). 13C NMR (CDC13, 129. 9 MHz) d (ppm): 94.7; 82.7; 72.9; 71.2; 63.8; 50.7; 49.1; 38.9; 37.0; 36.1 (2C); 33.7; 32.4; 23.4; 23.1; 22.4; 19.9 (2C); 14.7 (2C)。
實(shí)施例16:甲磺酸1-[2-(2-乙基-噁唑烷-3-基)-乙氧基甲基]-5-丙基-辛 酯的制備
在OlC下，向一個(gè)裝有溶于甲苯(3. 5 mL)中的1-[2-(2-乙基-噁唑烷 -3-基)-乙氧基]-6-丙基-壬-2-醇(1. 71 mmol)的10 mL燒瓶中加入三乙胺 (用氫化鈣蒸餾并儲(chǔ)存于3A的分子篩，575 yL， 4.1 mmol， 2.4當(dāng)量)和 曱磺酰氯(158pL， 2咖o1, 1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)物在OIC下攪拌并通過(guò)TLC 監(jiān)測(cè)。在60分鐘后，TLC顯示轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)混合物直接用于下一步驟。
蒸發(fā)溶劑，將殘留物用二氯甲烷(15 mL)稀釋，有機(jī)相用水(3x3mL) 洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液(4mL)洗滌，可分離出題述化合物。在用 硫酸鈉干燥和蒸發(fā)后得到2種異構(gòu)體形式的題述化合物(524 mg, 75%產(chǎn) 率)。1HNMR (CDC13， 400 MHz) d (卯m): 4. 83-4. 73 (m， 2xH); 4.06-3.96 (m， 2xH); 3. 90-3.80 (dd， J = 5. 9 Hz， J = 7. 2 Hz， 2x2H); 3.70-3,54 (m, 2x2H5+2x2H); 3. 31-3. 22 (m, 2H); 3. 08 (s, 2x3H); 2. 88-2. 77 (m， 2H); 2. 70-2. 59 (m， 2H); 2. 59-2.48 (m, 2H); 1. 74-1.52 (m， 2x2H8); 1.52-1,14 (m, 2xl5H); 0.94 (t， J = 7. 4 Hz, 2x3H); 0.88 (t， J = 6. 8 Hz, 2x6H). 13CNMR (CDC13, 129.9MHz) d (ppm): 94. 80; 94.75; 82.38; 82. 29; 72.6 (2C); 70.7 (2C); 64. 23; 64.19; 52,71; 52. 66; 52. 58; 52. 57; 38. 55; 38.54; 36. 7 (2C); 35. 84 (2C，) ； 35. 82 (2C); 33. 4(2C); 32.1 (2C); 26.81; 26. 77; 22.1 (2C); 19.7 (4C); 14.4 (4C); 9.05; 9.03。
實(shí)施例17:地莫匹醇的制備
向一個(gè)裝有實(shí)施例15中獲得的曱磺硫化粗反應(yīng)物的500 mL燒瓶中加 入去離子水(65mL)，然后加熱回流(約95D。 17小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻
19
至室溫并將7jc相和有機(jī)相分離。用曱苯(25 mL)萃取7jc相。合并有機(jī)相并 蒸發(fā)至體積為200 mL(約5體積)，然后加入水(120 mL)。向攪拌均一的混 合物中加入足量濃硫酸使得該混合物的pH達(dá)到1。分離兩相并用甲苯(2 x20 mL)洗滌水相。向水相中加入有機(jī)溶劑(120 mL的曱苯、二甲苯或二 正丁基醚)，然后在充分?jǐn)嚢璧臈l件下加入氫氧化鈉水溶液(25。/。)使得該混 合物的pH達(dá)到14。將該混合物在60。C加熱10分鐘后分離有 M目和水相。 使用與之前相同的步驟，用20 mL相應(yīng)的有機(jī)溶劑萃取水相(60"C, 10 分鐘，然后分離兩相)。合并有W目并用氨水(O. 5%， 2x15 mL)洗滌有機(jī) 相。在每一次洗滌之后都將該混合物在6Qt:加熱1Q分鐘。將有^IM目蒸發(fā) 一半體積以除去殘留的氨。加入活性炭(5wtW, Norit SX Plus)，然后將 該混合物在501C加熱20分鐘。濾去活性炭并蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物 形式的地莫匹醇粗產(chǎn)物(24g, 89%粗產(chǎn)率)。
實(shí)施例18:地莫匹醇的制備
向一個(gè)裝有實(shí)施例16中獲得的曱磺硫化反應(yīng)粗反應(yīng)物(l. 78 ,ol產(chǎn) 物)的25 mL燒瓶中加入去離子水(3. 5 mL)，然后加熱回流(約951C) 。 17 小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并將水相和有 M目分離。用曱苯(2x7 mL) 萃取7JC相兩次。合并有才M目并用氯化鈉水溶液(3 x 9 mL, 20%飽和度)洗滌。 在用硫酸鈉干燥后通過(guò)柱色語(yǔ)(洗脫液為曱醇/二氯甲烷0/100至5/95) 純化，得到地莫匹醇(337 mg， 70%產(chǎn)率)。1HNMR (CDC13, 400MHz) d (卯m): 3. 79-3. 70 (m, 2H); 3. 69-3. 60 (m， 2H); 3.59 (m, 1H); 3.45 (dd, J = 7.0 Hz， J = 11. 3 Hz， H); 2. 98-2.89 (m, 1H); 2. 88-2. 78 (m， 1H); 2.45-2. 30 (m， 3H); 1. 56-1. 36 (m， 2H); 1.36-1.11 (m， 13H); 0.88 (t， J = 7, 0 Hz， 6H). 13C NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm): 70.5; 67.1; 59.8; 57.8; 54.6; 49.8; 36.9; 36.0(C); 35.9(C); 34.0; 27.3; 23.3; 19.8 (C); 19.7 (C); 14.5 (2C)。
實(shí)施例19:地莫匹醇鹽酸鹽的制備
向一個(gè)裝有由最后的后處理獲得的溶于甲苯或二曱苯中的地莫匹醇 粗產(chǎn)物溶液的25mL燒瓶中加入鹽酸(37。/。， l當(dāng)量)，然后蒸餾部分溶劑以 除去水。在601C加入曱苯或二甲苯以獲得均一的有;M目(達(dá)到總濃度為4 mL/g地莫匹醇)。然后加入庚烷(5 mL/g地莫匹醇)或二正丁基醚(4 mL/g
地莫匹醇)，將該混合物冷卻至室溫。在加晶種后，將混合物在室溫?cái)嚢鑜
小時(shí)，再在o"c下攪拌3小時(shí)。用沙芯漏斗濾出固體，并在ox:下用與結(jié)
晶步驟中所用溶液相同的溶液(l mL/g地莫匹醇)洗滌固體。在真空條件下 干燥，獲得白色粉末形式的地莫匹醇鹽酸鹽(50-70%產(chǎn)率)。
實(shí)施例20:地莫匹醇鹽酸鹽的制備
向一個(gè)裝有由最后的后處理獲得的溶于甲苯、二曱苯或二丁醚中的2 g地莫匹醇粗產(chǎn)物的25mL燒瓶中加入鹽酸(37。/。， l當(dāng)量)，然后蒸餾部分 溶劑(對(duì)于溶劑為曱苯或二甲苯時(shí)需蒸鎦至干燥)以除去水。然后向地莫匹 醇鹽酸鹽中加入二正丁基醚(達(dá)到總濃度為5 mL/g地莫匹醇)，然后在60 X:加熱。然后向溶液中滴加極性溶劑(乙酸乙酯，1. 3mL/g地莫匹醇)以使 得溶解完全，然后將該混合物冷卻至室溫，在加晶種后，將混合物在室溫 攪拌l小時(shí)，再在ox:下攪拌2小時(shí)。用沙芯漏斗濾出固體，并在O匸下 用與結(jié)晶步驟中所用溶液相同的溶液(1 inL/g地莫匹醇)洗滌固體。在真空 條件下干燥，獲得白色粉末形式的地莫匹醇鹽酸鹽(1， 51g， 67%產(chǎn)率，從(V) 開(kāi)始計(jì)算的總產(chǎn)率為60%)。
1H麗R (CDC13 , 400 MHz) d (ppm): 11. 98-11. 69 (m, 1H); 4. 42-4.29 (m， 1. 3H); 4.14-3.91 (m, 4.5H); 3. 89—3. 73 (m, 1. 3H); 3. 64-3. 55 (m, 1H); 3. 48-3. 37 (m, 1H); 3. 24-2. 89 (m, 3H); 2.01-1.78 (m， 2H); 1.61-1.12 (m， 13H); 0.88 (t, J = 7. 0 Hz， 6H).13CNMR (CDC13， 400 MHz) ) d (卯m): 67.7 (C-O); 65.1 (C-N min.); 63.6 (C-O); 63.2 (Cmaj.); 59.9 (C min.); 57.1 (C-N ma j.); 55.9 (C); 53.2 (C-Nmaj.); 48.3 (C-N min.); 36.6 (C); 35.6 (C); 35.5 (C); 33,3; 27.1; 22.9; 19.5 (2C，) ； 14.3 (2C)。
權(quán)利要求
1. 一種制備式(I)的地莫匹醇或其可藥用鹽和/或包括水合物在內(nèi)的溶劑合物的方法，所述方法包括:在合適的溶劑體系中用堿處理式(II)的化合物，進(jìn)行氨基醇的脫保護(hù)和環(huán)化，以獲得式(I)的化合物；或者先在室溫下在合適的溶劑體系中用酸處理式(II)的化合物，進(jìn)行氨基醇的脫保護(hù)，再用堿處理所獲得的化合物進(jìn)行環(huán)化，以獲得式(I)的化合物；式(II)中:R1和R2為相同或不同的基團(tuán)，并獨(dú)立地選自H或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)(C5-C6)環(huán)烷基基團(tuán)；并且R3為選自CF3、(C1-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基、鹵素或硝基單取代或二取代的苯基的基團(tuán)。
2.m所述方法包括在合適的溶劑體系中用堿處理式(n)的化合物，進(jìn)行氨基醇的脫保護(hù)和環(huán)化，以獲得式(I)的化合物；或者先在室溫下在合適的溶劑體系中用M理式(n)的化合物，進(jìn)行M醇的脫保護(hù)，再用堿處理所獲得的化合物進(jìn)行環(huán)化，以獲得式U)的化合物；(n)式(n)中R1和R2為相同或不同的基團(tuán)，并獨(dú)立地選自H或(C1-C6) 烷基，或者Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè) (C5-C6)環(huán)烷基基團(tuán)；并且R3為選自CF3、 (Cl-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基、囟 素或硝基單取代或二取代的苯基的基團(tuán)。 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的溶劑體系為(C6-C8)芳香烴和水的 混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求i或2的制備方法，其中式(n)的化合物通過(guò)用式(m)的化合物與式Cl-S02-R3的磺酰t^制得，其中Rl、 R2和R3的含義與權(quán)利要求i中對(duì)于式(n)的化合物所定義的含義相同 (m)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其中式(m)的化合物是通it^存在堿的條 件下，將式(iv)的化合物與式(v)的化合物反應(yīng)而得，在式(iv)中Ri 和R2的含義與權(quán)利要求i中對(duì)于式(n)的化合物所定義的含義相同<formula>formula see original document page 3</formula>(iv) (v)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其中(IV)與(V)的摩爾比為至少4:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5的制備方法，其中所ii^自堿金屬醇鹽和堿金屬 氳化物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)的制備方法，還包括下述步驟在0-5lC下用 水和至少一種與水不互溶的溶劑的混合物來(lái)處理^^應(yīng)混合物，然后將含有產(chǎn)物的有^M目與水相分離，以回收式(m)的化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)的制備方法，還包括下述步驟在存在水的條 件下用酸處理反應(yīng)混合物，然后再堿化至pH約為9-11,從而分離中和 形式的式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(VI)，并對(duì)獲得的化合物(VI)進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，所述保護(hù)反應(yīng)的特征在于使所述 化合物(VI)與式R4CH0的醛反應(yīng)，其中R4選自H和(C1-C6)烷基，以獲 得式(HI)的化合物，其中Rl為H并且R2為選自H和(CI-C6)烷基的基 團(tuán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)的制備方法，其中所述式(V)的化合物是通過(guò)將式(VII)的化合物與合適的環(huán)氧化試劑進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)而制備的<formula>formula see original document page 4</formula> (VII)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法，其中所述環(huán)氧化試劑選自間氯過(guò)氧苯甲酸 和過(guò)氧乙酸。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或io的制備方法，其中所述式(vn)的化合物是通過(guò)式 (VIII)的化合物在存在堿金屬醇鹽的務(wù)降下進(jìn)行消除反應(yīng)而制備的<formula>formula see original document page 4</formula> (VIII)。
12. —種式(n)的化合物，其中R1和R2為相同或不同的基團(tuán)，并獨(dú)立i^ 自H或(C1-C6)烷基，或者Rl和R2與它們所連接的碳原子-"^形成一 個(gè)(C5-C6)環(huán)^^基團(tuán)；并且R3為選自CF3、 (Cl-C4)絲、苯基和被 (Cl-C4) 、囟素或硝基單取代或4代的苯基的基團(tuán)<formula>formula see original document page 4</formula> (II)。
13. 式(n)的化合物，其中R3為曱基。
14. 式(m)的化合物，其中R1和R2為相同或不同的基團(tuán)，并獨(dú)立地選自H 或(C1-C6)烷基，或者Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè) (C5-C6)環(huán)烷_(kāi)^基團(tuán)<formula>formula see original document page 4</formula> (III)。
15.式(VI)的化合物或其可藥用鹽和/或溶劑合物，包括水合物 <formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發(fā)明包括一種生產(chǎn)地莫匹醇或其可藥用鹽和/或溶劑合物的方法，所述方法通過(guò)將式(II)的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行，在式(II)中，R1和R2可以相同或不同，并獨(dú)立地選自H或(C1-C6)烷基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個(gè)(C5-C6)環(huán)烷基基團(tuán)；并且R3選自CF3、(C1-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基、鹵素或硝基單取代或二取代的苯基。上述方法可用于以工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模制備地莫匹醇或其鹽。式(II)的化合物是新化合物，該化合物與其制備方法以及所述制備方法中的其它新的中間體都構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
文檔編號(hào)C07D309/04GK101379047SQ200780004685
公開(kāi)日2009年3月4日 申請(qǐng)日期2007年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日
發(fā)明者A·R·埃斯卡爾, A·科默雷, L·R·簡(jiǎn), N·特森 申請(qǐng)人:辛克萊藥物有限公司