專(zhuān)利名稱(chēng)：：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物，包含所述新化合物的藥物組合物，所述化合物用于制備治療特別是休克病癥的藥物的用途，以及涉及用于治療所述病癥的方法，其中施用所述化合物。
背景技術(shù)：
：血管升壓素Vla受體肽激動(dòng)劑，如特利加壓素，最近(見(jiàn)例如O'Brian等，Lancet(柳葉刀)359(9313):1209-10，2002年6月4日)由于在治療危重癥護(hù)理疾病和病癥方面的臨床應(yīng)用已經(jīng)受到增加的關(guān)注，所述疾病和病癥包括低血容量性(例如出血性)或血管擴(kuò)張性(例如膿毒性)休克、出血性食管靜脈曲張(BEV)、肝腎綜合征(HRS)、心肺復(fù)蘇和麻醉誘導(dǎo)的低血壓。它們還已經(jīng)顯示在治療直立性低血壓、穿刺術(shù)誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙、手術(shù)中的失血和與燒傷清創(chuàng)術(shù)相關(guān)的失血和鼻出血方面以及在通過(guò)增加流淚/眼淚形成治療各種眼病方面具有臨床應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供特別是對(duì)于人Vla(hVla)受體有效的化合物，其可以在危急護(hù)理病癥的治療中提供對(duì)于例如特利加壓素的備選方案。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及由通式(I)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,選自H和包含3至8個(gè)碳原子的脂環(huán)結(jié)構(gòu)的部分；R2選自(CH2)m-X和所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)的部分；m選自0,1,2和3;n選自0,1,2，3和4;p選自2，3和4;當(dāng)R,是H時(shí)，R2是(CH2)m-X;當(dāng)R,不是H時(shí)，R,和R2與它們結(jié)合到的a碳原子一起形成所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)；當(dāng)m是0，2或3時(shí)，X選自(:3.8-環(huán)垸基，(:5_8-環(huán)烯基和C5.8-環(huán)炔基；當(dāng)m是1時(shí)，X選自C3—8-環(huán)垸基,C5-S-環(huán)烯基，C5-8-環(huán)炔基，異丙基和叔-丁基；所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)，(:3.8-環(huán)烷基，(:5.8-環(huán)烯基和c5—8—環(huán)炔基任選具有至少一個(gè)垸基,o-烷基或羥基取代基；R3,R4，R5，R6，R和Rs各自獨(dú)立地選自H,烷基，OH,O-烷基和OC(O)-烷基;垸基選自Cw直鏈和Q-8支鏈烷基并且任選具有至少一個(gè)羥基取代基；及其溶劑合物和藥用鹽。應(yīng)當(dāng)提到，例如異丙基和2-正-丁基也由表達(dá)式C"直鏈烷基所包括，因?yàn)樗霰磉_(dá)式不涉及所述直鏈的結(jié)合位點(diǎn)。Cu6表示具有一至六個(gè)碳原子，包括其間的任何數(shù)量，并且在這里類(lèi)似地使用該命名法。在這里使用的縮寫(xiě)是.-AcBucl-氨基環(huán)丁烷-l-羧酸Ala(cPe)環(huán)戊基丙氨酸Boc叔-丁氧羰基BOP苯并三唑-l-基氧基三-二甲基氨基-磷鐺六氟磷酸鹽Bu丁基Cha環(huán)己基丙氨酸Dbu2,4-二氨基丁酸DCCN，N'-二環(huán)己基碳二亞胺DCHA二環(huán)己基胺DCM二氯甲垸DIAD重氮二羧酸二異丙酯DICiV,W'-二異丙基碳二亞胺DIEAA^iV-二異丙基-A^乙胺DMFWiV-二甲基甲酰胺Fm9-芴基甲基Fmoc9-笏基甲氧羰基HOBt1-羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜法/異Mmt4-甲氧基三苯甲基Mob對(duì)-甲氧節(jié)基MS質(zhì)譜法Orn鳥(niǎo)氨酸Ph苯基Pr丙基PyBOP苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷-轔六氟磷酸鹽o-NBS-Cl2-硝基苯磺酰氯OT催產(chǎn)素Rt保留時(shí)間f叔TFA三氟乙酸TIS三異丙基硅烷T(mén)MOF原甲酸三甲酯TPP三苯基膦Trt三苯甲基VT加壓催產(chǎn)素，[11e^血管加壓素Z節(jié)氧基羰基除非另有說(shuō)明，使用L-氨基酸，并且遵循常規(guī)的氨基酸術(shù)語(yǔ)。藥用鹽的實(shí)例包含酸加成鹽，例如與下列酸反應(yīng)形成的鹽氫囟酸諸如鹽酸，和無(wú)機(jī)酸，諸如硫酸，磷酸和硝酸，以及脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)磺酸或羧酸，諸如甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，羥基乙酸，乳酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來(lái)酸，羥基馬來(lái)酸，丙酮酸，對(duì)-羥基苯甲酸，撲酸(embonicacid)，甲磺酸，乙磺酸，羥基乙磺酸，卣代苯磺酸，甲苯磺酸和萘磺酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7和Rs是H。特別優(yōu)選地是，R3和R4是H。還優(yōu)選n是1或2。烷基一般地選自甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，叔-丁基和異-戊基。X優(yōu)選選自環(huán)戊基和環(huán)己基。所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)優(yōu)選是環(huán)丁基結(jié)構(gòu)。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有所述式(I)的化合物選自由下列化合物組成的組H-Cys-Cha-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2I_I(化合物1)H-Cys-Ala(cPe)-lie-Gin-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2I-1(化合物2)H-Cys-AcBuc-lie-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2I_I(化合物3)禾口H-Cys-Cha-工le-Asn-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr〉-Gly-NH2I_I(化合物4)括號(hào)中的數(shù)字表示在下文中涉及的化合物。而且，本發(fā)明涉及如上所述用作藥物的化合物。因此，本發(fā)明也涉及藥物組合物，所述藥物組合物包括與藥用輔劑、稀釋劑或載體聯(lián)合的作為活性成分的以上所述的化合物。所述藥物組合物可以適合于口服的，靜脈內(nèi)的，局部的，腹膜內(nèi)的，經(jīng)鼻的，含服的，舌下的或皮下的施用或適合于經(jīng)由呼吸道的施用，例如以氣霧劑或空氣懸浮的細(xì)粉形式。所述組合物因而可以是例如片劑，膠囊，散劑，微粒，顆粒劑，糖漿劑，懸浮液，溶液，透皮貼劑或栓劑的形式。應(yīng)當(dāng)注意，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以任選包括兩種或多種以上描述的化合物。本藥物組合物可以任選包含例如至少一種另外的添加劑，所述添加劑選自崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，增香劑，防腐劑，著色劑及其任何混合物。這樣的和其它添加劑的實(shí)例發(fā)現(xiàn)在"HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊(cè))"中，編輯，A.H.Kibbe,第三版，美國(guó)藥物協(xié)會(huì)，美國(guó)和藥物出版社英國(guó)，2000。本發(fā)明的藥物組合物最優(yōu)選適合于腸胃外給藥。它可以包含本發(fā)明化合物的無(wú)菌水性制劑，優(yōu)選與接受者的血液等滲。該水性制劑可以按照已知方法使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑來(lái)配制。以該常規(guī)方式制備的制劑的實(shí)例是水性制劑Remestyp⑧(特利加壓素)。制劑也可以是在稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射液或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。水、Ringer's溶液和等滲氯化鈉溶液是典型的可接受的稀釋劑。無(wú)菌的固定油類(lèi)可以被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。也可以使用溫和的固定油類(lèi)，包括合成的一或二-甘油酯，和脂肪酸，如油酸。另外，本發(fā)明涉及以上描述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療源于血容量減少或血管擴(kuò)張的休克，BEV，HRS,心肺復(fù)蘇，麻醉誘導(dǎo)的低血壓，直立性低血壓，穿刺術(shù)誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙，手術(shù)中的失血或與燒傷清創(chuàng)術(shù)有關(guān)的失血和鼻出血，和通過(guò)增加流淚/眼淚形成用于治療各種眼病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療以下疾病和通過(guò)增加流淚/眼淚形成來(lái)治療各種眼病的方法低血容量性休克或血管擴(kuò)張性休克、BEV、HRS、心肺復(fù)蘇、麻醉誘導(dǎo)的低血壓、直立性低血壓、穿刺術(shù)誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙、手術(shù)中的失血或與燒傷清創(chuàng)術(shù)相關(guān)的失血和鼻出血，其中所述方法包含向包括人在內(nèi)的動(dòng)物患者施用治療有效量的如上所述的化合物。本發(fā)明的化合物的典型劑量在寬范圍內(nèi)變化并且依賴(lài)于各種因素，如每個(gè)患者的個(gè)體需要和給藥途徑。通過(guò)輸注給藥的劑量通常在0.01-200pg/kg體重/小時(shí)的范圍內(nèi)。具有本領(lǐng)域普通技能的醫(yī)師能夠針對(duì)手邊情況來(lái)優(yōu)化所述劑量。實(shí)驗(yàn)(合成)氨基酸衍生物和樹(shù)脂購(gòu)自商業(yè)供應(yīng)者(Novabiochem，Bachem，PeptideInternationalandP印Techcorporation(肽國(guó)際和肽技術(shù)公司))。其它的化學(xué)品和溶劑是由Sigma-Aldrich(西格瑪-奧德里奇)，F(xiàn)isherScientific(費(fèi)謝爾科學(xué))和VWR提供的。通過(guò)固相肽化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法使用Fmoc和Boc方法來(lái)合成本文中的化合物。除非另外提供，所有的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。除了上文引用的的參考文獻(xiàn)以外，下列標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)提供關(guān)于一般實(shí)驗(yàn)設(shè)置以及所需原材料和試劑的可獲性的另外的指導(dǎo)Kates,S.A.,Albericio，F(xiàn).,Eds"5b/W尸/za"SyW/zew;^録/^會(huì)^^.」尸認(rèn)"ca/Gw油溪藶燈銀MarcelDekker,NewYork,Basel,2000;Stewart,J.M.,Young,J.D.尸/iase^"f/2"/^嵐/^^^^」，PierceChemicalCompany(皮爾斯化學(xué)品公司)，1984;Bisello，等，歷o/.Cfe附.廣f激浙眾學(xué)雜,萄1998,273,22498-22505;和MerrifieW,JJm.C/ze附.5bcY夷房/4學(xué)會(huì)/動(dòng)1963，85,2149-2154。合成肽的純度可以通過(guò)分析反相HPLC測(cè)定。肽的結(jié)構(gòu)完整性可以使用氨基酸分析和電霧化質(zhì)譜法來(lái)證實(shí)。通過(guò)Fmoc方法合成的肽用TFA/TIS/H2096/2/2(v/v/v)溶液裂解，并且用90%HF/10。/。茴香醚(v/v)溶液完成Boc方法中的裂解。通過(guò)用碘氧化溶解在10。/。TFA(水溶液)中的線性肽來(lái)實(shí)現(xiàn)二硫鍵(環(huán))的形成。通過(guò)在三乙銨磷酸鹽緩沖液(水溶液)中的制備HPLC來(lái)純化肽。使用常規(guī)HPLC方法，將化合物最終轉(zhuǎn)化為乙酸鹽。合并純度超過(guò)97%的級(jí)分并凍干。在no.8位置具有烷基化側(cè)鏈的肽(例如化合物號(hào)4)的合成用Fmoc方法學(xué)組裝肽。將酸不穩(wěn)定的(即，用含有1-2%TFA的溶液可去除)保護(hù)基引入位置no.8中的二氨基酸殘基，所述保護(hù)基如甲氧基三苯甲基(Mmt;見(jiàn)Barlos,K.等，在Peptides(肽)1992中，Schneider,C.H.，Eberle,A.N.,Eds.，ESCOMSciencePublishers(ESCOM科學(xué)出版社)B.V.，1993,283-284頁(yè))。將樹(shù)脂結(jié)合的肽用DCM/TIS/TFA93/5/2(v/v/v)溶液處理以除去Mmt基團(tuán)。用丙酮/NaBH(OAc)3的還原性垸基化提供M異丙基肽。為了避免上述步驟還原烷基化中的不希望有的7V,;V-二烷基化，開(kāi)發(fā)了備選方案，所述iV,iV-二烷基化可能在使用直鏈垸基醛時(shí)發(fā)生，在所述備選方案中，在Mmt去除后，首先用2-硝基苯磺酰氯(鄰-NBS-Ch見(jiàn)Fukuyama,T.;Jow，C,K.;Cheung，M.TetrahedronLett.(四面體通信).1995,36，6373-6374)將氨基基團(tuán)衍生化。然后將獲得的磺胺用適當(dāng)?shù)拇荚诔Ｒ?guī)Mitsimobu反應(yīng)條件下烷基化，典型地使用1,2-二甲氧基乙烷中的TPP/DIAD(Mits畫(huà)bu,O.Synthesis(合成)1981，1-28)。隨后使用DMF中的5。/。噻吩甲醇酸鉀(potassiumthiophenolate)去除鄰-NBS-Cl基團(tuán)，之后從樹(shù)脂上裂解肽。在no.4位置具有AT-烷基化側(cè)鏈的肽的合成用Boc方法學(xué)組裝肽。將no,4中的殘基引入在如Boc-Asp(OFm)-OH的序列中。在完成肽組裝后，用DMF中的30%哌啶去除側(cè)鏈保護(hù)。通過(guò)與適當(dāng)?shù)陌放悸?lián)將獲得的游離羧基轉(zhuǎn)化為所需酰胺，該偶聯(lián)由PyBOP或BOP/DIEA介導(dǎo)。然后去除W-末端Boc基團(tuán)，接著HF裂解，環(huán)化和通過(guò)HPLC純化。表1列出了由以上步驟制備的化合物，連同確定的(^i7^0以納摩爾/L表示的EC5Q(半數(shù)有效濃度)。R3，R4,R5,R6,R7和Rs對(duì)于除化合物4以外的全部化合物是H,在化合物4中R6是異丙基而不是H。對(duì)于列出的化合物，m是1，除非其中R,和R2是脂環(huán)結(jié)構(gòu)的-一部分(與位置號(hào)2中氨基酸的a碳一起形成)，這里例舉為1,1-環(huán)丁基。表1.用式(I)制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>提供下列詳述的實(shí)施例以進(jìn)一步說(shuō)明所述合成化合物4;[Cha2,Asn4，0m(/-Pr)8]VT:使用的氨基酸衍生物是Boc-Cys(Trt)-OH,Fmoc-Cha-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Cys(Trt)-OH，F(xiàn)moc-Pro-OH，F(xiàn)moc-Orn(Mmt)-OH和Fmoc-Gly-OH。在Waters600液相色譜儀上使用VydacC18,4.6x250mm柱在流速為2ml/min下進(jìn)行分析HPLC。在Waters2000液相色譜儀上利用Prepak47x300mm柱體在流速為100ml/min下進(jìn)行制備HPLC。在1100安捷倫(Agilent)液相色譜儀上使用VydacC18，2.1x250mm柱在流速為0.3ml/min下進(jìn)行最終化合物分析。在FinniganMAT光譜儀上記錄質(zhì)譜。在應(yīng)用生物系統(tǒng)(AppliedBiosystems)9050肽合成儀上從0.4g(0.1mmol)的Tentagel-S-RAM樹(shù)脂(PeptidesIntemational(肽國(guó)際公司》合成完全保護(hù)的肽。與4倍過(guò)量的氨基酸衍生物進(jìn)行DIC/HOBt介導(dǎo)的單偶聯(lián)。將Fmoc基團(tuán)用DMF中20n/。的哌啶除去。在完成自動(dòng)化合成后，將樹(shù)脂轉(zhuǎn)移到人工合成容器中并且用DCM/TIS/TFA93/5/2(v/v/v)溶液(30ml)處理2x1.5小時(shí)以除去Mmt基團(tuán)。將樹(shù)脂用DCM充分洗滌并且隨后懸浮在15ml的1,2隱二氯乙烷/TMOF1:1(v/v)中。然后添加0.2ml的丙酮，接著添加0.6gofNaBH(OAc)3。將懸浮液振蕩過(guò)夜并且將樹(shù)脂用甲醇，DMF和DCM洗滌并真空干燥。然后將樹(shù)脂用30ml的TFA/TIS/H2096/2/2(v/v/v)溶液處理1.5小時(shí)并且濾去。將濾液蒸發(fā)并用乙醚沉淀粗的直鏈肽。將沉淀立即溶解在500ml的10%TFA(水溶液)中，并且通過(guò)將甲醇中的0.1M12添加到磁力攪拌的溶液而氧化所示肽直到黃色持續(xù)。將過(guò)量的碘用抗壞血酸還原。然后將反應(yīng)混合物用碎冰冷卻并通過(guò)添加濃縮的氨(水溶液)將pH調(diào)節(jié)到約5。將混合物加載到HPLC柱上并使用pH5.2的磷酸三乙銨緩沖液純化。將化合物用乙腈的梯度洗脫。將純度超過(guò)9/。的級(jí)分合并，并將得到的溶液用2體積的水稀釋。將所述溶液加載到所述柱上，然后將其用21的0.1M乙酸銨(水溶液)洗滌并用2%乙酸(水溶液)平衡。將所述化合物用乙腈的快速(3。/。/min)梯度洗脫。將含有所需產(chǎn)物的級(jí)分匯合并凍干。獲得20.7mg(20。/。收率)的白色無(wú)定形粉末。HPLC:Rt=8.2min,梯度30—50%B，經(jīng)過(guò)20min,流速0.3ml/min，t=40。C，溶劑A0.01%TFA(水溶液)，溶劑B70%CH3CN,0.01%TFA(水溶液)；純度100%;MS(M+H+):期望值1026.5,實(shí)驗(yàn)值1026.5?；衔?;[AcBuc2,Dbu8]VT:使用的氨基酸衍生物是Boc-Cys(Mob)-OH,Boc-AcBuc-OH,Boc-Ile-OH,Boc-Gln-OH，Boc-Asn-OH,Boc-Pro-OH,Boc-Dbu(Z)-OHDCHA鹽和Boc-Gly-OH，全部購(gòu)自Novabiochem禾CJBachem。如化合物4的合成，進(jìn)行HPLC和MS操作。將完全保護(hù)的肽樹(shù)脂從0.6g(0.4mmol)的4-甲基-二苯甲基胺樹(shù)脂(Novabiochem)開(kāi)始人工合成。采用DCC，PyBOP或DIC/HOBt介導(dǎo)的與2.5倍過(guò)量的氨基酸衍生物的單一偶聯(lián)。將Boc基團(tuán)用DCM中的含有1%的間-甲酚的50%TFA除去。將完成的樹(shù)脂用甲醇，DMF和DCM洗滌并真空干燥。在0°C通過(guò)使用30ml含有3ml茴香醚的無(wú)水HF將肽從樹(shù)脂上裂解90分鐘。將HF蒸去，并且用乙醚洗滌粗制的線性肽。將所述肽立即溶解在200ml的25%乙腈/10%TFA(水溶液)中并且如上所述氧化。將得到的混合物直接加載到HPLC柱上并且使用磷酸三乙銨緩沖液在PH2.3下純化。除非另外提供，隨后的步驟與關(guān)于化合物4的步驟相同。獲得80.6mg(22。/。收率)的白色無(wú)定形粉末。HPLC:Rt=7.3min，梯度20—40%B，經(jīng)過(guò)20min,流速0.3ml/min，t=40。C，溶劑A0.01%TFA(水溶液)，溶劑B70%CH3CN，0.01%TFA(叫);純度99.6%;MS(M+H+):期望值928.4,實(shí)驗(yàn)值928.3。通過(guò)這些合成方法的類(lèi)似變體來(lái)制備其它化合物。實(shí)驗(yàn)(生物試驗(yàn))體外受體測(cè)定在轉(zhuǎn)錄報(bào)道測(cè)定中，通過(guò)將hVla受體表達(dá)DNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到HEK-293細(xì)胞中，與含有調(diào)節(jié)螢火蟲(chóng)熒光素酶表達(dá)的胞內(nèi)鈣應(yīng)答啟動(dòng)子元件的報(bào)道DNA協(xié)作，測(cè)定化合物對(duì)hVla受體的激動(dòng)劑活性。關(guān)于該測(cè)定的進(jìn)一步指導(dǎo)，參見(jiàn)Boss,V"Talpade,D丄,Murphy,T丄乂腸/.C7z置.(生物化學(xué)雜志)1996,May3;271(18),10429-10432。將細(xì)胞暴露于稀釋10倍的連續(xù)稀釋的化合物每個(gè)劑量5小時(shí)，接著裂解細(xì)胞，測(cè)定熒光素酶活性，測(cè)定化合物功效和通過(guò)非線性回歸測(cè)定EC5Q值。將精氨酸-血管升壓素(AVP)用作每次實(shí)驗(yàn)的內(nèi)部對(duì)照(ECsQ=0.21nM)，并且在至少三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中測(cè)試化合物。將體外測(cè)定的結(jié)果描述在以上的表l中，包括對(duì)于特利加壓素的結(jié)果。給出的EC5。值是以納摩爾/L(nM)表示的幾何平均值。所有列出的參考文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是本文書(shū)的構(gòu)成整體所必要的部分。權(quán)利要求1.一種具有式(I)的化合物:其中:R1選自H和包含3至8個(gè)碳原子的脂環(huán)結(jié)構(gòu)的部分；R2選自(CH2)m-X和所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)的部分；m選自0，1，2和3；n選自0，1，2，3和4；p選自2，3和4；當(dāng)R1是H時(shí)，R2是(CH2)m-X；當(dāng)R1不是H時(shí)，R1和R2與它們結(jié)合到的α碳原子一起形成所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)；當(dāng)m是0，2或3時(shí)，X選自C3-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基和C5-8-環(huán)炔基；當(dāng)m是1時(shí)，X選自C3-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，C5-8-環(huán)炔基，異丙基和叔-丁基；所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)，C3-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基和C5-8-環(huán)炔基任選具有至少一個(gè)烷基，O-烷基或羥基取代基；R3，R4，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自H，烷基，OH，O-烷基和OC(O)-烷基；烷基選自C1-6直鏈和C4-8支鏈烷基并且任選具有至少一個(gè)羥基取代基；及其溶劑合物和藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7和Rs是H。3.根據(jù)權(quán)利要求l-2任何一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4是H。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的化合物，其中n是1或2。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任何一項(xiàng)的化合物，其中烷基選自甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，叔-丁基和異-戊基。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任何一項(xiàng)的化合物，其中X是環(huán)戊基或環(huán)己基。7.根據(jù)權(quán)利要求l-5任何一項(xiàng)的化合物，其中所述脂環(huán)結(jié)構(gòu)是環(huán)丁基結(jié)構(gòu)。8.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自由下列組成的組H-Cys-Cha-工le-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2H-Cys-Ala(cPe)-lie-Gin-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NHH-Cys-AcBuc-lie-Gin-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH:和H-Cys-Cha-工le-Asn-Asn-Cys-Pro-0rn(i-Pr)-Gly-NH:9.根據(jù)權(quán)利要求-8任何一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作藥物。10.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物以及藥用輔劑、稀釋劑或載體。11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療源于血容量減少或血管擴(kuò)張的休克，出血性食管靜脈曲張，肝腎綜合征，心肺復(fù)蘇，麻醉誘導(dǎo)的低血壓，直立性低血壓，穿刺術(shù)誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙，手術(shù)中的失血或與燒傷清創(chuàng)術(shù)有關(guān)的失血和鼻出血，和通過(guò)增加流淚/眼淚形成用于治療各種眼病。12.-—種治療以下疾病和通過(guò)增加流淚/眼淚形成用于治療各種眼病的方法源于血容量減少或血管擴(kuò)張的休克，出血性食管靜脈曲張，肝腎綜合征，心肺復(fù)蘇，麻醉誘導(dǎo)的低血壓，直立性低血壓，穿刺術(shù)誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙，手術(shù)中的失血或與燒傷清創(chuàng)術(shù)有關(guān)的失血和鼻出血，其中所述方法包含向包括人在內(nèi)的動(dòng)物患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新化合物，包含所述新化合物的藥物組合物，所述化合物用于制備治療特別是休克病癥的藥物的用途，以及涉及用于治療所述病癥的方法，在該方法中施用所述化合物。所述化合物是由通式(I)表示，如在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)一步限定。文檔編號(hào)C07K2/00GK101379076SQ200780004894公開(kāi)日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月5日優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日發(fā)明者卡齊米日·維希涅夫斯基,羅伯特·費(fèi)利克斯·加雷因申請(qǐng)人:輝凌公司