專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為cxcr3受體拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有CXCR3受體拮抗性能的哌啶衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物用于制造預(yù)防或者治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：US3,125,578描述了具有抗膽堿能活性的2,6-二氧代-哌啶衍生物。WO95/11234涉及適于PET研究和毒蕈堿受體SPECT研究的右節(jié)替米特的N-書(shū)f生物
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明描述本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)、在它們的藥理學(xué)活性和/或藥理學(xué)效力上不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。本發(fā)明的一方面涉及下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物，其中X表示N或者CH;Y表示直接鍵，CH2-C(=0),其中CH2連接在口底啶環(huán)的N上，C(=〇)或者S(=〇)p;p表示值1或者2的整數(shù)；W表示CH(R"-芳基或者CH(R勺-雜芳基；尺2表示芳基2或者雜芳基；R3表示氫、d-6烷基、多卣代d-6烷基、d-6烷氧基、芳基1、芳基^NH-、雜芳基、雜芳基-NH-、C3.7環(huán)烷基、氨基或者單或二(d-4烷基)氨基；W表示氫或者d-4烷基；RS和RS各自獨(dú)立地表示氬或者任選被羥基取代的Q—6烷基；或者Rs和R"與它們連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)，其選自哌啶基、哌。秦基、嗎啉基或者硫代嗎啉基，所述環(huán)各自任選被Cw烷基取代；芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被至少一個(gè)取代基取代，特別是一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、Cw烷基羰氧基、d—6烷硫基、多面代d-6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(d-4烷基)氨基、Cw烷基羰基氨基、芳基1、芳基^m烷氧基、芳基1氧基或者芳基、(=0)-;芳基1表示苯基或者被1、2或者3個(gè)取代基取代的苯基，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、d—6烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、d-6烷基羰氧基、d-6烷硫基、多卣代cl6烷基、多卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、單-或者二(Cw烷基)氨基羰基、氨基或者單-或者二(d—4烷基)氨基；芳基2表示苯基或者萘基，所述環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Cw烷基、d—6烷氧基、cl6烷氧基羰基、d-6烷基羰氧基、d.6烷硫基、多鹵代d-6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-SOr、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(d-4烷基)氨基、d-4烷基羰基氨基、芳基、芳基^l4烷氧基、芳基1氧基或者芳基^^0)-;雜芳基表示選自以下的單環(huán)雜環(huán)吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吹喃基、p塞吩基、吡咯基、喁唑基、p塞唑基、咪唑基、吡唑基、異^惡唑基、異噻唑基、嚅二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠噪基、嘧啶基、吡。秦基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基；或者選自以下的二環(huán)雜環(huán)口引咮基、中氮茚基、異氮雜茚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹。秦基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并P惡二唑基、苯并"惡唑基、苯并噻唑基，所述單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、d-6烷基、d—6烷氧基、Cj-6烷氧基羰基、d-6烷基羰氧基、Cw烷硫基、多鹵代C^烷基、多鹵代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SCV、Ci-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(d-4烷基)氨基或者d-4烷基羰基氨基。本發(fā)明還涉及式(I)化合物用于制造預(yù)防或者治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物的用途，特別是用于治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病，更特別是用于預(yù)防或者治療炎性疾病，更特別是用于治療炎性疾病。在上文或者下文中作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的d-4烷基定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如甲基、乙基、丙基、1-曱基乙基、丁基；作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的d-6烷基定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如對(duì)于d-4烷基定義的基團(tuán)和戊基、己基、2-甲基丁基等等；C3—7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的全稱(chēng)。如上文所應(yīng)用的，當(dāng)連接在碳原子上時(shí)，術(shù)語(yǔ)(K))形成羰基部分，當(dāng)連接在碌u原子上時(shí)，形成亞石風(fēng)部分，和當(dāng)兩個(gè)所述術(shù)語(yǔ)連接在石危原子上時(shí)，形成磺酰基部分。術(shù)語(yǔ)"卣素"是氟、氯、溴和碘的全稱(chēng)。如上文或者下文中所應(yīng)用的，作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的多鹵代d—6烷基的定義為單或者多鹵素取代的Cw烷基，例如被一個(gè)或者多個(gè)氟原子取代的甲基，例如二氟曱基或者三氟曱基，1,1-二氟-乙基等等。在多鹵代d-6烷基的定義中，在多于一個(gè)卣素原子連接在d_6烷基上的情形中，它們可以相同或者不同。術(shù)語(yǔ)雜芳基，例如在W或者I^的定義中，意圖包括雜環(huán)的所有可能異構(gòu)形式，例如，吡咯基包含lH-p比咯基和2H-吡咯基。若未另有說(shuō)明，在上下文中記載的式(I)化合物的取代基定義中所列的芳基、芳基1、芳基2或者雜芳基(參見(jiàn)例如R1、R"和R"可以經(jīng)例如，當(dāng)雜芳基為吡啶基時(shí)，它可以是例如3-吡啶基或者4-吡啶基。當(dāng)任何變量在任何成分(constituent)上存在多于一次時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。對(duì)于治療應(yīng)用，式(I)化合物的鹽是其中抗衡離子為藥學(xué)上可接受的那些鹽。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽還可以用于，例如制備或者純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的鹽或者非藥學(xué)上可接受的鹽都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在上下文中提及的藥學(xué)上可接受的鹽意指包含式(I)化合物能夠形成的治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式。后者可以合宜地通過(guò)用這樣適當(dāng)?shù)乃崽幚硎绦问降玫?，所述酸比如無(wú)才幾酸，例如氬卣酸，例如氫氯酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或者有機(jī)酸，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、2-羥基-l,2,3-丙烷三羧酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基苯磺酸、環(huán)己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。反之，可以通過(guò)用堿處理將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理，含有酸性質(zhì)子的式(I)的化合物還可以轉(zhuǎn)化為它們的治療活性的無(wú)毒金屬或者胺加成鹽形式。在上下文中記載的藥學(xué)上可接受的鹽意指還包含式(I)化合物能夠形成的治療活性的無(wú)毒金屬或者胺加成鹽形式(堿加成鹽形式)。適當(dāng)?shù)膲A加成鹽形式包含，例如，銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽(例如，鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽等等)；與有機(jī)堿形成的鹽，例如伯、仲和叔脂族和芳香族胺(比如曱胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二曱胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙胺、二正丁胺、p比咯烷、。底咬、嗎啉、三曱胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、本乍生、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-l,3-丙二醇、哈胺鹽，和與氨基酸形成的鹽，例如精氨酸和賴(lài)氨酸等等。反之，可以通過(guò)用酸處理將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語(yǔ)鹽還包含式(I)化合物能夠通過(guò)式(I)化合物的堿性氮和適當(dāng)?shù)募句@化劑之間進(jìn)行反應(yīng)形成的季銨鹽(季銨類(lèi))，所述季銨化劑比如，例如，任選取代的d—6烷基卣化物、芳基卣化物、d—6烷基羰基囟化物、芳基羰基卣化物或者芳基C^烷基囟化物，例如碘代曱烷或者千基硪。還可以使用其它具有良好離去基團(tuán)的反應(yīng)物，比如，例如三氟甲磺酸d-6烷基酯、烷基甲磺酸d-6烷基酯和對(duì)-甲苯磺酸d—6烷基酯。季銨帶有帶正電荷的氮。藥學(xué)上可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、三氟曱磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽。所選擇的抗衡離子可以通過(guò)使用離子交換樹(shù)脂得到引入。術(shù)語(yǔ)溶劑化物包含式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。所述形式的實(shí)例為，例如水合物和醇化物等等。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意指包含其中一個(gè)或者幾個(gè)叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。應(yīng)當(dāng)理解，一些式(I)4t合物和它們的N-氧^ft物、鹽和溶劑^f匕物可以含有一個(gè)或者多個(gè)手性中心并且以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。在上下文中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)異構(gòu)形式"的定義為式(I)化合物和它們的N-氧化物、鹽、溶劑化物或者生理學(xué)官能衍生物可以具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。除非另作說(shuō)明或者指明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及基本上不含其他異構(gòu)體的式(I)和它們的N-氧化物、鹽或者溶劑化物的每一單獨(dú)的異構(gòu)形式，即關(guān)于小于10%,優(yōu)選小于5%,特別是小于2%和最優(yōu)選小于1%的其它異構(gòu)體。由此，當(dāng)式(I)化合物例如被指明為(R)時(shí)，這是指化合物基本上不含(S)異構(gòu)體。由此，當(dāng)式(I)化合物例如被指明為(RS)時(shí)，這是指化合物是(R)和(S)異構(gòu)體的混合物，特別是外消旋混合物。特別是，立體異構(gòu)(stereogenic)中心可以具有R-或者S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-或者反式-構(gòu)型。包含雙4建的化合物在所述雙鍵上可以具有E(entgegen)或者Z(zusammen)-立體化學(xué)。術(shù)語(yǔ)順式、反式、R、S、E和Z是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式明顯包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)CAS-命名規(guī)則，當(dāng)分子中存在兩個(gè)已知絕對(duì)構(gòu)型的立體異構(gòu)中心時(shí)，將R或者S描述(descriptor)分配(基于Cahn-Ingold-Prdog順序法則)給最低編號(hào)的手性中心，即參考中心。第二立體異構(gòu)中心的構(gòu)型使用相對(duì)描述[R氣R1或者[R、S"表示，其中第一個(gè)11*總是被指定為參考中心和[R、R"表示具有相同手性的中心和[R氣S"表示不同手性的中心。例如，如果分子中最低編號(hào)的手性中心具有S構(gòu)型和第二中心為R,立體描述將被指定為S-[R*,S*]。如果使用"oc"和那么具有最低環(huán)數(shù)的環(huán)系統(tǒng)中的不對(duì)稱(chēng)碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置總是專(zhuān)斷地被指定為環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的"OC"位。環(huán)系統(tǒng)中另一不對(duì)稱(chēng)碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置，相對(duì)于參比原子上最優(yōu)先取代基的位置，如果在環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的相同側(cè)，則命名為"Ot",如果在環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的另一側(cè)，則命名為"P"。式(1)化合物可以#:合成為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物形式，它們可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的拆分方法進(jìn)行相互分離。外消旋的式(I)化合物過(guò)例如選擇結(jié)晶或者分級(jí)結(jié)晶對(duì)所述非對(duì)映體鹽形式進(jìn)行分離，并且通過(guò)堿使對(duì)映異構(gòu)體從中釋放出來(lái)。另一種分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)原料衍生得到，條件是所述反應(yīng)存在立體有擇性。如果期望得到具體的立體異構(gòu)體，那么優(yōu)選所述化合物通過(guò)立體有擇的制備方法進(jìn)行合成。這些方法中將有利地應(yīng)用對(duì)映異構(gòu)純?cè)?。一些?I)化合物還可以以它們的互變異構(gòu)形式存在。雖然在上式(I)中未明確指出，但是意圖將這種形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的范圍還包括式(I)化合物能夠形成的所有可能多晶型形式。在下文中無(wú)論在何時(shí)使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"式(I)化合物，，或者其任何亞組都意圖還包括它們的N-氧化物形式、它們的鹽、它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式和它們的溶劑化物。特別感興趣的是那些立體化學(xué)純的式(I)化合物。在上下文中無(wú)論何時(shí)使用時(shí)，取代基可以各自獨(dú)立地從多種定義列表中選擇，化學(xué)上可能的所有可能組合都意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的第一感興趣的實(shí)施方案是那些式(I)的化合物，其中X表示N或者CH;Y表示C(O)或者S(=0)p;p表示值l或者2的整數(shù)；R1表示CH(R"-芳基或者CH(R"-雜芳基；112表示芳基2或者雜芳基；W表示氫、Cw烷基、Cw烷氧基、芳基1、芳基匕NH-、氨基或者單或者二(d—4烷基)氨基；R"表示氫或者d-4烷基；115和116各自獨(dú)立地表示氬或者任選被羥基取代的d—6烷基；或者Rs和W與它們連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)，其選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基的所述環(huán)各自任選被Cw烷基取代；芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被至少一個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自囟素、羥基、d-6烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基羰基、Ci6烷基羰氧基、Cw烷硫基、多鹵代d—6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、羊-或者二(Cm烷基)氨基、d-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基^m烷氧基、芳基1氧基或者芳基1(3(=0)-;芳基i表示苯基或者被1、2或者3個(gè)取代基取代的苯基，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自囟素、羥基、d—6烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、d-6烷基羰氧基、d-6烷硫基、多面代d-6烷基、多卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、羊-或者二(Cm烷基)氨基羰基、氨基或者單-或者二(d-4烷基)氨基；芳基2表示苯基或者萘基，所述環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、d-6烷基、Cw烷氧基、d.s烷氧基羰基、Cw烷基羰氧基、d-6烷硫基、多卣代Cw烷基、多卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-S(V、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(d-4烷基)氨基、d-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基^m烷氧基、芳基1氧基或者芳基t(K))-;雜芳基表示選自以下的單環(huán)雜環(huán)吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吹喃基、p塞p分基、p比咯基、p惡唑基、"塞唑基、n米唑基、p比哇基、異喁峻基、異p塞唑基、喁二峻基、三唑基、p塞二唑基、吡咬基、噠溱基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基；或者選自以下的二環(huán)雜環(huán)。引咮基、中氮茚基、異氮雜茚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、吲唑基、苯并咪峻基、苯并漆唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噹二唑基、苯并嗜唑基、苯并噻唑基，所述單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、d—6烷基、Cw烷氧基、d—6烷氧基羰基、d—6烷基羰氧基、d—6烷硫基、多鹵代d—6烷基、多卣代C^烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d—4烷基-S02-、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(C卜4烷基)氨基或者d-4烷基羰基氨基。本發(fā)明的第二感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中Y表示C(O)。本發(fā)明的第三感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中Y表示S(=0)p,特別是S(=0)2。本發(fā)明的第四感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中Y表示CH2-C(K))。本發(fā)明的第五感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中X表示CH。本發(fā)明的第六感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中X表示N。本發(fā)明的第七感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、d-6烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、d-6烷基羰氧基、d-6烷硫基、多卣代d-6烷基、多卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、Cw烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(d-4烷基)氨基、Cm烷基羰基氨基、芳基、芳基^m烷氧基、芳基1氧基或者芳基^^0)-;本發(fā)明的第八感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-芳基，特別是其中R/表示CH(Rl-芳基，其中芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、d-6烷基、d—6烷氧基、Cw烷氧基羰基、C^6烷基羰氧基、d—6烷硫基、多卣代d-6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(C!-4烷基)氨基、d—4烷基羰基氨基、芳基1、芳基^!-4烷氧基、芳基1氧基或者芳基2(:(=0)-。本發(fā)明的第九感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-芳基，其中芳基表示被至少一個(gè)取代基取代的苯基，優(yōu)選被一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、Cw烷基羰氧基、d—6烷硫基、多卣代d—6烷基、多鹵代Q-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SCV、d-4烷基-S(V、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(CM烷基)氨基、d-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1(^4烷氧基、芳基i氧基或者芳基^(=0)-;更特別是其中Ri表示CH(R4)-芳基，其中芳基表示被一個(gè)或者兩個(gè)選自鹵素或者Cw烷基，優(yōu)選鹵素的取代基取代的苯基。優(yōu)選W表示4-卣代芐基，特別是4-溴芐基或者4-氯芐基。本發(fā)明的第十感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-芳基，其中芳基表示任選被至少一個(gè)取代基取代的萘基，優(yōu)選被一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、C"烷氧基羰基、d—6烷基羰氧基、Cw烷硫基、多鹵代Cw烷基、多鹵代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、CM烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(d-4烷基)氨基、d-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1(^4烷氧基、芳基1氧基或者芳基^(=0)-;特別是其中W表示CH(R"-芳基，其中芳基表示未被取代的萘基。本發(fā)明的第十一感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-芳基，芳基表示取代苯基，其中當(dāng)帶有1個(gè)取代基時(shí)，優(yōu)選苯基在3或4位被取代，或者當(dāng)帶有2個(gè)取代基時(shí)，優(yōu)選苯基在3位和4位被取代。優(yōu)選的取代基為鹵素，特別是溴或者氯。本發(fā)明的第十二感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-雜芳基；特別是其中R表示CH(R"-雜芳基，其中雜芳基表示吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異喁唑基、異噻唑基、"惡二唑基、三唑基、噻二唑基，所述雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、6烷基、Cw烷氧基、d.6烷氧基羰基、C]—6烷基羰氧基、Q-6烷硫基、多卣代d—6烷基、多鹵代CK烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(Cw烷基)氨基或者Cw烷基羰基氨基；或者，其中R1表示CH(R"-雜芳基，其中雜芳基表示吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基；所述雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、Cw烷基、d—6烷氧基、Cw烷氧基羰基、烷基羰氧基、d-6烷硫基、多卣代d-6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、C]-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(d—4烷基)氨基或者CM垸基羰基氨基；或者其中W表示CH(R"-雜芳基，其中雜芳基表示二環(huán)雜環(huán)，其選自吲哚基、中氮茚基、異氮雜茚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并哺二唑基、苯并p惡唑基、苯并噻唑基，所述二環(huán)雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基羰基、d-6烷基羰氧基、d-6烷硫基、多鹵代Cw烷基、多卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SOr、d-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、羊或者二(Cm烷基)氨基或者Cw烷基羰基氨基。本發(fā)明的第十三感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-雜芳基和環(huán)系統(tǒng)表示任選被一個(gè)或者兩個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)取代基取代的雜芳基。本發(fā)明的第十四感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示CH(R"-雜芳基，其中雜芳基表示噻吩基、苯并呋喃基、苯并w惡二唑基，所述環(huán)各自任選被鹵素取代。本發(fā)明的第十五感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中112表示芳基2;特別是其中W表示芳基2,其中芳基2表示任選被至少一個(gè)取代基取代的苯基，特別是一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、Cw烷基、d—6烷氧基、Ci-6烷氧基羰基、d—6烷基羰氧基、d—6烷硫基、多囟代d-6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d.4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(C!-4烷基)氨基、d-4烷基羰基氨基、芳基、芳基^L4烷氧基、芳基1氧基或者芳基^(=0)-;更特別是其中R2表示任選被一個(gè)或者兩個(gè)卣素原子取代的苯基。本發(fā)明的第十六感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示被一個(gè)取代基取代的苯基，優(yōu)選所述取代基位于2位、3位或者4位，或者其中W表示被兩個(gè)取代基取代的苯基，優(yōu)選所述取代基位于2位和4位。優(yōu)選所述取代基為卣素，特別是氟。本發(fā)明的第十七感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示氫、d-6烷基、C"烷氧基、芳基1、芳基^NH-、雜芳基、雜芳基-NH-、氨基、Cw環(huán)烷基或者多卣代Cw烷基；特別是R表示Cw烷基、芳基1、芳基、NH-或者雜芳基-NH-。本發(fā)明的第十八感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中R定義中的雜芳基表示選自如下的單環(huán)雜環(huán)吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異-惡哇基、異噻唑基、哺二哇基、三唑基、p塞二唑基、p比咬基、p達(dá)。秦基、嘧啶基、p比漆基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基；所述單環(huán)雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基羰基、Cw烷基羰氧基、d-6烷硫基、多卣代d-6烷基、多卣代Cw烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-SCV、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(CM烷基)氨基或者CM烷基羰基氨基；或者其中W表示選自如下的二環(huán)雜環(huán)吲哚基、中氮茚基、異氮雜茚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、。引唑基、苯并咪唑基、苯并p塞唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并嚅二唑基、苯并^惡唑基、苯并噻唑基，所述二環(huán)雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，特別是一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素、羥基、Cw烷基、d—6烷氧基、d—6烷氧基羰基、d—6烷基羰氧基、Cw烷硫基、多卣代C"烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、C"4烷基畫(huà)S。2-、R6R5N-C(=0)-、氨基、單或者二(Cw烷基)氨基或者d-4烷基羰基氨基。更特別是，W定義中的雜芳基表示噻吩基、異喁唑基、吡啶基或者嘧啶基，所述環(huán)各自任選,皮囟素取代。本發(fā)明的第十九感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中R"表示氫。本發(fā)明的第二十感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中W表示d-4烷基。本發(fā)明的二十一感興趣的實(shí)施方案為以上記載的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中芳基1表示苯基，任選被囟素取代。本發(fā)明的第二十二感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中應(yīng)用一種或者多種，優(yōu)選所有以下限定a)芳基表示被至少一個(gè)取代基取代的苯基，特別是1或者2個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素或者C"6烷基；b)芳基i表示任選被卣素取代的苯基；c)112表示芳基2;d)芳基2表示任選被一個(gè)或者兩個(gè)卣素原子取代的苯基；e)雜芳基表示噻吩基、異嚅唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或者苯并-惡二唑基，所述環(huán)系統(tǒng)各自任選被閨素取代；f)X為CH;g)p為2。本發(fā)明的第二十三感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中帶有W和部分的碳原子具有R構(gòu)型，即化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。本發(fā)明的第二十四感興趣的實(shí)施方案為以上記載為感興趣的實(shí)施方案的那些式(I)化合物或者其任何亞組，其中帶有R^和部分的碳原子具有S構(gòu)型，即化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(I陽(yáng)B)其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。優(yōu)選式(I)化合物選自以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>R1R3YR2aR2b立體描述/鹽-NH2-CH2-C(=0)-HH*(RS)-CH3c(=o)HH*(R);.HCl-CH3c(=o)FF*(RS);HC1鹽-CH2CH3c=oHH*(RS)-NH2c=oHH*(RS)H_c=oHH*(R);HC1鹽NooHH*(RS)C仏H丄、H3Cc=oHH*(RS)c=oHH*(RS)c=oHH*(RS)-NH2HO1II—c—c-—1HHH*(S);富馬酸鹽其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。特別是優(yōu)選的式(I)化合物選自以下化合物R1R3YR2aR2b立體描述/鹽-CH3OOHH*(RS)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。本發(fā)明還涉及下式化合物其中R2、R3、X和Y如對(duì)于式(I)4^合物所定義(本發(fā)明還涉及下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1、R2、X和Y如對(duì)于式(I)化合物所定義。一般地，式(I)化合物可以如下制備使式(n)中間體與式(m)中間體，其中Wi代表適應(yīng)的離去基團(tuán)，例如卣素，例如溴等，在適宜石咸例如N,N-二乙基乙胺或N,N-二異丙基乙胺的存在下和適宜溶劑例如N,N-二甲基曱酰胺、二氯曱烷或醇，例如甲醇等存在下進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式(I)化合物，其中R1定義中的R4取代基表示氫，所述R1由Rla-CH2表示和所述化合物由式(I-a)表示，可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備，使式(II)中間體與式(m，)中間體(其中R^表示芳基或者雜芳基)在適宜的還原劑(比如，例如NaBH(OAc)3)、適宜的酸(比如，例如乙酸)和適宜的溶劑(比如，例如二氯曱烷)存在下反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(II)式(I)化合物，其中Y-R3如權(quán)利要求1中所定義，但是不是-S02-NH2、-C(二O)-NH-芳基、-CtO)-NH-雜芳基，所迷Y-R3由Y-R"表示，和所述化合物由式(I-b)表示，還可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備使式(IV)中間體與式(V)中間體(其中W2表示適宜的離去基團(tuán)，比如，例如卣素，例如氯等等，醇化物，例如d-6烷基-CT,或者羧酸酯，例如d-6烷基-c(=o)-o-(ch3-c(=o)-ct)或者多Cw烷基-C(=0)-0-(CF3-C(=0)-CT)),任選在適宜的堿(比如，例如N,N-二乙基乙胺、N,N-二異丙基乙胺或者K2C03)存在下，和任選在適宜的溶劑(比如，例如四氬吹喃、二氯曱烷或者醇，例如乙醇等等)存在下反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(I)化合物，其中R3表示NH2和Y表示S(=0)2,所述化合物由式(I-c)表示，可以通過(guò)使式(IV)中間體與S(=0)2-(NH2)2在適宜的溶劑(比如，例如吡啶)存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(I)化合物，其中Y-R表示Q^O)-NH-芳基i或者C(=0)-NH-雜芳基，所述Y-R^由C(0)-NH-R化表示，其中R兆表示芳基i或者雜芳基，和所述化合物由式(I-d)表示，可以通過(guò)使式(IV)中間體與式(VI)中間體在適宜的溶劑(比如，例如二氯曱烷)存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>式(I)化合物，其中Y表示0;=0)和R3表示NH2，所述化合物由式(I-e)表示，可以通過(guò)使式(IV)中間體與異氰酸根合三甲基甲硅烷在適宜的溶劑(比如，例如二氧己環(huán))存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。異氰酸根合三曱基曱硅烷(IV)(l-e)其中RS取代基的環(huán)部分^皮RSRSN-C(K))-取代的式(I)化合物，所述RZ取代基由-R^-C(K))-NRSr6表示和所述化合物由式(I-f-l)表示，或者其中W取代基的環(huán)部分被RSl^N-C(K))-取代的式(I)化合物，所述R^取代基由-Rh-Q^O)-NR^R6表示和所述化合物由式(I-f-2)表示，可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備使式(XXXin-a)或者(XXXin-b)中間體，其中W2表示適宜的離去基團(tuán)(比如，例如鹵素，例如氯，或者1H-咪唑基或者疊氮化物等等)與式R5R6NH的適宜堿在適宜的溶劑(比如，例如二氧己環(huán)或者醇，例如乙醇、甲醇等等)存在下反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>式(I)化合物可以進(jìn)一步通過(guò)根據(jù)本領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)而將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為彼此進(jìn)行制備。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物形式的方法，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)一般可以通過(guò)使式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)而得以進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如過(guò)氧化氬、堿金屬或者堿土金屬過(guò)氧化物(例如，過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸，比如，例如過(guò)氧苯曱酸(benzenecarboperoxoicacid)或者囟素取代的過(guò)氧苯曱酸(例如3-氯過(guò)氧苯曱酸)、過(guò)氧烷酸(例如過(guò)氧乙酸)、烷基氫過(guò)氧化物，例如叔丁基氬過(guò)氧化物。適宜的溶劑為，例如水、低級(jí)醇(例如，乙醇等等)、爛類(lèi)(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卣代烴(例如，二氯甲烷)以及所述溶劑的混合物。其中1^或者112取代基被甲氧基取代的式(I)化合物，通過(guò)與適宜的去烷基化試劑(比如，例如BBr3)在適宜的溶劑(比如，例如二氯甲烷或者醇，例如甲醇等等)存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中R/或者f取代基被鞋基取代的式(I)化合物。其中R1或者R2取代基的環(huán)部分被羧基取代的式(I)化合物，通過(guò)與適宜的胺HNRSR6在適宜的溶劑(比如，例如二氯曱烷)、適宜的偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>劑(比如二咪唑基羰基或者碳化二亞胺類(lèi)，例如二異丙基碳化二亞胺、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、N,N'-二環(huán)己基碳化二亞胺)和任選適宜的堿(比如，例如N,N-二異丙基乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R1或者R2取代基的環(huán)部分被-CtO)-NR5116取代的式(I)化合物。該反應(yīng)還可以通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)首先通過(guò)與SOCl2任選在適宜的溶劑(比如，例如甲苯、二氯甲烷)存在下反應(yīng)，將羧酸轉(zhuǎn)化為酰基卣，隨后進(jìn)行上述反應(yīng)。其中R1或者R2取代基的環(huán)部分被硝基取代的式(I)化合物，通過(guò)與適宜的還原劑(比如，例如H2)在適宜的催化劑(比如，例如粗鈿/活性炭)、適宜的催化劑毒物(比如，例如p塞吩溶液、v2o5)和適宜的溶劑(比如，例如四氫呋喃)存在下反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中W或者R2取代基的環(huán)部分被氨基取代的式(I)化合物。其中R1或者W取代基的環(huán)部分被硝基取代的式(I)化合物可以由未取代化合物通過(guò)與HN03反應(yīng)制備得到。其中1^或者112取代基的環(huán)部分被氨基取代的式(I)化合物，通過(guò)與適宜的酸酐0(Q^O)-Cl6烷基)2或者適宜的酰氯d-6烷基-C(-O)-Cl在適宜的'溶劑(比如，例如二氯曱烷)和任選適宜的》咸(比如，例如N,N-二異丙基乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R^或者R"取代基的環(huán)部分被Cw烷基羰基氨基取代的式(I)化合物。本發(fā)明中的式U)化合物和一些中間體可以含有不對(duì)稱(chēng)碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如，所述非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)比如選擇結(jié)晶或者色譜技術(shù)的物理方法進(jìn)行分離，例如逆流分配法和手性液相色譜法等等。對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)以下方法從外';肖旋混合物中獲得首先用適宜的拆解試劑(比如，例如為手性酸)將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體鹽或者化合物的混合物；然后通過(guò)例如選擇結(jié)晶或者色語(yǔ)技術(shù)(例如，液相色譜法等等方法)對(duì)所述非對(duì)映體鹽或者化合物的混合物進(jìn)行物理分離；和最后將上述分離的非對(duì)映體鹽或者化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式獲得，條件是所述插入反應(yīng)(interveningreactions)存在立體有擇性。分離式(I)化合物和中間體的對(duì)映異構(gòu)形式的其它方法包括液相色(V川)(V)(Vll-a)式(vm)中間體可以通過(guò)用適宜的還原劑(比如，例如三氫(四氬p^喃)-硼(硼烷-四氫^l喃配合物))，在適宜的溶劑(比如，例如四氬p夫喃)存在下還原式(IX)中間體得到制備。33譜法或者SCF(超臨界流體)色譜法，特別是使用手性固定相。一些中間體和原料是已知化合物，并且它們可以市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)到或者以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。式(II)中間體可以通過(guò)用H2在適宜的催化劑(比如，例如釔/活性炭)和適宜的溶劑(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下對(duì)式(vn)中間體進(jìn)行去保護(hù)得到制備，其中p表示適宜的保護(hù)基，比如，例如C6H5-CH2-0-C(K))-或者千基。(VII)(")式(VII)中間體，其中Y-W表示如上所定義的Y-R3a,所述中間體由式(vn-a)表示，可以通過(guò)使式(vin)中間體與式(v)中間體任選在適宜的堿(比如，例如N,N-二乙基乙胺或者N,N-二異丙基乙胺)存在下和任選在適宜的溶劑(比如，例如四氫呋喃或者二氯甲烷)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(ix)(vm)式(IX)中間體可以通過(guò)使式(X)中間體與式(XI)中間體(其中W3表示適宜的離去基團(tuán)，比如，例如卣素，例如氯等等)在適宜的堿(比如，例如N,N-二乙基乙胺或者N,N-二異丙基乙胺)和適宜的溶劑(比如，例如N,N-二甲基曱酰胺)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(X)(xi)(IX)在X表示CH的情形中，式(X)中間體可以在H2、適宜的催化劑(比如，例如4巴/活性炭)和適宜的溶劑(比如，例如醇，例如曱醇等等)存在下，通過(guò)對(duì)式(XII)中間體進(jìn)行去節(jié)基化而得到制備。式(XII)中間體的去千基化反應(yīng)還可以在l-氯乙基氯曱酸(carbonochloridicacid)酯和適宜的溶劑(比如，例如二氯乙烷)存在下進(jìn)行，隨后加入醇，例如甲醇等等，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。式(X)中間體，其中X表示N，所述中間體由式(X-a)表示，還可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備使式(XIII)中間體與適宜的酸(比如，例如鹽酸等等)在適宜的溶劑(比如，例如醇，例如2-丙醇等等)存在下反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式(Xn)中間體，其中X表示CH,所述中間體由式(XII-a)表示，可以通過(guò)l吏式(XIV)中間體與適宜的酸(比如，例如H2S04和乙酸的混合物)反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式(XII)中間體，其中X表示N,所述中間體由式(XII-b)表示,可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備使式(XV)中間體與適宜的堿(比如，例如NaOtertBu)在適宜的溶劑(比如，例如四氫呋喃)存在下反應(yīng)。式(XIV)中間體可以通過(guò)使式(XVI)中間體與CH產(chǎn)CH-CN在適宜的催化劑(比如，例如TritonB)和適宜的溶劑(比如，例如二氧己環(huán))存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>如，例如H2),在適宜的催化劑(比如，例如把/活性炭或者銠/活性炭)、適宜的催化劑毒物(比如，例如噻吩溶液)和適宜的溶劑(比如，例如醇，例如曱醇等等)存在下還原式(XVII)中間體。該反應(yīng)還可以在適宜的溶劑(比如，例如醇，例如2-丙醇等等)存在下，使用NaBH4作為還原劑進(jìn)4亍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式(xvn)中間體可以通過(guò)使式(xvm)中間體與式(xix)中間體在適宜的堿(比如，例如NaOCH3)存在下和在適宜的溶劑(比如，例如醇，例如曱醇等等)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式(XV)中間體可以通過(guò)使式(XX)中間體與NH3在適宜的偶聯(lián)劑(比如，例如1,1，-羰基二-lH-咪唑)存在下和在適宜的溶劑(比如，例如二氯甲烷)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式(XX)中間體可以通過(guò)在適宜的溶劑(比如，例如二氧己環(huán))存在下，用適宜的堿(比如，例如NaOH)水解式(XXI)中間體得到制備。(XXI)Cr4'烷基式(xxi)中間體可以通過(guò)使式(xxn)中間體與式(xxm)中間體(其中W4表示適宜的離去基團(tuán)，比如，例如卣素，例如溴等等)在適宜的堿(比如，例如NaH)和適宜的溶劑(比如，例如N,N-二曱基曱酰胺)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式(XXII)中間體可以通過(guò)使式(XXIV)中間體與式(XXV)中間體(其中W5表示適宜的離去基團(tuán)，比如，例如卣素，例如溴等等)在適宜的堿(比如，例如N,N-二乙基乙胺)和適宜的溶劑(比如，例如二氯曱烷)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式(XIII)中間體可以通過(guò)在適宜的溶劑(比如，例如四氫p夫喃)存在下，使式(XXVI)中間體與用適宜的石威(比如，例如NatertBuO)反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(XXVI)(xm)式(XXVI)中間體可以根據(jù)對(duì)式(XV)中間體所述的方法進(jìn)行制備。式(vm)中間體，其中p表示千基和x表示ch，所述中間體由式(VIII-a)表示，還可以通過(guò)用適宜的酸(比如，例如HBr),在適宜的溶劑(比如，例如H20)存在下環(huán)化式(XXXIV)中間體得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(XXXIV)式(XXXIV)中間體可以通過(guò)4吏式(XXIX)中間體與用三氫(四氫呔喃)-硼在適宜的溶劑(比如，例如四氫呔喃)中反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(XXXIV)式(IV)中間體可以通過(guò)使其中Y-R表示d—6烷氧基羰基的式(I)最終化合物，所述最終化合物由式(I-g)表示，與適宜的酸(比如，例如HBr等等)反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>式(I-g)化合物可以根據(jù)以上對(duì)式(I)化合物所述的方法，由式(II)和(III)中間體開(kāi)始進(jìn)行制備。式(IV)中間體還可以通過(guò)使式(XXVII)中間體與適宜的還原劑(比如，例如BH3.THF)在適宜的溶劑(比如，例如四氫呋喃)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(XXVII)式(xxvn)中間體可以通過(guò)使式(xxvm)中間體與式(in)中間體在適宜的溶劑(比如，例如N,N-二曱基曱酰胺)和在適宜的堿(比如，例如N,N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)得到制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(XXVIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(III)式(xxvm)中間體，其中x表示ch,所述中間體由式(xxvm-a)表示，還可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備使式(xxix)中間體與h2在適宜的催化劑(比如，例如4巴/活性炭)和適宜的溶劑(比如，例如醇，例如甲醇等等)存在下反應(yīng)。在進(jìn)行初始?xì)浠磻?yīng)用于去千基之后，反應(yīng)可以進(jìn)一步^f吏用RaneyNi作為催化劑進(jìn)4亍環(huán)化反應(yīng)。另外地，反應(yīng)還可以通過(guò)以下方法進(jìn)行使用RaneyNi作為第一催化劑進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，隨后用鈀/活性炭作為催化劑進(jìn)行去千基化反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式(XXIX)中間體可以通過(guò)使式(XXX)中間體與式(XXXI)中間體在適宜的溶劑(比如，例如二甲苯)和在適宜的^咸(比如，例如醇化物，例如曱醇鈉)存在下反應(yīng)得到制備。該反應(yīng)還可以在適宜的催化劑(比如，TritonB)和適宜的溶劑(比如，例如二氧己環(huán))存在下進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>)藥理學(xué)部分式(I)化合物及其任何亞組表現(xiàn)有CXCR3受體拮抗性能。所述CXCR3拮抗劑可以抑制一種或多種趨化因子(例如，CXC-趨化因子，比如IP-IO、MIG和/或I-TAC)與CXCR3受體的結(jié)合。趨化因子(chemokines)("趨化細(xì)胞因子"的縮寫(xiě))是白細(xì)胞流通的最主要調(diào)節(jié)劑。該生物學(xué)作用通過(guò)使偶聯(lián)在雜二聚G蛋白上的七個(gè)橫跨膜-域受體相互作用-在目標(biāo)細(xì)胞上-得到發(fā)揮。趨化因子主要分為四個(gè)主要家族(C-C;C-X-C;C和C-X3-C家族)，這取決于接近氨基末端的兩個(gè)保守半胱氨酸殘基(由C表示)是否是被單個(gè)氨基酸(由X表示)分離(C-X-C)、相鄰(C-C)、具有丟失的半胱氨酸配對(duì)(C)或者被三個(gè)氨基酸分離(C-X3-C)。CXCR3趨化因子受體是還稱(chēng)為CD183的G蛋白偶聯(lián)受體。CXCR3受體主要表達(dá)在活化或者被刺激的T淋巴細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、惡性B淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和漿細(xì)胞上。CXCR3受體通過(guò)CXCR3受體發(fā)揮作用的配體是CXC趨化因子I-TAC(干擾素-可誘導(dǎo)的T細(xì)胞a-趨化物)、IP-10(干擾素-誘導(dǎo)蛋白10)和MIG(Y-干擾素誘發(fā)的單細(xì)胞活素)；I-TAC具有最高的受體親合性。經(jīng)與CXCR3受體相互作用，用于介入，特別是抑制不恰當(dāng)?shù)腡細(xì)胞流通的臨床適應(yīng)癥為(1)炎性或者變應(yīng)性疾病，比如全身性過(guò)敏反應(yīng)或者超敏性反應(yīng)、藥物變應(yīng)性(例如，對(duì)盤(pán)尼西林、頭孢菌素的變應(yīng)性)、昆蟲(chóng)蜇傷變應(yīng)性；炎性?xún)?nèi)臟疾病，比如克羅恩氏病、結(jié)腸炎(例如潰瘍性結(jié)腸炎)、回腸炎和腸炎；陰道炎；牛皮癬和炎性皮力夫病，比如皮炎、濕滲、特異性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻滲；血管炎(例如，引起壞死的血管炎、皮膚血管炎和超敏性血管炎)；脊柱關(guān)節(jié)病；硬皮癥；呼吸性變應(yīng)性疾病，比如哮喘、過(guò)H性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、超壽丈性肺病、過(guò)敏性肺炎、間隙性肺病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維化或者與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD,或者其他自身免疫病癥)、突發(fā)性肺炎；等等，(2)自身免疫疾病，比如關(guān)節(jié)炎(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮痺關(guān)節(jié)炎、少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘉、重癥肌無(wú)力、糖尿病(包括韋利斯氏病(diabetesmdlitus)和少年發(fā)作糖尿病)、斯耶格倫綜合征、腎小球腎炎和其它腎炎、自身免疫曱狀腺病癥，比如，例如曱狀腺炎，等等；(3)移植排斥(包括同種異體移植(allograft)排斥(例如心臟、腎和肺排斥)、異種移植排斥和移植-v-主體疾病)，和(4)意欲抑制其中不期望的炎性反應(yīng)的其它疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥、再狹窄、細(xì)胞因子-誘發(fā)的毒性、肌炎(包括多肌炎、皮膚肌炎)、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、結(jié)膜炎、外耳炎、視網(wǎng)膜病(例如成熟前視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病)、視黃醛靜脈閉塞、黃斑變性(例如，與年齡相關(guān)的黃斑變性)、血管瘤、慢性阻塞性肺病、竇炎和貝切特氏綜合征。因jt匕,參考Arimili等人，ImmunologicalReviews,2000,vol177,43-51;Xanthou等人，Eur.J.Immunol.，2003,vol33,2927-2936;WO01/16114和WO02/85861;它們?cè)诖艘氡疚淖鳛閰⒖?。由于它們的CXCR3受體拮抗活性，因此式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、立體化學(xué)異構(gòu)形式或者溶劑化物可以用于治療或者預(yù)防，特別是用于治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病或者病癥。鑒于上述藥理學(xué)性能，式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、立體化學(xué)異構(gòu)形式和溶劑化物可以用作藥物。特別是，本發(fā)明化合物可以用于制造治療或者預(yù)防通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物，特別是用于治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病。更特別是，本發(fā)明化合物可以用于制造治療或者預(yù)防，優(yōu)選治療CXCR3介導(dǎo)的炎性或者變應(yīng)性疾病、CXCR3介導(dǎo)的自身免疫病、CXCR3介導(dǎo)的移植排斥、意欲抑制其中不期望的炎性響應(yīng)的其它CXCR3介導(dǎo)的疾病的藥物。甚至更特別是，本發(fā)明化合物可以用于制造用于治療或者預(yù)防以下疾病的藥物(1)炎性或者變應(yīng)性疾病，比如全身性過(guò)敏反應(yīng)或者超敏性反應(yīng)、藥物變應(yīng)性(例如，對(duì)盤(pán)尼西林、頭孢菌素的變應(yīng)性)、昆蟲(chóng)蜇傷變應(yīng)性；炎性?xún)?nèi)臟(bowel)疾病，比如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎；陰道炎；牛皮褲和炎性皮膚病，比如皮炎、濕滲、特異性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹；血管炎(例如，引起壞死的血管炎、皮膚血管炎和超敏性血管炎)；脊柱關(guān)節(jié)病；硬皮癥；呼吸性變應(yīng)性疾病，比如哮喘、過(guò)壽丈性鼻炎、阻塞性肺病(COPD)、超^:性肺病、過(guò)敏性肺炎、間隙性肺病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維化或者與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD，或者其他自身免疫病癥)、突發(fā)性肺炎；等等；(2)自身免疫疾病，比如關(guān)節(jié)炎(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼癡、重癥肌無(wú)力、糖尿病(包括韋利斯氏病和少年發(fā)作糖尿病)、斯耶格倫綜合征、腎小球腎炎和其它腎炎、自身免疫曱狀腺病癥，比如，例如曱狀腺炎，等等；(3)移植排斥(包括同種異體移植排斥(例如心臟、腎和肺排斥)、異種移植排斥和移植-v-主體疾病)，和(4)意欲抑制其中不期望的炎性反應(yīng)的其它疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥、再狹窄、細(xì)胞因子-誘發(fā)的毒性、肌炎(包括多肌炎、皮膚肌炎)、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、結(jié)膜炎、外耳炎、視網(wǎng)膜病(例如成熟前視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病)、視黃醛靜脈閉塞、黃斑變性(例如，與年齡相關(guān)的黃斑變性)、血管瘤、慢性阻塞性肺病、竇炎和貝切特氏綜合征。此外，本發(fā)明化合物可以用于制造治療或者預(yù)防以下疾病的藥物類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性?xún)?nèi)臟疾病(比如克羅恩氏病和結(jié)腸炎)、同種異體移植排斥(例如，心臟、腎、肺同種異體移植排斥)、多發(fā)性硬化、COPD、腎小球腎炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、狼瘡、牛皮痺、動(dòng)脈粥樣硬化癥、斯耶格倫綜合征、自身免疫甲狀腺病癥。優(yōu)選本發(fā)明化合物可以用于治療或者預(yù)防，特別是治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性?xún)?nèi)臟疾病(比如克羅恩氏疾病和結(jié)腸炎)、同種異體移植排斥(例如心臟、腎、肺同種異體移植排斥)。鑒于式(I)化合物的應(yīng)用，提供了治療遭受CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的溫血哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的方法或者預(yù)防溫血哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))遭受CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的方法，特別是治療遭受CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的溫血哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))的方法。所述方法包含給藥溫血哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))有效量的式(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或者治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的組合物，特別是用于治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的組合物。所述組合物包含治療有效量的(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。由此，可以將本發(fā)明化合物配制成各種用于給藥目的的藥物形式。視情況而定，組合物可以指通常用于系統(tǒng)給藥藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的具體化合物，任選為鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載體合并成充分混合的混合物，藥學(xué)上可接受的載體可以為寬泛的多種形式，這取決于希望給藥的制劑形式。這些藥物組合物合宜地為特別是適于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或者經(jīng)腸胃外注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑的情形中比如，例如水、二醇類(lèi)、油、醇等，比如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和液劑；或者在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑的情形中，可以使用固體載體，比如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因?yàn)槠湟子诮o藥，片劑和膠嚢表示最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外組合物，所述載體通常包含無(wú)菌水，至少含有大部分無(wú)菌水，不過(guò)也可以包含其它成分，例如，溶解輔助劑。例如，可以制成可注射液劑，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以將其制成可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等等。還包括在使用前不久確定轉(zhuǎn)化為液態(tài)形式制劑的固體形式制劑。在適宜于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選含有滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的潤(rùn)濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的適宜添加劑聯(lián)合使用，所述添加劑不能對(duì)皮膚產(chǎn)生顯著的有害作用。所述添加劑可以便于對(duì)皮膚的給藥和/或可以有助于制備期望的組合物。這些組合物可以以各種方式給藥，例如，作為透皮貼片、作為spot-on或者作為膏劑。本發(fā)明化合物還可以經(jīng)吸入或者吹入給藥，通過(guò)本領(lǐng)域經(jīng)該方式給藥所用的方法和制劑進(jìn)行。由此，本發(fā)明化合物通常以液劑、混懸劑或者干粉的形式給藥至肺部。任何開(kāi)發(fā)用于經(jīng)口服或者鼻吸入或吹入遞送液劑、混懸劑或者干粉的系統(tǒng)都適用于給藥本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物還可以以滴劑的形式進(jìn)行局部給藥，特別是滴眼劑。所述滴眼劑可以為液劑或者混懸劑的形式。任何開(kāi)發(fā)用于遞送為滴眼劑的液劑或者混懸劑的系統(tǒng)都適用于給藥本發(fā)明化合物。為了易于給藥和使劑量一致，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。在本文中使用的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理分離單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量活性成分以及所需要的藥物載體。上述單位劑型的實(shí)例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包、板片、栓劑、可注射液劑或者混懸劑等等，及其隔離的多重形式。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的那樣，給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率取決于使用的具體式(I)化合物、進(jìn)行治療的具體病癥、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、重量、性別、疾病程度和一般身體狀況以及個(gè)體可以服用的其它藥物。此外，；f艮顯然，取決于治療對(duì)象的響應(yīng)和/或取決于開(kāi)本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評(píng)估，所述有效日劑量可以降低或者升高。取決于給藥的沖莫式，所述藥物組合物將優(yōu)選含有按重量計(jì)0.05~99%的活性成分，更優(yōu)選按重量計(jì)0.1~70%,甚至更優(yōu)選按重量計(jì)0.1~50%的活性成分，和按重量計(jì)1~99.95%的藥學(xué)上可接受的載體，更優(yōu)選按重量計(jì)30~99.9%，甚至更優(yōu)選纟姿重量計(jì)50~99.9%,所有百分比都基于組合物的總重量。式(I)化合物還可以與其它常規(guī)的抗炎劑或者免疫抑制劑聯(lián)合使用，比如甾族化合物、環(huán)加氧酶-2抑制劑、非甾族的-抗炎藥物、TNF-a抗體，比如，例如乙酰水楊酸、丁苯羥酸、雙氯芬酸鉀、舒4木酸、雙氯滅痛、酮咯酸氨丁三醇、托美汀、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、噻洛芬酸、氟吡洛芬、甲滅酸、氮氟滅酸、甲氯芬那酸、吲哚美辛、丙谷炎痛、酮洛芬、萘丁美酮、樸熱息痛、吡羅昔康、替諾昔康、尼美舒利、苯丁唑啉、曲馬朵、二丙酸氯地米松、倍他米松、倍氯米+>、布地縮松、氟替卡松、莫美他松、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、西利考昔、羅非考昔、伐地考昔、英夫利昔單抗、來(lái)氟米特、依那西普、CPH82、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、antilymphocytory免疫球蛋白、antithymocytory免疫球蛋白、咪哇錄u噤呤、環(huán)孢菌素、他克莫司物質(zhì)、子嚢霉素、雷帕霉素、muromonab-CD3。由此，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一種抗炎或者免疫抑制劑的組合。所述組合可以用作藥物。本發(fā)明還涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)另一種抗炎或者免疫抑制化合物的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品是在通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的治療中同時(shí)、分別或者順序使用的組合制劑?？梢詫⑺霎a(chǎn)品中的不同藥物與藥學(xué)上可接受的載體一起合并成單一制劑。另外地，所述產(chǎn)品可以包含，例如，包括含有式(I)化合物的適宜組合物的容器和含有另一種抗炎或者免疫抑制化合物的組合物的另一容器的試劑盒。所述產(chǎn)品可能具有以下優(yōu)點(diǎn)，醫(yī)師可以根據(jù)對(duì)意欲治療的患者的診斷選擇各種組分的適當(dāng)量及其給藥順序和定時(shí)。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分在下文中，"THF"表示四氫呋喃，"DMF"表示N,N-二甲基曱酰胺，"DIPEA，，表示N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺。許多化合物通過(guò)反相高效液相色譜法，利用一種以下方法(在化合物步驟中表示為方法A和方法B)進(jìn)4亍純化。HPLC方法A產(chǎn)品通過(guò)高效液相色譜法(RP18BDS8jum250g;I.D.5cm)進(jìn)行純化。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:90%的0.5%NH4OAc溶液+10%CH3CN;流動(dòng)相B:CH3OH;流動(dòng)相C'.CH3CN)。首先，保持流速40ml/min的75%A和25%B0.5分鐘。然后，在41分鐘后應(yīng)用流速80ml/min的梯度50%B和50%C。然后，在20分鐘后應(yīng)用流速80ml/min的梯度100。/。c,并且保持4分鐘。HPLC方法B產(chǎn)品通過(guò)高效液相色鐠法(RP18BDS8|um250g;I.D.5cm)進(jìn)行純化。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:0.25。/oNH4HC03溶液，流動(dòng)相B:CH3OH;流動(dòng)相C:CH3CN)。首先，保持流速40ml/min的75%A和25%B0.5分鐘。然后，在41分鐘后應(yīng)用流速80ml/min的梯度50%B和50%C。然后，在20分鐘后應(yīng)用流速80ml/min的梯度100Q/qC,并且保持4分鐘。A.中間體化合物的制備實(shí)施例Ala)中間體1的制備將氯曱酸(Carbonochloridicacid)苯甲酯(0.116mol)滴加加入到攪拌的3-苯基-[3,4'-聯(lián)哌啶]-2,6-二酮(0.1mol)、DMF(300ml)和Et3N(0.3mol)的混合物中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將混合物傾倒入冷水(1L)中。產(chǎn)品用乙醚(2xlL)提取。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在乙醚(200ml)中對(duì)所得殘余物進(jìn)行攪拌，過(guò)濾、洗滌和然后進(jìn)行干燥(真空，50°C)。產(chǎn)量29g中間體1。b)中間體2的制備對(duì)中間體1(0.00246mol)的THF(20ml;p.a.,在分子篩上干燥)混合物進(jìn)行攪拌。將三氫(四氫呋喃)-硼(12.3ml;在THF中1M)緩緩加入，并且在N2氣氛下，將反應(yīng)混合物攪拌和回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和緩緩傾倒入1NHC1(125ml)中。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將乙醚(50ml)加入其中。繼續(xù)攪拌30分鐘。將NaHC03加入到分離的水層中，直至pH>8。該混合物用CH2Cl2/CH3OH90/10提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.96g中間體2。c)中間體3的制備在水浴上對(duì)中間體2(0.00253mol)和Et3N(1ml)的CH2C12(15ml;p.a.)溶液進(jìn)行攪拌。將氯甲酸乙酯(0.0028mol)加入其中，并且將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘和在室溫下攪拌18小時(shí)。將NaHC03水溶液(25ml,半飽和)加入到反應(yīng)混合物中并且繼續(xù)攪拌15分鐘。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)Sipan快速柱色譜(洗脫液CH2C12/CH30H99.7/0.3)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將產(chǎn)品級(jí)分合并，將溶劑蒸發(fā)和與CH30H和甲苯進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量0.42g中間體3(36.8%)。d)中間體4的制備對(duì)中間體3(0.0009mol)的CH3OH(50ml;p.a.)溶液進(jìn)行氬化，使用Pd/C10%(0.1g)作為催化劑。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，將催化劑濾出并且對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.28g中間體4(98%)。實(shí)施例A2a)中間體5的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將乙酸酐(5ml)加入到攪拌的中間體2(0.00819mol)的THF(20ml;p.a.)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將二甲苯加入其中，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上再次對(duì)混合物進(jìn)行蒸發(fā)。在玻璃濾器上通過(guò)硅膠對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化(洗脫液CH2C12/CH30H98/2)。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。將甲苯加入其中并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量1.2g中間體5。b)中間體6的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>對(duì)中間體5(0.0028mol)的CH3OH(50ml)溶液進(jìn)行氫化，使用Pd/C10%(0.5g)作為催化劑。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，將催化劑濾出并且對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.56g中間體6。實(shí)施例A3A中間體7的制備將最終化合物9(0.00045mol)的HBr(10ml;48%p.a.)溶液攪拌和回流2小時(shí)，然后在室溫下將其攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)和使其與曱苯共蒸發(fā)。在CH2C12(20ml)中對(duì)剩余的殘余物進(jìn)行攪拌，并且將NaHC03水溶液(15ml，飽和)加入其中。繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將有機(jī)層分離、干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在RediSep12g柱體上通過(guò)柱色*(洗脫液CH2C12/(CH3OH/NH3)從100/0至93/7)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行合并并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.13g中間體7(69.9%)。實(shí)施例A3(B)a)中間體8的制備反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。將二曱苯(206L)傾倒入預(yù)先用N2氣體沖洗的500LRVS反應(yīng)器中。將a-苯基-l-(苯基曱基)-4-哌啶乙腈(60kg)加入其中，并且將該混合物加熱至回流溫度。-使用水分離器對(duì)上述溶液進(jìn)行共沸蒸餾，直至不含水為止。使N2氣體進(jìn)入其中。將混合物冷卻至土65。C。在土65。C下將30。/oCH30Na(9.3kg,51.6mol)滴加加入其中。在土65。C下，在30分鐘時(shí)間內(nèi)將2-丙烯酸甲酯(26.7kg,310mol)滴加加入其中。加入容器用二曱苯(20L)沖洗。在土70。C下將反應(yīng)混合物攪拌4-6小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。將NaCl(5.2kg)和水(133L)加入其中并且將混合物攪拌至少15分鐘。使各層緩慢分離。將有機(jī)相分離，在水(67L)中用NaCl(2.6kg)處理和攪拌至少15分鐘。使各層緩慢分離。將有機(jī)層分離，進(jìn)行干燥(Na2S04,5kg)、濾過(guò)棉包和將濾液的溶劑蒸發(fā)(在真空中；容器溫度IO(TC)。產(chǎn)量71.7kg中間體8(92%)。b)中間體9的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將中間體8(最多O.Olmol)溶于CH3OH(200ml)中，并且在室溫下用Pd/C10%(q.s.)作為催化劑對(duì)該溶液進(jìn)4亍氬化。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，將催化劑濾出，并且在室溫下用Raney鎳(1g)作為催化劑進(jìn)一步對(duì)濾液(含有去千基化的原料中間體8)進(jìn)行氫化。在吸收H2(2當(dāng)量)之后，將催化劑濾出并且對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。將曱苯加入其中并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行共蒸發(fā)。將曱醇加入其中，然后進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量1.45g中間體9(56.1%)。c)中間體10的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將l-溴-4-(氯曱基)苯(0.00035mol)加入到振搖的中間體9(0.00019mol)的EhN(0.2ml)和DMF(4ml;p.a.)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物進(jìn)一步振搖18小時(shí)，然后在55。C下振搖40分鐘。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)反相高效液相色譜法(柱XterraPrepMSC18,長(zhǎng)度10cm,I.D.:19mm,粒徑5pm;洗脫液(在H2〇中0.2%NH4HCO3)/CH3OH/CH3CN梯度)進(jìn)行純化。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行合并并且將溶劑蒸發(fā)。將曱醇加入其中和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行共蒸發(fā)，得到中間體10。d)中間體7的制備將BH3.THF(30ml;在THF中1M)加入到粗中間體10(2g)中。當(dāng)初始起泡停止時(shí)，將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，然后攪拌和回流18小時(shí)。使混合物冷卻至室溫。然后，將其傾倒入攪拌的濃HCl(20ml)和冰(40g)的混合物中。將該混合物攪拌3小時(shí)。在水浴上對(duì)所得溶液進(jìn)行冷卻。將固體KOH分批加入其中，直至pH〉9為止。該混合物用CH2Cl2提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。將曱苯加入其中并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量土1.8g中間體7(粗產(chǎn)量)?？梢匀鐚?shí)施例Bl所述將中間體7轉(zhuǎn)化為不同的最終化合物。實(shí)施例A4a-l)中間體11的制備在氬氣下將CH3ONa(0.0170mol)加入到l-(苯甲基)-4-哌啶酮(0.0163mol)和2,4-二氟苯乙腈(0.0327mol)的干燥的CH3OH(50ml)溶液中，并且在回流下將混合物攪拌4小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和倒入水(200g)中。所得混合物用乙酸乙酯進(jìn)行提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行千燥(Na2S04)、過(guò)濾并且在真空中將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量5.3g中間體11。a一2)中間體11的制備在N2氣氛下，將CH3ONa(47.2ml,0,26mol;在CH3OH中30%)加入到攪拌的2,4-二氟苯乙腈(39.7g，0.259mol)和l-(苯甲基)-4-哌啶酮(24.5g,0.129mol)的CH3OH(250ml;p.a.)溶液中。將上述反應(yīng)混合物攪拌和回流18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)和所得殘余物在250ml水-1120中進(jìn)行攪拌。產(chǎn)品用CH2C12提取2x。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾和將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物濾過(guò)二氧化硅(洗脫液CH2Cl2/MeOH99.5/0.5)。將純級(jí)份合并，將溶劑蒸發(fā)和與甲苯進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量27.6g中間體11。b-1)中間體12的制備將NaBEU(0.0245mol)加入到中間體ll(0.0163mol)的2-丙醇(20ml)溶液中。將混合物在回流下攪拌4小時(shí)，并且將其冷卻至室溫。然后，將水和水(200ml)的混合物加入其中，和用二氯曱烷進(jìn)行提取。提取液用Na2S04干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物通過(guò)快速色譜法(洗脫液己烷/乙酸乙酯4/1)進(jìn)行純化。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量3.464g中間體12(65%;2-(1-芐基-4-哌啶基)-2-(2,4_二氟苯基)乙腈)。b-2)中間體12的制備用Pd/C10%(3g，催化劑)，對(duì)在噻吩溶液(2ml)和CH3OH(250ml;p.a.)中的中間體ll(27g，0.083mol)溶液進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的H2(1當(dāng)量)之后，將催化劑濾出。對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)和與1,4-二氧己環(huán)進(jìn)行共蒸發(fā)。所得殘余物就這樣用于下一步中。產(chǎn)量中間體12(殘余物)。c)中間體13的制備在水浴上，在N2氣氛下，對(duì)中間體12(0.083mol;殘余物)和丙烯酸甲酯(9ml,0.1mol)的1,4-二氧己環(huán)(250ml;p.a.,在分子篩上進(jìn)行干燥)的溶液進(jìn)行攪拌。當(dāng)攪拌變得困難時(shí)，將Triton-B(1ml;催化劑)加入其中，并且將反應(yīng)混合物在冰浴上繼續(xù)攪拌5分鐘，和然后在室溫下攪拌3天。然后將更多的丙烯酸甲酯(3ml)和Triton-B(0.5ml)加入其中和在室溫下繼續(xù)將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物濾過(guò)二氧化硅(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1)。將期望級(jí)份合并，進(jìn)行蒸發(fā)和與甲苯進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量32g中間體13(93.5%)。d)中間體14的制備將BH3.THF(在THF中1M;100ml;0.1mol)加入到中間體13(殘佘物；11.9g;0.0288mol)中。在初始起泡之后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱。將上述混合物攪拌和回流20小時(shí)。然后，將溶劑蒸發(fā)和使其與甲苯共蒸發(fā)。產(chǎn)量中間體14(殘余物)。e)中間體15的制備將H20(1ml)滴加加入到中間體14(殘余物；0.0288mol)中(放熱反應(yīng))。將HBr48%(25ml)滴加加入其中(放熱)和將更多的HBr48%(75ml)緩緩加入其中。在110。C的油浴上將混合物攪拌和加熱150分鐘，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將沉淀濾出和用少量HBr48%洗滌。將濾液滴加加入到攪拌的50%NaOH(100ml)和^f冰混合物中，同時(shí)在冰浴上進(jìn)行冷卻。在加入之后，將混合物攪拌1小時(shí)，然后產(chǎn)品用CH2Cl2提取(水層pH>9)。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行千燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)和與甲苯進(jìn)行共蒸發(fā)。所得粗殘余物(中間體15)就這樣用于下一反應(yīng)中。f)中間體16的制備在60。C下，將中間體15(lg;0.0027mol)和乙酸酐(15ml)的溶液攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)和使其與曱苯共蒸發(fā)。所得殘余物在半飽和的NaHC03水溶液中攪拌，并且用CH2Cl2對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物在二氧化硅上通過(guò)快速色譜法(洗脫液CH2Cl2/MeOH,從99/1至98/2至97/3)進(jìn)行純化。將期望級(jí)份合并，將溶劑蒸發(fā)和與曱醇進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)品在Et20中進(jìn)行結(jié)晶，將其濾出、用Et20洗滌和進(jìn)行干燥(真空，50°C)。產(chǎn)量0.24g中間體16。g)中間體17的制備F在室溫下，使用Pd/C10%(0.05g)作為催化劑，對(duì)中間體16(0.24g;0.00058mol)的MeOH(100ml;p.a.)溶液進(jìn)行氬化。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，將催化劑濾出并且對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量中間體17。所得殘余物就這樣用于下一反應(yīng)中。B.最終化合物的制備實(shí)施例Bla)化合物1的制備在100。C下，將中間體7(0.000109mol)的甲酸丁酯(1ml)溶液攪拌4小時(shí)。然后，使溶液冷卻至室溫。將揮發(fā)物蒸發(fā)和所得殘余物通過(guò)閃光管進(jìn)行純化(洗脫液CH2C12/CH30H90/10)。收集產(chǎn)品級(jí)份，在CH2C12/CH30H90/10中攪拌，進(jìn)行過(guò)濾和洗滌。將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量0.016g化合物1(33.3%)。b)化合物2的制備對(duì)中間體7(0.00012mol)的THF(2ml;p.a.)溶液進(jìn)行攪拌。將乙酸酐(0.2ml)加入其中并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)和所得殘余物溶于CH2C12(3ml)中。該溶液用NaHC〇3水溶液(半飽和)洗滌和將有機(jī)層分離。在IsoluteHM-N過(guò)濾器上對(duì)有機(jī)層進(jìn)行過(guò)濾和干燥，并且對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.050g化合物2(90.8%)。c)化合物3的制備對(duì)中間體7(0.000109mol)和Et3N(0.1ml)的CH2C12(3ml;p,a.)溶液進(jìn)刊-攪拌。將甲石黃酰氯(0.00012mol)加入其中，并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將另外量的Et3N(0.2ml)和曱磺酰氯(0.00013mol)加入其中，并且在室溫下將混合物進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。將Na2C03(2ml;10%水溶液)加入其中，并且將反應(yīng)混合物劇烈攪拌15分鐘。將有機(jī)層分離、干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)閃光管進(jìn)行純4匕(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10)。分離產(chǎn)品級(jí)f分，在CH2Cl2/CH3OH90/10中攪拌，進(jìn)行過(guò)濾(除去二氧化硅)和洗滌。將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量0.019g化合物3(35.5%)。d)化合物4的制備對(duì)中間體7(0.000109mol)和Et3N(0.1ml)的CH2C12(3ml;p.a.)溶液進(jìn)行攪拌。將丙酰氯(0.00012mol)加入其中，并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將Na2C03(1.5ml;10%水溶液)加入其中并且繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將有機(jī)層分離、干燥(MgSOj、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)閃光管進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10)。分離產(chǎn)品級(jí)份，在CH2C12/CH30H90/10中攪拌，進(jìn)行過(guò)濾和洗滌(除去二氧化硅)。將濾液蒸發(fā)和使其與CH30H共蒸發(fā)。產(chǎn)量0.033g化合物4(64.5%)。e)化合物5的制備將苯甲酰氯(0.00012mol)加入到攪拌的中間體7(0.000109mol)和Et3N(0.1ml)的CH2C12(4ml)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4天。將MeOH(1ml)加入其中和將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物在閃光管上通過(guò)快速柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫液CH2C12/CH30H90/10)。收集產(chǎn)品級(jí)份和在CH2C12/CH30H90/10中攪拌，過(guò)濾除去石圭力交和對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.030g化合物5f)化合物6的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>反應(yīng)在密封管中進(jìn)行。在120。C下，將中間體7(0.000109mol)和硫酰胺(O.OOOllmol)的吡啶(2ml;p.a.)混合物攪拌18小時(shí)。使混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)反相高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法B)。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。將甲醇加入其中和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行共蒸發(fā)(2X)。產(chǎn)量0.0084g化合物6(15.6%)。g)化合物8的制備將異氰酸根合苯(0.00012mol)加入到在室溫下進(jìn)行攪拌的中間體7(0.000109mol)的CH2C12(3ml;p.a.)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)閃光管進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH90/10)。分離期望的級(jí)份，在CH2Cl2/CH3OH90/10中攪拌，過(guò)濾除去硅膠和對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.037g化合物8(63.7%)。h)化合物29的制備在90。C下，在密封管中將中間體7(0.000109mol,0.045g)和異氰酸根合三曱基甲硅烷(0.00015mol，0.02ml)的1,4-二氧己環(huán)(3ml,在分子篩上干燥)溶液攪拌20小時(shí)。將飽和NH4C1水溶液(1ml)力口入其中。將溶劑蒸發(fā)。在飽和NaHC03水溶液(2ml)中對(duì)殘余物進(jìn)行攪拌。所得產(chǎn)品用CH2Cl2/MeOH(90/10)提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法A)。對(duì)期望級(jí)份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物溶于CH2C12(5ml)和半飽和NaHC03水溶液(0.5ml)中。將混合物攪拌12分鐘，并且在IsoluteHM-N過(guò)濾器上對(duì)兩相溶液進(jìn)行干燥。過(guò)濾器用CH2C12(5ml)洗滌四次。將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量0.007g化合物29(14.1%)。i)化合物30的制備將環(huán)丙烷羰基氯化物(0.014ml,0.0002mol)加入到攪拌的中間體7(0.05g,0.0001mol)的CH2C12(3ml,p.a.)和Et3N(0.025ml,0.0002mol)溶液中，并且在室溫下將混合物攪拌48小時(shí)。將NHb的CH3OH溶液(7N,1ml)加入到反應(yīng)混合物中。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)反相高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法B)。將期望的級(jí)份收集，將溶劑蒸發(fā)和使其與CH30H共蒸發(fā)兩次。產(chǎn)量0.045g化合物30(77.2%)。j)化合物31的制備將二曱基氨石黃酰氯(0.013ml,0.0001mol)加入到攪拌的中間體7(0.045g，0.0001mol)的CH2C12(5ml，p.a.)和DIPEA(0.2ml，0.0012mol)溶液中。在室溫下將上述混合物攪拌18小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用半飽和NaHC03水溶液洗滌。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)閃光管進(jìn)行純化(洗脫液CH2C12/CH30H93/7)。收集期望的產(chǎn)品級(jí)份，然后與一些CH2C12/CH30H(90/10)—起攪拌。對(duì)混合物進(jìn)行過(guò)濾和對(duì)濾渣進(jìn)行洗滌。對(duì)合并的濾液進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)反相高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法B)。收集期望的級(jí)份，將溶劑蒸發(fā)和使其與CH30H共蒸發(fā)3次。產(chǎn)量0.015g的化合物31(26.4%)。k)化合物35的制備將3-異氰酸才艮合吡啶(0.018g,0.0002mol)加入到攪拌的中間體7(0.05g,0.0001mol)的CH2C12(3ml，p.a.)溶液中，然后在室溫下攪拌20小時(shí)。將NH3的CH3OH溶液(7N，1ml)加入到反應(yīng)混合物中。將溶劑蒸發(fā)。所得產(chǎn)品通過(guò)反相高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法B)。收集期望的級(jí)份，將溶劑蒸發(fā)和使其與CHgOH共蒸發(fā)3次。產(chǎn)量0.048g化合物35(74.4%)。1)化合物36的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將三氟乙酸酐(1ml)加入到中間體7(0.064g,0.000154mol)中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4天。將溶劑蒸發(fā)和所得殘余物在CH2C12中進(jìn)行攪拌。所得有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液洗滌，進(jìn)行干燥(MgSOj、過(guò)濾和將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)閃光管進(jìn)行純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH94/6)。將產(chǎn)品級(jí)份分離和在CH2Cl2/MeOH94/6中洗滌。將二氧化硅濾出和對(duì)其進(jìn)行洗滌。對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)，得到0.029g化合物36(36.8%)。m)化合物37的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在85。C下，在密封管中將中間體7(0.00109mol,0.045g)、2-氯口密"定(0.00011mol,0.0126g)、K2C03(0.00011mol,0.0152g)，口EtOH(4ml,p.a.)的混合物攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物在H20中進(jìn)行攪拌和產(chǎn)品用CH2Cl2提取。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得產(chǎn)品通過(guò)高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法B)。將期望級(jí)份合并，將溶劑蒸發(fā)和與甲醇進(jìn)行共蒸發(fā)。產(chǎn)量0.0223g化合物37(41.6%)。n)化合物38的制備將2-氯乙酰胺(0.014g,0.0002mol)加入到攪拌的中間體7(0.05g，0.0001mol)的CH2C12(3ml)和Et3N(0.025ml，0.0002mol)溶液中，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)反相高效液相色譜法進(jìn)行純化(方法B)。收集期望的產(chǎn)品級(jí)份，將溶劑蒸發(fā)和使其與CH30H共蒸發(fā)兩次。產(chǎn)量0.028g的化合物38(49.2%)。實(shí)施例B2化合物9的制備對(duì)中間體4(0.00079mol)和Et3N(0.001mol)的CH2C12(10ml;p.a.)和CH3OH(10ml;p.a.)溶液進(jìn)行攪拌。將l-溴-4-(氯甲基)苯(0.0010mol)加入其中，并且在室溫下將反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。然后將CH2C12(20ml)、H20(20ml)和飽和NaHC03水溶液(20ml)順序加入其中。繼續(xù)攪拌1小時(shí)。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在RediSep12g柱體上通過(guò)柱色i普(洗脫液CH2C12/(CH3OH/NH3)從100/0至96/4)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.24g化合物9(62.5%)。實(shí)施例B3化合物13的制備在室溫下，對(duì)中間體6(0.000175mol)和DIPEA(0.2ml)的DMF(4ml;pa.)混合物進(jìn)行振搖。將l-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(0.000244mol)加入其中，并且在室溫下將所得反應(yīng)混合物振搖18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過(guò)反相高效液相色i普法(柱XterraPrepMSC18，長(zhǎng)度10cm,I,D.:19mm,粒徑5pm;洗脫液(在H20中0.2%NH4HCO3)/CH3OH/CH3CN梯度)進(jìn)行純化。對(duì)產(chǎn)品級(jí)份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。將CH30H加入其中和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行共蒸發(fā)(2X)。產(chǎn)量化合物13(8.4%)。實(shí)施例B4化合物23的制備對(duì)中間體6(0.0014mol)和DIPEA(0.28ml)的溶液在CH2C12(10ml;p.a.)中進(jìn)行攪拌。將l-溴-4-(氯甲基)苯(0.0015mol)加入其中，并且在室溫下將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。將Et3N(0.5ml)加入其中并且將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用H20和NaHC03(飽和水溶液)洗滌。對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)4亍干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅月交上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH從99/1至98/2)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。將產(chǎn)品級(jí)份合并，將溶劑蒸發(fā)和使其與CH30H進(jìn)行共蒸發(fā)。在2-丙醇(10ml)中，通過(guò)加入HCl/2-丙醉(0.25ml;6N)將產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為它的HC1鹽。將溶劑蒸發(fā)和在乙醚中對(duì)所得殘余物進(jìn)行研磨。將產(chǎn)品濾出、進(jìn)行洗滌和干燥(真空，50°C)。產(chǎn)量0.309g化合物23(44.9%)。實(shí)施例B5化合物24的制備和化合物25的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在A(yíng)D-H柱上通過(guò)超臨界流體色譜法將化合物8(0.0013mol)分離成它的對(duì)映異構(gòu)體(等度洗脫35%(^02/65%甲醇+0.1%2-丙醇；流速50ml/min;柱烘箱40°C;噴嘴壓力100bar)。收集兩種產(chǎn)品級(jí)份組并且將它們的溶劑蒸發(fā)。將每一殘余物溶于乙醚中并且用HCl(6N)/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(l:i)。將每種鹽濾出、用乙醚洗滌和進(jìn)行干燥(真空，55°C)。產(chǎn)量0.19g化合物24和0.22g化合物25。實(shí)施例B6化合物26的制備和化合物27的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在A(yíng)D-H柱上通過(guò)超臨界流體色譜法將化合物2(0.0006mol)分離成它的對(duì)映異構(gòu)體(梯度洗脫(302/10-40%曱醇；10-40%曱醇梯度以1.6%/分鐘的步驟應(yīng)用和最終條件保持4.5分鐘；流速50ml/mm;柱烘箱4CTC;噴嘴壓力100bar)。收集兩種產(chǎn)品級(jí)^f分組并且將它們的溶劑蒸發(fā)。將每種殘余物溶于2-丙醇中并且用HC1(6N)/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(l:l)。將每種鹽濾出和在乙醚下進(jìn)行研制，濾出和進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.079g化合物26和0.104g化合物27。實(shí)施例B7化合物39的制備和化合物40的制備在A(yíng)D-H柱(20x250mm)上通過(guò)超臨界流體色語(yǔ)法將化合物38(1.8g)分離成它的對(duì)映異構(gòu)體(洗脫液等度洗脫60%。02/40%曱醇與0.2%2-丙醇;流速50ml/min;柱烘箱40°C;噴嘴壓力100bar)。在給定的制備性對(duì)映異構(gòu)體分離方法下，級(jí)份"A"是首先從柱中洗脫出來(lái)的對(duì)映異構(gòu)體。將級(jí)份"A"產(chǎn)品級(jí)份合并并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物溶于EtOH(25ml)中和將富馬酸加入其中。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。在EkO中對(duì)殘余物進(jìn)行攪拌。將沉淀濾出、用Et20洗滌3x和在5(TC下進(jìn)行干燥(真空)。產(chǎn)量化合物39(S,OR:+)。在給定的制備性對(duì)映異構(gòu)體分離方法下，級(jí)份"B，，是從柱中洗脫出來(lái)的第二對(duì)映異構(gòu)體。將級(jí)份"B，，產(chǎn)品級(jí)份合并并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物溶于EtOH(25ml)中和將富馬酸加入其中。繼續(xù)攪拌l小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。在Et20中對(duì)殘余物進(jìn)行攪拌。將沉淀濾出、用Et20洗滌3x和在50。C下進(jìn)行干燥(真空)。產(chǎn)量化合物40(R,OR:-)。實(shí)施例B8化合物41的制備富馬酸鹽富馬酸鹽將乙酸(0,053ml)加入到攪拌的中間體17(殘余物；0.00058mol)、4-溴苯曱醛(0.14g;0.00075mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.369g;0.00174mol)的CH2C12(10ml;p.a.)混合物中。在室溫下將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后將HC1溶液(1N,2.5ml)加入其中并且繼續(xù)劇烈攪拌1小時(shí)。然后將半飽和的K2C03水溶液(10ml)加入其中。將有機(jī)層分離，和用H20洗滌。然后，對(duì)分離的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgS04)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在RediSep柱體上(洗脫液CH2C12/(MeOH/NH37N)從100/0至99/1至98/2至97/3)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。對(duì)期望的級(jí)份進(jìn)行合并并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙醇中，使用HC1/2-丙醇(6N;0.5ml)將產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為它的HC1鹽。將溶劑蒸發(fā)和在Et20中對(duì)所得殘余物進(jìn)行研制。將沉淀濾出、用Et20洗滌和進(jìn)行干燥(50°C;真空)。產(chǎn)量0.21g化合物41(68.8%;HCl-鹽)。表1列舉了根據(jù)以上實(shí)施例(實(shí)施例編號(hào))之一制備的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>OR表示旋光度；db表示直接鍵C.分析部分LCMS條件一般方法AHPLC梯度由AllianceHT2790(Waters)系統(tǒng)提供，其包含具有脫氣裝置、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱烘箱(設(shè)置在40。C)和DAD檢測(cè)器的四極泵。從柱流出的物流分開(kāi)進(jìn)入MS檢測(cè)器。MS檢測(cè)器裝配有電噴霧離子化源。質(zhì)譜通過(guò)在Is內(nèi)掃描100-1000而獲得，使用的停留時(shí)間為0.1秒。毛細(xì)管刺穿電壓為3kV并且熱源溫度保持在140°C。將氮?dú)庥米黛F4匕器氣體。^吏用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取。一屏殳方法BLC梯度由AcqmtyUPLC(Waters)系統(tǒng)提供，其包含二元泵、樣品管理器、柱加熱器(設(shè)置在55。C)和二極管-陣列檢測(cè)器(DAD)。從柱流出的物流分開(kāi)進(jìn)入MS檢測(cè)器。MS檢測(cè)器裝配有電噴霧離子化源。質(zhì)譜通過(guò)在0.18秒內(nèi)掃描100-1000而獲得，使用的停留時(shí)間為0.02秒。毛細(xì)管刺穿電壓為3.5kV并且熱源溫度保持在140°C。將氮?dú)庥米黛F4匕器氣體。4吏用Waters腸MicromassMassLynx-Openlynx數(shù)4居系統(tǒng)進(jìn)4亍數(shù)據(jù)獲取。方法1除了一般方法A之外反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5ym,4.6x100mm)上進(jìn)4亍，流速為1.6ml/min。4吏用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:甲醇)，運(yùn)行以下梯度條件從6.5分鐘的100%A至50%B和50%C,至1分鐘的100%B,100%B保持1分鐘和用100%A再平衡1.5分鐘。應(yīng)用的注射體積為10nL。正離子化模式的錐形電壓為10V,和負(fù)離子化模式的錐形電壓為20V。方法2除了一般方法A之外反相HPLC在Chromolith(4.6x25mm)上進(jìn)行，流速為3ml/min。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:甲醇)運(yùn)行以下梯度條件在0.9分鐘的從96。/oA,2%B和2%C至49%B和49%C,至0.3分鐘的100%B,并保持0.2分鐘。應(yīng)用的注射體積為2iliL。正離子化才莫式的錐形電壓為10V,和負(fù)離子化模式的錐形電壓為20V。方法3除了一般方法A之外反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5jum，4.6x100mm)上進(jìn)行，流速為1.6ml/min。使用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:70%曱醇+30%H2O;流動(dòng)相0.1%甲酸的1120/曱醇95/5溶液)運(yùn)行梯度條件，12分鐘的/人100%B至5%B+95。/oA。應(yīng)用的注射體積為10"L。正離子化模式的錐形電壓為10V,和負(fù)離子化模式的錐形電壓為20V。方法4除了一般方法A之外反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5jum,4.6x100mm)上進(jìn)行，流速為1.6ml/min。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:甲醇)，運(yùn)行以下梯度條件6.5分鐘的從100%A至1%A,49%B和50°/。C，至1分鐘的1%A和99%B,和保持該條件1分鐘和用100%A再平衡1.5分鐘。應(yīng)用的注射體積為10juL。正離子化才莫式的錐形電壓為10V,和負(fù)離子化模式的錐形電壓為20V。方法5除了一般方法B之外反相UPLC在橋接的乙基硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18^主(1.7jum，2.1x50mm)上進(jìn)4亍，流速0.8ml/min。4吏用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:0.1%曱酸的H20/甲醇95/5溶液；流動(dòng)相B:曱醇)運(yùn)行1.3分鐘的從95y。A到5%A,95%B,并保持0.2分鐘的梯度條件。應(yīng)用的注射體積為0.5nL。正離子化^t式的錐形電壓為10V，和負(fù)離子化模式的錐形電壓為20V。方法6除了一般方法A之外柱加熱器設(shè)置在60。C。反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5jim,4.6x100mm)上進(jìn)行，流速為1.6ml/min。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A:95%25mM乙酸銨+5%乙腈；流動(dòng)相B:乙腈；流動(dòng)相C:曱醇)運(yùn)行以下梯度條件6.5分鐘的從100o/oA至50。/oB和50%C,至0.5分鐘的100%B,并保持這些條件l分鐘，用100Q/oA再平衡1.5分鐘。應(yīng)用的注射體積為10juL。正離子化模式的錐形電壓為10V,和負(fù)離子化模式的錐形電壓為20V。表2:分析數(shù)據(jù)(保留時(shí)間(以分鐘計(jì))；MH+表示化合物的質(zhì)子化質(zhì)量)。(當(dāng)化合物是在LCMS方法中給出不同峰的異構(gòu)體混合物時(shí)，僅僅在LCMS表中給出主要成分的保留時(shí)間)。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>D.藥理學(xué)實(shí)施例CXCR3受體抑制作用在["s]gtpys交換測(cè)定中測(cè)試?guó)B噤呤核苷5，-["S]三磷酸的交換在人類(lèi)CXCR3-轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的細(xì)胞膜上進(jìn)行測(cè)量。[35S]GTPyS交換測(cè)定使用石咸性閃光板(PerkinElmer)在具有10lug膜蛋白/孔的96-孔板中進(jìn)行。將化合物溶于DMSO中并用培養(yǎng)緩沖液稀釋?zhuān)瑥亩玫骄哂?%DMSO的所需濃度。培養(yǎng)緩沖液由20mMHEPES，lOOmMNaCl,3juMGDP和lmMMgCl2組成，pH7.4。膜培養(yǎng)緩沖液是補(bǔ)充有14.3mg/ml皂草苷的培養(yǎng)緩沖液。以200jul的總體積加入化合物、膜、hl-TAC(干擾素-可誘導(dǎo)的T細(xì)胞a趨化物)和["S]GTPyS。首先，將20jul適當(dāng)?shù)幕衔锵♂屛锖?40m1得自于CXCR3-CHO細(xì)胞的細(xì)胞膜溶于膜培養(yǎng)緩沖液中，并在30。C下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。然后，將20ial以30nM溶解在培養(yǎng)緩沖液中的hl-TAC加入到細(xì)胞膜中，并且在30。C下將含有1%DMS0的混合物另外培養(yǎng)30分鐘。最后，將20jul以2.5nM溶解在培養(yǎng)緩沖液中的["S]GTPyS(~1119Ci/mmol，Amersham)加入其中。在振搖1分鐘，并在30。C下培養(yǎng)30分鐘之后，在室溫下，在2500rpm下將閃光板離心5分鐘。閃光;f反結(jié)合放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)進(jìn)行確定?；綠TPYS-結(jié)合用在相同體積中用l%DMSO,無(wú)I-TAC培養(yǎng)的細(xì)胞膜在8個(gè)孔中進(jìn)行測(cè)量。最大gtpys-結(jié)合用使用l°/oDMSO和3nMI-tac培養(yǎng)的細(xì)月包膜在8個(gè)孔中進(jìn)行測(cè)量。IC5o值計(jì)算為抑制50%具體I-TAC-誘發(fā)的GTPyS-結(jié)合的測(cè)試化合物的摩爾濃度。IC5o值在GraphpadPrism中利用非線(xiàn)性回歸進(jìn)行計(jì)算。,50值。pIC50的定義-logIC5o,其中IC5o是抑制50%具體I-TAC-誘發(fā)GTPyS-結(jié)合的測(cè)試化合物的摩爾濃度。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>權(quán)利要求1.下式化合物，其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物，其中X表示N或者CH；Y表示直接鍵，CH2-C(＝O)，其中CH2連接在哌啶環(huán)的N上，C(＝O)或者S(＝O)p；p表示值1或者2的整數(shù)；R1表示CH(R4)-芳基或者CH(R4)-雜芳基；R2表示芳基2或者雜芳基；R3表示氫、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基1、芳基1-NH-、雜芳基、雜芳基-NH-、C3-7環(huán)烷基、氨基或者單或二(C1-4烷基)氨基；R4表示氫或者C1-4烷基；R5和R6各自獨(dú)立地表示氫或者任選被羥基取代的C1-6烷基；或者R5和R6與它們連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)，其選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或者硫代嗎啉基，所述環(huán)各自任選被C1-4烷基取代；芳基表示未被取代的萘基；或者苯基或者萘基，所述苯基或者萘基各自被至少一個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、單-或者二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或者芳基1C(＝O)-；芳基1表示苯基或者被1、2或者3個(gè)取代基取代的苯基，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、單-或者二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基或者單-或者二(C1-4烷基)氨基；芳基2表示苯基或者萘基，所述環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、單-或者二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基1、芳基1C1-4烷氧基、芳基1氧基或者芳基1C(＝O)-；雜芳基表示選自以下的單環(huán)雜環(huán):吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基；或者選自以下的二環(huán)雜環(huán):吲哚基、中氮茚基、異氮雜茚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，所述單環(huán)或者二環(huán)雜環(huán)各自任選被至少一個(gè)取代基取代，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷硫基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-SO2-、C1-4烷基-SO2-、R6R5N-C(＝O)-、氨基、單或者二(C1-4烷基)氨基或者C1-4烷基羰基氨基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示C(K))或者S(=0)p和R3表示氫、Cw烷基、d-6烷氧基、芳基1、芳基、NH-、氨基或者單或二(CM烷基)氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物，其中Y表示C(=0)。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y表示CH2-C(=0)。5.根據(jù)先前權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X表示CH。6.根據(jù)先前權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R^表示CH(R")-芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中芳基表示被一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代的苯基，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自囟素、羥基、d—6烷基、Cw烷氧基、d—6烷氧基羰基、d—6烷基羰氧基、Cw烷硫基、多卣代d—6烷基、多卣代d-6烷氧基、氰基、硝基、羧基、HO-S02-、d-4烷基-S02-、R6R5N-C(=0)-、氨基、單-或者二(Cw烷基)氨基、d.4烷基羰基氨基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>芳基1、芳基i^-4烷氧基、芳基i氧基或者芳基&^0)-。8.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)的化合物，其中R/表示CH(R")-雜芳基。9.根據(jù)先前權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R"表示芳基2。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中芳基2表示任選被一個(gè)或者兩個(gè)卣素原子取代的苯基。11.根據(jù)先前權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中W表示d-6烷基、芳基1、芳基^NH-或者雜芳基-NH-。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中芳基表示被一個(gè)或者兩個(gè)取代基取代的苯基，各個(gè)取代基獨(dú)立地選自卣素或者Cw烷基；芳基i表示任選被卣素取代的苯基；W表示芳基2，其中芳基2表示任選被一個(gè)或者兩個(gè)卣素原子取代的苯基；雜芳基表示噻吩基、異嗜唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或者苯并p惡二唑基，所述環(huán)系統(tǒng)各自任選被卣素取代;X為CH;p為2。13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物。15.根據(jù)先前權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。16.—種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)所要求的化合物。17.—種制備如權(quán)利要求16中所要求的組合物的方法，其特征在于，使藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)所要求的化合物密切混合。18.化合物用于制造預(yù)防或者治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物的用途，其中所述化合物為根據(jù)權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)的化合物。19.如權(quán)利要求18中所要求的化合物的用途，用于制造治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物。20.根據(jù)權(quán)利要求18或者19的化合物的用途，其中通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、同種異體移植排斥、多發(fā)性硬化、COPD、腎小球腎炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、狼瘡、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化癥、斯耶4各倫綜合征、自身免疫甲狀腺病癥。21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏疾病、結(jié)腸炎、同種異體移植排斥。22.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R2、R3、X和Y如;K利要求1中所定義.23.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1、R2、X和Y如權(quán)利要求1中所定義。24.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的化合物的方法，其特征在于，a)使式(II)中間體與式(III)中間體，其中Wi表示適宜的離去基團(tuán)，在適宜的;咸和適宜的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1、R2、R3、X和Y如4又利要求1中所定義；b)使式(II)中間體與式(m，)中間體，其中R"表示芳基或者雜芳基，在適宜的還原劑、適宜的酸和適宜的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(l-b)其中R1、R2、X和Y如權(quán)利要求1中所定義，和Y-R^對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1中定義的Y-R3而不是-S02-麗2、-C(K))-NH-芳基、-C(-O)-NH-雜芳基；d)使式(IV)中間體與S(^0)2-(NH2)2在適宜的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1、R和X如權(quán)利要求1中所定義；e)使式(IV)中間體與式(VI)中間體在適宜的溶劑存在下反應(yīng)其中R2、R3、X和Y如;K利要求1中所定義；c)使式(IV)中間體與式(V)中間體，其中W2表示適宜的離去<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(|V)(VI)(l-d)其中R、W和X如權(quán)利要求1中所定義，和R"表示芳基i或者雜芳基;f)使式(IV)中間體與異氰酸根合三甲基曱硅烷在適宜的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(IV)0-e)其中R1、W和X如權(quán)利要求1中所定義，g)使式(xxxni-a)或者(xxxni-b)中間體，其中W2表示適宜的離去基團(tuán)，與式R^I^NH的適宜石咸在適宜的溶劑存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(xxxm-a)異氰酸根合三曱基曱硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X、Y、R3、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義，和其中-R2a-Q^O)-NR5R6表示其中環(huán)部分#:R5R6N-C(=0)-取代的R2取代基，和其中-rla-C(=0)-nr5r6表示其中環(huán)部分被rSr^-C(K))-取代的r1取代基；或者，如果期望，通過(guò)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化方法使式(i)化合物彼此轉(zhuǎn)化，和另外，如果期望，通過(guò)用酸處理將式(i)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性的無(wú)毒酸加成鹽，或者通過(guò)用堿處理轉(zhuǎn)化成治療活性的無(wú)毒石咸加成鹽，或者反之，通過(guò)用石咸處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿，或者通過(guò)用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；或者，如果期望，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、季銨類(lèi)、溶劑化物或者N-氧化物形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其溶劑化物，其中X表示N或者CH；Y表示直接鍵、CH₂-C(＝O)(其中CH₂連接在哌啶環(huán)的N上)、C(＝O)或者S(＝O)_p；p表示值1或者2的整數(shù)；R¹表示CH(R⁴)-芳基或者CH(R⁴)-雜芳基；R²表示芳基²或者雜芳基；R³表示氫、C_1-6烷基、多鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基¹、芳基¹-NH-、雜芳基、雜芳基-NH-、C_3-7環(huán)烷基、氨基或者單或二(C_1-4烷基)氨基。本發(fā)明還涉及式(I)化合物用于制造預(yù)防或者治療通過(guò)CXCR3受體活化介導(dǎo)的疾病的藥物的用途；涉及制備式(I)化合物的方法和含有它們的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D409/14GK101378756SQ200780004922公開(kāi)日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月6日優(yōu)先權(quán)日2006年2月10日發(fā)明者E·科斯曼斯,G·R·E·范洛門(mén),J·-P·A·M·邦加茨申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司