專利名稱：新的乙酰輔酶a羧化酶(acc)抑制劑及其在糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，其抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)并用于預防或治療人類的代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。

背景技術(shù)：
II型糖尿病的發(fā)病率在過去十年中極劇地增加。這種流行病在很大程度上是歸因于關(guān)鍵風險因素的激增，其包括久坐的生活方式、高脂肪飲食、肥胖癥，并且人口統(tǒng)計學偏向于老年人群。有大量證據(jù)表明增加的腹部肥胖癥和身體不活動顯著地促使發(fā)展II型糖尿病(Turkoglu C，Duman BS，Gunay D，Cagatay P，Ozcan R，Buyukdevrim ASEffect ofabdominal obesity on insulin resistance and the components of themetabolic syndromeevidence supporting obesity as the central feature.Obes Surg 2003；13699-705頁。Steyn NP，Mann J，Bennett PH，Temple N，Zimmet P，Tuomilehto J，Lindstrom J，Louheranta ADiet，nutrition and theprevention of type 2 diabetes.Public Health Nutr 2004；7147-65頁)。
在細胞水平下，非脂肪組織如肌肉、肝臟和胰臟中異位脂肪貯藏的增加是胰島素耐受性和II型糖尿病發(fā)展的有力預報因子(Hulver MW，Berggren JR，Cortright RN，Dudek RW，Thompson RP，Pories WJ，MacDonald KG，Cline GW，Shulman GI，Dohm GL，Houmard JASkeletalmuscle lipid metabolism with obesity.Am J Physiol Endocrinol Metab 2003；284E741-7.Sinha R，Dufour S，Petersen KF，LeBon V，Enoksson S，MaYZ，Savoye M，Rothman DL，Shulman GI，Caprio SAssessment of skeletalmuscle triglyceride content by 1H nuclear magnetic resonance spectroscopyin lean and obese adolescentsrelationships to insulin sensitivity，total bodyfat，and central adiposity.Diabetes 2002；511022-7頁)。增加的細胞內(nèi)脂質(zhì)含量如何加重全身胰島素敏感度的精確機制在目前是不清楚的，但是已經(jīng)提出假設增加的長鏈脂肪乙酰輔酶A、神經(jīng)酰胺或二酰甘油，其含量是與肌細胞內(nèi)甘油三酯的蓄積成比例的，對抗胰島素的代謝作用，減少肌肉葡萄糖攝取并抑制肝葡萄糖產(chǎn)生(Sinha R，Dufour S，PetersenKF，LeBon V，Enoksson S，Ma YZ，Savoye M，Rothman DL，Shulman GI，Caprio SAssessment of skeletal muscle triglyceride content by 1H nuclearmagnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescentsrelationships to insulin sensitivity，total body fat，and centraladiposity.Diabetes 2002；511022-7頁。Friedman JFat in all the wrong places.Nature 2002；415268-9)。因為肌肉是胰島素代謝作用的主要位點，連同肝臟胰島素耐受性的肌肉胰島素耐受性的發(fā)展因此先天地與全身胰島素耐受性的發(fā)展相聯(lián)系。
為了增加肌肉和肝脂肪氧化并因此限制LCFACoA’s的濃度，我們旨在于抑制乙?；o酶A羧化酶(ACC)的活性，其催化從乙酰輔酶A生成丙二酸單酰輔酶A。丙二酸單酰輔酶A是在整個脂肪酸代謝中起著重要作用的中間體物質(zhì)丙二酸單酰輔酶A被用于脂肪重新生成的脂肪酸合酶所利用，還用作肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(CPT1)的有效的變構(gòu)抑制劑，來回運輸長鏈脂肪?；o酶A進入氧化其的線粒體的線粒體膜蛋白(Ruderman N，Prentki MAMP kinase and malonyl-CoAtargets fortherapy of the metabolic syndrome.Nat Rev Drug Discov 2004；3340-51)。ACC的小分子抑制劑因此限制脂質(zhì)重新合成，完全抑制(de-inhibit)CPT1并隨后增加脂肪氧化。
在嚙齒類和人類中，存在兩種已知的ACC同型(isoform)，其用不同基因編碼并分享大約70％氨基酸同一性。ACC1，其編碼265KD蛋白，是在脂肪生成組織如肝和脂肪的細胞溶膠中是高度表達的，然而280KDACC2蛋白優(yōu)先是在氧化組織、骨骼肌和心臟中表達的(Mao J，Chirala SS，Wakil SJHuman acetyl-CoA carboxylase 1 genepresence of threepromoters and heterogeneity at the 5′-untranslated mRNA region.Proc NatlAcad Sci U S A 2003；1007515-20.Abu-Elheiga L，Almarza-Ortega DB，Baldini A，Wakil SJHuman acetyl-CoA carboxylase 2.Molecular cloning，characterization，chromosomal mapping，and evidence for two isoforms.JBiol Chem 1997；27210669-77)。ACC2含有具有推定的跨膜區(qū)(TM)的獨特的114個氨基酸N-末端，其被認為是形成線粒體靶向的原因(Abu-Elheiga L，Brinkley WR，Zhong L，Chirala SS，Woldegiorgis G，WakilSJThe subcellular localization of acetyl-CoA carboxylase 2.Proc NatlAcad Sci U S A 2000；97:1444-9)?；谶@兩種同型的組織分布和亞細胞定位，當前的假設是由ACC1產(chǎn)生的不同部位的丙二酸單酰輔酶A優(yōu)選是通過脂肪酸合酶轉(zhuǎn)化成脂肪酸，然而主要由ACC2合成的其他部位的丙二酸單酰輔酶A推測集中于鄰近的線粒體，所述假設可以在CPT1的抑制中涉及(Abu-Elheiga L，Brinkley WR，Zhong L，Chirala SS，Woldegiorgis G，WakilSJ:The subcellular localization of acetyl-CoAcarboxylase 2.Proc Natl Acad Sci U S A 2000；97:1444-9)。因此，ACC1抑制減少了脂肪酸合成并可以對于用于治療疾病如代謝綜合征是有益的。
基因研究已經(jīng)證明，與其同窩出生小鼠比較，ACC2敲除小鼠是健康的，具有良好代謝表型的繁殖、增加的脂肪酸氧化、增加的產(chǎn)熱、減少的肝TG含量，隨后盡管增加食物攝取而降低體重(Abu-Elheiga L，Matzuk MM，Abo-Hashema KA，Wakil SJContinuous fatty acid oxidationand reduced fat storage in mice lacking acetyl-CoA carboxylase 2.Science2001；2912613-6)。此外，這些小鼠是抗高脂肪飲食引發(fā)的肥胖癥和胰島素耐受性(Abu-Elheiga L，Oh W，Kordari P，Wakil SJAcetyl-CoAcarboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetesinduced by high-fat/high-carbohydrate diets.Proc Natl Acad Sci U S A2003；10010207-12)。還有，最近已證實，來普汀和己二腈(adiponectin)、從脂肪組織分泌的細胞因子增加脂肪酸氧化的作用是至少部分因為抑制肝臟和骨骼肌中的ACC(Yamauchi T，Kamon J，Waki H，Terauchi Y，Kubota N，Hara K，Mori Y，Ide T，Murakami K，Tsuboyama-Kasaoka N，Ezaki O，Akanuma Y，Gavrilova O，Vinson C，Reitman ML，Kagechika H，Shudo K，Yoda M，Nakano Y，Tobe K，Nagai R，Kimura S，Tomita M，F(xiàn)roguel P，KadowakiTThe fat-derived hormone adiponectin reversesinsulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Nat Med2001；7:941-6)。把這些數(shù)據(jù)放在一起，支持ACC2的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)可以提供抗II型糖尿病患者誘發(fā)的肥胖癥的良好的代謝分布。此外，ACC1和ACC2的雙重抑制可以提供證實對表現(xiàn)代謝綜合征的癥狀的患者有益所需的概況。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)的化合物，
或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中 Y選自-CRxRy-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中Rx和Ry各自獨立地選自氫、烷基、羥烷基和鹵代烷基；或Rx和Ry與其連接的碳一起形成單環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)的環(huán)； Ar1選自苯基和單環(huán)的五元或六元的雜芳基； Ar3苯基或單環(huán)的雜芳基；其中Ar3被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、鏈烯基、-CN、-NO2、鹵素、-OR2、-O-N＝CH(R1)、-OC(O)R1、-OC(O)N(R3)(R2)、-OC(O)OR1、-OS(O)2R1、-SR2、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)2OR2、-S(O)2N(R3)(R2)、-C(O)R2、-C(O)N(R3)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R3)(R2)、-N(R3)(R2)、-N(H)-N＝CH(R1)、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)C(O)OR2、-N(R3)S(O)2R1、-N(R3)C(O)N(R3)(R2)、-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)、-R4、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-亞烷基(alkylenyl)-OC(O)R1、-亞烷基-OC(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-OC(O)OR1、-亞烷基-OS(O)2R1、-亞烷基-SR2、-亞烷基-S(O)R1、-亞烷基-S(O)2R1、-亞烷基-S(O)2OR2、-亞烷基-S(O)2N(R3)(R2)、-亞烷基-C(O)R2、-亞烷基-C(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-C(O)OR2、-亞烷基-C(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-N(R3)(R2)、-亞烷基-N(R3)C(O)R2、-亞烷基-N(R3)C(O)OR2、-亞烷基-N(R3)S(O)2R1、-亞烷基-N(R3)C(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)和-亞烷基-R4； R1每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R4和-亞烷基-R4； R2每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R4和-亞烷基-R4； R3每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基烷基、鹵代烷基和雜芳基烷基； R4每次出現(xiàn)時獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基(cycloalkenyl)； Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團；
其中 R是氫、環(huán)烷基、烷基或鹵代烷基； Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N且其他是C(R101)； Z5、Z6和Z7是C(R102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N；其他是C(R102)； R101和R102，每次出現(xiàn)時各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、鹵素、-CN、-NO2、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基或鹵代烷基； W1是CH2，且W2是CH2、CH2-CH2或X-CH2；其中X連接到W1，而X是N(Rz)、O或S；或 W1是N(Rz)、O或S，且W2是CH2-CH2； Rz每次出現(xiàn)時獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)或-S(O)2N(烷基)2； Z選自-OR5、-亞烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亞烷基-N(R6)(R7)； R5每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、R4、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)N(R9)(R10)、-S(O)2N(R9)(R10)、-C(O)R8、-亞烷基-OR8、-亞烷基-N(R9)(R10)、-亞烷基-N(R9)C(O)OR8、-亞烷基-N(R9)C(O)R8、-亞烷基-C(O)OR8、-亞烷基-S(O)2R8、-亞烷基-S(O)2N(R9)(R10)、-亞烷基-C(O)N(R9)(R10)、-亞烷基-C(O)R8和-亞烷基-R4； R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基； R7每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、R4、-C(＝NH)NH2、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)N(R9)(R11)、-C(O)ON(R9)(R11)、-S(O)2N(R9)(R11)、-C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、鹵代烷基、-亞烷基-OR8、-亞烷基-N(R9)(R11)、-亞烷基-N(R9)C(O)OR8、-亞烷基-N(R9)C(O)R8、-亞烷基-C(O)OR8、-亞烷基-S(O)2R8、-亞烷基-S(O)2N(R9)(R11)、-亞烷基-C(O)N(R9)(R11)、-亞烷基-C(O)R8和-亞烷基-R4； R8每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-R4和-亞烷基-R4； R9每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基； R10每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-R4和-亞烷基-R4； R11每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、-R4、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-亞烷基-C(O)NH2、-亞烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亞烷基-C(O)N(烷基)2、-亞烷基-N(H)C(O)O烷基、-亞烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亞烷基-R4；和 苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基的芳基部分、Ar1代表的雜芳基烷基的雜芳基部分、R3和R4各自獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、鏈烯基、-CN、-NO2、鹵素、亞乙二氧基、亞甲二氧基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OS(O)2Ra、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NORa、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORa、-N(Rb)S(O)2Ra、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)S(O)2NRaRb、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-亞烷基-OC(O)Ra、-亞烷基-OC(O)ORa、-亞烷基-OS(O)2烷基、-亞烷基-S(烷基)、-亞烷基-S(O)烷基、-亞烷基-S(O)2烷基、-亞烷基-S(O)2ORa、-亞烷基-S(O)2NRaRb、-亞烷基-C(O)Ra、-亞烷基-C(O)NRaRb、-亞烷基-C(O)ORa、-亞烷基-C(O)NRaRb、-亞烷基-NRaRb、-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa、-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鏈烯基和鹵代烷基，Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自氫和烷基。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組合物可以根據(jù)本發(fā)明的方法給藥，通常用作與ACC有關(guān)的病癥和疾病的治療或預防的治療法的一部分。本發(fā)明的另一個方面涉及抑制ACC活性的方法。該方法用于治療、或預防哺乳動物中與ACC有關(guān)的病癥和疾病。更特別地，該方法是用于治療或預防哺乳動物中與代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病有關(guān)的病癥和疾病。因此，本發(fā)明的化合物和組合物用作治療或預防ACC調(diào)節(jié)的疾病的藥物。
還包括制備本發(fā)明化合物的方法?；衔?、包括此化合物的組合物、制備這些化合物的方法、通過給藥這些化合物來治療或預防病癥和疾病的方法是在本文中進一步描述。
發(fā)明詳述 對于在本發(fā)明的任何取代基或化合物或本文任何其他式中出現(xiàn)一次以上的變量，每次出現(xiàn)時其定義獨立于其在每一其他出現(xiàn)時的定義。取代基的組合是可允許的，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。穩(wěn)定的化合物是可以從反應混合物中以有用程度的純度分離的化合物。
用于說明書中的某些術(shù)語意欲涉及以下定義，如以下詳述的。
如本文所用的術(shù)語“鏈烯基”，指的是直鏈或支鏈的烴，含有2-10個碳并含有通過除去兩個氫而形成的至少一個碳-碳雙鍵。鏈烯基代表性實例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
如本文所用的術(shù)語“烷氧基”指的是如本文定義的烷基，通過氧原子附加(appended)于母體分子部分。烷氧基的代表性實例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”，指的是如本文定義的烷基，其中一個或兩個氫原子用本文定義的烷氧基取代。烷氧基烷基的代表性實例包括，但不限于甲氧基甲基和乙氧基甲基。
如本文所用的術(shù)語“烷基”指的是直鏈或支鏈的烴，含有1-10個碳原子。烷基的代表性實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文所用的術(shù)語“亞烷基(alkylenyl)”指的是衍生自含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴的二價基團。亞烷基的代表性實例包括，但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用的術(shù)語“芳基”指的是苯基或二環(huán)芳基。二環(huán)芳基是萘基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烷基上的苯基、或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基上的苯基。本發(fā)明的苯基和二環(huán)芳基是未取代的或取代的。二環(huán)芳基是通過二環(huán)芳基中所含的任何碳原子連接到母體分子部分上。芳基的代表性實例包括，但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及5，6，7，8-四氫萘基。
如本文所用的術(shù)語“芳基烷基”指的是如本文定義的芳基，通過如本文定義的烷基附加于母體分子部分。芳基烷基的代表性實例包括，但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
如本文所用的術(shù)語“氰基”指的是-CN。
如本文所用的術(shù)語“氰基烷基”指的是如本文定義的烷基，其中一個或兩個氫原子用氰基代替。氰基烷基的代表性實例包括，但不限于1-甲基-1-氰基乙基和氰基乙基。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷烴”指的是單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基。單環(huán)的環(huán)烷基具有3-8個碳原子，0個雜原子和0個雙鍵。單環(huán)的環(huán)烷基可以通過單環(huán)的環(huán)烷基內(nèi)所含的任何可取代的原子連接母體分子部分上。單環(huán)的環(huán)烷基的實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)的環(huán)烷基是稠合至單環(huán)的環(huán)烷基的單環(huán)的環(huán)烷基。雙環(huán)的環(huán)烷基可以通過雙環(huán)的環(huán)烷基內(nèi)所含的任何可取代的原子連接到母體分子部分上。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)的環(huán)烷基可以是未取代的或取代的。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”或“環(huán)烯烴”指的是單環(huán)的或者雙環(huán)的烴環(huán)系。單環(huán)的環(huán)烯基具有4-、5-、6-、7-或8個碳原子和0個雜原子。四元環(huán)系具有一個雙鍵，五元或六元環(huán)系具有一個或兩個雙鍵，七元或八元環(huán)系具有一個、兩個或三個雙鍵。單環(huán)的環(huán)烯基可以通過單環(huán)的環(huán)烯基內(nèi)所含的任何可取代的原子連接母體分子部分上。單環(huán)的環(huán)烯基的代表性實例包括，但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。雙環(huán)的環(huán)烯基是稠合到單環(huán)的環(huán)烷基上的單環(huán)的環(huán)烯基，或者稠合到單環(huán)的環(huán)烯基上的單環(huán)的環(huán)烯基。雙環(huán)的環(huán)烯基可以通過雙環(huán)環(huán)烯基內(nèi)所含的任何可取代的原子連接到母體分子部分上。雙環(huán)的環(huán)烯基的代表性實例包括，但不限于4，5，6，7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6-二氫-并環(huán)戊二烯。本發(fā)明單環(huán)的和雙環(huán)的環(huán)烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所用的術(shù)語“亞乙二氧基”指的是-O-(CH2)2-O-基團，其中亞乙二氧基的氧原子是連接母體分子部分的兩個鄰近的碳原子，與母體分子部分形成六元環(huán)。
如本文所用的術(shù)語“鹵”或“鹵素”指的是-Cl、-Br、-I或-F。
如本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”指的是如本文定義的烷氧基，其中一個、兩個、三個或四個氫原子用鹵素代替。鹵代烷氧基的代表性實例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基及五氟乙氧基。
如本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基烷基”指的是如本文定義的鹵代烷氧基，通過本文定義的烷基附加于母體部分。
如本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”指的是如本文定義的烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子用鹵素代替。鹵代烷基代表性實例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
如本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”指的是單環(huán)的雜環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)。單環(huán)的雜環(huán)是三元、四元、五元、六元或七元環(huán)，含有至少一個獨立選自O、N和S的雜原子。三元或四元環(huán)含有0或1個雙鍵及選自O、N和S的一個雜原子。五元環(huán)含有0或1個雙鍵及選自O、N和S的一個、兩個或三個雜原子。六元環(huán)含有0、1或2個雙鍵及選自O、N和S的一個、兩個或三個雜原子。七元環(huán)含有0、1、2或3個雙鍵及選自O、N和S的一個、兩個或三個雜原子。單環(huán)的雜環(huán)是通過單環(huán)的雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子連接于母體分子部分。單環(huán)的雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷(azepanyl)、氮丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二硫戊環(huán)基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1，1-二環(huán)氧(dioxido)硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是稠合至苯基的單環(huán)的雜環(huán)、或稠合至單環(huán)的環(huán)烷基的單環(huán)的雜環(huán)、或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)的雜環(huán)、稠合至單環(huán)的雜環(huán)的單環(huán)的雜環(huán)、或稠合至單環(huán)的雜芳基的單環(huán)的雜環(huán)。雙環(huán)的雜環(huán)是通過雙環(huán)的雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子連接母體分子部分。雙環(huán)的雜環(huán)的代表性實例包括，但不限于1，3-苯并二硫酚(benzo dithiolyl)基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫-1H-吲哚基、2，3-二氫異吲哚-2-基、2，3-二氫異吲哚-3-基、1，3-二氧代-1H-異吲哚基、2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并-[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基、1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基和1，2，3，4-四氫喹啉基。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)的雜環(huán)可以是未取代的或取代的。
如本文所用的術(shù)語“雜芳基”指的是單環(huán)的雜芳基或雙環(huán)的雜芳基。單環(huán)的雜芳基是五元或六元環(huán)。單環(huán)的五元雜芳基具有兩個雙鍵，單環(huán)的六元雜芳基具有三個雙鍵。單環(huán)的雜芳基在環(huán)中具有至少一個可用選自S、N和O的雜原子替代的碳原子。例如，單環(huán)的五元雜芳基可以含有一個硫、氮或氧原子，其他可以是碳。可供選擇地，五元雜芳基可以具有4個氮原子。五元雜芳基也可以具有1個或2個氮原子，另外的雜原子選自N、O和S原子。六元單環(huán)的雜芳基可以在環(huán)中具有至多三個用氮原子替代的碳原子。單環(huán)的雜芳基是通過單環(huán)的雜芳基內(nèi)所含的任何可取代的原子連接于母體分子部分。單環(huán)的雜芳基的代表性實例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。雙環(huán)的雜芳基是由稠合至苯基的單環(huán)的雜芳基、或稠合至單環(huán)的環(huán)烷基的單環(huán)的雜芳基、或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)的雜芳基、或稠合至單環(huán)的雜芳基的單環(huán)的雜芳基組成。雙環(huán)的雜芳基是通過雙環(huán)的雜芳基內(nèi)所含任何碳原子或任何氮原子連接于母體分子部分。雙環(huán)的雜芳基的代表性實例包括，但不限于苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氫-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán)和雙環(huán)的雜芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”指的是如本文定義的雜芳基，通過如本文定義的烷基附加于母體分子部分。雜芳基烷基的代表性實例包括，但不限于吡啶基甲基、噻吩基乙基、噻二唑基甲基。
如本文所用的術(shù)語“雜原子”涉及氮、氧或硫原子。
如本文所用的術(shù)語“羥基”或“羥基(hydroxyl)”指的是-OH基團。
如本文所用的術(shù)語“羥烷基”指的是如本文定義的烷基，其中一個或兩個氫原子是用本文定義的羥基所替代。羥烷基的代表性實例包括，但不限于羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
如本文所用的術(shù)語“亞甲二氧基”指的是-O-(CH2)-O-基團，其中亞甲二氧基的氧原子連接于母體分子部分的兩個鄰近的碳原子，與母體分子部分形成五元環(huán)。
如本文所用的術(shù)語“硝基”指的是-NO2基團。
如本文所用的術(shù)語“硝基烷基”指的是如本文定義的硝基，通過如文本定義的烷基附加于母體部分。
如本文所用的術(shù)語“氧代”指的是＝O。
本發(fā)明的化合物可以具有上述的式(I)。
在式(I)的化合物中，Ar1選自苯基和單環(huán)的五元或六元的雜芳基；其各自獨立是未取代的或取代的，如式(I)中所述。特別地，Ar1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基或1，2，4-噁二唑基，其各自獨立是未取代的或取代的，如式(I)中所述。更特別地，Ar1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、1，3-噻唑基或1，3，4-噻二唑基，其各自獨立是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代的。優(yōu)選地，Ar1是噻唑基，未取代的或用選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代的。
Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團，
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、W1、W2、R和Z是如式(I)中定義的。特別地，Ar2是式(a)、(b)或(c)的基團，其中 R是氫、環(huán)烷基、烷基或鹵代烷基。特別地，R是C1-C6烷基或鹵代烷基。更特別地，R是甲基或三氟甲基。
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N且其他是C(R101)；其中R101是如式(I)中定義的。特別地，Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)或Z1、Z2、Z3和Z4中之一是N；且其他是C(R101)，其中R101是如式(I)中定義的。更特別地，Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一是N；且其他是C(R101)，R101是氫或C1-C6烷基。更特別地，R101是氫。
Z5、Z6和Z7是C(R102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N，其他是C(R102)，其中R102是如式(I)中定義的。特別地，Z5、Z6和Z7是C(R102)，其中R102是氫或C1-C6烷基。更特別地，Z5、Z6和Z7是C(R102)，其中R102是氫。
W1是CH2，且W2是CH2、CH2-CH2或X-CH2；其中X連接到W1，且X是N(Rz)、O或S；或W1是N(Rz)、O或S，W2是CH2-CH2；且Rz是如式(I)中定義的。特別地，W1和W2各自是CH2。
Z選自-OR5、-亞烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亞烷基-N(R6)(R7)，其中R5、R6和R7是如式(I)中定義的。特別地，Z選自-OR5和-N(R6)(R7)，其中R5、R6和R7是如式(I)中定義的。更特別地，Z是-N(R6)(R7)，其中R6和R7是如式(I)中定義的。甚至更特別地，Z是-N(R6)(R7)，其中R6是氫，R7選自-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)N(R9)(R11)，其中R8是C1-C6烷基。R9是氫，R11是氫或C1-C6烷基。優(yōu)選地，Z是-N(R6)(R7)，其中R6是氫，且R7選自-C(O)R8、-C(O)OR8和-C(O)N(R9)(R11)，其中R8是甲基，R9是氫，且R11是氫或甲基。
Ar3是苯基或單環(huán)的雜芳基；其各自獨立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述。特別地，Ar3選自下式基團

其中 A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；R2和R3是如式(I)中定義的。更特別地，Ar3是式(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)；其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；或A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv是如上述的。優(yōu)選地，Ar3是式(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F，R3是氫，且R2每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、-R4和-亞烷基-R4，其中R4選自環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基，其各自獨立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述。更特別地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基。甚至更優(yōu)選地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-；其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；且R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基。
Y選自-(CRxRy)-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-，其中Rx和Ry是如式(I)中定義的。特別地，Y是-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-或-S-。優(yōu)選地，Y是-O-。
應當理解，本發(fā)明包括與以上實施方案組合的式(I)的化合物，包括特別地、更特別地、優(yōu)選、更優(yōu)選和最優(yōu)選的實施方案。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及式(I)的化合物，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；Y是O；Ar2是

且R2、Ar1、Z1、Z2、Z3、Z4、R和Z是如式(I)中定義的。優(yōu)選地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是

其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氫或C1-C6烷基；R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定義的。更優(yōu)選地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3、Z4中之一是N，且其他是C(R101)；R101是氫；和R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定義的。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；R2是烷基；Ar1選自苯基和單環(huán)的五元或六元的雜芳基；其各自獨立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述；Y是O；Ar2是
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是如式(I)定義的；R是烷基或鹵代烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或烷基，和R7選自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，2，4-噁二唑基，其各自獨立地是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代的；Y是O；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101選自氫和C1-C6烷基；R是C1-C6烷基或鹵代烷基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或C1-C6烷基，R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，且Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1是噻唑基，未取代的或者用選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代；Y是O；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N且其他是C(R101)；R101是氫；R是C1-C6烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫；R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。
本發(fā)明的另一個方面涉及具有式(I)的權(quán)利要求2的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；Ar1是選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代的；Y是O；Ar2是

Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氫、甲基或乙基；R是甲基或三氟甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或甲基，R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2選自甲基和異丙基；Ar1是噻唑基；未取代的或者用選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代的；Y是O；Ar2是式(a)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氫；R是甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫且R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是

其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；Y是O；且Ar2是

且R2、Ar1、Z1、Z2、Z3、Z4、R和Z是如式(I)中定義的。優(yōu)選地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氫或C1-C6烷基；R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定義的。更優(yōu)選地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氫；和R2、Ar1、R和Z是如式(I)中定義的。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是

其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-，且Rv是如上定義的；R2是烷基；Ar1選自苯基和單環(huán)的、五元或六元的雜芳基；其各自獨立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述；Y是O；Ar2是

其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是如式(I)中定義的；R是烷基或鹵代烷基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或烷基，且R7選自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，2，4-噁二唑基，其各自獨立地是未取代的或者用選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101選自氫和C1-C6烷基；R是C1-C6烷基或鹵代烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或C1-C6烷基，且R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1是噻唑基，未取代的或者被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；R101是氫；R是C1-C6烷基或鹵代烷基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫，和R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是

A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者用一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氫、甲基或乙基；R是甲基或三氟甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或甲基，和R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2選自甲基和異丙基；Ar1是噻唑基；未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Y是O；Ar2是式(b)，其中Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；其中R101是氫；R是甲基；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫，且R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是

A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；Y是O；Ar2是式(c)、(d)或(e)的基團

和R2、Ar1、Z5、Z6、Z6、W1、W2和Z是如式(I)中定義的。特別地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N且其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(c)、(d)或(e)，其中Z5、Z6、Z6是C(R102)；R102是氫；W1和W2各自是-CH2；和R2、Ar1和Z是如式(I)中定義的。更特別地，A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(c)、(d)或(e)，其中Z5、Z6、Z6是C(R102)；R102是氫；W1和W2各自是-CH2；和R2、Ar1和Z是如式(I)中定義的。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是

A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；其中Rv是如上定義的；R2是烷基；Ar1選自苯基和單環(huán)的、五元或六元的雜芳基；其各自獨立地是未取代的或取代的，如式(I)中所述；Y是O；Ar2是

Z5、Z6和Z7是C(R102)；R102是如式(I)中定義的；W1是CH2；W2是CH2；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或烷基，和R7選自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-；Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1、3、4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，2，4-噁二唑基，其各自獨立地是未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代；Y是O；Ar2是式(c)，其中Z5、Z6和Z7是C(R102)；R102是氫或C1-C6烷基；W1和W2各自是-CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或C1-C6烷基，和R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-且Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Ar1是噻唑基，未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代；Y是O；Ar2是式(c)，其中Z5、Z6和Z7是C(R102)；R102是氫；W1和W2各自是-CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫，和R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。
本發(fā)明的另一個方面涉及式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是

A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1、3、4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自的-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；Y是O；Ar2是

Z5、Z6和Z7是C(H)；W1是CH2；W2是CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或甲基，和R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2選自甲基和異丙基；Ar1是噻唑基，未取代的或被選自-I、-Br、-Cl和-F的一個取代基取代；Y是O；Ar2是式(c)，其中Z5、Z6和Z7是C(H)；W1是CH2；W2是CH2；和Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫，和R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。
本發(fā)明的一個實施方案是式(Ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合
其中Ar3、Y和Ar2是如式(I)中定義的。應當理解，包括式(I)中所述的特別地、優(yōu)選地、更優(yōu)選地和最優(yōu)選的實施方案的Ar3、Y和Ar2的實施方案及該實施方案的組合也是考慮用于式(Ib)的化合物。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及式(Ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；Y是-O-；Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，其中R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、W1、W2、Z和R是如式(I)中定義的。特別地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4之一是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是C1-C6烷基；Y是-O-；Ar2是式(a)、(b)或(c)，Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)，其中R101是氫或C1-C6烷基；W1是CH2、W2是CH2、R是C1-C6烷基或鹵代烷基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或C1-C6烷基，和R7選自-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)。更特別地，Ar3是式(f)，其中A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；R2是甲基或異丙基；Y是-O-；Ar2是式(a)、(b)或(c)，Z1、Z2、Z3、Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3、Z4之一是N，其他是C(R101)，其中R101是氫；W1是CH2、W2是CH2、R是甲基或三氟甲基；Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫且R7選自-C(O)O甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)和-C(O)甲基。
本發(fā)明具有式(I)的示例性化合物包括，但不限于 N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺； N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲； N-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酰胺； N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺； 1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-N′-甲基脲； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-N′-甲基脲； N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲； 1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯；N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；和 N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；或 其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合。
不對稱中心可以存在于本化合物中?；衔锏母鱾€立體異構(gòu)體是通過手性起始原料的合成制得或通過制備外消旋混合物并通過轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物，接著分離或重結(jié)晶、色譜技術(shù)或通過手性色譜柱的直接分離對映異構(gòu)體而分離制得。具有特定立體化學的起始原料是商業(yè)上可獲得的或者是通過本文所述方法制得的并通過本領(lǐng)域公知技術(shù)拆分。
幾何異構(gòu)體可以存在本發(fā)明化合物中。本發(fā)明包括由圍繞碳-碳雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基的排列而產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。圍繞碳-碳雙鍵的取代基被指定為Z或E構(gòu)型，圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基被指定為順式或反式構(gòu)型。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物以及與其相結(jié)合的藥學上可接受的載體。組合物含有與一種或多種非毒性藥學上可接受的載體一起配制的本發(fā)明的化合物。藥用組合物可以配制成固體或液體形式用于口服給藥、胃腸外注射、或直腸給藥。
如本文所用的術(shù)語“治療上可接受的載體”指的是非毒性的、固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔料。治療適合的賦形劑的實例包括糖類；纖維素及其衍生物；油類；二醇類；溶液類；緩沖劑、著色劑、釋放劑、包衣料、甜味劑、芳香劑和香料；等等。這些治療組合物可以胃腸外、腦池內(nèi)、口服、直腸或腹膜內(nèi)給藥。
本化合物口服給藥的液體劑型包含所述化合物的制劑，如乳液、微乳、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了化合物之外，液體劑型可以含有稀釋劑和/或增溶劑或乳化劑。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物可以包括濕潤劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑和香料。本化合物的可注射的制劑包含無菌的、可注射的、水性和油狀的溶液、混懸液或乳液，其中任何一種可以任選與胃腸外適合的稀釋劑、分散劑、濕潤劑或助懸劑配制。這些可注射制劑可以是通過截留細菌的過濾器的過濾或通過與溶解或分散于可注射介質(zhì)中的滅菌劑配制來滅菌的。
采用本發(fā)明的化合物的ACC的抑制，可以通過使用具有差水溶性的晶體或無定形物質(zhì)的液體的混懸液來延遲?；衔锏奈账俾嗜Q于其溶解速率，其又取決于其結(jié)晶性。胃腸外給藥的化合物的延遲吸收可以通過在油中溶解或混懸化合物完成?；衔锏目勺⑸涞膬?depot)形式也可以是通過在生物可降解聚合物中微囊化化合物制得。根據(jù)化合物與聚合物的比例及所用聚合物的性質(zhì)，可以控制釋放速率。儲庫可注射制劑也是通過在與身體組織相匹配的脂質(zhì)體或微乳中誘俘化合物制得。
口服給藥本發(fā)明化合物的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。以這種形式，化合物是與至少一種惰性、治療上適合的賦形劑如載體、填充劑、膨脹劑、崩解劑、溶解阻滯劑、濕潤劑、吸收劑或潤滑劑混合。對于膠囊、片劑和丸劑，賦形劑還可以包含緩沖劑。用于直腸給藥的栓劑可以通過混合化合物與適合的非刺激性賦形劑制得，所述賦形劑在常溫下是固體但是在直腸中是液體。
本化合物可以采用以上討論的一種或多種賦形劑微包封的。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以采用包衣和殼如腸溶衣和釋放控制制得。在這些形式中，化合物可以是與至少一種惰性稀釋劑混合，并可以任選包含壓片潤滑劑及助劑。膠囊還可以任選含有延遲化合物在腸道期望部位的釋放的乳濁劑。
透皮貼片具有提供受控釋放本發(fā)明化合物至身體的另外的優(yōu)點。這樣的劑型是通過把化合物溶解或分散于適合介質(zhì)中制得。吸收增強劑也可以用于增加化合物穿過皮膚的流量，吸收速率可以通過提供速率控制膜控制或者通過把化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中控制。
本發(fā)明的化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的藥學上可接受的鹽、酯或酰胺的形式使用。如本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽、酯和酰胺”包括式(I)或(Ib)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)其是適用于接觸人和低級動物的組織，沒有產(chǎn)生不當?shù)亩拘?、刺激、過敏性反應等等，相當于合理的利益/風險比，并且對于其期望的用途是有效的。
藥學上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。鹽可以是在化合物的最終分離和純化期間制得，或者化合物的氨基與適合的酸反應分別制得。代表性的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、pectinate、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、谷氨酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、鹽酸、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等等。化合物的氨基也可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂?；鹊燃句@化。本發(fā)明包括在式(I)或(Ib)的氮上形成的藥學上適合的鹽。
堿加成鹽可以在本發(fā)明化合物最終分離和純化期間制得，通過羧基與適合堿如金屬陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或有機伯胺、仲胺或叔胺的反應。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N，N′-二芐基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的季胺鹽，包括本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
如本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的酯”指的是本發(fā)明化合物的酯類，其在體內(nèi)水解，并包括在人體內(nèi)易于分解留下母體化合物或其鹽的那些。本發(fā)明的藥學上可接受的無毒酯類的實例包括C1-C6烷基酯類及C5-C7環(huán)烷基酯類，盡管C1-C4烷基酯類是優(yōu)選的。式(I)或(Ib)化合物的酯類可以是根據(jù)常規(guī)方法制得。藥學上可接受的酯類可以附加在羥基上，通過含羥基的化合物與酸和烷基羧酸如乙酸，或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸的反應。在含羧酸基團的化合物的情形下，藥學上可接受的酯類是由含羧酸基團的化合物通過化合物與堿如三乙胺和烷基鹵、三氟甲基磺酸烷基酯，例如與甲基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘的反應制得。其也可以是通過化合物與酸如鹽酸和烷基羧酸如乙酸，或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸的反應制得。
如本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的酰胺”指的是本發(fā)明的衍生自氨、C1-C6烷基伯胺及C1-C6二烷基仲胺的無毒酰胺。在仲胺的情況下，胺也可以是含有一個氮原子的5-或6-元雜環(huán)的形式。衍生自氨、C1-C3烷基伯酰胺及C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺類是優(yōu)選的。式(I)或(Ib)的化合物的酰胺可以根據(jù)常規(guī)方法制得。藥學上可接受的酰胺可以由含伯胺或仲胺基團的化合物通過含氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰鹵或芳?；u的反應制得。在含羧酸基團的化合物的情形下，藥學上可接受的酯類是由含羧酸基團的化合物通過化合物與堿如三乙胺、脫水劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑及烷基、二烷基胺，例如與甲胺、二乙胺、哌啶的反應制得。其也可以通過化合物與酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸在脫水條件下如加入分子篩的反應制得。組合物可以含有藥學上可接受的前藥形式的本發(fā)明的化合物。
如本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的前藥”或“前藥”代表本發(fā)明化合物的那些前藥，在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)其適用于接觸人類和低級動物的組織，沒有不當?shù)亩拘?、刺激、過敏反應等，相當于合理的利益/風險比，對于其預期使用是有效的。本發(fā)明的前藥在體內(nèi)可以快速轉(zhuǎn)化成式(I)或(Ib)的母體化合物，例如通過血液中的水解。透徹的討論是在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of theA.C.S.S ymposium Series，and in Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press(1987)中提供。
本發(fā)明包括化學合成的或體內(nèi)通過生物轉(zhuǎn)化成式(I)或(Ib)的化合物形成的藥物活性化合物。
本發(fā)明還涉及一種抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的方法。通過抑制ACC，本發(fā)明的化合物可以用作治療或預防疾病例如但不限于代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病的治療劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的實施方案，式(I)或(Ib)的化合物可以用于治療代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。
本發(fā)明的化合物及組合物可用于抑制ACC的作用，更特別地是抑制ACC1和ACC2的作用。特別地，本發(fā)明的化合物和組合物可以用于治療和預防由ACC調(diào)節(jié)的疾病。典型地，這樣的疾病可以是通過選擇性抑制哺乳動物的ACC來改善，優(yōu)選通過給藥本發(fā)明的化合物或組合物，或者單獨或與另一種活性劑聯(lián)合給藥，例如作為治療法的部分。
本發(fā)明的化合物，包括但不限于實施例中舉例的那些，抑制ACC。作為ACC的抑制劑，本發(fā)明的化合物可以用于治療和預防許多ACC介導的疾病或病癥。
本發(fā)明的化合物特別用于治療或預防人類的代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。
因此，本發(fā)明涉及一種抑制ACC的方法，包括給藥治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物。
本發(fā)明還涉及一種抑制ACC-1的方法，包括給藥治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物。
本發(fā)明還涉及一種抑制ACC-2的方法，包括給藥治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療代謝綜合征的方法，包括給藥治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療II型糖尿病的方法，包括給藥治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療肥胖癥的方法，包括給藥治療有效量的式(I)或(Ib)的化合物。
通過向患者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物可以治療或預防患者的疾病，以這樣的量和這樣時間是獲得期望的結(jié)果所必需的。術(shù)語“治療有效量”指的是通過在適于任何醫(yī)學治療的合理利益/風險比例下抑制ACC來有效改善疾病的足量的式(I)或(Ib)的化合物。任何特定患者的專門的治療有效劑量水平取決于各種因素，包括治療的疾病及疾病的嚴重度；所用化合物的活性；所用特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；給藥時間、給藥途徑、排泄速率；治療期間；聯(lián)合或同時治療時所用的藥物。
單個劑量或分開劑量形式的抑制ACC作用必需的本發(fā)明的化合物的總每日劑量，可以為例如約0.1-50mg/kg體重的量。在更優(yōu)選的范圍內(nèi)，本發(fā)明的化合物以約1-25mg/kg體重的單個或分開劑量抑制ACC的作用。單個劑量組合物可以含有這樣的量或其亞多次劑量的本發(fā)明的化合物以構(gòu)成每日劑量。通常，治療方案包括向需要這種治療的患者給藥約1mg-約1000mg的化合物/天，單劑量或多劑量形式。
生物學數(shù)據(jù) ACC2酶測定已經(jīng)得到研發(fā)，使用過度表達HEK293細胞的hACC2的粗毛地黃皂苷的溶胞產(chǎn)物或者在桿狀病毒/Sf9系統(tǒng)中表達的重組體人ACC2。在兩種情況下，為了增加蛋白的表達和溶解度，ACC2的嵌合體版本(“mito-minus”)，其中N-末端跨膜區(qū)(ACC2的1-275aa’s)是用相應的ACC1序列(1-133aa’s)替代。酶測定法測量ACC介導的、把[14C]CO2摻入[14C]-丙二酸單酰輔酶A。單抗生物素蛋白純化的大鼠肝ACC1是用作ACC-1活性測定的ACC1酶源。測定法是在96-孔板中的40μL反應液中進行。1x測定緩沖液含有50mM Hepes/NaOH(pH7.5)、10mM檸檬酸鹽、20mM MgCl2和0.075％BSA。首先，20μL的試驗化合物溶解于調(diào)配在96-孔板中的含1％DMSO的1x測定緩沖液中。然后，調(diào)配含有10μL酶的1x測定緩沖液。反應通過在1x測定緩沖液中加入以下底物混合物而引發(fā)2mM ATP、1mM乙酰輔酶A和17.6mM NaHCO3(0.12μCi)。反應在室溫下進行40分鐘，加入50μL的1N HCl終止反應。平板在室溫的通風櫥中風干過夜。加入20μL的蒸餾水，接著加入150μL的SuperMix液體閃爍流體(PerkinElmer)。劇烈振搖之后，在PerkinElmermicrobeta中測定放射性。IC50值是從試驗化合物的8個劑量響應曲線計算出。
表1.ACC1和ACC2酶活性的抑制 脂肪酸代謝的失調(diào)促進降低的胰島素敏感度，加重代謝綜合征。ACC已知是調(diào)節(jié)胰島素響應組織如肝、脂肪和骨骼肌中脂肪酸合成及脂肪酸氧化。本發(fā)明的ACC抑制劑具有減少脂質(zhì)重新合成(de novo lipidsynthesis)并增加體內(nèi)脂肪氧化的潛力。因此，這些化學型代表一種治療胰島素耐受性/II型糖尿病以及肥胖癥、高血壓和高脂血癥的新方法。
合成方法 本發(fā)明的化合物和方法結(jié)合以下的合成路線將被更好地理解，合成路線一起說明可以制備本發(fā)明化合物的方法。其中基團R、R4、R7、Ar1、Ar2、Ar3和Y，除非另外指出，是如上定義的式(I)或(Ib)化合物的合成在路線1-4中舉例說明。
起始原料可以從商業(yè)來源獲得或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的良好確定的文獻方法制得。
此發(fā)明預期包括當通過合成方法或通過代謝方法制備的式(I)或(Ib)的化合物。通過代謝方法對本發(fā)明化合物的制備包括在人或動物體(體內(nèi))中存在的那些或體外存在的方法。
如路線和實施例中的敘述中所用的，某些縮寫意欲具有以下含義DMSO表示二甲亞砜；和HPLC表示高壓液相色譜。
路線1
其中Ar1、Ar3是如式(I)中定義的且Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-的式(3)化合物，可以通過其中X1是Y-H的式(1)化合物在堿如但不限于氫化鈉或碳酸鉀存在下與其中X2是Br、Cl、F或三氟甲磺酸酯的式(2)的鹵化物的反應制得，并任選存在18-冠-6。反應一般可以在約室溫至約180℃的溫度下在溶劑如但不限于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進行。應理解，式(3)的化合物也可以由其中X1是Br、Cl、F或三氟甲磺酸酯的式(1)與其中X2是Y-H的式(2)化合物的反應獲得。
可供選擇地，轉(zhuǎn)化也可以在金屬催化劑如但不限于銅金屬、CuI、醋酸鈀存在下完成，任選存在配體如但不限于2，2′-二(二苯基膦基)-1，1＇-聯(lián)萘基或三叔丁基膦，并任選存在堿如但不限于叔丁醇鈉、碳酸銫或氫化鈉。反應一般是在約室溫至約180℃的溫度下，在溶劑如但不限于甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中進行。
路線2
式(8)和(10)的化合物可以根據(jù)路線2所概括的制備，其中Ar2是苯基或單環(huán)的六元雜芳基，未取代或如式(I)中定義的取代的，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，且Ar1、Ar3、R和R7是如式(I)中定義的。
其中X3是-Sn(烷基)3的式(4)的錫烷(Stannnanes)可以與其中X4是Cl、Br或三氟甲磺酸酯且X5是氫、甲?；騌C(O)-的式(5)化合物在鈀源如三(dibenzylidine丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀(0)存在下反應，任選存在配體如三(2-呋喃基)膦或三苯基胂，以得到其中X5是氫、甲?；騌C(O)-的式(6)化合物。反應通常是在約25℃-約150℃的溫度下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行。應理解，式(6)化合物也可以由其中X4是-Sn(烷基)3的式(5)的錫烷與其中X3是Cl、Br或三氟甲磺酸酯的式(4)化合物的反應獲得。
式(4)或(5)的錫烷可以購買或由雜芳基鹵、雜芳基三氟甲磺酸酯、芳基鹵或芳基三氟甲磺酸酯與式((烷基)3Sn)2的六烷基二錫烷在鈀源如四(三苯基膦)鈀(0)存在下的反應制得?？晒┻x擇地，式(4)或(5)的錫烷可以通過在溶劑如四氫呋喃中，其中X3或X4是溴化物的式(4)或(5)的化合物與正丁基鋰在約-78℃下發(fā)生金屬-鹵素交換，接著在約-78℃至約室溫下與三丁基錫鹵化物反應獲得。
其中X5是氫的式(6)化合物至其中X5是甲?；氖?6)化合物的轉(zhuǎn)化可以是通過采用正丁基鋰接著用甲酰化劑如但不限于N-甲酰嗎啉處理實現(xiàn)。
其中X5是氫的式(6)化合物可以轉(zhuǎn)化成式(7)化合物，通過在溶劑如但不限于四氫呋喃或二氯甲烷中用鋰堿如但不限于正丁基鋰處理，接著用式RCHO的醛處理。
在溶劑如但不限于四氫呋喃中，用三甲基(三氟甲基)硅烷和四丁基氟化銨處理其中X5是甲酰基的式(6)化合物，得到R是三氟甲基的式(7)化合物。
在甲醇和四氫呋喃的溶劑混合物中，用還原劑如但不限于硼氫化鈉還原其中X5是R1C(O)-的式(6)化合物，得到式(7)的醇。
在室溫下，在溶劑如但不限于四氫呋喃中，用鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯處理式(7)醇，得到式(8)的化合物。
在約室溫至約所用溶劑的回流溫度下，在溶劑如但不限于二氯甲烷、乙醇或其混合物中，用肼處理式(8)化合物，得到式(9)的伯胺。
在室溫下，在溶劑如二氯甲烷等中，式(9)伯胺與異氰酸三氯乙酰酯反應，接著在含催化量的碳酸鈉和水的甲醇中回流，得到其中R7是-C(O)NH2的式(10)化合物。其中R7是-C(O)N(H)(R11)且R11是烷基、鹵代烷基、-R4和-亞烷基-R4，R4是如式(I)中定義的式(10)的脲，可以在約室溫下在溶劑如二氯甲烷等中，通過用式R11NCO的異氰酸酯處理(9)而促進。
在室溫下，存在有機堿如但不限于三乙胺或二異丙基乙基胺，并在溶劑如但不限于二氯甲烷中，式(9)伯胺與式ClC(O)OR8的氯甲酸酯反應，得到其中R7是-C(O)OR8的式(10)氨基甲酸酯。
式(9)的伯胺也可以通過在有機堿如但不限于三乙胺或二異丙基乙基胺存在下用其中X是Br或Cl且R8是如式(I)中定義的式R8C(O)X的醋酐或酰鹵?；穪硌苌７磻ǔＪ窃诩s室溫在溶劑如但不限于二氯甲烷或四氫呋喃中進行。
其中R7是-S(O)2R8的式(10)的磺酰胺類可以由式(9)的化合物通過在有機堿如但不限于三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，用式R8SO2Cl的磺酰氯處理制得。
路線3
可供選擇地，其中Ar2是苯基或單環(huán)的六元雜芳基，未取代或如式(I)中定義的取代的，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，Ar1、Ar3和R是如式(I)中定義的式(8)化合物，可以由路線3中所示的式(11)的醇制得。其中X4是Cl、Br或三氟甲磺酸酯的式(11)醇可以購買或使用已知的方法制得。當在溶劑如但不限于四氫呋喃中在室溫下，用鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯處理時，式(11)化合物可以轉(zhuǎn)化成式(12)化合物。其中X4是Cl、Br或三氟甲磺酸酯的式(12)化合物與其中X3是-Sn(烷基)3的式(4)化合物的反應，使用式(4)化合物轉(zhuǎn)化成式(6)化合物的路線2中提出的反應條件，得到式(8)的化合物。
路線4
其中環(huán)A是苯基或如式(I)中定義的單環(huán)的六元雜芳基，環(huán)B是如式(I)中定義的單環(huán)的五元或六元環(huán)烷基或雜環(huán)，Y是-O-、-N(烷基)-、-N(H)-和-S-，且Ar1、Ar3和R7是如式(I)中定義的式(17)化合物可以根據(jù)路線4中所示制得。
其中X4是Br、Cl或三氟甲磺酸酯的式(14)化合物可以這樣制得，由其中X4是Br、Cl或三氟甲磺酸酯且X6是＝O的式(13)化合物，通過(a)在甲醇和四氫呋喃的溶劑混合物中用還原劑如硼氫化鈉等還原，以得到X6是OH的結(jié)構(gòu)式化合物；和(b)步驟(a)的產(chǎn)物在室溫下與鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯在溶劑如但不限于四氫呋喃中反應。
式(4)化合物可以轉(zhuǎn)化成式(16)的胺，通過(a)與式(14)化合物反應，和(b)鄰苯二甲酰亞胺的脫保護；使用路線2中所述的反應條件。
使用路線2中所述的反應條件，式(16)的胺可以進一步衍生成相應的脲，氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺。
現(xiàn)在本發(fā)明將結(jié)合某些優(yōu)選的實施方案進行描述，所述實施方案不意欲限制其范圍。相反地，本發(fā)明涵蓋了可包括在權(quán)利要求書范圍之內(nèi)的所有可供選擇的方案、改良及等同物。常規(guī)實驗，包括反應條件的適當處理、所用溶劑和試劑及合成路線的順序、包括可能不匹配反應條件的任何化學官能團的保護以及隨后的脫保護是包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(I)或(Ib)化合物的合成可以是通過與上述那些類似的方法及以下實施例中的方法完成。因此，包括優(yōu)選實施方案的以下實施例將說明本發(fā)明的優(yōu)選實踐，應當理解實施例是用于某些優(yōu)選實施方案說明的目的，并呈現(xiàn)其以提供認為是其步驟和概念方面的最有用和易于理解的敘述。
本發(fā)明的化合物是由ACD/ChemSketch 5.06版(developed byAdvanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada)命名或給予符合ACD命名法的名稱。

具體實施例方式 實施例 實施例1 N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 實施例1A 4-異丙氧基-苯酚 向含氫醌(55.7g，0.5mol)和2-碘代丙烷(57.5g，0.33mol)的乙醇溶液中加入氫氧化鉀(78.5g，0.5mol)的水(100mL)溶液。然后，暗褐色溶液回流16小時。濃縮溶液，剩下的水相使用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗，通過硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液得到超過70g的粗物質(zhì)，其用二氯甲烷研制并過濾。濃縮濾液，通過硅膠(含5～35％乙酸乙酯的己烷)純化得到23.0g的標題化合物(收率46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.30(d，J＝5.88Hz，6H)4.30-4.50(m，1H)4.78(s，1H)6.66-6.86(m，4H).MS(ESI)m/z 151(M-H). 實施例1B 2-(4-異丙氧基-苯氧基)-噻唑 實施例1A(15.5g，0.1mol)、2-溴代噻唑(18.2g，0.11mol)和碳酸鉀(15.2g，0.11mol)在二甲亞砜中的混合物在氮氣下160℃加熱6小時。然后冷卻，用水處理，水相用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗，干燥(MgSO4)并濃縮得到27.5g的粗物質(zhì)，其通過硅膠(含5～35％乙酸乙酯的己烷)純化得到21.5g的標題化合物(收率91％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm1.32-1.36(m，6H)1.34(none，6H)1.34(無，5H)4.45-4.57(m，1H)6.76(d，J＝3.91Hz，1H)6.87-6.93(m，2H)7.15-7.20(m，2H)7.21(d，J＝3.91Hz，1H).MS(ESI)m/z 236(M+H). 實施例1C 2-(4-異丙氧基-苯氧基)-5-三丁基錫烷基(stannanyl)-噻唑 在-78℃下向?qū)嵤├?B(2.4g，0.01mol)的無水四氫呋喃溶液中滴加入正丁基鋰(4.4mL，2.5M在己烷中)。在此溫度下攪拌1小時之后，向混合物中緩慢加入三丁基氯化錫(3.0mL，0.011mol)。褐色溶液然后攪拌3小時，同時溫熱至室溫。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NH4Cl、鹽水洗，然后通過硫酸鎂干燥。溶液濃縮，粗品通過用含5-30％EtOAc的己烷洗脫的硅膠快速柱純化，得到4.85g的標題化合物(收率93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm0.77-1.74(m，33H)4.40-4.63(m，1H)6.84-6.95(m，2H)7.12(s，1H)7.14-7.23(m，2H).MS(ESI)，m/z 526.2(M+H)+. 實施例1D 2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮 向4-溴-α-甲基苯甲醇(3.0g，0.015mol)、鄰苯二甲酰亞胺(2.2g，0.015mol)和三苯基膦(6.0g，0.023mol)的四氫呋喃溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(4.0g，0.023mol)，反應混合物在室溫下攪拌14小時。濃縮溶液，粗制物質(zhì)通過硅膠(含10～35％乙酸乙酯的己烷)純化得到2.93g的標題化合物(收率60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.90(d，J＝7.35Hz，3H)5.52(q，J＝7.11Hz，1H)7.34-7.41(m，2H)7.41-7.50(m，2H)7.65-7.74(m，2H)7.76-7.86(m，2H).MS(ESI)，m/z 404.0(M+H)+. 實施例1E 2-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 實施例1C(1.85g，0.0035mol)、實施例1D(1.11g，0.0034mol)和四(三苯基)膦(0.23g，0.0002mol)混合物在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中在60℃下加熱過夜?；旌衔锢鋮s至室溫并濃縮。殘留物通過硅膠(含5～25％乙酸乙酯的己烷)純化得到0.7g的產(chǎn)物，為灰白色固體(收率42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.35(d，J＝6.25Hz，6H)1.92(d，J＝7.35Hz，3H)4.44-4.60(m，1H)5.56(q，J＝7.35Hz，1H)6.87-6.95(m，2H)7.15-7.23(m，2H)7.36(s，1H)7.36-7.42(m，2H)7.45-7.53(m，2H)7.66-7.74(m，2H)7.76-7.85(m，2H).MS(ESI)，m/z 485.1(M+H)+. 實施例1F 1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙胺 向?qū)嵤├?E(0.65g，0.0013mol)的二氯甲烷(20mL)和乙醇(2mL)混合物的溶液中加入肼一水合物(0.66g，0.013mol)，混合物在氮氣下回流2小時。白色混懸液冷卻至室溫，濃縮，溶解于二氯甲烷并過濾。濃縮濾液得到0.46g的標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.35(d，J＝5.88Hz，6H)1.39(d，J＝6.62Hz，3H)4.13(q，J＝6.62Hz，1H)4.44-4.62(m，1H)6.86-6.98(m，2H)7.16-7.25(m，2H)7.30-7.44(m，5H).MS(ESI)，m/z 337.7(M-17)+. 實施例1G N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 向?qū)嵤├?F(0.15g，0.0004mol)和過量三乙胺(2mL)的二氯甲烷(5mL)的溶液中加入過量的醋酐(1mL)，混合物在室溫下攪拌15分鐘。在用甲醇(5mL)猝滅之后，濃縮溶劑，殘留物通過硅膠(含50～75％乙酸乙酯的己烷)純化得到0.12g的標題化合物(收率76％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.35(d，J＝6.25Hz，6H)1.49(d，J＝6.99Hz，3H)2.00(s，3H)4.44-4.60(m，1H)5.06-5.20(m，1H)5.67(d，J＝6.99Hz，1H)6.87-6.97(m，2H)7.16-7.24(m，2H)7.27-7.34(m，2H)7.37(s，1H)7.38-7.44(m，2H).MS(ESI)，m/z 396.9(M+H)+. 實施例2 N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲 向?qū)嵤├?F(0.15g，0.0004mol)的二氯甲烷(5mL)的溶液中加入異氰酸三氯乙酰酯(0.08mL，0.0006mol)，混合物在室溫下攪拌15分鐘并濃縮。殘留物溶解于甲醇(10mL)并與幾滴的飽和碳酸鈉溶液回流0.5小時?；旌衔锢鋮s至室溫，濃縮至干，并用甲醇(15mL)和水(2mL)研制得到0.15g的標題化合物(收率88％)。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.23-1.34(m，9H)4.55-4.75(m，2H)5.42(s，2H)6.44(d，J＝8.09Hz，1H)6.97-7.05(m，2H)7.25-7.36(m，4H)7.49(d，J＝8.09Hz，2H)7.65(s，1H).MS(ESI)，m/z 397.9(M+H)+. 實施例3 N-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酰胺 實施例3A 5-溴-茚滿(indan)-1-醇 向5-溴代茚滿酮(2.2g，0.01mol)的甲醇(50mL)和四氫呋喃(10mL)的混合物的溶液中加入硼氫化鈉(0.78g，0.02mol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液，殘留物在水和乙酸乙酯中分配。有機層用鹽水洗，通過硫酸鎂干燥并過濾。濾液濃縮得到2.15g的粗制物質(zhì)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.57(s，1H)1.87-2.02(m，1H)2.40-2.59(m，1H)2.73-2.88(m，1H)2.95-3.11(m，1H)5.12-5.25(m，1H)7.29(s，1H)7.32-7.43(m，2H).MS(ESI)，m/z 416.0(M+205)+. 實施例3B 2-(5-溴-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 標題化合物根據(jù)實施例1D中所述的制備，用實施例3A替換4-溴-α-甲基苯甲醇。粗制物質(zhì)通過硅膠(含10～35％乙酸乙酯的己烷)純化，得到1.55g的標題化合物(收率45％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm2.39-2.63(m，2H)2.90-3.08(m，1H)3.29-3.44(m，1H)5.81(dd，J＝882，6.62Hz，1H)6.97(d，J＝8.09Hz，1H)7.22-7.31(m，1H)7.44(s，1H)7.67-7.77(m，2H)7.77-7.87(m，2H).MS(ESI)，m/z 360.1(M+F)+. 實施例3C 2-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 標題化合物是根據(jù)實施例1E中所述的制備，用實施例3B替換1D。在除去N，N-二甲基甲酰胺之后，粗產(chǎn)物用己烷(100mL)和醚(5mL)研制，得到標題化合物(收率91％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.29-1.40(m，6H)2.40-2.66(m，2H)2.93-3.09(m，1H)3.28-3.44(m，1H)4.44-4.60(m，1H)5.87(dd，J＝8.82，6.62Hz，1H)6.87-6.96(m，2H)7.08(d，J＝8.09Hz，1H)7.15-7.23(m，2H)7.24(d，J＝1.84Hz，1H)7.34-7.39(m，2H)7.65-7.76(m，2H)7.78-7.87(m，2H).MS(ESI)，m/z 497.0(M+H)+. 實施例3D N-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酰胺 實施例3C(1.95g，0.0039mol)和肼(1.95g，0.039mol)的混合物在二氯甲烷和乙醇(10:1)中加熱回流3小時。反應物冷卻并過濾，濃縮濾液，殘留物混懸在二氯甲烷中并再次過濾。濾液蒸發(fā)得到1.58g的粗制產(chǎn)物。
在室溫下，向含粗制產(chǎn)物(0.2g，0.00055mol)和過量三乙胺(2mL)的二氯甲烷中加入醋酐(過量，1mL)，混合物攪拌0.5小時。在除去溶劑之后，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷研制，得到0.1g的產(chǎn)品，為褐色固體(收率44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.28(d，J＝5.88Hz，6H)1.68-1.83(m，1H)1.86(s，3H)2.30-2.44(m，1H)2.71-2.85(m，1H)2.86-3.00(m，1H)4.55-4.69(m，1H)5.24(q，J＝7.84Hz，1H)6.96-7.06(m，2H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H)7.27-7.33(m，2H)7.34-7.39(m，1H)7.43(s，1H)7.66(s，1H)8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI)，m/z 409.0(M+H)+. 實施例4 N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺 實施例4A 1-(5-溴代吡啶-3-基)乙醇 標題化合物是根據(jù)實施例3A中所述制得，用3-乙酰-5-溴代吡啶替換5-溴代茚滿酮(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.54(t，J＝6.25Hz，3H)4.95(q，J＝6.37Hz，1H)7.90(t，J＝2.02Hz，1H)8.53(d，J＝24.27Hz，2H).MS(ESI)，m/z 203.9(M+H)+. 實施例4B 2-[1-(5-溴代吡啶-3-基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 標題化合物是根據(jù)實施例1D中所述制得，用實施例4A替換4-溴-α-甲基苯甲醇(86％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.93(d，J＝7.35Hz，3H)5.57(q，J＝7.35Hz，1H)7.66-7.79(m，2H)7.80-7.92(m，3H)7.88(無，1H)7.99-8.11(m，1H)8.61(dd，J＝13.79，1.65Hz，1H).MS(ESI)，m/z 330.7(M)+. 實施例4C 2-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 標題化合物是根據(jù)實施例1E中所述制得，用實施例4B替換實施例1D(93％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.36(d，J＝6.25Hz，6H)1.95(d，J＝7.35Hz，3H)4.47-4.61(m，1H)5.60(q，J＝7.35Hz，1H)6.88-6.98(m，2H)7.17-7.24(m，2H)7.46(s，1H)7.67-7.75(m，2H)7.79-7.86(m，2H)7.89(t，J＝2.21Hz，1H)8.61(d，J＝2.21Hz，1H)8.63(d，J＝1.84Hz，1H).MS(ESI)，m/z 518.2(M+33)+. 實施例4D 1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙胺 標題化合物是根據(jù)實施例1F中所述制得，用實施例4C替換實施例1E。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.36(d，J＝5.88Hz，6H)1.42(d，J＝6.62Hz，3H)1.67(s，2H)4.22(q，J＝6.50Hz，1H)4.46-461(m，1H)689-6.98(m，2H)7.17-7.25(m，2H)7.47(s，1H)7.75(t，J＝2.21Hz，1H)8.49(d，J＝1.84Hz，1H)8.59(d，J＝221Hz，1H).MS(ESI)，m/z 356.1(M+H)+. 實施例4E N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺 標題化合物是根據(jù)實施例1G中所述制得，用實施例4D替換實施例1F(84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.29(d，J＝5.88Hz，6H)1.36(d，J＝6.99Hz，3H)1.84(s，3H)4.55-4.70(m，1H)4.87-5.02(m，1H)6.97-7.07(m，2H)7.29-7.38(m，2H)7.82(t，J＝2.02Hz，1H)7.84(s，1H)8.36(d，J＝8.09Hz，1H)8.44(d，J＝1.84Hz，1H)8.69(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 398.1(M+H)+. 實施例5 1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸甲酯向?qū)嵤├?D(0.32g，0.0009mol)的無水四氫呋喃(15mL)的溶液中，加入過量二異丙基乙胺(2mL)，接著加入氯甲酸甲酯(0.13g，0.0014mol)，混合物在室溫下攪拌0.5小時。在用甲醇(10mL)猝滅之后，濃縮溶劑，殘留物通過硅膠(含30～75％乙酸乙酯的己烷)純化，得到0.29g的標題化合物(收率78％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.29(d，J＝5.88Hz，6H)1.36(d，J＝6.99Hz，3H)3.51(s，3H)4.55-4.80(m，2H)6.97-7.08(m，2H)7.26-7.41(m，2H)7.77(d，J＝7.72Hz，1H)7.82-7.89(m，2H)8.45(d，J＝1.84Hz，1H)8.71(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 414.1(M+1)+. 實施例6 N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-N′-甲基脲 向?qū)嵤├?D(0.32g，0.0009mol)的二氯甲烷(15mL)的溶液中加入過量異氰酸甲酯(0.25mL)，混合物在室溫下攪拌0.5小時。在用甲醇(10mL)猝滅之后，濃縮溶劑，殘留物通過硅膠(含75～100％乙酸乙酯的己烷)純化得到0.28g的標題化合物(收率76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.29(d，J＝6.25Hz，6H)1.34(d，J＝6.99Hz，3H)2.51(d，J＝4.78Hz，3H)4.55-4.70(m，1H)4.71-4.85(m，1H)5.72(q，J＝4.41Hz，1H)6.48(d，J＝8.09Hz，1H)6.96-7.07(m，2H)7.28-7.39(m，2H)7.77-7.81(m，1H)7.83(s，1H)8.42(d，J＝1.84Hz，1H)8.67(d，J＝2.21Hz，1H).MS(ESI)，m/z 413.1(M+1)+. 實施例7 N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 實施例7A 2-[1-(3-溴代苯基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 標題化合物是根據(jù)實施例1D中所述制得，用3-溴-α-甲基苯甲醇替換4-溴-α-甲基苯甲醇(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.90(d，J＝7.35Hz，6H)5.52(q，J＝7.35Hz，1H)7.20(t，J＝7.91Hz，1H)7.39(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(d，J＝7.72Hz，1H)7.64(s，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77-7.87(m，2H).MS(ESI)，m/z 363.9(M+34)+. 實施例7B 2-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 標題化合物是根據(jù)實施例1E中所述制得，用實施例7A替換實施例1D(75％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.36(d，J＝5.88Hz，6H)1.93(d，J＝7.35Hz，3H)4.45-4.60(m，1H)5.56(q，J＝7.11Hz，1H)6.87-6.97(m，2H)7.15-7.24(m，2H)7.30-7.36(m，2H)7.39(s，1H)7.41-7.49(m，1H)7.55(s，1H)7.65-7.74(m，2H)7.76-7.86(m，2H).MS(ESI)，m/z 458.1(M+H)+. 實施例7C 1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙胺 標題化合物是根據(jù)實施例1F中所述制得，用實施例7B替換實施例1E。粗制產(chǎn)物是無需進一步純化即可使用。MS(ESI)，m/z 337.7(M-17)+。
實施例7D N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 標題化合物是根據(jù)實施例1G中所述制得，用實施例7C替換實施例1F。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.29(d，J＝5.88Hz，6H)1.32(d，J＝6.99Hz，3H)1.83(s，3H)4.54-4.69(m，1H)4.83-4.96(m，1H)6.96-7.07(m，2H)7.19-7.27(m，1H)7.28-7.38(m，3H)7.40-7.47(m，2H)7.69(s，1H)8.30(d，J＝7.72Hz，1H).MS(ESI)，m/z 397.1(M+H)+. 實施例8 1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯 標題化合物是根據(jù)實施例5中所述制得，用實施例7C替換實施例4D。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.19-1.38(m，9H)2.51(d，J＝4.78Hz，3H)4.53-4.81(m，2H)5.65(q，J＝4.66Hz，1H)6.40(d，J＝8.09Hz，1H)6.95-7.07(m，2H)7.16-7.46(m，6H)7.18-7.26(m，1H)7.27-7.49(m，5H)7.68(s，1H).MS(ESI)，m/z 413.3(M+1)+. 實施例9 N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-N′-甲基脲 標題化合物是根據(jù)實施例6中所述制得，用實施例7C替換實施例4D。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.19-1.38(m，9H)2.51(d，J＝4.78Hz，3H)4.53-4.81(m，2H)5.65(q，J＝4.66Hz，1H)6.40(d，J＝8.09Hz，1H)6.95-7.07(m，2H)7.18-7.26(m，1H)7.27-7.49(m，5H)7.68(s，1H).MS(ESI)，m/z 412.1(M+1)+. 實施例10 N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲 標題化合物是根據(jù)實施例2中所述制得，用實施例7C替換實施例1F。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.22-1.36(m，9H)4.53-4.79(m，2H)5.43(s，2H)6.47(d，J＝8.09Hz，1H)6.97-7.06(m，2H)7.19-7.26(m，1H)7.28-7.37(m，3H)7.39-7.46(m，2H)7.68(s，1H).MS(ESI)，m/z 398.1(M+1)+. 實施例11 1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯 實施例11A 2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑 4-甲氧基苯酚(5.50g，44.3mmol，1.1當量)、2-溴代噻唑(6.64g，40.0mmol，1.0當量)和K2CO3(6.60g，47.8mmol，1.2當量)的混合物在二甲亞砜(40mL)中加熱至160℃，達5小時。反應混合物傾入水中，并用醚萃取。醚層用10％NaOH洗，然后用鹽水洗，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘留物通過用乙酸乙酯己烷(0-20％)洗脫的硅膠純化，得到標題化合物(6.03g，73％)。
實施例11B 2-(4-甲氧基苯氧基)-5-(三丁基錫烷基)-1，3-噻唑 在-78℃下，向?qū)嵤├?1A(3.27g，15.8mmol)的四氫呋喃(30mL)的溶液中加入正丁基鋰(己烷中2.5M，6.50mL，16.3mmol，1.0當量)?；旌衔飻嚢?小時。然后在-78℃下加入三丁基氯化錫(4.40mL，16.3mmol，1.0當量)。除去干冰浴，混合物攪拌1小時。反應用水(100mL)淬滅。水層用醚萃取，有機層是用鹽水洗，通過MgSO4干燥，并濃縮。殘留物是通過用乙酸乙酯己烷梯度(0-20％)洗脫的硅膠純化，得到標題化合物(7.07g，92％)。
實施例11C 2-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 向?qū)嵤├?1B(2.21g，4.45mmol)和實施例1D(1.47g，4.45mmol，1.0當量)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(500mg，0.43mmol，10％)。混合物在60℃下攪拌過夜?；旌衔锶缓髢A入水中。水層是用乙酸乙酯/醚混合物萃取，其用水、鹽水洗滌，然后濃縮。殘留物是通過用乙酸乙酯己烷梯度(0-50％)洗脫的硅膠純化，得到標題化合物(1.56g，77％)。
實施例11D 1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙胺 在室溫下，向?qū)嵤├?1C(770mg，1.69mmol)的二氯甲烷(20mL)和乙醇(2mL)的溶液中加入肼一水合物(540μL，11.1mmol，6.6當量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜?；旌衔镞^濾。濾液濃縮。殘留物再次溶解于二氯甲烷，將其過濾，濃縮濾液得到標題化合物(615mg)，其無需進一步純化即可使用。
實施例11E 1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯 向冷卻至0℃的實施例11D((110mg，0.337mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(1mL)的溶液中加入氯甲酸甲酯(67μL，0.76mmol，2.3當量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應混合物通過用乙酸乙酯/己烷梯度(0-30％)洗脫的硅膠直接純化，得到標題化合物(112mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm7.35-7.45(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.91-7.01(m，2H)，4.73-4.98(m，1H)，3.83(s，3H)，3.66(s，3H)；1.47(d，J＝6.62Hz，3H)MS(DCI)m/e 385(M+H). 實施例12 N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲 向冷卻至0℃的實施例11D((110mg，0.337mmol)的二氯甲烷(1mL)的溶液中加入異氰酸三氯乙酰酯(50μL，0.42mmol，1.2當量)?；旌衔镌?℃下攪拌10分鐘，然后加入甲醇(10mL)和催化量的Na2CO3?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘。然后濃縮反應物。反應混合物通過用乙酸乙酯己烷梯度(0-80％)洗脫的硅膠純化，得到標題化合物(42mg，34％)。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm7.66(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，6.44(d，J＝8.09Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.59-4.77(m，1H)，3.79(s，3H)，1.29(d，J＝6.99Hz，3H)；MS(DCI)m/e 370(M+H). 實施例13 N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺 向冷卻至0℃的實施例11D((110mg，0.337mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(1mL)的溶液中加入醋酐(100μL，1.06mmol，3.1當量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應混合物直接通過用乙酸乙酯己烷梯度(0-80％)洗脫的硅膠純化，得到標題化合物(109mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm8.30(d，J＝8.09Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.27-7.32(m，Hz，2H)，6.99-7.10(m，2H)，4.77-4.96(m，1H)，3.79(s，3H)，1.83(s，3H)，1.32(d，J＝6.99Hz，3H)；MS(DCI)m/e 369(M+H). 應當理解，以上詳細描述及所附實施例僅僅是用作說明的，不用于作為對于本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍是僅通過所附的權(quán)利要求書及其等同物定義。各種改變和修飾包括但不限于關(guān)于本發(fā)明的化學結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或者使用方法，可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍下進行。
權(quán)利要求
1、一種包含式(I)的化合物:
或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中
Y選自-CRxRy-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中Rx和Ry各自獨立選自氫、烷基、羥烷基和鹵代烷基；或Rx和Ry與其連接的碳一起形成單環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)的環(huán)；
Ar1選自苯基和單環(huán)的、五元或六元的雜芳基；
Ar3是苯基或單環(huán)的雜芳基；其中Ar3是用1、2、3或4個取代基取代的，所述取代基獨立地選自烷基、鏈烯基、-CN、-NO2、鹵素、-OR2、-O-N＝CH(R1)、-OC(O)R1、-OC(O)N(R3)(R2)、-OC(O)OR1、-OS(O)2R1、-SR2、-S(O)R1、-S(O)2R1、-S(O)2OR2、-S(O)2N(R3)(R2)、-C(O)R2、-C(O)N(R3)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R3)(R2)、-N(R3)(R2)、-N(H)-N＝CH(R1)、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)C(O)OR2、-N(R3)S(O)2R1、-N(R3)C(O)N(R3)(R2)、-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)、-R4、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-亞烷基(alkylenyl)-OC(O)R1、-亞烷基-OC(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-OC(O)OR1、-亞烷基-OS(O)2R1、-亞烷基-SR2、-亞烷基-S(O)R1、-亞烷基-S(O)2R1、-亞烷基-S(O)2OR2、-亞烷基-S(O)2N(R3)(R2)、-亞烷基-C(O)R2、-亞烷基-C(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-C(O)OR2、-亞烷基-C(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-N(R3)(R2)、-亞烷基-N(R3)C(O)R2、-亞烷基-N(R3)C(O)OR2、-亞烷基-N(R3)S(O)2R1、-亞烷基-N(R3)C(O)N(R3)(R2)、-亞烷基-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)和-亞烷基-R4；
R1每次出現(xiàn)時獨立地選自烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R4和-亞烷基-R4；
R2每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-R4和-亞烷基-R4；
R3每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、芳基烷基、鹵代烷基和雜芳基烷基；
R4每次出現(xiàn)時獨立地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基和環(huán)烯基；
Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團；
其中:
R是氫、環(huán)烷基、烷基或鹵代烷基；
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N且其他是C(R101)；
Z5、Z6和Z7是C(R102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N；其他是C(R102)；
R101和R102，每次出現(xiàn)時各自獨立地是氫、烷基、鏈烯基、鹵素、-CN、-NO2、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基或鹵代烷基；
W1是CH2，且W2是CH2、CH2-CH2或X-CH2；其中X是連接W1，X是N(Rz)、O或S；或
W1是N(Rz)、O或S，且W2是CH2-CH2；
Rz每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)或-S(O)2N(烷基)2；
Z選自-OR5、-亞烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亞烷基-N(R6)(R7)；
R5每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、R4、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)N(R9)(R10)、-S(O)2N(R9)(R10)、-C(O)R8、-亞烷基-OR8、-亞烷基-N(R9)(R10)、-亞烷基-N(R9)C(O)OR8、-亞烷基-N(R9)C(O)R8、-亞烷基-C(O)OR8、-亞烷基-S(O)2R8、-亞烷基-S(O)2N(R9)(R10)、-亞烷基-C(O)N(R9)(R10)、-亞烷基-C(O)R8和-亞烷基-R4；
R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；
R7每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、R4、-C(＝NH)NH2、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)N(R9)(R11)、-C(O)ON(R9)(R11)、-S(O)2N(R9)(R11)、-C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、鹵代烷基、-亞烷基-OR8、-亞烷基-N(R9)(R11)、-亞烷基-N(R9)C(O)OR8、-亞烷基-N(R9)C(O)R8、-亞烷基-C(O)OR8、-亞烷基-S(O)2R8、-亞烷基-S(O)2N(R9)(R11)、-亞烷基-C(O)N(R9)(R11)、-亞烷基-C(O)R8和-亞烷基-R4；
R8每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-R4和-亞烷基-R4；
R9每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；
R10每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-R4和-亞烷基-R4；
R11每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、-R4、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基、-亞烷基-C(O)NH2、-亞烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亞烷基-C(O)N(烷基)2、-亞烷基-N(H)C(O)O烷基、-亞烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亞烷基-R4；和
苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基的芳基部分、Ar1代表的雜芳基烷基的雜芳基部分、R3和R4各自獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個取代基取代的，所述取代基獨立地選自烷基、鏈烯基、-CN、-NO2、鹵素、亞乙二氧基、亞甲二氧基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OS(O)2Ra、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NORa、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORa、-N(Rb)S(O)2Ra、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)S(O)2NRaRb、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、-亞烷基-OC(O)Ra、-亞烷基-OC(O)ORa、-亞烷基-OS(O)2烷基、-亞烷基-S(烷基)、-亞烷基-S(O)烷基、-亞烷基-S(O)2烷基、-亞烷基-S(O)2ORa、-亞烷基-S(O)2NRaRb、-亞烷基-C(O)Ra、-亞烷基-C(O)NRaRb、-亞烷基-C(O)ORa、-亞烷基-C(O)NRaRb、-亞烷基-NRaRb、-亞烷基-N(Rb)C(O)Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)ORa、-亞烷基-N(Rb)S(O)2Ra、-亞烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亞烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、烷基、鏈烯基和鹵代烷基，Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自氫和烷基。
2、權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一或之二是N，其他是-C(Rv)-，其中Rv是選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；
Y是O；和Ar2是
3、權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或A1、A2、A3和A4中之一是N，其他是-C(Rv)-；
R2是烷基；
Ar1是選自苯基及單環(huán)的、五元或六元的雜芳基；
Y是O；
Ar2是
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一是N且其他是C(R101)；
R是烷基或鹵代烷基；和
Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或烷基，且R7選自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。
4、權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；
R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；
Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或者被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；
Y是O；
Ar2是
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N且其他是C(R101)；其中R101是氫、甲基或乙基；
R是甲基或三氟甲基；和
Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或甲基，且R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。
5、權(quán)利要求4的化合物，其選自:
N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；
N-(1-{4-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；
1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；和
N-(1-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；
或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合。
6、權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一或之二是N且其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；
Y是O；和
Ar2是
7、權(quán)利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4之一是N且其他是-C(Rv)-；
R2是烷基；
Ar1選自苯基和單環(huán)的、五元或六元的雜芳基；
Y是O；
Ar2是
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或Z1、Z2、Z3和Z4之一是N，其他是C(R101)；
R是烷基或鹵代烷基；和
Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或烷基，R7選自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。
8、權(quán)利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv是選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；
R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；
Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代；
Y是O；
Ar2是
Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4之一是N且其他是C(R101)；其中R101是氫、甲基或乙基；
R是甲基或三氟甲基；和
Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或甲基，且R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。
9、權(quán)利要求8的化合物，其選自:
N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺；
1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}乙基)-N′-甲基脲；
N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)乙酰胺；
1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)-N′-甲基脲；和
N-(1-{3-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}乙基)脲；
或藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合。
10、權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一或之二是N且其他是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、烷基、鏈烯基、CN、NO2、鹵素、羥基、烷氧基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-SH、-S(烷基)、-S(O)2烷基、-S(O)2O烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、鹵代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羥烷基、烷氧基烷基和鹵代烷氧基烷基；
Y是O；和
Ar2是式(c)、(d)或(e)的基團
11、權(quán)利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，或者A1、A2、A3和A4中之一是N，且其他是-C(Rv)-；
R2是烷基；
Ar1選自苯基和單環(huán)的、五元或六元的雜芳基；
Y是O；
Ar2是
Z5、Z6和Z7是C(R102)；
W1是CH2；
W2是CH2；和
Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或烷基，且R7選自-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)烷基。
12、權(quán)利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽，或組合，其中Ar3是
A1、A2、A3和A4是-C(Rv)-，其中Rv選自氫、-I、-Br、-Cl和-F；
R2選自甲基、乙基、異丙基和2-甲基丙基；
Ar1選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和1，3，4-噻二唑基；其各自獨立地是未取代的或被一個選自-I、-Br、-Cl和-F的取代基取代的；
Y是O；
Ar2是
Z5、Z6和Z7是C(H)；
W1是CH2；
W2是CH2；和
Z是N(R6)(R7)；其中R6是氫或甲基，且R7選自-C(O)O-甲基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(甲基)；和-C(O)甲基。
13、權(quán)利要求12的化合物，其是N-{5-[2-(4-異丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-2，3-二氫-1H-茚-1-基}乙酰胺或其藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合。
14、一種抑制ACC的方法，該方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15、一種抑制ACC-1的方法，該方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16、一種抑制ACC-2的方法，該方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17、一種治療代謝綜合征的方法，該方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18、一種治療II型糖尿病的方法，該方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19、一種治療肥胖癥的方法，該方法包含給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20、一種藥用組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物及與其結(jié)合的藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或者或藥學上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Y選自-CRxRy-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中Rx和Ry各自獨立地選自氫、烷基、羥烷基和鹵代烷基；或Rx和Ry與其連接的碳一起形成單環(huán)的環(huán)烷基或雜環(huán)的環(huán)；Ar1選自苯基和單環(huán)的五元或六元的雜芳基；Ar3是苯基或單環(huán)的雜芳基；其中Ar3被1、2、3或4個取代基取代，Ar2是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的基團；其中R是氫、環(huán)烷基、烷基或鹵代烷基；Z1、Z2、Z3和Z4是C(R101)，或者Z1、Z2、Z3和Z4中之一或之二是N，且其他是C(R101)；Z5、Z6和Z7是C(102)，或者Z5、Z6和Z7中之一或之二是N；其他是C(R102)；Z選自-OR5、-亞烷基-OR5、-N(R6)(R7)和-亞烷基-N(R6)(R7)，其抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)并用于預防或治療人類的代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。
文檔編號C07D277/34GK101384568SQ200780005668
公開日2009年3月11日 申請日期2007年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日
發(fā)明者Y·G·古, X·徐, M·韋茨伯格, H·沈 申請人:艾博特公司