專利名稱：：可作為激酶抑制劑的吡咯并三嗪苯胺前體藥物化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及吡咯并三嗪化合物，更具體而言，涉及用以治療p38激酶相關(guān)病癥的吡咯并三嗪苯胺化合物的前體藥物。本發(fā)明另外涉及含有至少一種根據(jù)本發(fā)明用以治療p38激酶相關(guān)病癥的化合物的藥物組合物及抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)p38激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：包括IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a的大量細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)。諸如IL-l及TNF-a的細(xì)胞因子產(chǎn)生過量牽涉于多種疾病，包括炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素休克、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease)及充血性心力衰竭(Henry等人，DrugsFut,24:1345-1354(1999);Salituro等人，Curr,Med,Chem,6:807-823(1999))。人類患者的證據(jù)表明，細(xì)胞因子的蛋白拮抗劑對治療慢性炎性疾病有效，諸如針對TNF-a的單克隆抗體(Enbrd)(Rankin等人,Br.J.Rheumatol.,34:334-342(1995))及可溶性TNF-a受體-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等人，Ann.Interm.Med.，130:478-486(1999))。在許多細(xì)胞類型中，應(yīng)答于諸如促分裂原、傳染性生物體或損傷的外部刺激，發(fā)生TNF-a的生物合成。產(chǎn)生TNF-a的重要介質(zhì)是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶且具體而言為p38激酶。這些激酶應(yīng)答于各種應(yīng)激刺激而被活化，所述應(yīng)激刺激包括但不限于促炎細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、紫外線及滲透性休克。p38活化要求通過上游MAP激酶激酶(MKK3及MKK6)雙重磷酸化作為p38同功酶的特征的Thr-Gly-Tyr基序內(nèi)的蘇氨酸及酪氨酸。存在4種已知的p38同種型，即p38a、p38卩、p38y及p38S。a與(3同種型表達(dá)在炎性細(xì)胞內(nèi)且是產(chǎn)生TNF-a的關(guān)鍵介質(zhì)。抑制細(xì)胞內(nèi)p38a與p38(3酶導(dǎo)致TNF-a表達(dá)水平降低。另夕卜，在炎性疾病動(dòng)物模型中施用p38a與p38p抑制劑己經(jīng)證實(shí)此類抑制劑對治療這些疾病有效。因此，p38酶在由IL-l及TNF-a介導(dǎo)的炎性過程中起重要作用。據(jù)報(bào)道抑制p38激酶及諸如IL-l及TNF-a的細(xì)胞因子用以治療炎性疾病的化合物公開于Scios，Inc的美國專利第6,277,989號(hào)及第6,130,235號(hào)；VertexPharmaceuticalsInc的美國專利第6,147,080號(hào)及第5，945，418號(hào)；Smith-KlineBeechamCorp.的美國專利第6,251，914號(hào)、第5,977，103號(hào)及第5,658,903號(hào)；G.D.Searle&Co.的美國專利第5，932,576號(hào)及第6,087,496號(hào)；AstraZeneca的WO00/56738及WO01/27089;Johnson&Johnson的WO01/34605;WO00/12497(作為p38激酶抑制劑的喹唑啉衍生物)；WO00/56738(用于同樣目的的吡啶及嘧啶衍生物)；WO00/12497(討論p38激酶抑制劑的間的關(guān)系)；及WO00/12074(用作p38抑制劑的哌嗪及哌啶化合物)中。本發(fā)明提供吡咯并三嗪化合物的一些前體藥物，具體而言用作激酶抑制劑特別是激酶p38a與p38(3抑制劑的吡咯并三嗪苯胺化合物?？捎米骼野彼峒っ敢种苿┑倪量┎⑷夯衔锕_在2000年5月18日提交的美國專利申請序列號(hào)09/573，829中，其被轉(zhuǎn)讓給本受讓人。治療p38激酶相關(guān)病癥的方法以及用于該目的的吡咯并三嗪化合物描述于美國專利申請序列號(hào)10/036，293中，其被轉(zhuǎn)讓給本受讓人且以此具有共同發(fā)明人，該申請要求于2000年11月17日提交的美國臨時(shí)申請序列號(hào)60/249，877及于2001年8月7日提交的美國臨時(shí)申請序列號(hào)60/310,561的權(quán)益。據(jù)報(bào)道用具有sPLA2抑制活性的酸性基團(tuán)取代的吡咯并三嗪化合物公開于2001年3月1日在日本公布的Shionogi&Co.,Ltd的WO01/14378Al中。本文所提到的各專利申請、專利及公開以引用的方式并入本文中。前體藥物策略或方法學(xué)可用來顯著增強(qiáng)藥物特性或克服藥物的藥學(xué)或藥物動(dòng)力學(xué)特性的固有不足。前體藥物是在施用于患者后在體內(nèi)再生母體分子的新的化學(xué)實(shí)體。存在多種前體藥物策略，其提供調(diào)節(jié)母體藥物再生條件、調(diào)節(jié)前體藥物的物理、藥學(xué)或藥物動(dòng)力學(xué)特性及調(diào)節(jié)前體藥物修飾可附著的官能度方面的選擇。然而，現(xiàn)有技術(shù)中無一教導(dǎo)或提議本公開的特定前體藥物。識(shí)別具有期望特性的前體藥物經(jīng)常是困難的且并非直接的。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明是關(guān)于式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1、義2或乂3中的至少一個(gè)為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(i)，且任何剩余的X1、乂2或乂3為氫；V及AZ各自獨(dú)立選自任選取代的垸基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳垸基、任選取代的雜環(huán)基及任選取代的雜R1、R3及R5各自獨(dú)立選自氫、任選取代的垸基、-OR14、-C(=0)NR'4R14a、-NR'4R'4a、-S02NRlifira、祖，02服，-NR14aS02R14、-NR14C(=0)R14a、-NR14C02R14a、-NR14C(=0)NR14aR4b、鹵素、氰基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán),14r14a14anl4b基及任選取代的雜芳基；R2獨(dú)立選自氫及任選取代的烷基;R4獨(dú)立選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R6連接于苯環(huán)的任何可用碳原子且在各種情況下獨(dú)立選自任選取代的烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、垸氧基、垸?；⑼轷Ｑ趸?、硫醇、垸基硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、垸氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰胺、垸基磺酰胺、磺酸、烷基磺?；?、亞磺酰氨基、苯基、苯甲基、芳氧基及芐氧基，其中各R6嗜團(tuán)又可進(jìn)一步被1至2個(gè)R18取代；R14、R14a及R14b獨(dú)立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的環(huán)垸基、任選取代的雜環(huán)基及任選取代的雜芳基，當(dāng)R"結(jié)合于磺?；鶗r(shí)，如在-S(=O))R14、-SO2R4及-NR14aS02R14中的情況下，則R14不為氫；R"獨(dú)立選自C2-6烷基、C2-6烯基、鹵素、鹵代垸基、鹵代垸氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基烷基、氨基c1-4垸基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、Cm院基硫代、芳基、雜環(huán)基、(芳基)垸基、芳氧基及(芳基)垸氧基；R27及R28獨(dú)立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基及任選取代的雜芳基；D、E、G、J或L之一為N-且各剩余的D、E、G、J或L為-C-;m為0、1、2或3;n為0或l;及k為0、l或2。本發(fā)明另外涉及含有式I化合物的藥物組合物，并且涉及治療p38激酶(a及P)活性相關(guān)的病癥的方法，其包含將藥學(xué)上有效量的式I化合物——包括其藥學(xué)上可接受的鹽以及一或多種藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑施用于哺乳動(dòng)物。在又一實(shí)施方式中，本申請涉及治療炎性病癥的方法，其包含將本文所詳述的藥物組合物施用于需要此類治療的患者。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及氨基甲酸酯取代的式I的吡咯并三嗪化合物的用途，其用作前體藥物從而在動(dòng)物或人類體內(nèi)移除氨基甲酸酯部分后釋放含有取代的吡咯并三嗪化合物的母體藥物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明是關(guān)于具有式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II),或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7獨(dú)立選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>RS及W獨(dú)立選自任選取代的垸基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基及任選取代的雜芳基，或RS及W可一起為任選取代的內(nèi)酰胺；且n為0或l。具體實(shí)施例方式本公開涉及前體藥物方法，其在先前公開的p38激酶抑制劑類別的有效成員的劑量增加時(shí)增強(qiáng)最大暴露和/或增加暴露倍數(shù)(即大于EC5?；駿C9。的藥物暴露倍數(shù))的能力。由前體藥物提供的改良是有利的，因?yàn)槠湓试S體內(nèi)藥物水平增加，這提供更大效力。因?yàn)楸景l(fā)明化合物可具有不對稱中心且因此以非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體的混合物出現(xiàn)，所以本發(fā)明包括式I、式II及式III化合物的單獨(dú)的非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體形式，以及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及吡咯并三嗪化合物的氨基甲酸酯前體藥物。氨基甲酸酯部分通過增加化合物在體內(nèi)的吸收而增加母體化合物的效用。在另一實(shí)施方式中，本公開描述在改進(jìn)體內(nèi)母體分子口服效用上有效的酰胺前體藥物。本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>、》本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>本發(fā)明的實(shí)施方式是關(guān)于選自下述的化合物及其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>利用本公開的前體藥物，較多藥物可被吸收并達(dá)到靶標(biāo)，且可降低藥丸負(fù)荷、患者費(fèi)用及給藥間隔。下列討論將顯示本發(fā)明中描述的前體藥物令人驚訝地作用優(yōu)良。其迅速且有效的釋放母體藥物，且增加暴露的程度高于很多前體藥物所報(bào)告的。成功的前體藥物策略需要分子內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)部位經(jīng)由添加前體藥物部分進(jìn)行改性，且要求的后在患者體內(nèi)期望的條件下，前體藥物部分去除遮蔽并釋放母體藥物。在給藥前，前體藥物分子在可接受的劑型內(nèi)必須具有合適的穩(wěn)定性。此外，釋放機(jī)制必須允許前體藥物有效地以及在對疾病目標(biāo)提供治療水平的母體藥物的動(dòng)力學(xué)下再生母體藥物。定義下文所列的是用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的定義。除非在特定情況中單獨(dú)地或作為較大組的一部分另外進(jìn)行限定，否則這些定義應(yīng)用于如它們貫穿本說明書所用的術(shù)語。術(shù)語"烷基"是指1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的未取代烴基。表述"低碳垸基"是指1至4個(gè)碳原子的未取代烷基。當(dāng)垸基或其它基團(tuán)使用下標(biāo)時(shí)，該下標(biāo)是指基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)。例如，術(shù)語"C(M烷基"包括鍵及1至4個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語"取代的烷基"是指由1至4個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、烷氧基、酮基(CO)、烷?；?、芳氧基、烷酰氧基、NRaRb、垸酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷?；被?、取代的烷?；被⑷〈姆蓟被?、取代的芳垸?；被?、硫醇、烷基硫代、芳基硫代、芳烷基硫代、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳垸基磺?；?S02NRaRb、硝基、氰基、-C02H、-CONRaRb、烷氧羰基、芳基、胍基及雜芳基或雜環(huán)基(諸如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基及其類似基團(tuán))，其中Ra及Rb選自氫、垸基、芳基、芳烷基、環(huán)垸基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環(huán)及雜環(huán)烷基。烷基上的取代基又可任選被進(jìn)一步取代，在該狀況下其可用一或多個(gè)下述基團(tuán)取代Cm院基、C2-4烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、d-4烷基氨基、氨基cl4烷基、羥基、羥基d-4烷基、烷氧基、垸基硫代、苯基、苯甲基、苯氧基和/或芐氧基。術(shù)語"烯基"是指2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至15個(gè)碳原子且最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，其具有至少一個(gè)雙鍵且視碳原子數(shù)而定具有可達(dá)4個(gè)雙鍵。術(shù)語"取代的烯基"是指由1至2個(gè)選自上文那些關(guān)于取代垸基所述的取代基取代的烯基。術(shù)語"炔基"是指2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至15個(gè)碳原子且最優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，其具有至少一個(gè)三鍵且視碳原子數(shù)而定具有可達(dá)4個(gè)三鍵。術(shù)語"取代的炔基"是指由1至2個(gè)選自上文那些關(guān)于取代烷基所述的取代基取代的炔基。當(dāng)術(shù)語烷基與另一基團(tuán)共同使用，如在雜環(huán)皿或環(huán)烷基烷基中，這意味著已確定(首先命名的)的基團(tuán)通過可為支鏈或直鏈的垸基直接結(jié)合(例如，環(huán)丙基CM垸基意味著經(jīng)由具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基結(jié)合的環(huán)丙基)。在取代基的情況下，如"取代的環(huán)烷基烷基"中，基團(tuán)的烷基部分除為支鏈或直鏈外，也可如上文關(guān)于取代烷基所述進(jìn)行取代，和/或該首先命名的基團(tuán)(例如環(huán)烷基)可如本文關(guān)于該基團(tuán)所述進(jìn)行取代。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴及碘，且術(shù)語"囟基"是指氟基、氯基、溴基及碘基。術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分具有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基取代或未取代的烴基，諸如苯基、萘基及聯(lián)苯基。芳基可任選包括1至3個(gè)與其稠合的額外環(huán)(環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基)。實(shí)例包括及其類似基團(tuán)。各芳基環(huán)可任選用l至3個(gè)Rc基團(tuán)取代，其中在各種情況下Rc選自烷基、取代的烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、-SR、畫OR、陽NRR'、-NRS02R'、-S02R、-S02NRR'、-C02R'、-C(=0)R'、-C(=0)NRR'、-OC(=0)R'、-OC(O)NRR'、-NRC(=0)R'、-NRC02R'、苯基、C3.7環(huán)垸基及5至6元雜環(huán)基或雜芳基，其中各R及R'選自氫、烷基、取代垸基、烯基、取代烯基、苯基、(^3.7環(huán)烷基及5至6元雜環(huán)基或雜芳基，但在磺酰基情況下R不為氫。各取代基Rc進(jìn)而可任選被一或多個(gè)(優(yōu)選0至2個(gè))Rd基團(tuán)進(jìn)一步取代，其中Rd選自CL6烷基、^.6烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代垸氧基、氰基、硝基、氨基、CM垸基氨基、氨基C,.4垸基、羥基、羥基CM烷基、垸氧基、烷基硫代、苯基、苯甲基、苯乙基、苯氧基及芐氧基。術(shù)語"芳烷基"是指直接經(jīng)垸基結(jié)合的芳基，諸如苯甲基，其中該垸基可為支鏈或直鏈的。在"取代芳烷基"的情況下，基團(tuán)的烷基部分除為支鏈或直鏈外，也可如上文關(guān)于取代烷基所述進(jìn)行取代，和/或芳基部分可如本文關(guān)于芳基所述進(jìn)行取代。因此，術(shù)語"任選取代的苯甲基"是指基團(tuán)rR，其中各R基團(tuán)可為氫或者也可以選自如上文定義的Rc，Rc進(jìn)而任選用一或多個(gè)Rd取代。這些"R"基團(tuán)中至少兩個(gè)應(yīng)為氫，并且優(yōu)選地這些"R"基團(tuán)中至少五個(gè)為氫。優(yōu)選的苯甲基包括被支化以定義h"的垸基部分。術(shù)語"雜芳基"是指取代或未取代的芳基基團(tuán)，例如其為4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，其具有至少一個(gè)雜原子及至少一個(gè)含碳原子的環(huán)。含雜原子的各雜芳基環(huán)可含有1或2個(gè)氧或硫原子和/或l至4個(gè)氮原子，條件是各環(huán)中雜原子總數(shù)為4個(gè)或4個(gè)以下且各環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可僅含有碳原子，并且可為飽和、部分飽和或不飽和的。氮及硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。雙環(huán)或三環(huán)的雜芳基須包括至少一個(gè)全芳族環(huán)，但其它稠環(huán)或多個(gè)稠環(huán)可為芳族或非芳族的。雜芳基可在任何環(huán)的任何可用氮或碳原子處連接。其可任選用1至3個(gè)(優(yōu)選0至2個(gè))Re基團(tuán)取代(如上文對芳基的定義)，所述Rc基團(tuán)進(jìn)而可以用一或多個(gè)(優(yōu)選0至2個(gè))同樣如上文所述的&基團(tuán)取代。例示性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、w惡唑基、異嚅唑基、噻唑基(g卩，n^)、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、嗜二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似基團(tuán)。例示性雙環(huán)雜芳基包括n引哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并p惡唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(foropyridinyl)、二氫異剛哚基、四氫喹啉基及其類似基團(tuán)。例示性三環(huán)雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、P占噸基及其類似基團(tuán)。術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和或部分不飽和的非芳環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，其優(yōu)選含有1至3個(gè)環(huán)且每環(huán)3至7個(gè)碳原子，其可為取代或未取代的和/或其可與C3-C7碳環(huán)、雜環(huán)稠合，或其可具有3至4個(gè)碳原子的橋。在任何稠合或橋接環(huán)上含有任何可用碳或氮原子的環(huán)垸基可任選具有0至3個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))選自如上文所述的Rc基團(tuán)和/或酮基的取代基，該取代基(適當(dāng)時(shí))進(jìn)而同樣可以用l至3個(gè)同樣如上文所述的Rd基團(tuán)取代。因此，當(dāng)說明碳-碳橋可任選取代時(shí)，這意味著橋接環(huán)的碳原子可任選用Rc基團(tuán)取代，Rc基團(tuán)優(yōu)選選自Ci-4垸基、C2-4烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代垸氧基、氰基、氨基、d-4烷基氨基、氨基CM垸基、羥基、羥基CM垸基及CL4烷氧基。例示性環(huán)垸基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)庚垸、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基及金剛垸基。術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"及"雜環(huán)基"各自是指完全飽和或部分不飽和的非芳環(huán)基團(tuán)，其可為取代或未取代的，例如其為4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含雜原子的雜環(huán)基的各環(huán)可具有l(wèi)、2或3個(gè)選自氮、氧及硫原子的雜原子，其中氮及硫雜原子也可任選被氧化以及氮雜原子也可任選被季銨化。2個(gè)鄰近雜原子優(yōu)選不同時(shí)選自氧及氮。雜環(huán)基可連接于任何氮或碳原子處。雜環(huán)基任選可具有0至3個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))選自酮基0>0)的取代基，和/或一或多個(gè)如上文所述的Rc基團(tuán)，Rc基團(tuán)進(jìn)而可用1至3個(gè)同樣如上文所述的R^基團(tuán)取代。例示性單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯垸基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗜唑基、哺唑烷基、異嗜唑啉基、異哺唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑垸基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、-惡二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜基(2-oxazepinyl)、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞砜、硫代嗎啉砜、1,3-二氧戊環(huán)及四氫-1,1-二氧噻吩基、二"惡垸基、異噻唑垸基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基及三唑基及其類似基團(tuán)。例示性雙環(huán)雜環(huán)基包括2,3-二氫-2-氧代-lH』引哚基、苯并噻唑基、苯并噶唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,l-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫_4_氧代_喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異-惡唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃砜、二氫苯并吡喃基、吲哚啉基、異色滿基、異吲哚啉基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基及其類似基團(tuán)。還包括更小的雜環(huán)類，諸如環(huán)氧化物及氮丙啶。除非另外指示，否則當(dāng)提及具體命名的芳基(例如，苯基)、環(huán)垸基(例如，環(huán)己基)、雜環(huán)基(例如，吡咯烷基)或雜芳基(例如，n引哚基)時(shí)，期望該提及包括具有0至3個(gè)、優(yōu)選0-2個(gè)取代基的環(huán)，所述取代基適當(dāng)選自上文針對所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基所述的那些基團(tuán)。此外，當(dāng)提及具體的雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，期望該提及包括那些具有最大非累積雙鍵數(shù)或低于最大雙鍵數(shù)的系統(tǒng)。例如，因此，術(shù)語"異喹啉"是指異喹啉及四氫異喹啉。此外，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可恰當(dāng)?shù)剡x擇芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基及雜芳基的取代基，以提供穩(wěn)定化合物及可作為藥學(xué)上可接受化合物的化合物，和/或用于制造藥學(xué)上可接受化合物的中間化合物。例如，因此在式(I)化合物中，當(dāng)B為環(huán)丙基環(huán)時(shí)，該環(huán)優(yōu)選具有不超過2個(gè)取代基，且所述取代基優(yōu)選不包含硝基(N02)、一個(gè)以上氰基或三個(gè)鹵素基團(tuán)。類似地，當(dāng)w為3時(shí)，苯環(huán)A上的取代基R^尤選不全為硝基等。術(shù)語"雜原子"應(yīng)包括氧、硫及氮。術(shù)語"鹵代烷基"意指具有一或多個(gè)鹵基取代基的烷基。術(shù)語"全氟甲基"意指由l、2或3個(gè)氟原子取代的甲基，即CH2F、CHF2及CF3。術(shù)語"全氟垸基"意指具有1至5個(gè)氟原子的垸基，諸如五氟乙基。術(shù)語"鹵代烷氧基"意指具有一或多個(gè)卣基取代基的烷氧基。例如"鹵代垸氧基"包括-OCF3。術(shù)語"碳環(huán)"意指所有環(huán)的所有原子均為碳的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)。因此該術(shù)語包括環(huán)烷基及芳基環(huán)。碳環(huán)可以是取代的，在這種情況下，所述取代基選自上文針對環(huán)烷基和芳基所述的那些基團(tuán)。當(dāng)術(shù)語"不飽和"在本文中被用于指環(huán)或基團(tuán)時(shí)，該環(huán)或基團(tuán)可以是完全不飽和或部分不飽和的。上文所述的與取代垸基、取代烯基、芳基、環(huán)垸基等有關(guān)的各種其它基團(tuán)定義如下垸氧基為-ORe，垸酰基為-C(O)Re，芳氧基為-OAr，垸酰氧基為-OC(-O)Re，氨基為-NH2，烷基氨基為-NHRe或-N(R、，芳基氨基為-NHAr或-NReAr，芳烷基氨基為-NH-Rf-Ar，烷酰基氨基為-NH-C(-O)Re，芳酰基氨基為-NH-C(-O)Ar，芳烷?；被鶠?NH-C(O)Rf-Ar，硫醇為-SH，烷基硫代為-SRe，芳基硫代為-SAr，芳烷硫基為-S-Rf-Ar，垸基硫羰基為-S(K))Re，芳基硫羰基為-S(K))Ar，芳烷基硫羰基為-SeO)Rf-Ar，烷基磺?；鶠?SO(q)Re，芳基磺?；鶠?SO(q)Ar，芳基磺酰胺為-NHSO(q)Ar，烷基磺酰胺為-NHS02Re，芳烷基磺?；鶠?SO(q)Rf-Ar，磺酰氨基為-S02NH2，取代的磺酰氨為-S02NHR6或-S02N(Re)2，硝基為-N02，羧基為-C02H，氨基甲酰為-CONH2，取代的氨基甲酰為-C(K))NHRg或-C(K))NRgRh，烷氧羰基為-(:(=0)0116，羧基垸基為-Rf-C02H，磺酸為-S03H，芳基磺酰胺為-NHSO(q)Ar，胍基—N—C——NH2~N—C——NH2為H，以及脲基為H，其中Re為如上文定義的烷基或取代的垸基，Rf為如上文所定義的亞烷基或取代的亞烷基，Rg及Rh選自烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基及雜芳基；Ar為如上文所定義的芳基，且q為2或3。貫穿本說明書，基團(tuán)及其取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇以提供穩(wěn)定部分及化合物。本發(fā)明化合物可形成也在本發(fā)明范疇內(nèi)的鹽。盡管其它鹽也可用于例如分離或純化本發(fā)明化合物，但藥學(xué)上可接受(目卩，無毒、生理學(xué)上可接受的)的鹽優(yōu)選。本發(fā)明化合物可與下述物質(zhì)形成鹽諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰的堿金屬氫氧化物；諸如氫氧化鈣及氫氧化鎂的堿土金屬氫氧化物；諸如三乙醇胺、三丁胺及吡啶三乙醇胺的有機(jī)堿；及諸如精氨酸、賴氨酸及其類似物的氨基酸。此類鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員己知形成。本發(fā)明化合物可與各種有機(jī)及無機(jī)酸及堿形成鹽。此類鹽包括那些與氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸及各種其它物質(zhì)(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽及其類似鹽)形成的鹽。此類鹽可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知形成?；衔锏柠}形式可有利于改良化合物溶解速率及口服生物利用率。此外，可形成兩性離子(內(nèi)鹽)。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體被包括在內(nèi)，或者以混合物或者以純或基本純的形式。根據(jù)本發(fā)明化合物的定義包含所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。其包含外消旋形式及具有特定活性的經(jīng)分離旋光異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法解析，諸如分級結(jié)晶、非對映異構(gòu)體衍生物的分離或結(jié)晶或通過手性柱層析的分離。單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可由常規(guī)方法自外消旋體獲得，諸如與旋光酸形成鹽隨后結(jié)晶而獲得。本領(lǐng)域內(nèi)通常已知的是，將進(jìn)行體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑或母體(即式I化合物)的任何化合物是在本發(fā)明范疇及精神內(nèi)的前體藥物。各種形式的前體藥物在本領(lǐng)域是熟知的。例如此類前體藥物衍生物的實(shí)例，參見a)Z)as7'g"o,iVcxir喂,H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)及MeAo(is/"五wzymofogy，第112巻，第309-396頁，K.Widder等人編(AcademicPress,1985);b)7fexf6ooA:o/DrwgZ)esfgwa打c/Deve/opme打f，Krosgaard-Larsen及H.Bundgaard編，第5章，"DesignandApplicationofProdrugs,"H.Bundgaard編，第113-191頁(1991);及H.Bundgaard，WvawcedDn/gZ)e//ve^yieWe鄉(xiāng)，8，第l-38頁(1992)，這些中的每一篇以引用的方式并入本文中。另外應(yīng)當(dāng)理解，式I化合物的溶劑合物(例如，水合物)同樣在本發(fā)明范疇內(nèi)。溶劑化的方法在本領(lǐng)域內(nèi)通常已知。效用本發(fā)明化合物是釋放p38激酶活性，特別是同種型p38a及p38p的選擇性抑制劑的前體藥物。因此，式(I)化合物具有治療p38激酶活性相關(guān)病癥的效用。此類病癥包括細(xì)胞因子水平作為經(jīng)p38細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果來調(diào)節(jié)的疾病，以及具體而言，包括與細(xì)胞因子IL-1、IL-4、IL-8及TNF-a過量產(chǎn)生相關(guān)的疾病。本文所用的術(shù)語"治療"("treating"或"treatment")包括反應(yīng)性及預(yù)防性量度兩者或兩者之一，例如經(jīng)設(shè)計(jì)以抑制或延緩疾病或病癥發(fā)生，達(dá)到癥狀或疾病狀態(tài)完全或部分緩解，和/或減輕、改善、減弱或治愈疾病或病癥和/或其癥狀的量度。當(dāng)本文提及抑制"p-38oi/p激酶"時(shí)，其意指p38ci和/或p38p激酶被抑制。因此，提及抑制p38a/卩激酶的IC5。值意指該化合物具有抑制p38a和p38l3激酶的至少一種或兩者的有效性。鑒于其作為釋放p38oi/p激酶活性抑制劑的前體藥物的效用，式(I)化合物用于治療包括，但不限于炎性疾病、自體免疫疾病、毀壞性骨病、增殖性病癥、血管生成性病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病及病毒性疾病的p38相關(guān)病癥。更具體而言，可用本發(fā)明化合物治療的特定病癥或疾病包括而不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、過敏癥、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性阻塞性肺疾病、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、自體免疫胃炎、糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、異位性皮膚炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、內(nèi)毒素誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、結(jié)核病、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質(zhì)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合癥(Reiter'ssyndrome)、痛風(fēng)癥、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺(3細(xì)胞??；以大量嗜中性粒細(xì)胞浸潤為特征的疾??；類風(fēng)濕性脊椎炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎病癥、腦型瘧疾、慢性炎性肺病、矽肺、肺部類肉瘤病、骨吸收病、同種異體移植排斥反應(yīng)、感染所致發(fā)熱及肌痛、感染后惡病質(zhì)、骨髓形成、疤痕組織形成、潰瘍性結(jié)腸炎、發(fā)熱、流行性感冒、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、多發(fā)性骨髓瘤、敗血癥、敗血癥性休克及志賀桿菌??；阿爾茨海默癥、帕金森氏癥(Parkinson'sdisease)、創(chuàng)傷引發(fā)的腦缺血或神經(jīng)變性疾?。话▽?shí)體瘤、眼部新血管生成及嬰兒血管瘤的血管生成性病癥；包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎)、HIV感染及CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、ARC或惡性病變及皰疹的病毒性疾?。恢酗L(fēng)、心肌缺血、中風(fēng)心臟病發(fā)作中的缺血、器官低氧、血管增生、心及腎再灌注損傷、血栓形成、心臟肥大、凝血酶誘發(fā)的血小板凝集、內(nèi)毒血癥和/或毒性休克綜合癥，以及與前列腺素內(nèi)生過氧化酶合成酶-2相關(guān)的病癥。此外，本發(fā)明的p38抑制劑抑制可誘導(dǎo)促炎蛋白諸如前列腺素內(nèi)生過氧化物合成酶-2(PGHS-2)，也稱為環(huán)加氧酶-2(COX-2)的表達(dá)。因此，另外的p38相關(guān)病癥包括水腫、痛覺缺失、發(fā)熱及諸如神經(jīng)肌肉痛、頭痛、癌癥所致疼痛、牙痛及關(guān)節(jié)炎痛的疼痛。本發(fā)明化合物還可用于治療諸如慢病毒(lentivirus)感染的獸類病毒感染，包括但不限于馬感染性貧血病毒；或包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒的反轉(zhuǎn)錄病毒感染。當(dāng)術(shù)語"p38相關(guān)病況"或"p38相關(guān)疾病或病癥"被用在本文中時(shí)，每一個(gè)術(shù)語意圖包括所有上文識(shí)別的如同詳細(xì)重復(fù)的病癥，以及任何其它受p38激酶活性影響的病況。因此本發(fā)明提供治療此類病況的方法，其包括將有效量的至少一種式(I)化合物或其鹽施用于需要其的對象。治療p38激酶相關(guān)病況的方法可包括將式(I)化合物單獨(dú)或彼此組合和/或與其它用于治療此類病況的適當(dāng)治療劑一起施用。此類其它治療劑的實(shí)例包括皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、CSAID、如公開于美國專利第4,200，750號(hào)的4-取代咪唑并[l,2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽、氧化氮及其它免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如脫氧精胍菌素(DSG);諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內(nèi)昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)的非甾體抗炎藥(NSAID);諸如強(qiáng)的松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)的類固醇；諸如阿巴卡韋(abacavir)的抗病毒齊U;諸如氨甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，普樂可復(fù)(Prograf))的抗增殖劑；諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)的細(xì)胞毒性藥；諸如替尼達(dá)帕(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕霉素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或雷帕鳴(Rapamune))或其衍生物的TNF-a抑制劑。當(dāng)與本發(fā)明化合物組合應(yīng)用時(shí)，上述其它治療劑(例如)可以以《醫(yī)師桌上手冊》(Physicians'DeskReference,PDR)中指示的那些量使用，或者如由本領(lǐng)域技術(shù)人員另外確定的那些量使用。在本發(fā)明方法中，此類其它治療劑(一種或多種)可在本發(fā)明化合物施用之前、同時(shí)或之后施用。本發(fā)明也提供能治療(如上文所述)包括TNF-a、IL-l和/或IL-8介導(dǎo)病況在內(nèi)的p38激酶相關(guān)病況的藥物組合物。本發(fā)明組合物可含有如上述的其它治療劑，并且可根據(jù)諸如醫(yī)藥配制領(lǐng)域中熟知的那些技術(shù)，通過采用常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑以及適合期望給藥方式的藥物添加劑類型(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)進(jìn)行配制。式(I)化合物可通過適合于待治療病況的任何方法施用，其可視待遞送藥物的特定部位治療或藥物用量的需要而定。盡管涵蓋其它遞送方式，但局部施用通常對皮膚相關(guān)疾病為優(yōu)選的，而全身性治療對癌癥或癌前病況優(yōu)選。例如，此類化合物可以經(jīng)口遞送，諸如以片劑、膠囊劑、粒劑、散劑或包括糖漿在內(nèi)的液體制劑的形式；局部遞送，諸如以溶液、懸浮液、凝膠或油膏的形式；舌下遞送；經(jīng)口腔遞送；腸胃外遞送，諸如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；諸如通過吸入噴霧的經(jīng)鼻遞送；諸如以乳膏或油膏形式的局部遞送；諸如以栓劑形式的直腸遞送；或經(jīng)脂質(zhì)遞送。可以施用含有無毒的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的劑量單位制劑。所述化合物可以以適于即刻釋放或延時(shí)釋放的形式施用。即刻釋放或延時(shí)釋放可利用合適的藥物組合物，或者尤其在延時(shí)釋放的情況下，利用諸如皮下植入物或滲透泵的裝置來獲得。局部施用的例示性組合物包括諸如PLASTIBASE⑧(用聚乙烯膠凝的礦物油)的局部載體。經(jīng)口施用的例示性組合物包括懸浮液和即刻釋放片劑，所述懸浮液可含有例如用于賦予容積的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或藻酸鈉、作為粘度增強(qiáng)劑的甲基纖維素，及諸如那些在本領(lǐng)域中己知的甜味劑或調(diào)味劑；以及所述即刻釋放片劑可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑，諸如本領(lǐng)域中己知的那些。本發(fā)明化合物也可利用例如模制、壓縮或凍千的片劑通過舌下和/或口腔粘膜施用而經(jīng)口遞送。例示性組合物可包括諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精的速溶稀釋劑。也包括此類制劑中的可為諸如纖維素(AVICEI^)或聚乙二醇(PEG)的高分子量賦形劑；幫助黏膜粘合的賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或順丁烯二酸酐共聚物(例如GANTREZ);及諸如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL934)的控制釋放的物質(zhì)。還可添加潤滑劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑及穩(wěn)定劑，以便于制造及使用。供鼻用噴霧或吸入施用的例示性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其它合適的防腐劑、增加吸收和/或生物利用率的吸收促進(jìn)劑，和/或其它增溶劑或分散劑，諸如本領(lǐng)域中己知的那些。用于腸胃外施用的例示性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如合適的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer'ssolution)、等滲氯化鈉溶液，或含有包括合成單-或二甘油酯在內(nèi)的其它合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑，以及含有包括油酸在內(nèi)的脂肪酸。用于直腸施用的例示性組合物包括栓劑，其可含有例如合適的無刺激性賦形劑，諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下為固體，但在腸腔內(nèi)液化和/或溶解以釋放藥物。本發(fā)明化合物的有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，且其包括每公斤體重每天約0.05至100mg活性化合物的例示性哺乳動(dòng)物劑量，其可以一次劑量或單獨(dú)分次劑量的形式施用，諸如每天1至4次。應(yīng)當(dāng)理解，任何特定對象的具體劑量水平及給藥頻率可變化且將視各種因素而定，此類因素包括所應(yīng)用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性及作用時(shí)間、對象的種類、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、施用方式及時(shí)間、排泄速率、藥物組合及特定病況的嚴(yán)重性。進(jìn)行治療的優(yōu)選對象包括動(dòng)物，最優(yōu)選為諸如人類的哺乳動(dòng)物及諸如犬、貓、馬及其類似物的家畜。因此，當(dāng)本文使用術(shù)語"患者"時(shí)，該術(shù)語意欲包括受p38酶水平介導(dǎo)影響的所有對象，最優(yōu)選為哺乳動(dòng)物種類。式(I)化合物，包括其實(shí)施例中描述的化合物已在下述一或多種試驗(yàn)中經(jīng)受測試且己顯示作為p38ct/p酶及TNF-(x抑制劑的活性。生物學(xué)試驗(yàn)p38激酶的產(chǎn)生通過PCR克隆人類p38a、(3及Y同功酶的cDNA。在pGEX表達(dá)載體(Pharmacia)亞克隆這些cDNA。GST-p38融合蛋白在大腸桿菌內(nèi)表達(dá)且使用谷胱甘肽瓊脂糖經(jīng)親和層析法自細(xì)菌微球純化。通過與組成性活化MKK6溫育來活化p38融合蛋白。通過親和層析法自MKK6分離活性p38。組成性活化MKK6根據(jù)Raingeaud等人[Mo/,d傷o/,1247畫1255(1996)]產(chǎn)生。通過LPS剌激的PBMC產(chǎn)生TNF-a自健康志愿者獲得經(jīng)肝素處理的人類全血。通過Ficoll-Hypaque密度梯度離心法自人類全血純化外周血單核細(xì)胞(PBMC)且在檢測培養(yǎng)基(含10%胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)內(nèi)以5x10Vml的濃度再懸浮。在室溫下在96孔組織培養(yǎng)板內(nèi)將50pl細(xì)胞懸浮液與50^11測試化合物(含0.2%DMSO的檢測培養(yǎng)基內(nèi)4x濃度)溫育5分鐘。然后將IOOLPS(200ng/ml儲(chǔ)液)添加至細(xì)胞懸浮液且在37"C下將該板溫育6小時(shí)。溫育后，收集培養(yǎng)基且在-20。C下保存。使用標(biāo)準(zhǔn)ELISA試劑盒(Pharmingen-SanDiego，CA)定量培養(yǎng)基中TNF-a濃度。通過線性回歸分析計(jì)算測試化合物的TNF-a濃度及ICs()值(將經(jīng)LPS刺激的TNF-a的產(chǎn)量抑制50%的化合物濃度)。p38檢定在V形底96孔板上進(jìn)行檢定。最終檢定體積為60pl，其通過3次添加20nl于檢定緩沖液(50mMTrispH7.5，10mMMgCl2，50mMNaCl及l(fā)mMDTT)內(nèi)的酶、底物(MBP及ATP)及測試化合物而制備。將經(jīng)細(xì)菌表達(dá)的已活化p38與測試化合物預(yù)溫育10分鐘，隨后引發(fā)與底物的反應(yīng)。在25匸下溫育反應(yīng)45分鐘且通過添加5^0.5MEDTA至各樣品來中止反應(yīng)。使用SkatronMicro96細(xì)胞收集器(Skatron，Inc.)將反應(yīng)混合物抽吸至預(yù)先潤濕的過濾墊上，隨后用PBS洗漆。接著在微波爐中干燥過濾墊l分鐘，用MeltilLexA閃爍蠟(Wallac)處理，且在Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器1450型(Wallac)上計(jì)數(shù)。使用Prizm(GraphPadSoftware)通過非線性最小平方回歸法分析抑制數(shù)據(jù)。檢定中試劑的最終濃度為ATP，1}iM;[Y陽33p]ATP，3nM;MBP(Sigma，#M1891)，每孔2[ig;p38，10nM;及DMSO，0.3%。通過LPS刺激小鼠產(chǎn)生TNF-a小鼠(Balb/c雌性，6-8周大，HarlanLabs;每處理組11=8)經(jīng)腹膜內(nèi)注射50pg/kg懸浮于無菌鹽水中的脂多醣(LPS;大腸桿菌(Eco//)菌株0111:B4，Sigma)。90分鐘后，通過002:02吸入使小鼠鎮(zhèn)靜且獲得血樣。分離血清且通過市售ELISA檢定劑根據(jù)制造商說明(R&D系統(tǒng)，Minneapolis，MN)分析TNF-a濃度。在LPS注射前測試化合物在不同時(shí)段被經(jīng)口施用?；衔锟勺鳛樵诟鞣N載體或增溶劑中的懸浮液或溶液給藥?？s寫為便于參照，下列縮寫系應(yīng)用于本文中，包括隨后的制備方法及實(shí)施例aq,^水溶液Boc^叔丁氧基羰基Bz二苯甲基DCE4，2-二氯乙烷DC1VN二氯甲烷DIPEA二二異丙基乙胺DNfl^二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDC或EDCI4-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et二乙基EtOAc^乙酸乙酯EtOI^乙醇g二克HATU=0-7-氮雜苯并三唑-l-基-N，N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HOBt-l-羥基苯并三唑水合物HPLO高效液相色譜Iso-P二異丙基K2CO產(chǎn)碳酸鉀KOJ^氫氧化鉀乙=升LC/MS:高效液色譜/質(zhì)譜法m-CPBAH司氯過苯甲酸Me-甲基MeOH^甲醇Meq二毫當(dāng)量Mg:毫克m—毫升mmol:毫摩耳mo—摩耳mp二熔點(diǎn)MS:質(zhì)譜法NaP^氫化鈉NaOI^氫氧化鈉NMR—亥磁共振Pd二鈀Pd/C二鈀/碳Ph:苯基POCl產(chǎn)磷酰氯ret.t,HPLC保留時(shí)間(分鐘)RPHPLO反相HPLCRT或i^室溫sat或sat'd-飽和t-Bi^叔丁基TFA二三氟乙酸TTffi^四氫呋喃TLC^薄層層析法在實(shí)施例中，與HPLC數(shù)據(jù)相關(guān)的設(shè)計(jì)反映下列條件a.柱:YMCODSAS陽55uC184.6x50mm;溶劑溶劑八=10%MeOH/90。/o水/0.1。/oTHF，溶齊但=90%MeOH/10%水/0.1%THF;方法4min梯度；b.柱YMCs5ODS4.6x50mm;溶劑溶劑八=10%MeOH/90。/o水/0.2%H3PO4，溶齊使=90%MeOH/10。/o水/0.2%H3P04;方法4min梯度。制備方法式I化合物通?？筛鶕?jù)下列方案及本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)禾口/或美國專利申請序列號(hào)10/036，293和/或09/573,829——其以引用的方式并入本文中——中描述的方法制備。在這些方案中，基團(tuán)Ai及A2系如本文對式(I)化合物的描述，且所述基團(tuán)也可以在下文描述的實(shí)施例中進(jìn)一步示例。在可用于建構(gòu)前體藥物的母體藥物分子中有3個(gè)氮原子。方案l概括氨基甲?；绑w藥物的合成，其中氨基甲?；鶚?gòu)建在苯甲酰氨基氮上。用諸如LiN(TMS)2的強(qiáng)堿處理4-甲基-3-硝基苯甲酰胺l，接著經(jīng)氯甲酸氯甲酯處理可提供氮基甲酸酯2。硝基還原提供苯胺3，其與4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-幻[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺4反應(yīng)以得到化合物5。使5與羧酸酯6反應(yīng)提供前體藥物7或在去保護(hù)后提供8。前體藥物7及8也可經(jīng)可選路徑制備，其中0-氯甲基氨基甲酸酯2轉(zhuǎn)化為0-碘甲基氨基甲酸酯9，隨后用羧酸酯6處理，硝基還原及與4反應(yīng)。另一方面，用磷酸氫二芐酯的銀鹽12處理9提供磷酸鹽13。將硝基還原為氨基(14)且隨后與4反應(yīng)產(chǎn)生化合物15，其被氫化為前體藥物16。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>方案2說明氨基甲酰基前體藥物的制備，其中氨基甲?；鶚?gòu)建在吡咯并[l，2-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰氨基氮上。在DMAP存在下用Boc酐處理母體藥物17提供Boc保護(hù)的化合物18。18的結(jié)構(gòu)已由x射線晶體學(xué)證實(shí)。18的位置選擇性甲氨?；赏ㄟ^用2當(dāng)量諸如LiN(TMS)2的強(qiáng)堿去質(zhì)子化來實(shí)現(xiàn)，隨后在低溫下用l當(dāng)量氯甲酸氯甲酯處理。其余轉(zhuǎn)《七過程類似于方案l中的那些。方案3方案3顯示氨基甲?；绑w藥物的制備，其中氨基甲酰基構(gòu)建在苯胺基氮上。使母體藥物17與氯甲酸氯甲酯反應(yīng)產(chǎn)生氨基甲酸酯24。其余轉(zhuǎn)化過程系類似于于方案1及2中的那些。實(shí)施例l(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；量┎?[1，2-卯，2，41三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酸膦酰氧基甲基環(huán)丙酯H1.環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲?；?氨基甲酸氯甲酯在-78。C下氮?dú)庀職v時(shí)10分鐘將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1M，THF，11.4ml)添加至N-環(huán)丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(2.10g，9.5mmol)于THF(48ml)中的溶液中。0.5小時(shí)后添加氯甲酸氯甲酯(chloromethylcarbonochloridate)(1.1ml，12.4mmol)。10分鐘后移除7令浴，并將反應(yīng)攪拌至室溫歷時(shí)1.5小時(shí)，用水中止反應(yīng)且在真空中濃縮。隨后用EtOAc及水稀釋。層分離后，使有機(jī)層在Na2S04上干燥，過濾且在真空中濃縮。使用己烷EtOAc(5:l)作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(2.14g，產(chǎn)率72%)。2.環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸碘甲酯使環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲?；?氨基甲酸氯甲酯(2.14g，6.8mmo1)、Nal(4.14g，27.6mmol)及丙酮(50ml)的溶液回流1.25小時(shí)。冷卻至室溫后，用EtOAc稀釋溶液且用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水相繼洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾且在真空中濃縮，以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.47g，90%)。3.環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲?；?氨基甲酸(雙(芐氧基)膦酰氧)甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸碘甲酯(l.OOg，2.5mmol)及磷酸氫二芐酯銀鹽(3.83g，9.9mmol)的甲苯(85ml)溶液回流1.25小時(shí)。冷卻至室溫后經(jīng)C鹽填料塊過濾反應(yīng)混合物，用甲苯?jīng)_洗且在真空中濃縮濾液。使用己烷:EtOAc(5:3)作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(1.14g，產(chǎn)率83%)。(M+H)+=555.21。4.3-氨基-4-甲基苯甲?；?環(huán)丙基)-氨基甲酸(雙(芐氧基)磷酰氧基)甲酯基在氮?dú)庀聦⒙然@(0.79g，14.8mmol)及鋅(0.75g，11.5mmol)添加至環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲?；?氨基甲酸(雙(節(jié)氧基)磷酰氧基)甲酯(0.53g，1.0mmol)于MeOH/THF(l:l，50ml)中的溶液中。3小時(shí)后，過濾沉淀物且在真空中濃縮濾液，用EtOAc稀釋且相繼用水(2x)、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾且在真空中濃縮，以提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(0.51g，產(chǎn)率100%)。(M+H)+=525.19。5.環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并11，2《[1，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酸(雙(芐氧基)磷酰氧基)甲酯在氮?dú)庀聦?-氨基-4-甲基苯甲酰基-(環(huán)丙基)氨基甲酸(雙(節(jié)氧基)磷酰氧基)甲酯(0.258g，0.50mmol)與4-氯-5-甲基-N-丙基吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺(0.128g，0.50mmol)于DMF(1.2ml)中的溶液攪拌過夜。用EtOAc稀釋該溶液且用水洗滌。層分離后，用EtOAc萃取水層。將有機(jī)層合并，經(jīng)Na2S04干燥，過濾且在真空中濃縮。使用己烷:EtOAc(5:7，隨后5:10)作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，提供呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.157g，產(chǎn)率43%)。(M+H)+=741.41。6.環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?-吡咯并-[l，2-f][l，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酸膦酰氧基甲酯在氫氣下將環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酸(雙(芐氧基)磷酰氧基)甲酯(0.240g，0.32mmol)與Pd/C(10%，0.070g)于THF/MeOH(l:l，10ml)中的溶液攪拌過夜。用氮?dú)鉀_洗后，使溶液經(jīng)過C鹽的填料塊，用MeOH/THF(l:l)沖洗且在真空中濃縮濾液。以EtOAc研制提供呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.108g，產(chǎn)率60°/。)。(M+H)+=561.28。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>下表l中顯示的化合物可以如實(shí)施例l所述的類似方式制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>實(shí)施例13環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][1，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲?；?-氨基甲酸膦酰氧基甲酯的三乙氨基乙醇鹽將三乙氨基乙醇(0.0056g，0.038mmol)于EtOAc(l.Oml)中的溶液添加至環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[1，2-f][l,2,4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯(0.0211g，0.038mmol)于EtOAc(1.0ml)中的溶液中。攪拌0.5小時(shí)后，在真空中濃縮反應(yīng)溶液，以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.0247g，產(chǎn)率92%)。(M+H)+=561.30。4-(5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨萄-5-甲基吡咯并[1,2-f][1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯1.叔丁基-5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?-吡咯并[l，2-f][l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸酯在0。C下氮?dú)庀聦oc酐(4.37g，20.0mmol)及N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.26g，2.1mmol)添加至4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺(4.06g，10.0mmol)于DMF(34ml)中的溶液中。5分鐘后移除冷浴，且將反應(yīng)攪拌至室溫保持10分鐘，且接著在6(TC下加熱。1.25小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室實(shí)施例14溫且緩慢添加至水中(300ml)。過濾沉淀物，用己烷研制且干燥，產(chǎn)生呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(3.52g，產(chǎn)率70%)。(M+H)+=507.19。在-78XT卩氮?dú)庀陆?jīng)30分鐘將雙(三甲基甲硅垸基)酰胺鋰(1M，THF，40.0ml，40.0mmol)添加至叔丁基-5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?-吡咯并[l，2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(10.00g，19.7mmol)于THF(200ml)中的溶液中。移除冷浴，且使反應(yīng)混合物升溫至-45"C且在該溫度下攪拌30分鐘。接著將混合物再次冷卻至-78r，隨后添加THF(4.4ml)中的氯甲酸氯甲酯(2.0ml，22.5mmol)。l小時(shí)后，用EtOAc及水稀釋反應(yīng)。移除冷浴，且將反應(yīng)攪拌至室溫。層分離后，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾且在真空中濃縮。使用ISCO進(jìn)行硅膠層，提供呈黃色泡沫的標(biāo)題化合物(9.00g，產(chǎn)率76%)。(M+H)+=599.39。3.4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并卩，2-f)[1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸碘甲酯根據(jù)實(shí)施例1的步驟2的過程獲得標(biāo)題化合物。(M+H)+=591.01。4.4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并卩，2-f][1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸(雙(芐氧基)磷酰氧基)甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>根據(jù)實(shí)施例1的步驟3的過程獲得標(biāo)題化合物。(M+H)+=741.22。5.4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并卩，2-f][1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯根據(jù)實(shí)施例1的步驟6的過程獲得標(biāo)題化合物。(M+H)+=561.11。實(shí)施例15至25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>下表2中顯示的化合物可以如實(shí)施例14所述的類似方式制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例26(S)-(環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并卩，2-fl[1，2，41-三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酰氧基)甲基-2-氨基丙酸酯二氫氯酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>1.(8)-(環(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲?；?氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧羰基)丙酸酯在75。C下氮?dú)鈱h(huán)丙基(4-甲基-3-硝基苯甲?；?氨基甲酸碘甲酯(0.49g，1.2mmol)及(S)-2-(芐氧羰基)丙酸銀鹽(1.22g，3.7mmol)于甲苯(40ml)中的溶液加熱0.5小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)C鹽的填料塊過濾且用甲苯?jīng)_洗。在真空中濃縮濾液。使用己垸:EtOAc(l:l)作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析，提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(0.40g，66%)。(M+H)+=500.13。2.0((3-氨基-4-甲基苯甲酰基)(環(huán)丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧羰基)丙酸酯根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的過程獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=470.27。3.(S)-(環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f|[1，2，4]-三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧羰基)丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>根據(jù)實(shí)施例1的步驟5的過程獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=686.20。4.(S)-(環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2-fJ[l，2，41三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧萄甲基2-氨基丙酸酯二氫氯酸鹽在氫氣下將(S)-(環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧羰基)-丙酸酯(0.0396g，0.058mmol)、HCl(lN，二"惡垸，0.17ml，0.17mmol)及Pd/C(10%，0.0125g)于MeOH(2.0ml)中的溶液攪拌8分鐘。用氮?dú)鉀_洗后使溶液經(jīng)過C鹽的填料塊，用MeOH沖洗且在真空下濃縮濾液。用Et20研制，提供呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0240g，產(chǎn)率67%)。(M+H)+=552.11。實(shí)施例27至37下表3中顯示的化合物可以如實(shí)施例26所述的類似方式制備。表3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例38(S)-((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fJ[l，2，4-三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-氨基丙酸酯二氫氯酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>1.(S)-((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2力[1，2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(節(jié)氧羰基)丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>根據(jù)實(shí)施例26的步驟1的過程獲得呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=686.19。2.(S)-((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fJ-[l，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-氨基丙酸酯二氫氣酸鹽按照實(shí)施例26的步驟4的過程獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=552.15。下表4中顯示的化合物可以如實(shí)施例38所述的類似方式制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實(shí)施例505-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯射l，2-f][1，2,4三嗪-4-基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯1.5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并ll，2-f][l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯在室溫下將氯甲酸氯甲酯(1.96ml，22.0mmol)逐滴添加至4-(5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[1,2-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺(ref.)(3.00g，7.38mmol)及吡啶(1.79ml，22.1mmol)的二氯甲烷(100ml)懸浮液中。將混合物在5(TC下加熱5小時(shí)，接著使其冷卻至室溫且用二氯甲烷(IOOml)稀釋。相繼用水(80ml)、1NHC1(50ml)、水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌該溶液。隨后使其經(jīng)無水MgS04干燥且在真空下濃縮。使殘余物進(jìn)行ISCO(25-50%AcOEt/CH2Cl2)，產(chǎn)生呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物(3.21g，產(chǎn)率63%)。2.5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1，2-f]1,2，41三嗪-4-基)氨基甲酸碘甲酯將5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.940g，1.88mmol)與碘化鈉(1.27g，8.47mmol)于丙酮(60ml)中的混合物加熱回流2.5小時(shí)。將其用AcOEt(150ml)稀釋，相繼用水、飽和Na2S203溶液及鹽水洗滌。使溶液經(jīng)無水MgS04干燥。真空下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.750g)。此產(chǎn)物無需另外純化而被用于下一步驟。3.5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸(雙(芐氧基)磷酰氧基)甲酯將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?妣咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸碘甲酯(0.750g，步驟2)與磷酸二芐酯銀鹽(1.22g，3.17mmol)于甲苯(75ml)中的混合物加熱回流1.5小時(shí)。通過經(jīng)Cdit^545抽吸過濾來移除固體相且在真空下濃縮濾液。使殘余物進(jìn)行層析(硅膠，80。/。AcOEt/己垸)，以提供呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.711g，兩步驟的產(chǎn)率51%)。4.5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f)[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯在室溫下H2(由氫氣球提供)下將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基—(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?B比咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸(雙(芐氧基)磷酰氧基)甲酯(0.720g，0.972mmol)與10n/。Pd/C(0.223g)于THF(15ml)及MeOH(20ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。通過經(jīng)Celite545抽吸過濾來移除固體相。在真空下濃縮濾液至干燥以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.545g，產(chǎn)率100%)。HPLC純度94。/。；(M+H)+=561.23。下表5中顯示的化合物可以如實(shí)施例50所述的類似方式制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>68<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例625-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并l，2-fJ[l，2，41三嗪-4-萄氨基甲酸膦酰氧基甲酯三乙醇胺鹽N(EtOH)3.H0-}!.將三乙醇胺(7.16mg，0.0480mmol)于AcOEt(0.5ml)中的溶液添加至5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯(26.9mg，0.0480mmol)于AcOEt(8ml)及THF(2ml)中的懸浮液。在室溫下將混合物攪拌15分鐘，且隨后在真空下將混合物濃縮至干燥，以提供呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物。HPLC純度96.4。/。；(M+H)+=561.29。實(shí)施例63(8)-((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1，2-￡][1，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-氨基丙酸酯氯化氫1.(S)-((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-fJ[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧羰基)丙將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?批咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.400g，0.802mmol)與(S)-2-(芐氧羰基)丙酸銀鹽(0.792g，2.40mmol)于甲苯(35ml)中的混合物加熱回流9小時(shí)。通過經(jīng)Cdit^545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘余物進(jìn)行ISCO(硅膠，15-60%AcOEt/CH2Cl2)，提供呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.217g，產(chǎn)率39%)。2.(S)-((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰萄吡咯并[l，2-fJ[lvMl三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基^氨基丙酸酯氯化氫將(S)-((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)妣咯并[l,2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧羰基)丙酸酯(44mg，0.064mmol)的MeOH(4ml)溶液在真空管線中抽空且再充填以氫氣球提供的H2。將二^惡垸(0.19ml，0.19mmol)中的lNHC1添加至此溶液，隨后添加10。/。Pd/C(13mg)。在H2下將混合物攪拌8分鐘。通過經(jīng)Celite⑧545抽吸過濾來移除固體相。在真空下濃縮濾液至干燥，以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.30mg，產(chǎn)率80%)。HPLC純度96%;(M+H)+=552.21。實(shí)施例64至74下表6中顯示的化合物可以如實(shí)施例63所述的類似方式制備。表6實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實(shí)施例75(S)-((5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-羥基丙酸酯將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(100mg，0.200mmol)與L-(+)-乳酸銀鹽(90。/。，131mg，0.600mmol)于甲苯(8ml)中的混合物加熱回流2小時(shí)。添加額外的L-(+)-乳酸銀鹽(卯。/。，80mg，0.366mmol)且將混合物再回流3小時(shí)。通過經(jīng)。61^@545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘余物進(jìn)行ISCO(硅膠，30-80%AcOEt/CH2Cl2)，以提供呈黃色固體的標(biāo)題化合物(26mg，產(chǎn)率24%)。HPLC純度93。/。；(M+H)+=553.20。(E)-4-(((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁在115。C下將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.211g，0.42mmol)及反丁烯二酸單鈉鹽(0,178g，1.3mmol)于DMF(4.0ml)中的溶液加熱5.5小時(shí)且冷卻至室溫。將沉淀物過濾，且用EtOAc稀釋濾液且相繼用水、鹽水及10%LiCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾且在真空中濃縮。自動(dòng)沉淀(autoprep)后收集適當(dāng)部分，在真空中濃縮到未干燥狀態(tài)且凍干，以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0603g，產(chǎn)率21%)。(M+H)+=579.25+。下表7中顯示的化合物可以如實(shí)施例76所述的類似方式制備。實(shí)施例76實(shí)施例77至87<table><table>4-(((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?-吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁烯酸三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在氫氣下將(￡)-4-(((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁-2-烯酸三氟乙酸(0.0178g，0.026mmol)及Pd/C(100/。，0.0056g)于MeOH(l.Oml)中的溶液攪拌l小時(shí)且用氮?dú)鉀_洗。將溶液經(jīng)C鹽的填料塊過濾，用MeOH沖洗，且在真空下濃縮濾液，以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0142g，79%)。(M+H)+=581.27。實(shí)施例89至99下表8中顯示的化合物可以如實(shí)施例88所述的類似方式制備。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實(shí)施例A1A2969719899一'實(shí)施例IOO((5-(環(huán)丙基氨基甲酰萄-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-fl[l,2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基-2-羥基乙酸酯三氟乙酸1.2-(芐氧基)乙酸銀鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在0。C下將NaOH(1.000N，21.5mmol)水溶液添加至2-(節(jié)氧基)乙酸(3.58g，21.5mmol)于水(108ml)中的溶液中。移除冷浴，且將反應(yīng)攪拌至室溫保持0.25小時(shí)。在鋁箔包覆反應(yīng)容器后，經(jīng)10分鐘添加硝酸銀(4.07g，24.0mmol)的水(40ml)溶液。l小時(shí)后將沉淀物過濾，洗滌且經(jīng)干燥器中的P205干燥以產(chǎn)生呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(4.90g，產(chǎn)率84°/。)。2.((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1，2-1][1，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(芐氧基)乙酸酯三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f)[l，2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.0890g，0.18mmol)及2-(芐氧基)乙酸銀鹽(0.1483g，0.54mmol)于甲苯(9.0ml)中的溶液回流過夜，冷卻至室溫，經(jīng)C鹽的填料塊過濾，用EtOAc沖洗。在真空下濃縮濾液。自動(dòng)沉淀后收集適當(dāng)部分，在真空中濃縮到未干燥的狀態(tài)，且凍干以產(chǎn)生呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0484g，產(chǎn)率37%)。(M+H)+=629.37。3.((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?-吡咯并-[l，2-fl[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基-2-羥基乙酸酯三氟乙酸在氫氣下將((5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?卩比咯并[1,2-￡][1，2,4]三嗪-4-基腐基甲酰氧基)甲基2陽(芐氧基)乙酸酯三氟乙酸(0.0232g，0.031mmol)及Pd/C(10%，0.0084g)于MeOH(1.0ml)中的溶液攪拌過夜且用氮?dú)鉀_洗。將溶液經(jīng)C鹽的填料塊過濾，用MeOH沖洗且在真空下濃縮濾液，以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0050g，25%)。自動(dòng)沉淀后收集適當(dāng)部分，使其在真空中濃縮至未干燥的狀態(tài)，且凍干以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0603g，產(chǎn)率21%)。(M+H)+=539.30。(E)-4-(((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-S-甲基吡咯并[1，2<[1，2，4三嗪-6-羰萄(丙萄氨基甲酰氧萄甲氧基)-4-氧丁-2-烯酸下表9中顯示的化合物可以如實(shí)施例101所述的類似方式制實(shí)施例IOI實(shí)施例102至112<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實(shí)施例113((4_(5_(環(huán)丙基氨基甲?；?_2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fl[l，2，4卜三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基煙酸酯三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根據(jù)實(shí)施例100的步驟2的過程且使用煙酸銀鹽(如實(shí)施例100的步驟1的類似方法制備)獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=586.27。實(shí)施例114(￡)-4-((環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1，2-f][l，2，4-三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>1.3-氨基-4-甲基苯甲?；?環(huán)丙基)氨基甲酸氯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根據(jù)實(shí)施例1的步驟4的過程獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=283.22+。2.環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?卩比咯并[1，2-f][l，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酸氯甲酯根據(jù)實(shí)施例1的步驟5的過程獲得呈黃色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=499.30。3.(EH-((環(huán)丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1，2^[1，2，4]-三嗪-4-基氨基)苯甲?；?氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁-2-烯酸三氟乙酸根據(jù)實(shí)施例76的過程獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物。(M+H)+=579.33。實(shí)施例115至125下表10中顯示的化合物可以如實(shí)施例114所述的類似方式制備。表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實(shí)施例126((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲酰萄-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(膦酰氧萄苯甲L.4-甲酰苯基磷酸二芐酯OHC'在室溫下經(jīng)10分鐘將t-BuOK(THF中1.0M，9.6ml，9.6mmol)添加至4-羥基苯甲醛(1.10g，9.00mmol)于THF(40ml)中的溶液。將所得非均相混合物加熱至7(TC，且經(jīng)10分鐘添加焦磷酸四芐酯(5.05g,9.37mmol)于THF(20ml)中的溶液。在7(TC下持續(xù)加熱混合物1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，將其倒入THF(IOOml)與己垸(200ml)的混合物中。通過經(jīng)Cdit^545抽吸過濾來移除不可溶物質(zhì)。濃縮濾液且使殘余物進(jìn)行ISCO(硅膠，30%AcOEt/己烷)以提供呈無色油狀的標(biāo)題化合物(3.29g，產(chǎn)率96%)。2.4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯甲酸在室溫下經(jīng)1.5小時(shí)將高錳酸鉀(0.837g，5.30mmol)于丙酮(40ml)及水(40ml)中的溶液添加至4-甲酰苯基磷酸二芐酯(1.00g，2.62mmol)于丙酮(50ml)中的溶液。在室溫下將lNHCl(lOOml)中的10%NaHSCM到入所得紫色混合物中。紫色溶液變?yōu)闊o色且用AcOEt(3x60ml)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌且用無水MgS04干燥。通過ISCO(5%MeOH/CH2Cl2)分離呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.940g，產(chǎn)率90%)。3.4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯甲酸銀鹽將4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯甲酸(0.940g，2.36mmol)溶解于THF(l.5ml)中且接著用水(50ml)稀釋。在0。C下將1.000NNaOH溶液(2.30ml，2.30mmol)添加至所得懸浮液中。在(TC下將混合物攪拌30分鐘，隨后經(jīng)5分鐘添加硝酸銀(0.421g，2.48mmol)于水(4ml)中的溶液。添加期間形成沉淀物。在室溫下攪拌非均相混合物45分鐘，隨后向其中倒入AcOEt(30ml)。在室溫下將整體攪拌10分鐘。通過抽吸過濾收集呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.05g，產(chǎn)率88。/。)且經(jīng)Drierit^真空干燥。4.((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f]l，2，4三嗪-6-羰基X丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯甲酸酯在7(TC下將4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l，2-f][l,2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酸碘甲酯(285mg，0.483mmol)與4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯甲酸銀鹽(490mg，0.966mmol)于甲苯(20ml)中的混合物加熱40分鐘。通過經(jīng)。61^@545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘余物進(jìn)行ISCO(硅膠，20-60%AcOEt/CH2Cl2)以提供呈白色固體的標(biāo)題化合物(34mg，產(chǎn)率34%)。5.((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fl[l，2，41三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(膦酰氧基)苯甲酸酯在室溫下在以氫氣球提供的H2下將((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l,2-f][l，2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯甲酸酯(134mg，0.156mmol)與10。/。Pd/C(40mg)于MeOH(18ml)中的混合物攪拌40分鐘。通過經(jīng)Cdit^545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘余物經(jīng)受制備型HPLC，以提供呈白色粉末的標(biāo)題化合物TFA鹽(20.0mg，產(chǎn)率16%)。HPLC純度98。/。；(M+H)+=681.35。實(shí)施例127至137下表11中顯示的化合物可以如實(shí)施例126所述的類似方式制備。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實(shí)施例1384-((((5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f][l，2，W三嗪-4-基)氨基甲酰氧萄甲氧基碟基)苯基膦酸(HO)2OP、將5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(44mg，0.089mmol)與4-((雙(節(jié)氧基)磷?；?苯甲酸銀鹽(卯mg，0.178mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加熱回流15小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，聲波處理，過濾且濃縮。使殘余物經(jīng)受制備型HPLC以提供黃色粉末。在室溫下在以氫氣球提供的112下攪拌黃色固體與10%Pd/C(2mg)于MeOH(5ml)中的混合物歷時(shí)2小時(shí)。過濾且用MeOH沖洗固體相。在真空下濃縮濾液至干燥。使殘余物經(jīng)受制備型HPLC以提供呈黃色粉末的標(biāo)題化合物(7mg，兩步驟產(chǎn)率11.8%)。HPLC純度99.5。/。；(M+H)+=681.3。實(shí)施例139至149下表12中顯示的化合物可以如實(shí)施例138所述的類似方式制備。表12實(shí)施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>實(shí)施例150((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基煙酸酯將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(100mg，0.17mmol)與煙酸銀鹽(118mg，0.51mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加熱回流15小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，聲波處理，過濾且濃縮。使殘余物經(jīng)受制備型HPLC以提供作為TFA鹽的標(biāo)題化合物(56mg，產(chǎn)率56%)。HPLC純度99。/。；(M+H)+=586.31。實(shí)施例151至161下表13中顯示的化合物可以如實(shí)施例150所述的類似方式制備。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>實(shí)施例162(S)-((S-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯萄(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1，2《[1，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-甲酰胺基丙酸酯將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(50mg，0.12mmol)與(S)-2-甲酰胺基丙酸銀鹽(81mg，0.36mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加熱回流15小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，聲波處理，過濾且濃縮。使殘余物經(jīng)受制備型HPLC以提供呈黃色粉末的標(biāo)題化合物(9.3mg，產(chǎn)率13.3%)。HPLC純度98。/。；(M+H)+=580.41。實(shí)施例163至173下表14中顯示的化合物可以如實(shí)施例162所述的類似方式制備。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>實(shí)施例174((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2(4(膦酰氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>1,2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在-10。C下將CCU(5.5ml，57mmol)、DIPEA(4.16ml，23.9mmol)及DMAP(139mg，1.14mmol)添加至2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯(1.89g，11.4mmol)于乙腈(90ml)中的溶液。攪拌10分鐘后，向混合物緩慢添加亞磷酸二芐酯(3.7ml，16.5mmol)以保持溫度低于-l0。C。在-l(TC下攪拌反應(yīng)l小時(shí)。用K2HP04(0.5M)于乙腈(60ml)中的水溶液中止反應(yīng)且將其在室溫下攪拌。用乙酸乙酯(150mlx3)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合并的有機(jī)層，將其經(jīng)Na2S04干燥，過濾且在真空下濃縮。使殘余物進(jìn)行ISCO(30-50%AcOEt/己烷)以產(chǎn)生呈無色油狀的標(biāo)題化合物(4.3g，產(chǎn)率88.5%)。2.2-(4-(雙(節(jié)氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸在0。C下將LiOH(lN，9ml，5mmol)添加至2-(4-(雙(節(jié)氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯(1.53g,3.59mmol)于THF(15ml)及甲醇(5ml)中的混合物中。將反應(yīng)在0。C下攪拌3.5小時(shí)，接著在室溫下攪拌0.5小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)控反應(yīng)直至水解完成。將混合物冷卻至(TC且由1NHCl酸化至pH-2。使混合物濃縮且經(jīng)乙酸乙酯(50mlx3)萃取。gNa2S04干燥萃取液且將其濃縮至干燥，以提供呈淺黃色油狀的酸(1.5g，產(chǎn)率67.6%)。3.2-(4-(雙(節(jié)氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸銀鹽在0。C下將1NNaOH緩慢添加至2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸(1.5g，3.63mmol)于水(50ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加AgNO3(0.68g，4mmo1)。在暗處劇烈攪拌反應(yīng)1小時(shí)。通過抽吸過濾來收集呈灰色固體的標(biāo)題化合物(1.5g，產(chǎn)率79.4%)且使其經(jīng)01^1"^@真空干燥。4.((5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯萄(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧萄甲基2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[l，2-f)[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(70mg，0.14mmol)與2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸銀鹽(182mg，0.351mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加熱回流15小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，聲波處理，過濾且濃縮。使殘余物經(jīng)受制備型HPLC以提供呈黃色粉末的標(biāo)題化合物(30mg，產(chǎn)率24%)。HPLC純度99。/。；(M+H)+=875.38。5.((5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯萄(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并l，2-fj[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯在室溫下在以氫氣球提供的H2下將((5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲?；?吡咯并[1,2-1][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯(18mg，0.021mmol)與100/0Pd/C(3mg)于THF(2ml)及MeOH(2ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。過濾固體相且用MeOH沖洗。在真空下濃縮濾液至干燥。使殘余物經(jīng)受制備型HPLC以提供呈黃色粉末的標(biāo)題化合物(IOmg，產(chǎn)率69.9%)。HPLC純度98。/。；(M+H)+=695.35。實(shí)施例175至185下表15中顯示的化合物可以如實(shí)施例174所述的類似方式制備。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>200780007916.8說明書第85/91頁<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>實(shí)施例186((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2^[1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧萄甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>L((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并1，2-fl[l，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(雙(節(jié)氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯在65°C下將4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-6-羰基X丙基)氨基甲酸碘甲酯(6.65g，11.3mmol)與2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸銀鹽(10.0g，19.2mmol)于甲苯(450ml)中的混合物加熱30分鐘。通過經(jīng)。61^@545抽吸過濾來移除固體相。濃縮濾液且使殘余物進(jìn)行ISCO(硅膠，20-60%AcOEt/CH2Cl2)，以提供呈淡色固體的標(biāo)題化合物(3.05mg，31%)。此產(chǎn)物的HPLC純度90M，但此產(chǎn)物無需另外純化而被用于下一步驟。2.((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][l，2，41三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯在以氫氣球提供的112下將((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(雙(芐氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯(2.50g，2.86mmol)與10%Pd/C(0.50g)于MeOH(200ml)及THF(50ml)中的混合物攪拌40分鐘。通過經(jīng)Celit^545抽吸過濾來移除固體相。在真空下濃縮濾液至干燥。向殘余物添加50ml5%MeOH/AcOEt，且將非均相混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過抽吸過濾來收集標(biāo)題化合物(1.79g，產(chǎn)率90%)。HPLC純度100。/。；(M+H)+=695.42+。實(shí)施例187至197下表16中顯示的化合物可以如實(shí)施例186所述的類似方式制備。表16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實(shí)施例198((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯射l，2-f)[1，2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯鈉鹽、L一在0。C下將由0.74ml1.000NNaOH溶液及8ml水制成的NaOH溶液添加至((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1,2力[1,2,4]三嗪-6-羰萄(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯(0.500g，0.720mmol)于水(650ml)中的懸浮液。將所得混合物在0。C下攪拌30分鐘以變?yōu)闇\乳色溶液。隨后在-78。C下冰凍此溶液且凍干以提供呈白色非晶形粉末的標(biāo)題化合物。該鹽的結(jié)晶形式如下獲得在室溫下將部分非晶形鈉鹽(164mg)溶解于甲斷20ml)中。通過經(jīng)尼龍針頭濾器過濾從溶液中移除少量不可溶物質(zhì)。將澄清濾液置于IOOml燒杯內(nèi)且添加異丙醇(15ml)。將所得溶液置于冷的空間(5'C)內(nèi)以使化合物結(jié)晶。24小時(shí)后，通過抽吸過濾收集白色結(jié)晶物質(zhì)(47mg)。下表17中顯示的化合物可以如實(shí)施例198所述的類似方式制備。實(shí)施例199至209<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>表17<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>實(shí)施例210((4_(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fl[1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-羥基苯基)乙酸酯OH1."4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2{[1，2，41三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(芐氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將實(shí)施例14步驟2(0.300g，0.501mmol)與2-(4-(節(jié)氧基)苯基)乙酸銀鹽(0.350g，1.00mmol)于甲苯(25ml)中的混合物加熱回流16小時(shí)。添加額外的2-(4-(芐氧基)苯基)乙酸銀鹽(0.200g，0.573mmol)，且將混合物再加熱24小時(shí)。通過經(jīng)061^@545抽吸過濾來移除不可溶物質(zhì)。在真空下濃縮濾液至干燥。在0"C下將殘余物溶解于CH2Cl2(3ml)中且向此溶液添加TFA(2.5ml)。在0。C下攪拌所得溶液1小時(shí)且隨后使其在真空下濃縮。將殘余物用AcOEt稀釋，用飽和NaHC03溶液(兩次)及鹽水洗滌，經(jīng)無水MgS04干燥。通過ISCO(12g，硅膠，40-70%AcOEt/己烷)分離呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.252§)。此產(chǎn)物純度僅50%,但無需另外純化用于下一步驟。2.((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f)[1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4_羥基苯基)乙酸酯在以氫氣球提供的H2下將((4-(5-(環(huán)丙基氨基甲?；?-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(芐氧基)苯基)乙酸酯(0.252g，純度50%)與10%Pd/C(75mg)于THF(20ml)及MeOH(15ml)中的混合物攪拌3小時(shí)。通過經(jīng)Celit^545抽吸過濾來移除固體相，且在真空下濃縮濾液。通過制備型HPLC分離呈白色固體的標(biāo)題化合物(18mg)。實(shí)施例211至221下表18中顯示的化合物可以如實(shí)施例210所述的類似方式制備。表18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1、X2或X3中的至少一種為且任何剩余的X1、X2或X3為氫；A1及A2各自獨(dú)立選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基及任選取代的雜芳基；2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中k為l或2。3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中V選自任選取代的C,-C6烷基、任選取代的CrC6環(huán)烷基及任選取代的Ci-C6雜芳基。4.權(quán)利要求l所述的化合物，其中八1為乙基。5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中V為丙基。6.權(quán)利要求l所述的化合物，其中A'為環(huán)丙基。7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中八1為異"惡唑。8.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Aa選自任選取代的CpC6烷基及任選取代的C,-C6環(huán)烷基。9.權(quán)利要求l所述的化合物，其中八2為乙基。10.權(quán)利要求l所述的化合物，其中八2為丙基。11.權(quán)利要求l所述的化合物，其中八2為環(huán)丙基。12.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R1、RS及RS獨(dú)立選自氫及任選取代的d-C4垸基。13.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W及RS各自為氫且RS為甲基。14.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W選自氫及CVC4烷基。15.藥物組合物，其包含藥學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述的式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，及一種或多種藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。16.治療炎性病癥的方法，包括向需要此類治療的對象施用根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物。17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述炎性病癥選自哮喘、成人呼吸窘迫綜合癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性腸病、阿爾茨海默癥、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、移植物抗宿主排斥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性骨髓瘤、疼痛、心肌缺血及關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎。18.權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、氫氯酸鹽及甲磺酸鹽。19.權(quán)利要求1所述的式I的氨基甲酸酯取代的吡咯并三嗪化合物的用途，其用作前體藥物，用于在動(dòng)物或人類體內(nèi)移除氨基甲酸酯部分后釋放含有取代的吡咯并三嗪化合物的母體藥物。20.具有式n的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7獨(dú)立選自O(shè)HO，C禾口HORS及RS獨(dú)立選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基及任選取代的雜芳基，或RS及W可一起為任選取代的內(nèi)酰胺；及n為0或l。o21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中W為H02C"V^^。022.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R7為HO-—o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>23.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R"為HO'全文摘要具有式(I)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用作激酶抑制劑，其中X¹、X²或X³中至少一個(gè)為(i)式，任何剩余X¹、X²或X³為氫，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A¹、A²及m如本文所述。文檔編號(hào)C07D487/04GK101395158SQ200780007916公開日2009年3月25日申請日期2007年3月5日優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日發(fā)明者C·劉,J·林,K·萊弗塞瑞斯,V·M·瓦塔哈拉申請人:百時(shí)美施貴寶公司