專利名稱：嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物的制作方法
專利說(shuō)明嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物 本發(fā)明涉及新型的嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療糖尿病和其它疾病。
具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中 A是-O-或-NH-； R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基， 或，在R3和R4形成環(huán)的情況下，R2也可以是甲基； R3選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， -NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基， -S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基， -O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基， 被鹵素取代的苯基， 氨基和吡咯基； R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或 -O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5選自氫，鹵素，C1-7-烷氧基和 C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基； G選自下列基團(tuán)
其中 R10選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素， -C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基， 噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基， 或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基； R11選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 氰基，硝基，-COOH， -CONHR28，其中R28選自氫， C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和鹵素-C1-7-烷氧基， -OR30，其中R30選自羥基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺?；?CH2-CONH2， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和吡啶基； R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和羥基-C1-7-烷基氨基； R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，嗎啉基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基； R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基； R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基； R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基； R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，硫代嗎啉基和-NHR31，其中R31選自C1-7-烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和-CH2-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基； 及其藥用鹽。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似方法，制備式I化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購(gòu)的，或者是可以通過(guò)下面所給方法的類似方法、文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法，或者通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長(zhǎng)素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體地，這些化合物是促生長(zhǎng)素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝紊亂，和血管結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖，經(jīng)常伴隨有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的癥狀源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。盡管許多不同的人體器官受到這些脈管變化的影響，但是眼睛和腎看來(lái)似乎是最敏感的。如此，長(zhǎng)期經(jīng)受糖尿病，甚至在用胰島素治療時(shí)，也是失明的主導(dǎo)起因。
公認(rèn)有三種糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是典型的青少年發(fā)病類型；癥狀嚴(yán)重許多的酮病發(fā)生于生命的早期，并且具有幾乎確定的后期脈管受累的前景。I型糖尿病的控制是困難的，并且需要外源性的胰島素給藥。II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常發(fā)生于生命的后一階段，是溫和的并且具有更加逐漸的發(fā)病。妊娠性糖尿病與II型糖尿病有關(guān)，并且與該疾病的后期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。III型糖尿病是與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病。
NIDDM是對(duì)西方世界公民的健康造成主要威脅的病癥。全世界的NIDDM占糖尿病發(fā)病率的85％以上，約1億6千萬(wàn)人遭受NIDDM痛苦。預(yù)期其發(fā)病率在下一個(gè)十年中將顯著增加，特別是在發(fā)展中國(guó)家。NIDDM與嚴(yán)重并發(fā)癥例如心血管疾病所導(dǎo)致的患病率和提前死亡有關(guān)(G.C.Weir和J.L.Leahy，1994，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264頁(yè)中)。NIDDM的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用異常導(dǎo)致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，見(jiàn)上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通過(guò)飲食治療，但是最終大多數(shù)NIDDM患者不得不口服抗糖尿病藥和/或注射胰島素以使他們的血糖水平正常?？诜行У慕笛撬幍囊胧峭ㄟ^(guò)降低血糖水平治療高血糖的一個(gè)重要的發(fā)展。目前，最廣泛使用的口服抗糖尿病藥是通過(guò)提高胰腺的胰島素分泌而發(fā)揮作用的磺酰脲類(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529頁(yè)中)、通過(guò)未知的機(jī)理作用于肝和外周的雙胍類(例如，二甲雙胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.Turner N.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加強(qiáng)胰島素在外圍靶位點(diǎn)的作用的噻唑烷二酮類(例如羅西格列酮/Avandia

)(G.L.Plosker和D.Faulds Drugs 1999，57，409-438)。這些包括廣泛的雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有療法已經(jīng)在臨床上用作降血糖藥。然而，所有這三類化合物都有副作用。雙胍類，例如二甲雙胍，是非特異性的，并且在某些情況下與乳酸酸中毒有關(guān)，而且需要長(zhǎng)期給藥，即，它們不適合急性給藥(C.J.Bailey等，見(jiàn)上)?；酋ｋ孱悾M管具有良好的降血糖活性，但是在使用過(guò)程中卻要求非常小心，因?yàn)樗鼈兘?jīng)常造成嚴(yán)重的低血糖并且在約10年內(nèi)是最有效的。噻唑烷二酮類在長(zhǎng)期給藥后可能造成體重增加(G.L.Plosker和D.Faulds，見(jiàn)上)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲格列酮與嚴(yán)重肝功能紊亂的發(fā)生有關(guān)。
因此，對(duì)于具有新的作用機(jī)理，從而避免由已知療法產(chǎn)生的副作用的抗糖尿病藥有著顯著的和不斷增長(zhǎng)的需求。激素促生長(zhǎng)素抑制素(SST)主要產(chǎn)生于腸道和胰腺中。另外，其起到神經(jīng)遞質(zhì)作用。該激素通過(guò)其受體參予數(shù)種其它激素的調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)。特別是SST抑制胰β細(xì)胞的胰島素分泌和L細(xì)胞的胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)因子。β和L細(xì)胞表達(dá)SST受體亞型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)該受體在人和動(dòng)物模型中抑制胰島素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F(xiàn).Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.Eizirik Biochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.Brunicardi Surgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F(xiàn).J.DeMayo和F.C.Brunicardi Ann.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F(xiàn).J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.Brunicardi Pancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.

H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.Wilkinson Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用將導(dǎo)致更高的血漿胰島素濃度。在遭受糖耐量減低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血漿胰島素濃度將緩和危險(xiǎn)的高血糖，因此降低組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。如果這樣的SSTR5拮抗劑對(duì)其它四種SST受體具有足夠的選擇性，則預(yù)期對(duì)其它激素的分泌幾乎沒(méi)有影響。特別是，對(duì)SST受體亞型2的選擇性避免了對(duì)胰高血糖素分泌的影響(K.Cejvan，D.H.Coy和S.Efendic Diabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.Schaeffer Endocrinology 2000，141，111-117)。相對(duì)于已有療法的優(yōu)勢(shì)在于其增加胰島素分泌的雙重作用機(jī)理直接作用于胰腺的β細(xì)胞和通過(guò)由L細(xì)胞釋放的GLP-1的間接作用。另外，SSTR5敲除小鼠顯示了比同窩出生仔畜更高的胰島素靈敏性(M.Z.Strowski，M.

等，見(jiàn)上)。因此，SSTR5拮抗劑可能具有有益影響NIDDM患者的胰島素抗性的潛力。總之，預(yù)期SSTR5拮抗劑有益地影響NIDDM，潛在的空腹血糖受損(impaired fasting glucose)和糖耐量減低，以及長(zhǎng)期存在的并發(fā)癥，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃腸蠕動(dòng)和攝食減少食欲的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，這點(diǎn)如實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物試驗(yàn)、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.

和P.M.

Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.

J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen和C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.

H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida和C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert和S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup和J.J.Holst J.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad和J.J.Holst Diabetes Care1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.Reidelberger Am.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也將對(duì)抗肥胖這種與NIDDM有關(guān)并且導(dǎo)致NIDDM的典型病癥。
GLP-1是與GLP-2共分泌的，因此也被SST通過(guò)SSTR5調(diào)節(jié)(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.

和J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向腸的并且有益于患有某些起源(如短腸綜合征)的吸收障礙的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.GuanDomest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F(xiàn).Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的證據(jù)顯示SST對(duì)免疫細(xì)胞和SSTR5在激活的T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.

R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F(xiàn).Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77；C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，還在證明SSTR5拮抗劑在治療特征為紊亂的免疫系統(tǒng)的疾病如炎性腸病中有價(jià)值。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供選擇性的、直接作用的SSTR5拮抗劑。這樣的拮抗劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說(shuō)明書(shū)中，單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1到16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
單獨(dú)或組合的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C7烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基和異構(gòu)的庚基，優(yōu)選甲基，乙基和異丙基，最優(yōu)選本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”，單獨(dú)或組合地，是指包含烯鍵和最多7個(gè)、優(yōu)選最多6個(gè)，特別優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實(shí)例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實(shí)例是2-丙烯基(烯丙基)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基，并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有如上給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選本文具體示例的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)羥基烷基”或羥基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基取代。低級(jí)羥基烷氧基的實(shí)例不僅是羥基甲氧基和羥基乙氧基，而且是帶有多于一個(gè)羥基的低級(jí)烷基如2，3-二羥基-丙-1-基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中，優(yōu)選的低級(jí)烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中所述低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中，優(yōu)選的低級(jí)烷氧基烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鹵代烷基”或“鹵素-C1-7-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鹵代烷氧基”或“鹵素-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)羥基烷氧基”或“羥基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中該低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被羥基代替。低級(jí)羥基烷氧基的實(shí)例是羥基甲氧基或羥基乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基磺?；被颉癈1-7-烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-S(O)2-R′，其中R′是如上定義的低級(jí)烷基。低級(jí)烷基磺?；膶?shí)例是甲基磺?；蛞一酋；?。
術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″是指保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質(zhì)并且不是生物學(xué)上或其它方面不適宜的鹽。這些鹽是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿與游離酸的加成來(lái)制備。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹(shù)脂等的鹽。式I化合物還可以以兩性離子形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
還可以將式I化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制造過(guò)程中實(shí)現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無(wú)水式I化合物吸濕性的結(jié)果而發(fā)生(水合)。術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″也包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是特性或它們的原子結(jié)合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對(duì)映異構(gòu)體”，而不重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱作“對(duì)映異構(gòu)體”，或者有時(shí)稱作旋光異構(gòu)體。結(jié)合四個(gè)不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中 A是-O-或-NH-； R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基， 或，在R3和R4形成環(huán)的情況下，R2也可以是甲基； R3選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， -NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基， -S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基， -O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基， 被鹵素取代的苯基， 氨基和吡咯基； R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5選自氫，鹵素，C1-7-烷氧基和 C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基； G選自下列基團(tuán)
其中 R10選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素， -C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基， 噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基， 或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基； R11選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 氰基，硝基，-COOH， -CONHR28，其中R28選自氫， C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和鹵素-C1-7-烷氧基， -OR30，其中R30選自羥基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺酰基和-CH2-CONH2， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和吡啶基； R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和羥基-C1-7-烷基氨基； R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，嗎啉基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素， 噻唑基，吡啶基和噻吩基； R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基； R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基； R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基； R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，硫代嗎啉基和-NHR31，其中R31選自C1-7-烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和-CH2-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基； 及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物還是其中A是O的那些化合物。
還優(yōu)選的是其中A是NH的式I化合物。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1是氫或鹵素。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基。特別優(yōu)選的那些式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，甲氧基甲基，丁基，異丁基和芐基，其中最優(yōu)選其中R2是乙基或異丙基的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-O-C3-7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基，-S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基，-O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基，氨基和吡咯基。更優(yōu)選的是其中R3選自氫，羥基，C1-7-烷氧基和鹵素的那些式I化合物，特別優(yōu)選其中R3是鹵素的那些化合物。最優(yōu)選R3是氯。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R3是被鹵素取代的苯基。最優(yōu)選R3是4-氟苯基。
此外，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，硝基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基。
根據(jù)本發(fā)明另一組優(yōu)選的式I化合物是其中R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或-O-C(CH3)2-CH＝CH-的那些化合物。
這些分別是式Ia或Ib的化合物
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R5是氫。
特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中 R10選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素， -C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基， 噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基， 或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基； R11選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 氰基，硝基，-COOH， -CONHR28，其中R28選自氫， C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和鹵素-C1-7-烷氧基， -OR30，其中R30選自羥基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺?；?CH2-CONH2， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2， 和吡啶基； R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和 羥基-C1-7-烷基氨基。
在此組內(nèi)，優(yōu)選那些式I化合物，其中 R10是氫或C1-7-烷基； R11選自氫，C1-7-烷基， -COOH，-CONH2，未取代的苯基， 被1至3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和 吡啶基；并且 R12是氫或C1-7-烷基。
根據(jù)本發(fā)明另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，嗎啉基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素， 噻唑基，吡啶基和噻吩基；并且 R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基。
在此組內(nèi)，優(yōu)選其中R15和R16是C1-7-烷氧基的那些化合物。
還優(yōu)選的是其中R13是哌啶基或嗎啉基的那些式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明再一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，嗎啉基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素， 噻唑基，吡啶基和噻吩基；并且 R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是選自下列基團(tuán)中的基團(tuán)
并且其中 R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，嗎啉基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基；并且 R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基。
另一組優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中G是
并且其中R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，硫代嗎啉基和-NHR31， 其中R31選自C1-7-烷基，羥基-C1-7-烷基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和-CH2-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基。更優(yōu)選R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
此外，優(yōu)選式I化合物具有式I-A
其中 A是-O-或-NH-； R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基， 或，在R3和R4形成環(huán)的情況下，R2也可以是甲基； R3選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， -NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基， -S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基， -O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基， 氨基和吡咯基； R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或 -O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5選自氫，鹵素，C1-7-烷氧基和 C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基； G選自下列基團(tuán)
其中 R10選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，-C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基， 噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基， 或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基； R11選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，-COOH， -CONHR28，其中R28選自氫， C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和鹵素-C1-7-烷氧基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自 C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和 吡啶基； R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基， -COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和羥基-C1-7-烷基氨基； R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， 氨基，哌啶基，嗎啉基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基， 未取代的苯基， 被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH， -OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基； R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基； R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基； R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基； R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；及其藥用鹽。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是下列化合物 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， 6-(2，4-二氯-苯氧基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， 7-氯-N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基-喹唑啉-2，4-二胺， [5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺， (5-溴-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-噻唑-2-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-吡啶-2-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，6，7-三甲氧基-4-苯基-喹唑啉-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 4-氨基-2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， 6-氯-N2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-N4-異丙基-嘧啶-2，4-二胺， (4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-氯-嘧啶-2-基)-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， N2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-喹唑啉-4-醇， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， 2-乙氧基-4-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， {1-[3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， 甲磺酸2-乙氧基-4-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酯， [1-(3，4-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， (5-乙基-嘧啶-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (5-乙基-嘧啶-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， (5-乙基-嘧啶-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-芐氧基-5-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， 2，6-二乙氧基-4-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯， [1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-2-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， 4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-嘧啶-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-醇， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-醇， 2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-醇， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-醇， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸， 2-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸， 2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， 4-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 甲磺酸4-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酯， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， 3-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-異丙氧基-苯酚， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(3-乙基氨基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， 2-乙氧基-4-[4-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， 3-異丙氧基-5-[4-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺， 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基氨基}-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-嘧啶-5-腈， 2-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-氨基-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-羥基-5-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， 4-氨基-2-[1-(2-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， 2-乙氧基-4-[4-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， 3-異丙氧基-5-[4-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， 2-乙氧基-4-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯酚， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， 2-乙氧基-4-[4-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， 4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺， 4-{2-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺， 4-{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺， 4-{2-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺， 4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基)-胺， N6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6，8-二胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， 2-乙氧基-4-{4-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯酚， {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， [4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， N-(2，6-二乙氧基-4-{4-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-乙酰胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， [6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-[1-(3，5-二乙氧基-4-碘-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺， [6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 2-{4-[4-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯氧基}-乙醇， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-芐氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， 2-{4-[4-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇， (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， 4-[4-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， 3-[4-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-5-異丙氧基-苯酚， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-[1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-蝶啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-蝶啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-苯基-蝶啶-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(3，4-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-芐氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-{1-[5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， 4-[4-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， 2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙醇， 2-{4-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙醇， 2-{4-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙醇， N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲氧基-N′-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲氧基-N′-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲氧基-N′-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， N-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲氧基-N′-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， N-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲氧基-N′-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， N-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-6-甲氧基-N′-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， {4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸叔丁酯， {4-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸叔丁酯， {4-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸叔丁酯， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲氧基-6-硫代嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲氧基-6-硫代嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(4-甲氧基-6-硫代嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-胺， 甲磺酸2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基酯， 甲磺酸2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基酯， 甲磺酸2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基酯， {2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-乙腈， {2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-乙腈， {2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-乙腈， 3-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙-1，2-二醇， 3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙-1，2-二醇， 3-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙-1-醇， 3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-丙-1-醇， 2-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-乙酰胺， 2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基氧基}-乙酰胺， {4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸， {4-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸， {4-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸， 及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明的下列式I化合物 [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸， 2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺， 4-{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺， 及其藥用鹽。
此外，式I化合物的藥用鹽單獨(dú)構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且其存在形式可以是旋光純對(duì)映異構(gòu)體、例如外消旋體的對(duì)映異構(gòu)體混合物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)例如外消旋體的拆分，通過(guò)不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得旋光活性形式。
本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的再一方面是用于制造如上定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)將通式II的化合物， G-XII 其中G如上定義，并且X是離去基團(tuán)， 與式III化合物反應(yīng)，
其中A和R1至R5如上定義， 得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽；或，備選地， b)通過(guò)采用還原劑，將通式IV的化合物，
其中G如上定義， 與式V的醛反應(yīng)，
其中A和R1至R5如上定義， 得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)如上定義的方法制造的如上定義的式I化合物。
合適的還原劑優(yōu)選選自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3?？梢栽谒嵝詶l件下，通過(guò)使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或在堿性條件(無(wú)添加劑)下，在適宜的溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷或乙醇(或它們的混合物)中，在室溫或使用常規(guī)加熱或通過(guò)微波輻照加熱的高溫，進(jìn)行該反應(yīng)。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可用作用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。
“與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病”是如糖尿病那樣的疾病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大血管糖尿病并發(fā)癥(micro-and macrovascular diabetic complications)、I型糖尿病患者的移植術(shù)后糖尿病(posttransplantational diabetes mellitus in patients having type Idiabetes mellitus)、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、吸收障礙、自體免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬以及其它皮膚病、以及免疫缺陷。微血管糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病，而大血管糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致心肌梗死、中風(fēng)和截肢的風(fēng)險(xiǎn)增加。
優(yōu)選用作藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上定義的化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括將式I化合物向人或動(dòng)物給藥。最優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這些疾病的優(yōu)選實(shí)例是糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
可以用下面給出的方法、實(shí)施例中給出的方法或者類似方法，制備式I化合物。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料或者是可商購(gòu)的，或者是可以通過(guò)下面所給方法的類似方法、文中或?qū)嵤├兴齾⒖嘉墨I(xiàn)中所述的方法，或者通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
可以根據(jù)方案1完成通式I的化合物，特別是根據(jù)式Ic的化合物的合成。
方案1
在還原劑如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性條件(例如乙酸，甲酸)下，通過(guò)使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)或在緩沖條件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基二異丙胺或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中，在室溫或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫，用醛2對(duì)式1的適宜保護(hù)的哌啶(對(duì)于保護(hù)基團(tuán)，參見(jiàn)Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)進(jìn)行還原性N-烷基化，提供通式3的哌啶(方案1，步驟a)。因此，可以將式1的哌啶用作鹽如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或用作相應(yīng)的游離胺?？梢酝ㄟ^(guò)下面的方法除去化合物3中存在的烷氧羰基保護(hù)基使用例如48％的氫溴酸水溶液或37％的鹽酸水溶液作為試劑，優(yōu)選在高溫，以除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或鹽酸，在溶劑如二氯甲烷，二噁烷或THF中，優(yōu)選在室溫，以除叔丁氧羰基(BOC)-保護(hù)基(參見(jiàn)，Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式4的4-氨基-哌啶(方案1，步驟b)。
通過(guò)式4的4-氨基-哌啶與通式結(jié)構(gòu)5的各種嘧啶，喹唑啉，蝶啶或三嗪在室溫或高溫的親核取代(方案1，步驟c)，可以合成式I的目標(biāo)化合物，而X是適宜的離去基團(tuán)如氟，氯，溴或甲基砜。由此，可以常規(guī)地或通過(guò)使用適宜微波輻照裝置的微波輻照，實(shí)現(xiàn)加熱。此外，在溶劑(典型地，非質(zhì)子極性溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF)存在或不存在下，并且在叔胺堿如三乙胺，N-乙基二異丙胺或吡啶存在或不存在下，并且在溴化亞銅(I)或碘化亞銅(I)存在或不存在下，可以進(jìn)行該反應(yīng)。為了提高轉(zhuǎn)化率，可以采用加熱，由此可以采用常規(guī)加熱或微波輔助的加熱。原料和一些通用結(jié)構(gòu)5的中間體(例如2-氯-嘧啶，2-氯-喹唑啉，2-氯-蝶啶或2-氯-三嗪)是已知化合物并且是可商購(gòu)的，或可以由使用本領(lǐng)域中周知的常規(guī)反應(yīng)程序的大量方法制備。由此，可以將式4的4-氨基-哌啶用作鹽如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或用作相應(yīng)的游離胺。備選地，可以在堿性條件下，通過(guò)使用K2CO3，KOH，NaOCH3，叔丁醇鉀，或特別是通過(guò)使用NaH，進(jìn)行親核取代反應(yīng)。如果用2，4-二鹵代-嘧啶或2，4-二鹵代-喹唑啉，優(yōu)先用2，4-二氯-嘧啶進(jìn)行偶合反應(yīng)，則可以得到區(qū)域異構(gòu)偶合產(chǎn)物，該區(qū)域異構(gòu)偶合產(chǎn)物可以由常規(guī)的色譜方法分離。在親核取代得到區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物的情況下，通過(guò)采用1D-NOE差、2D-NOESY和/或13C/1HMBC實(shí)驗(yàn)的核磁共振光譜，明確地建立目標(biāo)結(jié)構(gòu)I的區(qū)域化學(xué)。在一些情況下，1H NMR光譜表明在室溫(rt)存在互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)。
備選地，使用式5的2-鹵代嘧啶和4-氨基-哌啶4的Pd(0)-催化的胺化反應(yīng)，可以得到目標(biāo)結(jié)構(gòu)I(例如Buchwald-Hartwig偶合；參見(jiàn)，(a)J.P.Wolfe，S.Wagaw和S.L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；(b)J.P.Wolfe和S.L.Buchwald Tetrahedron Lett.1997，38，6359-6362；(c)J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux和S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999，576，125-146；(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067)。由此，在惰性氣體如氬氣或氮?dú)庀?，在鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)或乙酸鈀(II)(Pd(COOCH3)2)，膦配體如三苯膦，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(外消旋BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦(Josiphos；參見(jiàn)，Q.Shen，S.Shekhar，J.P.Stambuli和J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1371-1375)和堿如Cs2CO3或叔丁醇鉀存在下，在溶劑如甲苯，乙醇或水或它們的混合物中，鹵素-取代的雜環(huán)5與胺4反應(yīng)(方案1，步驟c)。所述的C-N形成反應(yīng)可以在室溫或高溫進(jìn)行，由此可以常規(guī)地或通過(guò)微波輻照，實(shí)現(xiàn)加熱(還參見(jiàn)，Palladium(0)Complexes in OrganicChemistry，in Organometallics in Synthesis(Ed.M.Schlosser)，第4章，第2版，2002，JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，UK)。
可以采用顛倒的反應(yīng)次序，即通過(guò)首先將鹵素-取代的雜環(huán)5與烷氧羰基保護(hù)的胺6偶合(方案2，步驟a)得到中間體7，來(lái)得到式I的目標(biāo)結(jié)構(gòu)。同樣地，可以進(jìn)一步處理中間體7，或任選地，由本領(lǐng)域中周知的或在實(shí)施例中更詳細(xì)地描述的方法，交換、修飾、延長(zhǎng)或除去取代基R10，R11或R12中的任一個(gè)。然后，除去哌啶7的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基，得到仲胺8(方案2，步驟b)，所述的仲胺8進(jìn)行還原性N-烷基化為目標(biāo)結(jié)構(gòu)I(方案2，步驟c)。與方案1中列出的、其中變化點(diǎn)在于雜芳基部分的策略相反，如果旨在以迅速和平行的方式改變芐基部分，則此合成路線是特別感興趣的。
方案2
還可以通過(guò)在下面的條件下用結(jié)構(gòu)9的含有任何其它適宜的離去基團(tuán)的適宜鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或醇直接烷基化哌啶8，或通過(guò)類似的烷基化反應(yīng)，合成式I的目標(biāo)化合物在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫，在加入適宜的叔胺堿(例如三乙胺，N-乙基二異丙胺)或無(wú)機(jī)堿(例如Cs2CO3，K2CO3；方案3，步驟a)的情況下。備選地，由Mitsunobu反應(yīng)，通過(guò)采用由三苯膦和二乙基-或二叔丁基-偶氮二羧酸酯活化的醇10，可以得到式I的目標(biāo)結(jié)構(gòu)(方案3，步驟b)。
方案3
嘧啶和喹唑啉中間體的合成 通式IIa的原料是可商購(gòu)的，文獻(xiàn)中已知的，或可以通過(guò)采用嘧啶合成的經(jīng)典方法，隨后進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化如通過(guò)方案4的步驟a中所示的、β-酮羧酸11(丙二酸酯)與脲(12)的縮合得到(例如，參見(jiàn)，Y.-Z.Kim，J.-C.Lim，J.-H.Yeo，C.-S.Bang，W.-S.Kim，S.-S.Kim，Y.-M.Woo，D.-H.Yang，H.Oh和K.Nahm J.Med.Chem.1994，37，3828-3833)。在回流的POCl3或PCl3/PCl5中，可以進(jìn)行嘧啶中間體13的鹵化，以提供通式IIa的化合物(方案4，步驟b；還參見(jiàn)，H.Krauch和W.Kunz，Reaktionen derorganischen Chemie，6.，neubearbeitete Auflage，1997，Hüthig GmbH，Heidelberg，Deutschland)。在使用POBr3代替POCl3作為鹵化劑時(shí)，可以得到IIa的相應(yīng)溴衍生物。此外，可以在催化量的N，N-二甲基苯胺的存在或不存在下，進(jìn)行鹵化步驟。所有這些反應(yīng)都是標(biāo)準(zhǔn)操作并且可以在通常用于這些反應(yīng)并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的條件下進(jìn)行。
方案4
備選地，可以通過(guò)如下方法進(jìn)行目標(biāo)結(jié)構(gòu)IIa的制備β-酮羧酸11(丙二酸酯)與胍(14)縮合，得到2-氨基嘧啶15(Traube合成；參見(jiàn)，A.R.Katritzky和T.I.Yousaf Canad.J.Chem.1986，64，2087-2093；方案5，步驟a)。采用標(biāo)準(zhǔn)的鹵化條件如回流POCl3或PCl3/PCl5，可以將嘧啶15中的4-羥基轉(zhuǎn)化為氯化物(方案5，步驟b)。然后，可以通過(guò)如下方法將嘧啶16中的2-氨基轉(zhuǎn)化為氯化物采用標(biāo)準(zhǔn)的Sandmeyer反應(yīng)條件，如在鹽酸存在下，在低溫，優(yōu)先在-10℃和10℃之間，用亞硝酸鈉重氮化，得到2，4-二氯-嘧啶(方案5，步驟c)。備選地，可以直接對(duì)嘧啶15進(jìn)行Sandmeyer反應(yīng)，從而提供得到2-氯-4-羥基嘧啶的路線。
方案5
備選地，通過(guò)在堿如甲醇鈉存在下，在溶劑如乙醇中，在室溫或高溫，烯氨基酮18(H.H.Wasserman和J.L.Ives J.Am.Chem.Soc.1976，98，7868-7869)與胍(15)的閉環(huán)反應(yīng)，可以得到2-氨基嘧啶17(方案6，步驟a)。使用標(biāo)準(zhǔn)的鹵化條件如回流POCl3或PCl3/PCl5，可以實(shí)現(xiàn)嘧啶17中的4-羥基至氯化物的轉(zhuǎn)化(方案6，步驟b)。
方案6
在R4是2-噻吩基的情況下，在二乙醚中，于-30℃，用嘧啶19的(2-噻吩基)鋰在α位區(qū)域選擇性鋰化為氮，接著用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)氧化，得到需要的產(chǎn)物IIa(方案7，步驟a；D.B.Harden，M.J.Mokrosz和L.Strekowski J.Org.Chem.1988，53，4137-4140)。對(duì)于R4＝甲基，正丁基，苯基，3-噻吩基等，該方法也是可修改的。
方案7
存在無(wú)數(shù)在本領(lǐng)域中已知的文獻(xiàn)教導(dǎo)可以用于制備嘧啶類化合物的方法。讀者可以參考(a)D.J.Brown，The Pyrimidines，in The Chemistryof Heterocyclic Compounds(Ed.A.Weissberger)，16卷，1962，IntersciencePublishers，New York；(b)D.J.Brown，The Pyrimidines，in The Chemistryof Heterocyclic Compounds(Eds.A.Weissberger和E.C.Taylor)，16卷，Supplement I，1970，Interscience Publishers，New York；(c)D.J.Brown，R.F.Evans，W.B.Cowden和M.D.Fenn，The Pyrimidines，in The Chemistryof Heterocyclic Compounds(Eds.A.Weissberger和E.C.Taylor)，16卷，Supplement II，1985，Interscience Publishers，New York；(d)D.J.Brown，The Pyrimidines，in The Chemistry of Heterocyclic Compounds(編輯A.Weissberger和E.C.Taylor)，52卷，Supplement I，1994，IntersciencePublishers，New York；(e)L.A.Paquette，Principles of Modern HeterocyclicChemistry，1968，W.A.Benjamin，Inc.，New York(尿嘧啶合成，第313-315頁(yè)；嘧啶合成第313-316頁(yè))；(f)Comprehensive Organic Synthesis(編輯B.M.Trost和I.Fleming)，1992，Pergamon Press，Oxford，UK。
在實(shí)施例中描述了式IIa的嘧啶的進(jìn)一步合成。
通式IIb的原料是可商購(gòu)的、在文獻(xiàn)中已知的，或者可以通過(guò)采用喹唑啉合成的經(jīng)典方法得到的。用于合成喹唑啉IIb的經(jīng)典路線列于方案8中。鄰氨基苯甲酸20和氰酸鈉在水和冰醋酸中的縮合得到喹唑啉-2，4-二醇21(步驟a)，其通過(guò)隨后的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，例如在高溫，用在氯仿中的磷酰氯或純的磷酰氯并且在作為催化劑的N，N-二甲基苯胺存在或不存在下處理，提供2，4-二氯-喹唑啉IIb(步驟b)。在IIb中的兩個(gè)鹵素顯示不同的化學(xué)反應(yīng)性，其中在C2位的氯化物固有地更少活性。這允許首先是C4，其次是C2氯原子的相繼置換，例如通過(guò)采用胺或脂族或芳族醇的親核取代反應(yīng)，或通過(guò)Pd(0)-催化的Suzuki，Buchwald-Hartwig或Stille-型偶合反應(yīng)，從而提供得到大量不同取代的通式結(jié)構(gòu)IIb的中間體的路徑。類似地，可以將此合成策略用于2，4-二氯-嘧啶，其中也觀察到類似的兩個(gè)鹵素原子在反應(yīng)性方面的差別。通過(guò)采用1D-NOE差、2D-NOESY和/或13C/1HMBC實(shí)驗(yàn)的核磁共振光譜，可以明確地建立目標(biāo)結(jié)構(gòu)IIb的區(qū)域化學(xué)。
方案8
對(duì)于溶液相或固相合成，在方案4至方案8中列出的大多數(shù)合成路線是可修改的(參見(jiàn)，J.T.Bork，J.W.Lee和Y.-T.Chang QSAR Comb.Sci.2004，23，245-260)。
在實(shí)施例中描述了式IIb的喹唑啉的進(jìn)一步合成。
醛中間體的合成 必需的醛伙伴是可商購(gòu)的，或可以通過(guò)下面的方法衍生式22的酚類羧酸酯或酸，在極性溶劑如DMF或丙酮和適宜的堿(例如Cs2CO3，K2CO3)中，在室溫或高溫，用烷基鹵，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯或含有任何其它適宜的離去基團(tuán)的醇烷基化；與由三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反應(yīng)；或類似烷基化(方案9，步驟a)。式23的酯由適宜的還原劑(例如在低溫的氫化二異丁基鋁，其中用LiAlH4在高溫或環(huán)境溫度)在溶劑如THF中還原，提供相應(yīng)的式24的芐醇(方案9，步驟b)。然后可以將這些氧化成式25的醛，優(yōu)選將活性MnO2作為氧化劑，在二氯甲烷中氧化(方案9，步驟c)。
備選地，通過(guò)式26的酚式苯甲醛的直接烷基化(對(duì)于不對(duì)稱化合物，連續(xù)的)，可以完成側(cè)鏈的引入，從而直接提供需要的式25化合物(方案9，步驟d)。
對(duì)于合成式28的苯甲醛另外已經(jīng)確定的路線在于將式27的相應(yīng)芐腈由適宜的還原劑如氫化二異丁基鋁在以下條件下還原在低溫，在非質(zhì)子極性溶劑(例如THF；方案9，步驟e)中。
在實(shí)施例中描述了式III的醛的另外合成。
方案9
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長(zhǎng)素抑制素受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是促生長(zhǎng)素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
進(jìn)行如下測(cè)試是為了確定式I化合物的活性。
由Euroscreen獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了編碼人亞型5促生長(zhǎng)素抑制素受體的質(zhì)粒的CHO細(xì)胞株(GenBank登記號(hào)D16827)。培養(yǎng)細(xì)胞并且用于結(jié)合和功能試驗(yàn)。
通過(guò)在蛋白酶抑制劑的存在下超聲處理，隨后分級(jí)離心，制備這些細(xì)胞的膜。膜制劑中的蛋白濃度是使用商業(yè)試劑盒(BCA試劑盒，Pierce，USA)測(cè)定的。將膜在-80℃儲(chǔ)存直至使用。在解凍后，將膜稀釋在試驗(yàn)緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且進(jìn)行杜恩斯勻漿。
為了進(jìn)行結(jié)合研究，將對(duì)應(yīng)于約6×10-15mol受體的0.1mL膜懸浮液與0.05nM 125I-標(biāo)記的示蹤劑(11-Tyr促生長(zhǎng)素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同濃度的測(cè)試化合物，或者為了測(cè)定非特異性結(jié)合，與0.001mM非標(biāo)記的促生長(zhǎng)素抑制素-14在室溫溫育1h。通過(guò)GF/B玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾并且用冰-冷的洗滌緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗滌停止溫育。結(jié)合放射性是在施用閃爍液(Microscint 40)后測(cè)量的，并且用每分鐘衰變(dpm)表示。
在預(yù)先飽和實(shí)驗(yàn)中測(cè)定受體濃度，其中將固定的、任意量的膜與一濃度范圍的放射標(biāo)記的示蹤劑溫育。這可以估計(jì)特異性結(jié)合位點(diǎn)的總量/蛋白質(zhì)的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之間。
導(dǎo)致放射標(biāo)記的示蹤劑的結(jié)合的最大抑制的一半所需的測(cè)試化合物的濃度(IC50)是由濃度-對(duì)-dpm坐標(biāo)圖估計(jì)的。結(jié)合親合力(Ki)是通過(guò)對(duì)單個(gè)結(jié)合位點(diǎn)使用Cheng-Prussoff等式由IC50計(jì)算的。
為了進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，將50’000個(gè)細(xì)胞溫育在補(bǔ)充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer HEPES緩沖液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mM HEPES，調(diào)節(jié)到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同時(shí)，施加不同濃度的測(cè)試化合物。然后將細(xì)胞在37℃和5％CO2下溫育20分鐘。然后，溶解細(xì)胞，并且根據(jù)制造商使用基于熒光的商業(yè)試劑盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)測(cè)量cAMP濃度。
導(dǎo)致半數(shù)最大效果的測(cè)試化合物的濃度(即，EC50)以及與0.15nM促生長(zhǎng)素抑制素-14相比的效力是由濃度-對(duì)-熒光(任意單位)坐標(biāo)圖測(cè)定的。為了測(cè)定潛在的拮抗性，0.15nM促生長(zhǎng)素抑制素-14與測(cè)試化合物一起施加，并且由濃度-對(duì)-熒光坐標(biāo)圖推導(dǎo)出半數(shù)最大逆轉(zhuǎn)促生長(zhǎng)素抑制素-14的作用的測(cè)試化合物的濃度(即，IC50)。
本發(fā)明化合物對(duì)于人亞型5促生長(zhǎng)素抑制素受體表現(xiàn)出的Ki值為0.1nM到10μM，優(yōu)選Ki值為1nM到500nM，更優(yōu)選0.1nM到100nM。下表顯示了選出的本發(fā)明化合物的測(cè)量值。
可以將式I化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式I化合物和它們的藥用鹽和合適的、非毒性的、惰性的、治療學(xué)上相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。
合適的載體材料不僅有無(wú)機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個(gè)劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。
下面參考舉例說(shuō)明性的實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例不意在以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例 簡(jiǎn)寫 Ar＝氬，BOC＝叔丁氧羰基，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亞砜，EI＝電子碰撞(電離)，ESI＝電噴霧電離，HPLC＝高效液相色譜，Hyflo Super Cel

＝助濾劑(Fluka)，ISN＝離子噴霧負(fù)(模式)，ISP＝離子噴霧正(模式)，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，NMR＝核磁共振，MPLC＝中壓液相色譜，MS＝質(zhì)譜，P＝保護(hù)基，R＝任何基團(tuán)，rt＝室溫，THF＝四氫呋喃，THP＝四氫吡喃基，X＝鹵素，Y＝包括雜原子和鹵化物的任何基團(tuán)。
實(shí)施例1 4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈 步驟1 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，50.0mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.8g，60.0mmol，1.2equiv；可商購(gòu))和乙酸(11.4mL，200.0mmol，4.0equiv)在乙醇(40mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至100℃5min。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氫化鈉(6.27g，100.0mmol，2.0equiv)，并且反應(yīng)混合物通過(guò)微波輻照加熱至100℃另外5min的時(shí)間。減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3×100mL)從1M NaOH溶液(200mL)中萃取粗制反應(yīng)產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到9.71g(53％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ISP)365.3[M+H]+。
步驟2 1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A1)
將[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(9.71g，26.64mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去鹽酸，并且用乙酸乙酯(3×100mL)從1MNaOH溶液(200mL)中萃取粗制反應(yīng)產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到4.69g(89％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。將粗制材料在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下面的反應(yīng)步驟。MS(ISP)265.0[M+H]+。
步驟3(方法A) 在Ar下，向1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.5equiv；中間體A1)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液中，加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.5equiv；55％用油濕潤(rùn)的自動(dòng)流動(dòng)粉末)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌。在2h后，加入4-氨基-2-氯-嘧啶-5-腈(15.5mg，0.10mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，并且將混合物通過(guò)微波輻照而加熱至140℃1h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供19.7mg(34％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)383.4[M+H]+。
實(shí)施例2 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺 步驟14-二甲基氨基亞甲基-2，2，5，5-四甲基-二氫-呋喃-3-酮 將2，2，5，5-四甲基-二氫-呋喃-3-酮(2.84g，20.0mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷(3.65g，20.9mmol，1.05equiv；可商購(gòu))的混合物加熱至60℃24h(類似于H.H.Wasserman和J.L.Ives J.Am.Chem.Soc.1976，98，7868-7869中所述的程序)。將剩余物由用二乙醚洗脫的二氧化硅快速柱色譜純化，得到3.3g(84％收率)的標(biāo)題化合物。MS(EI)197[M]+。
步驟25，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基胺 向4-二甲基氨基亞甲基-2，2，5，5-四甲基-二氫-呋喃-3-酮(1.97g，10.0mmol，1.0equiv)和乙酸胍(1.19g，10.0mmol，1.0equiv)在乙醇(40mL)中的溶液中，加入甲醇鈉(0.54g，10.0mmol，1.0equiv)，并且將反應(yīng)混合物加熱至100℃3h。減壓下除去溶劑，并且通過(guò)從熱庚烷/乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶而純化反應(yīng)產(chǎn)物，得到1.3g(67％收率)的標(biāo)題化合物。MS(EI)193[M]+。
步驟32-氯-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶(中間體B1)
于0℃，向5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基胺(38.6g，200.0mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(80mL)和37％HCl(70mL)中的溶液中，在30min內(nèi)，分份地加入氯化鋅(II)(46.3g，340.0mmol，1.7equiv)。在加入完成后，在3h內(nèi)，慢慢地加入亞硝酸鈉(23.5g，340.0mmol，1.7equiv)，以保持反應(yīng)溫度低于5℃。在攪拌另外1h的時(shí)間后，將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，然后用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并的有機(jī)相用碳酸鈉飽和溶液(2×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將反應(yīng)產(chǎn)物溶解于二乙醚(200mL)中，過(guò)濾，并且通過(guò)減壓下蒸發(fā)而除去有機(jī)溶劑，得到33.2g(78％)的標(biāo)題化合物。MS(EI)213[M]+。
步驟4(方法B) 向1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-胺(39.7mg，0.15mmol，1.5equiv；中間體A1)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液中，加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.5equiv；55％用油濕潤(rùn)的自由流動(dòng)粉末)，并且在Ar下，于rt攪拌反應(yīng)混合物。2h后，加入2-氯-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶(15.5mg，0.10mmol，1.0equiv)，并且將混合物加熱至120℃48h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供8.5mg(12％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)441.5[M+H]+。
實(shí)施例3 6-(2，4-二氯-苯氧基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-4-羧酸甲酯 步驟12-氯-6-(2，4-二氯-苯氧基)-嘧啶-4-羧酸甲酯 類似于WO 01/85700 A2(Janssen Pharmaceutica)中所述的實(shí)施例，由2，6-二氯-嘧啶-4-羧酸甲酯(可商購(gòu))和2，4-二氯-苯酚制備標(biāo)題化合物，90％收率。MS(ISP)335.0[M+H]+。
步驟2(方法C) 將2-氯-6-(2，4-二氯-苯氧基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(50.0mg，0.15mmol，1.0equiv)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2equiv；中間體A1)在DMAc(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至180℃15min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供15.0mg(15％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)561.2[M+H]+。
實(shí)施例4 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺 步驟12-氯-4-噻吩-2-基-嘧啶[CAS RN 83726-75-4] 根據(jù)D.B.Harden，M.J.Mokrosz和L.Strekowski J.Org.Chem.1988，53，4137-4140制備標(biāo)題化合物。
步驟2(方法D) 將2-氯-4-噻吩-2-基-嘧啶(29.5mg，0.15mmol，1.0equiv)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-胺(47.6mg，0.18mmol，1.2equiv；中間體A1)在DMAc(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至220℃30min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供11.5mg(15％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)425.3[M+H]+。
實(shí)施例5 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-胺 步驟12-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉[CAS RN 851012-56-1] 根據(jù)US 05/0096 327 A1(Warner-Lambert Company)制備標(biāo)題化合物。
步驟2(方法E) 將2-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉(38.8mg，0.15mmol，1.0equiv)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2equiv；中間體A1)在NMP(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至200℃30min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供14.9mg(20％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)487.5[M+H]+。
實(shí)施例6 7-氯-N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹唑啉-2，4-二胺 方法F 將2，7-二氯-喹唑啉-4-基胺(32.1mg，0.15mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2equiv；中間體A1)在DMAc(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至200℃15min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供22.0mg(28％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)442.4[M+H]+。
實(shí)施例7 (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 方法G 將2-氯-6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉(30.8mg，0.10mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-胺(39.7mg，0.15mmol，1.5equiv；中間體A1)在乙二醇(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至220℃20min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供8.7mg(16％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)391.4[M+H]+。
實(shí)施例8 N2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-6-甲基-喹唑啉-2，4-二胺 步驟1 2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基胺[CAS RN 90537-56-7] 如V.Oakes，H.N.Rydon和K.Undheim J.Chem.Soc.，Abstracts 1962，4678-4685中所述制備標(biāo)題化合物。
步驟2(方法H) 將2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基胺(29.1mg，0.15mmol，1.0equiv)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2equiv；中間體A1)在NMP(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至220℃30min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供29.7mg(39％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)422.5[M+H]+。
按照文獻(xiàn)先例或如下所述制備嘧啶和喹唑啉中間體B2至B6。
在表1和2中使用的嘧啶和喹唑啉中間體B2至B6的合成 中間體B2 2-氯-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶[CAS RN 76972-10-6]
根據(jù)Z.Sui，J.Guan，M.J.Macielag，W.Jiang，Y.Qiu，P.Kraft，S.Bhattacharjee，T.M.John，E.Craig，D.Haynes-Johnson和J.Clancy Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，761-765制備標(biāo)題化合物。
中間體B3 2-氯-喹唑啉-4-基胺[CAS RN 59870-43-8]
根據(jù)US 3956 495(Eli Lilly and Company)制備標(biāo)題化合物。
中間體B4 2-氯-4-噻唑-2-基-喹唑啉
在Ar下，向2-噻唑基溴化鋅在THF中的0.5M溶液(12.1mL，6.03mmol，1.2equiv；可商購(gòu)自Aldrich)中，加入2，4-二氯-喹唑啉(1.0g，5.02mmol，1.0equiv)和四(三苯膦)鈀(0)(232.2mg，0.20mmol，0.04equiv)，并且將反應(yīng)混合物通過(guò)微波輻照加熱至110℃。30min后，加入另外在THF中的2-噻唑基溴化鋅(12.1mL，6.03mmol，1.2equiv)，并且將反應(yīng)混合物加熱至110℃另外30min。將粗制反應(yīng)混合物通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.36g(29％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)248.3[M+H]+。
中間體B5 2-氯-4-吡啶-2-基-喹唑啉[CAS RN 858235-91-3]
如在WO 05/09 9711 A1(Icagen Inc.和Astellas Pharma Inc.)中所述制備標(biāo)題化合物。
中間體B6 2-氯-5，6，7-三甲氧基-4-苯基-喹唑啉
步驟11-苯甲酰基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲 將苯甲酰胺(0.5g，4.13mmol，1.0equiv)和5-異氰酸根合-1，2，3-三甲氧基-苯(1.30g，6.19mmol，1.5equiv；可商購(gòu))的混合物通過(guò)微波輻照加熱至140℃30min。從乙醇中重結(jié)晶提供1.04g(76％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)331.3[M+H]+。
步驟25，6，7-三甲氧基-4-苯基-喹唑啉-2-醇 將1-苯甲?；?3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲(0.9g，2.72mmol，1.0equiv)和多磷酸(7.6g，2.79g/mmol)的混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃20min。將剩余物由用乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜和由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.21g(25％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)313.4[M+H]+。
步驟3 將5，6，7-三甲氧基-4-苯基-喹唑啉-2-醇(0.21g，0.67mmol，1.0equiv)在磷酰氯(25.0mL，41.9g，273.1mmol，407.6equiv)中的溶液加熱至110℃1.5h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，通過(guò)加入1M的NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH至9，并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取溶液。將有機(jī)相用Na2SO4干燥和通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到25.0mg(11％)的標(biāo)題化合物，其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟。MS(ISP)331.3[M+H]+。
實(shí)施例9至17 根據(jù)用于合成實(shí)施例1/步驟3(方法A)，實(shí)施例2/步驟4(方法B)，實(shí)施例3/步驟2(方法C)，實(shí)施例4/步驟2(方法D)和實(shí)施例5/步驟2(方法E)所述的程序，由如表1中所示的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A1)和相應(yīng)的嘧啶和喹唑啉中間體合成出另外的嘧啶和喹唑啉衍生物。結(jié)果匯編于表1中并且包含實(shí)施例9至實(shí)施例17。
表1 實(shí)施例18 4-氨基-2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-腈 步驟1[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25.0mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(5.54g，30.0mmol，1.2equiv；中間體D3，見(jiàn)下面)和乙酸(5.7mL，100.0mmol，4.0equiv)在乙醇(25mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至100℃5min。加入溶解于乙醇(10mL)中的氰基硼氫化鈉(3.14g，50.0mmol，2.0equiv)，并且反應(yīng)混合物通過(guò)微波輻照加熱至100℃另外10min的時(shí)間。減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3×100mL)從1M NaOH溶液(100mL)中萃取粗制反應(yīng)產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供3.91g(42％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)369.0[M+H]+。
步驟21-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A2)
將[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.78g，2.12mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl(15mL)中的溶液于rt攪拌2h。在減壓下除去鹽酸，并且用乙酸乙酯(3×50mL)從1M NaOH溶液(50mL)中萃取粗制反應(yīng)產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.32g(57％)的白色固體。將粗制材料在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下面的反應(yīng)步驟。MS(ISP)269.0[M+H]+。
步驟3(方法I) 在Ar下，向1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-胺(40.3mg，0.15mmol，1.2equiv；中間體A2)在無(wú)水DMF(1.5mL)中的溶液中，加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.2equiv；55％用油濕潤(rùn)的自由流動(dòng)粉末)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌。在2h后，加入4-氨基-2-氯-嘧啶-5-腈(19.3mg，0.125mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，并且將混合物通過(guò)微波輻照加熱至140℃1h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供17.1mg(35％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)387.3[M+H]+。
實(shí)施例19 [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-胺 方法J 將2-氯-4-噻吩-2-基-嘧啶(49.2mg，0.25mmol，1.0equiv；實(shí)施例4/步驟1)和1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(80.6mg，0.30mmol，1.2equiv；中間體A2)在DMAc(2mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至220℃1h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供14.3mg(13％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)429.5[M+H]+。
表2中使用的嘧啶和喹唑啉中間體B7和B8的合成 中間體B7 (2，6-二氯-嘧啶-4-基)-異丙基-胺[CAS RN 30297-43-9]
根據(jù)DE 2006 145 A1(Sandoz AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體B8 4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2，6-二氯-嘧啶[CAS RN 202467-33-2]
根據(jù)EP 0815 861 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20至26 根據(jù)用于合成實(shí)施例2/步驟4(方法B)，實(shí)施例18/步驟3(方法I)和實(shí)施例19(方法J)所述的程序，由如表2中所示的1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A2)和相應(yīng)的嘧啶和喹唑啉中間體合成出另外的嘧啶和喹唑啉衍生物。結(jié)果匯編于表2中并且包含實(shí)施例20至實(shí)施例26。
表2 實(shí)施例27 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺 步驟14-(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯 將2-氯-5-乙基嘧啶(5.0g，35.1mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(7.2g，42.1mmol，1.2equiv)和三乙胺(5.3g，52.7mmol，1.5equiv)在乙二醇(60mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至200℃15min。向粗制反應(yīng)混合物中，加入水(120mL)，并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取溶液。將合并的有機(jī)層用水(20mL)和氯化鈉飽和溶液(20mL)洗滌，用MgSO4干燥，并且在減壓下蒸發(fā)，得到琥珀色油狀物。將剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，接著從庚烷(200mL)中重結(jié)晶，提供4.53g(46％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ISP)279.3[M+H]+。
步驟2(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(中間體C1)
將4-(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.53g，16.3mmol)在48％的HBr水溶液(45mL)和乙酸(45mL)中的溶液加熱至100℃。4h后，在減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3×100mL)從1M NaOH溶液中(200mL)萃取粗制反應(yīng)產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到3.1g(92％)的標(biāo)題化合物，其直接用于后續(xù)步驟。MS(ISP)207.1[M+H]+。
步驟3 向(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(30.9mg，0.15mmol，1.0equiv；中間體C1)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(32.4mg，0.18mmol，1.2equiv；可商購(gòu))在乙醇(2mL)中的溶液中，加入乙酸(27.0mg，0.45mmol，3.0equiv)，并且于55℃攪拌混合物。在1h后，加入溶解于乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0equiv)，并且于55℃攪拌混合物過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，提供21.0mg(38％)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)371.5[M+H]+。
按照文獻(xiàn)先例或如下所述制備嘧啶，喹唑啉，蝶啶和三嗪哌啶中間體C2至C25。
表3中使用的嘧啶，喹唑啉，蝶啶和三嗪哌啶中間體C2至C25的合成 中間體C2 (4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4，6-二甲基-嘧啶(1.50g，10.52mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.53g，12.62mmol，1.2equiv；可商購(gòu))和N-乙基二異丙胺(2.15mL，1.63g，12.62mmol，1.2equiv)在乙腈(8mL)和DMAc(2mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至160℃1h，然后加熱至180℃30min。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供1.47g(46％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)307.5[M+H]+。
步驟2 將4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g，4.80mmol)在乙醇(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)207.3[M+H]+。
中間體C3 哌啶-4-基-嘧啶-2-基-胺二氫溴酸鹽
步驟14-(嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
將2-氯-嘧啶(2.00g，17.46mmol，1.0equiv)，4-氨基-哌啶-1-羧酸乙酯(3.61g，20.95mmol，1.2equiv)和溴化亞銅(I)(0.25g，1.75mmol，0.1equiv)在無(wú)水DMAc(5mL)和三乙胺(5mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至200℃20min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且剩余物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，產(chǎn)物由用二氯甲烷(+1％三乙胺)/甲醇梯度洗脫的、使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，IscoInc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供1.07g(25％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)251.4[M+H]+。
步驟2 將4-(嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯(1.07g，4.28mmol)在48％HBr的水溶液(60mL)中的溶液加熱回流18h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二氫溴酸鹽。MS(ISP)179.3[M+H]+。
中間體C4 2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-羧酸甲酯二鹽酸鹽
步驟12-氯-嘧啶-4-羧酸甲酯[CAS RN 149849-94-5] 向2，6-二氯-嘧啶-4-羧酸甲酯(2.0g，9.66mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自Peakdale Molecular，UK)在乙醇(50mL)中的溶液，加入活性炭載鈀5％(0.10g，0.048mmol，0.5equiv)，并且將反應(yīng)容器充滿氫氣(2.5巴)。于rt攪拌18h后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.19g(11％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，8.81(d，J＝4.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ52.67，118.22，156.45，160.62，161.18，162.31。MS(ISP)172.5[M+H]+。
步驟22-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-羧酸甲酯 將2-氯-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.62g，3.59mmol，1.0equiv)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.31mmol，1.2equiv；可商購(gòu))和N-乙基二異丙胺(0.73mL，0.56g，4.31mmol，1.2equiv)在乙腈(60mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至110℃。在攪拌40min后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.48g(34％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)337.5[M+H]+。
步驟3 將2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.48g，1.43mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)237.4[M+H]+。
中間體C5 哌啶-4-基-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(2.15g，11.78mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.07g，15.31mmol，1.3equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(15mL)和三乙胺(5mL)中的混合物加熱至100℃3h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用二氯甲烷(3×50mL)從碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯(5∶1+1％三乙胺)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供3.47g(85％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)347.1[M+H]+。
步驟2 將4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.47g，10.02mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)247.1[M+H]+。
中間體C6 2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-醇二鹽酸鹽
步驟14-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯 將2-氯-4-甲氧基-嘧啶(3.64g，25.21mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸乙酯(4.34g，25.21mmol，1.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水NMP(32mL)中的溶液通過(guò)微波輻照加熱至200℃15min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用乙酸乙酯(3×50mL)從1M NaOH溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供2.93g(42％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)281.3[M+H]+。
步驟2 將4-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯(1.5g，5.35mmol)在乙醇(50mL)和濃HCl(75mL)中的溶液加熱回流18h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)194.9[M+H]+。
中間體C7 2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-羧酸二鹽酸鹽
步驟14-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將5-溴-2-氯-嘧啶(1.67g，8.63mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.08g，10.36mmol，1.2equiv；可商購(gòu))在乙腈(10mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃40min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供1.48g(48％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)357.3[M+H]+。
步驟24-(5-氰基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.80mmol，1.0equiv)，氰化亞銅(I)(0.38g，4.20mmol，1.5equiv)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.58g，0.56mmol，0.2equiv)和1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.31g，0.56mmol，0.2equiv)在DMAc(8mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至180℃30min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.20g(23％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)304.4[M+H]+。
步驟32-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-羧酸 向4-(5-氰基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.66mmol，1.0equiv)在乙醇(3mL)中的溶液中，加入1M NaOH溶液(3.3mL，3.29mmol，5.0equiv)，并且反應(yīng)混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃1h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且剩余物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.18g(87％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)323.4[M+H]+。
步驟4 將2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-羧酸(0.18g，0.56mmol)在乙醇(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)223.3[M+H]+。
中間體C8 (4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4，6-二甲氧基-嘧啶(3.35g，19.19mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，24.94mmol，1.3equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(100mL)中的混合物加熱至100℃48h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用乙酸乙酯(3×50mL)從1M NaOH溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供1.97g(30％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)339.3[M+H]+。
步驟2 將4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.97g，5.82mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)239.1[M+H]+。
中間體C9 哌啶-4-基-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽
步驟14-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶(1.60g，7.52mmol，1.0equiv；中間體B1)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.81g，9.03mmol，1.2equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(6mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至150℃30min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(10∶1)→乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供1.26g(45％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)377.4[M+H]+。
步驟2 將4-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.23g，3.27mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)277.3[M+H]+。
中間體C10 4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-腈二鹽酸鹽
步驟14-(4-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將4-氨基-2-氯-嘧啶-5-腈(2.0g，12.94mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.1g，15.53mmol，1.2equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(20mL)中的混合物加熱至60℃4h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且通過(guò)從乙酸乙酯中結(jié)晶而純化粗制產(chǎn)物，提供3.02g(74％)的標(biāo)題化合物。MS(ISN)317.1[M-H]-。
步驟2 向4-(4-氨基-5-氰基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.02g，9.49mmol)在二噁烷(10mL)和THF(10mL)中的懸浮液中，加入4M HCl的二噁烷溶液(50mL)，并且反應(yīng)混合物于rt攪拌18h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)219.1[M+H]+。
中間體C11 (5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-5-苯基-嘧啶(1.2g，6.29mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自AcmeBioscience Inc.，USA)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.52g，12.59mmol，2.0equiv；可商購(gòu))和三乙胺(1.75mL，1.27g，12.59mmol，2.0equiv)在無(wú)水乙腈(5mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至150℃30min。將有機(jī)相在減壓下濃縮和粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供1.06g(48％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)355.5[M+H]+。
步驟2 向4-(5-苯基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.06g，3.00mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入4M HCl的二噁烷溶液(10mL)，并且反應(yīng)混合物于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)255.6[M+H]+。
中間體C12 [5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在Ar下，向4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol，1.3equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(100mL)中的溶液中，加入氫化鈉(1.01g，23.1mmol，1.5equiv；55％用油濕潤(rùn)的自由流動(dòng)粉末)，并且反應(yīng)混合物于rt攪拌。在2h后，加入2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶(3.39g，15.4mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自Peakdale Molecular，UK)，并且將混合物于rt攪拌48h。減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3×100mL)從1M NaOH溶液(100mL)中萃取粗制反應(yīng)產(chǎn)物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.55g(9％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)385.4[M+H]+。
步驟2 向4-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.55g，1.43mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入4M HCl的二噁烷溶液(10mL)，并且反應(yīng)混合物于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)285.5[M+H]+。
中間體C13 哌啶-4-基-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽
步驟14-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向5-溴-2-氯-嘧啶(3.0g，15.51mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.42g，17.06mmol，1.1equiv；可商購(gòu))在DMAc(50mL)中的溶液中，加入無(wú)水K2CO3(5.36g，38.78mmol，2.5equiv)，并且反應(yīng)混合物于rt攪拌18h。將反應(yīng)混合物加熱另外2h的時(shí)間至60℃，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并且合并的有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液(2×50mL)洗脫。將有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供2.22g(40％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)357.0[M+H]+。
步驟24-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.87g，2.44mmol，1.0equiv)在二甲氧基乙烷(10mL)中的脫氣溶液中，加入吡啶基-3-硼酸(0.60g，4.87mmol，2.0equiv；可商購(gòu))，四(三苯膦)鈀(0)(84.6mg，0.07mmol，0.03equiv)和2M碳酸鈉水溶液(5.6mL)，并且在Ar下，反應(yīng)混合物由微波輻照加熱至130℃30min。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取粗制反應(yīng)混合物，并且合并的有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液(2×50mL)洗脫。將有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且剩余物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的、使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.68g(76％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)356.3[M+H]+。
步驟3 將4-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.68g，1.91mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)256.5[M+H]+。
中間體C14 4-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽
步驟14-[5-(4-氨基甲?；?苯基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.80mmol，1.0equiv；中間體C13/步驟1)在二甲氧基乙烷(15mL)中的脫氣溶液中，加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-苯甲酰胺(1.38g，5.60mmol，2.0equiv；可商購(gòu)自CSIRO Molecular Science，Australia)，四(三苯膦)鈀(0)(97.0mg，0.08mmol，0.03equiv)和2M碳酸鈉水溶液(5.6mL)，并且在Ar下，將反應(yīng)混合物由微波輻照加熱至130℃30min。將粗制反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且合并的有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液(2×50mL)洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.31g(28％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)398.4[M+H]+。
步驟2 將4-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.31g，0.78mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)298.4[M+H]+。
中間體C15 2-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺二鹽酸鹽
步驟14-[5-(4-氯-苯基氨基甲?；?-4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺(0.8g，2.38mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自Maybridge，UK)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.72g，3.57mmol，1.5equiv；可商購(gòu))和三乙胺(0.49mL，0.36g，3.57mmol，1.5equiv)在無(wú)水DMAc(2mL)和乙腈(9mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃20min。將有機(jī)相在減壓下濃縮和粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供1.0g(84％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)500.3[M+H]+。
步驟2 將4-[5-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.00mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)400.1[M+H]+。
中間體C16 2-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺二鹽酸鹽
步驟14-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲?；?-4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.8g，2.07mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自Maybridge，UK)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.62g，3.11mmol，1.5equiv；可商購(gòu))和三乙胺(0.43mL，0.32g，3.11mmol，1.5equiv)在無(wú)水DMAc(2mL)和乙腈(9mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃20min。將有機(jī)相在減壓下濃縮和粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，IscoInc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.92g(81％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)550.2[M+H]+。
步驟2 將4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲?；?-4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.92g，1.67mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)450.3[M+H]+。
中間體C17 哌啶-4-基-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基)-胺二鹽酸鹽
步驟12-氯-4，6，7-三甲氧基-喹唑啉[CAS RN 20197-85-7] 如H.-J.Hess，T.H.Cronin和A.Scriabine J.Med.Chem.1968，11，130-136中所述制備標(biāo)題化合物。
步驟24-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4，6，7-三甲氧基-喹唑啉(0.8g，3.14mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.26g，6.28mmol，2.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水NMP(8mL)和三乙胺(2mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至170℃1h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用二氯甲烷(3×50mL)從碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用甲苯/乙酸乙酯(4∶1→2∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.2g(15％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)419.4[M+H]+。
步驟3 將4-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.48mmol)在乙醇(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ESI)319.4[M+H]+。
中間體C18 N6-哌啶-4-基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6，8-二胺二鹽酸鹽
步驟16-氯-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-8-基胺[CAS RN75483-94-2] 根據(jù)EP 0009 465 A1(Ciba-Geigy AG)制備標(biāo)題化合物。
步驟24-(8-氨基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將6-氯-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-8-基胺(0.9g，4.02mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.61g，8.05mmol，2.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水NMP(8mL)和三乙胺(2mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至170℃1h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用二氯甲烷(3×50mL)從碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用甲苯/乙酸乙酯(4∶1→2∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.6g(39％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)388.4[M+H]+。
步驟3 將4-(8-氨基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.55mmol)在乙醇(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ESI)288.4[M+H]+。
中間體C19 [4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟12-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉[CAS RN 851012-56-1] 根據(jù)US 05/0096 327 A1(Warner-Lambert Company)制備標(biāo)題化合物。
步驟24-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉(0.8g，3.09mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.81g，4.02mmol，1.3equiv；可商購(gòu))在無(wú)水NMP(8mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至180℃40min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用二氯甲烷(3×50mL)從碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.86g(66％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)423.3[M+H]+。
步驟3 將4-[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.86g，2.04mmol)在乙醇(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)322.9[M+H]+。
中間體C20 [6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟12，6-二氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉[CAS RN 86892-34-4] 根據(jù)FR 2514 765 A1(Sanofi)制備標(biāo)題化合物。
步驟24-[6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2，6-二氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉(0.92g，3.14mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.82g，4.08mmol，1.3equiv；可商購(gòu))在無(wú)水NMP(8mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至180℃40min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用二氯甲烷(3×50mL)從碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯(6∶1→1∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.66g(66％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)457.4[M+H]+。
步驟3 將4-[6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.66g，1.44mmol)在乙醇(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)356.9[M+H]+。
中間體C21 (6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在Ar下，2-氯-6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉(3.08g，10.00mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自Specs Research Laboratory，The Netherlands)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.00mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.25g，0.40mmol，0.04equiv)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.21g，0.20mmol，0.02equiv)和叔丁醇鉀(1.35g，12.01mmol，1.2equiv)在甲苯(10mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃2h。將粗制反應(yīng)混合物通過(guò)Hyflo Super Celwas過(guò)濾，加入氯化鈉飽和溶液(100mL)，并且混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且剩余物由用庚烷/乙酸乙酯洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的Isolute快速NH2色譜柱純化，提供1.90g(40％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)472.4[M+H]+。
步驟2 將4-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.90g，4.03mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)372.1[M+H]+。
中間體C22 (6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟12，6-二氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉[CAS RN 39216-94-9] 根據(jù)DE 2121 031 A1(Dr.Karl Thomae GmbH)制備標(biāo)題化合物。
步驟24-(6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2，6-二氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉(0.9g，3.17mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.27g，6.33mmol，2.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水NMP(8mL)和三乙胺(2mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至170℃1h。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用二氯甲烷(3×50mL)從碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用甲苯/乙酸乙酯(4∶1→2∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.6g(42％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)448.3[M+H]+。
步驟3 將4-(6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.34mmol)在乙醇(5mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)348.4[M+H]+。
中間體C23 (6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在Ar下，將2-氯-6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉(3.10g，10.01mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自Specs Research Laboratory，The Netherlands)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.01mmol，1.0equiv；可商購(gòu))，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.25g，0.40mmol，0.04equiv)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.21g，0.20mmol，0.02equiv)和叔丁醇鉀(1.35g，12.01mmol，1.2equiv)在甲苯(10mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加至100℃2h。將粗制反應(yīng)混合物通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，加入氯化鈉飽和溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)相通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且剩余物由用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供2.45g(52％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)474.4[M+H]+。
步驟2 將4-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.45g，5.18mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)374.3[M+H]+。
中間體C24 (4-苯基-蝶啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4-苯基-蝶啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4-苯基-蝶啶(0.33g，1.36mmol，1.0equiv；可商購(gòu)自SpecsResearch Laboratory，The Netherlands)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.41g，2.04mmol，1.5equiv；可商購(gòu))和三乙胺(0.28mL，0.21g，2.04mmol，1.5equiv)在無(wú)水DMAc(2mL)和乙腈(9mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至120℃20min。將有機(jī)相在減壓下濃縮和粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供0.5g(91％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)407.4[M+H]+。
步驟2 將4-(4-苯基-蝶啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)307.5[M+H]+。
中間體C25 (4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪(1.35g，7.68mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，9.98mmol，1.3equiv；可商購(gòu))在乙腈(16mL)中的混合物通過(guò)微波輻照加熱至160℃20min。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并且用乙酸乙酯(3×50mL)從1M NaOH溶液(200mL)中萃取剩余物。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到2.60g(100％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)340.4[M+H]+。
步驟2 將4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.60g，7.66mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液于0℃攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且粗制產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于后續(xù)步驟，認(rèn)為定量脫保護(hù)和形成所述的二鹽酸鹽。MS(ISP)240.4[M+H]+。
按照文獻(xiàn)先例或類似于文獻(xiàn)先例或如下所述制備醛中間體D1至D34。
表3和4中使用的醛中間體D1至D34的合成 中間體D1 1，4-二甲氧基-萘-2-甲醛[CAS RN 75965-83-2]
通過(guò)如下方法制備標(biāo)題化合物將(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-甲醇(6.5g，29.8mmol，1.0equiv，根據(jù)C.Flader，J.Liu和R.F.Borch J.Med.Chem.2000，43，3157-3167制備)用活性MnO2(25.9g，297.8mmol，10.0equiv)在二氯甲烷中處理4h，此時(shí)間之后，將反應(yīng)物通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)溶劑而濃縮，提供5.1g(81％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.02(s，3H)，4.10(s，3H)，7.14(s，1H)，7.61-7.65(m，2H)，8.18-8.30(m，2H)，10.58(s，1H)。
中間體D2 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
通過(guò)如下方法制備標(biāo)題化合物使用K2CO3作為堿，類似于在M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raebum，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述的程序，由可商購(gòu)3-羥基-4-甲基-苯甲醛和乙基碘在DMF中反應(yīng)。
中間體D3 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羥基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0equiv；可商購(gòu))在DMF(15mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0equiv)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2equiv)。將反應(yīng)混合物于rt攪拌6h，用水(20mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，并且濃縮，提供3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后將粗制酯溶解于THF(20mL)中，并且在Ar下冷卻至-78℃。在15min的時(shí)間內(nèi)，慢慢地加入氫化二異丁基鋁的溶液(95mL，95.0mmol，6.0equiv；1M在THF中的溶液)，在加入完成后移走冷卻浴，并且使反應(yīng)物達(dá)到0℃。在1h后，將反應(yīng)物冷卻至-78℃，并且通過(guò)小心地加入1M HCl溶液(10mL)，將過(guò)量的氫化物猝滅。將混合物帶到rt，分離有機(jī)相，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥和通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-芐醇。將所述的粗制醇(2.94g，15.75mmol，1.0equiv)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并且加入活性MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0equiv)。將反應(yīng)混合物攪拌16h，在此時(shí)間之后，將反應(yīng)物通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，并且濃縮。將剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫的快速二氧化硅柱色譜純化，得到1.51g(52％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中間體D4 3-乙氧基-4-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯甲醛
通過(guò)下面的方法制備標(biāo)題化合物使用K2CO3作為堿，類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)的制備，3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與1-溴-3-甲基-2-丁烯在DMF中反應(yīng)。
中間體D5 甲磺酸2-乙氧基-4-甲酰基-苯酯
在Ar下，于0℃，向3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(3.0g，18.1mmol，1.0equiv；可商購(gòu))和N，N-二甲基氨基吡啶(2.87g，23.5mmol，1.3equiv)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入甲烷磺酰氯(1.68mL，2.48g，21.7mmol，1.2equiv)。在將反應(yīng)混合物攪拌1h后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取溶液，并且用MgSO4干燥合并的有機(jī)相。通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而除去溶劑，提供定量收率的標(biāo)題化合物(4.8g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.19(s，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.45(s，1H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.53，38.94，64.99，112.20，124.38，125.17，136.01，142.92，151.63，190.65。MS(ISP)245.2[M+H]+。
中間體D6 3，4-二異丙氧基-苯甲醛[CAS RN 64000-54-0]
通過(guò)下面的方法制備標(biāo)題化合物使用K2CO3作為堿，類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)的制備，3，4-二羥基苯甲醛和2-溴丙烷在DMF中反應(yīng)。
中間體D7 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
通過(guò)下面的方法制備標(biāo)題化合物使用K2CO3作為堿，類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)的制備，異香草醛與丙基碘在DMF中反應(yīng)。
中間體D8 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(40mL)中的溶液中，加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5equiv)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1equiv)，并且混合物于rt攪拌48h。通過(guò)過(guò)濾除去K2CO3，并且在減壓下濃縮有機(jī)相。向剩余物中，加入氯化鈉飽和溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取溶液。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且從異丙醇/二乙醚中結(jié)晶產(chǎn)物，得到12.69g(97％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
中間體D9 3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000 806 A1(Elbion AG)中所述，由異香草醛與1-溴-2-甲基丙烷反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體D10 3，5-二異丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3，5-二羥基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(30mL)中的溶液中，加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0equiv)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0equiv)，并且將混合物于100℃攪拌18h。通過(guò)過(guò)濾除去K2CO3，并且在減壓下濃縮有機(jī)相。向剩余物中，加入氯化鈉飽和溶液(100mL)，并且溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供6.64g(83％)的標(biāo)題化合物和0.59g(9％)的3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛(中間體D27，見(jiàn)下面)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(d，J＝6.1Hz，12H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中間體D11 3-芐氧基-5-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 227023-81-6]
根據(jù)EP 0921 116 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體D12 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步驟1叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 于0℃，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0equiv；可商購(gòu))在無(wú)水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1equiv)。在完成加入后，移走冷卻浴，并且將反應(yīng)物于rt攪拌18h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且用碳酸鈉飽和溶液(2×100mL)和氯化鈉飽和溶液(2×100mL)萃取合并的有機(jī)相。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到褐色油狀物，其由高真空蒸餾(在0.1mbar的bp 32-35℃)純化，得到23.0g(99％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)183.1[M-叔Bu]+。
步驟25-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚 于-78℃，在Ar下，向叔丁基-(4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0equiv)在無(wú)水THF(20mL)中的溶液中，在30min內(nèi)加入sec-BuLi溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1equiv，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min內(nèi)慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0equiv)在無(wú)水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5equiv)，接著加入35％過(guò)氧化氫在水中的溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1equiv)，并且反應(yīng)混合物于0℃保持30min。于rt攪拌另外4h后，用二乙醚(2×100mL)萃取反應(yīng)物，并且合并的有機(jī)相用10％NaOH溶液(2×100mL)和氯化鈉飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供4.80g(90％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步驟32-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-氟-苯 于0℃，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0equiv)在無(wú)水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1equiv)。在完成加入后，移走冷卻浴，并且將反應(yīng)物于rt攪拌18h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且合并的有機(jī)相用碳酸鈉飽和溶液(2×100mL)和氯化鈉飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到4.50g(68％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步驟43-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚 向2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0equiv)在無(wú)水THF(130mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min內(nèi)加入sec-BuLi(54.5mL，71.6mmol，1.1equiv，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min內(nèi)慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0equiv)在無(wú)水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷卻浴。慢慢地加入濃乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5equiv)，接著加入35％過(guò)氧化氫在水中的溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1equiv)，并且反應(yīng)混合物于0℃保持30min。于rt攪拌另外4h后，將反應(yīng)物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且合并的有機(jī)相用10％NaOH溶液(2×100mL)和氯化鈉飽和溶液(2×100mL)洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供15.80g(64％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)329.2[M-叔Bu]+。
步驟5叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0equiv)在DMF(60mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2equiv)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2equiv)，并且在Ar下，將反應(yīng)混合物于60℃攪拌5h。通過(guò)過(guò)濾除去K2CO3，將粗制反應(yīng)混合物通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，剩余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有機(jī)相用水(2×100ml)洗滌，并且用Na2SO4干燥。通過(guò)在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供3.10g(63％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步驟6(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0equiv)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex 50W-X8(0.33g，陽(yáng)離子交換樹(shù)脂)，并且在Ar下，將反應(yīng)混合物于rt攪拌22h。通過(guò)過(guò)濾除去樹(shù)脂，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮反應(yīng)混合物，得到定量收率的標(biāo)題化合物(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步驟7 向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0equiv)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入活性MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1equiv)。將反應(yīng)混合物于50℃攪拌21h，然后通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑后提供1.90g(83％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中間體D13 2，6-二乙氧基-4-甲?；?苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
如DE 243 59 34(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標(biāo)題化合物。
中間體D14 3-乙氧基-4-碘-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛[CAS RN 338451-02-8]
如WO 01/032 633 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標(biāo)題化合物。
中間體D15 3，5-二乙氧基-2-氟-苯甲醛[CAS RN 277324-21-7]
如WO 00/035 858 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標(biāo)題化合物。。
中間體D16 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
根據(jù)用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體D3)所述的程序，由4-氟-3-羥基-苯甲酸開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物，在用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫的快速二氧化硅柱色譜純化后的總收率為73％。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中間體D17 3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)，通過(guò)使用K2CO3作為堿，3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與烯丙基溴在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物(還參見(jiàn)，A.W.White，R.Almassy，A.H.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中間體D18 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
根據(jù)WO 01/083 476 A1(Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體D19 3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)，使用K2CO3作為堿，由3，5-二羥基苯甲醛與乙基碘在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
中間體D20 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟14-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯 于0℃，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0equiv；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液中，加入亞硝酸鈉(1.67g，24.16mmol，1.2equiv)。在10min后，加入氯化亞銅(I)(12.0g，120.81mmol，6.0equiv)，反應(yīng)混合物于0℃攪拌另外5h，然后移走冰浴。在攪拌18h后，通過(guò)加入1M NaOH溶液，將粗制反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH＝8，并且水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮和粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供5.0g(91％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01。MS(ISP)273.3[M+H]+。
步驟2(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，在微冷卻至-30℃下，在15min的時(shí)間內(nèi)慢慢地加入氫化二異丁基鋁溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0equiv；1M在THF中的溶液)。在30min后，通過(guò)小心地加入甲醇(10mL)和水(2mL)，猝滅過(guò)量的氫化物。將混合物攪拌30min，加入1M HCl溶液，并且水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供4.0g(95％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66。MS(ISP)231.4[M+H]+。
步驟3 向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0equiv)在THF(40mL)中的溶液中，加入活性MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0equiv)，并且反應(yīng)混合物于rt攪拌18h。粗制材料通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾并且由使用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的、采用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色譜純化，提供3.7g(92％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01。MS(EI)229.4[M]+。
中間體D21 3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步驟13，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0equiv；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在庚烷(10mL)和濃乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氫-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2equiv)。在加熱回流5h后，裝上迪安-斯達(dá)克裝置，并且反應(yīng)混合物加熱另外5h的時(shí)間。粗制反應(yīng)混合物過(guò)濾并且于0℃從庚烷中結(jié)晶，提供2.94g(82％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS(ISP)303.4[M+H]+。
步驟2 向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0equiv)在甲苯(5mL)中的溶液中，在微冷卻至20℃下，在15min的時(shí)間內(nèi)慢慢地加入氫化二異丁基鋁溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5equiv；20％在甲苯中的溶液)。在1h后，通過(guò)小心地加入水(10mL)和28％NaOH溶液(2mL)，猝滅過(guò)量的氫化物。將混合物攪拌30min，并且有機(jī)相通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾。用甲苯(2×50mL)萃取水層，用氯化鈉飽和溶液(2×50mL)洗滌合并的有機(jī)相，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，提供1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。將所述的粗制醇(1.30g，4.98mmol，1.0equiv)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入活性MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0equiv)。將反應(yīng)混合物加熱回流7h，此時(shí)間之后，將反應(yīng)物通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，并且濃縮，得到1.15g(89％收率)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中間體D22 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)，使用K2CO3作為堿，由3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與3-溴-戊烷在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中間體D23 4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
如S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038中所述，由4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸制備標(biāo)題化合物。
中間體D24 4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟1(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 于0℃，在Ar下，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0equiv；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的時(shí)間內(nèi)慢慢地加入氫化二異丁基鋁(27.6mL，27.64mmol，2.5equiv，1M在二氯甲烷中的溶液)，在加入完成后移走冷卻浴。在18h后，通過(guò)小心地加入酒石酸鉀鈉飽和溶液(10mL)，猝滅過(guò)量的氫化物。用二氯甲烷(5×200mL)和THF(2×150mL)萃取凝固的混合物，用水(3×100mL)洗滌合并的有機(jī)相，用MgSO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1→1∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供1.10g(47％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS(ISP)211.9[M+H]+。
步驟2 向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0equiv)在DMF(20mL)中的溶液中，加入活性MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0equiv)。將反應(yīng)混合物于rt攪拌24h，通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，提供0.69g(88％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中間體D25 2-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)，使用K2CO3作為堿，由2-氯-3，5-二羥基苯甲醛與碘乙烷在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)229.3[M+H]+。
中間體D26 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體D2)，使用K2CO3作為堿，由3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與4-溴-丁烷在DMF中反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)209.1[M+H]+。
中間體D27 3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛
在3，5-二異丙氧基-苯甲醛(中間體D10，見(jiàn)上面)的合成中作為副產(chǎn)物分離出。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，4.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.28(br s，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.95-6.98(m，2H)，9.85(s，1H)。MS(ISN)179.1[M-H]-。
中間體D28 3-乙氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
向3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(6.0g，33.3mmol，1.0equiv；可商購(gòu))在二乙醚(50mL)中的溶液中，在30min的時(shí)間內(nèi)，于rt滴加65％硝酸(4.12mL，5.81g，59.9mmol，1.8equiv)。在加入完成后，將反應(yīng)混合物加熱回流4h。將從溶液中沉淀出的反應(yīng)產(chǎn)物濾出，用冷二乙醚(3×20mL)洗滌，并且干燥，得到5.85g(78％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(t，J＝7.0Hz，3H)，4.04(s，3H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.61(s，1H)，10.40(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.34，56.68，65.35，107.31，110.48，125.52，143.56，152.54，152.70，187.60。MS(ISP)225.9[M+H]+。
中間體D29 3-乙基氨基-4-甲氧基-苯甲醛
將乙胺鼓泡通過(guò)2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊環(huán)(1.2g，4.63mmol，1.0equiv；如WO 01/74775 A1，Sanofi-Synthelabo中所述制備)在甲苯(6mL)中的溶液10min。向此溶液中，加入叔丁醇鉀(0.67g，6.95mmol，1.5equiv)，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.029g，0.046mmol，0.01equiv)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.021g，0.023mmol，0.005equiv)，并且將溶液在微波輻照下加熱至110℃20min。加入幾滴37％HCl溶液，并且反應(yīng)混合物再在微波輻照下加熱至100℃5min。蒸發(fā)溶劑，并且粗制反應(yīng)產(chǎn)物由用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，提供0.52g(63％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，3.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.17(br s，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)。MS(ISP)179.9[M+H]+。
中間體D30 4-乙酰亞氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
向4-乙?；被?3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(1.0g，3.56mmol，1.0equiv；[CAS RN 142955-43-9]，如EP 488 861 A1，Rhone Poulenc Chimie中所述制備)在無(wú)水THF(40mL)中的溶液中，加入氫化鋁鋰(0.283g，7.47mmol，2.1equiv)，并且將反應(yīng)混合物于rt攪拌2h。將粗制反應(yīng)混合物通過(guò)Hyflo Super Cel過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，提供0.58g(64％)的芐醇。將粗制反應(yīng)產(chǎn)物(0.39g，1.54mmol，1.0equiv)溶解于THF(20mL)中，并且加入活性MnO2(1.34g，15.40mmol，10.0equiv)。于60℃攪拌2h后，將反應(yīng)混合物通過(guò)HyfloSuper Cel過(guò)濾，并且在減壓下通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，提供0.35g(90％)的標(biāo)題化合物。MS(ISP)252.1[M+H]+。
中間體D31 3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛[CAS RN 338454-05-0]
如WO 01/326 33 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標(biāo)題化合物。
中間體D32 5-乙氧基-2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 376600-66-7]
根據(jù)WO 01/090 051(Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體D33 5-乙氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛
根據(jù)WO 00/035 858 A1(Hoffmann-La Roche AG)制備標(biāo)題化合物。
中間體D34 2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛
在Ar下，將3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g，43.89mmol，1.0equiv；中間體D31)溶解于甲苯(180mL)和水(20mL)中，并且相繼用4-氟苯基硼酸(12.28g，87.78mmol，2.0equiv)，K3PO4(50.12g，236.12mmol，5.38equiv)，三環(huán)己基膦(2.80g，9.66mmol，0.22equiv)和乙酸鈀(II)(1.08g，4.83mmol，0.11equiv)處理。當(dāng)GC指示原料碘-化合物不存在時(shí)，在小心地排除氧氣下，將反應(yīng)混合物加熱至100℃18h。將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用NaCl飽和溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗滌合并的有機(jī)相。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脫的二氧化硅柱色譜純化。從己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，提供10.44g(83％)的標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(EI)288.2[M]+。
實(shí)施例28至287 根據(jù)用于合成實(shí)施例27/步驟3所述的程序，由如表3中所示的(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(中間體C1)，(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C2)，哌啶-4-基-嘧啶-2-基-胺二氫溴酸鹽(中間體C3)，2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-羧酸甲酯二鹽酸鹽(中間體C4)，哌啶-4-基-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽(中間體C5)，2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-醇二鹽酸鹽(中間體C6)，2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-羧酸二鹽酸鹽(中間體C7)，(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C8)，哌啶-4-基-(5，5，7，7-四甲基-5，7-二氫-呋喃并[3，4-d]嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽(中間體C9)，4-氨基-2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-腈二鹽酸鹽(中間體C10)，(5-苯基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C11)，[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C12)，哌啶-4-基-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺二鹽酸鹽(中間體C13)，4-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺二鹽酸鹽(中間體C14)，2-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺二鹽酸鹽(中間體C15)，2-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺二鹽酸鹽(中間體C16)，哌啶-4-基-(4，6，7-三甲氧基-喹唑啉-2-基)-胺二鹽酸鹽(中間體C17)，N6-哌啶-4-基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6，8-二胺二鹽酸鹽(中間體C18)，[4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C19)，[6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹唑啉-2-基]-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C20)，(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C21)，(6-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C22)，(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C23)，(4-苯基-蝶啶-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C24)和(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體C25)和相應(yīng)的苯甲醛中間體，合成出另外的嘧啶和喹唑啉衍生物。脫保護(hù)的哌啶可以用作游離胺、相應(yīng)的氫溴酸鹽或相應(yīng)的鹽酸鹽。在使用氫溴酸鹽或鹽酸鹽的情況下，另外向反應(yīng)混合物中加入N-乙基二異丙胺(58.3mg，0.45mmol，3.0equiv)或三乙胺(45.5mg，0.45mmol，3.0equiv)。結(jié)果匯編于表3中并且包含實(shí)施例28至實(shí)施例287。
表3 按照文獻(xiàn)先例或如下所述制備三嗪和嘧啶哌啶中間體C26至C35。
表4中使用的三嗪和嘧啶哌啶中間體C26至C35的合成 中間體C26 2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇
步驟14-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(10.0g，55.6mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.4g，55.6mmol，1.0equiv)在乙腈(300mL)中的攪拌溶液中，逐滴地加入N-乙基二異丙胺(48.5mL，36.6g，278mmol，5.0equiv)，保持溫度低于25℃。于rt攪拌反應(yīng)混合物16h后，將不均勻混合物傾倒到冰上，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到11.4g(60％)的標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫。MS(ISP)344.3[M+H]+。
步驟24-[4-(2-羥基-乙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.03g，3.0mmol，1.0equiv)在乙腈(45mL)中的攪拌溶液中，于rt加入N-乙基二異丙胺(1.56mL，1.18g，9.0mmol，3.0equiv)，接著加入2-氨基-乙醇(0.36mL，0.37g，6.0mmol，2.0equiv)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃3.5h，然后傾倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水和水洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.00g(90％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫。MS(ISP)369.1[M+H]+。
步驟3 向4-[4-(2-羥基-乙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.7mmol，1.0equiv)在乙醇(30mL)中的攪拌溶液中，逐滴地加入4M HCl的二噁烷溶液(3.40mL，13.6mmol，5.0equiv)。隨后將反應(yīng)混合物于rt攪拌72h，并且于80℃攪拌2h。然后將其冷卻至rt，傾倒入冰水中，并且通過(guò)加入飽和碳酸鉀溶液，將pH調(diào)節(jié)至9-10。將溶液用二氯甲烷/異丙醇(4∶1)的混合物萃取六次。將合并的有機(jī)層通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.60g(83％)的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。MS(ISP)269.2[M+H]+。
中間體C27 6-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N′-哌啶-4-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
類似于合成4-[4-(2-羥基-乙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟2)，由4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟1)和2-甲氧基-乙胺開(kāi)始，接著類似于2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26/步驟3)所述的程序，裂開(kāi)BOC，制備所述的化合物。MS(ISP)283.0[M+H]+。
中間體C28 6-甲氧基-N-甲基-N’-哌啶-4-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
類似于合成4-[4-(2-羥基-乙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟2)，在乙腈中，于rt，由4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟1)和甲胺(12M在水中的溶液)和N-乙基二異丙胺開(kāi)始，接著類似于2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26/步驟3)所述的程序，裂開(kāi)BOC，制備所述的化合物。MS(ISP)239.1[M+H]+。
中間體C29 [4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酸叔丁酯
類似于合成4-[4-(2-羥基-乙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟2)，在乙腈中，于50℃，由4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟1)和氨基乙酸叔丁酯和N-乙基二異丙胺開(kāi)始，接著類似于2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26/步驟3)所述的程序，用4M HCl的二噁烷溶液和甲醇在rt裂開(kāi)BOC，制備所述的化合物。MS(ISP)339.2[M+H]+。
中間體C30 (4-甲氧基-6-硫代嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基-胺
類似于合成4-[4-(2-羥基-乙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟2)，在乙腈中，于50℃，由4-(4-氯-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C26/步驟1)和硫代嗎啉和N-乙基二異丙胺開(kāi)始，接著類似于2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26/步驟3)所述的程序，用4M HCl的二噁烷溶液和甲醇在rt裂開(kāi)BOC，制備所述的化合物。MS(ISP)311.0[M+H]+。
中間體C31 甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基酯
步驟14-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 于rt，向5-溴-2-氯嘧啶(10.0g，51.7mmol，1.0equiv)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.6g，51.7mmol，1.0equiv)在乙腈(250mL)中的攪拌溶液中，逐滴地加入N-乙基二異丙胺(45.2mL 34.4g，266mmol，5.1equiv)。然后，將反應(yīng)混合物加熱回流16h，傾倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到14.4g(78％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(ISP)357.0[M+H]+。
步驟24-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.4g，34.8mmol，1.0equiv)在二噁烷(100mL)中的攪拌溶液中，加入雙(頻哪醇根合(pinacolato))二硼(13.25g，52.2mmol，1.5equiv)和乙酸鉀(10.4g，105mmol，3.0equiv)。在15min后，加入雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.47g，2.1mmol，0.06equiv)，并且將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃。在3h后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且加入冰醋酸(3.02mL，3.17g，52.2mmol，1.5equiv)，接著加入30％過(guò)氧化氫水溶液(6.58mL，7.44g，76.5mmol，1.5equiv)，然后溫?zé)嶂羠t。在16h后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，并且用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到6.81g(66％)的標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(ISP)295.3[M+H]+。
步驟34-(5-甲烷磺酰基氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.74g，2.5mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中，加入N-乙基二異丙胺(1.09mL，0.82g，6.3mmol，2.5equiv)，接著加入甲烷磺酰氯(0.24mL，0.35g，3.0mmol，1.2equiv)。在攪拌4h后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，并且用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.87g(93％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫。MS(ISP)373.1[M+H]+。
步驟4甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基酯 向4-(5-甲烷磺?；趸?嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g，2.3mmol，1.0equiv)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入4M HCl的二噁烷溶液(2.85mL，11.4mmol，5.0equiv)，并且將混合物溫?zé)嶂?0℃。在16h后，將反應(yīng)混合物冷卻至rt，然后傾倒入冰水中，并且通過(guò)加入碳酸鉀飽和溶液，將pH調(diào)節(jié)至9-10。然后，將此溶液用二氯甲烷/異丙醇(4∶1)萃取三次。將合并的有機(jī)層通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.62g(99％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(ISP)273.0[M+H]+。
中間體C32 [2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-乙腈
步驟14-(5-氰基甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.74g，2.5mmol，1.0equiv；中間體C31/步驟2)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中，加入碳酸鉀(1.05g，7.5mmol，3.0equiv)，接著加入溴乙腈(0.21mL，0.37g，3.0mmol，1.2equiv)。在90min后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，并且用二乙醚萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.70g(84％)的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(ISP)334.3[M+H]+。
步驟2 向4-(5-氰基甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.67g，2.0mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中，逐滴地加入90％三氟乙酸(1.82mL，2.55g，20mmol，10equiv)，并且將反應(yīng)物于rt攪拌16h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并且剩余物在水和二氯甲烷之間分配。通過(guò)加入碳酸鉀飽和溶液，將水相的pH調(diào)節(jié)至9-10，并且用二氯甲烷萃取混合物三次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇(+25％在水中的氨)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.32g(69％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS(ISP)234.0[M+H]+。
中間體C33 外消旋3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丙-1，2-二醇
類似于合成4-(5-氰基甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C32/步驟1)，在DMF中，于rt，由4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C31/步驟2)開(kāi)始，通過(guò)與外消旋甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲酯(可商購(gòu))和碳酸鉀反應(yīng)48h，接著類似于2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26/步驟3)所述的程序，用4M HCl的二噁烷溶液和乙醇于60℃裂開(kāi)BOC和亞異丙基，隨后用Q-Sepharose Fast Flow的離子交換色譜純化，制備標(biāo)題化合物。MS(ISP)269.1[M+H]+。
中間體C34 3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丙-1-醇
類似于合成4-(5-氰基甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C32/步驟1)，由4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C31/步驟2)開(kāi)始，在DMF中，于100℃，通過(guò)與外消旋2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(可商購(gòu))和碳酸鉀反應(yīng)，接著類似于[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-乙腈(中間體C32/步驟2)所述的程序，于rt，用90％三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂開(kāi)BOC和THP16h，制備所述的化合物。MS(ISP)253.0[M+H]+。
中間體C35 2-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-乙酰胺
類似于合成4-(5-氰基甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C32/步驟1)，由4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體C31/步驟2)開(kāi)始，在DMF中，于rt，通過(guò)與2-溴-乙酰胺和碳酸鉀反應(yīng)，接著類似于2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26/步驟3)所述的程序，于85℃，用4M HCl的二噁烷溶液和DMF裂開(kāi)BOC，制備所述的化合物。MS(ISP)252.0[M+H]+。
實(shí)施例288 2-{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙醇 在Ar氣氛下，向2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(0.19g，0.71mmol，1.0equiv；中間體C26)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(0.17g，0.78mmol，1.1equiv；中間體D12)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入N-乙基二異丙胺(0.28mL，0.21g，1.63mmol，2.29equiv)和冰醋酸(0.10mL，0.10g，1.67mmol，2.35equiv)，并且將混合物加熱至50℃2h。在冷卻至30℃后，加入氰基硼氫化鈉(0.12g，1.91mmol，2.7equiv)，并且反應(yīng)混合物再加熱至50℃1.5h。然后將其傾倒入碎冰中，通過(guò)加入碳酸鈉飽和溶液，將水相的pH調(diào)節(jié)至～10，并且用二氯甲烷萃取混合物三次。將合并的有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗制產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.15g(45％)的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。MS(ISP)465.2[M+H]+。
實(shí)施例289至314 根據(jù)用于合成實(shí)施例288所述的程序，由如表4中所示的2-[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙醇(中間體C26)，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N′-哌啶-4-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中間體C27)，6-甲氧基-N-甲基-N’-哌啶-4-基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(中間體C28)，[4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酸叔丁酯(中間體C29)，(4-甲氧基-6-硫代嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基-胺(中間體C30)，甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基酯(中間體C31)，[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-乙腈(中間體C32)，外消旋3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丙-1，2-二醇(中間體C33)，3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-丙-1-醇(中間體C34)和2-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-5-基氧基]-乙酰胺(中間體C35)和相應(yīng)的苯甲醛中間體合成出另外的三嗪和嘧啶衍生物。結(jié)果匯編于表4中并且包含實(shí)施例實(shí)施例289至實(shí)施例314。
表4 實(shí)施例315 {4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸 向{4-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸叔丁酯(0.09g，0.2mmol，1.0equiv；實(shí)施例297)在THF/甲醇(1∶1)(4mL)中的攪拌溶液中，逐滴地加入LiOH在水中的1M溶液(0.42mL，0.42mmol，2.1equiv)。在16h后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，用稀HCl調(diào)節(jié)pH至3-4，并且混合物用二氯甲烷/異丙醇(4∶1)萃取三次。將合并的有機(jī)層通過(guò)在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.031g(32％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(ISN)477.2[M-H]-。
實(shí)施例316和317 根據(jù)用于合成實(shí)施例315所述的程序，由如表5中所示的{4-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸叔丁酯(實(shí)施例298)和由{4-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基氨基}-乙酸叔丁酯(實(shí)施例299)合成出另外的三嗪衍生物。結(jié)果匯編于表5中并且包含實(shí)施例316和實(shí)施例317。
表5 實(shí)施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式I化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纖維素23.5mg 43.5mg 無(wú)水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (核重)120.0mg350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化鐵(黃色) 0.8mg 1.6mg 二氧化鈦 0.8mg 1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，并且將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分每膠囊 式I化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實(shí)施例C 注射液可以具有下列組成 式I化合物 3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉獲得最終的pH 7 注射液用水加至1.0ml 實(shí)施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內(nèi)容物 式I化合物5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油 8.0mg 部分氫化植物油 34.0mg 大豆油 110.0mg 膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 838.0mg(干物質(zhì)) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵黃 1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用程序處理填充的軟明膠膠囊。
實(shí)施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊(sachets) 式I化合物 50.0mg 乳糖，細(xì)粉1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纖維素鈉14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調(diào)味添加劑1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
A是-O-或-NH-；
R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素；
R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，
鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基，
或，在R3和R4形成環(huán)的情況下，R2也可以是甲基；
R3選自氫，C1-7-烷基，
羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-環(huán)烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基，
-S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基，
-O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基，
被鹵素取代的苯基，
氨基和吡咯基；
R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基；
或R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或
-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5選自氫，鹵素，C1-7-烷氧基和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基；
G選自下列基團(tuán)
其中
R10選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，-C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基，
噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基，
或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基；
R11選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
氰基，硝基，-COOH，
-CONHR28，其中R28選自氫，
C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和鹵素-C1-7-烷氧基，-OR30，其中R30選自羥基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺?；?CH2-CONH2，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和吡啶基；
R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
-COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和羥基-C1-7-烷基氨基；
R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
氨基，哌啶基，嗎啉基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基；
R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基；
R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基；
R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基；
R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，硫代嗎啉基和-NHR31，其中R31選自C1-7-烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和-CH2-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基；
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是氫或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，甲氧基甲基，丁基，異丁基和芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-O-C3-7-環(huán)烷基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，-NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基，-S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基，-O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基，氨基和吡咯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3選自氫，羥基，C1-7-烷氧基和鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是被鹵素取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，硝基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或-O-C(CH3)2-CH＝CH-。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R5是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中
R10選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，-C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基，
噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基，
或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基；
R11選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
氰基，硝基，-COOH，
-CONHR28，其中R28選自氫，
C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和鹵素-C1-7-烷氧基，-OR30，其中R30選自羥基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基，C1-7-烷基磺?；?CH2-CONH2，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和吡啶基；
R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
-COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和
羥基-C1-7-烷基氨基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中
R10是氫或C1-7-烷基；
R11選自氫，C1-7-烷基，
-COOH，-CONH2，未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和
吡啶基；并且
R12是氫或C1-7-烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中
R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
氨基，哌啶基，嗎啉基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，
-OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基；并且
R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12或15中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R15和R16是C1-7-烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至12或15或16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R13是哌啶基或嗎啉基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中
R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
氨基，哌啶基，嗎啉基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，
-OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基；并且
R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中
R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
氨基，哌啶基，嗎啉基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基；并且
R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G是
并且其中R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，硫代嗎啉基和-NHR31，
其中R31選自C1-7-烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和-CH2-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至12或20中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有式I-A
其中
A是-O-或-NH-；
R1選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素；
R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，
鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基，
或，在R3和R4形成環(huán)的情況下，R2也可以是甲基；
R3選自氫，C1-7-烷基，
羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-環(huán)烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，
-NH-C(O)-R7，其中R7是C1-7-烷基，
-S(O)-R8，其中R8是C1-7-烷基，
-O-SO2-R9，其中R9是C1-7-烷基，
氨基和吡咯基；
R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基；
或R3和R4彼此結(jié)合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-CH＝CH-CH＝CH-或
-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5選自氫，鹵素，C1-7-烷氧基和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基；
G選自下列基團(tuán)
其中
R10選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR26，其中R26選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，-C(O)OR27，其中R27是C1-7-烷基，
噻唑基，噻吩基，和氮雜環(huán)丁烷基，
或，在R11是氰基的情況下，R10也可以是氨基；
R11選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
氰基，硝基，-COOH，
-CONHR28，其中R28選自氫，
C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素和
鹵素-C1-7-烷氧基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基，-COOH和-CONH2，和
吡啶基；
R12選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
-COOR28，其中R28是氫或C1-7-烷基，和羥基-C1-7-烷基氨基；
R13選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
氨基，哌啶基，嗎啉基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷基和-COOH，-OR29，其中R29選自氫，C1-7-烷基，未取代的苯基和被一至三個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)選自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，噻唑基，吡啶基和噻吩基；
R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基，鹵素，羥基，和C1-7-烷氧基；
R18和R19彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基；
R20，R21，R22和R23彼此獨(dú)立地是氫或C1-7-烷基；
R24和R25彼此獨(dú)立地選自氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；
及其藥用鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基-胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-羧酸，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺，
4-{2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-嘧啶-5-基}-苯甲酰胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-哌啶-1-基-喹唑啉-2-基)-胺，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6，7-二甲氧基-4-嗎啉-4-基-喹唑啉-2-基)-胺，
及其藥用鹽。
24.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括
a)將通式II的化合物
G-XII
其中G如權(quán)利要求1中定義，并且X是離去基團(tuán)，
與式III化合物反應(yīng)
其中A和R1至R5如權(quán)利要求1中定義，
得到式I化合物
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽；或，備選地，
b)通過(guò)采用還原劑，將通式IV的化合物
其中G如權(quán)利要求1中定義，
與通式V的醛反應(yīng)，
其中A和R1至R5如權(quán)利要求1中定義，
得到式I化合物
并且，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)變成藥用鹽。
25.用根據(jù)權(quán)利要求24的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物。
26.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
27.用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求26的藥物組合物。
28.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物。
29.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
30.一種用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物給藥到人或動(dòng)物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的應(yīng)用，其用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大血管糖尿病并發(fā)癥、I型糖尿病中的移植術(shù)后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、吸收障礙、自體免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬以及其它皮膚病、以及免疫缺陷。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的應(yīng)用，其用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損和糖耐量減低。
34.基本上如上所述的新型化合物、過(guò)程和方法，以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中A，R1至R5和G如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法和用于治療和/或預(yù)防與SST受體亞型5的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D491/04GK101405284SQ200780010307
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月27日
發(fā)明者阿爾弗雷德·賓格里, 安得烈亞斯·克里斯特, 漢斯-皮特·梅爾基, 賴納·赫根·馬丁 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司