專利名稱：脂質(zhì)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及不飽和脂肪酸的新的α，β-不飽和脂肪酸衍生物，制備該化合物的方法，含有該化合物的藥物和脂質(zhì)組合物，和該化合物和組合物在醫(yī)藥中的用途。

背景技術(shù)：
飲食多不飽和脂肪酸(PUFAs)對影響正常健康和慢性疾病的不同生理學(xué)進程具有影響，如調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平、心血管和免疫功能、胰島素作用，和神經(jīng)元發(fā)育和視覺功能。PUFAs(通常為酯的形式，如甘油酯或磷脂)的攝入將導(dǎo)致它們基本上分布于體內(nèi)的每個具有對膜組成和功能、類花生酸的合成、細胞信號傳導(dǎo)和基因表達的調(diào)節(jié)有影響的細胞。除細胞特異性脂質(zhì)代謝外，對于不同組織的不同脂肪酸/脂質(zhì)的分布中的變化，以及脂肪酸調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子的表達，很可能在決定細胞如何響應(yīng)PUFA組成中的變化上起著重要的作用(Benatti，P.等人，J.Am.Coll.Nutr.2004，23，281)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PUFAs或它們的代謝產(chǎn)物通過影響一些核受體從而來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。這些受體是過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)、肝核受體(HNF-4)、肝X受體(LXR)，和9-順視黃酸受體(類視黃醇X受體，RXR)。以PUFAs的治療也可以調(diào)節(jié)核中許多轉(zhuǎn)錄因子的豐度，包括SREBP、NFκB、c/EBPβ和HIF-1α。這些作用并不是由于脂肪酸與轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合，而是涉及影響轉(zhuǎn)錄因子的核含量的機理。
通過PUFAs的基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)對細胞和組織代謝具有巨大的作用，且對于疾病(如肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、免疫-炎性疾病和癌癥)的引發(fā)和預(yù)防或改善中涉及營養(yǎng)-基因相互作用提供了合理的解釋(Wahle，J.等人，Proceedings of the Nutrition Society，2003，349)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)富含于ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)中的魚油部分地通過血三酸甘油酯濃度的降低，從而降低了心血管疾病的危險。這種有利的作用主要是由通過減少SPEBP-1抑制脂肪形成和通過激活肝中的PPAR-α刺激脂肪酸氧化的組合作用而產(chǎn)生。

已有報道，魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸改善了一些特征在于白細胞聚集和白細胞介導(dǎo)的組織損傷的慢性炎性疾病的預(yù)后，所屬疾病包括動脈粥樣硬化、IgA腎病、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬等(Mishra，A.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，1621)。
在大多數(shù)組織中，DHA是最大量的ω-3PUFA，且其高度富含于神經(jīng)膜，構(gòu)成大腦皮質(zhì)的灰質(zhì)和視網(wǎng)膜中感光細胞的大約30-40％的磷脂。DHA以高濃度聚集在出生后哺乳動物的CNS，表示DHA與CNS的成熟有關(guān)。在一些不同的物種中，在腦和視網(wǎng)膜中DHA水平降低與神經(jīng)和視覺功能的損傷有關(guān)。DHA補充可有利地治療抑郁、精神分裂癥、多動癥、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、退行性視網(wǎng)膜疾病，和過氧化物酶體病。(Horrocks和Farooqui，Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty acids，2004，70，361)。飲食DHA也可以有利地治療動脈粥樣硬化、炎癥和癌癥(Horrocks等人，Pharmacol Res 1999，40211；Rose，等人，1999，83，217)。
雖然ω-3PUFAs具有許多有利的生物學(xué)作用，但是它們的治療價值還是有限的，且ω-3PUFAs最有希望的治療范圍為在心血管領(lǐng)域作為三酸甘油酯降低劑。然而，高劑量的多不飽和脂肪酸勢必引起血脂降低。其中一個原因是肝中的多不飽和脂肪酸通過氧化降解。
核受體(NRs)構(gòu)成大量且高度保守家族的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)多同生物學(xué)進程，例如發(fā)育、代謝和生殖。認(rèn)識到可以使用這些受體的配體來治療常見的疾病，如動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖癥和炎性疾病。因此，NRs已經(jīng)變?yōu)橹匾乃幬锇悬c，以及新NR配體的確定成為受廣泛關(guān)注的課題。許多核受體的活性是通過小的親脂性配體的結(jié)合來控制的，所述配體包括激素、代謝產(chǎn)物如脂肪酸、膽汁酸、氧甾醇和外源性-以及內(nèi)源性物質(zhì)。核受體可以作為單體、同源二聚體或RXR異源二聚體與DNA結(jié)合。存在三種類型的異源二聚體復(fù)合物包括未占據(jù)型異源二聚體(unoccupied heterodimers)，非許可型異源二聚體(nonpermissive heterodimers)，其僅可以通過伙伴配體激活而不能單獨通過RXR配體激活，和許可型異源二聚體，其可以通過RXR或其伙伴配體激活且在兩種配體均存在下協(xié)同激活(Aranda和Pascual，Phyliferator Reviews，2001，81，1269)。作為對于許多核受體(包括維生素D受體(VDR)、甲狀腺激素受體(TR)、全-反式視黃酸受體(RAR)、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)、肝-X受體(LXR)等)的專性異源二聚體配偶體，RXR起到了多核受體途徑的主調(diào)節(jié)物的角色。
調(diào)節(jié)RXR異源二聚體配偶體的配體能夠被粗略地分成兩個亞類。一個亞類包含高親和性、高度特異性的甾體/激素配體(VDR和TR)，且其作為內(nèi)分泌物調(diào)節(jié)劑。另一個亞類與大量的、較低親和性的脂質(zhì)配體(PPAR，LXR)結(jié)合，且似乎起部分脂質(zhì)生物傳感器的作用。這些被RXR異源二聚體調(diào)節(jié)的基因包括那些在大量細胞進程(包括細胞循環(huán)調(diào)節(jié)和分化)中涉及的基因。它們也調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運、生物合成和代謝中涉及的基因(Goldstein，J.T.等人，Arch.Biochem and Biophys.，2003，420，185)。
RXR的關(guān)聯(lián)配體為9-順式-視黃酸，其也為結(jié)合且反式激活具有相似親和力和效力的RAR的分子。另一方面，全-反式-視黃酸，RAR的關(guān)聯(lián)配體，不與RXR受體結(jié)合。

有證據(jù)表明RXR配體能夠起胰島素敏化劑的作用，且能夠在ob/ob和db/db小鼠中降低高血糖、高血胰島素和高血三酸甘油酯(Mukherjee等人，Nature，1997，386，407)。也已經(jīng)公開的有，向Zucker fa/fa大鼠長期給藥RXR激動劑可降低食物攝取和體重增加，降低血漿胰島素濃度同時保持血糖正常(Liu，等人，Int.J.Obesity.，2000，997；Ogilvie，K.等人，Endocrinology，2004，145，565)。
2000年公開了在基于細胞的測試中，從小鼠腦分離出的DHA選擇性激活了RXR(Urquiza等人，Science 2000，290，2140，WO 01/73439)。在該研究中，DHA不激活RAR。此后，公開了一些不飽和脂肪酸(包括DHA、花生四烯酸和油酸)具有特異性結(jié)合和激活RXRαLBD(配體結(jié)合區(qū)域)的能力，且因此作為該受體的體內(nèi)配體起作用(Lengquist J.，等人Molecular&Cellular Proteomics 3，2004，692)。在Fan等人公開的研究中表明，相對于n-6PUFA，DHA在結(jié)腸細胞(colonocytes)中起到了RXRα激活特異性配體的作用(Carcinogenesis，2003，24，1541)。
雖然RXR激動劑是已知的，且已經(jīng)在不同生物體系中檢測了這些化合物，但現(xiàn)有技術(shù)中并沒有描述經(jīng)修飾的PUFAs作為RXR的強效配體的用途。
轉(zhuǎn)錄因子NF-κB為rel家族的可誘導(dǎo)真核轉(zhuǎn)錄因子。其是應(yīng)激級聯(lián)的主要成分，該應(yīng)激級聯(lián)調(diào)節(jié)在炎性細胞因子、粘附分子、熱休克蛋白、環(huán)氧合酶、脂氧化酶和氧化還原酶的表達中涉及的早期反應(yīng)基因的激活。Zhao，G.等人(Biochemical and Biophysical Research Comm.，2005，909)指出在人單核細胞THP-1細胞中PUFAs的抗炎作用部分通過抑制經(jīng)由PPAR-γ激活的NF-κB激活而介導(dǎo)的。其它已經(jīng)指出PUFAs的抗炎是通過PPAR-α依賴性抑制NF-κB激活而介導(dǎo)的。
在尋找基于NR的藥物前導(dǎo)物中，高度優(yōu)先為受體-選擇性配體，這是因為天然的NR配體由于其缺乏結(jié)合特異性而存在全身副作用和毒性。
9-順式視黃酸通過與RXR和RAR同時結(jié)合的機理調(diào)節(jié)許多生物功能。這些受體在許多不同的功能中涉及。它們實現(xiàn)的生物效應(yīng)已經(jīng)引起了對于RAR-或RXR-選擇性配體的尋找。當(dāng)用作藥物時，非選擇性的類視黃醇配體具有副作用，如致畸和粘膜皮膚毒性，當(dāng)使用特異性RXR激動劑時，副作用明顯降低。而且，已經(jīng)表明腫瘤-特異性調(diào)亡可通過RXR-選擇性激動劑驅(qū)動。選擇性RXR激動劑可以提供治療代謝病癥的替代方法。因此，存在對簡單可行的RXR-特異性配體的需要，其可以提供上述益處而沒有非特異性配體的副作用。
因為許多核受體不同地分布在不同的組織中，所以使配體在體內(nèi)能夠靶向特異性細胞以結(jié)合和激活靶向受體是重要的。
發(fā)明簡述 本發(fā)明的一個目的是提供具有藥學(xué)活性的脂質(zhì)(lipid)化合物。
該目的是通過式(I)的脂質(zhì)化合物或其任一可藥用復(fù)合物、溶劑合物或前藥來實現(xiàn)的
其中 -R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、烷基、鹵素原子和烷氧基； -X為COR3或CH2OR4，其中 -R3選自氫、羥基、烷氧基和氨基， -其中當(dāng)R3為羥基時，X還包括羧酸衍生物；且 -R4選自氫、烷基或?；?， -Y為具有一個或多個E-或Z-構(gòu)型雙鍵的C9至C21烯烴。
尤其是，本發(fā)明涉及E-構(gòu)型的式(II)脂質(zhì)化合物
當(dāng)X表示式COR3且R3為羥基時，本發(fā)明也涉及羧酸衍生物。例如，這些羧酸衍生物可以選自磷脂，或單-、二-或三酸甘油酯。
在本發(fā)明的脂質(zhì)化合物中，式(I)中R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和鹵素原子。
優(yōu)選地，R1和R2相同或不同，且選自下述取代基氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子。更優(yōu)選地，R1和R2相同或不同，且選自甲基、乙基和氫原子。
當(dāng)R1和/或R2為鹵素原子時，其優(yōu)選為氟原子。
在本發(fā)明的脂質(zhì)化合物中，X可以表示式COR3。在這種情況中，R3可以為C1-C7-烷氧基，或更具體地為C1-C3-烷氧基?；蛘撸琑3為羥基。
在另外的實施方案中，X表示式CH2OR4。在這些實施方案中，R4可以為C1-C7-烷基，或更具體地為C1-C3-烷基?；蛘撸琑4為C1-C7?；?，尤其為C1-C3?；?。
在本發(fā)明的脂質(zhì)化合物中，碳原子2和3之間的雙鍵優(yōu)選地為E-構(gòu)型。
在本發(fā)明的實施方案中，其中R1和R2不同，且一個為C1-C3烷氧基且另一個為氫，碳原子2和3之間的雙鍵可以為Z-構(gòu)型。
具體地在通式(I)中，Y可以為具有一個或多個E或Z構(gòu)型雙鍵的C9至C21烯烴。尤其是，Y為具有2-6個雙鍵的C14-C19烯烴。在實施方案中，Y為具有2-6個被亞甲基間隔的Z構(gòu)型雙鍵的C14-C19烯烴?；蛘?，Y為未被取代的。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述脂質(zhì)化合物在Y的ω-3位包含碳-碳雙鍵。
本發(fā)明的脂質(zhì)化合物可以根據(jù)共軛體系的數(shù)目分類，其由式(I)或(II)中括號的整數(shù)n表示。具體地，n可以在0和2間變化。
當(dāng)n＝0時，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物涉及式(III)
而且，本發(fā)明式(III)表示的脂質(zhì)化合物可以被次分類為下述優(yōu)選的組 IIIaX＝COR3 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C3烷氧基； ■R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子；且 ■Y為具有2-6個雙鍵的C13-C19烯烴。
IIIbX＝COR3，R1≠R2 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基； ■R1和R2不同，且一個表示氫原子且另一個表示C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；且 ■Y為具有3-5個雙鍵的C17-C19烯烴。
式(III)和亞類IIIa或IIIb的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物1-4、6-8和26

IIIcX＝CH2OR4 ■X＝CH2OR4，其中R4為氫或C1-C3酰基； ■R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子；且 ■Y為具有2-6個雙鍵的C13-C19烯烴。
IIIdX＝CH2OR4，R1≠R2 ■X＝CH2OR4，其中R4為氫；且 ■R1和R2不同，且一個表示氫原子且另一個表示C1-C2烷基或C1-C2烷氧基； ■Y為具有3-5個雙鍵的C17-C19烯烴。
式(III)和亞類IIIc和IIId的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物5、9和27
當(dāng)n＝1時，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物涉及式(IV)
而且，本發(fā)明式(IV)表示的脂質(zhì)化合物可以次分類為下述優(yōu)選的組 IVaX＝COR3 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C3烷氧基； ■R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基和鹵素原子；且 ■Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
IVbX＝COR3，R1≠R2 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基；且 ■R1和R2不同，且一個表示氫原子且另一個表示C1-C2烷基； ■Y為具有3-5個雙鍵的C15-C17烯烴。
式(IV)和亞類IVa和IVb的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物10-11、17-18、20和22。

IVcX＝COR3，R1＝R2 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基； ■R1和R2為氫；且 ■Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
IVdX＝COR3，R1＝R2 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基； ■R1和R2為氫；且 ■Y為具有4-5個雙鍵的C15-C17烯烴。
式(IV)和亞類IVc和IVd的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物12-15
IVeX＝CH2OR4 ■X＝CH2OR4，其中R4為氫原子或C1-C3?；?； ■R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基和鹵素原子；且 ■Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
IVfX＝CH2OR4，R1≠R2 ■X＝CH2OR4，其中R4為氫； ■R1和R2不同，且一個表示氫原子且另一個表示C1-C2烷基；且 ■Y具有3-5個雙鍵的C15-C17烯烴。
式(IV)和亞類IVe和IVf的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物19、21和23
IVgX＝CH2OR4，R1＝R2 ■X＝CH2OR4，其中R4為氫； ■R1和R2相同，且表示氫原子；且 ■Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
IVhX＝CH2OR4，R1＝R2 ■X＝CH2OR4，其中R4為氫； ■R1和R2相同，且表示氫原子；且 ■Y為具有5個雙鍵的C17烯烴。
式(IV)和亞類IVg和IVh的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物16
當(dāng)n＝2時，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物涉及式(V)
而且，本發(fā)明式(V)的脂質(zhì)化合物可以被次分類為下述優(yōu)選組 VaX＝COR3 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C3烷氧基； ■R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基和鹵素原子；且 ■Y為具有1-4個雙鍵的C9-C16烯烴。
VbX＝COR3，R1≠R2 ■X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基； ■R1和R2不同，且一個表示氫原子且另一個表示C1-C2烷基；且 ■Y為具有4個雙鍵的C15烯烴。
式(V)和亞類Va和Vb的優(yōu)選化合物為下述脂質(zhì)化合物24和25
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物的方法。
而且，本發(fā)明涉及式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物，其用作藥物或診斷目的，例如正電子成像術(shù)(PET)。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含通式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物。藥物組合物可包含可藥用載體、賦形劑或稀釋劑或其任一組合，且適當(dāng)?shù)嘏渲埔杂糜诳诜o藥。式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物的合適的日劑量為5mg至10g所述脂質(zhì)化合物；50mg至1g所述脂質(zhì)化合物，或50mg至200mg所述脂質(zhì)化合物。
本發(fā)明也涉及脂質(zhì)組合物，其包含式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物。適合地，至少80％重量，或至少90％重量，或至少95％重量的脂質(zhì)組合物由所述脂質(zhì)化合物組成。脂質(zhì)組合物還可以包含可藥用抗氧化劑，如生育酚。
而且，本發(fā)明涉及式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物在制備用于下述作用的藥物中的用途 ·活化或調(diào)節(jié)至少一種人過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)同工型α，γ和/或δ； ·活化或調(diào)節(jié)RXR； ·抑制或調(diào)節(jié)NF-κB； ·治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥； ·降低血漿胰島素(plasma insulin)、血糖(blood glucose)和/或血清三酸甘油酯(serum triglycerides)； ·預(yù)防和/或治療三酸甘油酯水平、LDL膽固醇水平、和/或VLDL膽固醇水平升高； ·預(yù)防和/或治療高脂血癥，如高三酸甘油酯血癥(HTG)； ·治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重； ·治療和/或預(yù)防外周胰島素抵抗和/或糖尿??； ·降低體重和/或預(yù)防體重增加； ·治療和/或預(yù)防脂肪肝疾病，如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)； ·治療胰島素抵抗、血脂過多和/或肥胖癥或超重；和 ·治療和/或預(yù)防2型糖尿病。
本發(fā)明也涉及式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防上述病癥。
而且，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防上述病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物。
發(fā)明詳述 令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與DHA和EPA相比，通式(I)-(V)表示的新的多不飽和衍生物對于PPAR家族的核受體具有更高的親和性。該衍生物提供了比DHA更有效的RXR激動劑。
RXR/PPAR為許可型異源二聚體，其在兩種配體同時存在下被協(xié)同激活。因為本發(fā)明的新化合物為對于PPARs和RXR的配體，所以它們能夠作為雙重作用的激動劑。因為不同的PUFAs在不同的組織中不同地聚集，因此這些改性的PUFAs具有作為核受體的組織特異性配體的可能性。
除了作為對于PPAR受體和RXR的更好的配體，本發(fā)明的衍生物不會像天然的PUFAs(由于在α-或β-位存在取代)一樣容易地被α-和β-氧化途徑降解。
所述的新化合物可以單獨用于治療或與其它高親和力的PPAR配體組合。在這種情況中，PUFA衍生物將起到RXR配體的作用，從而協(xié)同增強PPAR配體對于基因轉(zhuǎn)錄的作用。
而且，本發(fā)明提供了具有類視黃醇功能性的新化合物視黃醇和視黃醛。這些化合物為前藥，它們在體內(nèi)被氧化途徑激活。
術(shù)語和命名 本發(fā)明的脂質(zhì)化合物在從官能團(式(I)-(V)中表示為X)起數(shù)的碳2和/或3位上被取代。此類取代可以稱作“α取代”或“β取代”。在本發(fā)明的脂質(zhì)化合物中，雙鍵位于碳2和3之間，優(yōu)選為E-構(gòu)型。
本文所用的術(shù)語“ω-3位”是指第一個雙鍵位于從碳鏈的末端CH3端(ω)起數(shù)第三個碳-碳鍵。

在化學(xué)領(lǐng)域中，碳原子的編號起始于α末端。脂肪酸為在一端(α)具有羧基(COOH)且在另一端(ω)(通常)為甲基的直鏈烴。
本文所用的表述“被亞甲基間隔的雙鍵(methylene interrupted個雙鍵)”是指當(dāng)亞甲基位于脂質(zhì)化合物碳鏈中雙鍵之間已將其分開的情況。
在本發(fā)明的化合物中，所述烷基可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和正己基；所述鹵素原子可以為氟；所述烷氧基可選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3； 本文中，所述的酰基為下式化合物
其中A為C1-C7烷基。
本發(fā)明的基本思想是為式(I)脂質(zhì)化合物
其中 -R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、烷基、鹵素原子和烷氧基； -X為COR3或CH2OR4，其中 -R3選自氫、羥基、烷氧基和氨基， -其中當(dāng)R3為羥基時，X還包含羧酸衍生物；且 -R4選自氫、烷基或?；?， -Y為具有一個或多個E或Z構(gòu)型雙鍵的C9至C21烯烴； 或其任一可藥用復(fù)合物、溶劑合物或前藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物為E-異構(gòu)體且表示為式(II)
當(dāng)n＝0時，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物表示為式(III)
當(dāng)n＝1時，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物表示為式(IV)
當(dāng)n＝2時，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物表示為式(V)
根據(jù)X為COR3或CH2OR4，取代基R1和R2(R1和R2不同或相同)，以及Y鏈的長度和雙鍵的數(shù)目，上述化合物可以被次分類。尤其優(yōu)選的化合物為上面所列的化合物(1)-(27)。
本發(fā)明優(yōu)選的脂質(zhì)化合物可以被分為下述類別A-1、A-2、B-1和B-2。
A類，-Z-和/或E-異構(gòu)體
通式(I) 通式(I)描述的化合物的Z-和E-異構(gòu)體可以通過不同的分離技術(shù)從混合物中分離出來。快速色譜法(硅膠)是常用的分離技術(shù)。上述通式描述的化合物的Z-和E-異構(gòu)體可以以羧酸酯，有些為羧酸或醇的形式通過快速色譜法分離。羧酸可以通過使用伯醇和酸性催化劑(H2SO4，HCl，BF3)再次被酯化。醇可以被氧化得到羧酸。
A-1類，Z-和/或E-異構(gòu)體，n＝0，X＝COR3
對于該類別的所有實例，(30)、(32)和(33) n＝0 X＝羧酸乙酯 (2Z/E，11E，14E，17E)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(30)
(2Z/E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32)
(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(33)
A-2類，Z-和/或E-異構(gòu)體，n＝0，X＝CH2OR4
對于該類中所有的實例，(29)、(31)和(34) n＝0 R4＝H (全-Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(31)
(全-Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(29)
(全-Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(34)
A-1類，n＝1，X＝COR3和X＝CH2OR4
對于該類中所有的實例，(35)、(36)、(37)、(38)、(39)和(40) n＝1 (2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(35)
(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯-1-醇(36)
(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(37)
(2Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(38)
(2Z，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(39)
(2Z/2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯酸乙酯(40)
B類E-異構(gòu)體
通式(II)，其中優(yōu)選地 Y＝具有一個或多個E-或Z-構(gòu)型雙鍵的C9至C21烯烴。
X＝羥基甲基(-CH2OH)、醛(-C(O)H)或羧酸或其衍生物，羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺。R1和R2可以相同或不同，各自表示氫原子、氟原子、烷氧基或烷基。
B-1類；E-異構(gòu)體，n＝0-2且X＝COR3
B-2類；E-異構(gòu)體，n＝0-2且X＝CH2OR4
B-1類；n＝0，X＝COR3且R3＝OCH2CH3 對于該類中所有的實例，(1)、(3)、(6)和(8) n＝0 X＝羧酸乙酯 (2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1)
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(3)
(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(6)
(2E，5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，5，8，11，14，17-六烯酸乙酯(8)
B-1類；n＝0，X＝COR3和R3＝OH 對于該類中所有的實例，(2)、(4)、(7)和(26) n＝0 R3＝羥基(OH) (2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(2)
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(4)
(2E，11E，14E，17E)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸(7)
(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(26)
B-2類，n＝0，X＝CH2OR4和R4＝H
對于該類中所有的實例；(5)、(9)和(27) n＝0 取代基為烷基或乙氧基。
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(5)
(2E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(9)
(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(27)
B-1類，E-異構(gòu)體，n＝1
式(IV) n＝1 B-1類，n＝1且X＝COR3且R3＝OCH2CH3
對于該類中所有的實例，(10)、(12)、(14)、(17)和(22) n＝1 X＝COR3 R3＝OCH2CH3 (2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(10)
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，6，11，14，17-六烯酸乙酯(12)
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(14)
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(17)
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(22)
B-1類，E-異構(gòu)體，n＝1且X＝COR3且R3＝OH
對于該類中所有的實例，(11)、(13)、(15)、(18)和(20) n＝1 X＝COOH (2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(11)
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(13)
(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸(15)
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(18)
(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸(20)
B-2類，E-異構(gòu)體，n＝1，X＝CH2OR4且R4＝H
對于該類中所有的實例，(16)、(19)、(21)和(23) n＝1 X＝CH2OR4 R4＝氫(H) (2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(16)
(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，11，14，17-六烯-1-醇(19)
(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(21)
(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯-1-醇(23)
B類，反式異構(gòu)體，n＝2
式(V) n＝2 B-1類，n＝2，X＝COR3且R3＝OCH2CH3
對于該類中所有的實例，(24)； n＝2 X＝COR3 R3＝OCH2CH3 (2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(24)
B-1類，n＝2，X＝COR3且R3＝OH
對于該類中所有的實例，(25)； n＝2 X＝COR3 R3＝羥基(OH) (2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(25)
應(yīng)該理解，本發(fā)明包括式(I)-(V)脂質(zhì)化合物的任何可能的可藥用復(fù)合物、溶劑合物或前藥。
“前藥”是可具有或不具有藥理學(xué)活性的實體，但同樣的可以給藥(如口服或胃腸外)，且因此在體內(nèi)進行生物活化(例如代謝)以生成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的試劑。
當(dāng)X為羧酸時，本發(fā)明也包括羧酸衍生物。例如，這些羧酸衍生物可選自磷脂、或單-、二-或三酸甘油酯。
而且，本發(fā)明也包括羧酸的鹽。羧基的合適的可藥用鹽包括金屬鹽，例如鋁鹽，堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀，堿土金屬鹽如鈣或鎂，和銨或被取代的銨鹽。
“藥學(xué)活性量”是指會導(dǎo)致所需的藥理學(xué)和/或治療作用的量，即有效實現(xiàn)其所希望的目的的脂質(zhì)化合物的量。而個體患者的需要可以變化，脂質(zhì)化合物有效量的最佳范圍的確定是本領(lǐng)域的技術(shù)。通常，對于使用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療病癥的劑量方案根據(jù)多種因素進行選擇，所述因素包括患者類型、年齡、體重、性別、飲食和身體情況。
“藥物”是指式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物，以任一適合用于醫(yī)藥目的的形式，例如以藥物產(chǎn)品、藥物制劑或產(chǎn)品、飲食產(chǎn)品、食品或補品的形式。
“治療”包括任何能夠?qū)θ嘶蚍侨瞬溉閯游镉欣闹委熓┯?。人和獸的治療都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。治療可以為對已有病癥的治療，或者治療可以是預(yù)防性的。
式(I)-(V)的脂質(zhì)化合物可以以其本身使用，但通常以藥物組合物形式給藥，在藥物組合物中式(I)-(V)化合物(活性成分)與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑(包括其組合)組合。
用于治療的可接受的載體、賦形劑和稀釋劑是藥學(xué)領(lǐng)域公知的，且可以根據(jù)希望的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物使用選擇。實例包括粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、助溶劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、氣味劑(odourants)、緩沖劑、助懸劑、穩(wěn)定劑和/或鹽。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地被配制為向人或動物口服給藥。藥物組合物也可以被配制為通過任何途徑給藥，其中活性成分可以被有效地吸收或利用，所述途徑如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸、陰道或局部。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，將藥物組合物成形為膠囊形式，其也可以為產(chǎn)生粉末的微囊或小囊。膠囊可以被調(diào)味。該實施方案也可以包括下述膠囊，其中膠囊和包裹在其中的本發(fā)明的組合物被調(diào)味。通過調(diào)味膠囊，使用者更樂于使用。對于上述治療用途，給藥的劑量(當(dāng)然)會根據(jù)所使用的化合物、給藥方式、所需治療和適應(yīng)癥而改變。
可以配制藥物組合物以提供日劑量如5mg至10g；50mg至1g；或50mg至200g的脂質(zhì)化合物。日劑量是指每24小時的劑量。
給藥的劑量(當(dāng)然)會根據(jù)所使用的化合物、給藥方式、所需治療和適應(yīng)癥而改變。通常，醫(yī)師會確定對于個體受試者最合適的實際劑量。對于任何特定患者的特定劑量水平和給藥頻率可以且將根據(jù)多種因素而變化，所述因素包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間的長短、患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和時間、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重度和正在接受治療的個體。本發(fā)明的脂質(zhì)化合物和/或藥物組合物可以以每天1至10次，如每天1次或2次的給藥方案給藥。對于向人患者的口服和胃腸外給藥，藥物的日劑量水平可以為單劑量或分份(divided)劑量。
本發(fā)明的另一方面涉及脂質(zhì)組合物，其包含式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物。脂質(zhì)組合物可以包含80至100％重量范圍的式(I)-(V)脂質(zhì)化合物，所有的重量百分比都基于脂質(zhì)組合物的總重量。例如，至少80％，至少90％，或至少95％重量的脂質(zhì)組合物由式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物構(gòu)成。
在本發(fā)明的具體實施方案中，所述脂質(zhì)組合物為藥物組合物、營養(yǎng)組合物或飲食組合物。
脂質(zhì)組合物還可以包含有效量的可藥用抗氧化劑，例如生育酚或生育酚混合物，所述量對于每克脂質(zhì)組合物總重量最大為4mg的生育酚，例如0.05至0.4mg的生育酚。
本發(fā)明的脂質(zhì)化合物和組合物用于治療多種疾病和病癥，其在下面更詳細地描述。
適當(dāng)?shù)?，?I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物可以激活核受體PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)同工型α和/或γ和/或δ，以及RXR。
而且，本發(fā)明的脂質(zhì)化合物可以調(diào)節(jié)或抑制NFκB(細胞核因子κB)活性。
對于抑制和/或調(diào)節(jié)NFκB尤其優(yōu)選的化合物為式(IV)和(V)的化合物，即脂質(zhì)化合物，其中n＝1或n＝2。優(yōu)選地，R1表示為氫原子。
本發(fā)明也提供了式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的尤其優(yōu)選的化合物為式(IV)和(V)的化合物，即脂質(zhì)化合物，其中n＝1或n＝2。優(yōu)選地，R1表示為氫原子。
在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物在制備用于降低血漿胰島素、血糖和/或血清三酸甘油酯的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療下述病癥的藥物中的用途三酸甘油酯水平(triglyceride levels)、LDL膽固醇水平(LDL cholesterol levels)和/或VLDL膽固醇水平(VLDLcholesterol levels)升高、高脂血癥(hyperlipidemic condition)如高三酸甘油酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)、肥胖癥或超重、體重增加、脂肪肝疾病尤其是非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、胰島素抵抗(insulin resistance)、血脂過多(heperlipidemia)、外周胰島素抵抗(peripheralinsulin resistance)和/或糖尿病尤其是2型糖尿病。
本發(fā)明也涉及式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防上述病癥。
而且，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防上述病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物。
而且，式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物可以用于治療下述疾病，所述疾病選自動脈粥樣硬化、炎癥和癌癥和慢性炎性疾病如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等和腦疾病(MS，阿爾茨海默氏病)。
除藥物用途外，式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物可以用作飲食補品。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了食品(food)、食品添加劑(food additive)、補品(food supplement)或營養(yǎng)制劑(neutraceutical preparation)，其包含式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物。
本發(fā)明的另一方面為包含式(I)-(V)中任一項的脂質(zhì)化合物的化妝品制劑(cosmetic formulation)或產(chǎn)品。
在另一方面中，本發(fā)明提供了式(1)化合物的放射性標(biāo)記的類似物。這些放射性標(biāo)記的類似物尤其用于在診斷方法，如PET成像中使用。
在制備本發(fā)明的脂質(zhì)化合物期間形成的許多中間體本身是新的，且是有用的化合物，它們構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。這些中間體的具體實例可見于下述反應(yīng)方案中。
本發(fā)明現(xiàn)在將通過下述非限制性實施例進一步描述。
實施例1-一般合成 通式(I)的脂質(zhì)化合物可以通過羰基的烯化反應(yīng)(olefination)組合來制備，如Wittig類型的反應(yīng)、Peterson反應(yīng)或Julia反應(yīng)。更具體地通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中R1和R2為氫且X為羧酸酯)根據(jù)下述方法制備。

醛(i)與膦?；?穩(wěn)定的碳負(fù)離子[(RO)2P(O)C-HCO2R](ii)的反應(yīng)主要得到(E)-α，β-不飽和酯(iii)作為主要產(chǎn)物。膦酰基-穩(wěn)定的碳負(fù)離子可以在溶劑中通過用堿處理三乙基膦?；宜狨セ蛉谆Ⅴ；宜狨懋a(chǎn)生，所述堿例如堿金屬氫化物如氫化鈉、金屬醇鹽如甲醇鈉、有機金屬化合物如丁基鋰、金屬胺如二異丙基氨基鋰(lithium diisopropyl amide)、或其它堿，所述溶劑如DME(二甲氧基乙烷)、四氫呋喃、苯、甲苯。反應(yīng)可以在反應(yīng)溫度-78℃至室溫下進行。酯(iii)可以通過加入堿(如鋰/鈉/鉀氫氧化物水溶液)在溶劑(如乙醇或甲醇)中于10-90℃的溫度下水解形成羧酸。然后，如果需要，該羧酸可以酯化或酰胺化。酯(iii)可以還原為醇或醛。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中R1為烷基、氟或烷氧基，R2為氫且X為羧酸酯)通過下述方法制備。

該方法與步驟1類似，除了膦酸酯在2-位被烷基、氟或烷氧基取代。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中R2為烷基且R1為氫且X為羧酸酯)可以通過下述方法制備。
方法1，Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)
方法2，Peterson反應(yīng)
步驟3與步驟1和2相似，除了反應(yīng)溫度升高至0至80℃。
在步驟4中，使用α-三甲基硅烷基乙酸酯的烯醇化物(enolate)從酮(vi)合成α，β-不飽和酯(vii)。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中R2為烷基且R1為氫且X為羧酸酯)可以通過下述方法制備。

不飽和醛Y-C(O)H可以從天然存在的不飽和脂肪酸的羧酸酯來直接制備，其通過在-78℃下二異丁基氫化鋁還原，或通過包括還原為醇然后氧化為醛的兩步反應(yīng)來制備，所述天然存在的不飽和脂肪酸如α-亞油酸、油酸、共軛亞油酸、亞油酸、二十碳五烯酸等。該醛也可以通過多不飽和脂肪酸EPA和DHA的降解來制備，如Holmeide等人所述(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，2271)。在該情況中，可以從純EPA或DHA起始，但也可以從含有EPA和DHA混合的魚油起始。原因是，在碘代內(nèi)酯化反應(yīng)中，DHA的反應(yīng)速度比EPA快，從而形成碘代δ-內(nèi)酯(Corey等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1983，3581，Wright等人，J.Org.Chem.，1987，4399)，Kuklev等人，Phytochemistry，1992，2401)。醛也可以從本發(fā)明涉及的α，β-不飽和酯通過在-78℃下用二異丁基氫化鋁還原制備或通過包括還原為醇然后氧化為醛的兩步方法來制備。
酮可以從天然存在的不飽和酸通過與2當(dāng)量的烷基鋰于-78℃在溶劑(如乙醚)中反應(yīng)制備。它們也可以從醛(如已經(jīng)描述的醛)通過與β-酮膦酸酯如((2-氧代-丙基)膦酸二乙酯)陰離子反應(yīng)制備。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中X為羧酸，且為磷脂形式)可以通過下述方法制備。

使用活化的脂肪酸(如脂肪酸咪唑化物(fatty acid imidazolides))?；痵n-甘油-3-膽堿磷酸(GPC)是磷脂酰膽堿合成中的標(biāo)準(zhǔn)方法。其通常在DMSO陰離子存在下以DMSO作為溶劑進行(Hermetter；Chemistry and Physics of lipids，1981，28，111)。Sn-甘油-3-膽堿磷酸，作為鎘(II)加成物可以在DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯]存在下與咪唑活化的脂肪酸反應(yīng)制備各個脂肪酸的磷脂酰膽堿(國際申請?zhí)朠CT/GB2003/002582)。酶的轉(zhuǎn)磷脂?；磻?yīng)可以有效使磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化為磷脂酰乙醇胺(Wang等人，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，10487)。
含有磷脂的多不飽和脂肪酸可以通過多種方法制備，主要是通過所述磷脂的化學(xué)合成，通過酶的酯化和磷脂的酯交換反應(yīng)或磷脂的酶轉(zhuǎn)磷脂?；磻?yīng)來制備(Hosokawa，J.Am.Oil Chem.Soc.1995，1287，Lilja-Hallberg，Biocatalysis，1994，195)。對于這些酶的應(yīng)用，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為通式I的脂質(zhì)化合物，其中R1和R2為氫。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中X為羧酸，且為三酸甘油酯形式)可以通過下述方法制備。使用二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，過量的新的脂肪酸可以與甘油偶聯(lián)。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中X為羧酸，且為二酸甘油酯的形式)可以通過在1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，脂肪酸(2當(dāng)量)與甘油(1當(dāng)量)的反應(yīng)來制備。
通式(I)的脂質(zhì)化合物(其中X為羧酸，且為單酸甘油酯的形式)可以通過下述方法制備。
使用DCC和DMAP于氯仿中，1，2-O-亞異丙基-sn-甘油與脂肪酸的偶聯(lián)(acylation)得到單二烯酰甘油(monodienoylglycerol)。亞異丙基的脫保護可以通過用酸(HCl、乙酸等)處理被保護的甘油來進行(O’Brian，J.Org.Chem.，1996，5914)。

存在一些制備在2-位帶有脂肪酸的單酸甘油酯的常用合成方法。一種方法是在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用縮水甘油酯化脂肪酸從而來制備縮水甘油基衍生物。用三氟乙酸酐(TFAA)處理縮水甘油基衍生物，然后進行單酸甘油酯的酯交換反應(yīng)來得到(Parkkari等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，2437)。

制備脂肪酸的單-、二-和三酸甘油酯衍生物的其它常用方法描述于國際專利申請PCT/FR02/02831中。
也可以使用將脂肪酸轉(zhuǎn)化為單-、二-、三-酸甘油酯的酶的方法(脂肪酶反應(yīng))。可以使用來自真菌Mucor miehei的1，3-區(qū)域?qū)Ｒ恍灾久笍亩嗖伙柡椭舅岷透视椭苽淙岣视王セ蚨岣视王?。不同的脂肪酶，來自Candidaantartica的非區(qū)域?qū)Ｒ恍越湍钢久冈趶亩嗖伙柡椭舅岙a(chǎn)生三酸甘油酯中是非常有效的(Haraldsson，Pharmazie，2000，3)。對于這種酶的應(yīng)用，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為通式I的脂質(zhì)化合物，其中R1和R2為氫。
合成/制備本發(fā)明的脂質(zhì)化合物 本發(fā)明現(xiàn)在將通過下述實施例更加詳細地描述，這些實施例并不是為了限制本發(fā)明。
而且，在下述實施例中，結(jié)構(gòu)通過NMR確證。NMR波譜是在CDCl3中用Bruker Avance DPX 200或Bruker Avance DPX 300儀器記錄的。J值以Hz為單位給出。質(zhì)譜用LC/MS Agilent 1100系列，G 1956A質(zhì)譜儀(電噴霧，3000V)記錄。所有在惰性氣氛下進行的反應(yīng)是在氮氣氛下進行的。
縮寫 THF四氫呋喃 EtOAc 乙酸乙酯 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 LAH氫化鋁鋰 BuLi 丁基鋰 NaH氫化鈉 t 三重峰 s 單峰 d 二重峰 q 重峰 m 多重峰 bs 寬單峰 實施例1-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1)
在0℃下，將2-膦?；崛阴?414μl，1.9mmol)加至氫化鈉(81mg，60％分散于礦物油中，2.0mmol)于無水THF(5ml)中的混懸液中。室溫下30分鐘后，將混合物冷卻至0℃，并加入于THF(1ml)中的(全-Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯醛(500mg，1.7mmol)。將該混合物在0℃下攪拌40分鐘。加入飽和NH4Cl水溶液并分離各相。水相用己烷∶EtOAc(8∶2)的混合物萃取?；旌系挠袡C相用鹽水、水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后在硅膠上進行快速色譜法(9∶1己烷-EtOAc)，得到酯1(550mg，85％)，(2E∶2Z＝7∶1(GC))。
δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.25(t，J 7.1，3H)，1.51(m，2H)，1.84(d，J 1，CH3，3H)，1.9-2.2(m，6H)，2.7-2.9(m，8H)，4.20(q，J 7.1，2H)，5.2-5.5(m，10H)，6.88(td，J 7.5，J 1，1H)。
實施例2-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(2)
將(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1)水解，立體異構(gòu)體通過硅膠快速色譜法(8∶2己烷-EtOAc)分離。
化合物2E-異構(gòu)體；δH(300MHz)0.96(t，J 7.5，3H，CH3)，1.53(m，2H)，1.82(d，J 1，CH3，3H)，1.9-2.2(m，6H)，2.7-2.9(m，8H)，5.2-5.5(m，10H)，6.91(td，J 7.5，J 1，1H)；δc(75MHz)11.93，14.23，20.51，25.50，25.60，26.82，28.29，28.39，126.97，127.26，127.83，128.04，128.06，128.20，128.27，128.51，129.29，131.97，144.87，173.80； 化合物28Z-異構(gòu)體δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.48(m，2H)，1.90(br d，J 1.4，3H，CH3)，2.1-2.3(m，4H，)，2.53(m，2H，)，2.7-2.9(m，8H)，5.2-5.5(m，10H)，6.08(td，J 7.4，J 1.4，1H)；δc(75MHz)14.25，20.48，20.54，25.53，25.62，26.92，29.35，29.45，126.83，127.02，127.89，128.01，128.14，128.17，128.20，128.38，128.54，129.69，132.02，146.45，173.21。
實施例3-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(3)的制備
室溫下，將膦?；宜崛阴?288μl，1.4mmol)加至氫化鈉(58mg，60％分散在礦物油中，1.4mmol)于無水苯(8ml)中的混懸液中。30分鐘后，加入(全-Z)-二十一碳-6，9，12，15，18-五烯-2-酮(400mg，1.3mmol)于苯(4ml)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌48小時。加入水，然后用己烷萃取混合物。萃取液用水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(95∶5己烷-EtOAc)，得到酯3(270mg，53％)，為油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.23(t，3H)，1.49-1.57(m，2H)，1.99-2.12(m，6H)，2.12(s，3H)，2.76-2.83(m，8H)，4.10(q，2H)，5.30-5.37(m，10H)，5.63(s，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.18，14.25，18.61，20.48，25.46，25.56，25.59，26.63，27.26，28.06.40.33，59.33，126.93，127.78，128.00(2個信號)，128.16，128.17，128.42，128.47(2個信號)，129.29，131.92，159.64，166.68。
實施例4-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸(4)的制備
將(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(3)溶解于甲醇(9ml)中，并加入在水(3ml)中的LiOH(220mg，4.89mmol)，然后將該混合物在50℃下加熱2小時。冷卻混合物，并加入稀鹽酸至pH 2。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后減壓下蒸發(fā)溶劑得到酸4。該酸通過硅膠快速色譜法(8∶2己烷-EtOAc)純化； δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.55(m，2H)，2.0-2.2(m，6H)，2.15(d，J 1.3，3H，CH3)，2.7-2.9(m，8H)，5.2-5.5(m，10H)，5.68(br s，1H)；δc(75MHz)14.24，19.04，20.53，25.51，25.60，25.62，25.64，26.67，27.28，40.67，115.24，126.99，127.84，128.05，128.11，128.19，128.22，128.53，128.57，129.23，132.00，163.05，172.31。
實施例5-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(5)
將(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(2E∶2Z＝9∶1)(0.40g，1.08mmol)溶解于無水THF(5mL)中，并滴加至冷的LAH(0.045g，1.19mmol)于無水THF(10mL)中的混懸液中。將該混合物于0℃和惰性氣氛下攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。通過加入10％NH4Cl(20mL)淬滅反應(yīng)，然后用庚烷(30mL)萃取混合物。合并的有機萃取液用鹽水(20mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc4∶1)純化，得到0.16g(45％)的3-甲基-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇，為無色油狀物。
化合物3，E-異構(gòu)體1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.32-1.50(m，2H)，1.64(s，3H)，1.97-2.09(m，6H)，2.76-2.85(m，8H)，4.11(d，J 6.8，2H)，5.27-5.42(m，11H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.21，16.12，20.50，25.48(2個信號)，25.58(3個信號)，26.79，27.59，39.04，59.28，123.42，126.96，127.83，127.94，127.98，128.08，128.16，128,37，128.50，130,23，131.98；MS(電噴霧)351.2[M+Na]+。
化合物29，Z-異構(gòu)體 進一步洗脫得到0.01g(28％)的(全-Z)-3-甲基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(29)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.71(s，3H)，2.02-2.09(m，6H)，2.76-2.85(m，8H)，4.09(d，J 7.1，2H)，5.28(s，1H)，5.31-5.41(m，10H)；MS(電噴霧)351.2[M+Na]+。

實施例6-(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(6)
在0℃下，將膦?；崛阴?386μl，1.8mmol)加至氫化鈉(72mg，60％分散在礦物油中，1.8mmol)于無水THF(5ml)中的混懸液中。30分鐘后，加入(全-Z)-十八碳-9，12，15-三烯醛(300mg，1.15mmol)于THF(2ml)中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌1小時。加入NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。用水洗滌萃取液，然后干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(95∶5己烷-EtOAc)，得到酯6(180mg，45％)。
δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.2-1.5(m，13H)，1.80(s，CH3，3H)，2.0-2.2(m，)，2.78(t，J 5.8，4H)，4,16(q，J 7.1，2H，CH2)，5.2-5.4(m，6H)，6.73(dt，J 7.5，J 1.3，1H，)；δc(75MHz)12.31，14,25，20,53，25,51，25.60，27.20，28,56，28.66，29.178，29.34，29.60，60.33，127.10，127.70，128.26，130.27，131.94，142.37，168.30。
實施例7-(2E，11E，14E，17E)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸(7)
將(2E，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(6)(160mg，0,46mmol)溶解于甲醇(3ml)，并加入在水(3ml)中的LiOH(193mg，4,6mmol)，且將該混合物在50℃下加熱2小時。冷卻混合物，并加入稀鹽酸至pH 2。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后減壓下蒸發(fā)溶劑得到酸7。該酸通過硅膠快速色譜法(8∶2己烷-EtOAc)純化； δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.2-1.5(m，10H)，1.81(s，3H，CH3)，2.0-2.2(m，6H)，2.79(t，J 5.8，4H)，5.2-5.4(m，6H)，6.90(dt，J 7.5，J 1.3，1H)；δc(75MHz)11.93，14.25，20.53，25.51，25.60，27.19，28.40，28.87，29.16，29.31，29.58，126.94，127.10，127.71，128.24，128.25，130.25，131.93，145.41，173.76。
實施例8-(2Z/E，11E，14E，17E)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(30)
在惰性氣氛下，將NaH(60％，于礦物油中，0.080g，2.00mmol)混懸于無水THF(10mL)中。將該混懸液冷卻至0℃，滴加2-膦?；∷崛阴?0.47mL，2.00mmol)，且在0℃下攪拌20分鐘。向該混合物中加入(全Z)-十八碳-9，12，15-三烯醛(PRB-73，0.35g，1.33mmol)于無水THF(5mL)中的溶液，然后將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘?；旌衔镉靡颐?25mL)稀釋，用水(20mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 98∶2)純化，得到0.47g(99％)的標(biāo)題化合物30(2E∶2Z＝1∶1混合物)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3) E-異構(gòu)體δ0.91-1.04(m，6H)，1.23-1.41(m，13H)，2.01-2.26(m，8H)，2.76-2.81(m，4H)，4.17(q，2H)，5.28-5.41(m，6H)，6.86(t，J 7.53，1H)。
Z-異構(gòu)體δ0.91-1.04(m，6H)，1.23-1.41(m，13H)，2.01-2.26(m，8H)，2.76-2.81(m，4H)，4.17(q，2H)，5.28-5.41(m，6H)，5.80(t，J 7.39，1H)。
13C-NMR(50MHz，CDCl3) Z-和E-異構(gòu)體δ13.65，13.94，14.26(2個信號)，20.01，20.54，25.51，25.60，27.23(2個信號)，27.54，28.33，28.87，29.18，29.23，29.30，29.38，29.51，29.63，59.63，60.22，127.10，127.65，127.70，128.25(2個信號)，130.27，130.33，131.93，133.63，133.93，140.30，142.01，168.35(2個信號)。
MS(電噴霧)383.8[M+Na]+。
實施例9-(2E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(9)
在惰性氣氛下，將LAH(0.027g，0.70mmol)于無水THF(7mL)中的混懸液冷卻至0℃，然后滴加(2E/Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯酸乙酯(30)(2E∶2Z＝1∶1)(0.23g，0.68mmol)溶液。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。加入飽和NH4Cl(15mL)，然后用庚烷(20mL)萃取混合物2次。合并的有機萃取液用鹽水(20mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 8∶1)純化，得到0.050g(23％)的(2E，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(9)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.82-1.04(2 x t，6H)，1.20-1.40(m，10H)，1.99-2.17(m，8H)，2.78(m，4H)，4.12(s，2H)，5.24-5.44(m，7H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ12.87，14.24，20.52，25.49，25.58，27.19，27.48，27.78，29.22(2個信號)，29.39，29.61，30.08，60.30，127.09，127.59，127.64，128.23(2個信號)130.29，131.91，139.84；MS(電噴霧)341.3[M+Na]+。
進一步洗脫(庚烷∶EtOAc 6∶1)，得到0.020g(18％)的(全-Z)2-乙基-二十碳-2，11，14，17-四烯-1-醇(31)，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.82-0.99(2 x t，6H)，1.15-1.40(m，10H)，1.95-2.15(m，8H)，2.79(m，4H)，4.02(s，2H)，5.23-5.44(m，7H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)；MS(電噴霧)341.3[M+Na]+。
實施例10-(2E，5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，5，8，11，14，17-六烯酸乙酯(8)
在0℃下，將2-膦?；崛阴?366μl，1.7mmol)加至氫化鈉(70mg，60％分散在礦物油中，1.75mmol)于無水THF(5ml)中的混懸液中。在0℃下50分鐘后，將該混合物冷卻至-25℃，并加入在THF(1ml)中的(全-Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯醛(400mg，1.55mmol)。將該混合物在-25℃下攪拌50分鐘。加入飽和NH4Cl水溶液，并分離各相。用己烷萃取水相?；旌系挠袡C相用鹽水、水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(95∶5己烷-EtOAc)，得到酯8。
δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.26(t，J 7.1，3H)，1.84(d，J 1.3，3H，CH3)，2.05(m，2H)，2.7-2.9(m，8H)，2.92(t，J 6.9，2H)，4.16(q，J 7.1，2H)，5.2-5.5(m，11H)；δc(75MHz)12.36，14.22，20.52，25.50，25.59，25.61，25.68，26.95，60.42，125.86，126.95，127.72，127.78，127.92，128.09，128.30，128.41，128.56，129.48，131.99，139.69，168.03。
實施例11-(2E/Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32)
在惰性氣氛下，將NaH(60％在礦物油中，0.28g，7.07mmol)混懸于無水THF(10mL)中，并達到0℃。滴加三乙基-2-乙氧基-2-膦酰基乙酸酯(3.79g，14.1mmol)在無水THF(10mL)中的溶液，然后將所得的淡黃色溶液在0℃下攪拌20分鐘。然后加入在無水THF(10mL)中的十八碳-2E，6Z，9Z，12Z，15Z-五烯醛(1.35g，4.71mmol)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時，然后用乙醚(100mL)稀釋。有機層用水(50mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 98∶2)純化，得到1.36g(72％)的標(biāo)題化合物32，為1∶1的2E-和2Z-異構(gòu)體的混合物，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.23-1.34(m，6H)，1.35-1.52(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，2.20-2.50(2 x m，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.60-3.90(2 x q，2H)，4.10-4.30(2 x q，2H)5.21-5.45(m，10.5H)，6.23(t，0.5H)；MS(電噴霧)423.3[M+Na]+。
實施例12-(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(33) 在催化量的苯硫酚(一滴)存在下，在惰性氣氛下，將50mg的標(biāo)題化合物(1∶1的異構(gòu)體混合物)加熱至100℃，持續(xù)3小時。冷卻混合物，然后通過快速色譜法純化，得到20mg(40％)的純(2Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J 7.50，3H)，1.23-1.34(m，6H)，1.40-1.54(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，2.22(q，J 7.60，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.82(q，J 7.05，2H)，4.15-4.26(q，J 7.11，2H)5.21-5.45(m，11H)，6.23(t，J 7.60，1H)；MS(電噴霧)423.3[M+Na]+。
實施例13-2-乙氧基-二十二碳-2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-六烯酸(26)
在惰性氣氛下，向(2E/Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32)(E∶Z＝1∶1，0.40g，1.00mmol)在乙醇(8mL)中的混合物中加入LiOH x H2O(0.33g，8.00mmol)于水(3mL)中的溶液。使所得混濁混合物達到70℃，保持30分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌18小時。加入1M的HCl直到pH＝1，然后用庚烷(15mL)萃取混合物兩次。合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，然后通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 9∶1然后4∶1)純化，得到0.18g(48％)的標(biāo)題化合物26，為無色油狀物(2E∶2Z＝1∶3)。
Z-異構(gòu)體δ0.91-0.99(t，J 7.5，3H)，1.28(t，J 7.0，3H)，1.48(五重峰，J 7.4，2H)，1.98-2.09(m，4H)，2.24(q，J 7.5，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.85(q，J 7.0，2H)，5.25-5.40(m，10H)，6.42(t，J 7.6，1H)，10.74(s，寬峰，1H)； E-異構(gòu)體δ0.86(t，3H)，1.34(t，J 7.0，3H)，1.42(m，2H)，1.98-2.09(m，4H)，2.54(q，J 7.6，2H)，2.70-2.90(m，8H)，3.75(q，J 6.9，2H)，5.20-5.40(m，11H)，10.74(s，寬峰，1H)，(次要的異構(gòu)體)； E-和Z-異構(gòu)體13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ14.23，15.33，20.53，25.52(2個信號)，25.61(3個信號)，26.94，28.45，28.55，30.05，30.34，68.30，98.01，126.99，127.85，128.05，128.07(2個信號)，128.18，128.22，128.25，128.46，128.53，129.33，131.72，132.00，174.90，(兩種異構(gòu)體)；MS(電噴霧)371.2[M-H]-。
實施例14-(2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(27)和(全-Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(34)
將LAH(0.021g，0.55mmol)混懸于無水THF(8mL)中，并保持于0℃和惰性氣氛下。向該混懸液中滴加(2E/Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(32)(1∶1，0.20g，0.50mmol)在無水THF(2mL)中的溶液。將該所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在環(huán)境溫度攪拌50分鐘。加入飽和NH4Cl(15mL)，然后用庚烷(20mL)萃取混合物兩次。合并的有機萃取液用鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 9∶1)純化，得到0.033g(18％)的2-乙氧基-二十二碳-2E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-六烯-1-醇(27)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.49Hz，3H)，1.28(t，J＝6.96Hz，3H)，1.30-1.44(五重峰，J＝7.62HZ，2H)，1.95-2.09(m，6H)，2.70-2.90(m，8H)，3.68(q，J＝6.97Hz，2H)，4.12(d，J＝5.31Hz，2H)，4.46(t，J＝7.58Hz，1H)，5.26-5.38(m，10H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.24，14.56，20.53，25.51，25.60，25.74，26.62，30.91，59.43，62.20，99.42，126.99，127.86，127.98，128.05，128.11，128.20，128.39，128.54，129.85，132.01，153.48(2個隱藏信號)；MS(電噴霧)381.3[M+Na]+。
也分離出0.11g(61％)的(全-Z)2-乙氧基-二十二碳-2，7，10，13，16，19-六烯-1-醇(34)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(t，J＝7.51Hz，3H)，1.25(t，J＝7.02Hz，3H)，1.30-1.50(五重峰，J＝7.82Hz，2H)，1.98-2.15(m，6H)，2.70-2.85(m，8H)，3.84(q，J＝7.02Hz，2H)，4.05(s，寬峰，1H)，4.78(t，J＝7.21Hz，1H)，5.20-5.45(m，10H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.24，15.53，20.52，24.45，25.51，25.60，26.94，29.61，62.45，64.77，112.63，126.99，127.86，127.92，128.12，128.18，128.45，128.53，129.99，131.99，152.87(3個隱藏信號)；MS(電噴霧)381.3[M+Na]+。
實施例15-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，6，11，14，17-六烯酸乙酯(12)
于室溫下，將于水(286μl)中的碳酸鉀(395mg，2.9mmol)加入到劇烈攪拌的(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，6，9，12，15-五烯醛(370mg，1.4mmol)和膦?；宜崛阴?344ml，1.72mmol)的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌48小時，加入水，并分離各相。水相用己烷萃取?；旌系挠袡C相用水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(95∶5己烷-EtOAc)，得到酯(180mg，39％)并回收醛(80mg)。
δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，1.26(t，J 7.1，3H)，2.04(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，4.17(q，J 7.1，2H)，5.2-5.5(m，8H)，5.77(d，J15.4，1H)，6.1-6.2(m，2H)，7.22(dd，J 15.4，J 9.9，1H)；δc(75MHz)14.23，14.28，20.53，25.51，25.60，25.65，26.41，32.88，60.14，119.56，126.97，127.81，128.02，128.20，128.53，128.64，128.75，132.00，143.45，144.77，167.18。
實施例16-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(13)
將(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-2，4，6，11，14，17-六烯酸乙酯(340mg，1.04mmol)溶解于異丙醇(13ml)中并加入在水(5ml)中的LiOH(87mg，2.1mmol)，然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用HCl調(diào)節(jié)pH至pH 2-3。溶液用乙酸乙酯/己烷萃取，干燥(MgSO4)，然后減壓下蒸發(fā)溶劑得到酸13。該酸通過硅膠快速色譜法(8∶2己烷-EtOAc)純化； 0.96(t，J 7.5，3H，CH3)，2.04(m，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2-5.5(m，8H)，5.77(d，J 15.3，1H)，6.1-6.2(m，2H)，7.31(dd，J 15.4，J 10.1，1H)；δc(75MHz)14.25，20.55，25.54，25.63，25.67，26.33，32.96，118.49，126.99，127.82，128.00，128.26，128.58，128.64，128.88，132.05，145.05，147.26，172.08。
實施例17-(2E，4E，7Z，10Z，13Z-16Z-19Z)-二十二碳-2，4，7，13，16，19-七烯酸乙酯(14)
步驟1
惰性氣氛下，將(全-Z)-2-甲硫基-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(2.00g，4.97mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)，并冷卻至-20℃。經(jīng)5分鐘向3-氯過苯甲酸(mCPBA，1.01g，4.97mol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液滴加該混合物，然后于-20℃攪拌所得混合物1小時。將冷的混合物分配在飽和Na2SO3(100mL)和乙醚(100mL)之間。有機層用飽和NaHCO3(100mL)洗滌2次，并干燥(Na2SO4)。
通過快速色譜法(庚烷∶EtOAC 4∶1，然后1∶1，然后庚烷∶EtOAc)純化，得到0.73g(35％)的(全-Z)-2-甲亞磺?；?二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.28(t，3H)，2.05(m，2H)，2.64(s，3H)，2.71-2.86(m，12H)，3.48(m，1H)，4.21(q，2H)，5.27-5.49(m，12H)；MS(電噴霧)441.2[M+Na]+。
步驟2
將(全-Z)-2-甲亞磺?；?二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(PRB-66，0.68g，1.62mmol)溶解于無水甲苯(40mL)中，并加入CaCO3(0.16g，1.62mmol)。將該混合物在105℃和惰性氣氛下攪拌3小時，冷卻，用庚烷(50mL)稀釋，用1M的HCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，然后通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 97∶3)純化，得到0.38g(66％)的標(biāo)題化合物14，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3.)δ0.95(t，J 7.51，3H)，1.25(t，J 7.13，3H)，2.05(五重峰，J 7.35，2H)，2.76-2.88(m，8H)，3.06(t，J 7.25，2H)，4.19(q，J 7.13，2H)，5.28-5.44(m，10H)，5.70-5.79(m，1H)，5.87(d，J 15.22，1H)，6.12(dt，J11.53，0.71，1H)，7.53-7.67(ddd，J 15.24，J 11.61，J 1.02，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ14.20，14.24，20.49，25.48，25.57，25.59，25.62，26.50，60.23，121.80，126.45，126.58，126.96，127.68，127.79，127.92，128.26，128.43，128.50，129.40，131.94，138.53，138.86，167.01；MS(電噴霧)377.2[M+Na]+。
實施例18-(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸(15)
將(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，13，16，19-七烯酸乙酯(14)(0.26g，0.73mmol)溶解于EtOH(10mL)中，并加入LiOH(0.25g，5.9mmol)在水(2.5mL)中的混合物。將該混合物在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌17小時，加入水(20mL)和1M的HCl直到pH＝1。該混合物用庚烷(20mL)萃取兩次，然后干燥有機層(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 2∶1然后1∶1)純化，得到0.050g(21％)的標(biāo)題化合物15，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3.)δ0.95(t，J 7.54，3H)，2.05(五重峰，J 7.51，2H)，2.76-2.88(m，9H)，3.06(t，2H)，5.31-5.43(m，10H)，5.84-5.91(m，1H)，5.88(d，J 15.17，1H)，6.16(dt，J 11.36，0.70，1H)，7.63-7.77(ddd，J 15.21，11.66，0.90，1H)；MS(電噴霧)325.1[M-H]-。
實施例19-(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(16)
在0℃下，將(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(14)(0.12g，0.34mmol)溶解于無水THF(3mL)中，然后滴加至攪拌的LAH(0.013g，0.35mmol)在無水THF(7mL)中的混懸液中。將該混合物在0℃下攪拌45分鐘，加入飽和NH4Cl(5mL)，然后通過短硅藻土墊過濾。用水(10mL)和庚烷(10mL)洗滌該硅藻土，然后合并的水層用庚烷(10mL)萃取。干燥合并的有機層(MgSO4)，然后通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 7∶1)純化，得到0.070g(66％)的標(biāo)題化合物16，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J 7.52，3H)，2.05(五重峰，J 7.34，2H)，2.76-2.91(m，8H)，2.96(m，2H)，4.20(d，J 5.67，2H)，5.28-5.46(m，11H)，5.78-5.87(dt，J 15.12，5.80，1H)，6.00(t，J 10.81，1H)，6.52(dd，J 15.12，11.05，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.26，20.55，22.68，25.53，25.65，26.08，31.87，63.49，126.37，127.00，127.60，127.86，127.91，128.02(2個信號)，128.30(2個信號)，128.59，130.40，132.05，132.32(1個隱藏信號)；MS(電噴霧)335.2[M+Na]+。
實施例20-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(10)
在0℃下，將2-膦酰基丙酸三乙酯(458μl，2.13mmol)加至氫化鈉(88mg，60％分散在礦物油中，2.2mmol)在無水THF(6ml)中的混懸液中。在0℃下50分鐘后，將混合物冷卻至-40℃，然后加入在THF(1ml)中的(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，6，9，12，15-五烯醛(500mg，1.94mmol)。將該混合物在-40℃至-20℃下攪拌60分鐘。加入飽和的NH4Cl水溶液，并分離各相。用乙醚萃取水相?；旌系挠袡C相用鹽水、水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑得到酯10。
實施例21-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(11)
向(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(10)于甲醇中的溶液中加入KOH(8當(dāng)量)水溶液，且將混合物加熱至60-70℃，持續(xù)2小時。冷卻該溶液，加入水，酸化混合物。然后混合物用乙酸乙酯萃取。混合的有機相用水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(8∶2己烷-EtOAc)，得到酸11。
δH(300MHz)0.96(t，J 7.5，3H，CH3)，1.91(d，J 0.75，3H，CH3)，2.08(m，2H)，2.2-2.4(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2-5.5(m，8H)，6.11(dt，J 15.0，J 6.5，1H，)，6.37(dd，J 15.0，J 11.3，1H)，7.26(br d，J 11.3，1H)；δc(75MHz)12.16，14.24，20.53，25.52，25.61，25.67，26.57，33.24，124.44，126.34，126.97，127.82，128.04，128.21，128.54，128.70，128.74，132.01，140.79，143.47，174.28。
實施例22-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(17)
在惰性氣氛下，使NaH(60％在礦物油中，0.11g，2.79mmol)在無水THF(15mL)中的混懸液達到0℃，并滴加2-膦酰基丁酸三乙酯(0.66mL，2.79mmol)。將該混合物在0℃下攪拌10分鐘，加入(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，6，9，12，15-五烯醛(0.48g，1.86mmol)在無水THF(5mL)中的溶液，在0℃下再攪拌30分鐘?；旌衔镉靡颐?30mL)稀釋，用水(30mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 98∶2)純化，得到0.39g(59％)的酯17(2E∶2Z＝9∶1)，為無色油狀物。
將該產(chǎn)物混合物第二次純化，這次通過快速色譜法使用快色設(shè)備(庚烷∶EtOAc 99∶1)純化，得到0.095g(14％)的純乙基-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸酯(17)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J 7.53，3H)，1.01(t，J 7.44，3H)，1.28(t，J 7.12，3H)，1.98-2.15(m，2H)，2.15-2.29(m，4H)，2.38(q，J 7.44，2H)，2.70-2.90(m，6H)，4.18(q，J 7.11，2H)，5.22-5.44(m，8H)，5.98-6.12(m，1H)，6.28-6.41(dd，J 11.20，J 11.20，1H)，7.09(d，J 11.17，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.22，14.30，20.24，20.54，25.52，25.61，25.67，26.65，33.18，60.30，126.05，126.98，127.84，128.09，128.17，128.54，128.64，128.82，131.86，132.01，137.93，142.14，173.05，(1個被隱藏的信號)；MS(電噴霧)379.2[M+Na]+。
也分離出少量(20mg，3％)的(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(35)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J 7.52，3H)，1.04(t，J 7.36，3H)，1.29(t，J 7.14，3H)，1.95-2.12(m，2H)，2.15-2.25(m，6H)，2.27(q，J 7.36，2H)，2.75-2.90(m，6H)，4.18(q，J 7.14，2H)，5.22-5.44(m，8H)，5.77-5.95(m，1H)，6.29-6.34(dd，J 0.82，11.09，1H)，6.97-7.11(dd，J 11.10，11.08，1H)。
實施例23-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸(18)
將(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸乙酯(17)(0.040g，0.112mmol)溶解于乙醇(4mL)中，并加入LiOH x H2O(0.038g，0.898mmol)在水(1mL)中的溶液。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時，然后在70℃攪拌5小時。冷卻混合物，加入1M的HCl直到pH＝1，然后用水(2mL)稀釋。該混合物用庚烷(10mL)萃取兩次，然后干燥合并的有機萃取液(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 95∶5然后4∶1)純化，得到0.028g(76％)的標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.90-1.07(2 x t，6H)，2.00-2.10(m，2H)，2.20-2.30(m，4H)，2.35-2.50(q，2H)，2.75-2.90(m，6H)，5.27-5.44(m，8H)，6.05-6.20(m，1H)，6.30-6.43(m，1H)，7.50-7.70(m，1H)；MS(電噴霧)327.2[M-H]-。
實施例24-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，11，14，17-六烯-1-醇(19)
在惰性氣氛下，將LAH(0.007g，0.168mmol)在無水THF(2mL)中的混懸液冷卻至0℃。向該混懸液中滴加乙基-(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯酸酯(17)(E∶Z＝9∶1，0.060g，0.168mmol)溶液。將該混合物在0℃下攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度攪拌17小時，然后加入飽和的NH4Cl(5mL)?；旌衔镉酶?10mL)萃取兩次，且合并的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。
通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 6∶1)純化，得到0.030g(57％)的(2E，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯-1-醇(19)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J 7.5，3H)，1.02(t，J 7.5，3H)，1.98-2.09(m，2H)，2.12-2.26(m，6H)，2.77-2.89(m，6H)，4.07(s，2H)，5.27-5.41(m，8H)，5.61-5.75(m，1H)，5.96(d，J 10.9，1H)，6.20-6.34(dd，J 10.9，14.9，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ13.46，14.24，20.53，21.52，25.51，25.59，25.67，27.11，32.89，66.63，124.91，125.95，127.00，127.90，128.07，128.25(2個信號)，128.51，129.28，132.01，134.33，141.07；MS(電噴霧)337.2[M+Na]+。
也分離出少量的(2Z，4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-二十碳-2，4，8，11，14，17-六烯-1-醇(36，0.004g，7％)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，J 7.5，3H)，1.05(t，J 7.5，3H)，1.95-2.09(m，2H)，2.14-2.24(m，6H)，2.76-2.84(m，6H)，4.23(s，2H)，5.23-5.45(m，8H)，5.59-5.74(m，1H)，5.89(d，J 10.9，1H)，6.29-6.42(dd，J 10.9，16.8，1H)。

實施例25-(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(37)
在惰性氣氛下，將三乙基-3-甲基-4-膦?；?2-丁酸酯(0.32mL，1.09mmol)溶解于無水THF(12mL)和無水DMPU(3mL)中，并達到至0℃。滴加n-BuLi(0.68ml，1.09mmol)，將該混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后冷卻至-78℃。將該混合物在-78℃下攪拌5分鐘，滴加在無水THF(3mL)中的(全-Z)-十八碳-9，12，15-三烯醛(0.22g，0.84mmol)，然后經(jīng)80分鐘使混合物緩慢達到-10℃。加入飽和的NH4Cl(20mL)，然后混合物用庚烷(30mL)萃取兩次。干燥有機層(Na2SO4)，然后通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 98∶2)純化，得到0.31g(95％)的標(biāo)題化合物，1∶1的E-和Z-異構(gòu)體混合物，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，6H)，1.20-1.50(m，26H)，1.95(s，3H)，1.98-2.35(m，12H)，2.40(s，3H)，2.78(m，8H)，4.13(q，4H)，5.25-5.40(m，12H)，5.57(s，1H)，5.66(s，1H)，6.04-6.16(m，2H)，7.54(d，1H)；MS(電噴霧)395.3[M+Na]+。
實施例26-(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸(20)
將(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(37)(2E∶2Z＝1∶1，0.30g，0.81mmol)溶解于EtOH(10mL)中，并加入在水(2.5mL)中的LiOH x H2O(0.27g，6.44mmol)。將該混合物在70℃和惰性氣氛下攪拌2小時，冷卻并加入1M的HCl直到pH＝1?；旌衔镉酶?30mL)萃取2次，然后干燥合并的有機層(Na2SO4)通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 4∶1)純化，得到0.090g(32％)的標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.25-1.50(m，10H)，1.98-2.15(m，7H)，2.20-2.30(m，2H)，2.79(m，4H)，5.27-5.42(m，6H)，5.61(s，1H)，6.11-6.21(dt，J 15.8，J 7.0，1H)，7.53(d，J 15.8，1H)，11.70(br s，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ14.25，20.53，21.33，25.51，25.60，27.21，29.06，29.20，29.26，29.36，29.61，33.41，115.01，127.11，127.59，127.66，128.24，128.26，130.32，131.92，140.31，153.89，171.81； MS(電噴霧)345.3[M+H]+，367.3[M+Na]+。
實施例27-(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸(21)
在惰性氣氛下，使LAH(0.011g，0.282mmol)在無水THF(8mL)中的混懸液達到0℃，然后滴加(2E/Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯酸乙酯(2E∶2Z＝1∶1，0.10g，0.268mmol)在無水THF(2mL)中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，然后加入10％NH4Cl(10mL)。混合物用庚烷(20mL)萃取2次，且合并的有機萃取液用鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 9∶1)純化，得到0.030g(34％)的(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(21)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(t，J 7.5，3H)，1.20-1.40(m，10H)，1.76(s，3H)，1.99-2.13(m，6H)，2.76-2.82(m，4H)，4.24(d，J 6.93，2H)，5.26-5.41(m，6H)，5.54(t，J 6.9，1H)，5.60-5.75(dt，J 15.6，6.9，1H)，6.05(d，J 15.6，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ12.59，14.26，20.54，25.51，25.61，27.22，29.18，29.23，29.38，29.48，29.62，32.83，59.35，127.11，127.66(2個信號)，128.26(2個信號)，130.34，130.66，131.94，133.88，136.62；MS(電噴霧)353.3[M+Na]+。
分離出(2Z，4E，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，13，16，19-五烯-1-醇(38)，為無色油狀物(0.04g，45％)。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(t，J 7.5，3H)，1.20-1.45(m，10H)，1.83(s，3H)，1.98-2.15(m，6H)，2.76-2.82(m，4H)，4.25(d，J 7.19，2H)，5.26-5.49(m，7H)，5.68-5.83(dt，J 15.50，6.95，1H)，6.39(d，J 15.5，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ14.07，20.59，22.68，25.51，25.60，27.22，29.01，29.22，29.39，29.63，31.87，33.24，58.38，126.06，126.21，127.11，127.67，128.25(2個信號)，130.32，131.93，133.16，135.76；MS(電噴霧)353.3[M+Na]+。
實施例28-(2Z/2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯酸乙酯(22)
步驟1
在惰性氣氛下，將二異丙基胺(0.84mL，5.98mmol)溶解于無水THF(20mL)中，并冷卻至0℃。滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液，3.58mL，5.72mmol)，將該混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。經(jīng)20分鐘滴加(全Z)-2-乙基-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(2.00g，5.20mmol)在無水THF(20mL)中的混合物，將所得深綠色溶液在-78℃下攪拌10分鐘，然后加入I2(1.98g，7.80mmol)在無水THF(10mL)中的溶液。然后經(jīng)80分鐘使混合物達到環(huán)境溫度，并在飽和Na2SO3(40mL)和庚烷(40mL)中分配。水層用庚烷(40mL)萃取，且合并的有機萃取液用1M的HCl(40mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 98∶2)純化，得到1.70g(64％)的(全-Z)-2-乙基-2-碘-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88-0.99(m，6H)，1.19-1.31(m，4H)，1.98-2.19(m，4H)，2.75-2.95(m，12H)，5.28-5.45(m，12H)；MS(電噴霧)533.2[M+Na]+。
步驟2
在惰性氣氛下，將(全-Z)-2-乙基-2-碘-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(1.55g，3.04mmol)溶解于無水乙醚(50mL)中，并加入DBU(0.45mL，3.04mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌23小時，用庚烷(50mL)稀釋，且有機層用飽和NH4Cl(50mL)洗滌。水層用庚烷(40mL)萃取，且合并的有機萃取液用0.1M的HCl(40mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 98∶2)純化，得到1.16g(定量)的標(biāo)題化合物22(E/Z＝4∶1)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3) E-異構(gòu)體δ0.84-0.99(2 x t，6H)，1.19-1.28(t，3H)，2.01-2.09(m，4H)，2.76-2.95(m，10H)，4.11(q，2H)，5.20-5.45(m，10H)，5.55-5.75(m，1H)，6.00-6.20(m，2H)。
Z-異構(gòu)體δ0.84-0.99(2 x t，6H)，1.19-1.28(t，3H)，1.70-1.90(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.76-2.95(m，10H)，4.23(q，2H)，5.20-5.45(m，11H)，5.55-5.75(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)。
MS(電噴霧)405.3[M+Na]+。
實施例29-(2E，4E，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，13，16，19-七烯-1-醇(23)
在惰性氣氛下，使LAH(0.044g，1.15mmol)在無水THF(10mL)中的混懸液達到0℃，并滴加(2E/Z，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯酸乙酯(2E∶2Z＝1∶1，0.40g，1.05mmol)在無水THF(5mL)中的混合物。將該混合物在0℃下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后通過加入飽和NH4Cl(10mL)淬滅?；旌衔镉酶?20mL)萃取2次，然后合并的有機萃取液用鹽水(20mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速色譜法(庚烷∶EtOAc 9∶1)純化，得到0.110(31％)的(2E，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(23)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.84-0.99(2 x t，6H)，2.01-2.20(m，4H)，2.77-2.90(m，8H)，2.92-2.98(m，2H)，3.50(m，2H)，5.28-5.41(m，10H)，6.00-6.45(m，3H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ11.64，14.25，20.54，24.00，25.52，25.62，25.63，26.16，47.80，65.78，126.80，126.99，127.70，127.83，127.97，128.30，128.50，128.56，128.71，130.03，132.02，132.68，133.09，135.51；MS(電噴霧)363.2[M+Na]+。
也分離出了0.040g(11％)的(2Z，4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-2-乙基-二十二碳-2，4，7，10，13，16，19-七烯-1-醇(39)，為無色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.86-0.99(2 x t，6H)，2.02-2.19(m，4H)，2.76-2.90(m，10H)，3.53(m，2H)，5.23-5.44(m，13H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ11.38，14.25，20.54，23.41，25.52，25.63(2個信號)，28.51，42.58，65.23，126.99，127.86，128.10，128.12，128.14，128.16，128.26(2個信號)，128.56，129.09，132.03，(3個隱藏信號)。

實施例30-(2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(24)
將3-甲基-4-膦酰基-2-丁烯酸三乙酯(485μl，1.96mmol)在5∶1無水THF-DMPU(20ml)混合物中的溶液冷卻至0℃，并加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，760μl，1.90mmol)。將該混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后冷卻至-78℃。加入(2E，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-2，4，6，10，13，16，19-五烯醛在THF(2ml)中的溶液，且將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時。然后在1小時內(nèi)將混合物溫?zé)嶂?℃。然后加入飽和NH4Cl水溶液，并分離各相。水相用乙酸乙酯萃取?；旌系挠袡C相用水洗滌，然后干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠快速色譜法(95∶5己烷-EtOAc)得到酯(120mg)。
實施例31-(2E，4E，6E，10Z，13Z，16Z，19Z)-3-甲基-二十二碳-2，4，6，10，13，16，19-七烯酸乙酯(25)
向酯在甲醇中的溶液中加入KOH(8當(dāng)量)的水溶液，且將混合物加熱至60-70℃，持續(xù)2小時。冷卻溶液，加入水，并酸化混合物。然后混合物用乙酸乙酯萃取?；旌系挠袡C相用水洗滌，然后干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑得到酸。
δH(300MHz)0.95(t，J 7.5，3H，CH3)，2.05(2H，m)，2.15-2.25(4H，m)，2.28(d，J 0.93，3H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2-5.5(m，8H)，5.75(bs，1H)，5.85-5.95(m，1H)，6.10-6.25(2H，m)，6.60(dd，J 15.3，J 10.4，1H)；δc(75MHz)13.91，14.27，20.55，25.54，25.63，25.69，26.76，32.92，117.70，126.99，127.86，128.13，128.17，128.56，128.60，128.92，130.48，132.05，133.54，135.78，139.02，155.21，172.15。
生物活性 測試實施例1對人PPARα，β，γ和RXRα配體結(jié)合域的活化與結(jié)合 檢測新化合物對人(h)核受體PPARα、PPARγ、PPARδ或RXRα的配體結(jié)合域(LBD)的活化與結(jié)合。
為對此進行研究，使用瞬時轉(zhuǎn)染基因/細胞體系。嵌合體構(gòu)建由人LBDs構(gòu)成。PPARα、PPARγ、PPARδ或RXRα的DBD被GAL4DBD替換。制備下述質(zhì)粒構(gòu)建體pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPARγ、pSG5-GAL4-hPPARδ和pSG5-GAL4-hRXRα。將質(zhì)粒、嵌合體和報告子LUC轉(zhuǎn)染至COS-1細胞，并按方法中所述對熒光素酶蛋白進行分析。
使用PPARα配體(Wy 14.643)、RXRα配體(9-順式-視黃酸)和PPARγ配體羅格列酮和PPARδ配體苯扎貝特作為陽性對照。
方法 脂肪酸/配體 將Wy-14.643、9-順式-視黃酸(9-順式-RA)或羅格列酮和新化合物(儲備液)溶解，得到終濃度為0.1M的DMSO溶液。然后，稀釋得到10mM的DMSO溶液，并儲存在用氬氣沖洗的1.5ml試管(均聚物，塑料管)中，且在-20℃下儲存。
細胞培養(yǎng) 將COS-1細胞(ATCC號CRL 1650)在的DMEM中培養(yǎng)，其補充有L-谷氨酰胺(2MM)、青霉素(50U/ml)、鏈霉素(50μG/mL)、兩性霉素B(2.5μg/mL)和10％滅活的FBS。將細胞在5％CO2和95％空氣的潮濕環(huán)境中于37℃下孵育，并用于瞬時轉(zhuǎn)染。每三天，將每個培養(yǎng)瓶中的細胞分到含新鮮培養(yǎng)基的新培養(yǎng)瓶中。
轉(zhuǎn)染 在轉(zhuǎn)染前1天，將細胞(1.5X1mil)置于30mm組織培養(yǎng)皿(6孔板)中。通過Lipofectamin 2000按照所述進行瞬時轉(zhuǎn)染(Invitrogen，Carlsbad，CA)。每孔含990ng質(zhì)粒320ng報告子((UAS)5-tk-LUC(UAS＝上游激活序列，且LUC＝熒光素酶)，640ng pGL3基質(zhì)(空載體)和30ng的pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPAPγ、pSG5-GAL4-hPPARδ或pSG5-GAL4-hRXRα的表達質(zhì)粒，所述pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPARγ、pSG5-GAL4-hPPARδ或pSG5-GAL4-hRXRα為含有人(h)PPARα、PPARγ、PPARδ和RXRα的配體結(jié)合域(LBD)的嵌合體表達構(gòu)建體。轉(zhuǎn)染后5小時，將LPGs、Wy 14.643、9順RA或BRL(10μM)和DMSO(對照)加入到培養(yǎng)基中。將轉(zhuǎn)染的細胞保持24小時，然后通過報告子裂解緩沖液裂解。LPGs或配體與PPAR的LBD結(jié)合激活GAL4與UAS的結(jié)合，然后刺激tk啟動子驅(qū)動熒光素酶表達。使用光度計(TD-20/20光度計；Turner Designs，Sunnycvale，CA)檢測熒光素酶活性并對蛋白含量標(biāo)準(zhǔn)化。
結(jié)果 表1的結(jié)果表明本發(fā)明涉及的一些新化合物具有成為選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑/激活劑(化合物4、11和13)的可能。結(jié)果也表明除了為RXRα配體外，一些化合物是PPAR泛(pan)調(diào)節(jié)劑/激活劑(化合物25)。

表1熒光素酶活化(活化倍數(shù))，其由10μM濃度的新化合物與人PPARα，β和δ以及人RXRα的配體結(jié)合域的結(jié)合所產(chǎn)生。
檢測實施例2抑制人單核細胞株中的NF-κB 方法 物質(zhì) 將新化合物和DHA溶解，得到12.5μM的DMSO(用氬氣除氣)溶液，并在-20℃下儲存。使用10μM地塞米松的DMSO溶液作為陽性對照。
細胞培養(yǎng) 在37℃和5％CO2下，將U937-3xkB-LUC細胞(Carlsen，J.Immun，2002)在RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，其含有L-谷氨酰胺(2nM)、青霉素(50U/ml)、鏈霉素(50mg/ml)、潮霉素(75ug/ml)、10％胎牛血清。將細胞接種在24-孔板中，其中向培養(yǎng)基加入1％胎牛血清。通過脂多糖(LPS)(1ug/ml)或人TNF-α(10ng/ml)誘導(dǎo)NF-κB活性。通過錐蟲藍染色檢測細胞存活率。
熒光素酶活性測試 通過使用Xenogen Corp.，USA的IVIS Imaging System檢測熒光素酶活性。以每ml細胞培養(yǎng)基加入0.2mg d-熒光素計，在加入后1分鐘和5分鐘后檢測發(fā)光。使用Living Image Software(Xenogen Corp.，USA)計算每秒每孔中的光子數(shù)量。
結(jié)果 本發(fā)明的一些化合物(化合物13和25)是NF-κB途徑的強效抑制劑。這兩個化合物具有與地塞米松類似的抑制能力，見

圖1。
權(quán)利要求
1.下式的脂質(zhì)化合物，或其任一可藥用復(fù)合物、溶劑合物或前藥
其中
n＝0-2；
R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、烷基、鹵素原子和烷氧基；
X為COR3或CH2OR4，其中
R3選自氫、羥基、烷氧基和氨基，
其中當(dāng)R3為羥基時，X還包括羧酸衍生物；且
R4選自氫、烷基或?；?，
Y為具有一個或多個E或Z構(gòu)型雙鍵的C9至C21烯烴。
2.權(quán)利要求1的脂質(zhì)化合物，其由下式表示
3.權(quán)利要求1或2的脂質(zhì)化合物，其中所述羧酸衍生物選自磷脂，或單-、二-或三酸甘油酯。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和鹵素原子。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子。
6.上述權(quán)利要求中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R3為C1-C7-烷氧基。
7.權(quán)利要求6的脂質(zhì)化合物，其中R3為C1-C3-烷氧基。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R3為羥基。
9.權(quán)利要求1-5中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R4為C1-C7-烷基。
10.權(quán)利要求1-5或權(quán)利要求9中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R4為C1-C3-烷基。
11.權(quán)利要求1-5中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R4為C1-C7?；?br> 12.權(quán)利要求11的脂質(zhì)化合物，其中R4為C1-C3?；?。
13.上述權(quán)利要求中任一項的脂質(zhì)化合物，其中碳原子2和3之間的雙鍵為E-構(gòu)型。
14.上述權(quán)利要求中任一項的脂質(zhì)化合物，其在Y的ω-3位包含碳-碳雙鍵。
15.上述權(quán)利要求中任一項的脂質(zhì)化合物，其中Y鏈為未被取代的。
16.權(quán)利要求1-5中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R1和R2相同或不同，且選自甲基、乙基和氫原子。
17.權(quán)利要求1-5中任一項的脂質(zhì)化合物，其中R1和R2不同，且一個為C1-C3烷氧基和另一個為氫。
18.權(quán)利要求17的脂質(zhì)化合物，其中碳原子2和3之間的雙鍵為Z-構(gòu)型。
19.權(quán)利要求1-5中任一項的脂質(zhì)化合物，其中所述鹵素原子為氟。
20.上述權(quán)利要求中任一項的脂質(zhì)化合物，其中Y為具有2-6個雙鍵的C14-C19烯烴。
21.權(quán)利要求20的脂質(zhì)化合物，其中Y為C14-C19烯烴，具有2-6個被亞甲基間隔的Z構(gòu)型的雙鍵。
22.權(quán)利要求1-15中任一項的脂質(zhì)化合物，其中n＝0，該化合物由下式表示
23.權(quán)利要求22的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C3烷氧基；
●R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子；且
●Y為具有2-6個雙鍵的C13-C19烯烴。
24.權(quán)利要求22或23的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基；
●R1和R2不同，且一個表示氫原子和另一個表示C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；且
●Y為具有3-5個雙鍵的C17-C19烯烴。
25.權(quán)利要求22-24的脂質(zhì)化合物，其選自下述脂質(zhì)化合物1-4，和6-8，和26
26.權(quán)利要求22的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝CH2OR4，其中R4為氫或C1-C3酰基；
●R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和鹵素原子；且
●Y為具有2-6個雙鍵的C14-C20烯烴。
27.權(quán)利要求22或26的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝CH2OR4，其中R4為氫；且
●R1和R2不同，且一個表示氫原子，和另一個表示C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
●Y為具有3-5個雙鍵的C17-C19烯烴。
28.權(quán)利要求22或26-27的脂質(zhì)化合物，其選自下述脂質(zhì)化合物5、9和27
29.權(quán)利要求1-15中任一項的脂質(zhì)化合物，其中n＝1，該化合物由下式表示
30.權(quán)利要求29的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C3烷氧基；
●R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基和鹵素原子；且
●Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
31.權(quán)利要求29或30的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基；且
●R1和R2不同，且一個表示氫原子和另一個表示C1-C2烷基；
●Y為具有3-5個雙鍵的C15-C17烯烴。
32.權(quán)利要求29-31中任一項的脂質(zhì)化合物，其選自下述脂質(zhì)化合物10-11、17-18、20和22
33.權(quán)利要求29或30的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基；
●R1和R2為氫；且
●Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
34.權(quán)利要求29-30或33中任一項的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基；
●R1和R2為氫；且
●Y為具有4-5個雙鍵的C15-C17烯烴。
35.權(quán)利要求29-30或33-34中任一項的脂質(zhì)化合物，其選自下述脂質(zhì)化合物12-15
36.權(quán)利要求29的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝CH2OR4，其中R4為氫原子或C1-C3?；?；
●R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基和鹵素原子；且
●Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
37.權(quán)利要求29或36的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝CH2OR4，其中R4為氫；
●R1和R2不同，且一個表示氫原子和另一個表示C1-C2烷基；且
●Y為具有3-5個雙鍵的C15-C17烯烴。
38.權(quán)利要求29或36-37的脂質(zhì)化合物，其選自下述脂質(zhì)化合物19、21和23
39.權(quán)利要求29或36的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝CH2OR4，其中R4為氫；
●R1和R2相同，且表示氫原子；且
●Y為具有2-6個雙鍵的C11-C17烯烴。
40.權(quán)利要求29或39的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝CH2OR4，其中R4為氫；
●R1和R2相同，且表示氫原子；且
●Y為具有5個雙鍵的C17烯烴。
41.權(quán)利要求29或39-40的脂質(zhì)化合物，其為下述脂質(zhì)化合物16
42.權(quán)利要求1-15中任一項的脂質(zhì)化合物，其中n＝2，該化合物由下式表示
43.權(quán)利要求42的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C3烷氧基；
●R1和R2相同或不同，且選自氫原子、C1-C3烷基和鹵素原子；且
●Y為具有1-4個雙鍵的C9-C16烯烴。
44.權(quán)利要求42或43的脂質(zhì)化合物，其中
●X＝COR3，其中R3為羥基或C1-C2烷氧基；
●R1和R2不同，且一個表示氫原子和另一個表示C1-C2烷基；且
●Y為具有4個雙鍵的C15烯烴。
45.權(quán)利要求42-44中任一項的脂質(zhì)化合物，其選自下述脂質(zhì)化合物24-25
46.一種制備權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物的方法。
47.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用作藥物或診斷目的(PET)。
48.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其還包括可藥用載體、賦形劑或稀釋劑，或其任一組合。
50.權(quán)利要求48或49的藥物組合物，其配制為用于口服給藥。
51.權(quán)利要求48-50中任一項的藥物組合物，其配制為提供5mg至10g的所述化合物的日劑量。
52.權(quán)利要求51的藥物組合物，其配制為提供50mg至1g的所述化合物的日劑量。
53.權(quán)利要求51的藥物組合物，其配制為提供50mg至200mg的所述化合物的日劑量。
54.脂質(zhì)組合物，其包含權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物。
55.權(quán)利要求54的脂質(zhì)組合物，其中至少80％重量的脂質(zhì)組合物由所述化合物構(gòu)成。
56.權(quán)利要求55的脂質(zhì)組合物，其中至少90％重量的脂質(zhì)組合物由所述化合物構(gòu)成。
57.權(quán)利要求56的脂質(zhì)組合物，其中至少95％重量的脂質(zhì)組合物由所述化合物構(gòu)成。
58.權(quán)利要求54-57的脂質(zhì)組合物，其還包含可藥用抗氧化劑。
59.權(quán)利要求58的脂質(zhì)組合物，其中所述抗氧化劑為生育酚。
60.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備涉及活化或調(diào)節(jié)至少一種人過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)同工型α、γ或δ的藥物中的用途。
61.權(quán)利要求60的用途，其中所述化合物為泛-激動劑調(diào)節(jié)劑。
62.權(quán)利要求60的用途，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為PPARα。
63.權(quán)利要求60的用途，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)α和/或γ。
64.權(quán)利要求57的用途，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)δ。
65.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備涉及活化或調(diào)節(jié)RXR的藥物中的用途。
66.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備涉及抑制或調(diào)節(jié)NFκB的藥物中的用途。
67.權(quán)利要求29-45中任一項的化合物在制備涉及抑制或調(diào)節(jié)NFκB的藥物中的用途。
68.權(quán)利要求67的用途，其中R1為氫。
69.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
70.權(quán)利要求29-45中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
71.權(quán)利要求70的用途，其中R1為氫。
72.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于降低血漿胰島素、血糖和/或血清三酸甘油酯的藥物中的用途。
73.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療三酸甘油酯水平、LDL膽固醇水平和/或VLDL膽固醇水平升高的藥物中的用途。
74.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療高脂血癥的藥物中的用途。
75.權(quán)利要求74的用途，其中所述高脂血癥為高三酸甘油酯血癥(HTG)。
76.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重的藥物中的用途。
77.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于降低體重和/或預(yù)防體重增加的藥物中的用途。
78.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防脂肪肝疾病的藥物中的用途。
79.權(quán)利要求78的用途，其中所述脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
80.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于治療胰島素抵抗、血脂過多和/或肥胖癥或超重的藥物中的用途。
81.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防外周胰島素抵抗和/或糖尿病的藥物中的用途。
82.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防2型糖尿病的藥物中的用途。
83.權(quán)利要求1-45中任一項的化合物在化妝品制劑或產(chǎn)品中的用途。
84.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防與至少一種人過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)同工型α、γ或δ功能升高有關(guān)的病癥。
85.權(quán)利要求84的脂質(zhì)化合物，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體α。
86.權(quán)利要求84的脂質(zhì)化合物，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體α和/或γ。
87.權(quán)利要求84的脂質(zhì)化合物，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體δ。
88.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防與RXR功能升高有關(guān)的病癥。
89.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防與NFκB功能升高有關(guān)的病癥。
90.權(quán)利要求29-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其治療和/或預(yù)防與NFκB功能升高有關(guān)的病癥。
91.權(quán)利要求90的脂質(zhì)化合物，其中R1為氫。
92.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥。
93.權(quán)利要求29-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥。
94.權(quán)利要求93的脂質(zhì)化合物，其中R1為氫。
95.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于降低血漿胰島素、血糖和/或血清三酸甘油酯。
96.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于預(yù)防和/或治療三酸甘油酯水平、LDL膽固醇水平和/或VLDL膽固醇水平升高。
97.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于預(yù)防和/或治療高脂血癥。
98.權(quán)利要求97的脂質(zhì)化合物，其中所述高脂血癥為高三酸甘油酯血癥(HTG)。
99.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于預(yù)防肥胖癥或超重。
100.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于降低體重和/或預(yù)防體重增加。
101.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防脂肪肝疾病。
102.權(quán)利要求101的脂質(zhì)化合物，其中所述脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
103.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療胰島素抵抗、血脂過多和/或肥胖癥或超重。
104.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防外周胰島素抵抗和/或糖尿病。
105.權(quán)利要求1-45中任一項的脂質(zhì)化合物，其用于治療和/或預(yù)防2型糖尿病。
106.一種治療和/或預(yù)防與至少一種人過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)同工型α、γ或δ功能升高有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
107.權(quán)利要求106的方法，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體α。
108.權(quán)利要求106的方法，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體α和/或γ。
109.權(quán)利要求106的方法，其中所述過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)為過氧化物酶體增生物激活受體δ。
110.一種治療和/或預(yù)防與RXR功能升高有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
111.一種治療和/或預(yù)防與NFκB功能升高有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
112.一種治療和/或預(yù)防與NFκB功能升高有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求29-45中任一項的化合物。
113.權(quán)利要求112的方法，其中R1為氫。
114.一種治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
115.一種治療和/或預(yù)防炎性疾病或病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求29-45中任一項的化合物。
116.權(quán)利要求115的方法，其中R1為氫。
117.一種降低血漿胰島素、血糖和/或血清三酸甘油酯的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
118.一種預(yù)防和/或治療三酸甘油酯水平、LDL膽固醇水平和/或VLDL膽固醇水平升高的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
119.一種預(yù)防和/或治療高脂血癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
120.權(quán)利要求119的方法，其中所述高脂血癥為高三酸甘油酯血癥(HTG)。
121.一種治療和/或預(yù)防肥胖癥或超重的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
122.一種降低體重和/或預(yù)防體重增加的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
123.一種治療和/或預(yù)防脂肪肝疾病的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
124.權(quán)利要求123的方法，其中所述脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
125.一種治療胰島素抵抗、血脂過多和/或肥胖癥或超重的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
126.一種治療和/或預(yù)防外周胰島素抵抗和/或糖尿病的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
127.一種治療和/或預(yù)防2型糖尿病的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥藥學(xué)活性量的權(quán)利要求1-45中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的脂質(zhì)化合物或其任一可藥用復(fù)合物、溶劑合物或前藥其中n＝0-2，R1和R2相同或不同，且可以選自下述取代基氫原子、烷基、鹵素原子和烷氧基；X為COR3或CH2OR4，其中-R3選自氫、羥基、烷氧基和氨基，X還包括羧酸衍生物(其中當(dāng)R3為羥基時)；且-R4選自氫、烷基或?；?，Y為具有一個或多個E或Z構(gòu)型雙鍵的C9至C21烯烴。本發(fā)明也涉及包括這些脂質(zhì)化合物的藥物組合物，和這些脂質(zhì)化合物用作藥物或用于診斷目的用途。
文檔編號C07C33/02GK101410362SQ200780010400
公開日2009年4月15日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者安妮·K·霍爾邁德 申請人:普羅諾瓦生物醫(yī)藥挪威公司