專利名稱：制備6,7-二氫-5h-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮的新方法和在該方法的步驟中得到的新中間體。
背景技術(shù)：
WO 2005/118 581描述了 8-取代的5,6,7,8-四氬咪唑并[l,5-a]吡咬化 合物，它們具有抑制醛固酮合成酶的性質(zhì)，可以作為人用醫(yī)藥在藥物制 劑中使用，用于防止、延緩進(jìn)展或治療完全或部分地由高醛固醇癥引起 的病理狀態(tài)。該文所述的制備方法使用6，7-二氬-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶 -8-酮[51907-18-7]作為起始物，它是利用WO 2002/040 484中所述的合成 方法制備的。在所述的合成方法中，6,7-二氫-511-咪唑并[1,5^]吡啶-8-酮可以從4-(四氳-2H-吡喃-2-基氧)-1- ( l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)-2-丁炔-l-酮出發(fā)分五步得到，而后者可以從市售的1-三苯曱基-11^-咪唑-4-羧酸[191103-80-7]出發(fā)，在轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Weinreb酰胺之后，通過加入 2-丙-2-炔氧基-3,4-二氬-2H-吡喃，分成兩步制備。因此，用來制備6,7-二氫-5H-咪唑[l,5-a]吡啶-8-酮的這一合成方法有7個(gè)步驟，不適合工業(yè) 生產(chǎn)，尤其是在產(chǎn)率方面， 一些步驟的產(chǎn)率不能令人滿意。鋰物種與 Weinreb酰胺的加成的產(chǎn)率特別低。最后兩個(gè)合成步驟，從4-羥基-l-( 1-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)丁-l-酮出發(fā)，通過與曱磺酰氯反應(yīng)和隨后在一 個(gè)單釜反應(yīng)中關(guān)環(huán)，也以很低的產(chǎn)率得到6,7-二氪-5H-咪唑[l,5-a]吡啶 l酮。發(fā)明詳述在現(xiàn)有才是出的本發(fā)明的方法中，WO 2002/040 484中所述合成方法 的一個(gè)中間體4-羥基-1- (1H-咪唑-4-基)丁-l-酮用下述方法制備 N,N-二曱基-2-(三烷基硅烷基)咪唑-l-磺酰胺進(jìn)行鋰化反應(yīng)，隨后與適 當(dāng)保護(hù)的4-羥基丁醛反應(yīng)，接著進(jìn)行仲醇氧化，酸i秀發(fā)咪唑去保護(hù)和醇 官能基去保護(hù)。根據(jù)這一合成途徑，由市售的起始物出發(fā)制備6,7-二氫 -5^咪唑并[1,5-3]吡啶-8-酮的最長(zhǎng)線性序列，依據(jù)醇官能基上保護(hù)基團(tuán)的選擇，或是與8步等長(zhǎng)，或是再多一步，但其前5步驟的產(chǎn)率都特別根據(jù)本發(fā)明，還提出了 一種從適當(dāng)保護(hù)的C- ( 3-羥基吡啶-2-基)甲 胺開始進(jìn)行的方法，將該胺轉(zhuǎn)化成甲酰胺，然后環(huán)化形成咪唑并[l,5-a] 吡啶，并氫化形成6,7-二氫-5H-咪唑[l,5-a]吡啶-8-酮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，適當(dāng) 保護(hù)的C- (3-羥基吡啶-2-基)甲胺可以從市售商品3-羥基-2-氰基吡啶 [932-35-4]分兩步制備。適當(dāng)保護(hù)的C- ( 3-羥基吡啶-2-基)甲胺也可以 從市售商品2-羥基甲基吡啶-3-醇[14173-30-9]出發(fā)，利用US 4409226中 所述的合成方法分三步得到。在此新方法中，6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a] 吡啶-8-酮由市售的起始物在6或7個(gè)合成步驟后得到。這些合成步驟的 特點(diǎn)是所有步驟均以高產(chǎn)率可重復(fù)地進(jìn)行，此合成路線中所需的基團(tuán)保 護(hù)操作要少得多，具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性，而且能在很大程度上省去復(fù) 雜的色譜純化過程，這對(duì)于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)是一個(gè)相當(dāng)大的優(yōu)點(diǎn)(例如 節(jié)約成本)。再者，本發(fā)明提出了一種從市售的5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡啶 [38666-30-7]直接氧化成6,7-二氳-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮的方法。在 此新方法中，6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮僅用一個(gè)合成步驟就由 市售商品起始物得到。此方法的特點(diǎn)是該合成路線能特別快地得到目標(biāo) 分子，這對(duì)于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)是很大的優(yōu)點(diǎn)(例如節(jié)約成本)。本發(fā)明提供了一種制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l，5-a]吡啶-8-酮(式1 ) 的方法<formula>formula see original document page 10</formula>(1)，
其特征在于la) —種式n的醛<formula>formula see original document page 10</formula>(11)，其中R1是一個(gè)合適的保護(hù)基團(tuán)，它或者與該方法中使用的其它保護(hù)基 互不相關(guān)，例如千基或4-曱氧基千基，或者可以被同時(shí)去除，例如三烷基曱硅烷基，與式(III)的N,N-二曱基-2.(三烷基硅烷基)咪唑-l-磺酰胺反應(yīng)R3其中R 和W各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或異丁基，或 者R3另外還是-C(CH3)2-CH(CH3)2,得到式IV化合物其中R1、 112和113均定義如上，lb) 式IV化合物的OH基纟皮氧化成酮，從而得到式V化合物其中R1、 112和113均定義如上。lc)除去式V化合物的咪唑上的保護(hù)基團(tuán)，得到式VI化合物 R1、0(vi)，其中W是一個(gè)與該方法中使用的其它保護(hù)基互不相關(guān)的合適的保護(hù)基， 例如千基或4-甲氧千基，ld)將式VI化合物的醇官能基的保護(hù)基團(tuán)除掉，從而得到4-羥基-i國(guó)(lH-咪唑誦4-基)丁-i-酉同(式vn)HOH(vii)，如果保護(hù)基W被選擇成能與咪唑部分上的保護(hù)基在4-羥基-l-( 1H-咪唑_4-基)丁-l-酮(式VII)作為步驟lc)的產(chǎn)物得到時(shí)同時(shí)被去掉的 保護(hù)基，則步驟ld)可以省略，和le) 將4-羥基-1- ( 1H-咪唑-4-基)丁-l-酮(式VII)的醇官能基轉(zhuǎn) 化成離去基團(tuán)，隨后關(guān)環(huán)形成6,7-二氪-5H-咪唑并[l,5-a]吡咬-8-S同(式I)。本發(fā)明還涉及一種制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I) 的方法o其特征在于2a) —種式VIII化合物12<formula>formula see original document page 13</formula>(viii),其中R4是可以通過在一定條件下氳化去除的合適的保護(hù)基團(tuán)，例如千 基或4-甲氧基千基，在氰基官能基處被選擇性氬化，形成式IX化合物， 或2a，) 2-羥基甲基吡啶-3-醇鹽酸鹽(式(vnr))<formula>formula see original document page 13</formula>(v川'),HCI OH通過在第3位用一種R^卣化物進(jìn)行該醇的選擇性相轉(zhuǎn)移催化的O-烷基 化反應(yīng)，隨后將該伯醇曱磺?；?，與鄰苯二曱酰亞胺鉀反應(yīng)，接著用二 曱胺水溶液(優(yōu)選40%二甲胺水溶液)處理，轉(zhuǎn)化成式IX化合物， 2b) 式IX化合物(ix)，<formula>formula see original document page 13</formula>通過與甲酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式x化合物2c) 式X化合物轉(zhuǎn)化成式XI化合物2d) 將式XI化合物氫化，得到6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)。本發(fā)明還提供了一種制備6,7-二氳-5H-咪唑并[l，5-a]吡啶-8-酮(式I) 的方法(1)，o其特征在于，3a) 5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡啶[38666-30-7](式XII)被區(qū)域選擇性氧化,得到6，7-二氪-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)。步驟la)中使用的式n和式ni起始化合物是已知化合物，并可用已知方法制備。例如，4-千氧基丁醛(式II, R1 =千基)或4-[[ (1,1-二曱基乙基)二曱基甲硅烷基]氧]-l-丁醛(Rl=[ (l,l-二曱基乙基)二 曱基曱硅烷基)可以分別通過市售商品4-千氧基丁-l-醇[4541-14-4]或 4-[[ (l,l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1-丁酮[87184-99-4],按照 C. Dardonville禾口 I. H. Gilbert在Organic & Biomolecular Chemistry Vol. 1(3)， ( 2003 ) , 552-559中所述的方法氧化來制備。^:^二曱基-2-(三 烷基石圭烷基)咪哇-l-石黃酰胺(式III)利用例如Y. Lee, P. Martasek, L. J. Roman, B. S. S. Masters and R. B. Silverman在Bioorganic & MedicinalChemistry, Vol. 7(9), ( 1999) ， 1941-1951中所述方法，通過市售商 品N,N-二甲基咪唑-l-磺酰胺[78162-58-0]鋰化后與三烷基氯硅烷反應(yīng)制備。步驟la)的反應(yīng)3姿照與已知方法，例如與A. Frankowski在 Tetrahedron Vol. 59(34), 2003, 6503-6520中所述相似的方法進(jìn)行。反 應(yīng)宜在-78。C和-40。C之間的溫度在至少等當(dāng)量的強(qiáng)堿存在下進(jìn)行。合適 的堿特別是堿金屬低級(jí)烷基化物，例如正、仲或叔丁基鋰，或鋰化胺， 例如二異丙基氨基化鋰。咪唑組分的用量宜為稍過量的1.05至1.2摩爾 當(dāng)量。反應(yīng)還適宜在溶劑中進(jìn)行，醚類，如乙醚、四氫呋喃和二P惡烷特 別合適。式IV的仲醇的產(chǎn)率超過80。/0。步驟lb)中式IV仲醇的OH基團(tuán)的氧化按照與已知方法，例如R. Leurs在Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 46(25), 2003, 5445-5457 所發(fā)表的方法，或R. E. Royd在Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44(6), 2001, 863-872中所發(fā)表的方法相似的方式進(jìn)4亍。特別合適的方 法是在二曱基亞砜和三乙胺存在下使用草酰氯的經(jīng)典Swern氧化反應(yīng)， 在這種情形該反應(yīng)宜在-78。C和-40。C之間的溫度，于合適的非極性溶劑 例如二氯曱烷存在下進(jìn)行；或是使用二氧化錳的氧化反應(yīng)，該反應(yīng)宜在 15°C和40°之間的溫度于合適的非極性溶劑例如二氯曱烷存在下進(jìn)行。 式V的酮以80%以上的產(chǎn)率得到，不經(jīng)純化直接用于下一步驟。步驟lc)中式V的酮的咪唑上的保護(hù)基團(tuán)的去除按照與已知方法， 例如與A. Frankowski在Tetrahedron, Vol. 59(34), 2003， 6503-6520中 />布的方法相似地用鹽酸處理來進(jìn)4亍。該反應(yīng)宜在4支高溫度(例如 30-80。C)于2-5M鹽酸水溶液存在下在與水混溶的溶劑(如四氳呔喃) 中進(jìn)行。式VI的酮以70%以上的產(chǎn)率得到，不經(jīng)純化直接用于下一步 驟。方法Id)中式VI的酮的4-甲氧基千基保護(hù)基的去除方法原則上是 已知的，可以與已知方法，例如與Frankowcki在Tetrahedron Vol. 59(34), 2003, 6503-6520中的方法類似地通過氬化進(jìn)4亍。方法Id)中式VI的酮 的芐基或4-曱氧基芐基或4-曱氧基芐基保護(hù)基的氳化適宜用Pd(OH)2/C (Pearlman催化劑)在酸性介質(zhì)，例如在HC1乙醇溶液或者醇(如乙醇、 曱醇、丁醇)與乙酸的混合物中，在氫氣氛(宜在標(biāo)準(zhǔn)壓力下)和10-60。C 的溫度下進(jìn)行。4-羥基-1- ( 1H-咪唑-4-基)丁-l-酮(式VII)的產(chǎn)率超過90%,且純度高，可能是鹽酸鹽形式。該化合物不需要色i普純化。步驟le)的4-羥基-1- ( 1H-咪唑-4-基)丁-l-酉同(式VII)的關(guān)環(huán)反 應(yīng)本身是已知的，可以用WO 2002/040 484中所述方法完成。為此，先 將醇官能基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如曱磺酸酯或曱苯磺酸酯。此反應(yīng)步驟 用曱磺酰氯或曱苯磺酰氯在非極性溶劑(例如氯化溶劑如二氯甲烷)中， 用胺堿(例如三乙胺)在10-25°C的溫度下進(jìn)行。通過提供能量，例如通過加熱，將這樣得到的磺酸酯關(guān)環(huán)得到6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I )。關(guān)環(huán)反應(yīng)在高沸點(diǎn)4 l性溶劑(沸 點(diǎn)在75。C以上)例如乙腈中進(jìn)行。步驟2a)中使用的式VIII起始物是已知的，能夠用已知方法制備。 例如，3-千氧基吡啶-2-甲腈[24059-90-3](式III, R4 =千基)是已知化 合物，能夠按照WO 02/044 153中所述方法，通過將市售的3-羥基吡。定 -2-甲腈[932-35-4]千基化制備。步驟2a)中式VIII化合物的氰基的氳化按照與已知方法，例如與 M. B. Young在Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 47(12), 2004, 2995-3008中所述方法相似地進(jìn)行。此選擇性轉(zhuǎn)化反應(yīng)的合適催化劑是 例如鎳催化劑，例如，此還原反應(yīng)能夠用Raney鎳作為催化劑進(jìn)行。反 應(yīng)宜在醇類溶劑中進(jìn)行，需要時(shí)加入添加劑。合適的添加劑是堿，例如 氨，或是胺堿，例如乙醇胺。反應(yīng)適宜在從室溫至80。C的溫度于標(biāo)準(zhǔn) 壓力或升高的氫氣壓力，例如1-80巴的壓力下進(jìn)行。式IX的^C保護(hù)的 C- ( 3-羥基吡啶-2-基)曱胺以91%的產(chǎn)率和足夠高的純度得到。該化合 物不需要色譜純化。步驟2a，)中2-羥基曱基吡啶-3-醇鹽酸鹽[14173-30-9](式VIII，)向 被保護(hù)的C- (3-羥基吡啶-2-基)曱胺(式IX)的轉(zhuǎn)化是已知反應(yīng)，可 以用US 4,409,226中所述方法進(jìn)行。步驟2b)中式IX的被保護(hù)的C- ( 3-羥基吡啶-2-基)曱胺通過與曱 酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式X的被保護(hù)的N- (3-羥基吡啶-2-基-2-基曱基)甲酰胺 3姿照、與已殺口方'^r,侈寸長(zhǎng)口與L.丄Browne在Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34(2)， 1991, 725-736中所述方法類似地進(jìn)行。此反應(yīng)適宜用曱酸 作為溶劑，或在高沸點(diǎn)(沸點(diǎn)超過75。C)溶劑(例如甲苯)中于40-100。C 的溫度下進(jìn)行。式X的被保護(hù)的N- (3-羥基吡啶-2-基曱基)曱酰胺以 95%以上的產(chǎn)率得到，并有利地不經(jīng)純化直接用于下 一步驟。步驟2c)中式X的被保護(hù)的N- (3-羥基吡啶-2-基曱基)曱酰胺通 過用^壽酰氯處理發(fā)生的關(guān)環(huán)反應(yīng)，以與已知方法例如L. J. Browne在 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34(2), 1991, 725-736中所述方法 類似的方式進(jìn)行。反應(yīng)宜用高沸點(diǎn)(沸點(diǎn)超過75。C)溶劑，例如曱苯， 在80-115。C的溫度下進(jìn)行。以超過65。/。的產(chǎn)率得到式XI的被保護(hù)的8-羥基咪唑并[1 ，5-a]p比咬。步驟2d)中式XI的被保護(hù)的8-羥基咪唑并[l,5-a]吡啶的節(jié)基保護(hù) 基的去除和吡啶結(jié)構(gòu)同時(shí)被部分還原適宜利用多相氳化催化劑(例如碳 載鈀)氪化來完成。該反應(yīng)宜在醇類溶劑(例如曱醇)中，于20-60。C 的溫度和升高的氫氣壓力(例如1.2-20巴)下進(jìn)行。以75%的高產(chǎn)率和 高純度得到6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)。該化合物不需 要色譜純化。步驟3a)中5,6,7,8-四氳咪唑并[l,5-a]吡啶[38666-30-7](式XII)的 氧化適宜用高錳酸鉀作為氧化劑進(jìn)行。此反應(yīng)宜在極性非質(zhì)子溶劑(例 如乙腈)中于15-40°C的溫度下進(jìn)行。以70%的產(chǎn)率得到6,7-二氳-511-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)。對(duì)于該化合物的下一步應(yīng)用，該純度 已經(jīng)足夠(根據(jù)NMR為90%)。本發(fā)明的制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)的方法使 得能在所有的步驟均以高產(chǎn)率制備中間體。高的總產(chǎn)率使該方法適合工 業(yè)應(yīng)用。本發(fā)明還提供了以下化合物(中間體)式IV的被保護(hù)的^1^二曱基-5- ( 4-羥基-l-羥基丁基)-2-(三烷基 硅烷基)咪唑-l-磺酰胺R1是一個(gè)合適的保護(hù)基團(tuán)，它或是與該方法中使用的其它保護(hù)基團(tuán) 互不相關(guān)，例如千基或4-曱氧基千基，或者它可以被同時(shí)去除，例如三 烷基曱硅烷基，尺2和W各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或異丁基，或 者其中R3另外還是-C(CH3)2-CH(CH3)2;式V的被保護(hù)的N,N-二曱基-5- ( 4-羥基丁酰)-2-(三烷基硅烷基) 味唑-l-磺酰胺其中R1、 RZ和R 采用以上指定的定義，和式VI的被保護(hù)的4-羥基-1- ( 1H-咪唑-4-基)丁-l-酮<formula>formula see original document page 18</formula>其中W采用以上指定的定義。本發(fā)明還提供了以下化合物(中間體) 式X的被保護(hù)的N- (3-羥基吡啶-2-基甲基)甲酰胺<formula>formula see original document page 18</formula>其中R"采用以上指定的定義，和式XI的被保護(hù)的8-千氧基咪唑并[l,5-a]吡啶其中W采用以上指定的定義。在本發(fā)明的上下文中，烷基代表直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選d-Q烷基， 最優(yōu)選d-Ct烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。上面給出的參考文獻(xiàn)陳述了類似的反應(yīng)條件，并被全文并入本發(fā)明 中作為參考。方括號(hào)中給出的數(shù)字表示化學(xué)文摘注冊(cè)號(hào)。下面的實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明。實(shí)施例在Hypersil BDS C-18 ( 5 |um )上的HPLC梯度；柱4 x 125 mm: 10分鐘內(nèi)，從95%水* / 5%乙腈*至0%水* / 100%乙腈* + 2 分鐘(1 ml/分)*含0.1%三氟乙酸 采用以下縮寫符號(hào)Rf薄層色謙中物質(zhì)移動(dòng)的距離與洗脫劑前沿和起點(diǎn)間距離之比Rt物質(zhì)在HPLC中的保留時(shí)間(分) m.p. 熔點(diǎn)(溫度)實(shí)施例1A)制備N,N-二甲基；(4-節(jié)氧基-l-羥丁基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基) 味哇_1_石黃酰胺(式IV)的方法利用外置的乙醇/干冰浴將186.000 mol ]^,;^-二甲基-2-(叔丁基二甲 基硅烷基)咪唑-l-磺酰胺[129378-52-5]在1.35升四氫呋喃中的溶液冷卻 至內(nèi)溫約為-70。C。在45分鐘內(nèi)逐滴加入203.000 mol仲丁基鋰溶液(156 ml, 1.3M環(huán)己烷溶液)。將反應(yīng)混合物在此溫度再攪拌30分鐘，然后 在攪拌下于30分鐘內(nèi)逐滴加入169.000 mol 4-千氧基丁醛在150 ml四氳 呋喃中的溶液。將混合物在-70。C再攪拌1小時(shí)，撤除冷卻浴，在0°C 下小心地用200 ml飽和氯化銨水溶液捽滅反應(yīng)，接著加200 ml水。除 去有機(jī)相，水相用4又丁基曱醚(2 x 200 ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽 水(1升)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。由殘留物經(jīng)快速色譜(SiO2 60F, 庚烷/乙酸乙酯=1.5 : 1)得到141.111 mmol (按醛計(jì)為83%)淺棕色油 狀標(biāo)題化合物。Rf=0.68 (庚烷/乙酸乙酯=1 :2) , Rt = 7.96。實(shí)施例IB )制備N,N-二甲基-5- ( 4-節(jié)氧基丁酰)-2-(叔丁基二甲基硅烷基)咪唑-l-石黃酰胺(式V)的方法I 叫o=s=o c在一只于氬保護(hù)氣下烘烤過的裝置內(nèi)先裝入256.000 mmol草酰氯 在二氯曱烷(500 ml)中的溶液，用外置的乙醇/干水浴冷卻至約-70。C。 逐滴加入512.000 mmol二曱基亞砜在100 ml二氯曱烷中的溶液，使得 內(nèi)溫低于-60。C (小心。02激烈放出！)。將反應(yīng)混合物再攪拌5分鐘， 然后于20分鐘內(nèi)逐滴加入128.000 mmol N,N-二曱基-5. ( 4-千氧基-l-羥 丁基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基)咪唑-l-磺酰胺(實(shí)施例1A)在150 ml 二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物于約-65。C下攪拌15分鐘，然后與 640.000 mmol三乙胺混合。撤除冷卻浴，將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝亍?將反應(yīng)混合物于攪拌下和500 ml碳酸氬鈉飽和水溶液混合，分離兩相， 水相用二氯甲烷(2 x 500 ml)洗。合并的有機(jī)相用石危酸鈉干燥，減壓 濃縮。由殘留物經(jīng)過快速色i昝分離(SiO2 60F，庚烷/乙酸乙酯=2:1) 得到104.361 mmol (81%)標(biāo)題化合物，為琥珀色液體。Rf=0.81 (庚 烷/乙酸乙酯=1:2) , Rt = 8.00。實(shí)施例1C)制備4-千氧基-1- (1H-咪唑-4-基)丁-l-酮(式VI)的方法將103.000 mmol N，N-二曱基-S- (4-千氧基丁酰)-2-(叔丁基二曱 基硅烷基)咪唑-l-磺酰胺(實(shí)施例IB)在200 ml四氳吹喃中的溶液與 200 ml 4 M鹽酸水溶液混合，在60。C攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻， 用乙醚(2 x 200 ml)洗。倒棄乙醚洗液，水相用4 M氬氧4b鈉溶液(pH 10)堿化，用乙酸乙酯(3 x 200 ml)反復(fù)萃取。合并的乙酸乙酯相用 鹽水(1 x 400 ml)洗，用碌u酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。殘留物溶在乙醚中， 過濾。得到73.300 mmol (73%)標(biāo)題化合物，為棕灰色固體。Rf=0.38 (二氯甲烷甲醇=90:10) , Rt = 5.01。實(shí)施例ID)制備4-羥基-1- (lH-咪唑-4-基)丁-i-酮鹽酸鹽(式vn)的方法將64.700 mmol 4-千氧基-1- ( 3H-咪唑-4-基)丁畫l畫酮(實(shí)施例1C) 在150 ml乙醇和34 ml 4M HC1乙醇溶液中的溶液，在室溫和標(biāo)準(zhǔn)壓力 的氫氣下，于氳化裝置中用8 g Pearlman催化劑(Pd(OH)2/C) (Fluka 76063,批號(hào)453975/1 )氫化5小時(shí)。需要加入4 g Pd(OH)2/C并再氳 化2小時(shí)以實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。將該裝置降壓，用氮?dú)鉀_洗。經(jīng)Hyflo [91053-39-3] ( Hyflo Super Cd medium, Fluka 76063 )過濾反應(yīng)混合物， 將濾液蒸發(fā)濃縮。然后利用乙腈反復(fù)蒸發(fā)(2x50ml)將殘留物濃縮， 在高真空下干燥。,人殘留物中得到59.300 mmol (92%)標(biāo)題化合物， 為棕灰色固體。該物質(zhì)與WO 2002/040 484中所7>布的物質(zhì)相同。實(shí)施例2A)制備C- (3-千氧基吡啶-2-基)甲胺[6059-29-6](式IX )的方法在一只高壓釜內(nèi)裝入200 ml氨/曱醇溶液(13% w/w曱醇溶液)、 120.000 mmol 3-節(jié)氧基吡啶-2-曱腈[24059-90-3]和5.0 g Raney鎳 Actimed M (Engelhard,編號(hào)3799.4,批號(hào)2012.28026 )。將該混合 物在60巴氫氣壓力下于60°C氫化7小時(shí)。關(guān)閉加熱器，將反應(yīng)混合物 經(jīng)Hyflo過濾凈化，濾餅用甲醇洗。將濾液蒸發(fā)濃縮。從殘留物中得到 109.675 mmol (91%粗產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為黑色液體。該物質(zhì)用于 下一步驟，不作進(jìn)一步純化。分析結(jié)果與已發(fā)表的數(shù)據(jù)相符。1HNMR, m/e = 215 [M+H]+
實(shí)施例2B)
制備N- (3-千氧基吡啶-2-基甲基)甲酰胺(式X)的方法
將52.300 mmol C- ( 3-節(jié)氧基吡啶-2-基)曱胺[88423-14-7](實(shí)施例 2A)在35ml曱酸中的溶液加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用約 100ml的氫氧化4妄水溶液(25%)在冰浴冷卻下小心地調(diào)節(jié)至pH8。該 混合物用100ml水稀釋，水相用二氯甲烷(3 x 250 ml)反復(fù)萃取。合 并的有才幾相在石危酸鈉上干燥并蒸發(fā)濃縮，從殘留物中得到51.590 mmol (粗產(chǎn)率99%)標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。該物質(zhì)用于下一步驟，不 作進(jìn)一步的純化。Rf=0.16 (乙酸乙酯)。Rt = 4.58。實(shí)施例2C)
制備8-千氧基咪唑并[l,5-a]吡啶(式XI)的方法
將51.590 mmol N- ( 3-千氧基吡啶-2-基甲基)曱酰胺(實(shí)施例2B ) 在250 ml曱苯中的溶液與87.700 mmol石壽酰氯混合。將反應(yīng)混合物加熱 回流1.5小時(shí)。冷卻后用約30 ml氬氧化銨水溶液(25% )在水浴冷卻下 小心地調(diào)節(jié)至pH8。將該混合物用200 ml水稀釋，水相用乙酸乙酯(3 xl50ml)反復(fù)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。用快速 色譜法(SiO2 60F,乙酸乙酉旨)從殘留物中得到34.424 mmol (67%)標(biāo) 題化合物，為淺棕色樹脂狀物。Rf=0.38 (乙酸乙酯)。Rt = 5.42。
實(shí)施例2D)
制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)的方法
將34.300 mmol 8-千氧基咪唑并[l,5-a]吡啶(實(shí)施例2C )在80 ml 甲醇中的溶液在Parr裝置中于室溫和4巴氫氣下使用3.85 g 5% Pd/C (Engelhard 4522,批號(hào):390 680 )氬化20小時(shí)。需要加入3.85 g 5% Pd/C 并再氫化20小時(shí)以實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。將該裝置降壓，用氮沖洗。反應(yīng)混 合物經(jīng)Hyslo [91053-39-3] ( Hyflo Super Cel medium， Fluka 76063 )過濾， 將濾液蒸發(fā)濃縮。然后將殘留物用乙腈(3 x 20ml)反復(fù)蒸發(fā)濃縮，在 高真空下干燥。從殘留物中得到25.800 mmol (75%)標(biāo)題化合物，為淺灰色固體。該物質(zhì)與WO 2002/040 484中已發(fā)表的物質(zhì)相同。 實(shí)施例3A)
制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酉同(式I)的方法
將0.819 mmol 5,6,7,8-四氳咪唑并[l,5-a]吡啶[38666-30-7]在3 ml乙 腈中的溶液與2.457 mmol高錳酸鉀混合，在室溫下激烈攪拌16小時(shí)。 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀完全除去乙腈，殘留物置于0.1 M鹽酸(15 ml)中并在超 聲浴中保持約2分鐘。將棕色的懸浮液過濾，濾餅用5ml0.1M鹽酸洗。 合并的黃色濾液用2M氬氧化鈉水溶液石威化，用二氯甲烷(3x25 ml) 萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。從殘留物中得到0.617 mmol (粗產(chǎn)率75%)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。粗物質(zhì)的純度為90% (NMR)。該物質(zhì)與WO 2002/040 484中已發(fā)表的物質(zhì)實(shí)質(zhì)上相同。
權(quán)利要求
1.制備6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮(式I)的方法其特征在于2a)一種式VIII化合物其中R4是可以通過在一定條件下氫化去除的合適的保護(hù)基團(tuán)，例如芐基或4-甲氧基芐基，在氰基官能基處被選擇性氫化，形成式IX化合物，或2a’)2-羥基甲基吡啶-3-醇鹽酸鹽(式(VIII’))通過在第3位用一種R4-鹵化物進(jìn)行該醇的選擇性相轉(zhuǎn)移催化的O-烷基化反應(yīng)，隨后將該伯醇甲磺酰化，與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，接著用二甲胺水溶液(優(yōu)選40％二甲胺水溶液)處理，轉(zhuǎn)化成式IX化合物，2b)式IX化合物通過與甲酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式X化合物2c)式X化合物轉(zhuǎn)化成式XI化合物2d)將式XI化合物氫化，得到6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮(式I)。
2. 制備6/7-二氫-SH-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酉同(式I)的方法(1)，<formula>formula see original document page 3</formula>其特征在于la) —種式II的醛<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1是一個(gè)合適的保護(hù)基團(tuán)，它或者與該方法中使用的其它保護(hù)基 互不相關(guān)，例如千基或4-甲氧基千基，或者可以被同時(shí)去除，例如三烷 基甲硅烷基，與式(III)的N,N-二甲基-2-(三烷基硅烷基)咪唑-l-磺 酰胺反應(yīng)<formula>formula see original document page 4</formula>其中W和RS各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或異丁基，或 者R3另外還是-C(CH3)2-CH(CH3)2,得到式IV化合物<formula>formula see original document page 4</formula>lb) 式IV化合物的OH基被氧化成酮，從而得到式V化合物lc) 除去式V化合物的咪唑上的保護(hù)基團(tuán)，得到式VI化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中W是一個(gè)與該方法中使用的其它保護(hù)基互不相關(guān)的合適的保護(hù)基, 例如千基或4-甲氧千基，ld)將式VI化合物的醇官能基的保護(hù)基團(tuán)除掉，從而得到4-羥基陽i隱UH-咪唑-4-基)丁-i-酮(式vn)<formula>formula see original document page 5</formula>如果保護(hù)基W被選擇成能與咪唑部分上的保護(hù)基在4-羥基-i-( m-咪唑_4-基)丁-l-酮(式VII)作為步驟lc)的產(chǎn)物得到時(shí)同時(shí)被去掉的 保護(hù)基，則步驟ld)可以省略，和le) 將4-羥基-1- ( 1H-咪唑-4-基)丁-l畫酮(式VII)的醇官能基轉(zhuǎn) 化成離去基團(tuán)，隨后關(guān)環(huán)形成6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I )。
3. 制備6,7-二氫-5H-咪唑并[l，5-a]吡啶-8-酉同(式I)的方法(1)，O其特征在于3a) 將5，6,7,8-四氳咪哇并[l,5-a]p比口定(式XII)區(qū)域選擇性氧化，得到6,7-二氫-5H-咪唑并[l,5-a]吡啶-8-酮(式I)。
4. 一種式X化合物(X)其中114是可以利用氬化去除的合適的保護(hù)基團(tuán)，例如節(jié)基或4-曱氧基芐基。
5. —種式XI化合物其中R"是可以利用氳化去除的合適的保護(hù)基團(tuán)，例如芐基或4-曱氧基 芐基。
6. —種式RMt合物R1是合適的保護(hù)基團(tuán)，它或是與該方法中使用的其它保護(hù)基互不相關(guān)，例如千基或4-曱氧基千基，或是可以被同時(shí)去除，例如三烷基甲硅烷基，和W和W各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或異丁基，或 者其中R3另外還是-C(CH3)2-CH(CH3)2 。 7. —種式V化合物<formula>formula see original document page 7</formula>R1是合適的保護(hù)基團(tuán)，它或是與該方法中使用的其它保護(hù)基互不相 關(guān)，例如千基或4-曱氧基千基，或是可以被同時(shí)去除，例如三烷基甲硅 烷基，和R 和113各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或異丁基，或 者其中R3另外還是-C(CH3)2-CH(CH3)2 。 8. —種式VI化合物其中R1是一個(gè)與該方法中使用的其它保護(hù)基團(tuán)互不相關(guān)的合適的保護(hù)基團(tuán)，例如千基或4-曱氧基千基。
全文摘要
利用以下方法可以高產(chǎn)率得到6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮(I)1)從適當(dāng)保護(hù)的C-(3-羥基吡啶-2-基)甲胺進(jìn)行的方法，將該胺轉(zhuǎn)化成甲酰胺，然后環(huán)化成咪唑并[1，5-a]吡啶，并氫化成6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮，而適當(dāng)保護(hù)的C-(3-羥基吡啶-2-基)甲胺可以由市售的3-羥基-2-氰基吡啶[932-35-4]出發(fā)分二步制備，或者由市售的2-羥基甲基吡啶-3-醇[14173-30-9]出發(fā)分三步制備；2)一種如WO2002/040 484中所述的制備6，7-二氫-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-8-酮(式I)合成中的中間體4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基)丁-1-酮的方法，該方法由N，N-二甲基-2-(三迷基硅烷基)咪唑-1-磺酰胺出發(fā)，通過鋰化反應(yīng)和隨后與適當(dāng)保護(hù)的4-羥基丁醛反應(yīng)，接著將該仲醇氧化，加酸使咪唑去保護(hù)和醇官能基去保護(hù)；3)從5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶[38666-30-7]出發(fā)，將其氧化的方法。
文檔編號(hào)C07D233/22GK101410377SQ200780011357
公開日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者A·鮑迪爾, M·夸姆巴赫, N·約特蘭德, P·馬丁, R·馬 申請(qǐng)人:斯皮德爾實(shí)驗(yàn)股份公司