專利名稱：甘油三酯降低劑和高胰島素血癥改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示優(yōu)異的甘油三酯降低作用的甘油三酯降低劑和高 胰島素血癥改善劑。
背景技術(shù)：
甘油三酯占據(jù)血液中的中性脂肪的大部分，在生理上在末梢組織 中用作能源。但是，甘油三酯血中濃度升高的高甘油三酯血癥也作為 動脈硬化的危險因子而被認知，被采用為代謝綜合征診斷基準。因此， 對于高甘油三酯血癥或者其疑似患者，希望采用藥物等將血中甘油三 酯降低到適當?shù)臐舛取?br> 另外，高胰島素血癥是在糖尿病及糖尿病前期，胰腺的胰島對高 血糖的代償性胰島素過度分泌所引起的疾病。胰島素過度分泌的結(jié)果 引起胰腺激素分泌功能下降和在末梢組織中的糖利用能力下降，并且 導致因血中胰島素被維持在高水平而引起的各種并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜 癥、腎病惡化和脂肪細胞等的分化誘導。因此，改善高胰島素血癥不 僅可防止上述那樣的并發(fā)癥，而且具有防止肥胖、特別是防止內(nèi)臟脂 肪蓄積的效果，所以，希望出現(xiàn)有效的高胰島素血癥改善劑。
上述病態(tài)、疾病和近年其診斷基準被發(fā)表的代謝綜合征(也稱為 代謝性綜合癥或代謝綜合征)密切相關(guān)，被歸入高脂血癥之類的生活 習慣病。在這里，代謝綜合征的定義為，在內(nèi)臟脂肪型肥胖的基礎(chǔ)上，
合并有高血糖、高血壓、高脂血癥中的2種以上的狀態(tài)。
他汀(statins) (HMG-CoA還原酶抑制劑)類被期望具有強大的 膽固醇降低作用，而用于高脂血癥患者。
在這里，關(guān)于他汀類對中性脂肪的作用，作為與膽固醇降低作用 相伴隨的作用，已知有輕度的甘油三酯降低作用(例如，參照非專利 文獻l)。但是，由于他汀單獨使用時甘油三酯降低作用不充分，因此 提出和例如貝特類藥劑等其它的甘油三酯降低劑等并用的方案。但是，甘油三酯降低作用強的貝特類藥劑和他汀并用，以腎障礙患者為中心， 報告了橫紋肌融解癥發(fā)病的副作用，所以，該組應當謹慎給藥。
另外，關(guān)于他汀類對胰島素的作用，雖然作為與膽固醇降低作用 相伴隨的作用，已知輕度的胰島素抵抗性改善作用(例如，參照非專 利文獻2)，但是尚不知道其具有改善高胰島素血癥那種程度的效果。 這樣，由于單獨采用他汀時的胰島素抵抗性改善作用不充分，所以提
出和例如二甲雙胍、格列酮(Glit歸e)類等、其它的胰島素抵抗性
改善劑和磺酰脲劑等血糖降低劑并用的方案。但是，胰島素抵抗性改 善劑、血糖降低劑等與他汀的并用難以控制血糖，可能引起致命的低 血糖狀態(tài)發(fā)病，所以，該組合也應當謹慎給藥。
一般而言，在高脂血癥、糖尿病、代謝性綜合癥等患者中，發(fā)生 伴有肥胖和代謝功能下降的高甘油三酯血癥，同時，多并發(fā)胰腺對于 高血糖的代償性胰島素分泌功能亢進引起的高胰島素血癥，所以，通 過和作為高脂血癥治療劑的他汀并用，能夠謀求減輕副作用、并且有 效地促進甘油三酯降低作用的藥劑和促進高胰島素血癥改善作用的藥 劑。
另一方面，鈣拮抗藥被用作高血壓癥和心絞痛的治療藥物，但從 其作用機理出發(fā)，不能期待應用其甘油三酯降低作用和高胰島素血癥 改善作用。而關(guān)于鈣拮抗藥之一的苯磺酸氨氯地平，反而有使高血壓
患者的甘油三酯值升高的報告(參照非專利文獻3)。另外也有報告， 氨氯地平對高血壓患者的血漿中甘油三酯值不產(chǎn)生有意義的影響(參 照非專利文獻4)。還有報告，在動物模型中，將苯磺酸氨氯地平投與 果糖負荷高甘油三酯血癥大鼠，也沒有表現(xiàn)出有意義的甘油三酯降低 作用和高胰島素血癥改善作用(參照非專利文獻5)。
另外，鈣拮抗藥的主要作用在于與細胞膜的電壓依賴性鈣通道選 擇性結(jié)合，使流入細胞內(nèi)的鈣離子減少，從而使冠狀血管和末梢血管 的平滑肌松弛，造成血壓降低作用，尚不知道其是否存在直接的脂質(zhì) 分解作用或胰島素生物合成、分泌及分解作用。
由于他汀和鈣拮抗藥分別具有膽固醇降低作用、血壓降低作用的 不同效能，所以，在臨床中，對并發(fā)高脂血癥和高血壓癥的患者分別 給藥。雖然在學術(shù)文獻中有將阿托伐他汀和氨氯地平對冠狀動脈疾病患者并用給藥的報告，但在兩者并用給藥組的血漿中甘油三酯值中， 完全觀察不到與阿托伐他汀單獨給藥組的血漿中甘油三酯值之間的差 別(參照非專利文獻6、 7);另外，沒有關(guān)于血漿中胰島素值的記載。 同樣，在動物模型中，在對基因改造小鼠的研究中顯示，在阿托伐他 汀單獨給藥組和阿托伐他汀與氨氯地平并用給藥組之間觀察不到血漿 中甘油三酯值的差別(參照非專利文獻8);另外，沒有記載并用給藥 組對血漿中胰島素值產(chǎn)生影響。另外，雖然公開了若干關(guān)于并用他汀 和氨氯地平的專利申請(參照專利文獻1 3)，但是任何一個都沒有言 及關(guān)于他汀和鈣拮抗劑的并用給藥產(chǎn)生的甘油三酯降低作用和對高胰 島素血癥的作用。
專利文獻1:國際公開第99/11259號小冊子 專利文獻2:國際公開第99/11260號小冊子 專利文獻3:國際公開第99/11263號小冊子 非專利文獻l: Clin.Cardio1.，19 (9): 683 — 9， 1996 非專利文獻2: Therapeutic Research,24: 1383 — 1389， 2003 非專利文獻3: Curr.Med.Res.Opin.,21 (6): 951—8， 2005 非專利文獻4: Br丄Clin.Pharmaco1.，39 (5): 471—6， 1995 非專利文獻5: Hypertension,45: 1012—18， 2005 非專利文獻6: Am丄Hypertension,17: 823 — 827， 2004 非專利文獻7: Am丄Cardiol.,95: 249—253， 2005 非專利文獻8: J.Mol.CelLCardiol.,35: 109—118， 200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供副作用少、顯示優(yōu)異的甘油三酯降低作用 和高胰島素血癥改善作用的藥劑。
本發(fā)明的發(fā)明人等鑒于這樣的實際情況進行了深入研究，結(jié)果驚 奇地發(fā)現(xiàn)，當并用匹伐他汀鈣等匹伐他汀類和作為鈣拮抗藥己知的氨 氯地平或其鹽時，能夠得到顯著的甘油三酯降低作用和高胰島素血癥 改善作用，從而完成了本發(fā)明。
艮P，本發(fā)明提供一種甘油三酯降低劑，其特征在于，含有匹伐他 汀類和氨氯地平或其鹽。本發(fā)明還提供一種高甘油三酯血癥預防和/或治療劑，其特征在 于，含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種高胰島素血癥改善劑，其特征在于，含有匹伐 他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種高胰島素血癥預防和/或治療劑，其特征在于， 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種代謝綜合征改善劑，其特征在于，含有匹伐他 汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種代謝綜合征預防和/或治療劑，其特征在于， 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種甘油三酯降低方法，其特征在于，投與匹伐他 汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種高甘油三酯血癥的預防和/或治療方法，其特 征在于，投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種高胰島素血癥的改善方法，其特征在于，投與 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種高胰島素血癥的預防和/或治療方法，其特征 在于，投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種代謝綜合征的改善方法，其特征在于，投與匹 伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供一種代謝綜合征的預防和/或治療方法，其特征在 于，投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
本發(fā)明還提供匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在甘油三酯降低劑制 造中的使用。
本發(fā)明還提供匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在高甘油三酯血癥預 防和/或治療劑制造中的使用。
本發(fā)明還提供匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在高胰島素血癥改善 劑制造中的使用。
本發(fā)明還提供匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在高胰島素血癥預防 和/或治療劑制造中的使用。
本發(fā)明還提供匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在代謝綜合征改善劑制造中的使用。
本發(fā)明還提供匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在代謝綜合征預防和 /或治療劑制造中的使用。 發(fā)明的效果
如果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供副作用少、顯示優(yōu)異的甘油三酯降低 作用的甘油三酯降低劑及高甘油三酯血癥預防和/或治療劑。另外， 如果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供副作用少、顯示優(yōu)異的高胰島素血癥改善 劑作用的高胰島素血癥改善劑及高胰島素血癥預防和/或治療劑。另 夕卜，如果根據(jù)本發(fā)明，通過將匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽并用給藥， 能夠?qū)Ω咧Y患者有效地進行高甘油三酯血癥的預防和/或治療 及高胰島素血癥的預防和/或治療。如果根據(jù)本發(fā)明，還能夠進行代 謝綜合征的預防和/或治療，也能夠改善其病態(tài)。


圖1是表示匹伐他汀鈣(記為匹伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(記 為氨氯地平)單獨或并用給藥對血漿中甘油三酯濃度影響的圖。
圖2是表示匹伐他汀鈣(記為匹伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(記 為氨氯地平)單獨或并用給藥對血漿中胰島素濃度影響的圖。
具體實施例方式
在本發(fā)明中使用的匹伐他汀類，包含匹伐他汀、其鹽或其內(nèi)酯體， 也包含它們的水合物和作為醫(yī)藥品可接受的溶劑的溶劑合物。匹伐他 汀類具有基于HMG-CoA還原酶抑制的膽固醇合成抑制活性，已知作 為高脂血癥治療藥。作為匹伐他汀的鹽，可以列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金 屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽或者銨鹽等。 其中，作為匹伐他汀類，優(yōu)選匹伐他汀的鹽，特別優(yōu)選鈣鹽、鈉鹽。
匹伐他汀類能夠通過美國專利第5856336號、日本特開平l一 279866號公報中記載的方法制造。
在本發(fā)明中使用的氨氯地平或其鹽是如上所述的鈣拮抗藥，特別 是苯磺酸氨氯地平能夠作為市售品而容易獲得。作為氨氯地平的鹽， 只要是藥學上的可接受的鹽，則沒有特別限制，例如，可以列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；醋酸鹽、三氟 乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀
酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)(苯 磺酸鹽(benzenesulfonate))、樟腦磺酸鹽(camsylate)(樟腦磺酸鹽 (camphorsulfonate))、乙磺酸鹽、煙酸鹽(nicotinate)等有機酸鹽等。 其中，優(yōu)選苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽，特別優(yōu)選苯磺酸鹽。
本發(fā)明將匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽組合給藥，如后述實施例 所示的那樣，在使用果糖負荷高甘油三酯血癥大鼠的評價系統(tǒng)中，和 分別單獨投與匹伐他汀類或者氨氯地平或其鹽時比較，當并用兩種藥
劑時，血漿中甘油三酯值和血漿中胰島素值顯著下降，表現(xiàn)出改善高 甘油三酯血癥和高胰島素血癥的作用。因此，本發(fā)明的藥劑在高甘油 三酯血癥及高胰島素血癥的預防和/或治療中有用。
在本發(fā)明藥劑中的匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽的劑型能夠根據(jù)
患者的狀態(tài)等適當選擇，例如，可以是散劑、顆粒劑、干糖漿劑、片 劑、膠囊劑、注射劑等中的任意一種，這些劑型能夠通過在匹伐他汀 類和氨氯地平或其鹽中配合藥學上允許的載體，以本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知慣用的制造方法制造。
當調(diào)制口服用固體制劑時，能夠在根據(jù)需要添加了粘合劑、崩解 劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等后，通過通常方法制造片劑、 顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為那樣的添加劑，可以是在該領(lǐng)域中所 通常使用的添加劑，例如，作為賦形劑，可以例示乳糖、氯化鈉、葡 萄糖、淀粉、微晶纖維素、硅酸等；作為粘合劑，可以例示水、乙醇、 丙醇、單糖漿、明膠液、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、 蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮等；作為崩解劑，可以例示瓊脂粉末、 碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯等；作為潤滑劑，可以 例示精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為著色劑，可以 例示P—胡蘿卜素、黃色三氧化二鐵、焦糖等；作為矯味劑，可以例示 白糖、橙皮等。
當調(diào)制口服用液體制劑時，能夠添加矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、 保存劑等，通過通常方法制造內(nèi)服液劑、糖漿劑、甘香酒劑等。作為 那樣的添加劑，可以是在該領(lǐng)域中所通常使用的添加劑，例如，作為矯味劑，可以例示白糖等；作為緩沖劑，可以例示檸檬酸鈉等；作為 穩(wěn)定劑，可以例示黃蓍膠等；作為保存劑，可以例示對羥基苯甲酸酯
當調(diào)制注射劑時，可以添加pH調(diào)整劑、穩(wěn)定劑、等滲劑，通過通 常方法制造皮下、肌肉和靜脈內(nèi)注射劑。作為那樣的添加劑，可以是 在該領(lǐng)域中所通常使用的添加劑，例如，作為pH調(diào)整劑，可以例示磷 酸鈉等；作為穩(wěn)定劑，可以例示焦亞硫酸鈉等；作為等滲劑，可以例 示氯化鈉等。
本發(fā)明藥劑的使用方式?jīng)]有特別限定，既可以將兩種藥劑同時給 藥，也可以設置間隔分別給藥。S卩，匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽， 可以將兩種藥劑制成單一制劑，也可以分別制成制劑而作為藥盒使用。 另外，在將兩種藥劑分別制成制劑的情況下，也可以不將兩種藥劑制 成同一劑型。各成分的給藥次數(shù)也可以不同。
在本發(fā)明中，在將兩種藥劑制成單一制劑給藥的情況下，匹伐他 汀類和氨氯地平或其鹽的配合比以質(zhì)量比計，優(yōu)選為1 : 0.05 1 : 50
的范圍，更優(yōu)選為i : o.i i : io的范圍。
在本發(fā)明中，兩種藥劑的給藥量為有效量即可，可以根據(jù)癥狀適
當選擇，匹伐他汀類每日給藥0.01 50mg，優(yōu)選0.1 10mg，氨氯地 平或其鹽每日給藥1 50mg，優(yōu)選2.5 20mg。另外，既可以每日給藥 l次，也可以分成2次以上給藥。
、、以下，列舉實施例對本發(fā)明進行進一步說明，但本發(fā)明并不受這 些實施例的限定。 實施例1
按照以下的試驗方法評價將匹伐他汀鈣(以下記為匹伐他汀)和 苯磺酸氨氯地平(以下記為氨氯地平)并用給藥時的血漿甘油三酯降 低作用和高胰島素血癥改善作用。 1.供試動物和詞養(yǎng)環(huán)境
在整個實驗期間，在維持明暗循環(huán)(由室內(nèi)光產(chǎn)生的明亮期間 上午7時 下午7時)、溫度23士3。C、濕度55±15%的飼養(yǎng)室中，飼養(yǎng)7周齡的Sprague Dawley系雄性大鼠(日本Clea株式會社)，使其自由 攝取固體飼料(CE2: Oriental酵母工業(yè)(株))和25%果糖水溶液。
2. 制劑調(diào)制
分別將匹伐他汀和氨氯地平懸浮在羥丙基甲基纖維素(信越化學 (株))的1.0%質(zhì)量水溶液中而進行調(diào)制，使給藥量為lmL/kg。將懸 浮液保存在遮光瓶中冷藏(4°C)，每7日調(diào)制1次。
3. 試驗方法
使大鼠自由攝取25 %果糖水溶液2周后，以甘油三酯E試驗Wako (Triglyceride E Test Wako)((株)和光純藥)測定血漿中甘油三酯值， 除去血漿中甘油三酯值低的個體，構(gòu)成以下的組。即，將48只大鼠分 成4組(每組12只)，使血漿中甘油三酯值均等(1)對照組、(2) 匹伐他汀(10mg/kg)單獨給藥組、(3)氨氯地平(15mg/kg)單獨給 藥組、(4)匹伐他汀(10mg/kg)和氨氯地平(15mg/kg)并用給藥組。 將匹伐他汀和氨氯地平l日1次(下午4時)反復口服給藥21日。 對照組1日1次(下午4時)口服投與lmL/kg羥丙基甲基纖維素鈉 1.0質(zhì)量％水溶液。所有組在最后給藥22小時后進行采血，以甘油三 酯E試驗Wako ((株)和光純藥)測定血漿中甘油三酯值，以Levis 胰島素試劑盒(Levis insulin kit)((株)Shibayagi)測定血漿中胰島素 值。
4. 統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)處理法
結(jié)果以各組的平均值士標準差表示。顯著性差異檢驗通過Dunnett 的參數(shù)檢驗法將各組與控制組進行比較，將危險率5%以下(p<0.05) 判斷為有顯著性差異。協(xié)同效果的判斷根據(jù)Burgi公式進行。
結(jié)果表示在圖1和圖2中。如圖1所示，匹伐他汀、氨氯地平的 各藥劑單獨給藥組與對照組比較，血漿中甘油三酯值幾乎沒有變化， 而通過兩者的并用給藥，血槳中甘油三酯值顯著下降(危險率1%以 下)。另外，按照Burgi公式計算的結(jié)果，匹伐他汀和氨氯地平并用給 藥組的血漿中甘油三酯值的相對值(0.554，相對于對照組)小于各自 的單獨給藥組的相對值的積(0.966x0.831=0.803)，能夠確認協(xié)同的降 低作用。
另外，如圖2所示，匹伐他汀、氨氯地平各藥劑單獨給藥組與對照組比較，血漿中胰島素值看不到顯著的變化，而通過兩者的并用給
藥，血漿中胰島素值顯著下降(危險率5%以下)。另外，按照Burgi
公式計算的結(jié)果，匹伐他汀和氨氯地平并用給藥組的血漿中胰島素值
的相對值(0.657，相對對照組)小于各自的單獨給藥組的相對值的積 (0.971x0.771=0.749)，能夠確認協(xié)同的降低作用。
因此確認，相比于各藥劑單獨給藥，匹伐他汀和氨氯地平的并用 給藥表現(xiàn)出顯著優(yōu)異的血漿中甘油三酯值的降低作用和血漿中胰島素 值的降低作用。
權(quán)利要求
1. 一種甘油三酯降低劑，其特征在于含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的甘油三酯降低劑，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的甘油三酯降低劑，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
4. 一種高甘油三酯血癥預防和/或治療劑，其特征在于 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
5. 如權(quán)利要求4所述的預防和/或治療劑，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的預防和/或治療劑，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
7. —種高胰島素血癥改善劑，其特征在于 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
8. 如權(quán)利要求7所述的高胰島素血癥改善劑，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的高胰島素血癥改善劑，其特征在于: 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
10. —種高胰島素血癥預防和/或治療劑，其特征在于 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
11. 如權(quán)利要求IO所述的預防和/或治療劑，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀牽丐。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的預防和/或治療劑，其特征在于: 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
13. —種代謝綜合征改善劑，其特征在于 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
14. 如權(quán)利要求13所述的代謝綜合征改善劑，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
15. 如權(quán)利要求13或14所述的代謝綜合征改善劑，其特征在于: 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
16. —種代謝綜合征預防和/或治療劑，其特征在于 含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
17. 如權(quán)利要求16所述的預防和/或治療劑，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的預防和/或治療劑，其特征在于: 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
19. 一種甘油三酯的降低方法，其特征在于 投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
20. 如權(quán)利要求19所述的甘油三酯的降低方法，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
21. 如權(quán)利要求19或20所述的甘油三酯的降低方法，其特征在于:氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
22. —種高甘油三酯血癥的預防和/或治療方法，其特征在于 投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
23. 如權(quán)利要求22所述的預防和/或治療方法，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的預防和/或治療劑，其特征在于氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
25. —種高胰島素血癥的改善方法，其特征在于投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
26. 如權(quán)利要求25所述的高胰島素血癥的改善方法，其特征在于匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
27. 如權(quán)利要求25或26所述的高胰島素血癥的改善方法，其特征在于氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
28. —種高胰島素血癥的預防和/或治療方法，其特征在于投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
29. 如權(quán)利要求28所述的預防和/或治療方法，其特征在于匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
30. 如權(quán)利要求28或29所述的預防和/或治療方法，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
31. —種代謝綜合征的改善方法，其特征在于投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
32. 如權(quán)利要求31所述的代謝綜合征的改善方法，其特征在于匹伐他汀類是匹伐他汀l丐。
33. 如權(quán)利要求31或32所述的代謝綜合征的改善方法，其特征在 于氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
34. —種代謝綜合征的預防和/或治療方法，其特征在于投與匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽。
35. 如權(quán)利要求34所述的預防和/或治療方法，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
36. 如權(quán)利要求34或35所述的預防和/或治療方法，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
37. 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在甘油三酯降低劑制造中的使
38. 如權(quán)利要求37所述的使用，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
39. 如權(quán)利要求37或38所述的使用，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
40. 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在高甘油三酯血癥預防和/或 治療劑制造中的使用。
41. 如權(quán)利要求40所述的使用，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
42. 如權(quán)利要求40或41所述的使用，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
43. 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在高胰島素血癥改善劑制造中 的使用。
44. 如權(quán)利要求43所述的使用，其特征在于匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
45. 如權(quán)利要求43或44所述的使用，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
46. 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在高胰島素血癥預防和/或治 療劑制造中的使用。
47. 如權(quán)利要求46所述的使用，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
48. 如權(quán)利要求46或47所述的使用，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
49. 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在代謝綜合征改善劑制造中的 使用。
50. 如權(quán)利要求49所述的使用，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
51. 如權(quán)利要求49或50所述的使用，其特征在于 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
52. 匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽在代謝綜合征預防和/或治療 劑制造中的使用。
53. 如權(quán)利要求52所述的使用，其特征在于 匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。
54.如權(quán)利要求52或53所述的使用，其特征在于: 氨氯地平的鹽是苯磺酸氨氯地平。
全文摘要
本發(fā)明涉及顯示優(yōu)異的甘油三酯降低作用的甘油三酯降低劑和高胰島素血癥改善劑。一種以含有匹伐他汀類和氨氯地平或其鹽為特征的甘油三酯降低劑和高胰島素血癥改善劑。
文檔編號C07D211/90GK101415425SQ20078001181
公開日2009年4月22日 申請日期2007年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者橫山融, 青木太郎 申請人:興和株式會社;日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社