專利名稱：：抑制HIV的3,4-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮的制作方法抑制HIV的3,4-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酉同本發(fā)明涉及3,4-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮衍生物，其作為抗感染藥的應(yīng)用，以及含有這些化合物的藥物組合物。人類免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)病原因。已經(jīng)確定了兩種截然不同的HIV,即，HIV-l和HIV-3，并且在下文中術(shù)語(yǔ)HIV—般用于表示這兩種類型。AIDS患者當(dāng)前用各種藥物治療，例如HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)、HIV蛋白酶抑制劑(Pis)和侵入抑制劑。已知幾種類別的RTIs,特別是核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)例如齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱(zalcibatine)、司他夫定、阿巴卡韋和拉米夫定；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)例如奈韋^立平、地拉韋啶和依法韋侖，以及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)例如替諾福韋。當(dāng)前抗HIV治療基于含有兩種或多種上述類別的藥物的藥物組合的給藥。盡管這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物已經(jīng)成功的應(yīng)用，它們具有共同的限制，即在HIV中的目標(biāo)酶能夠通過(guò)一種方式突變，這種方式使得任何已知藥物在對(duì)抗這些變異的HIV病毒時(shí)變得不太有效，甚至失效。HIV病毒對(duì)任何現(xiàn)有藥物產(chǎn)生不斷增加的耐受性，并且這些耐受性的出現(xiàn)為治療失效的主要原因。此外，已經(jīng)表明抗藥性病毒傳播到新感染的個(gè)體，導(dǎo)致對(duì)于這些首次用藥的患者的嚴(yán)格受限制的治療選擇。所有的RTIs引起耐受性的出現(xiàn)，并且尤其是當(dāng)前使用的NNRTIs對(duì)環(huán)繞NNRTI結(jié)合點(diǎn)的氨基酸突變所致的這種現(xiàn)象4艮敏感。因此，需要以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為粑向的新型HIV抑制劑，其能夠延緩出現(xiàn)耐受性并且對(duì)抗廣譜HIV變異體。WO-04/046163、WO-05/111034、WO-05/111035、WO畫(huà)05/111047和WO-05/111044公開(kāi)了三環(huán)5-取代的l-苯基-l,5-二氫-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮以及其各種類似物。WO-04/046163的化合物與某些HIV抑制劑的結(jié)合已經(jīng)公開(kāi)在WO-05/110411中。本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上不同于這些現(xiàn)有技術(shù)化合物的一系列新化合物，并且不僅對(duì)野生型HIV病毒，而且對(duì)各種突變型HIV病毒，包括對(duì)當(dāng)前使用的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑顯示耐藥性的突變型HIV病毒，都顯示活因此，本發(fā)明一方面涉及含有3，4-二氬-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-酮的式(I)化合物，其立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)混合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物、其N-氧化物，A與與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自下組的芳香族雜環(huán)p比p定、嘧p定、p比口秦、p達(dá)口秦、三。秦、口米哇、p比哇、三哇、四嗤、嗜唑、異嗜唑、喵二唑、p塞唑、異p塞唑和p塞二唑；每個(gè)RM蟲(chóng)立地為選自下組的基團(tuán)卣素、氰基、硝基、d-6烷基、多卣代d-6烷基、-d_6烷基-OR4、-C(O)-R5、-C(=0)-OR4、-C(=0)-NR6R7、-OR4、-0-0:(=0)-(31.6烷基、-O-CM烷基-OR4、-0-(^-6烷基-服6117、-O-d.6烷基-O-Q^GO-Cw烷基、-O-Cw烷基-C(=0)-OR4、-O-Cw烷基-C(=0)-NR6R7、-NR6R7、-NR8-C(=0)-R5、-NR8-C(=0)-OR4、-NR8-C(=0)-NR6R7、-NRS-C^CO-Cw烷基-C(K))-OR4、-NRS-Cw烷基-OR4、-NRS-Cw烷基-NR6R7、-NRS-Cw烷基-咪唑基、-NR8-S02R9、-N=CH-NR6R7、-NH-C(=NH)-NH2、畫(huà)SR8、-S02NR6R7*-0-PO(OR8)2;D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自下組的芳香環(huán)苯基、p比咬、嘧"定、吡療、峻，秦、吡咯、咪喳、吡哇、吹喃、嗜唑、異嗜唑、噻吩、蓬唾和異p塞哇；每個(gè)112獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)d—6烷基、多卣代Cw烷基、卣素、氰基、-COOR4、-0114和"^116117;R3為苯基、敗。定基、嘧。定基、咪唑并吡咬基、吡唑并吡咬基、三唑并p比咬基、會(huì)啉、咪唑并嘧咬基、吡唑并嘧咬基、三哇并嘧咬基、p比"定并嘧啶基；其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基可任選被1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代d-6烷基、02.6烯基、C2-6炔基、多鹵代d-6烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基或羥基取代的d-6烷基、卣素、氰基、硝基、-C(-0)-R5、-C(=0)-OR4、-C(=0)-NR6R7、-OR4、-NR6R7;并且其中:其中咪唑并吡咬基、吡唑并吡咬基、三唑并吡"定基、會(huì)淋、咪峻并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶并嘧咬基可任選^皮1或2個(gè)選自d—6烷基、卣素、氨基和-0114的取代基取代；m表示0、1、2或3;n表示0、1、2或3;每個(gè)W為氫、Cw烷基或芳基d-6烷基；每個(gè)RS為氫、Cw烷基或多鹵代d—6烷基；每個(gè)RS為氫或d-6烷基；每個(gè)W為氫、任選被羥基取代的Cw烷基、芳基、單或二d-6烷基氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、4-Cw烷基-哌嗪基、4-d_6烷基羰基-哌溱基或吡咯烷基；或者116和W與它們?nèi)〈牡右黄鹦纬蛇量┩榛?、羥基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌,基、4-d.6烷基-哌嗪基、4-Cw烷基羰基-哌嗪基；每個(gè)RS為氬或Cw烷基；每個(gè)W為Cw烷基；每個(gè)芳基為任選被l、2或3個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、鹵素和羥基的取代基取代的苯基。作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)"Cw烷基"定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-曱基-丙基等等。作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)"d-6烷基"定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如Cw烷基定義的基團(tuán)和1-戊基、2-戊基、l-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-曱基戊基等等。Cw烷基中感興趣的是d_4烷基?；鶊F(tuán)d—4烷基和d-6烷基可具有兩個(gè)鍵，例如在-0-d-6烷基-OR4,-O-Cw烷基-NR6R7-NR8-d-6烷基-OR4,-NRS-Cw烷基-NR6R7中。這種二價(jià)d-4烷基或d-6烷基指的是二價(jià)基團(tuán)，其另外還可稱作d-4烷二基或Cw烷二基。術(shù)語(yǔ)二價(jià)d.s烷基或Cw烷二基定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞曱基、1,2-乙二基或1,2-亞乙基、1,3-丙二基或1,3-亞丙基、1,2-丙二基或1,2-亞丙基、1,4-丁二基或1,4-亞丁基、1,3-丁二基或1,3-亞丁基、1,2-丁二基或1,2-亞丁基、1，5-戊二基或1,5-亞戊基、1，6-己二基或1,6-亞己基等等，還包括例如亞乙基、亞丙基等等的亞烷基。術(shù)語(yǔ)二價(jià)d—4烷基或d—4烷二基定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基。其中二價(jià)Cw烷基或d—6烷基連接到兩個(gè)雜原子，例如在-OCL6烷基-OR4、-0-(:1.6烷基-服6117、-NRS-Cw烷基-OR4、-NR8-d-6烷基-NR6R7中,除非R4、R6、R和RS為氳以外的原子，雜原子優(yōu)選沒(méi)有連接在同一碳原子上。特別重要的是二價(jià)C24烷基或二價(jià)(32.6烷基。作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)"C2-6烯基"定義為具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)雙鍵并且具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等等。優(yōu)選的(:2_6烯基具有一個(gè)雙鍵。在C2-6烯基中感興趣的是C2-4烯基。術(shù)語(yǔ)"C^烯基"為限制于具有3-6個(gè)碳原子的不飽和烴基的(32_6烯基。在Cg-6烯基連接到雜原子的情形，連接到雜原子的碳原子優(yōu)選是飽和的。作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)"。2-6炔基"定義為具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)三鍵并且具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-曱基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基-2-丁炔基、2-曱基-2-戊炔基等等。優(yōu)選的C2-6炔基具有一個(gè)三鍵。在。2-6炔基中感興趣的是。2.4炔基。術(shù)語(yǔ)"C3-6炔基"為限制于具有3-6個(gè)碳原子的不飽和烴基的C2-6炔基。在C3-6炔基連接到雜原子的情形，連接到雜原子的碳原子優(yōu)選是飽和的。術(shù)語(yǔ)"卣素"一般指的是氟、氯、溴或碘。作為基團(tuán)或者基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)"多卣代d-6烷基"，例如在多卣代Cw烷氧基中，定義為單或多鹵代的Cw烷基，特別是被l、2、3、4、5、6或更多個(gè)卣素原子取代的d，6烷基，例如具有一個(gè)或多個(gè)氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟曱基、三氟乙基。優(yōu)選三氟甲基。同樣包括全氟d-6烷基，其為全部氫原子被氟原子取代的d-6烷基，例如五氟乙基。在一個(gè)以上卣素原子連接到烷基的多卣代Cw烷基的情形，面素原子可以相同或不同。應(yīng)當(dāng)指出的是，各種雜環(huán)的不同異構(gòu)體可在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的定義中。例如，嗜二唑可以是1,2,4-嗝二唑、1,3,4-哺二唑或1,2,3J惡二唑；同樣對(duì)于p塞二唑，其可能為1,2,4-p塞二唑、1,3,4-噻二唑或1,2,3-蓬二唑；類似地，吡咯可以是1H-吡咯或2H-吡咯。應(yīng)當(dāng)指出的是，只要化學(xué)上穩(wěn)定，定義中使用的任何分子部分上的基團(tuán)位置可以在該分子部分上的任何位置。例如，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。當(dāng)任何可變基團(tuán)(例如卣素或d-4烷基)存在于任何構(gòu)成一次以上時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。特別地，基團(tuán)R^和I^可以不存在(m或n是0),或者可存在一次(m或n是1)，或者存在多次(m或n是2或3)。在后面的情形下，每個(gè)W或者每個(gè)I^可以具有相同或不同的含義。當(dāng)W或I^不存在時(shí)，R^或R為氫。同樣其它基團(tuán)可以存在多次，例如R4、R5、R6、R7、R8、R9、芳基，每個(gè)這些基團(tuán)的定義與這種基團(tuán)的其它存在無(wú)關(guān)。本發(fā)明同樣包括式(I)化合物的N-氧化物，或者其任何亞組。這些為其中一個(gè)或幾個(gè)叔氮原子氧化成N-氧化物形式的那些化合物。式(I)化合物的特定N-氧化物為其中N-氧化的氮是芳環(huán)體系一部分的那些。本發(fā)明同樣包括式(I)化合物或其任何亞組能夠形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽。這可使用合適的酸制備，例如無(wú)才幾酸，例如氪囟酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等等；或者有機(jī)酸，例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基磺酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、樸酸等等。反之，所述酸加成鹽形式可通過(guò)用合適的堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式?；癁樗帉W(xué)上可接受的金屬或胺加成堿式鹽。合適的堿式鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、釣鹽等，與有機(jī)堿的鹽，例如千星(benzathine)、N-曱基-D-葡糖胺、哈胺鹽，以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。反之，所述堿加成鹽形式可通過(guò)用合適的酸處理轉(zhuǎn)化為游離酸形式。本發(fā)明同樣包括式(I)化合物藥學(xué)上可接受的溶劑化物，或者其任何亞組。這些包括藥學(xué)上可接受的水合物和溶劑加合物形式。這種形式的實(shí)例是醇化物，例如甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物等等。本發(fā)明化合物還以其互變異構(gòu)形式存在。雖然沒(méi)有明確的在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求的化學(xué)式中指明，這些形式意圖包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如在A的定義內(nèi)，1,2,4-喁二唑可以在5-位#皮羥基取代，由此如下所述以各種互變異構(gòu)形式處于平衡狀態(tài)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>此處使用的術(shù)語(yǔ)"立體化學(xué)同分異構(gòu)形式"定義為本發(fā)明化合物可能具有的由相同鍵合順序的相同原子組成然而具有不同三維結(jié)構(gòu)的全部可能的化合物，其不可互換。除非另有說(shuō)明或指示，化合物的化學(xué)名稱將理解為包括該化合物可能具有的全部可能的立體化學(xué)同分異構(gòu)形:勾體;/或?qū)τ丑w:k發(fā)明;匕合物的全部立體化學(xué)同分i構(gòu)形"式，不管是純品形式還是混合物形式，均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括任何外消旋混合物或外消旋物。此處所述化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為基本上不包括該化合物或中間體相同堿性分子結(jié)構(gòu)的其它對(duì)映體或非對(duì)映體形式。特別地，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)純"指具有至少80%(即，至少90%的一種異構(gòu)體和最多10%的另一種可能的異構(gòu)體)至100%(即，100%的一種異構(gòu)體并且沒(méi)有其它異構(gòu)體)立體異構(gòu)過(guò)量的化合物或中間體，更特別地，指具有90%至100%立體異構(gòu)過(guò)量的化合物或中間體，還特別地是指具有94%至100%立體異構(gòu)過(guò)量的化合物或中間體，最特別地是指具有97%至100%立體異構(gòu)過(guò)量的化合物或中間體。術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體純"和"非對(duì)映體純，，應(yīng)當(dāng)同樣理解，然而相應(yīng)于所述混合物分別具有對(duì)映體過(guò)量和非對(duì)映體過(guò)量。本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的方法得到。例如，對(duì)映體可通過(guò)其非對(duì)映體與光學(xué)活性酸或堿的鹽的選擇結(jié)晶而彼此分離。其實(shí)例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二曱苯曱酰酒石酸和樟腦磺酸?；蛘?，對(duì)映體可以通過(guò)色鐠技術(shù)使用手性固定相分離。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可由相應(yīng)合適的起始物料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式得到，條件是反應(yīng)立體特異性發(fā)生。如果需要特定的立體異構(gòu)體，所述化合物優(yōu)選通過(guò)立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映體純的起始物料。式(I)的非對(duì)映體外消旋物可通過(guò)常規(guī)方法分離得到?？梢杂欣厥褂玫暮线m的物理分離方法例如為選擇結(jié)晶和色譜分離，例如柱色譜。本發(fā)明同樣意圖包括存在于本發(fā)明化合物的任何同位素原子。例如，氫的同位素包括氖和氖，并且碳的同位素包括碳-13和碳-14。無(wú)論是在上文還是在下文中使用，術(shù)語(yǔ)"式(I)化合物"、"當(dāng)前化合物"、"本發(fā)明化合物"或相當(dāng)?shù)男g(shù)語(yǔ)，并且類似地，術(shù)語(yǔ)"式(I)化合物的亞組"、"當(dāng)前化合物的亞組"、"本發(fā)明化合物的亞組"或相當(dāng)?shù)男g(shù)語(yǔ)，意味著包括通式(I)的化合物，或者式(I)化合物的亞組，包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)混合物，或藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，或其N-氧化物。實(shí)施方案A包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，其中(l)m為0、1或2;(l-a)m為0或1;或(l-b)m為2。實(shí)施方案B包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A的那些，其中(2)A與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自吡啶、嘧口定、吡。秦、p達(dá)。秦、三。秦、。米哇、吡哇、喝p坐、異哺p坐、哺二唑、p塞哇、異噻唑和噻二唑的芳香族雜環(huán)；(2-a)A與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自吡啶、口密p定、p比口秦、p達(dá)n秦、口米p坐、p比p坐、"惡唾、異夢(mèng)惡峻、"惡二p坐、p塞p坐、異p塞唑和噻二唑的芳香族雜環(huán)；(2-b)A與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自吡啶、嘧咬、吡漆、峻，秦、咪唑、哺唑、塞唑的芳香族雜環(huán)；(2-c)A與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自吡啶、嘧，定、p達(dá)。秦、嚅唾、p塞哇的芳香族雜環(huán)；(2-d)A與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自吡啶、嘧啶、噠嗪、p達(dá)，秦和p塞唑的芳香族雜環(huán)；實(shí)施方案C包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞i組，例如實(shí)施方案A或B的那些，其中(3)每個(gè)RU蟲(chóng)立地為選自下組的基團(tuán)卣素、氰基、d-6烷基、—Cl6》H—OR4、-C(=0)—OR4、-C(=0)—NR6R7、-OR4、畫(huà)0—d.6:fel—OR4、-O-d.6烷基-NR6117、-0-d.6烷基-0-C(^0)-d.6烷基、-O-d.6烷基-C(=0)-OR4、-0-Q.6烷基畫(huà)C(0)畫(huà)NR6R7、-NR6R7、-NR8-C(=0)-R5、-NR8-C(=0)-OR4、-NR8-C(=0)-NR6R7、-服8-0(=0)-(^.6烷基畫(huà)C^O)國(guó)OR4、-NRS-d-6烷基-OR4、-NRS-d-6烷基-NR6117、-NR8-d-6烷基-咪唑基、-N=CH-NR6R7、-NH-C(=NH)-NH2*-0-PO(OR8)2;(3-a)每個(gè)W獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)Cw烷基、-(^-6烷基-0114、-or4、-0-(^-6烷基-0114、-0-(^6烷基-服6117、-0-(^-6烷基-0;=0)"^116117、-NR6R7、-NR8-C(=0)-R5、-NR8-C(=0)-NR6R7、-服8畫(huà)(^.6烷基畫(huà)OR4、-忖118-(31.6烷基-服6117、-N=CH-NR6R7、-:^11-(^(=:^11)"^112和-0"0(0118)2;(3-b)每個(gè)R1獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)d-6烷基、-d-6烷基-OR4、-OR4、-0-(^-6烷基-0尺4、-0-(^-6烷基^116117、-NR6R7、-NR8-C(=0)-R5、-NR8-d.6烷基-OR4、-NR8-d—6烷基畫(huà)NR6117和國(guó)0國(guó)PO(OR8)2;(3-c)每個(gè)RM蟲(chóng)立地為選自下組的基團(tuán)d《烷基、-d-6烷基-OH、-OH、-O-d.6烷基-OH、-O-d.6烷基-N(R8)2、-NH2、-NH-C(=0)-H、-NH-C(=0)-CF3、-NRS-Cw烷基-OH、-NRS-Cw烷基-N(R8)2和-0-PO(OR8)2;(3-d)每個(gè)R1獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)-OH、-NH2、-NH-C"烷基-N(R8)2和-0-PO(OH)2;實(shí)施方案D包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B或C的那些，其中(4)n為0、1或2;(4-a)n為0或1;(4國(guó)b)n為0。實(shí)施方案E包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C或D的那些，其中(5)D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自下組的芳香環(huán)苯基、吡咬、嘧i定、吡。秦、p達(dá)，秦、吡咯、咪唑、吡哇、p夫喃和p塞吩；(5-a)D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自下組的芳香環(huán)笨基、吡。定、嘧p定、吡，秦、吡咯、味唑、p夫喃和p塞吩；(5-b)D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自下組的芳香環(huán)苯基、吡，定、嘧，定、吡咯和p塞吩；(5-c)D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自下組的芳香環(huán)苯基、吡啶和噻吩；實(shí)施方案F包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D或E的那些，其中(6)每個(gè)P^獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)d—6烷基、多卣代Cw烷基、鹵素、-COOR4、-OR4和畫(huà)NR6r7;(6-a)每個(gè)W獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)Cw烷基、卣素和-OR4;(6-b)每個(gè)W獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)Cw烷基、卣素和d-4烷氧基；(6-c)每個(gè)R"獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)曱基、乙基、溴和甲氧基；實(shí)施方案G包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E或F的那些，其中(7)R3為苯基、p比咬基、咪唑并吡咬基、吡唑并吡咬基、三唑并p比咬基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基；其中所述苯基或p比咬基可任選被l、2或3個(gè)選自下組的取代基取代d—6烷基、多卣代Cw烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基或羥基取代的Cw烷基、囟素、氰基、硝基、-C(=0)-R5、-C(K))-OR4、-C(=0)-NR6R7、-OR4;并且其中所述咪唑并吡咬基、吡唑并吡啶基、三哇并p比咬基、咪哇并嘧咬基、吡唑并嘧啶基可任選^皮1或2個(gè)選自CM烷基、卣素、氨基和-0114的取代基取代；(7-a)R3為苯基、吡咬基、咪唑并吡"定基、。米峻并嘧。定基；其中所述苯基或吡啶基可任選被1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代d_6烷基、多卣代Cw烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基取代的Cw烷基、卣素、氰基、硝基、-C(=0)-R5、-C(=0)-OR4、-C(=0)-NR6R7、-OR4;(7-b)R3為苯基、吡咬基、咪哇并吡。定基、咪哇并嘧。定基；其中所述苯基或吡啶基可任選被1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代d-6烷基、多卣代Cw烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基取代的Cw烷基、卣素、氰基、硝基、-C(=0)-R5、-C(=0)-OR4、-C(=0)-NR6R7、-OR4;(7-c)R3為苯基、吡咬基、咪唑并吡咬基、咪唑并嘧咬基；其中所述苯基或吡啶基可任選被1或2個(gè)選自下組的取代基取代d-6烷基、多卣代d-6烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基取代的d-6烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(=0)-R5、-C(=0)-OR4、-OR4;(7-d)R3為苯基、吡啶基；其中所述苯基或吡啶基可任選被1或2個(gè)選自下組的取代基取代Cw烷基、多卣代Cw烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基取代的d—6烷基、卣素、氰基、硝基；(7-e)R3為苯基、吡啶基；其中所述苯基或吡啶基可任選被1或2個(gè)選自下組的取代基取代Cw烷基、卣素、硝基；(7-g)Rs為被硝基取代的苯基，尤其是4-硝基苯基；(7-h)Rs為被卣素取代的吡啶基，尤其是2-氯-4-吡啶基；本發(fā)明此外的實(shí)施方案為其中每個(gè)116或R"蟲(chóng)立地為氫或d-4烷基的式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組。實(shí)施方案H包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F或G的那些，其中R5為氬或d-4烷基。實(shí)施方案I包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F、G或H的那些，其中114為氫或d—4烷基。實(shí)施方案J包括式(I)的那些化合物或者式(I)化合物的任何亞組，例如實(shí)施方案A、B、C、D、E、F、G、H或I的那些，其中(8)芳基為任選凈皮1或2個(gè)獨(dú)立地選自Cw烷基、d-4烷氧基、氰基和硝基的取代基取代的苯基；或(8-1)芳基為被1個(gè)選自Cw烷基和Cw烷氧基的苯基；或(8-2)芳基為苯基。式(I)化合物令人感興趣的亞組包括下式表示的本發(fā)明那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I-a)其中R1、R2、m、n和RS如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義;并且R3如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義。式(I)化合物另一令人感興趣的亞組包括本發(fā)明式(I-b)表示的那些化合物R3其中Rh和R化如式(I)或其任何亞組的化合物中基團(tuán)W所定義；并且R3如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義。式(I)化合物另一令人感興趣的亞組包括本發(fā)明式(I-c)表示的那些化合物(I-c)其中Rk如式(I)或其任何亞組的化合物中基團(tuán)W所定義；并且R3如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義。式(I)化合物其它令人感興趣的亞組包括本發(fā)明以下化學(xué)式表示的那些化合物(I國(guó)f)(I國(guó)g)其中R1、R2、R3、m和n如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義。式(I)化合物又一令人感興趣的亞組包括本發(fā)明以下化學(xué)式表示的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R1、R2、R3、m和n如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義,特別是以下化學(xué)式表示的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Rh如式(I)或其任何亞組的化合物中基團(tuán)W所定義；并且R3如式(I)或其任何亞組的化合物中所定義?；衔锪钊烁信d趣的亞組為其中n為0,即，其中f為氫的式(I-a)、(I畫(huà)c)、(I-d)、(I誦e)、(I誦f)、(I國(guó)g)、(I畫(huà)h)或(I畫(huà)h畫(huà)l)的化合物。本發(fā)明化合物的具體亞組為其中式(I)化合物以酸加成鹽形式存在的式(I)或此處定義的任何亞組的化合物，其中所述鹽優(yōu)選選自三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、曱磺酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽。實(shí)驗(yàn)部分后表1-4中列出的那些化合物中令人感興趣的化合物為化合物1、10、76、82、88、110、122和188，特別是化合物1,以及其鹽和可能的立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物顯示出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，特別是其對(duì)抗HIV的活性。具體而言，式(I)化合物為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。本發(fā)明化合物如EC5Q和CC5。的比值所測(cè)量的通常具有良好的選擇性，對(duì)抗抗藥性突變株，即便是對(duì)抗多藥物耐受性菌株也顯示出良好的活性。當(dāng)前使用的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶("RT")抑制劑由于導(dǎo)致RT酶的改變的突變失去有效性。這導(dǎo)致抑制劑與RT酶的不太有效的相互作用，由此病毒對(duì)RT抑制劑變得不太"敏感"。RT抑制劑不再有效的突變抹被稱為"耐藥性突變抹"。"多藥物耐藥性"指的是突變林對(duì)多種其它HIVRT抑制劑產(chǎn)生耐藥性。突變林對(duì)特定HIVRT抑制劑的耐藥性通過(guò)使用突變抹HIVRT測(cè)量的HIVRT抑制劑的EC5o與使用野生型HIVRT測(cè)量的相同HIVRT抑制劑的ECs。的比值表征。這個(gè)比值還稱為耐藥性中的倍數(shù)改變(FR)。相對(duì)于市售HIVNNRTIs,如奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋吱，臨床中存在的許多突變株具有IOO或更多的倍數(shù)耐藥性。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶臨床有關(guān)的突變株可以通過(guò)在密碼子位置100、103和181的突變表征。此處使用的密碼子位置指的是氨基酸在蛋白序列中的位置。在位置100、103和181的突變涉及非核苷RT抑制劑。使人感興趣的是對(duì)至少一種突變抹HIV逆轉(zhuǎn)錄酶具有0.01-100，特別地0.1-30，更加特別地0.1-20,此外特別地0.1-10的倍數(shù)耐藥性的式(I)化合物。使人感興趣的是與在選自100、103和181的位置的野生型序列相比，對(duì)在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的氨基酸序列中具有至少一種或者至少兩種突變的HIV物種具有0.01-100,特別地0.1-30,更加特別地0.1-20,此外特別地0.1-10的倍數(shù)耐藥性的式(I)化合物。式(I)化合物通常對(duì)當(dāng)前使用的NNRTIs如奈維拉平、依法韋侖、地拉韋啶顯示出耐受性的突變株顯示活性。由于它們是竟?fàn)幮訰T抑制劑并且當(dāng)與例如ATP的磷酸核苷共同給藥時(shí)另外顯示出增強(qiáng)的活性，本發(fā)明化合物通過(guò)獨(dú)特的作用機(jī)理相互作用。因此，本發(fā)明化合物可用于HIV藥物組合，特別是含有一種、兩種或多種抑制劑的組合中。本發(fā)明化合物可以用來(lái)治療由于HIV感染發(fā)生的其它疾病，其包括血小板減少、卡波濟(jì)氏肉瘤和以進(jìn)行性脫髓鞘為特征并且導(dǎo)致癡呆和例如進(jìn)行性發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)和定向障礙的癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。其它有關(guān)并且可使用本發(fā)明化合物治療的疾病包括周圍神經(jīng)病、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)復(fù)合癥(ARC)。本發(fā)明另一方面涉及式(I)或其任何亞組的化合物，其用作藥物，特別是治療上述疾病或預(yù)防上述疾病的藥物。本發(fā)明另一方面涉及式(1)或其任何亞組的化合物用于制備用于治療、預(yù)防或抗HIV感染或與HIV感染有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用?；蛘?，本發(fā)明涉及式(I)或其任何亞組的化合物用于制備可用于抑制HIV復(fù)制，特別是抑制具有突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV的復(fù)制，更加特別的是抑制具有多藥物耐受性突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV的復(fù)制的藥物中的應(yīng)用?；蛘?，本發(fā)明涉及式(I)或其任何亞組的化合物在制備可用于預(yù)防、治療或抗與HIV感染有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶是突變體，特別是多藥物耐受性突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。本發(fā)明此外涉及一種用于在人體預(yù)防、治療或抗HIV感染或者與HIV感染有關(guān)的疾病的方法，包括向所述人體給藥有效量的式(I)或其任何亞組的化合物。本發(fā)明在另一方面涉及一種用于預(yù)防、治療或抗與感染突變HIV病毒，或者感染多藥物耐受性HIV病毒的人的感染有關(guān)的疾病的方法，包括向所述人體給藥有效量的式(I)或其任何亞組的化合物。本發(fā)明在又一個(gè)方面涉及一種用于在受其感染的人中抑制HIV病毒復(fù)制，特別是抑制具有突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV病毒復(fù)制，更加特別地是抑制具有多藥物耐受性突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV病毒復(fù)制的方法，所述方法包括向需要這種抑制的人給藥有效量的式(I)或其任何亞組的化合物。所述藥物或治療方法的應(yīng)用包括向感染HIV的主體全身給藥有效對(duì)抗與HIV感染有關(guān)的病癥的量。本發(fā)明化合物還發(fā)現(xiàn)可用于在含有HIV或可能暴露于HIV的離體樣品中抑制HIV。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制體液樣品中存在的HIV,所述體液樣品中含有或者被懷疑含有或者暴露于HIV。制備本發(fā)明化合物的多種合成方法描述如下。在這些方法中，反應(yīng)產(chǎn)物可以分離，并且必要時(shí)根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取、結(jié)晶、研磨和色鐠法。式(I)化合物可根據(jù)以下方案所示制備。在此方案中，R1、R2、RS和X定義如上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(I)環(huán)胺(ii)與異氰化物(in)和環(huán)狀醛酯(iv)在環(huán)化反應(yīng)中縮合以得到最終產(chǎn)物(i)。該反應(yīng)優(yōu)選以兩步進(jìn)行。在第一步中，起始物料(n)、(in)和(iv)特別是在三組分ugi反應(yīng)中縮合，其中假定形成雙環(huán)衍生物(IV-a),其在第二步環(huán)化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IV-a)在第一步中，起始物料(n)、(III)和(IV)在強(qiáng)酸的存在下反應(yīng)，強(qiáng)酸例如氬卣酸特別是鹽酸或氪溴酸、高氯酸、石危酸、三氟乙酸等等。在第二步中進(jìn)行假定的中間體(IV-a)到化合物(I)的環(huán)化。第二步通常在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行，強(qiáng)堿例如醇鹽特別是堿金屬醇鹽，例如曱醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等的鈉或鉀鹽，或者三烷基胺如三乙胺，碳酸鹽如碳酸鈉或鉀，碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或鉀，氫化物如氫化鈉或鉀。在中間體(IV)和(IV-a)中，基團(tuán)-COOR為衍生自合適的醇的酯，醇特別是Cw烷醇例如曱醇、乙醇等等。R優(yōu)選為甲基。兩步可在不同溶劑中進(jìn)行，然而優(yōu)選使用相同的溶劑。反應(yīng)中使用的合適的溶劑包括，例如醇，例如低級(jí)烷醇，特別是曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇；卣代烴，例如二氯甲烷或氯仿；醚，例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷；偶極非質(zhì)子溶劑，例如DMA、DMF、DMSO、乙腈等等溶劑?？赡芟ＭＷo(hù)基團(tuán)W和/或W并且在環(huán)化反應(yīng)之后除去保護(hù)基。值得推薦的是R1和/或R2是羥基或羥基取代的基團(tuán)，或者氨基或氨基取代的基團(tuán)。合適的氨基保護(hù)基包括爺基、千氧基羰基、叔丁氧羰基；合適的羥基保護(hù)基包括千基、叔丁基，或酯基或酰胺基。保護(hù)基可以通過(guò)使用酸或堿的水解反應(yīng)除去，或者通過(guò)催化氳化除去。在另一種合成路徑中，芳香胺和式(IV-a)的化合物(其為R為H的式(IV)化合物)縮合成中間體(V),其與金屬氰化物如堿金屬氰化物例如KCN反應(yīng)以得到四環(huán)化合物(VI)。后者用試劑R3-W芳基化，其中R3如上所述并且W為合適的離去基團(tuán)，例如卣素基團(tuán)，特別是氯或溴。在后一種情形，可以加入例如碘化亞銅(I)的催化劑。反應(yīng)通常在合適的溶劑中在堿的存在下進(jìn)行，溶劑例如DMF、DMA、二氯甲烷。在特別的情況下可以使用具有特定基團(tuán)例如硼酸(既W為-B(OH)2)或硼酸酯(即，W為-B(OR)2，其中R為烷基或亞烷基，例如R為曱基、乙基或亞乙基)的雜環(huán)，反應(yīng)通常在銅鹽(特別是乙酸銅(II))的存在下進(jìn)行，并且合適的猝滅劑例如吡，定可以加入到反應(yīng)混合物中。(VI)(I)式(I)化合物可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的變換技術(shù)使用不同的取代轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的其它化合物。例如，具有芳香族取代基的式(I)化合物，其為可以還原為相應(yīng)的氨基類似物的硝基，隨后可以進(jìn)一步衍生化。R3為被卣素取代的芳香族部分的式(I)化合物可通過(guò)將起始物料與合適的氰基親核基團(tuán)，例如氰化亞銅(I)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基化合物。其中R^或R"為羥基或氨基的式(I)化合物可使用合適的烷化劑烷基化。通過(guò)與二烷基亞磷酰胺反應(yīng)、將形成的二烷基亞磷酸酯氧化為相應(yīng)的二烷基磷酸酯(例如使用過(guò)氧化物)，并且除去烷基(例如用酸)，W為羥基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為R^為-0-PO-(OH)2的相應(yīng)的化合物。通過(guò)將三取代氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的現(xiàn)有技術(shù)已知的方法，式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^(guò)式(I)的起始物料與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物的反應(yīng)進(jìn)行。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物例如包括過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；合適的有機(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸，如過(guò)氧化苯甲酸或囟代過(guò)氧化苯曱酸，例如3-氯-過(guò)氧化苯甲酸、過(guò)氧化烷酸如過(guò)氧乙酸，烷基氳過(guò)氧化物例如叔丁基氬過(guò)氧化物。合適的溶劑例如為水、低級(jí)烷醇例如乙醇等等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、卣代烴例如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。用于制備式(I)化合物的起始物料為已知化合物或其類似物，其可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或者可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備。本發(fā)明化合物可原樣使用，但優(yōu)選以藥物組合物的形式使用。因而本發(fā)明另一方面涉及一種藥物組合物，其中除了可包括慣常使用的藥學(xué)上無(wú)毒的賦形劑和助劑的載體之外，含有作為活性組分的有效劑量的式(I)化合物。藥物組合物通常含有0.1-90重量％的式(I)化合物。藥物組合物可通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方式制備。為此目的，式(I)化合物與一種或多種固體或液體載體(其可包括藥物賦形劑和/或助劑)一起，并且如果需要的話與其它藥物活性化合物一起制成合適的給藥形式或者劑型。含有根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物可通過(guò)口服、腸胃外(例如靜脈內(nèi))、直腸、通過(guò)吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于個(gè)體情況，例如治療的疾病的特定過(guò)程。優(yōu)選口服給藥。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)熟知適于所需藥物制劑的助劑。除溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑以及其它活性化合物載體之外，還可使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、實(shí)現(xiàn)貯庫(kù)作用的藥劑、緩沖劑或著色劑。一種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和式(I)化合物的組合還可用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及含有(a)式(I)化合物和(b)—種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)物作為組合制劑用于抗HIV治療的同時(shí)、分離或相繼應(yīng)用。不同的藥物可以與藥學(xué)上可接受的載體混合在單一制劑中。所述其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可以是任何已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，例如蘇拉明、噴他脒、胸腺噴丁、栗精胺、右旋糖酐(右旋糖酐硫酸酯)、膦曱酸鈉(trisodiumphosphonoformate);核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs),例如齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他濱(emtricitabine)(FTC)、阿巴卡韋(ABC)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126,443)、AVX754((國(guó))誦dOTC)、福齊夫定替酯(FZT)、疊氮膦、HDP陽(yáng)990003、KP國(guó)1461、MIV曙210、racivir(PSI曙5004)、UC-781等等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)如地拉韋啶(DLV)、依法韋侖(EFV)、奈維拉平(NVP)、dapivirine(TMC120)、依曲韋林(TMC125)、rilpivirine(TMC278)、DPC國(guó)082、(+)國(guó)CalanolideA、BILR-355等等；核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)，例如泰i若福韋((R)-PMPA)和富馬酸替諾福韋酯(TDF)等等；核苷酸竟?fàn)幠孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑(NcRTIs),例如WO2004/046143中所述的化合物；反-活化蛋白質(zhì)抑制劑，例如TAT-抑制劑，例如RO-5-3335、BI-201等等；REV抑制劑；蛋白酶抑制劑例如利托那韋(RTV)、沙奎那韋(SQV)、羅匹那韋(ABT-378或LPV)、茚地那韋(IDV)、氨普那韋(VX-478)、TMC126、那非那韋(AG-1343)、阿扎那韋(BMS232,632)、地瑞那韋(damnavir)(TMC114)、福沙那韋(GW433908或VX-175)、貝卡那韋(b證navir)(GW誦640385，VX-385)、P-1946、PL國(guó)337、PL-IOO、替拉那韋(PNU畫(huà)140690)、AG曙1859、AG畫(huà)1776、Ro_0334649等等；包括融合抑制劑的侵入抑制劑(例如恩夫韋地(enfuvirtide)(T國(guó)20))、附著抑制劑和共-受體抑制劑，后者包括CCR5拮抗劑(例如ancriviroc、CCR5mAb004、maraviroc(UK-427,857))、PRO_140、TAK國(guó)220、TAK-625、vicriviroc(SCH-D,SCH-417,690)和CXR4拮抗劑(例如AMD-070、KRH-27315),侵入抑制劑的實(shí)例為PRO-542、TNX-355、BMS-488，043、BlockAide/CRTM、FP21399、h畫(huà)01、nonakine、VGV畫(huà)l;成熟抑制劑，例如PA國(guó)457;病毒整合酶抑制劑,例如MK國(guó)0518、JTK-303(GS-9137)、BMS-538,158;核糖酶；免疫調(diào)節(jié)劑；單克隆抗體；基因療法；疫苗；siRNAs;反義RNAs;殺微生物劑；鋅指抑制劑。本發(fā)明化合物還可與免疫調(diào)節(jié)劑(例如，溴匹立明、抗人a干擾素抗體、IL-2、蛋氨酸腦腓肽、干擾素a和納曲酮)和抗生素(例如噴他脒羥乙磺酸鹽)細(xì)胞因子(例如Th2)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子或趨化因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子受體(例如CCR5、CXCR4)、調(diào)節(jié)劑趨化因子或激素(例如生長(zhǎng)激素)組合給藥，以改善、對(duì)抗或消除HIV感染以及其癥狀。這種不同制劑中的組合治療可以同時(shí)、順序或彼此獨(dú)立給藥?；蛘?，這種組合可以單一制劑給藥，其中活性組分從制劑中同時(shí)或分別釋放。根據(jù)藥物對(duì)個(gè)體的應(yīng)用，本發(fā)明化合物還可與代謝調(diào)節(jié)劑組合給藥。這些調(diào)節(jié)劑包括妨礙細(xì)胞色素代謝的化合物，例如細(xì)胞色素P450。已知細(xì)胞色素P450的幾種同功酶的存在，其中一種為細(xì)月包色素P4503A4。利托那韋是經(jīng)由細(xì)胞色素P450的代謝調(diào)節(jié)劑的實(shí)例。這種不同制劑中的組合治療可以同時(shí)、順序或;f皮此獨(dú)立給藥。或者，這種組合可以單一制劑給藥，其中活性組分從制劑中同時(shí)或分別釋放。這種調(diào)節(jié)劑可以與本發(fā)明化合物按相同或不同比例給藥。這種調(diào)節(jié)劑相對(duì)(vis4-vis)本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑:本發(fā)明化合物)優(yōu)選為1:1或更低，更優(yōu)選該比值為1:3或更低，合適的比值為1:10或更低，更合適的比值為1:30或更低。對(duì)于口服給藥形式，本發(fā)明化合物與合適的添加劑混合，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并且通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)為合適的給藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬膠嚢、水性、醇性或油性溶液。合適的惰性載體的實(shí)例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，制劑可制成干和濕顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑是植物或動(dòng)物油，例如向日葵油或鱈魚(yú)肝油。水或醇溶液合適的溶劑是水、乙醇、糖的溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇還可用作其它給藥形式的其它助劑。對(duì)于皮下注射或靜脈內(nèi)注射給藥，如果需要的話，活性化合物與例如增溶劑、乳化劑或其它助劑形成溶液、懸浮液或乳劑。本發(fā)明化合物還可凍干并且得到的凍干制劑例如用于生產(chǎn)注射或輸液制劑。合適的溶劑例如是水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外還可是糖的溶液，例如葡萄糖或甘露醇溶液，或其混合物。以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的合適的藥物制劑例如為本發(fā)明化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液、懸浮液或乳劑，所述溶劑例如乙醇或水、或這些溶劑的混合物。如果需要的話，該制劑還可另外含有其它藥物制劑，例如表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和推進(jìn)劑。這種制劑通常含有濃度為約0.1至50%重量，特別是約0.3至3%重量的活性化合物。為了增強(qiáng)式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性，可有利地使用a-、卩-或5-環(huán)糊精或其衍生物。例如醇的共溶劑還可改善式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。在水性組合物的制備中，由于其增強(qiáng)的水溶性，加入目標(biāo)化合物的鹽顯然更加合適。合適的環(huán)糊精是a-、卩-或y環(huán)糊精(CDs)或者醚和醚混合物，其中該環(huán)糊精葡糖酐單元上的一個(gè)或多個(gè)羥基被d_6烷基特別是甲基、乙基或異丙基取代，例如隨機(jī)曱基化的P-CD;被羥基d-6烷基特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基取代；被羧基C!-6烷基特別是羧曱基或羧乙基取代；被d—6烷基羰基特別是乙?；〈槐籨-6烷氧羰基d-6烷基或羧基Cw烷氧基d-6烷基，特別是羧曱氧基丙基或羧乙氧基丙基取代；被Cb6烷基羰氧基d-6烷基特別是2-乙酰氧基丙基取代。特別值得注意的配位劑和/或增溶劑是卩-CD、隨機(jī)曱基化的卩-CD、2,6-二甲基-(3-CD、2-羥乙基-P-CD、2-羥乙基-y-CD、2-羥丙基-y-CD和(2-羧曱氧基)丙基-卩-CD,并且凈爭(zhēng)別是2畫(huà)羥丙基畫(huà)卩-CD(2-HP-卩-CD)。術(shù)語(yǔ)混合醚表示其中至少兩個(gè)環(huán)糊精羥基被不同基團(tuán)取代的環(huán)糊精衍生物，不同基團(tuán)例如羥丙基和羥乙基。配制本發(fā)明化合物與環(huán)糊精或其衍生物的令人感興趣的方法已經(jīng)公開(kāi)在EP-A-721,331中。雖然其中所述的制劑具有抗真菌活性成分，其對(duì)于配制本發(fā)明化合物同樣重要。其中所述制劑特別適于口服給藥并且包括作為活性組分的抗真菌劑、作為增溶劑的足夠量的環(huán)糊精或其衍生物、作為主體液體載體的水性酸性介質(zhì)以及極大地簡(jiǎn)化該組合物制備的醇共溶劑。所述制劑還可通過(guò)加入藥學(xué)上可接受的甜味劑和/或調(diào)味劑變得更加可口。其它增強(qiáng)本發(fā)明化合物在藥物組合物中溶解性的方法如WO94/05263、WO98/42318、EP-A-499,299和WO97/44014所述，并且全部通過(guò)參考并入此處。更特別地，本發(fā)明化合物可以配制在藥物組合物中，該藥物組合物中含有治療有效量的由包括(a)式(I)化合物和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的固態(tài)分散體組成的顆粒。術(shù)語(yǔ)"固態(tài)分散體"定義為含有至少兩種組分的固態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)相反)體系，其中一種組分程度不同地均勻分散在其它一種或多種組分中。當(dāng)所述組分的分散體使得體系化學(xué)和物理均勻并且完全同質(zhì)，或者熱力學(xué)確定為由單相組成，這種固態(tài)分散體稱為"固態(tài)溶液"。由于其中的組分通常容易地被其給藥的生物體生物利用，固態(tài)溶液為優(yōu)選的物理體系。術(shù)語(yǔ)"固態(tài)分散體"還包括與固態(tài)溶液相比不太均勻分散的分散體。這種分散體化學(xué)上和物理上沒(méi)有完全均勻或者包括一個(gè)以上的相。顆粒中的水溶性聚合物為適宜地為當(dāng)在20°C溶于2%水溶液時(shí)具有1-100mPa.s表觀粘度的聚合物。優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基曱基纖維素或HPMC。具有約0.8-約2.5的曱氧基取代度和約0.05-約3.0的羥丙基摩爾取代度的HPMC通常是水溶性的。曱氧基取代度指的是纖維素分子中每個(gè)脫水葡萄糖結(jié)構(gòu)單元中存在的曱基醚基團(tuán)的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代度是指環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)，其已經(jīng)與纖維素分子中的每個(gè)脫水葡萄糖結(jié)構(gòu)單元反應(yīng)。上文定義的顆?？赏ㄟ^(guò)首先制備組分的固態(tài)分散體，然后任選研磨或粉碎該分散體制備。用于制備固態(tài)分散體的各種方法包括熔融-擠出、噴霧-干燥和溶液蒸發(fā)，優(yōu)選熔融-擠出。此外還可以納米顆粒的形式配制本發(fā)明化合物，其具有足以保持小于1000納米的有效平均粒度的量的吸附在其表面上的表面改性劑。有用的表面改性劑被認(rèn)為包括物理上粘附在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑的表面然而沒(méi)有與該抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑化學(xué)結(jié)合的那些。合適的表面改性劑可優(yōu)選選自已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)藥物賦形劑。這種賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。本發(fā)明化合物可以加入到親水性聚合物中，并且該混合物可用作小球上的涂膜。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些小球包括位于中心的圓形或球狀芯、親水性聚合物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑涂膜以及密封包衣聚合物層。適于用作小球芯的材料有多種，條件是該材料為藥學(xué)上可接受的并且具有合適的尺寸和穩(wěn)定性。這種材料的實(shí)例是聚合物、無(wú)機(jī)物、有機(jī)物質(zhì)，以及糖類及其衍生物。因此得到的涂膜小球具有良好的生物利用度并且適于制備口服劑型。本發(fā)明化合物的給藥劑量取決于個(gè)體情況，并且按照慣例將根據(jù)個(gè)體情況的病癥修改以達(dá)到最好效果。因此這取決于給藥頻率、在每種用取決于感染和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，取決于治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重、共同給藥以及個(gè)體響應(yīng)，還取決于治療是急性的還是預(yù)防性的。在給藥到體重約75千克的患者的情形下，式(I)化合物的日劑量通常為1毫克至3克，優(yōu)選3毫克至1克，更優(yōu)選5毫克至0.5克。該劑量可以單一劑量形式給藥，或者分成幾次，例如兩次、三次或四次單一劑量的形式給藥。實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明式(I)化合物、其制備和藥理學(xué)性質(zhì)，并且不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。在下文中，"DMSO"定義為二甲亞砜，"DMF，定義為N，N-二曱基甲酰胺，并且"THF，定義為四氫呋喃。實(shí)施例1:方案A:常失見(jiàn)Ugi方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>2-氨基吡啶(11)(1.0當(dāng)量，5.30毫摩爾，0.500克)，4-硝基苯基異氰化物(I2)(U當(dāng)量，5.80毫摩爾，0.870克)，2-曱?；綍跛峒柞?13)(1.1當(dāng)量，5.80毫摩爾，0.960克)和高氯酸(O.l當(dāng)量，0,53毫摩爾，0.053克)在曱醇(25毫升)中的混合物在室溫下攪拌直到?jīng)]有起始物料。反應(yīng)的進(jìn)程通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)。加入叔丁醇鉀(l.l當(dāng)量，5.80毫摩爾，0.660克)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌2小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀并用異丙醇和異丙醚洗滌，以得到6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(1)(1.20克,收率=63%,純度(1^)=95%)。實(shí)施例2:方案Al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>6-氨基煙酸(1,0當(dāng)量，7.24毫摩爾,1.00克)和硫酸(6.00當(dāng)量，65.16毫摩爾，6.39克)在甲醇中的混合物回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮然后通過(guò)加入飽和NaHC03水溶液堿化。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用MgS04干燥并在真空中進(jìn)行濃縮，以白色結(jié)晶產(chǎn)物得到6-氨基-吡啶-3-羧酸曱酯(I5)(0.70克，收率=64%)?；衔?1如實(shí)施例1所述根據(jù)常規(guī)Ugi方法制備。為此目的，15(1.0當(dāng)量，0.85毫摩爾，0.130克)、4-硝基苯基異氰化物(1.1當(dāng)量，0.94毫摩爾，0.139克)、2-曱酰基苯甲酸甲酯(1.1當(dāng)量，0.94毫摩爾，0.154克)和高氯酸(0.2當(dāng)量，0.17毫摩爾，0.017克)在甲醇(5毫升)中的混合物在40。C攪拌整夜。冷卻室溫后，加入叔丁醇鉀(1.2當(dāng)量，1.02毫摩爾，0.114克)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌2小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀并依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以得到5,6-二氬-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-吡咬并-[2',1':2,3]咪唑并[4，5《]異喹啉-9-羧酸曱酯(11)(0.094克,，收率=27%,純度(LC"990/0)?；衔?5(1.0當(dāng)量，3.94毫摩爾，0.600克)在0。C分批加入LiAlH4(3.00當(dāng)量，11.83毫摩爾，0.449克)在無(wú)水THF(17毫升)的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。過(guò)量LiAlH4通過(guò)加入甲醇(同時(shí)在水上冷卻)破壞，反應(yīng)混合物使用硅藻土過(guò)濾并在減壓下將濾液濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(二氯曱烷/甲醇75:25)純化，以白色固體得到6-氨基-3-吡啶曱醇(16)(0.330克，收率=67%)。&麗R(5,CD3OD):4.43(2H,s),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H，dd，J=8.5,-2Hz)7.86(1H,d,J-2Hz)使用如11所述的Ugi方法制備9-羥甲基-6-(4-硝基苯基)-吡咬并[2',1':2,3]咪唑并[4,5<]異喹啉-5(6印-酮(6)(收率=66%,純度(LC)=98%)。實(shí)施例3:方案A2化合物11(1.0當(dāng)量，0.060毫摩爾，0.025克)在濃HC1水溶液(l毫升)中的懸浮液在6(TC攪拌整夜。溶劑在減壓下濃縮，以得到5,6-二氫_6-(4-硝基苯基)-5-氧代-他啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5<]異喹啉-9-羧酸的鹽酸鹽(71),其在高真空下進(jìn)一步干燥(0.024克，收率=91%,純度(LC)-98%)。實(shí)施例4:方案A3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>9-曱氧基-6-(4-硝基苯基)-嘧啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(17)(0.26毫摩爾，0.100克)在濃HBr水溶液(5毫升)中的懸浮液回流整夜。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)。^L產(chǎn)物過(guò)濾并依次用曱醇、異丙醇和異丙基醚洗滌，以得到9-羥基-6-(4-硝基苯基)-嘧啶并[2',l':2，3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮的氫溴酸鹽(97)(0.025克，收率:(LC)=90%)。實(shí)施例5:方案A4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>烘干的耐熱玻璃螺旋-管裝有外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,r-聯(lián)萘((夕卜消旋)-BINAP)(0,3當(dāng)量，0.138毫摩爾，0.086克)、Pd2(二亞芐基丙酮)3(Pd2dba3)(0,1當(dāng)量，0.046毫摩爾，0.042克)和Cs2C03(1.4當(dāng)量,0.643毫摩爾，0.210克)。加入無(wú)水二氧六環(huán)(l毫升)，并且螺旋管用氬氣凈化。反應(yīng)混合物在80。C加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。加入9-溴_6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5《]異喹啉-5(611)-酮(18)(1.0當(dāng)量，0.460毫摩爾，0.200克)和吡咯烷乙胺(l.O當(dāng)量，0.460毫摩爾，0.052克)，并且反應(yīng)混合物在100。C攪拌直到?jīng)]有起始物料。反應(yīng)的進(jìn)程通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)。在減壓下除去溶劑，然后所得殘余物的柱色語(yǔ)(梯度洗脫二氯曱烷—二氯甲烷/曱醇9:1)得到6-(4-硝基苯基)-9-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(67)(0.055克，收率=26%,純度(1^)=97%)。實(shí)施例6:方案A5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>N-溴琥珀酰亞胺(1.2當(dāng)量，0.358毫摩爾，0.061克)加入到1(1.0當(dāng)量，0.295毫摩爾，0.10S克)在DMF(3毫升)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入水，所得沉淀通過(guò)過(guò)濾分離并依次用水、異丙醇和異丙醚洗滌以得到3-溴-6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',r:2,3]咪唑并[4,5-c]-異唾啉-5(6H)-酮(101)(0.050克，收率=36%,純度(1^)=93%)。實(shí)施例7:方案A6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>Cul(0.2當(dāng)量，0.256毫摩爾，0.049克)，二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(0.1當(dāng)量，0.13毫摩爾，0.090克)，三乙胺(l.O當(dāng)量，1.28亳摩爾，0.129克),(三甲基甲硅烷基)乙炔(IO.O當(dāng)量，12.8毫摩爾，1.26克)和KI(IO,O當(dāng)量，12.8毫摩爾，2.12克)加入到6-(6-溴-p比啶-3-基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(21)(l.O當(dāng)量，1.28毫摩爾，0.50克)在無(wú)水DMF(10毫升)的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?4小時(shí)。加入第二份Cul(0.20當(dāng)量，0.256毫摩爾，0.049克)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(0.1當(dāng)量，0.13毫摩爾，0.090克)后，反應(yīng)混合物在60。C另外攪拌17小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將糊狀殘余物與二氯曱烷混合并用水洗滌。有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)柱色譜(乙酸乙酯/庚烷60:40)純化以得到6-[6-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-吡啶-3-基]-吡啶并-[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(19)(0.50克，收率=96%,純度(LC)=95%)。KOH(l.l當(dāng)量，0.565毫摩爾，0.032克)加入到化合物19(0.514毫摩爾，0.210克)在曱醇(50毫升)的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)鈿夥障聰嚢鑜小時(shí)。加入0.5MHC1水溶液(1.1當(dāng)量，0.565毫摩爾，1.13毫升)，并且所得混合物在室溫下攪拌IO分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā)，并且殘余物通過(guò)柱色譜(乙酸乙酯/二氯曱烷60:40)純化，以得到6-(6-乙炔基-吡啶-3-基)-吡啶并[2'，l':2，3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(110)(0.150克，收率=87%)?；衔?10(1.0當(dāng)量，0.22毫摩爾，73mg)在丙酮/水(8:2,2毫升)中的溶液在40。C加入到乙酸汞(II)(l.O當(dāng)量，0.22亳摩爾，69mg)和硫酸(2.0當(dāng)量，0.43亳摩爾，43.0mg)在丙酮/水(8:2,2亳升)的混合物中。反應(yīng)混合物在回流加熱4小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)至幾乎無(wú)水，加入飽和K2C03水溶液并且水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用MgS04干燥并在減壓下蒸發(fā)。殘余物使用硅膠(乙酸乙酯/二氯曱烷25:75)純化以得到6-[6-(l-氧乙基)-吡啶-3-基]-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(28)(38mg，收率=49%,純度(LC)-990/0。鈀/碳(0.050克，10。/。w/wPd/C)和噻吩(1.2當(dāng)量，0.096毫摩爾，0.20毫升異丙醚中4%)加入到化合物110(1.0當(dāng)量，0.08毫摩爾，27mg)在甲醇(150亳升)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌10分鐘。過(guò)濾的反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，得到6-(6-乙基-吡啶-3-基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(27)(12.2mg,收率=45%，純度(LC"1000/0。實(shí)施例8:方案A7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>化合物21(1.0當(dāng)量,0.583毫摩爾,0.228克)和2-氨基-1-丙醇(1.5毫升)的混合物在微波輻射下攪拌50分鐘(微波裝置溫度=180°C,最高壓力=17巴，最高功率=200W)。反應(yīng)混合物與水(10毫升)混合并在室溫下攪拌5分鐘。所得沉淀過(guò)濾并且隨后用水和四氫呋喃洗滌，以得到6-[6-[(2-羥基-l-甲基-乙基)氨基]-吡啶-3-基]-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(111)(0.150克,收率=67%,純度(1/:)=96%)。DMSO(2.1當(dāng)量，0.812毫摩爾，0.063克)和二氯甲烷(1.5毫升)的混合物在氮?dú)鈿夥障略诟稍锏拿芊夤苤欣鋮s至-78。C。加入草酰氯(2.0當(dāng)量，0.773毫摩爾，0.098克)在二氯曱烷(l.O毫升)的溶液并將所得反應(yīng)混合物在-78。C攪拌IO分鐘。其次，加入I11(1.0當(dāng)量，0.387毫摩爾，0.149克)在DMSO(3毫升)中的溶液并將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌20分鐘。加入三乙胺(4.25當(dāng)量，1.64毫摩爾，0.166克)并且在-78。C繼續(xù)攪拌IO分鐘。反應(yīng)混合物加熱至室溫并且隨后用異丙醇(200pl)淬滅，然后所得混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀釋，用2%次氯酸鈉水溶液和水洗滌。有機(jī)層在減壓下蒸發(fā)并且殘余物通過(guò)柱色譜(二氯甲烷/甲醇99:1)純化，以得到6-(2-甲基-咪唑并[l,2-a]吡啶-6-基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)畫(huà)酮(75)(2.5mg,收率=1.8%,純度(1^)=81%)。實(shí)施例9:方案A8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>催化劑的制備三苯基膦(0.3當(dāng)量，0.115毫摩爾，0.030克)和氯化鈀(0.1當(dāng)量，0.038毫摩爾，0.007克)在氬氣氣氛下混合在無(wú)水吡啶(1毫升)中。混合物在60。C攪拌15分鐘。氬化鈉(2.2當(dāng)量，0.844毫摩爾，0.0:34克(60%))在氬氣氣氛下加入到氰基乙酸叔丁酯(1.2當(dāng)量，0.460毫摩爾，0.065克)于無(wú)水吡啶(l毫升)的溶液中。注入如上所述制備的催化劑，并且混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后加入化合物21(1.0當(dāng)量，0.383毫摩爾，0.150克)并將反應(yīng)混合物在85。C加熱2小時(shí)。使用甲醇除去過(guò)量的氫化鈉之后，溶劑在真空下進(jìn)行濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜(二氯甲烷/甲醇(7MNH3)95:5)純化以得到5-[5,6-二氫-5-氧代-吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5《]異喹啉-6-基]-a-氰基-2-p比啶乙酸二曱基乙酯(112)(0.078克，收率=45%)。112(1.0當(dāng)量，0.172毫摩爾，0.078克)在無(wú)水甲苯中的懸浮液和一滴高氯酸在85。C攪拌直到完成脫羧。溶劑蒸發(fā)，粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾，并且依次用異丙醇和異丙醚洗滌，得到5-[5,6-二氫-5-氧代-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4，5-c]異喹啉-6-基]-2-吡啶乙腈(33)(0.027克，收率=45%,純度(1^)=90%)。實(shí)施例10:方案A93952催化劑的制備三苯基膦(0.3當(dāng)量，0.114毫摩爾，0.030克)和氯化鈀(0.1當(dāng)量，0.038毫摩爾，0.006克)在氬氣氣氛下混合在無(wú)水吡啶(1毫升)中?；旌衔镌?0。C下攪拌15分鐘。氬化鈉(2.5當(dāng)量，0,950毫摩爾，0.(B8克(60%))在氬氣氣氛下加入到丙二腈(1.2當(dāng)量，0.456毫摩爾，0.030克)于無(wú)水吡啶(l毫升)的溶液中。注入如上所述制備的催化劑，并且混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后加入6-(6-溴-p比啶-3-基)-9-甲氧基-p比啶并[2'，l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(39)(1.0當(dāng)量，0.380毫摩爾，0.160克)并且反應(yīng)混合物在85。C加熱2小時(shí)。使用甲醇除去過(guò)量的氫化鈉之后，溶劑在真空下進(jìn)行濃縮。殘余物的柱色譜(梯度洗脫二氯甲烷/甲醇(7MNH3)9:1—8:2)以得到a-氰基-5-[5,6-二氫-9-曱氧基-5-氧代-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-6-基]-2-吡啶乙腈(52)(0.030克，收率=19%，純度(LC)=99%)。實(shí)施例11:方案B己酰氯(l.l當(dāng)量，10.08毫摩爾，1.36克)滴加到2,5-二氨基吡啶(113)(1.0當(dāng)量，9.16毫摩爾，1.00克)和三乙胺(l.l當(dāng)量，10.08毫摩爾，1.02克)在氯仿中(IOO毫升)冷卻的(0。C)懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且殘余物過(guò)濾并依次用飽和NaHC03溶液、水和異丙醚洗涂。粗產(chǎn)物此外通過(guò)柱色譜純化(二氯曱烷/曱醇95:5;Rf=0.3),以得到N-[6誦氨基-p比咬-3-基]畫(huà)己酰胺(114)(1.24克，收率=65%)。力N匿(S,DMSO國(guó)D6):0.87(3H,t,J=6.9)，1.23-1.33(4H,m),1.53-1.60(2H,m),2.22(2H,t,J=7.5Hz),5.67(2H，s),6.39(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8,05(1H,d,J=2.5Hz),9.53(1H,s)化合物I14(1.0當(dāng)量，6.61毫摩爾，1.37克)，2-氯-5-異氰基吡啶(1.1當(dāng)量，7.27毫摩爾，1.01克)，2-曱?；綍跛峒柞?1.1當(dāng)量，7.27毫摩爾，1.19克)和高氯酸(0.2當(dāng)量，1.43毫摩爾，0.14克)在異丙醇(60毫升)中的混合物在室溫下攪拌5天。加入叔丁醇鉀(1.2當(dāng)量,7.93毫摩爾，0.89克)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌2小時(shí)。加入乙酸(2.00當(dāng)量，13.22毫摩爾，0.79克)，所得沉淀過(guò)濾并用異丙醇和異丙醚洗滌以得到N-[6-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氫-5-氧代-吡啶并[2',l':2，3]咪唑并[4,5—c]異會(huì)啉-9-基]-己酰胺(115)(1.40克，收率=46%)?；衔?15(1.0當(dāng)量，0,217毫摩爾，0.100克)在6NHC1溶液(5毫升)中的懸浮液在IO(TC攪拌10小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾，并且依次用飽和NaHC03溶液、水、異丙醇和異丙醚洗滌，并且在真空烘箱中干燥，以得到9-氨基-6-(6-氯-p比啶-3-基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并-[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(53)。(0.046克,收率=58%,,純度(LC)=95%)。oo、o'o義HOH5357曱酸(5.0當(dāng)量，1.390毫摩爾，0.064克)加入到乙酸酐(2.0當(dāng)量，0.552毫摩爾，0.050克)在二氯甲烷(l毫升)中的冷卻(0°C)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入化合物53(1.0當(dāng)量，0.276毫摩爾，0.100克)并將所得懸浮液在室溫下攪拌6小時(shí)。沉淀過(guò)濾并依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以得到N-[6-(6-氯-p比啶-3-基)-5,6-二氫-5-氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]-曱酰胺(57)(0.060克，收率=56%,純度(LC)=96%)。oo、0一Et3N5356乙酸酐(1.5當(dāng)量，0.829毫摩爾，0.084克)加入到化合物53(1.0當(dāng)量，0.553毫摩爾，0.200克)和三乙胺(1.5當(dāng)量，0.829毫摩爾，0.085克)在二氯甲烷(6毫升)中的冷卻(0°C)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜(二氯甲烷/甲醇9:1;Rf-0.3)純化，以得到N-[6國(guó)(6國(guó)氯國(guó)p比啶國(guó)3國(guó)基)畫(huà)5,6-二氫-5-氧代-他啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-(:]異喹啉-9-基]-乙酰胺(56)(0.105克，收率=47%,純度(LC"900/。)。實(shí)施例14:方案B3三氟醋酐(1.2當(dāng)量，0.664毫摩爾，0.139克)滴加到化合物53(1.0當(dāng)量，0.553毫摩爾，0.200克)和三乙胺(1.5當(dāng)量，0.830毫摩爾，0.084克)在二氯甲烷(6毫升)的冷卻(0°C)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2H。在真空下除去溶劑。加入水，所得沉淀過(guò)濾并依次用水和異丙醚洗滌，以得到N-[6-(6-氯-p比啶-3-基)-5,6-二氫-5-氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異唾啉-9-基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(61)(0.190克，收率=75%,純度OLC"950/0。實(shí)施例15:方案B4化合物53(l.O當(dāng)量，0.276毫摩爾，0,100克)和異氰酸乙酯(5.0當(dāng)量，1.382亳摩爾，0.098克)在氯仿(3亳升)中的混合物在室溫下攪拌9天。所得沉淀過(guò)濾并依次用甲醇、異丙醇和異丙醚洗滌，以得到1-乙基-3-[6-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氫-5-氧代-吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5<]異會(huì)啉_9-基]-脲(60)(0.046克，收率=38%,純度(1^)=90%)。實(shí)施例16:方案B5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>化合物53(1.0當(dāng)量，0.138毫摩爾，0.050克)、氰酰胺(20.0當(dāng)量，2.764毫摩爾，0.116克)、37。/。HCl水溶液(7.2當(dāng)量，0,995毫摩爾，0.098克)和水(34.0當(dāng)量，4.6"毫摩爾，O.O85克)在乙醇(2.5毫升)中的混合物回流48小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾，所得沉淀依次用飽和NaHC03水溶液、水、異丙醇和異丙醚洗滌，以得到N隱[6誦(6國(guó)氯國(guó)p比啶國(guó)3國(guó)基)-5,6-二氫-5國(guó)氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]-胍(85)(0.008克，收率=14%,純度(LC"870/0。實(shí)施例17:方案B6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>化合物53(1.0當(dāng)量，0.276毫摩爾，0.100克)、琥珀酸酐(1.5當(dāng)量，0.415毫摩爾,0.041克)和4-二曱基氨基吡啶(0.1當(dāng)量，0.028毫摩爾,0.003克)在DMF(2毫升)中的混合物在室溫下攪拌5天。加入水并且所得沉淀依次用異丙醇和異丙醚洗滌，得到4-[[6-(6-氯-吡啶-3-基)-5,6-二氫-5-氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]-氨基]-4-氧代-丁酸(62)(0.042克，收率=33%,純度(1^)=90%)。實(shí)施例18:方案B7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>N，N-二曱基甲酰胺二曱基縮醛(IO.O當(dāng)量，1.935毫摩爾，0.231克)加入到化合物53(1.0當(dāng)量，0.193毫摩爾，0.070克)在DMF(3毫升)的懸浮液中。反應(yīng)混合物在110。C攪拌整夜。減壓下蒸發(fā)溶劑。加入異丙醚，混合物過(guò)濾并且用異丙醚洗滌，得到6-(6-氯-他啶-3-基)-9-[[(二曱氨基)亞曱基]氨基]-吡啶并[2',r:2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5卿-酮(84)(0.050克，收率=62%,純度(1^)=77%)。實(shí)施例19:方案B889N-[5,6-二氫-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]-己酰胺(86)使用如I15(example11:schemeB)的合成所述的相同方法合成。&NMR(S,DMS0畫(huà)D6):0.87(3H,t,J=7.2),1.13-1.28(4H,m),1.37-1.44(2H,m),2.15(2H,t,J=7.1Hz),7.04(1H,d,J=9.7),7.62-7.67(2H,m),7.89(1H,s),7.96-7.93(3H,m),8,34(1H,d,J=7.6Hz),8.35(1H,d,J=7.7Hz),8.53(2H,d,J=8.7Hz),9.87(1H,s)氬化鈉(1.6當(dāng)量，1.029毫摩爾,0.041克(60%))加入到86(1.0當(dāng)量，0.643毫摩爾，0J(^克)在DMF(15毫升)的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。加入曱基碘(1.2當(dāng)量，0.772毫摩爾，0.110克)，并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，形成的沉淀過(guò)濾并且用水和異丙醚洗滌，以得到N-[5,6-二氫-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]-N-甲基-己酰胺(87)(0.296克，收率=95%,純度(1^)=93%)。87(0.612毫摩爾，0.296克)在6MH2S04水溶液(15毫升)中的懸浮液在85。C攪拌5小時(shí)。混合物冷卻至室溫，沉淀過(guò)濾并依次用水、飽和NaHC03溶液、異丙醇和異丙醚洗滌，以得到9-(曱氨基)-6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4，5-c]異喹啉-5(6H)-酮(89)(0.064克，收率=27%純度(LC"970/0。實(shí)施例20:方案Co2-氨基吡啶(11)(1.0當(dāng)量，318毫摩爾，30.0克)、高碘酸二水合物(0.15當(dāng)量，48毫摩爾，10.7克)和碘(0.42當(dāng)量，134毫摩爾，32.4克)的混合物在乙酸(800毫升)、水(36毫升)和硫酸(6.2毫升)的混合溶液中在80°C加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到10。/。]Sfa2S203水溶液，以淬滅全部剩余的碘并用醚萃取。萃取液用10%NaOH水溶液洗滌、干燥(MgS04)并且在真空中進(jìn)行濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜(梯度洗脫庚烷/乙酸乙酯25:乃—乙酸乙酉旨)純化以得到2-氨基_5-碘他咬(116)(52.0克，收率=74%)。力N證(S,CDC13):4.51(2H,s)，6.35(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,s)2-氨基-5-碘吡啶(116)(1.0當(dāng)量，332毫摩爾，73.0克)、2,5-己二酮(1.2當(dāng)量，398毫摩爾，45.0克)和對(duì)甲苯磺酸(0.1當(dāng)量，33毫摩爾，5.7克)溶于甲苯(300毫升)并且在Dean-Stark裝置中加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，深褐色的反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空中進(jìn)行濃縮。所得黑色殘余物高真空干燥，并且無(wú)須進(jìn)一步純化直接用于下一步(89.0克，收率=90%)。力NMR(5,CDC13):2.13(6H，s),5.89(2H,s),7.01(1H,d,J=8,2Hz),8.09(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),8.79(1H，d,J=2.2Hz)鈉(3.0當(dāng)量，735毫摩爾，16.9克)溶于無(wú)水曱醇(240毫升)。加入DMF(160毫升)、Cul(0.15當(dāng)量，37毫摩爾，7.0克)和N-保護(hù)的2-(2,5-二曱基-lH-吡咯-l-基)-5-碘代-p比啶(117)(1.0當(dāng)量，245毫摩爾，73.0克)。反應(yīng)混合物加熱至80°C3小時(shí)?；旌衔镆呀?jīng)冷卻至室溫后，加入異丙醚和NH4C1水溶液(5。/。)，并將混合物攪拌整夜。使用硅藻土濾出固體并將濾液用二氯甲烷萃取若干次。合并的有機(jī)相用10。/。的NH40H水溶液洗滌、用MgS04干燥并且在真空中進(jìn)行濃縮。高真空干燥后，2-(2,5-二曱基-lH-吡咯-l-基)-5-曱氧基-p比啶(I18)(50克，收率=100%)足夠純凈，可以原樣用于下一步。丄HNMR(3,CDC13):2.08(6H,s),3.91(3H,s),5.87(2H,s),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H，dd,J=8.7，3.0Hz),8.27(1H,d，J=3.0Hz)118(1.0當(dāng)量，257毫摩爾，52.0克)、鹽酸羥胺(6.5當(dāng)量，1671毫摩爾，69.5克)、三乙胺(2.0當(dāng)量，514毫摩爾，52.0克)、乙醇(400毫升)和水(200毫升)的混合物回流20小時(shí)。溶液冷卻并用2MHC1淬滅、用異丙醚洗滌并且pH用6MNaOH調(diào)節(jié)至9-10。所得混合物用二氯甲烷萃取若干次。合并的有機(jī)相用MgS04干燥并且真空除去溶劑。油狀殘余物通過(guò)柱色諳在硅膠(梯度洗脫二氯甲烷/乙酸乙酯25:75—乙酸乙酉旨)上純化以得到2-氨基-5-甲氧基-p比啶(119)(32.0克，收率=100%)。力N魔(5，CDC13):3.74(3H,s),4.45(2H,s(br)),6.45(1H,d,J=8.8Hz),7.07(1H，dd,J=8.8,3.3Hz),7.72(1H，d,J=3.3Hz)化合物119在48%HBr水溶液中的溶液回流整夜。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色鐠(二氯甲烷/曱醇(7MNH3)9:1)純化，以深褐色晶體得到6-氨基-吡啶-3-酚(I20)(6.9克，收率二44。/。)？HNMR(S,DMSO-D6):5.19(2H,s),6.33(1H,d，J=8.7Hz),6.90(1H,dd,J=8.7，3.0Hz),7.50(1H,d,J=3.0Hz),8.61(1H,s)。2-氨基吡啶(11)(1.0當(dāng)量，27.2毫摩爾，3.00克)、4-硝基苯基異氰化物(l.l當(dāng)量，29.9毫摩爾，4.40克)、2-甲?；郊姿峒柞?1.1當(dāng)量，29.9毫摩爾，4.9克)和高氯酸(0.2當(dāng)量，5.4毫摩爾，0.55克)在甲醇中的混合物在室溫下攪拌整夜。加入叔丁醇鉀(2.2當(dāng)量，59.8毫摩爾，6.7克)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌2小時(shí)。加入乙酸(2.0毫升)(或濃鹽酸)，濾出所得沉淀并用異丙醇和異丙醚洗滌以得到9-羥基-6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4，5-c]異喹啉-5(6H)-酮(10)(6.80克，收率=67%,純度(1X"950/0)。實(shí)施例21:方案Cl4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.2當(dāng)量，0.806毫摩爾，0.121克)和碳酸鉀(3當(dāng)量，2.01毫摩爾，0.278克)加入到化合物10(1.0當(dāng)量，6.71毫摩爾，0.250克)在DMF(3毫升)的溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)加入水而沉淀，過(guò)濾并依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以褐色粉末得到9-[2-(4-嗎啉基)-乙氧基]-6-(4-硝基苯基)-p比啶并[l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(79)(0.156克,收率=46%,純度(1^)=95%)。實(shí)施例22:方案C2溴乙酸乙酯(1.2當(dāng)量，1.128毫摩爾，0.188克)和碳酸鉀(3.0當(dāng)量，2.820毫摩爾，0.390克)加入到10(1.0當(dāng)量，0.940毫摩爾,0.350克)在DMF(10毫升)的溶液?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)加入水而沉淀、過(guò)濾并依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以淺紅色粉末得到2-[[5,6-二氫-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]氧基]-乙酸乙酯(13TMC00429743)(0.409克，收率=95%,純度(LC)=92%)。化合物13(1.0當(dāng)量，0.22毫摩爾，O.IOO克)和甲胺(水中40%,6毫升)在乙醇(8毫升)中的混合物在70。C加熱4小時(shí)。冷卻后，濾出反應(yīng)產(chǎn)物并依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以淺黃色粉末得到N-曱基-2-[[5,6-二氬-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基]氧基]-乙酰胺(15)(0.057克，收率=58%,純度(LC)-980/0。實(shí)施例23:方案C3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物13(1.0當(dāng)量，0.207g,0.45毫摩爾)在DMF(5毫升)和濃HC1水溶液(IO毫升)的混合物中的溶液回流加熱2天。冷卻至室溫后，濾出反應(yīng)產(chǎn)物并依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以淺褐色粉末得到2-[[5,6-二氫-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-吡啶并[2',1':2，3]咪唑并[4,5《]異喹啉-9-基]氧基]-乙酸(14)(0.165克，收率=96%,純度(LC)^90。/。)的鹽酸鹽。實(shí)施例24:方案C4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物10(1.0當(dāng)量，0.806毫摩爾，0.300克)、乙酸2-溴乙酯(2.0當(dāng)量，1.611毫摩爾,0.269克)和K2C03(3.0當(dāng)量，2.417毫摩爾,0.334克)在無(wú)水DMF(5毫升)中的混合物在60。C攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并且水層用二氯曱烷萃取。合并的有機(jī)層用MgS04干燥并在真空中進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜(二氯曱烷/甲醇97.2:2.5)純化，得到6-(4-硝基苯基)-9-[2-[(l-氧乙基)氧基]-乙氧基]-p比啶并[2'，l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(73)(0.245克，收率=66%,純度(1^)=97%)。實(shí)施例25:方案C5HO、76在氬氣氣氛下將四唑(2.0當(dāng)量，5.37毫摩爾，0,38克)和二-(叔丁基)二乙基亞磷酰胺(1.6當(dāng)量，4.30毫摩爾，1.07克)加入到10(1.0當(dāng)量，2.69毫摩爾，1.00克)在無(wú)水乙腈的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌lh。緩慢地加入70%叔丁基氫過(guò)氧化物水溶液(5.0當(dāng)量，13.45毫摩爾，1.73克)并且繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)玻璃濾器過(guò)濾并且濾液在減壓下蒸發(fā)。通過(guò)柱色鐠(二氯甲烷/曱醇97.2:2.5)純化，得到磷酸二^又丁基酯6-(4-硝基苯基)-5-氧代-5,6-二氫-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異全啉_9-基酯(121)。121在HC1在異丙醇中的4M溶液中的懸浮液在室溫下攪拌整夜。在減壓下除去溶劑，以鹽酸鹽得到磷酸5，6-二氫-6-(4-硝基苯基)-5-氧代-p比啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-9-基酯(76)(0.47克,收率=36%,純度(LQ〉950/0)。實(shí)施例26:方案D6-氯噠。秦-3-胺(122)(1.0當(dāng)量，7.72毫摩爾，1.00克)、4-硝基苯異氰化物(12)(1.2當(dāng)量，9.26毫摩爾，1.37克)和2-甲?；綍跛峒柞?13)(1.2當(dāng)量，9.26毫摩爾，1.52克)和高氯酸(0.1當(dāng)量，0.77毫摩爾，0.078克)在THF(40毫升)中的混合物在氬氣氣氛下在50。C加熱整夜。反應(yīng)混合物已經(jīng)在水浴中冷卻后，加入氫化鈉(1.5當(dāng)量，11.58毫摩爾，0.463克(60%))。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜，然后倒在乙腈(30毫升)和1MHC1(30毫升)的混合物上。濾出所得沉淀，用異丙醇和異丙醚依次洗滌，以亮綠色粉末得到9-氯-6-(4-硝基苯基)-噠嗪并[3',2':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(123)(0.554克，收率=18%)。實(shí)施例27:方案Dl123(1.0當(dāng)量，1.28毫摩爾，0.500克)和乙醇胺(3.0當(dāng)量，3.84毫摩爾，0.234克)在DMSO(20毫升)中的混合物在160。C加熱2小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)加入水而沉淀，過(guò)濾并依次用異丙醇和異丙醚洗滌。通過(guò)快速色譜法(梯度洗脫二氯曱烷/曱醇98:2—95/5)純化，以橙色粉末得到9-[(2-羥乙基)氨基]-6-(4-硝基苯基)-噠嗪并[3',2':2，3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5卿-酮(121)(0.257克，收率=46%,純度(LC)-940/0)。實(shí)施例28:方案D21294-曱氧基節(jié)胺(5.0當(dāng)量，l毫摩爾，0.140克)力。入到化合物123(1.0當(dāng)量，0.20毫摩爾，0.100克)在DMSO(5毫升)的溶液中，并且混合物加熱至150°C5小時(shí)。通過(guò)加入水將化合物從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并且依次用異丙醇和異丙醚洗滌，以橙色粉末得到9-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-(4-硝基苯基)-噠嗪并[3',2':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉國(guó)5(6H)國(guó)酮(124)(0.082克，收率=68%,純度(LC)〉950/0?；衔?24(1.0當(dāng)量，0.14毫摩爾，0.082克)與三氟乙酸(3毫升)混合并在65。C加熱1小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯并用2NNaOH水溶液洗滌。在中和期間，反應(yīng)產(chǎn)物從乙酸乙酯溶液中沉淀出來(lái)。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并用異丙醇和異丙醚依次洗滌，以橙色粉末得到9-氨基-6-(4-硝基苯基)-噠嗪并[3',2':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(129)(0.051克,收率=99%,純度(1/:)=98%)。實(shí)施例29:方案E2誦氨基吡啶(11)(1.0當(dāng)量，5.31毫摩爾，0.500克)、1,1,3,3-四曱基丁基-異腈(125)(1.2當(dāng)量，6.38毫摩爾，0.888克)和3-噻吩-甲醛(126)(1.2當(dāng)量，6.38毫摩爾，0.715克)與催化量高氯酸(1滴)在曱醇(3毫升)中的混合物在氬氣氣氛下載室溫?cái)嚢枵?。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在二氯甲烷中吸收。加入過(guò)量的高氯酸(1毫升)并將反應(yīng)混合物在50°C加熱3小時(shí)。濾出所得沉淀，依次用異丙醇并異丙醚洗滌，以淺褐色粉末得到2-(噻吩-3-基)-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-胺(128)(1.134克，收率=99%)。128(2.32毫摩爾，0.500克)和羰二咪唑(1.5當(dāng)量，3.48毫摩爾，0.565克)在1,2-二氯苯(10毫升)中的混合物在氬氣氣氛下在180。C加熱4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，濾出沉淀并用丙酮洗滌，以灰色粉末得到產(chǎn)物吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4(5H)-酮(129)(0.310克，收率=55%)。化合物I29(1.0當(dāng)量，0.32毫摩爾，0.077克)、4-硝基苯基硼酸(2.0當(dāng)量，0.64毫摩爾，0.110克)、乙酸銅(11)(1.5當(dāng)量，0.48毫摩爾，0.087克)、p比咬(2.0當(dāng)量，0.64毫摩爾，0.050克)、三乙胺(2.0當(dāng)量，0.64毫摩爾，0.065克)和過(guò)量分子篩(粉末，4A)在二氯曱烷(3毫升)中的混合物在室溫下攪拌整夜。反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋并且使用decalite過(guò)濾。濾液用飽和NaHC03水溶液洗滌并使用MgS04干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜在硅膠(梯度洗脫二氯甲烷/乙酸乙酯95:5—90:10)上純化，以得到產(chǎn)物5-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-b]噻吩并[3,2-d]吡啶-4(5H)-酮(103)(0.010克,收率=9%,純度(LC)=95%)。實(shí)施例30:方案ElHBr1301109-曱氧基-l-甲基-6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2'，l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5卿-酮(130)(0.14毫摩爾，0.056克)在濃縮HBr水溶液(5毫升)中的懸浮液回流整夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物過(guò)濾并且用異丙醇和異丙醚洗滌，以得到9-羥基-l-曱基-6-(4-硝基苯基)-吡啶并[2',l':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-酮(110)的鹽酸鹽(0.010克，收率=17%,純度(LC)=91%)。實(shí)施例31:方案F〔hNH2、S131EtOH1,KCN2.HCIHCTB、OH吡啶，Et3NCu(0Ac)2981342-氨基噻唑(131)(1.0當(dāng)量，5.00毫摩爾，0.500克)和2-曱?；郊姿?132)(1.2當(dāng)量，6.00毫摩爾，0.900克)混合在乙醇(8毫升)中并且回流加熱2小時(shí)。冷卻時(shí)，形成沉淀。產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離并用異丙醚洗滌，得到3-(2-噻唑基氨基)-異苯并呋喃-l(3H)-酮(133)(0.944克，收率=81%)。KCN(l.l當(dāng)量，1.89毫摩爾，0.123克)力口入到化合物133(1.0當(dāng)量，1.72毫摩爾，0.400克)在乙醇(4毫升)中的攪拌懸浮液中，并將反應(yīng)混合物回流加熱1.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫并且隨后用濃HCl水溶液(l毫升)處理。所得懸浮液攪拌1小時(shí)并過(guò)濾。沉淀用乙醇和異丙醚洗滌，以得到噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)-S同(134)(0.143克，收率=34%)。4-硝基苯基硼酸(2.0當(dāng)量，0.83毫摩爾，0.138克)、吡咬(2.0當(dāng)量，0.83毫摩爾，0.066克)、三乙胺(2.0當(dāng)量，0.83毫摩爾，0.084克)、乙酸銅(II)(1.5當(dāng)量，0.62毫摩爾,0.113克)力。入到化合物134(1.0當(dāng)量，0.41毫摩爾，0.100克)在二氯曱烷(5毫升)的攪拌溶液中。加入過(guò)量粉末分子篩(4A)后，反應(yīng)混合物在室溫下在密閉反應(yīng)器中攪拌3天。通過(guò)加入額外的二氯甲烷(25毫升)稀釋混合物，攪拌1小時(shí)并且使用decalite的短程過(guò)濾。濾液用飽和NaHC03水溶液洗滌，用MgS04干燥并在減壓下濃縮至2毫升的最終體積。加入乙醇(IO毫升)并將混合物在敞開(kāi)式容器中攪拌整夜，使得反應(yīng)產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。過(guò)濾得到6-(4-硝基苯基)-噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]異喹啉-5(6H)醫(yī)酉同(98)(0.032克,收率=21%,純度(LC"930/0。以下表格列出了使用與上述合成實(shí)例相同的制備方法制備的本發(fā)明化合物的實(shí)例。這些表格中的列"合成方案"指的是上述實(shí)施例中所述的合成方案，例如合成方案A在實(shí)施例1中說(shuō)明。虛線表示連接各個(gè)基團(tuán)到分子其余部分的化學(xué)鍵。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>抗病毒分沖斤本發(fā)明化合物在細(xì)胞測(cè)試中測(cè)試了抗病毒活性，其根據(jù)以下方法進(jìn)行。人T細(xì)胞系MT4用綠色焚光蛋白(GFP)和HIV-特異性促進(jìn)劑HIV-1長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)制造。該細(xì)胞系標(biāo)記為MT4LTR-EGFP,并且能夠用于待研究化合物的體外抗HIV活性評(píng)價(jià)。在HIV-1感染的細(xì)胞中產(chǎn)生Tat蛋白，其上調(diào)LTR促進(jìn)劑并且最終導(dǎo)致刺激GFP報(bào)道基因的產(chǎn)生，允許熒光測(cè)量正在進(jìn)行的HIV-傳染。類似地，MT4細(xì)胞用GFP和固有的巨細(xì)胞病毒(CMV)促進(jìn)劑制造。該細(xì)胞系標(biāo)記為MT4CMV-EGFP,并且能夠用于待研究化合物的體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)。在此細(xì)胞系中，GFP含量與受感染的MT4LTR-EGFP細(xì)胞的含量相當(dāng)。毒害細(xì)胞的待研究化合物降低仿真感染的MT4CMV-EGFP細(xì)胞的GFP含量。可以確定有效濃度值例如50%有效濃度(EC5o),并且通常以nM表示。EC5o值定義為降低受HIV感染細(xì)胞熒光性50%的測(cè)試化合物的濃度。50%毒害細(xì)胞的濃度(以^M表示的CC5o)定義為降低仿真感染細(xì)胞的熒光性50%的測(cè)試化合物的濃度。CC5。與EC5Q的比值定義為選擇性指數(shù)(SI)并且為該抑制劑抗HIV活性的選擇性的指標(biāo)。HIV-1感染和細(xì)胞毒性的最后監(jiān)測(cè)使用掃描電子顯微鏡進(jìn)行。圖像分析提供病毒感染非常敏感的檢測(cè)。測(cè)量在細(xì)胞壞死之前進(jìn)行，細(xì)胞壞死通常在感染后約5天發(fā)生，特別地，測(cè)量在感染后3天進(jìn)行。以下表6列出了對(duì)野生型HIV-IIIB菌抹的pEC5o值以及選定的本發(fā)明化合物的pECso值。pEC5o值與-loglO(EC5o)對(duì)應(yīng)。列出的為pECso值至少為5.00的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>制劑膠嚢化合物1溶于乙醇和二氯曱烷的混合物，并且羥丙基甲基纖維素(HPMC)5mPa.s溶于乙醇。兩個(gè)溶液混合，由此化合物/聚合物的w/w比為1/3,并且混合物在標(biāo)準(zhǔn)噴霧干燥設(shè)備中噴霧干燥。該噴霧干燥的粉末，固態(tài)分散體，隨后填充在膠嚢中用于給藥。根據(jù)使用的膠嚢大小，膠囊中的藥物裝載量為50-100毫克。按照相同方法，可以制備其它式(I)化合物的膠嚢制劑。膜包衣片劑片芯的制備1000克化合物1、2280克乳糖和1000克淀粉的混合物混合均勻，并且隨后用25克十二烷基斬u酸鈉和50克聚乙烯吡咯烷酮在約1000毫升水中的溶液調(diào)濕。潤(rùn)濕的粉末混合物篩分、干燥和再次篩分。然后向其中加入1000克微晶纖維素和75克氫化植物油。全部混合均勻并且壓成片劑，得到10,000個(gè)片劑，每個(gè)包括100毫克活性組分。包衣向10克甲基纖維素在75毫升變性乙醇溶液中加入5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三醇。10克聚乙二醇熔融并溶于75毫升二氯甲烷。后一溶液加入到前一溶液，然后加入2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃縮的彩色懸浮液，并且整個(gè)的勻化。片芯使用由此得到的混合物在包衣設(shè)備中包衣。按照相同方法，可以制備其它式(I)化合物的片劑制劑。權(quán)利要求1.式(1)化合物其立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)混合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物、其N-氧化物，其中A與與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自下組的芳香族雜環(huán)吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑和噻二唑；每個(gè)R1獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、-C1-6烷基-OR4、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-OR4、-C(＝O)-NR6R7、-OR4、-O-C(＝O)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-OR4、-O-C1-6烷基-NR6R7、-O-C1-6烷基-O-C(＝O)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(＝O)-OR4、-O-C1-6烷基-C(＝O)-NR6R7、-NR6R7、-NR8-C(＝O)-R5、-NR8-C(＝O)-OR4、-NR8-C(＝O)-NR6R7、-NR8-C(＝O)-C1-6烷基-C(＝O)-OR4、-NR8-C1-6烷基-OR4、-NR8-C1-6烷基-NR6R7、-NR8-C1-6烷基-咪唑基、-NR8-SO2R9、-N＝CH-NR6R7、-NH-C(＝NH)-NH2、-SO2NR6R7和-O-PO(OR8)2；D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自下組的芳香環(huán)苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、咪唑、吡唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑和異噻唑；每個(gè)R2獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵素、氰基、-COOR4、-OR4和-NR6R7；R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、喹啉、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基；其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基可任選被1、2或3個(gè)選自下組的取代基取代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、多鹵代C1-6烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基或羥基取代的C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-OR4、-C(＝O)-NR6R7、-OR4、-NR6R7；并且其中所述咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、喹啉、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基可任選被1或2個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、氨基和-OR4的取代基取代；m表示0、1、2或3；n表示0、1、2或3；每個(gè)R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；每個(gè)R5為氫、C1-6烷基或多鹵代C1-6烷基；每個(gè)R6為氫或C1-6烷基；每個(gè)R7為氫、任選被羥基取代的C1-6烷基、芳基、單或二C1-6烷基氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基或吡咯烷基；或者R6和R7與它們?nèi)〈牡右黄鹦纬蛇量┩榛?、羥基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基；每個(gè)R8為氫或C1-6烷基；每個(gè)R9為C1-6烷基；每個(gè)芳基為任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、鹵素和羥基的取代基取代的苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A與與其所連接的環(huán)系的氮原子和碳原子一起形成選自吡啶、嘧啶、噠。秦和噻唑的芳香族雜環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中每個(gè)Ri獨(dú)立地為選自下組的基團(tuán)Cw烷基、-d-6烷基-OR4、-OR4、-0-(:1-6烷基-0114、-O-Cw烷基-NR6117、-NR6R7、-NR8-C(=0)-R5、國(guó)NR8-d.6烷基-OR4、-NRS-Cw烷基-NR6117和-0-PO(OR8)2。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m為0、1或2，和/或n為0或1。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中D與與其所連接的環(huán)系的兩個(gè)碳原子一起形成選自苯基、吡啶和噻吩的芳香環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)P^獨(dú)立地為選自d-6烷基、鹵素和-OR"的基團(tuán)。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為苯基、吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基；其中所述苯基或吡啶基可任選被l、2個(gè)選自下組的取代基取代d—6烷基、多面代Cw烷基、被一個(gè)或兩個(gè)氰基取代的Cw烷基、卣素、氰基、硝基、-C(O)-R5、-C(=0)-OR4、-OR4。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)RS或R7獨(dú)立i也為氫或d-4纟克基。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中115為氫或d-4烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為氫或11.含有載體和作為活性組分的如權(quán)利要求i-io中任意一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。全文摘要下式的HIV抑制化合物，其鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其立體異構(gòu)體，其中A形成吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑和噻二唑；R¹為鹵素、氰基、硝基、C_1-6烷基、多鹵代C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OR⁴、-C(＝O)-R⁵、-C(＝O)-OR⁴、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-OR⁴、-O-C(＝O)-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-OR⁴、-O-C_1-6烷基-NR⁶R⁷、-O-C_1-6烷基-O-C(＝O)-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基-C(＝O)-OR⁴、-O-C_1-6烷基-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁸-C(＝O)-R⁵、-NR⁸-C(＝O)-OR⁴、-NR⁸-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁸-C(＝O)-C_1-6烷基-C(＝O)-OR⁴、-NR⁸-C_1-6烷基-OR⁴、-NR⁸-C_1-6烷基-NR⁶R⁷、-NR⁸-C_1-6烷基-咪唑基、-NR⁸-SO₂R⁹、-N＝CH-NR⁶R⁷、-NH-C(＝NH)-NH₂、-SO₂NR⁶R⁷和-O-PO(OR⁸)₂；D形成吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、咪唑、吡唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑和異噻唑；R²為C_1-6烷基、多鹵代C_1-6烷基、鹵素、氰基、-COOR⁴、-OR⁴和-NR⁶R⁷；R³為苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、喹啉、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基；其可任選被取代；m表示0、1、2或3；n表示0、1、2或3；含有這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物和組合物的方法。文檔編號(hào)C07D513/14GK101415708SQ200780012283公開(kāi)日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年4月3日優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日發(fā)明者B·R·R·克斯特利恩,K·I·E·阿姆索姆斯,W·B·G·謝彭斯申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司