專利名稱：：具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受體拮抗劑生物活性的帶芳基或者雜芳基基團(tuán)的吲哚...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鞘氨醇的衍生物和/或類似物以及包含這些衍生物和/或類似物的藥物組合物，其可用作用于治療真菌感染、變應(yīng)性疾病、免疫病變等的藥物。2.
背景技術(shù)：
：鞘氨醇是具有下述通式所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，其中yi是氫。已知多種含有鞘氨醇的鞘脂類廣泛分布在活體內(nèi)，包括神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的細(xì)胞膜表面。HOHNH2IIIH3G-(CH2)12墨C=CH匿GH-CH-GI^O隱Y1IH鞘脂是在活體內(nèi)具有重要功能的脂類之一。一種稱為脂沉積癥的疾病就是由一種特定鞘脂在體內(nèi)積聚而導(dǎo)致的。細(xì)胞表面存在的鞘酯類起作用從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、參與細(xì)胞的發(fā)育與分化、神經(jīng)中起作用、參與感染和細(xì)胞惡性腫瘤等。鞘脂的許多生理學(xué)作用尚待被解釋。最近已表明鞘氨醇的一種衍生物——神經(jīng)酰胺——有可能在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中起重要作用，關(guān)于其在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期中作用的研究已有報道。l-磷酸-鞘氨醇是一種重要的細(xì)胞代謝物，衍生自從頭合成的神經(jīng)酰胺或作為(動物細(xì)胞中)鞘磷脂循環(huán)的一部分。其還已被發(fā)現(xiàn)存在于昆蟲、酵母和植物中。神經(jīng)酰胺酶作用于神經(jīng)酰胺而釋放出鞘氨醇，其可被鞘氨醇激酶——一種細(xì)胞溶膠和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中普遍存在的酶——磷酸化從而形成l-磷酸-鞘氨醇。逆反應(yīng)也可通過鞘氨醇磷酸酶的作用發(fā)生，這些酶一起作用以將代謝物的細(xì)胞濃度總維持在低水平。在原生質(zhì)中此濃度可達(dá)到140.2-0.9juM，并且發(fā)現(xiàn)該代謝物與脂蛋白相關(guān)聯(lián)，尤其是與高密度脂蛋白相關(guān)。另外應(yīng)指出的是，形成1-磷酸-鞘氨醇是對鞘氨醇堿進(jìn)行分解代謝過程中的一個必經(jīng)步驟。如它的前體一樣，1-磷酸-鞘氨醇是一種可能在胞內(nèi)和胞間均發(fā)揮獨(dú)特作用的強(qiáng)信使分子，但其功能與神經(jīng)酰胺和鞘氨醇大不相同。這些不同的鞘脂代謝物之間的平衡可能對健康很重要。例如，在細(xì)胞內(nèi)，1-磷酸-鞘氨醇促進(jìn)細(xì)胞分裂(有絲分裂)，并從而抑制細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)。它還通過應(yīng)答多種胞外刺激物而在胞內(nèi)調(diào)控《丐動員和細(xì)胞生長。當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為1-磷酸-鞘氨醇與神經(jīng)酰胺和/或鞘氨醇之間在細(xì)胞中水平的平衡對它們的生存力非常重要。和溶血磷脂特別是溶血磷脂酸一樣，與它們具有某些結(jié)構(gòu)類似性，1-磷酸-鞘氨醇也通過與細(xì)胞表面5種特定的G蛋白偶聯(lián)受體相互作用而行使多種胞外功能。這對于新血管的生長、血管成熟、心臟發(fā)育和免疫、以及定向細(xì)胞運(yùn)動都很重要。因此，鞘氨醇配體應(yīng)可用于治療血管原的疾病——如與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(ARMD)——和多種癌癥等。1-磷酸-鞘氨醇以較高的濃度儲藏在人類血小板中，其中缺少分解代謝它的酶；當(dāng)遇到生理學(xué)刺激物——如生長因子、細(xì)胞因子以及受體激動劑和抗原——時，其被釋放到血流中。它還可能在血小板聚集和血栓形成中起重要作用，并可能加重心血管疾病。另一方面該代謝物在高密度脂蛋白(HDL)中相對較高的濃度可能對動脈粥樣硬化有益。例如，最近有人認(rèn)為1-磷酸-鞘氨醇與其他溶血脂例如鞘氨醇磷酰膽堿和溶血硫脂一起，通過刺激血管內(nèi)皮產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化的強(qiáng)信號分子一氧化氮，使HDL具有有益的臨床作用。另外，如溶血磷脂酸一樣，它還是某些類型癌癥的標(biāo)記，且有證據(jù)表明它在細(xì)胞分裂或增殖中的作用可能對癌癥的發(fā)展有所影響。這些是當(dāng)前在醫(yī)學(xué)研究者中間引起極大興趣的課題，對1-磷酸-鞘氨醇代謝中治療干涉的可能性進(jìn)行的研究正在活躍地進(jìn)行。真菌和植物含有鞘脂，這些有機(jī)體中所含的主要的鞘氨醇可由下述結(jié)構(gòu)式表示。已知這些脂類在真菌和植物的細(xì)胞生長中具有重要作用，但作用細(xì)節(jié)還有待解釋。OHOHNH2H3G畫(GH2)12—CH2-CH-CH-GH-CH2OH最近了解到鞘脂的衍生物及其相關(guān)化合物通過抑制或促進(jìn)代謝途徑而表現(xiàn)出多種生物活性。這些化合物包括蛋白激酶C抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、免疫抑制化合物、抗真菌化合物等。具有這些生物活性的物質(zhì)被認(rèn)為是可用于治療多種疾病的化合物。在多篇專利中已制備了鞘氨醇的衍生物。如美國專利4,952,683;5，110，987;6,235,912Bl和6，239，297Bl。另外，多篇專利及公開的專利申請中報道了與某些鞘氨醇衍生物相似的化合物，但并非是作為鞘氨醇受體配體而被報道的。參見例如美國專利5，294，722;5,102,901;5，403，851和5，580，878;以及公布號為U.S.2003/0125371A2的美國專利申請。盡管上述專利中所報道的某些化合物為吲咮化合物，但并不能就此認(rèn)為吲哚化合物已被報道可作為鞘氨醇受體配體或者具有鞘氨醇激動劑或拮抗劑活性。發(fā)明概要本發(fā)明提供一種可調(diào)控鞘脂功能的鞘氨醇的衍生物或類似物，以及包含所述衍生物或類似物的藥物組合物。這些化合物用式I表示，其每種化合物都可能具有1-磷酸-鞘氨醇受體激動劑和/或拮抗劑的生物活性R1》其中:X是NR5、0、S;Z是0或S;n是O或1-5的整數(shù)如1-4;16o是G或l-3的整數(shù)；p是0或1-4的整數(shù)，如1-3;A是(C(R5)2)m,其中m是0或1-6的整數(shù)；R5選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-6個碳原子的環(huán)烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和l或2個三鍵的炔基、芳基(如下面定義)、卣素、d-Cu鹵代烷基、羥基、d-Cu烷氧基、d-Cu烷基羰基、曱酰基、氧基羰基、羧基、d-Cu烷基羧酸酯、d-Cu烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基(sulfoxyl)或磺?；鶊F(tuán)；Y是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子，且其中所述芳基可以任意位置與A鍵合；R1、R2、R3、114選自氬、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-6個碳原子的環(huán)烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、芳基(如下面定義)、鹵素、C廣Cu鹵代烷、羥基、d-Cu烷氧基、C3-C2。芳基烷氧基、d-Cu烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C廣Cu烷基羧酸酯、d-"2烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺?；鶊F(tuán)，或者選自下面的基團(tuán)其中R是C02H或P03H2，p是整數(shù)l或2，且q是O或1-5的整數(shù)。上述芳基基團(tuán)是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子；優(yōu)選地，所述芳基基團(tuán)選自苯、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、三溱、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、異噻唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、萘、喹啉、1，2，3,4-四氫化萘、苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃、四氫喹啉、二氫化萘、四氫化萘、苯并吡喃、1，2-苯并硫吡喃、二氫會淋、茚滿、二氫苯并吹喃、二氫苯并瘞吩、茚、苯并吹喃、苯并參吩、香豆素和香豆酮(coumarinone)。所述芳基基團(tuán)可凈皮鍵合于上述部分的任意位置。所述芳香基團(tuán)本身可以被任何常見的有機(jī)官能團(tuán)取代，這些官能團(tuán)包括但不限于d-Cu烷基、C廣C6烯基、C廣Cs炔基、鹵素、C廣Cu鹵代烷基、羥基、d-Cu烷氧基、C廣C2。烷基羰基、甲?；⒀趸驶?、羧基、d-Cu烷基羧酸酯、d-Cu烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺酰基基團(tuán)。優(yōu)選地，Z為0。優(yōu)選地，該碳環(huán)芳基基團(tuán)含6-14個碳原子，例如6-IO個碳原子。優(yōu)選地，該雜環(huán)芳基基團(tuán)含2-14個碳原子和1個或多個——例如l-3個——選自氮、氧或硫的雜原子。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，一個或多個——例如一個——R2被A"(x、fB代替，其中Ai和A卩獨(dú)立地選自(CH丄基團(tuán)、含3-12個碳原子的支鏈烷基、含3-12個碳原子的環(huán)烷基、含2-IO個碳原子和l-3個雙鍵的烯基，以及含2-IO個碳原子和l-3個三鍵的炔基；其中v是0或1-12的整數(shù)；B選自氬、0R6、C00R7、NR8R9、COWRY,C0R"、CH-N0R11、CH=NNR12R13，其中R6、R7、R"和RH獨(dú)立地選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或疏的雜環(huán)基團(tuán)，R8、R9、R"和R"獨(dú)立地選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，或者Rs和W和/或R"和R"—起可以形成2-5個碳的二價碳自由基從而形成一個含氮雜環(huán)，其中R6、R7、R8、R9、R1。、R11、1112或R"中任一個可被一個或多個卣素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、巰基或硫羥基團(tuán)取代；但是若v是0，且r也是0，則B不是氫；或者B是一個含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、或者含最多達(dá)20個碳原子且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，并且其中當(dāng)所述B為碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)時，其可在任何位置與A'鍵合，或是所述化合物的藥物可接受的鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中優(yōu)選地，A為CH2。優(yōu)選地，X為NH。優(yōu)選地，n是0或整數(shù)l或2，且R'為氟。優(yōu)選地，W為異丙基。優(yōu)選地，W選自苯基，其可被一或二個氟基團(tuán)取代；和吡啶基。優(yōu)選地，p是O。優(yōu)選地，Ai和A'不存在。優(yōu)選地，B為0R6或C00R7。優(yōu)選地，X為O，r是l，^不存在，A2為(CH2)v,其中v是l或2，b為0r6或NR8r9且R6、R8和R9為曱基。優(yōu)選地，B為CR^NORHR18,其中R"為H且RH為甲基或異丁基；或B為C0NR8R9，其中W和R'選自H、曱基、乙基和丙基，或者118和R9，與N—起形成一個5元環(huán)。優(yōu)選地，Ai不存在，r是0，A'為CH2且B為0R6，其中Re為H，或者X為O,r是l且B為COR1。，其中R"為曱基。式I化合物的具體實(shí)例包括通常，在一種有機(jī)酸(如對曱苯磺酸)和1，4-苯醌的存在下，用一種胺(如2-瘞吩甲基胺)處理p-酮酸酯(如乙酰乙酸乙酯)，再用溶于合適溶劑如乙醇中的一種強(qiáng)堿例如氫氧化鈉將酯水解，產(chǎn)生5-羥基吲哚-3-羧酸(如5-羥基-2-曱基-1-(2-噻吩曱基)吲咮-3-羧酸)。該羧酸在薩(3-二曱基氨基丙基)-^-乙基碳二亞胺(EDC)的存在下繼續(xù)和胺反應(yīng)生成5-羥基吲哚-3-曱酰胺(如3，4-二氟苯基甲基-5-羥基-2-曱基-1-(2-噻吩曱基)吲咮-3-甲酰胺)。也可以在EDC的存在下用醇或硫醇處理該羧酸，分別生成酯或硫羥酸酯衍生物。一個優(yōu)選方案中的該化合物的具體實(shí)例包括本發(fā)明范圍內(nèi)的某些化合物可按方案1所示制備。如此，在一種弱堿(如碳酸鉀)存在下用親電子化合物(如節(jié)基溴)處理6-曱氧基吲哚-2-羧酸曱酯，生成N-烷基化吲哚(如1-千基-6-甲氧基吲哚-2-羧酸曱酯)。該2-羧酸酯基團(tuán)經(jīng)過三步法轉(zhuǎn)化為烷基基團(tuán)格利雅反應(yīng)、消除和氫化。先用二甲基曱酰胺和三氯氧化磷處理產(chǎn)生的2-烷基吲哚，再用次氯酸鈉氧化產(chǎn)生的醛，從而使2-烷基-引哚在3位被羧化。該羧酸可在f(3-二甲基氨基丙基)-f-乙基碳二亞胺(EDC)的存在下用一種胺處理而進(jìn)一步官能化，生成6-曱氧基吲哚-3-曱酰胺衍生物(如3，4-二氟苯基曱基6-甲氧基-2-異丙基-1-芐基吲哚_3-甲酰胺)。也可以在EDC的存在下用一種醇或硫醇處理該羧酸，分別生成酯或硫羥酸酯衍生物。然后可以用三溴化硼將6-甲氧基基團(tuán)脫保護(hù)，生成的氫氧化物在烷基化劑(如碘代環(huán)戊烷/碳酸鉀)或酰化劑(如新戊酰氯/吡啶)作用下生成多種本發(fā)明范圍內(nèi)的6位取代的吲哚同系物和衍生物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>本發(fā)明范圍內(nèi)的許多其他化合物可以如方案2所示制備。如此，可用發(fā)煙硝酸將4-碘代苯曱酸乙酯在3位硝化，生成的硝基化合物在溫和條件下(如SnCh-H20)還原生成3-氨基-4-殃代苯甲酸乙酯。該化合物可在鈀催化劑和碘化銅的存在下用末端炔(如3-曱基丁炔)處理，接著在碘化銅的存在下加熱該芳基炔而轉(zhuǎn)化為吲咮。然后將生成的2-烷基p引咮用二曱基甲酰胺和三氯氧化磷處理使其在3位被羰基化，并如上所述(芐基溴、碳酸鉀)使其N-烷基化，接著用次氯酸鈉氧化，產(chǎn)生N-烷基吲咮-3-羧酸。該羧酸可在EDC的存在下用一種胺處理，使其進(jìn)一步官能化生成6-曱氧基吲哚-3-曱酰胺衍生物(如3-吡啶基曱基l-千基-6-乙氧甲酰基(carboethoxy)-2-異丙基丐1哚-3-曱酰胺)。也可以在EDC的存在下用一種醇或硫醇處理該羧酸，分別生成酯或硫羥酸酯衍生物。該6-乙氧曱?；鶊F(tuán)可進(jìn)一步官能化生成多種本發(fā)明范圍內(nèi)的6位取代的吲哚同系物和衍生物。例如，該6-乙氧甲?；鶊F(tuán)被強(qiáng)堿水解，產(chǎn)生的羧酸可轉(zhuǎn)變?yōu)轸人崧然?，其能在堿的存在下與多種醇或胺反應(yīng)分別生成酯或酰胺衍生物，如3-吡啶基曱基l-千基-2-異丙基-6-(l-吡咯烷基氨基曱?；?-吲哚-3-甲酰胺?；蛘撸?-乙氧曱?；鶊F(tuán)可被還原為醇并再氧化為醛中間體，其然后可在還原性條件下用胺處理生成胺衍生物，如3-吡啶基甲基1-千基-2異丙基-6-(l-吡咯烷基曱基)-吲哚-3-甲酰胺。上述醛還可用肟或酰肼化合物處理，分別生成將和腙的衍生物。由此，許多本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可通過方案3所述的通用路線生產(chǎn),方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>除非另外指出，本說明書整篇所用的下列術(shù)語具有以下含義"Me"指曱基。"Et"指乙基。"tBu"指叔丁基。"iPr"指異丙基。"Ph"指苯基。"藥物可接受的鹽，，指那些保留了生物學(xué)有效性和游離堿特性的鹽，其通過與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等反應(yīng)而得到。"烷基"指直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂族烴。優(yōu)選地，上述烷基基團(tuán)含l-12個碳原子。更優(yōu)選地，其是1-7個碳原子的低級烷基，最優(yōu)選含1-4個碳原子。典型的烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。上述烷基基團(tuán)可任選被一個或多個選自羥基、氰基、烷氧基、=0、=S、N02、卣素、二曱基氨基和SH的取代基所取代。"烯基"指含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的不飽和烴基團(tuán)。優(yōu)選地，上述烯基基團(tuán)含2-12個碳原子。更優(yōu)選地，其是2-7個碳原子的低級烯基，最優(yōu)選含2-4個碳原子。上述烯基基團(tuán)可任選被一個或多個選自羥基、氰基、烷氧基、0、S、N02、鹵素、二曱基氨基和SH的取代基所取代。"炔基"指含至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的不飽和烴基團(tuán)。優(yōu)選地，上述炔基基團(tuán)含2-12個碳原子。更優(yōu)選地，其是2-7個碳原子的低級炔基，最優(yōu)選含2-4個碳原子。上述炔基基團(tuán)可任選被一個或多個選自羥基、氰基、烷氧基、0、S、N02、鹵素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。"烷氧基"指一種"0-烷基"基團(tuán)。"芳基"指含至少一個具有共軛pi電子體系的環(huán)的芳香基團(tuán)，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基基團(tuán)。上述芳基基團(tuán)可任選被一個或多個選自卣素、三卣代甲基、羥基、SH、0H、N02、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基的取代基所取代。23"烷芳基"指與一個芳基基團(tuán)共價連結(jié)的烷基。優(yōu)選地，所述烷基是低級烷基。"芳氧基"指一種"o-芳基"基團(tuán)。"芳基烷氧基"指一種"o-烷芳基"基團(tuán)。"碳環(huán)芳基"指環(huán)原子均為碳的芳基基團(tuán)。"雜環(huán)芳基"指1-3個環(huán)原子為雜原子且剩余環(huán)原子為碳的芳基基團(tuán)。雜原子包括氧、疏和氮。"烴基"指只含碳原子和氫原子的烴基團(tuán)。優(yōu)選地，上述烴基基團(tuán)含1-20個碳原子，更優(yōu)選含1-12個碳原子，最優(yōu)選含l-7個碳原子。"取代烴基"指其中一個或多個——但并非全部——?dú)浜?或碳原子被一種卣素、氮、氧、硫或磷原子或一種包含卣素、氮、氧、硫或磷原子的基團(tuán)，比如氟、氯、氰基、硝基、羥基、磷酸酯、硫醇等，所替代的烴基基團(tuán)。"酰胺"指一C(O)—NH—R，，其中R，是烷基、芳基、烷基芳基或氫。"酯"指一C(0)—0—R，，其中R，是烷基、芳基或烷基芳基。"硫代酰胺"指一C(S)—NH—R，，其中R，是烷基、芳基、烷基芳基或氫。"疏羥酸酯"指一C(0)—S—R，，其中R，是烷基、芳基、烷基芳基或氫。"胺"指一個一N(R")R"，基團(tuán)，其中R"和R"，獨(dú)立地選自烷基、芳基和烷基芳基。"硫醚"指一S—R"，其中R"是烷基、芳基或烷基芳基。"磺?；?，指一S(0)2—R"",其中R""是芳基、C(CN)-C-芳基、CH2CN、烷基芳基、氨磺酰、NH-烷基、NH-烷基芳基或NH-芳基。另外，如下所示，或者苯基部分的取代基也可分別指代鄰、間或?qū)ξ蝗〈?，或?、3或4位取代基(很明顯，5位取代基也為間位取代基，6位取代基也為鄰位取代基)。下面表1報道了本發(fā)明的具體化合物?？梢詼y定這些化合物激活或阻斷可穩(wěn)定地表達(dá)人類S1P3受體的對T24細(xì)胞內(nèi)人類S1P3受體進(jìn)行活化的能力。在本實(shí)驗(yàn)中，使用前一天，在聚-D-賴氨酸涂層384孔微孔板中每孔置入10000個細(xì)胞。S1P3受體表達(dá)細(xì)胞系的培養(yǎng)基是這樣的McCoy的5A培養(yǎng)基，其補(bǔ)充有10%的活性炭處理的胎牛血清(FBS)、1%的抗生素-抗真菌素和400ng/ml的遺傳霉素。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，用補(bǔ)充有20mMHEPES的漢克平衡鹽溶液(HBSS/Hepes緩沖液)將這些細(xì)胞清洗兩次。然后用稀釋于含1.25mM羧苯磺丙胺(Probenecid)的HBSS/Hepes緩沖液的2juMFluo-4將細(xì)胞染色，并于37。C溫育40分鐘。在將板放入FLIPR(微孔板熒光成像分析儀，MolecularDevices)之前洗細(xì)胞板四次以除去細(xì)胞外染色。配體被稀釋于HBSS/Hepes緩沖液中并制備于384孔樣支孔板中。陽性對照為1-磷酸-鞘氨醇(S1P)，將其稀釋于含4mg/ml無脂肪酸牛血清清蛋白的HBSS/Hepes緩沖液中。FLIPR從配體微孔板轉(zhuǎn)移12.5y1到細(xì)胞板并進(jìn)行熒光測定，每秒讀取數(shù)據(jù)，如此持續(xù)75秒；然后每10秒讀取數(shù)據(jù)，持續(xù)2.5分鐘。被測試的藥物濃度范圍是0.61nM到10000nM?？蓽y得任意熒光單位形式的Ca"響應(yīng)數(shù)據(jù)，但不根據(jù)其得出Ca"濃度。通過應(yīng)用LevenburgMarquardt算法進(jìn)行線性回歸分析來確定ICs。值。表lS1P受體拮抗劑活性<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>由于這些化合物的活性，即作為鞘氨醇配體，上述化合物可用于治療源于以下病因的疾病和病癥。青光眼S1P3亞型主要在人眼小梁網(wǎng)細(xì)胞中表達(dá)，S1P可通過在灌注的豬眼中改變細(xì)胞間滲透性而降低房水外流阻力達(dá)30°/。以上(見IOVS45，2263;2004)。干眼病/免疫學(xué)在不影響T細(xì)胞增殖的情況下誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞隔離。血管生成病S1P3受體亞型在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)；用siRNA抑制S1P1和S1P3，從而抑制血管生成。S1P還促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并促進(jìn)屏障的裝配和完整。心血管病(S1P3)"敲除"S1P3的小鼠缺乏S1P從而導(dǎo)致肺水胂。S1P受體的更多臨床可能性本發(fā)明的選擇性激動劑和拮抗劑配體阻斷S1P3以保護(hù)肺部疾病如急性呼吸窘迫綜合征中上皮的完整性急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是對多種形式的肺部傷害的一種嚴(yán)重反應(yīng)。其是能惡化為肺通透性水腫的最重要的病癥。普通人群中ARDS的年發(fā)病率是每10萬人中1.5到13.5人。機(jī)械通氣、膿毒病、肺炎、休克、吸氣、外傷(尤其是肺挫傷)、大外科、大量輸血、煙吸入、藥物反應(yīng)或過量、脂肪栓塞和肺移植/肺體塞切除術(shù)之后的再灌注肺水肺都可能觸發(fā)ARDS。肺炎和膿毒病是最常見的觸發(fā)因素，且肺炎存在于最高達(dá)60%的患者中。肺炎和膿毒病可以是ARDS的原因，也可以是其并發(fā)癥。臨床上很難找到治療ARDS的好方法。最可靠的治療方法是呼氣末正壓(PEEP)通氣。包括成人呼吸窘迫綜合征的肺病理學(xué)的特征是肺完整的破壞和損害呼吸功能的水胂。l-磷酸-鞘氨醇(S1P)是一種在肥大細(xì)胞、血小板和上皮細(xì)胞中合成和/或儲存的脂類介質(zhì)，其產(chǎn)生受到致炎細(xì)胞因子IL-1和TNF的增量調(diào)節(jié)。S1P通過氣管而不是脈管系統(tǒng)的給予導(dǎo)致了肺漏氣(lungleakage)。利用受體缺失的小鼠，結(jié)果表明S1P作用于S1P3受體，通過急性緊密連接開放導(dǎo)致肺水腫，其中S1P3受體在I型和II型肺泡上皮細(xì)胞上都表達(dá)，但在血管內(nèi)皮上不表達(dá)。WT型S1P3未缺失的小鼠的氣管暴露于SIP—小時后，通過電子顯微鏡可觀察到肺上皮緊密連接的破裂和上皮細(xì)胞間縫隙的出現(xiàn)。S1P表現(xiàn)出與致炎細(xì)胞因子TNF的協(xié)同活性，SIP亞閾劑量可導(dǎo)致肺水腫和死亡。具體地，若小鼠預(yù)先被單獨(dú)暴露于亞閾劑量的TNF，并不會導(dǎo)致肺水腫；但是會加重S1P-誘導(dǎo)的水腫并損害存活率。S1P作用于S1P3以調(diào)控上皮完整性，與TNF共同作用則會損害呼吸屏障功能。因?yàn)闊o論有無TNF存在，S1P3缺失的小鼠都不會患S1P誘導(dǎo)的肺漏氣，所以S1P3對抗作用可能有助于在肺部疾病中保護(hù)上皮的完整性。這些數(shù)據(jù)表明，S1P作用于表達(dá)于肺上皮的S1P3受體，通過破壞緊密連接而起到緊急調(diào)控肺完整性的作用。S1P3阻斷劑被認(rèn)為有助于治療ARDS。調(diào)控S1P信號EDG受體通路以改善充血性心力衰竭病情充血性心臟衰竭(CHF),也稱為充血性心力衰竭(CCF)或僅為心臟衰竭，任何損害心臟充滿或向整個體內(nèi)泵出足夠量血液能力的結(jié)構(gòu)性或功能性的心臟疾病都可引起此病情。心臟衰竭最常見的原因是缺血性心臟病(冠狀動脈疾病的心肌梗塞)。左心衰竭會導(dǎo)致肺系統(tǒng)高壓，使液體不能從肺循環(huán)中排出而導(dǎo)致肺水肺。左心衰竭和肺水腫中有一個惡性循環(huán)。心臟缺血和梗塞會減少心肌收縮從而導(dǎo)致心臟衰竭、肺高壓和肺水肺。肺水腫會增加肺循環(huán)中從肺到血液的氧氣屏障，動脈中的Po2會急劇降低。供給心臟的氧氣將不足以使其保持收縮力，從而加重心臟衰竭。在美國CHF的最常見原因是缺血性心臟病。對CHF的臨床治療包括改善心臟功能以及降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷。研究表明S1P信號Edg受體通路可能參與了心血管系統(tǒng)和肺漏氣的調(diào)控。S1P暫時保護(hù)心臟免于缺血/再灌注損傷，減少心肌缺血梗塞的區(qū)域，并使冠狀動脈保持?jǐn)U張。S1P還可加強(qiáng)肺內(nèi)皮細(xì)胞屏障以減少由左心衰竭引起的肺水肺。S1P3受體拮抗劑可阻斷血管平滑肌的收縮以及降低心臟后負(fù)荷。阻斷S1P3受體還可防止一種S1P毒性，即心動過緩。哮喘和慢性阻塞性肺病的治療譯喘是一種呼吸系統(tǒng)的慢性病，表現(xiàn)為氣管間斷性收縮、發(fā)炎并產(chǎn)生大量的粘液，其經(jīng)常是對一種或多種觸發(fā)因素的響應(yīng)。對暴露于這些觸發(fā)因素的響應(yīng)，支氣管會收縮發(fā)生痙攣(一種"哮喘發(fā)作")。炎癥接踵而來，導(dǎo)致氣管進(jìn)一步變窄和大量粘液的產(chǎn)生，這導(dǎo)致咳嗽和其他呼吸困難。慢性阻塞性肺病(COPD)是僅次于支氣管哮喘的最主要的呼吸道疾病。COPD是主要的全球性健康問題，并被預(yù)測到2020年會成為第三種最常見的死因。COPD的特征是外周氣管的進(jìn)行性氣流阻塞，伴隨有肺部炎癥、氣腫和粘液的過量分泌。哞喘和COPD的主要問題是支氣管或小支氣管的收縮和炎癥。最近,許多科學(xué)文獻(xiàn)報道了S1P參與了人類氣管平滑肌細(xì)胞的收縮。S1P通過S1P3受體來刺激人類氣管平滑肌細(xì)胞的收縮。最近的工作發(fā)現(xiàn)，；故部分過敏原刺激后，孝喘病患者氣管的S1P水平升高，而健康個體沒有此現(xiàn)象。研究還表明S1P信號通路對鼠類外周氣管的膽堿能收縮有作用。因此，S1P3受體是治療哮喘和C0PD的一種潛在的新的治療目標(biāo)。S1P3拮抗劑可以阻斷S1P對人類氣管平滑肌細(xì)胞S1P3受體的刺激從而防止支氣管收縮。使用S1P3受體選擇性拮抗劑控制人類高血壓高血壓是一種血壓持續(xù)升高的疾病。持續(xù)的高血壓可能誘發(fā)中風(fēng)、心臟病發(fā)作、心臟衰竭和動脈瘤，還是導(dǎo)致慢性腎衰竭的一個主要原因。目前估計美國有5800萬成年人患有高血壓或在服用抗高血壓藥物。除了確定的高血壓之外，美國還有4500萬成年人處于高血壓前期。最近發(fā)現(xiàn)S1P，作為一種有生物活性的脂類介質(zhì)，參與心血管系統(tǒng)功能和膽固醇代謝。S1P3受體活性與急性毒性和心血管調(diào)控相關(guān)的證據(jù)是化合物對S1P3的與毒性和心動過緩相關(guān)的效力；磷酸化FTY720對誘發(fā)淋巴球減少癥相對于心動過緩和高血壓的效力的變化與SlPi對S1P3的親和力一致；另外S1P,型小鼠中無中毒、心動過緩和高血壓現(xiàn)象。激動劑對被麻醉大鼠的血壓的影響很復(fù)雜，然而高血壓對清醒的大鼠和小鼠有顯著的影響。S1P3在嚙齒類動物心臟中的免疫定位表明，其在肌細(xì)胞和血管周圍的平滑肌細(xì)胞中的大量表達(dá)跟對心動過緩和高血壓的調(diào)控一致，然而SlPi的表達(dá)僅限于血管內(nèi)皮?？傊?，高血壓明顯與S1P3的活化及其在心血管組織中的表達(dá)模式相關(guān)。S1P和S1P3受體被認(rèn)為在血壓調(diào)控中起重要作用。S1P3信號通路的心率調(diào)控可用于控制心動過速，一種最常見的心律失常心動過速指心跳太快。這個詞在傳統(tǒng)意義上指成年患者的心率大于每分鐘100次。心動過速可能是對壓力的非常正常的生理反應(yīng)。但是，由于心動過速的機(jī)理和患者的健康情況，心動過速可能有害并需要醫(yī)藥治療。極端的情況下，心動過速會危及生命。心動過速在兩方面有害。首先，心臟跳動過快時，其效率會不足。其次，心跳越快，心臟所需的氧氣和營養(yǎng)越多。這對于缺血性心臟疾病患者尤其成為問題。l-磷酸-鞘氨醇(S1P)通過5種相關(guān)的高親和G偶聯(lián)蛋白受體來影響心率、冠狀動脈口徑、內(nèi)皮完整性和淋巴細(xì)胞再循環(huán)。根據(jù)主要來自培養(yǎng)前房肌細(xì)胞和使用蘇拉明抑制以檢測S1P3功能的詳細(xì)證據(jù)，推測S1P3的作用是引發(fā)一種/u。h通道誘導(dǎo)的心動過緩。一種對SlP3有活性的非選擇性的S1P受體激動劑在野生型小鼠中誘發(fā)心動過緩，而在SlP3-/-型小鼠中則不能，這樣的體內(nèi)證據(jù)進(jìn)一步支持了S1P3在心臟中的作用。SlPi和S1P3都在心臟內(nèi)皮表達(dá)，也可能在心肌層表達(dá)，然而單獨(dú)去除S1P3可解除由非選擇性的S1P受體促效劑誘導(dǎo)的心動過緩，而S1P,選擇性激動劑不引發(fā)心動過緩。鞘脂藥物FTY720與S1P有結(jié)構(gòu)相似性并在自免疫性疾病和實(shí)體器官移植模型中有免疫抑制劑效果。當(dāng)FTY720在人體內(nèi)產(chǎn)生良好的耐藥性時，它可以暫時性地降低心率(HR)。因?yàn)镾1P激活心臟G門蛋白鉀通道IKACh，因此FTY720引發(fā)的HR降低反映了IKACh的活化。在野生型肌細(xì)胞中，F(xiàn)TY720的活性磷酸代謝物(FTY720-P)誘導(dǎo)了單通道活性，其電導(dǎo)、開放時間、GTP敏感度和調(diào)整都與IKACh相同。對整個細(xì)胞來說，F(xiàn)TY720-P應(yīng)答乙酰膽堿從而在90。/fl的肌細(xì)胞內(nèi)引發(fā)內(nèi)部調(diào)整的鉀流。在IKACh缺失的小鼠的肌細(xì)胞中從未觀察到類似的通道活性。在野生型小鼠中，F(xiàn)TY720的急性給藥會產(chǎn)生劑量依賴的HR劇烈降低。相反地，在IKACh缺失的小鼠中FTY720引起的HR降低不明顯。研究說明FTY720的急性給藥對HR的影響主要受到IKACh活化的調(diào)節(jié)。S1P信號EDG受體通路保護(hù)心肌缺血和再灌注損傷的臨床可能性心肌梗塞通常被認(rèn)為是一種心臟病發(fā)作，其發(fā)生在心臟某部分的血液供應(yīng)被中斷時。其導(dǎo)致的缺氧可使心臟組織受到破環(huán)甚至壞死。它是一種醫(yī)學(xué)急癥，并且是世界上男性和女性的最大死因。治療急性心肌梗塞患者的主要目標(biāo)是使心肌損害最小化、提高心臟修復(fù)和減少心臟重構(gòu)。目前的治療方法是通過閉塞血管再生對梗塞的心肌進(jìn)行快速的再灌注。然而，再灌注帶來的好處被內(nèi)皮損傷和血流重新建立之后的炎癥所損害，導(dǎo)致另外的心肌損害，該過程被稱為"缺血/再灌注損傷"。除了努力防止患者再灌注損傷的后遺癥之外，目前還沒有行之有效的臨床措施來保護(hù)心肌組織不受再灌注固有的炎癥傷害。S1P是一種主要儲存在血小板中的具有生物學(xué)活性的磷脂。血小板在對急性血管損傷響應(yīng)時起很重要的作用。S1P強(qiáng)烈地影響心臟的發(fā)育和功能。斑馬魚S1P受體MilesApart(其與哺乳動物的S1P2受體最為相似)的突變導(dǎo)致心肌前體細(xì)胞遷移障礙和心臟形成二分狀態(tài)，即兩個初期的心臟管腔結(jié)構(gòu)不能接合并形成單一成熟心臟結(jié)構(gòu)。對成年心臟細(xì)胞的研究表明SIP在竇房結(jié)(其控制心率)細(xì)胞中調(diào)控鈣代謝和離子流。另外，還表明SIP可在缺血/再灌注損傷中防止心肌細(xì)胞壞死。心肌細(xì)胞表達(dá)SlPw受體，表明這些受體刺激的信號通路可能對固有的心肌功能有作用。在一種心臟缺血/再灌注損傷的動物模型中，發(fā)現(xiàn)S1P有保護(hù)心臟的作用。在心臟缺血/再灌注的小鼠模型中，S1P可分別顯著地減少20°/。和40%左右的梗塞面積。其基本機(jī)理是在梗塞區(qū)域抑制中性粒細(xì)胞的炎癥激活和心肌細(xì)胞的凋亡。S1P強(qiáng)烈地抑制白細(xì)胞附著于血流下的活化的內(nèi)皮，并保護(hù)鼠新生的心肌細(xì)胞免于凋亡。本發(fā)明將以下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例僅示例說明實(shí)施本發(fā)明的具體方式而并不意欲限制權(quán)利要求的范圍。除非另外指出，下列化學(xué)縮寫^t用于實(shí)施例中NaOH:氫氧化鈉EtOH:乙醇HCL:氯化氫EtOAc:乙酸乙酯Na2S04:硫酸鈉MeOH:甲醇Pd-C:鈀負(fù)載于活性炭上Et20:二乙醚EDC:(3-二甲基氨基丙基)-f-乙基碳二亞胺鹽酸鹽H0BT:1-羥基苯并三喳CH2C12:二氯甲烷DMF:《iV"二甲基曱酰胺DCC:《^-二環(huán)己基碳二亞胺DMS0:二甲亞砜芐胺、芐基溴、正丁胺、3-氯芐胺、4-氯芐胺、糠胺、2，5-二氟芐胺、3，4-二氟千胺、3，5-二氟千胺、碘代苯、2-碘吡啶、2-碘噻吩、乙酰乙酸乙酯、苯甲酰乙酸乙酯、5-羥基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯、異丁酰乙酸乙酯、3-氧代戊酸乙酯(ethyl3-oxovelarate)、2-氟千胺、3-氟千胺、4-氟千胺、2-曱氧基節(jié)胺、3-曱氧基芐胺、4-甲基芐胺、2-瘞吩甲胺和3-(三氟曱基)千胺購于AldrichChemicalCompany。5-節(jié)氧基p引咮-3-曱醛購于SigmaChemicalCompany。2-甲基-5-硝基-lH-吲咮-3-甲醛購于FisherScientificCompany。實(shí)施例1l-芐基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物1)。一般步驟1.添加對曱苯磺酸一水合物(95mg，0.5mmol)到乙酰乙酸乙酯(1.3ml，10mmol)和節(jié)胺(l.2邁l，10.5腿ol)的曱苯(10ml)溶液中?；旌衔镌?40。c下加熱回流4h，冷卻到ox:過濾。濾液減壓濃縮生成黃色油狀物(2.6g)。將上述黃色油狀物的硝基甲烷(3.5ml)溶液緩慢添加到1，4-苯醌(1.49g，13.8mmol)的硝基甲烷(5ml)溶液中。獲得的混合物在室溫下攪拌18h,冷卻到0"C過濾。使用冷的硝基曱烷洗滌固體，產(chǎn)出1-芐基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物l),其為米黃色固體。力-NMR(氯仿-d51.45(t，/=7.0Hz，3H)，2.70(s，3H)，4.40(q，/=7.2Hz，2H)，5.09(s，1H)，5.31(s，2H)，6.75(dd，/=8.6，2.5Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.08(d，/=8.8Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.65(d，/=2.6Hz，1H)。實(shí)施例21-芐基-5-羥基-2-曱基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物2)。一般步驟2將l-千基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(化合物l，873mg，2.83mmol)和Na0H(2.2g，56mmol)于E訓(xùn)(10ml)和水(10ml)中的溶液在90。C下加熱16h。使用6MHC1(10ml)使反應(yīng)終止，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，并用Na2S04干燥，然后在減壓下濃縮。殘留物使用快速柱色譜法在硅膠(30犯tOAc-己烷至20%MeOH-EtOAc)上純化，產(chǎn)出1-千基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸(化合物2)，其為紅棕色固體。4-NMR(曱醇—《)52.67(s,3H)，5.41(s，2H)，5.41(s，2H)，6.68(dd，/=8.8，2.3Hz，1H)，6.96-7.03(m,2H)，7.15(d，/=8.8Hz，1H)，7.20-7.32(m，3H)，7.55(d，/=2.1Hz，1H)。實(shí)施例3l-芐基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺(化合物3)一般步驟3.添加EDC(211mg，1.1mmol),HBOT(149mg，1.1mmol)和3，5-二氟苯甲酰胺(260yl，2.2mmol)到l-節(jié)基-5-羥基-2-甲基-1H-舊-3-羧酸(化合物2,205mg,0.73mmol)的CH2C12(5ml)和DMF(3ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6h，用EtOAc稀釋，使用1MHC1及鹽水洗滌，用NaS04干燥，再減壓濃縮。殘留物使用快速柱色譜法在硅膠(30%-50%EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出l-節(jié)基-5-羥基-2-曱基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺(化合物3)，其為米黃色固體。4一NMR(曱醇-cO52.57(s，3H)，4.61(s，2H)，5.40(s,2H)，6.70(dd，/=8.8，2.3Hz，1H)，6.77-6.88(m，1H)，6.97-7.07(m，4H),7.14—7.19(m,1H)，7.20-7，32(m，4H)。以下化合物使用一般步驟1、2和3以及合適的胺和P-酮酸酯原料制備，這些原料都來自AldrichChemicalCompany或者按照以下方法制備實(shí)施例45-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物4)。力一NMR(丙酮-cO52.73(s,3H)，4.64(d，/=6.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.77(dd，/-8.5，2.0Hz，1H)，6.93-7.01(m,2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.88(brs，1H)。實(shí)施例55-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，2，5-二氟苯甲酰胺(化合物5)。^-NMR(丙酮一flO52.74(s，3H)，4.68(d,/=5.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.77(dd，/=8.8，2.4Hz，1H)，6.93-7.33(m，6H)，7.38(d，/=15.6Hz，2H)，7.9(brs，1H)。實(shí)施例6l-丁基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺(化合物6)。'H-NMR(氯仿-ri)50.95(t，7.5Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.70(m，2H)，2.69(s，3H),4.03(t，/=7.5Hz，2H),4.59(d，/=6.1Hz，2H)，5.81(s,1H)，6.23(brt，1H)，6.66(m，1H)，6.80(dd，/=2.2，8.8Hz，1H)，6.86(brd，2H)，7.15(brd,2H)。實(shí)施例7l-丁基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物7)。力一NMR(氯仿一力50.95(t，/=7.5Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.70(m，2H)，2.69(s,3H)，4.03(t，/=7.5Hz，2H)，4.58(d,/=6.1Hz，2H),5.75(s，1H),6.20(brt，1H)，6.76(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，7.05-7.16(m，5H)。實(shí)施例8l-節(jié)基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯曱酰胺(化合物8)。'H-NMR(氯仿-c052.67(s，3H),3.81(s，3H)，4.67(d，/=5.6Hz,2H),5.30(s，2H)，6.17(t，/=5.6Hz，1H)，6.73(dd，/=8.8，2.3Hz,1H)，6.83(dd，/=7.8,2.2Hz，1H)，6.94-7.02(m，4H)，7.09(d,/=9.1Hz，1H),7.22(d，/=2.3Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)。實(shí)施例9l-呋喃-2-基甲基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物9)。^-NMR(丙酮一《)52.78(s，3H)，4.64(d，/=6.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.34-6.37(m，2H)，6.74(dd，/-8.8，2.3Hz，1H)，7.23-7.45(m,6H)，7.81(s，1H)。實(shí)施例10l-呋喃-2-基曱基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，2，5-二氟苯曱酰胺(化合物10)。H-NMR(丙酮-《)52.77(s，3H)，4.68(d，/==6.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.34-6.39(m，2H)，6.77(dd,/=8.8，2.3Hz,1H)，7.04-7.33(m，3H)，7.39(d，/=16.1Hz，2H),7.45(d,/=2.6Hz，1H)，7.88(bs，1H)。實(shí)施例115-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺(化合物11)。力一NMR(丙酮-《)52.78(s，3H)，4.66(d，7-6.2Hz，2H)，5.59(s，2H)，6.74(dd,/=8.8，2.4Hz，1H)，6.80-7.02(m，3H)，7.08(d，/=8.8Hz，1H)，7.28(d，/=2.4Hz，1H),7.32(d，/=5.0Hz,1H)，7.38(d，/=16Hz,2H),7.42(bs，1H)。實(shí)施例12l-呋喃-2-基曱基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸3，5-二氟苯甲酰胺(化合物12)。'H-NMR(丙酮-《)52.78(s，3H)，4.66(d，/-6.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.34-6.39(m，2H)，6.74(dd，/-8.8，2.4Hz，1H),6.80-6.90(m，1H)，7.08(dd，/=8.8，2.4Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.27(d，/=2.4Hz，1H),7.42(d，/=15.9Hz，2H)，7.45(d，/=2.1Hz，1H)，7.84(s，1H)。實(shí)施例13l-芐基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸。3，4-二氟苯甲酰胺(化合物13)。4一NMR(甲醇-cO52,55(s，3H),4.57(s，2H)，5.38(s，2H)，6.69(dd，7=2.2，8.8Hz，1H)，6.99(2brd，2H)，7.16(d，/=8.8Hz,1H)，7.17-7.30(m,7H)。實(shí)施例145-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-氟苯曱酰胺(化合物14)。'H-腿(甲醇-d)52.65(s，3H)，4.60(s，2H)，5.52(s，2H)，6.73(dd,/=2.2，8.8Hz，1H)，6.90—7.00(m，3H)，7.10-7.39(m，6H)。實(shí)施例155-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，苯曱酰胺(化合物15)。4-NMR(曱醇-d)52.64(s，3H)，4.60(s，2H),5.52(s，2H)，6.72(dd,/=2.2，8.8Hz，1H)，6.91(2brd,2H)，7.16(d，/=2.2Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.31(d，/=4.0Hz，1H)，7.35(d，/=7.0Hz，2H)，7.42(d，/=7.5Hz，2H)。實(shí)施例165-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，2-氟苯曱酰胺(化合物16)。4一NMR(甲醇-a)52.67(s，3H)，4.69(s，2H)，5.55(s，2H)，6.72(dd，/=2.6，8.8Hz，1H),6.94(m，2H),7.40(m，1H)，517.20(m，2H)，7.28(m，1H)，7.32(重疊m，1H)，7.32(d，/=8.8Hz，1H)，7.50(t，/=7.5Hz，1H)。實(shí)施例175-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯曱酰胺(化合物17)。4-固R(曱醇-《)52.68(s，3H)，3.81(s，3H)，4.61(s，2H)，5.55(s，2H),6.75(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.85(dd，/=2.5，8.4Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.02(2brd，2H)，7.19(d，/-2.5Hz，1H),7.28(m，2H)，7.32(d，/=8.7Hz，1H)。實(shí)施例181-丁基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-曱氧基苯甲酰胺(化合物18)。4-NMR(曱醇-d)50.95(t，/=7.5Hz，3H)，1.39(m，2H)，1.71(m，2H)，2.60(s，3H)，3.78(s,3H)，4.11(t，/=7.5Hz,2H)，4.58(s，2H)，6.72(dd,/=2.2，8.8Hz，1H)，7.03(dd，/=2.2,8.4Hz，1H)，6.90(2brd，2H)，7.15(d，/=2.2Hz，1H)，7.21(d,/=8.8Hz，1H)，7.26(d，/=8.4Hz，1H)。實(shí)施例195-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，4-氟苯曱酰胺(化合物19)。4-NMR(甲醇-《)52.63(s，3H)，4.58(s，2H)，5.53(s,2H)，6.72(dd,/=2.6，8.8Hz,1H)，6.91(2brd，2H)，7,06(t，/=8.8Hz，2H)，7.15(d，/=2.2Hz,1H),7.25(dd，/=4.0，6.6Hz，1H)，7.29(d，/=8.8Hz,1H)，7.35(dd，/=13.6，8.4Hz，2H)。實(shí)施例205-羥基-2-甲基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，4-曱基苯曱酰胺(化合物20)。4一NMR(甲醇一cO52.32(s，3H),2.64(s，3H)，4.55(s，2H)，5.52(s，2H)，6.73(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.91(m，2H)，7.14(d，/=2.2Hz，1H),7.15(d，/=9Hz，2H),7.24-7.30(m，4H)。實(shí)施例215-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-氯苯曱酰胺(化合物21)。力-纖(甲醇-cO52.65(s，3H)，4.58(s，2H)，5.53(s，2H)，6.72(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2brd，2H)，7.16(d，/=2.2Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H),7.42(s，1H)。實(shí)施例225-羥基-2-甲基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，4-氯苯曱酰胺(化合物22)。^-NMR(曱醇-cO52.64(s，3H),4.57(s，2H),5.52(s，2H)，6.72(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2brdd,2H)，7.15(d，/=2.2Hz，1H)，7.25(dd，/=2.2，4.0Hz，1H)，7.29(d，/=9Hz，1H)，7.35(d，/=8.4Hz，2H)，7.40(d，/=8.4Hz，2H)。實(shí)施例235-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，2-甲氧基苯曱酰胺(化合物23)。'H-NMR(曱醇一d)52.64(s，3H)，3.91(s，3H)，4.60(s，2H),5.52(s，2H)，6.72(dd，/=2.6，8.8Hz，1H),6.88-6.95(m，3H)，7.00(d，/=8.0Hz，1H)，7.14(d，/-2.2Hz，1H),7.24-7.35(m,4H)。實(shí)施例245-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-三氟曱基苯甲酰胺(化合物24)。工H-NMR(曱醇-cO52.64(s，3H)，4.67(s，2H)，5.53(s，2H),6.73(dd，/=2.6,8.8Hz,1H)，6.91(m,2H)，7.17(d，/=2.2Hz,1H),7.25(d，/=2.2，4.0Hz，1H)，7.30(d,/=9.0Hz，1H),7.53(m，2H),7.70(m，2H)。實(shí)施例251-芐基-2-乙基-5-羥基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物25)。力一NMR(曱醇-cO51.13(t，/=7.5Hz，3H)，3.04(q，/=7.5Hz，2H),4.58(s，2H)，5.41(s，2H)，6.64(dd，/=2.6,8.8Hz，1H)，6.98(2brd，2H)，7.10(d，/=8.8Hz，1H)，7.17(d，/=2.2Hz,1H)，7.20-7.35(m，6H)。實(shí)施例261-芐基-2-乙基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸，3-曱氧基苯曱酰胺(化合物26)。4-NMR(甲醇-d)51.13(t，/-7.5Hz，3H)，3.04(q，/=7.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.60(d，/=6.2Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.64(dd,/=2.6,8.8Hz,1H)，6.80(brd，1H)，6.98(2brd,4H)，7.08(d，/=8.8Hz，1H),7.17(d,/-2.2Hz，1H)，7.22-7.25(m，4H)。實(shí)施例281-節(jié)基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物28)。力-NMR(氯仿-力51.34(d，/=7.0Hz，6H)，3.57-3.74(m，1H)，4.51(q，/=5.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.38(t，/=6.0Hz，1H)，6.68(dd，/=8.8，2.3Hz，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.97-7,05(m,2H)，7.05—7.16(m，2H),7.17—7.28(m，3H)。54實(shí)施例321-芐基-2-乙基-5-羥基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物32)。力—NMR(甲醇-cO51.13(t，/=7.5Hz，3H)，3.05(q，/=7.5Hz，2H),4.61(s，2H)，5.41(s，2H)，6.68(dd，/=2.2，8.8Hz,1H),6.82(m，1H)，7.00(m，4H)，7.11(d，/-8.8Hz，1H)，7.18-7.30(m，4H)。實(shí)施例331-芐基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3,5-二氟苯曱酰胺(化合物33)。丄H-NMR(氯仿-d51.39(d，/=7.3Hz,6H)，3.65—3.79(in，1H)，4.68(d，/=6.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.32(t，/=6.0Hz,1H)，6.66-6.77(m，2H)，6.89-6.98(m，4H)，7.01(d，/-8.8Hz，1H)，7.13(d，/=2.1Hz，1H)，7.21-7.34(m，3H)。實(shí)施例341-芐基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯曱酰胺(化合物34)。力一NMR(氯仿一fl051.38(d，/=7.0Hz，6H)，3.80(s，3H)，4.67(d，/=5.9Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.22(t,/-5.6Hz，1H),6.67(dd，/-8.6，2.5Hz，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.89-7.02(m,5H),7.11(d，/=2.3Hz，1H)，7.20-7.32(m，4H)。實(shí)施例481-千基-5-羥基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺(化合物48)。力-NMR(甲醇-54.39(s，2H)，5.23(s,2H)，6.67(2d，/=8.4Hz,2H)，6.79(ni，2H)，6.90(2d，/=8.4Hz，2H)，7.17(d，/=8.4Hz，1H)，7.22(m，3H),7.39-7.47(m，6H)。以下化合物由l-千基-2曱基-1H-吲咮-3羧酸乙酯(化合物57)通過以下方案2和3所示的一般步驟制備而成，l-爺基-2甲基-lH-吲哚-3羧酸乙酯(化合物57)按一般步驟11的描述合成實(shí)施例361-節(jié)基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3,5-二氟苯曱酰胺(化合物36)4一NMR(氯仿-52,72(s，3H)，4.71(d,/=3.9Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.72(dt，/=2.6,8.8Hz，1H)，6.97(brdd，3H)，7.19-7.30(m,6H)，7.72(d，/==7.0Hz,1H)。實(shí)施例37l-千基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物37)。4-NMR(氯仿-d52.72(s，3H)，4.68(d，/=6.1Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.33(brs，1H)，6.99(brd,2H)，7.14—7.30(m，9H)，7.70(d，/=6.6Hz，1H)。實(shí)施例381-千基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氟苯甲酰胺(化合物38)丄H-NMR(氯仿-^)52.73(s,3H)，4.73(d，/=5.7Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.32(brs，1H)，6.99(brd，3H)，7.12-7.36(m，9H)，7.72(d，/=6.6Hz，1H)。實(shí)施例39l-千基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物39)。!H-NMR(氯仿-c052.72(s，3H)，3.82(s，3H)，4.71(d,/=5.8Hz,2H)，5.36(s，2H)，6.27(brs，1H)，6.85(dd，/=2.4，8.8Hz，1H)，7.00(brd，3H)，7.17(m，2H)，7.26-7.32(m,6H)，7.72(m，1H)。方案2實(shí)施例501-芐基-2-曱基-5-硝基-lH-吲哚-3-曱醛(化合物50)。一般步驟4.添加碳酸鉀(1.0mg，7.35mmol)和千基溴(O.44ml，3.68mmol)到2-甲基-5-硝基-lH-丐l咮-3-曱醛(500mg，2.45mmol)的DMF(5ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗涂，用Na2S04干燥，并減壓濃縮。殘留物與Et20-己烷一起研磨，產(chǎn)出1-芐基-2-曱基-5-硝基-lH-吲哚-3-曱醛(化合物50)，其為黃色固體(600mg，83%)。NMR(甲醇-cO52.76(s，3H)，5.60(s，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.26-7.37(m,3H)，7.60(d,/=9.1Hz，1H)，8.15(dd，/=8.9，2.2Hz，1H)，9.11(d，/=2.3Hz，1H)，10.20(s，1H)。實(shí)施例51l-卡基-2-曱基-5-硝基-lH-吲咮-3-羧酸(化合物51)。一般步驟5.添加2-曱基-2-丁烯(4ml)、磷酸二氫鉀(1.4g，10.2mmol)、亞氯酸鈉(80%，1.15g，10.2mmol)到1-爺基-2-甲基-5-硝基-lH"引哚-3-甲醛(化合物50，150mg，0.51mmol)的乙腈(6ml)、叔丁醇(6ml)和水(6ml)的懸浮液中。混合物在室溫下攪拌20h，添加更多的磷酸單堿鉀(O.35g，2.6mmol)和亞氯酸納(80%，0.29g，572.6mmoU,在室溫下攪拌24h。在減壓下去除溶劑。殘留固體用H20(x3)洗滌并過濾，溶解在丙酮中并過濾，產(chǎn)出1-爺基-2-曱基-5-硝基-lH-吲哚-3-羧酸(化合物51),其為黃色粉末(160mg，100%)。力-NMR(丙酮-4)52.83(s，3H)，5.68(s，2H),7.06-7.15(m,2H)，7.25-7.41(m，3H)，7.68(d，/=9.1Hz，1H)，8.10(dd，/=9.1，2.3Hz，1H)，9.11(d，/=2.3Hz,1H)。實(shí)施例451-芐基-2-曱基-5-硝基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物45)題迷化合物是由1-千基-2-曱基-5-硝基-lH-吲咮-3-羧酸(化合物51)通過一般步驟3制備而成。丄H-腿(DMS0-《)52.60(s，3H)，4.51(d，/=6.2Hz，2H)，5.60(s，2H)，7.01-7.08(m，2H),7.20-7.49(m，6H)，7.74(d，/=8.8Hz，1H)，8.05(dd,/=9.1，2.3Hz,1H)，8.57(t，/=5.7Hz，1H)，8.71(d，/=2.1Hz，1H)。實(shí)施例521-芐基-5-(芐氧基)-lH-吲哚-3-羧酸，N-(3，卜二氟苯曱基)(化合物52)題迷化合物是由5-(節(jié)氧基)-lH-丐|哚-3-甲醛按照一般步驟4、5和3順序制備而成。4-NMR(曱醇-d)54.53(s，2H)，5.11(s，2H)，5.39(s，2H)，6.92(dd，/=9.1，2.3Hz，1H),7.14-7.39(m，12H)，7.43-7.49(m，2H)，7.79(d，/=2.3Hz，1H)，7.91(s，1H)。實(shí)施例465-氨基-l-芐基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物46)。一般步驟6.添加Pd-C(10%，47mg，0.045mmol)到l-芐基-2-甲基-5-硝基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物45,97mg,0.22mmol)的Me0H(20ml)和EtOAc(20ml)溶液中。反應(yīng)物在氯氣氣氛下攪拌24h，用硅藻土過濾，用MeOH-EtOA(1:1)洗滌，產(chǎn)出5-氨基-l-芐基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物46)，其為白色固體(93mg，100%)。^-NMR(甲醇-cO52.54(s，3H)，4.58(s，2H)，5.35(s，2H)，6.69(dd，/-8.5，2.1Hz，1H),6.95-7.01(m，2H)，7.12(d，/=8.5Hz，1H)，7.16-7.36(s，6H)。實(shí)施例27l-千基-5-羥基-1H-吲咮-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物27)題述化合物是由1-千基-5-(爺氧基)-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物52)按照一般步驟6制備而成。4-腿R(曱醇-cO54.52(s，2H),5.36(s，2H)，6.74(dd，/=8.8，2.6Hz，1H)，7.12-7.36(m，9H)，7.54(d，/=2.1Hz,1H)，7.86(s，1H)。實(shí)施例475-乙酰氨基-l-千基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物47)。一般步驟7.添加乙酸酐(120ml，1.23mmol)到5-氨基-l-芐基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物46,50mg，0.12mmol)的吡咬(3ml)溶液中。室溫下將反應(yīng)物攪拌72小時，用Et0Ac稀釋，依次用1MHC1、H20、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并減壓濃縮。殘留物從CH2C1廣Et20中結(jié)晶，產(chǎn)出5-乙酰氨基-l-芐基-2-甲基-lH-吲咮-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物47),其為白色固體(37mg，68%)。4-麵(甲醇-《)52.13(s，3H)，2.58(s，3H)，4.59(s，2H)，5.44(s，2H),6.96-7.04(m，2H)，7.14-7.37(m，9H)，7.99(d，/=2.1Hz，1H)。方案3實(shí)施例535-芐氧基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物53)。一般步驟8.添加千基溴(l.Oml，1.4g，8.4mmol)到5-羥基-2-曱基-1H-丐1咮-3-羧酸，乙酯(O.76g，3.47mmol)和碳酸鉀(0.92g，6.67mmol)的乙腈(10ml)混合物中?；旌衔镌?5-80。C加熱18h。將反應(yīng)物冷卻到室溫，用水使反應(yīng)終止，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2S(K千燥，并減壓濃縮。殘留物使用快速柱色鐠法在硅膠(30%EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出5-芐氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物53)，其為黃色固體(O.56g，52%)。力-NMR(甲醇-《)51.39(t，/=7.0Hz，3H)，2.64(s，3H)，4.32(q,/=7.0Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.84(dd，/=2.2，8.8Hz，1H),7.20(d,/=8.8Hz，1H)，7.23-7.40(m,5H)，7.45(2brd，2H)，7.58(d，2.2Hz，1H)。實(shí)施例545-芐氧基-2-甲基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物54)。一般步驟9.將5-千氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物53，0.14g,0.45mmol)的曱苯(6ml)混合物在氬氣氣氛下脫氣15min.，然后在持續(xù)脫氣條件下，向其中添加2-碘代-苯(0.10ml，0.48g，0.88mmo1)、磷酸鉀(0.20g，0.94m邁ol)、跌化銅(I)(24mg，0.13mmo1)以及N，N，-二甲基乙二胺(12mg，0.14mmo1)。然后封上試管，將混合物在140。C加熱24小時。而后將反應(yīng)物冷卻并過濾。將濾液在減壓下濃縮，粗產(chǎn)物殘余物使用快速柱色鐠法在硅膠(30。/nEtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出5-節(jié)氧基-2-曱基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物54)，其為橙色油狀物(O.13g，76%)。H-NMR(氯仿-cO51.44(t，/=7.0Hz，3H)，2.57(s，3H)，4.42(q，/-7.0Hz,2H)，5.16(s，2H)，6.86(dd,/=2.7，8.8Hz，1H)，6.92(d，/=8.8Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)，7.48-7.60(m，5H)，7.78(d，/=2.7Hz，1H)。實(shí)施例555-芐氧基-2-曱基-1-苯基-lH-吲哚-3-羧酸(化合物55)。題述化合物是由5-千氧基-2-曱基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物54)通過一般步驟2制備而成。4-NMR(甲醇-么)52.60(s，3H)，5.12(s，2H),6.84(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.90(d，/-8.8Hz，1H),7.26-7.63(m，10H)，7.77(d,/=2.6Hz，1H)。實(shí)施例565-芐氧基-2-曱基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物56)。題述化合物是由5-千氧基-2-曱基-1-苯基-lH-吲哚-3羧酸(化合物55)通過一般步驟3制備而成。力一NMR(甲醇-d)52.44(s，3H)，4.60(s，2H)，5.10(s,2H)，6.85(dd，/-2.2，8.8Hz，1H)，6.90(d，/=8.8Hz,1H),7.21-7.45(m，8H)，7.54-7.66(m，3H)。61實(shí)施例295-羥基-2-甲基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸3，4-二氟苯曱酰胺(化合物29)。一般步驟IO.將5-千氧基-2-甲基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，3,4-二氟苯甲酰胺(化合物56，0.15g，0.31邁o1)的曱醇(15ml)混合物用氬氣脫氣10min,然后在持續(xù)脫氣條件下，向其中添加10%鈀碳(0.17g)。將反應(yīng)物放入氫化器上的標(biāo)準(zhǔn)試管(partube)中，在45psi下氬化18小時。然后將反應(yīng)物過濾并減壓濃縮，粗產(chǎn)物殘余物使用快速柱色譜法在硅膠(30。/。Et0Ac-己烷)上純化，產(chǎn)出5-羥基-2-甲基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，3,4-二氟苯甲酰胺(化合物29)固體(O.11g，92%)。^一NMR(曱醇-《)52.42(s，3H)，4.59(s，2H)，6.66(dd,/=2.2，8.8Hz，1H)，6.82(d，/-8.8Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.30—7.40(m，3H)，7.53—7.65(m，3H)。實(shí)施例305-羥基-2-曱基-l-吡啶-2-基-lH-吲咮-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺(化合物30)題述化合物是由2-硪代-吡咬按以下一般步驟8、9、2、3和10順序制備而成。卞一NMR(曱醇-《)52.51(s，3H),4.59(s，2H)，6.70(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，7.03(d，/=8.8Hz，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.33(m，1H)，7.55(m，2H)，8.10(dt，/=2.2，8.8Hz，1H)，8.65(dd，/=2.2，5.7Hz，1H)。實(shí)施例315-羥基-2-甲基-l-噻吩-2-基-lH-吲哚-3-羧酸3,4-二氟苯甲酰胺(化合物31)題述化合物是由2-多典代瘞吩按以下一般步驟8、9、2、3和10順序制備而成。丄H-NMR(曱醇-^)52.45(s，3H)，4.58(s，2H)，6.70(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.94(d,/=8.8Hz，1H)，7.12(dd,/=621.3，3.5Hz，1H),7.16-7.46(m，5H),7.55(dd,/-1.4，5.7Hz，1H)。實(shí)施例355-曱氧基-2-曱基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺(化合物35)題述化合物是由甲基碘按以下一般步驟8、9、2和3順序制備而成。4-NMR(氯仿-cO52.55(s,3H)，3.85(s，3H)，4.72(d，/=6.1Hz，2H)，6.25(brs，1H)，6.73(m,1H)，6.80(dd,/=2.2，8.8Hz，1H)，6.97(2d，/=8.8Hz，3H)，7.26-7.33(m，3H)，7.51-7.60(m，3H)。實(shí)施例405-甲氧基-l，2-二曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物40)題述化合物是由曱基碘按以下一般步驟8、9、2和3順序制備而成。4-NMR(氯仿-^)52.73(s，3H),3.69(s,3H)，3.84(s，3H)，4.69(d，/=6.1Hz，2H)，6.19(brs，1H),6.71(dt，/=2.2,8.8Hz，1H)，6.91(dd,/=2.2，8.8Hz，1H)，6.95(brd，2H),7.19(d，/=2.2Hz，1H),7.21-7.26(m，1H)。實(shí)施例415-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸3-氟苯甲酰胺(化合物41)題述化合物是由甲基碘按以下一般步驟8、9、2和3順序制備而成。4-NMR(氯仿-cO52.73(s，3H)，3.68(s，3H)，3.81(s，3H)，4.71(d，/=6.1Hz,2H)，6.15(brs，1H)，6.87(dd，/=2.2，8.8Hz，1H)，6.97(m，2H)，7.13(2brd，1H)，7.18(d，/=2.6Hz，1H)，7.22(d，/=8.4Hz，2H)。實(shí)施例495-千氧基-2-甲基-1-吡啶-2-基-lH-吲哚-3-羧酸，3,4-二氟苯甲酰胺(化合物49)題述化合物是由2-碘代吡啶按以下一般步驟8、9、2和3順序制備而成。^-NMR(氯仿-^)52.52(s，3H),4.60(s，2H)，5.10(s，2H)，6.89(dd，/=2.6,8.8Hz，1H)，7.10(d，/=8.8Hz，1H)，7.21-7.45(m，6H)，7.55(2brd，2H)，8.10(dt，/=2.2，7.9Hz，1H)，8.65(m，1H)。方案4實(shí)施例571-千基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，乙酯(化合物57)。一般步驟11.向O'C處于氬氣氣氛及攪拌狀態(tài)的氫化鈉(O.28g，60%于礦物油中，0.17g，7.0mmol)于10ml四氫吹喃的混合物中加入2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(1.17g，5.8mmo1)，并將溶液在O'C攪拌15min。然后添加節(jié)基溴(O.80ml，1.15g，6.7mmol),將反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭嚢?4h。將反應(yīng)物冷卻到(TC，用水終止反應(yīng)，使用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04千燥，并減壓濃縮。殘留物使用快速柱色語法在硅膠(4(T/。EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出l-節(jié)基-2-甲基-lH-吲咮-3-羧酸，乙酯(化合物57)，其為褐色固體(1.13g，67%)。力-NMR(氯仿-cO51.46(t，/-7.0Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.42(q，/=7.0Hz，2H),5.36(s,2H)，6.97(dd,/=2.1，8.8Hz，2H),7.15-7.30(m，6H)，8.17(d，/-8.5Hz，1H)。實(shí)施例42642-曱基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺(化合物42)題迷化合物是由2-溴代曱基噻吩按以下一般步驟11,、2和3順序制備而成。^-NMR(氯仿-cO52.81(s，3H)，4.66(s，2H)，5.49(s，2H)，6.29(brs，1H)，6.83(brd，1H)，6.91(m，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.42(m，2H)，7.68(m，2H)。實(shí)施例432-甲基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺(化合物43)題述化合物是由2-溴代甲基噻吩按以下一般步驟11、2和3順序制備而成。工H-NMR(氯仿-d51.56(s，3H)，2.81(s，2H)，3.81(s，3H)，4.69(d，/=5.7Hz,1H)，5.48(s，2H)，6.25(brt，1H)，6.72(dd，/=2.6,8.8Hz,1H)，6.88-6.95(m，3H)，7.00(d，/=8.0Hz，1H)，7.14(d,/=2.2Hz，1H)，6.84(brd，2H)，6.91(m，1H)，6.99(m，2H)，7.17-7.22(m，3H),7.30(d，/=8.0Hz，1H)，7.39(d，/=7.0Hz,1H)，7.68(d，/-2.2Hz，1H)。實(shí)施例442-甲基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺(化合物44)題述化合物是由2-溴代甲基噻吩按以下一般步驟11、2和3順序制備而成。4-NMR(曱醇-d)52.63(s，3H)，4.58(s，2H)，5.53(s，2H)，6.72(dd，/=2.6，8.8Hz，1H)，6.91(2brd，2H)，7.06(t，/=8.8Hz，2H)，7.15(d，/=2.2Hz,1H)，7.25(dd,/-4.0，6.6Hz,1H),7.29(d，/=8.8Hz，1H),7.35(dd，/=13.6，8.4Hz,2H)。方案5〕-。REt16R-環(huán)戊基1Dr-n.pr"r=ch2ch2och3US=i_P。「13R=CH2CH2,3)212RsfTBu13R-i匿Bu"r15R26r=甲氣基甲基2tr-2-四氬呋喃基i，20r=2，R=N(ch3)222R=l"6u23R=Me24R=Et25R=,.-Pra試劑和條件(i)BnBr,K2C03，酵;(ii)MeLi，THF;(iii)H2，Pd-C,EtOAc，EtOH，HC1-Et20;(iv)P0C13，DMF;(v)NaC102,KH2P04,異丁烯，卜BuOH,CH3CN，H20;(vi)3，4一二氟苯甲酰胺，EDC，DMAP,CH2C12;(vii)BBr3,CH2C12;(viii)RX,K2C03，DMF;(ix)RC0C1,吡咬；(x)M0MC1,/—Pr2NEt，CH2C12;(xi)2,3-二氫呋喃，PPTS,CH2C12。實(shí)施例1021-芐基-6-甲氧基-lH-吲哚-2-羧酸曱酯(化合物102)。添加K2C03(2.0g，14.6mmol)和節(jié)基溴(O.87ml,7.3mmol)到6-曱氧基-1H-吲哚-2-羧酸曱酯(化合物101或者化合物1，方案5，1.0g，4.9mmol)的DMF(IOml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，使用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并真空濃縮。殘留物從Et20中結(jié)晶純化，產(chǎn)出題述化合物，其為米色固體。^-NMR(500MHZ，氯仿-力5ppm3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，5.81(s，2H)，6.73(d，/-2.0Hz，1H),6.84(dd，/=8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，/=6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.33C02Mei5(s，1H)，7.58(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例1032-(1-芐基-6-曱氧基-lH-吲哚-2基)丙-2-醇(化合物103)向O'C處于氬氣氣氛下的1-節(jié)基-6-甲氧基-lH-巧|哚-2-羧酸甲酯(化合物102，4.33g，14.7mmol)于THF(50ml)的溶液中緩'隻加入MeLi(3.0M，于二乙氧基曱烷中，19.6ml,58.7mmol)。l小時后，去除冰浴，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，用干冰冷卻到-78'C使反應(yīng)停止，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，并用Na2S04干燥，然后真空濃縮，產(chǎn)出題述化合物的粗產(chǎn)物，其為黃色固體。!H-NMR(500MHZ，氯仿-力5ppm1.69(s，6H)，3.73(s，3H)，5.76(s，2H)，6.42(s，1H),6.55(d，/=2.4Hz，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.96(d，/=7.3Hz，2H)，7.22(d，/=7.3Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.49(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例104l-卡基-2-異丙基-6-曱氧基-lH-吲哚(化合物104)。添加10%Pd-C(190mg，0.18mmol)和HCl-Et20(1.0M，1.25ml，1.25mmol)到2-(l-千基-6-甲氧基-lH-p引咮-2基)丙-2-醇(化合物103,1.05g，3.57mmol)的EtOAc(35ml)和EtOH(15ml)溶液中。混合物在氬氣氣氛(大氣壓)下攪拌1小時，并過濾。在濾液中添加NaHC03(0.5g)和H2O(0.5ml)，然后加入Na2S04和Mg2SO"然后將其過濾并真空濃縮，產(chǎn)出題述化合物粗產(chǎn)物，其為黃色固體。'H-NMR(300MHZ，氯仿—d5ppm1.31(d，/=6.7Hz，6H)，2.90-3.10(m，1H)，3.79(s，3H)，5.33(s，2H)，6.33(s，1H)，6.68(d,/=2.1Hz，1H)，6.79(dd，/=8.5，2.3Hz，1H),6.94—7.04(m,2H)，7.20—7.37(m，2H),7.49(d，/=8.5Hz，1H)。實(shí)施例105l-節(jié)基-2-異丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲醛(化合物105)。在0。C氬氣氣氛下，向無水DMF(2ml)中逐滴加入P0Cl3(0.48ml，5.23mmol)。攪拌30分鐘后，將該溶液逐滴加入O'C處于氬氣氣氛下的l-芐基-2-異丙基-6-甲氧基-lH-吲哚(化合物104，583mg，2.09mmol)的無水DMF(8ml)溶液中。反應(yīng)物在0。C攪拌1小時，并室溫攪拌30分鐘，用EtOAc稀釋，NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并真空濃縮。殘留物使用色譜法在硅膠(0—30%EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為淺黃色糖漿。NMR(500MHZ，氯仿-5ppm1,45(d，/=7.3Hz，6H),3.40-3.52(m，1H)，3.79(s，3H)，5.40(s，2H)，6.69(d，/=2.4Hz，1H)，6.94(dd，/=8.8，2.0Hz，1H)，7.01(d，/=7.3Hz，2H)，7.25-7.35(m，3H),8.28(d，/=8.8Hz，1H)，10.45(s，1H)。實(shí)施例106l-芐基-2-異丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-羧酸(化合物106)。添加KH2P04(5.4g，39.6mmol)和NaC102(80%,4.5g，39.6mmol)的水(5Qml)溶液到1-節(jié)基-2-異丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-曱醛(化合物105，608mg，1.98mmol)于卜BuOH(15ml)、CH3CN(15ml)和2-曱基-2-丁烯(10ml)的溶液中。混合物在室溫下攪拌，且每16-24小時按照以上比例添加2-曱基-2-丁烯、KH2P04和NaC102直到原料被耗盡為止。反應(yīng)混合物^f吏用EtOAc(x3)萃取，將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，Na2S04干燥，并真空濃縮。殘留物使用色謙法在硅膠(0—25。/。EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為黃色固體。力-NMR(500MHZ，氯仿-d5ppm1.39(d，/=7.3Hz,6H)，3.75(s，3H)，3.99-4.17(m，1H)，5.45(s，2H),6.62(d,/=2.4Hz，1H)，6.90(dd，/==8.8，2.4Hz，1H)，6.99(d，/=7.3Hz，2H)，7.22-7.34(m,3H),8.18(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例107l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-2-異丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-曱酰胺(化合物107)。向1-芐基-2-異丙基-6-曱氧基-lH-吲哚-3-羧酸(化合物106,226mg，0.70mmo1)的CH2C12(7.0ml)溶液中添加EDC(202mg，1.05mmol)和廳P(128mg，1.05mmol)，接著添加3，4-二氟苯甲酰胺(0.25mg,2.1mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時，用EtOAc稀釋，水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并進(jìn)行真空濃縮。殘留物使用色鐠法在硅膠(0—30。/。EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為黃色固體。NMR(500MHz，氯仿-o!)5ppm1.37(d，/=7.3Hz,6H)，3.65-3.73(m，1H)，3.74(s,3H),4.66(d，/=5.9Hz，2H)，5.40(s,2H),6.30(t，/=6.3Hz，1H)，6.63(d，/=2.0Hz，1H)，6.82(dd，/=8.8,2.4Hz，1H)，6.96(d，/=6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.31(m，4H),7.51(d，/=8.3Hz，1H)。實(shí)施例108l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108)。向OC的1-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-2-異丙基-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物107，452mg，1.0mmol)的CH2C12(20ml)溶液中逐滴加入BBr3(l.0M的CH2Cl2溶液，3.0ml,3.0mmol)。反應(yīng)物在0。C下攪拌l小時，室溫下攪拌l小時，用水終止反應(yīng)，使用EtOAc萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并真空下濃縮。殘留物使用色語法在硅膠(0—50。/。EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為黃色固體。4NMR(500MHz，氯仿-5ppm1.37(d，/=7.3Hz，6H)，3.65—3.74(m，1H)，4.66(d，/=5.9Hz,2H)，4.78(s，1H)，5.37(s，2H)，6.27(t，/=5.6Hz,1H),6.60(d，/=2.4Hz,1H)，6.71(dd，/=8.5，2.2Hz，1H)，6.95(d，/=6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.46(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例1091-節(jié)基-N-(3，4-二氟千基)-6-乙氧基-2-異丙基-lH-吲哚-3-曱酰胺(化合物109)。添加k2C03(39mg，0.28mmol)和璘代乙烷(22m1，0.28mmol)到691-千基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，40mg,0.092mmol)的DMF(2.0ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌48小時，使用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并在真空下濃縮。殘留物使用PTLC在硅膠(30。/。EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為米黃色固體。!HNMR(500MHz，氯仿—5ppmL37(t，/-7.0Hz，3H)，1.38(d,/=7.3Hz，6H),3.68-3.75(m，1H)，3.96(q,/=7.0Hz，2H)，4.67(d，/=6.3Hz，2H)，5.40(s，2H),6.31(t，/=5.4Hz，1H)，6.64(d，/-2.4Hz，1H)，6.82(dd，/-8.8，2.0Hz,1H)，6.97(d，/=6.8Hz，2H)，7.13-7.17(m,2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.52(d，/=8.3Hz，1H)。實(shí)施例110l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-2-異丙基-6-丙氧基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物110)。按照一般步驟A,使DMF(l.Qml)中的l-節(jié)基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-lH-p引哚-3-曱酰胺(化合物108，8.Omg,0.018mmo1)與K2C03(8.0mg，0.055mmol)和l-碌丙烷(9.Ojj1，0.092mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。4NMR(500MHz，甲醇—么)5ppm0.99(t，/=7.6Hz，3H)，1.32(d，/=7.3Hz，6H)，1.67-1.77(m，2H)，3.42-3.53(m，1H)，3.84(t，/=6.6Hz，2H)，4.57(s，2H),5.46(s,2H)，6.73(d，/=2.0Hz，1H)，6.78(dd,/=8.8，2.4Hz，1H)，6.95(d，/=6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.30-7.36(m,1H)，7.49(d，/=8.3Hz，1H)。實(shí)施例111l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-異丙氧基-2-異丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物111)。按照一般步驟A，使DMF(1.0ml)中的l-千基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基_2-異丙基-lH-吲哚-3-曱酰胺(化合物108，8.0nig，0.018mmol)與K2C03(8.0mg,0.055mmol)和2-碘丙烷(9.0p1，0.092mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。!HNMR(500MHz，曱醇-《)5ppm1.21(d，/-5.9Hz，6H)，1.33(d，/=7.3Hz，6H)，3.45-3.55(m，1H)，4.41—4.50(m，1H)，4.57(s，2H)，5.46(s，2H)，6.72(d,/=2.0Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，6.96(d，/=7.3Hz，2H),7.18-7.29(m，5H)，7.30-7.37(m，1H)，7.49(d，/-8.8Hz，1H)。實(shí)施例112l-芐基-6-丁氧基-N-(3，4-二氟芐基)-2_異丙基-1H-吲哚-3_甲酰胺(化合物112)。按照一般步驟A，使DMF(1.0ml)中的l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-lH-丐l咮-3-甲酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmo1)與K2CO"10.0mg，0.074mmol)和1-硪丁烷(14.0/a1，0.12mmol)反應(yīng),產(chǎn)出題迷化合物，其為白色固體。工H賺(500MHz，氯仿-d5ppm0.93(t，/=7.3Hz，3H),1.37(d，/=7.3Hz，6H),1.40-1.50(m,2H)，1.66-1.74(m,2H)，3.61-3.75(m，1H),3.88(t，/=6.6Hz，2H)，4.66(d，/=6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t,/=5.9Hz，1H)，6.63(d，/=2.0Hz，1H)，6,81(dd，/=8.5，2.2Hz，1H),6.96(d，/=6.8Hz,2H),7.10-7.17(m，2H)，7.21—7.32(m，4H)，7.50(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例113l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-異丁氧基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物113)。按照一般步驟A，使DMF(l.0ml)中的l-節(jié)基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-lH-丐|咮-3-曱酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmo1)與LC03(10.0mg，0.074minol)和2-碘丁烷(14.0ju1，0.12邁邁ol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。力NMR(500MHz，氯仿—c05ppm0.98(d，/=6.8Hz，6H)，1.36(d，/=7.3Hz，6H)，1.96-2.08(m，1H)，3.65(d，/-6.8Hz，2H)，3.65-3.72(m，1H)，4.66(d，/=6.3Hz，2H)，5.39(s，2H),6.29(t，/-5.6Hz，1H)，6.63(d,/-2.0Hz，1H)，6.82(dd，/=8.8，2.0Hz，1H)，6.96(d，/=6.8Hz,2H),7.11-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m,4H)，7.50(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例114l-芐基-N-(3,4-二氟芐基)-6-(己氧基)-2-異丙基-1H-吲哚-3-曱酰胺(化合物114)。按照一般步驟A，使DMF(1.0ml)中的l-千基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲咮-3-曱酰胺(化合物108，10.7mg，0.025mmol)與K2C03(10.0mg，0.074mmol)和1-碘己烷(18.0ji1，0.12mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。'HNMR(500MHz,氯仿-力5ppm0.85-0.93(m，3H)，1.24-1.33(m，4H),1.37(d，/=6.8Hz，6H)，1.38—1.46(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，3.63—3.75(m，1H)，3.87(t，/=6.6Hz，2H)，4.66(d，/=5.9Hz,2H),5.39(s，2H),6.30(t，/=5.6Hz，1H)，6.63(d，/=2.4Hz，1H)，6.81(dd，/=8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，/=6.8Hz，2H)，7.10-7.16(m,2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例1151-芐基_6-(芐氧基)-N-(3，4-二氟芐基)-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物115)。按照一般步驟A，使DMF(l.Oml)和丙酮(l.Oml)中的1-節(jié)基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-曱酰胺(化合物108,10.7mg,0.025mmol)與環(huán)3(10.0mg，0.074mmol)、千基溴(14.0pl，0.12mmol)和催化量的Nal反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物，其為米黃色固體。力NMR(500MHz，氯仿-^)5ppm1.37(d，/=7.3Hz，6H),3.65—3.75(m，1H)，4.66(d，/=6.3Hz，2H),4.99(s，2H)，5.3772(s，2H)，6.28(t，/=6.3Hz，1H)，6.71(d，/=2.0Hz，1H)，6.89(dd，/=8.8，2.0Hz，1H)，6.95(d，/=6.8Hz，2H)，7.11-7,18(m,2H),7.22-7.30(m，5H)，7.3卜7.39(m，4H)，7.51(d,/=8.8Hz，1H)。實(shí)施例1161-芐基-6-(環(huán)戊氧基)-N-(3，4-二氟千基)-2-異丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物116)。按照一般步驟A,使DMF(l.Qml)中的1-千基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，40mg，0.092mmo1)與K2C。3(38mg，0.28mmo1)、環(huán)戊基珙(53jli1，0.46mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。4NMR(300MHz，氯仿-fl!)5ppm1.37(d，/=7.0Hz，6H)，1.48-1.60(m，2H)，1.66-1.86(m，6H)，3.62-3.83(m，1H)，4.56-4.77(m，3H)，5.38(s，2H),6.32(t,/=5.9Hz,1H)，6.61(d，/=2.lHz，1H),6.78(dd，/=8.8，2.1Hz，1H),6.91-7.02(m，2H),7.08—7.17(m，2H)，7.17-7.36(m，4H)，7.49(d，/-8.5Hz，1H)。實(shí)施例117l-芐基-N-(3，4_二氟芐基)-2-異丙基-6-(2-曱氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-曱酰胺(化合物117)。按照一般步驟A,使DMF(l.Qml)中的l-千基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-曱酰胺(化合物108,17mg，0.039mmol)與LC03(28mg，0.20mmo1)、2-溴乙基曱基醚(18pi,0.20mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物(9mg，49%)。^NMR(300MHz，CDCl3)5ppm1.37(d，/=7.04Hz,6H)，3.40(s，3H)，3.60-3.78(m，3H)，4.04(dd，/=5.42,3.96Hz，2H)，4.66(d，/=5.86Hz，2H)，5.39(s,2H),6.30(t，/=5.86Hz，1H)，6.68(d，/=2.35Hz，1H)，6.85(dd，/=8.65，2.20Hz，1H)，6.89-7.01(m，2H)，7.10-7.18(m，2H),7.17-7.35(m，4H)，7.51(d，/=8.79Hz，1H)。實(shí)施例118l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-異丙基-1H-吲咪-3-甲酰胺(化合物118)。按照一般步驟A,使DMF(l.0ml)中的1-千基-N-(3，4-二氟卡基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，17mg,0.039mmol)與K2(X)3(28mg，0.20mmol)、2-二甲氨基乙基氯化物鹽酸鹽(20mg，0.20mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物(IOmg，53%)。'HNMR(300MHz,CD30D)5ppm1.32(d，/-7.04Hz，6H)，2.30(s，6H),2.71(t，7=5.42Hz,2H)，3.37-3.59(m，1H)，4.02(t，/=5.42Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.48(s，2H)，6.73-6.88(m，2H),6.89-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，6H)，7.50(d，/=8.5Hz，1H)。實(shí)施例119l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-2-異丙基-6-(四氫呋喃-3-基氧基)-1H-吲咮-3-甲酰胺(化合物119)。向l-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，8mg，0.039mmol)的DMF(1.0ml)溶液中添加K2C03(13mg,0.092mmol)和催化量的NaOH、3-蛺化四氬呋喃(化合物29，120mg，粗產(chǎn)物)。反應(yīng)物在室溫下攪拌2天，并通過一小段硅膠柱純化，產(chǎn)出題述化合物(8mg，86%)。，HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.38(d，/-7.04Hz,6H)，1.95-2.14(m，2H)，3.59-4.01(m，5H)，4.66(d，7=6.16Hz，2H)，4.74-4.88(m，1H),5.39(s，2H)，6.29(t，/=4.40Hz，1H),6.57(d，/=2.05Hz，1H)，6.69-6.83(m，1H),6.96(d，/=7.62Hz，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.51(d，/=8.79Hz，1H)。實(shí)施例120l-千基-N-(3,4-二氟芐基)-2-異丙基-6-(2-氧代四氫呋喃-3-基氧基)-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物120)。按照一般步驟A,使DMF(1.0ml)中的l-千基-N-(3，4-二氟爺基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，19mg,0.044mmol)與K2CO3(30g，0.22曙l)，3-溴化二氫呋喃-2(3H)-酮(20mg，0.22nmiol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物(16mg，71%)。4NMR(300MHz，丙酮-oO5ppm1.33(d，/=5.57Hz，6H)，2.21-2.42(m，1H)，2.68-2.88(m，1H),3.43-3.65(m，1H)，4.21-4.53(m,2H)，4.66(d，/=6.16Hz，2H)，5.10-5,24(m，1H)，5.54(s,2H)，6.90(dd，/=8.65，2.20Hz，1H)，6.97-7.08(m，2H),7.11(d，/=2.35Hz，1H)，7.17—7.35(m，5H)，7.42(dd，/=12.31，8.50Hz，1H)，7.62(d，7=8.79Hz，1H)，7.68-7.78(m，1H)。實(shí)施例1211-芐基-3-(3，4-二氟芐基氨基曱?；?-2-異丙基-lH-吲哚-6-基二曱基氨基甲酸酯(化合物121)。一般步驟B.添加二甲基氨基甲酰氯(40)il，0.41mmol)到1-節(jié)基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，18mg，0.041mmo1)的吡咬(lml)溶液中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并真空濃縮。殘留物使用色i普在硅膠(0—50。/。Et0Ac-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物(17mg,82%),其為白色固體。4NMR(300MHz，CD30D)5ppm1.32(d，/-7,04Hz，6H),2.96(s,3H)，3.09(s，3H)，3.37-3.55(m，1H)，4.58(s，2H)，5.48(s，2H)，6.87(dd,/=8.65,1.91Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.02(d，/=2.05Hz，1H)，7.16-7.39(m，6H)，7.58(d，/=8.79Hz，1H)。實(shí)施例122l-節(jié)基-3-(3，4-二氟千基氨基曱酰基)-2-異丙基-lH-丐|咮-6-基新戊75酸酯(化合物122)。按照一般步驟B，使吡啶(lml)中的1-節(jié)基-1^(3,4-二氟爺基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，18mg，0.041mmol)與新戊酰氯(5.1|il，0.41難ol)反應(yīng)，產(chǎn)出題迷化合物(16mg，74%)。4腿(300MHz，CD3OD)5ppm1.25-1.40(m,15H),3.34-3.55(m，1H)，4.58(d，/=5.86Hz，2H),5.49(s，2H)，6.73-6.88(m，1H)，6.89-6.99(m，2H),7.00(d，/=1.76Hz，1H)，7.14—7.41(m，6H),7.60(d，/=8.50Hz，1H)。實(shí)施例1231-芐基-3-(3，4-二氟芐基氨基曱酰基)-2-異丙基-lH-吲哚-6-基乙酸酯(化合物123)。按照一般步驟B，使吡啶(l邁l)中的l-卡基-N-(3，4-二氟卡基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，7mg，0.016mmol)與乙酰氯(l.Oial，0.16mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題迷化合物(8mg，100%)。4NMR(300MHz，CDC13)5ppm1.37(d，/-7.04Hz，6H)，2.26(s，3H),3.54-3.76(m，1H)，4.66(d，/=6.16Hz，2H)，5.41(s，2H),6.28(t，/=6.01Hz，1H)，6.81-7.01(m，4H)，7.06-7.19(邁，2H)，7.18—7.35(m，4H)，7.61(d,/=9.09Hz，1H)。實(shí)施例1241-芐基-3-(3，4-二氟芐基氨基曱?；?-2-異丙基-lH-吲哚-6-基丙酸酯(化合物124)。按照一般步驟B，使吡啶(1ml)中的l-卡基-N-(3，4-二氟千基)-6-羥基-2-異丙基-1H-吲哚-3-曱酰胺(化合物108，7mg,0.016m邁ol)與丙酰氯(1.4pl，0.16mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題迷化合物(8mg，100%)。^NMR(300MHz，CDC13)5ppml攀23(t,/-7.48Hz，3H)，1.37(d，/=7.33Hz，6H)，2.55(q,/=7.43Hz,2H)，3.53-3.73(m，1H)，4.66(d，/=5.86Hz，2H),5.41(s，2H),6.30(t，/=5.72Hz，1H)，6.83-7.00(m，4H)，7.06—7.18(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.60(d,/=8.50Hz,1H)。實(shí)施例1251-節(jié)基-3-(3，4-二氟千基氨基甲酰基)-2-異丙基-1H-吲哚-6_基異丁酸酯(化合物125)。按照一般步驟B，使吡啶(1ml)中的1-千基-N-(3，4-二氟節(jié)基)-6-幾基-2-異丙基-1H-丐I咮-3-甲酰胺(化合物108,9mg，0.021mmol)與異丁酰氯(4.1pl，0.21mmol)反應(yīng)，產(chǎn)出題述化合物(8mg，80%)。工HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.13-1.42(m，12H)，2.47-2.85(m,1H)，3.50-3.74(m，1H)，4.66(d，/=6.16Hz，2H)，5.41(s,2H)，6.20—6.44(m，1H)，6.74—7.00(m,4H)，7.07-7.18(m，2H),7.17-7.35(m，4H)，7.60(d,/=8.50Hz，1H)。實(shí)施例126l-千基-N-(3，4-二氟節(jié)基)-2-異丙基-6-(甲氧基甲氧基)-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物126)。添加i-Pr2NEt(47ji1，0.27mmol)和MOMC1(35ji1，0.45mmol)到1-芐基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物108,39mg，0.090mmol)的CH2C12(2.0ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時，直接用PTLC在硅膠(30。/。EtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。力NMR(300MHz，氯仿-^)5ppm1.37(d，/=7.0Hz，6H)，3.42(s，3H)，3.59-3.78(m,1H)，4.66(d，/=5.9Hz，2H)，5.10(s，2H)，5.40(s,2H)，6.29(t,/=5.7Hz，1H)，6.85(d，/=2.lHz,1H)，6.89-7.01(m，3H)，7.10-7.17(m,2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.52(d，/=8.5Hz，1H)。實(shí)施例127l-爺基-N-(3，4-二氟芐基)-2-異丙基-6-(四氫呋喃-2-基氧基)-IH-吲咮-3-甲酰胺(化合物127)。添加2，3-二氬呋喃(68jil，0.90mmol)和催化量的PPTS到1-千基-N-(3，4-二氟芐基)-6-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-甲酰胺(化合物108，39mg，0.090mmol)的012(:12(2.0ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時，直接用PTLC在硅膠(30°/flEtOAc-己烷)上純化，產(chǎn)出題述化合物，其為白色固體。4NMR(300MHz，氯仿-rf)5ppm1.36(d，/=7.3Hz，6H)，1.85-1.98(m，1H)，2.01-2.19(m，3H)，3.58-3.73(m，1H)，3.85-3.95(m,1H)，3.96-4.07(m，1H)，4.66(d，/=5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.70(d，/=4.7Hz，1H)，6.29(t，/=5.7Hz，1H)，6.86(d，/=2.lHz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.11-7.17(m，2H),7.19-7.32(m，4H)，7.51(d,/=8.5Hz，1H)。方案6買施例128四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物128或者化合物29，方案6)。添加4-甲基苯-1-磺酰氯(1.08g，5.67mmol)到四氫呋喃-3-醇(500mg，5.67mmol)的吡咬(10ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮，產(chǎn)出粗油(1.2g)。4NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.91-2.23(m，2H)，3.61-4.05(m，4H)，4.95-5.24(m,1H)，7.36(d，/=7.92Hz，2H)，7.80(d，/=8.50Hz，2H)。實(shí)施例1293-碘化四氬呋喃(化合物129)。添加NaI(l.1g,7.44mmol)到粗制四氫呋喃-3-基4-甲基苯橫酸酯(化合物128，1.2g,4.96mmol)的無水丙酮(50ml)溶液中。反應(yīng)物在6(TC加熱2天?；旌衔镉盟♂專靡颐演腿?。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2S04干燥并真空濃縮，產(chǎn)出粗油，該粗油直接4吏用，無78需純化。4NMR(300MHz,CDC13)5ppm2.23—2.55(m，2H)，3.81-4.08(m，3H),4.08-4.43(m，2H)。上文對可用于實(shí)施本發(fā)明的具體方法和組合物作了詳述，代表被認(rèn)為是最佳的實(shí)施方式。因此，無論上文內(nèi)容有多么詳盡，其不應(yīng)被理解為限制本發(fā)明的總體范圍；本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求書的法律建構(gòu)所規(guī)定。具體地，本發(fā)明的化合物包括一種具有1-磷酸-鞘氨醇拮抗劑活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳曱基酰胺，其中6-取代基由式(X"廣A'-B表示,其中^為0;r是0或1;A'不存在或者為(CH2)V,其中v是l或2;B為0W或NRY，其中R6、R8和W為曱基；或者B為ClT-N0R11111。，其中R"為H，且RH為甲基或異丁基；或者B為C0NRV，其中R8、119選自H、甲基、乙基和丙基，或者118和119和^一起形成一個五元環(huán)；或者B為0R6，其中116為H;或者B為C0R1。，其中R"為曱基。權(quán)利要求1.式I表示的具有1-磷酸-鞘氨醇受體激動劑和/或拮抗劑生物活性的化合物其中X是NR5、O、S；Z是O或S；n是0或1-4的整數(shù)；o是0或1-3的整數(shù)；p是0或1-4的整數(shù)；A是(C(R5)2)m，其中m是0或1-6的整數(shù)；R5選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-6個碳原子的環(huán)烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、芳基、鹵素、C1-C12鹵代烷基、羥基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺酰基基團(tuán)；其中所述芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子；Y是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子并且所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1到5個選自氮、氧和硫的雜原子，且所述芳基可在任意位置與A鍵合；R1、R2、R3、R4選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-6個碳原子的環(huán)烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、芳基，其中所述芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子，且所述芳基還可被C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C12鹵代烷基、羥基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳基烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲?；⒀趸驶?、羧基、C1-C12烷基羧酸酯、C1-C12烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺?；鶊F(tuán)所取代；或者為下面的基團(tuán)之一其中R是CO2H或PO3H2，p是整數(shù)1或2，q是0或1-5的整數(shù)；條件是如果Y為苯基，則其必須被至少一個不為氫的R4基團(tuán)所取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為氧。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為苯基或?yàn)檫x自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡溱基、噻唑基、噁唑基和咪唑基的雜環(huán)芳基基團(tuán)。4.權(quán)利要求2的化合物，其中所述芳基各自都獨(dú)立地選自苯基、吡咬、吡嚷、噠"秦、嘧咬、三"秦、噢汾、吹喃、蓉唑、蓬二唑、異噢哇、噁唑、噁二唑、異噁唑、萘、唾啉、1，2，3，4-四氫化萘、苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃、四氫喹啉、二氫化萘、四氫化萘、苯并吡喃、1，2-苯并硫吡喃、二氫會啉、茚滿、二氫苯并呋喃、二氫苯并瘞吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆酮，其中所述芳基未被取代或者被一或兩個烷基、烯基、炔基、芳基、卣素、卣代烷基、羥基、烷氧基、烷基羰基、曱?；⒀趸驶?、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺?；鶊F(tuán)所取代。5.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為苯基。6.權(quán)利要求2的化合物，其中A為CH2。7.權(quán)利要求6的化合物，其中X為NH。8.權(quán)利要求7的化合物，其中n是O或者整數(shù)l或2并且R4選自甲基、甲氧基、氟和氯。9.權(quán)利要求8的化合物，其中W選自氫、曱基、乙基和異丙基。10.權(quán)利要求6的化合物，其中W選自甲基、丁基、苯基、千基、吡啶基、呋喃基亞甲基、噻吩基、噻吩基亞甲基。11.權(quán)利要求10的化合物，其中p是0或者p是l并且W選自羥基、甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基和千氧基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中p是1,W為5-羥基基團(tuán)；W選自曱基、乙基、異丙基和苯基；W選自千基、噻吩亞甲基和呋喃亞甲基；n是l或2，且W選自甲氧基和氟。13.權(quán)利要求2的化合物，其選自1-爺基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺；5-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；l-丁基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；l-呋喃-2-基甲基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺；5-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；l-呋喃-2-基甲基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；l-芐基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺；5-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氟苯曱酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯曱酰胺；1-丁基-5-羥基-2-曱基-1H-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；5-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，4-氟苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，4-甲基苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3-氯苯曱酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基甲基-1H-丐1哚-3-羧酸，4-氯苯曱酰胺；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中X是NR5、0、S;Z是0或S;n是0或1-4的整數(shù)；o是Q或l-3的整數(shù)；p是0或l-4的整數(shù)；A是(C(R5)2)m，其中m是0或l-6的整數(shù)；R5選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-6個碳的環(huán)烷基、含2-6個碳和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳和1或2個三鍵的炔基、芳基、卣素、d-Cu卣代烷、鞋基、d-Cu烷氧基、C廣d2烷基羰基、甲?；⒀趸驶?、羧基、d-Cu烷基羧酸酯、C廣Cu烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺酰基基團(tuán)；其中所述芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1到5個選自氮、氧和硫的雜原子；Y是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基舍2-20個碳原子和1到5個選自氮、氧和疏的雜原子，且所述芳基可在任意位置與A鍵合；R1、R2、R3、114選自氬、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-6個碳原子的環(huán)烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、芳基，其中所述芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1到5個選自氮、氧和硫的雜原子，且所述芳基還可被d-Cn烷基、C廣C6烯基、C廣C6炔基、囟素、C廣Cu鹵代烷基、羥基、C廣d2烷氧基、C3-C2。芳基烷氧基、C廣d2烷基羰基、曱?；?、氧基羰基、羧基、d-Cu烷基羧酸酯、d-Cu烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基或磺?；鶊F(tuán)所取代；或者為下面的基團(tuán)之一其中R是C02H或P03H2，p是整數(shù)l或2，q是0或l-5的整數(shù)。14.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>15.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>16.權(quán)利要求12的方法，其中Z為O。17.權(quán)利要求12的方法，其中Y為苯基或選自吡咬基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡漆基、綣唑基、噁哇基和咪哇基的雜環(huán)芳基基團(tuán)。18.權(quán)利要求16的方法，其中所述芳基各自獨(dú)立地選自苯基、吡啶、吡*、歧"秦、嘧咬、三嚷、噻吩、呋喃、參唑、噢二唑、異嚷唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、萘、奮啉、1，2，3，4-四氫4匕萘、苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃、四氫喹啉、二氫化萘、四氫化萘、苯并吡喃、1，2-苯并石充吡喃、二氫唾啉、茚滿、二氫苯并吹喃、二氫苯并蓬吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆酮，其中所述芳基未被取代或被一或兩個烷基、烯基、炔基、芳基、卣素、卣代烷基、羥基、烷氧基、烷基羰基、甲?；?、氧基羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、疏基、亞砜基或磺?；鶊F(tuán)所取代。19.權(quán)利要求16的方法，其中Y為苯基。20.權(quán)利要求16的方法，其中A為CH2。21.權(quán)利要求20的方法，其中X為NH。22.權(quán)利要求21的方法，其中n是0或整數(shù)l或2，R'選自甲基、甲氧基、氟和氯。23.權(quán)利要求22的方法，其中Ri選自氫、甲基、乙基和異丙基。24.權(quán)利要求20的方法，其中W選自甲基、丁基、苯基、芐基、吡啶基、呋喃亞甲基、噻吩基和噻吩亞甲基。25.權(quán)利要求24的方法，其中p是0或者p是l并且R2選自羥基、甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基和芐氧基。26.權(quán)利要求25的方法，其中p是l,且W為5-羥基基團(tuán)；W選自甲基、乙基、異丙基和苯基；W選自卡基、噻吩亞甲基和呋喃亞甲基；n是l或2，且R"選自曱氧基和氟。27.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物選自l-芐基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲咪-3-羧酸，3,4-二氟苯甲酰胺；l-丁基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；5-羥基-2-甲基-l-噻吩-2-基甲基-lH-吲咮-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；l-呋喃-2-基曱基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；l-芐基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-1-噻吩-2-基曱基-lH-吲咮-3-羧酸，3-氟苯甲酰胺；5-羥基-2-甲基-l-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；1-丁基-5-羥基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸，3-曱氧基苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲咮-3-羧酸，4-氟苯甲酰胺；5-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，4-甲基苯曱酰胺；5-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，3-氯苯曱酰胺；5-羥基-2-甲基-1-噻吩-2-基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，4-氯苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-l-噻吩-2-基甲基-lH-吲哚-3-羧酸，2-甲氧基苯甲酰胺；1-芐基-2-乙基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；1-千基-2-乙基-5-羥基-lH-吲哚-3-羧酸，3-曱氧基苯甲酰胺；l-千基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺；5-羥基-2-曱基-l-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯甲酰胺；5-羥基-2-甲基-l-吡啶-2-基-lH-吲哚-3-羧酸，3,4-二氟苯甲酰胺；5-羥基-2-曱基-l-參吩-2-基-lH-吲哚-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺；1-芐基-2-乙基-5-羥基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺；l-芐基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺；1-芐基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯甲酰胺；和l-千基-5-鞋基-2-苯基-1H-吲哚-3-羧酸，3,5-二氟苯曱酰胺。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物選自1-節(jié)基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺；l-呋喃-2-基曱基-5-羥基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺；5-羥基-2-甲基-l-噻吩-2-基曱基-lH-吲哚-3-羧酸，3-曱氧基苯甲酰胺；l-千基-2-乙基-5-羥基-lH-吲咪-3-羧酸，3，4-二氟苯曱酰胺；l-千基-2-乙基-5-羥基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺；1-節(jié)基-5-鞋基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯曱酰胺；l-千基-5-羥基-2-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸，3-甲氧基苯曱酰胺；和1-千基-5-羥基-2-苯基-lH-吲哚-3-羧酸，3，5-二氟苯甲酰胺。29.下列通式表示的具有1-磷酸-鞘氨醇受體激動劑和/或拮抗劑生物活性的化合物其中R1、R2、W和R"獨(dú)立地選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基、含最多達(dá)20個碳原子且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、d-"2鹵代烷基、羥基、d-d2烷氧基、C廣C2。芳基烷氧基、C廣d2烷基羰基、甲?；?、氧基羰基、羧基、C廣Cu烷基羧酸酯、d-Cu烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亞砜基和磺?；鶊F(tuán)；X和X^蟲立地選自NR5、O和S;R5為氫、1-IO個碳原子的烷基基團(tuán)、5-10個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)、苯基或低級烷基苯基；Y是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子，所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1-5個選自氮、氧和硫的雜原子，且其中所述芳基可在任意位置與A鍵合；Z是O或S;n是0或1-5的整數(shù)；o是Q或l-3的整數(shù)；p是G或l-3的整數(shù)；q是O或1;r是O或1;A、A工和(獨(dú)立地選自(CH2)v基團(tuán)，其中v是0或l-12的整數(shù)，含3-12個碳原子的支鏈烷基、含3-12個碳原子的環(huán)烷基、含2-10個碳原子和1-3個雙鍵的烯基，以及含2-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基；B選自氬、OR6、COOR7、NRSr9、C0NRV、COR1。、CH-NOR11、CH=NNR12R13，其中R6、R7、r和R"獨(dú)立地選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子并且環(huán)上含有至少l個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，R8、R9、R"和R"獨(dú)立地選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子并且環(huán)上含有至少l個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，或者R8和W和/或R"和R"—起可形成2-5個碳的二價碳基團(tuán)從而形成一個含氮雜環(huán)，其中R6、R7、R8、R9、R1。、R11、R"或R"中任一個可被一個或多個卣素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、巰基或硫羥基團(tuán)所取代；但條件是若v是O,且r也是O,則B不是氫；或者B是一個含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、或含最多達(dá)20個碳并且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，并且其中當(dāng)所述B為碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)時，其可在任意位置與A鍵合，或是所述化合物的藥物可接受的鹽。30.權(quán)利要求29的化合物，其中Z為O。31.權(quán)利要求30的化合物，其中Y為苯基基團(tuán)或吡咬基團(tuán)。32.權(quán)利要求31的化合物，其中A為CH2。33.權(quán)利要求32的化合物，其中X為NH。34.權(quán)利要求33的化合物，其中n為0或者整數(shù)1或2，R'為氟。35.權(quán)利要求34的化合物，其中R'為異丙基。36.權(quán)利要求35的化合物，其中W選自苯基和吡咬基，其中所述苯基可被一或兩個氟基團(tuán)所取代。37.權(quán)利要求36的化合物，其中p是0。38.權(quán)利要求37的化合物，其中Y和^不存在。39.權(quán)利要求38的化合物，其中B為0R6。40.權(quán)利要求38的化合物，其中B為COOR7。41.權(quán)利要求38的化合物，其中f為0，r是l,^不存在，^為(CI其中v是l或2，B為0R6或NRV。42.權(quán)利要求41的化合物，其中R6、R8和R'為甲基。43.權(quán)利要求38的化合物，其中B為CR、N0R"R10,其中R"為H,且RH為甲基或異T基。44.權(quán)利要求38的化合物，其中B為COWRY,其中118和119選自H、曱基、乙基和丙基，或者RS和f和N—起形成一個五元環(huán)。45.權(quán)利要求38的化合物，其中^不存在，r是0,A'為(CH)2，且B為0R6,其中W為H。46.權(quán)利要求38的化合物，其中^不存在，X為O,r是l且B為C0R1。，其中l(wèi)T為曱基。47.—種具有l(wèi)-磷酸-鞘氨醇拮抗劑活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳基曱基酰胺，其中6-取代基以式(X"r-AlB表示，其中^為0;r是0或1;入2不存在或?yàn)?CH2)V，其中v是l或2;B為OR6或NR8119，其中R6、118和119為曱基;或者B為CR"-N0RUR1。，其中R"為H并且R"為甲基或異丁基；或者B為C0MV，其中R8和W選自H、曱基、乙基和丙基，或者118和R'和N—起形成一個五元環(huán)；或者B為OR6，其中W為H;或者B為COR1。，其中R"為曱基。48.—種治療一種選自青光眼、干眼、血管生成、心血管病和傷口愈合的疾病或病癥的方法，其包括將下列通式表示的具有1-磷酸-鞘氨醇受體激動劑和/或拮抗劑生物活性的化合物給藥于需要的患者式l其中R1、R2、f和114獨(dú)立地選自氬、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子且環(huán)上含有至少l個氧、氮和/或辟u的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、C「C!2鹵代烷基、羥基、C廣d2烷氧基、C3-"芳基烷氧基、C廣Cu烷基羰基、甲?；⒀趸驶?、羧基、d-Cu烷基羧酸酯、d-Cu烷基酰胺、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、疏基、亞砜基和磺?；鶊F(tuán)；X和f獨(dú)立地選自NR5、O和S;W為氫、1-10個碳原子的烷基基團(tuán)、5-10個碳原子的環(huán)烷基、苯基或低級烷基苯基；Y是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基基團(tuán)，其中所述碳環(huán)芳基含6-20個原子并且所述雜環(huán)芳基含2-20個碳原子和1到5個選自氮、氧和硫的雜原子，且所述芳基可在任意位置與A鍵合；Z是0或S;n是O或1-5的整數(shù)；o是0或1-3的整數(shù)；p是0或l-3的整數(shù)；q是O或1;r是O或1;A、Ai和A2獨(dú)立地選自(CH》v基團(tuán)、含3-12個碳原子的支鏈烷基、含3-12個碳原子的環(huán)烷基、含2-10個碳原子和1-3個雙鍵的烯基，以及含2-10個碳原子和1-3個三鍵的炔基；其中v是0或1-12的整數(shù)；B選自氬、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR1。、CH-NOR11、CH=NNR12R13，其中R6、R7、R"和RH獨(dú)立地選自氬、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子并且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，R8、R9、R"和R"獨(dú)立地選自氫、含1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子和1或2個雙鍵的烯基、含2-6個碳原子和1或2個三鍵的炔基、含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、含最多達(dá)20個碳原子并且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或疏的雜環(huán)基團(tuán)，或者R8和R'和/或R"和R"—起可形成2-5個碳的二價碳基團(tuán)從而形成一個含氮雜環(huán)，其中R6、R7、Rs、R9、R1D、R11、R"或R"中任一個可被一個或多個卣素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、巰基或硫羥基團(tuán)所取代；但條件是若v是0,且r也是0,則B不是氫；或者B是一個含3-20個碳原子的碳環(huán)烴基團(tuán)、或含最多達(dá)20個碳原子并且環(huán)上含有至少1個氧、氮和/或硫的雜環(huán)基團(tuán)，并且其中當(dāng)所述B為碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)時，其可在任意位置與A鍵合，或是所述化合物的藥物可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明提供式I所表示的化合物，每種該化合物都可能具有1-磷酸-鞘氨醇受體激動劑和/或拮抗劑生物活性，其中變量Y、R⁴、n、A、X、Z、R¹、o、R³、R²和p如本說明書中定義。這些化合物可用于治療一種選自青光眼、干眼、血管生成、心血管病和傷口愈合的疾病或病癥。文檔編號C07D209/42GK101460458SQ200780013443公開日2009年6月17日申請日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者D·F·科倫,J·E·唐奈羅,R·L·比爾德,T·杜恩,劉曉霞,胡一輝,袁海卿申請人:阿勒根公司