專利名稱：：適于治療對5-羥色胺5HT₆受體調(diào)節(jié)有反應的病癥的雜環(huán)芳基砜的制作方法適于治療對5-羥色胺5HT6受體調(diào)節(jié)有反應的病癥的雜環(huán)芳基砜
背景技術：
：本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物。該化合物擁有有價值的治療性質并且尤其適合治療對5-羥色胺，5-HT6受體的調(diào)節(jié)有反應的疾病。5-羥色胺(5-羥基色胺，5HT),—種一元胺神經(jīng)傳遞素和局部荷爾蒙，是由色氨酸的羥基化和脫羧作用而形成的。其最大濃度是在胃腸道的腸嗜鉻細胞中發(fā)現(xiàn)的，剩余的主要存在于血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。5HT包含在眾多系列的生理和病理3各徑中。在周邊處，其與i午多平滑月幾聯(lián)系并且誘導內(nèi)皮-依賴型血管舒張。在CNS中，人們相信其參與大量的功能，包括對食^:、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐和疼痛感覺。分泌5HT的神經(jīng)細胞稱作含血清素的神經(jīng)細胞。5HT的功能施加在特定的(含血清素的)神經(jīng)細胞上并與其相互作用。至今已經(jīng)鑒定了7類5HT受體5HT丄(具有亞類5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT1E和5HT1F)、5HT2(具有亞類5HT2A、5HT犯和5HT1C)、5HT3、5HT4、5HT5(具有亞類5HT"和5HT1B)、5Htc和5Ht7)。這些受體的大部分與影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶Cy活性的G-蛋白相偶合。人5HT6受體與腺苷酰環(huán)化酶正偶合。其分布在腦的整個邊緣、紋狀體和皮質區(qū)并且對于抗精神病藥顯示高度的親合力。預計用適當?shù)奈镔|對5HT6受體進行調(diào)節(jié)可以改善某些病癥，例如認知功能障礙，例如記憶、認知和學習缺陷，尤其是與阿爾茨海默病有關的缺陷、年齡-有關的認知衰退和輕度認知損傷；注意力缺陷病/機能亢進綜合癥；病態(tài)人格，例如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥有關的認知缺陷；情感性精神病，例如抑郁、焦慮和強迫癥；運動或運動神經(jīng)紊亂，例如帕金森病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠紊亂(包括生理節(jié)奏混亂)；進食紊亂，例如厭食和易餓??；某些胃腸疾病，例如結腸激惹綜合癥；與神經(jīng)衰退有關的疾病，例如中風、脊對,麻醉或腦瘤；和腦損傷，例如腦水肺、藥物成癮和月巴胖。另一種牽涉到CNS的神經(jīng)傳遞素是多巴胺。在多巴胺傳遞系統(tǒng)中的病癥會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括例如精神分裂癥、抑郁和帕金森病。這些疾病以及其它疾病都是用與多巴胺受體相互作用的藥物進行治療。多巴胺受體被分為兩個家族。一方面，是由D2、D3和D4受體組成的D2族，另一方面，是由Di和D5受體組成的Di族。雖然Di和D2受體分布廣泛，但D3受體卻是區(qū)域選擇性表達的。因此，優(yōu)先在邊緣系統(tǒng)和半邊緣多巴胺系統(tǒng)的投射區(qū)域，尤其是伏隔核內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些受體，但是在其它區(qū)域，例如扁桃體中也有發(fā)現(xiàn)。由于這種區(qū)域選擇性比較大的表達，因此將D3視為副作用很小的粑標，據(jù)假設雖然選擇性D3配體可能具有已知的抗精神病藥物性質，但是其不會具有多巴胺D2受體-介導的神經(jīng)副作用(P.Sokoloff等人，LocalizationandFunctionoftheD3dopamineReceptor,Arzneim.Forsch./DrugRes.42(1),224(1992);P.Sokoloff等人,MolecularCloningandCharacterizationofaNoveldopamineReceptor(D3)asaTargetforNeuroleptics,Nature，347,146(1990))?，F(xiàn)有技術已經(jīng)在很多場合中描述了對多巴胺D3受體具有親合力的化合物，例如WO95/04713、WO96/23760、WO97/45503、WO99/58499和未公開的國際專利申請PCT/EP2005/011106?，F(xiàn)有技術中還描述了對5HT6受體具有親合力的化合物，例如WO2005/037830、WO2005/026125、WO00/05225和WO98/27081。^f旦是，其對5HT6受體的親合力和選擇性或者其藥理學特性并不令人滿意。本發(fā)明的一個目的是提供對5HT6受體具有高親合力和選擇性，并且任選對(尤其與D2相比p3受體具有高親合力和選擇性，從而可以治療與5HT6受體有關或者受其影響的疾病的化合物。人們預期對兩個受體都具有親合力的化合物適合治療與5HT6受體和D3受體都有關或者受二者影響的疾病，這樣則可以治療各個疾病的不只一個方面。該化合物還應該具有良好的藥理學特征，例如良好的腦血漿比、良好的生物利用性、良好的代謝穩(wěn)定性，或者降低了對線粒體RNA呼吸的抑制作用。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供作為5HT6受體配體的化合物。令人驚訝地，依靠式I化合物實現(xiàn)了該目的其中n為0、1或2;G為CHb或CHR3;Ri為H、CrQ烷基、被CVC6-環(huán)烷基取代的d-CV烷基、CV(V羥基烷基、氟化的d-C6-烷基、C3-CV環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、C3-C6-鏈烯基、氟化的Cg-C6-鏈烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或芐基；R2、113和R"皮此獨立地為H、甲基、氟曱基、二氟曱基或三氟甲基；A為1,4-亞苯基或1,3-亞苯基，其任選被l、2、3或4個選自卣素、CrGr烷基、d-Cr烷氧基、氟化的C廣CV烷基和氟化的C廣CV烷氧基的取代基取代；E為NR5或CH2,其中R5為H或d-Cg-烷基；Ar為式A、B、C、D、E、F或G的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Ra為卣素、羥基、C廣C6-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV羥基烷基、d-C6-烷氧基-C廣Q-烷基、C2-C6-鏈烯基、氟化的C2-(V鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、d-C6-烷氧基、cvcv羥基烷氧基、d-C6-烷氧基-C廣C6-烷氧基、氟化的C!-CV烷氧基、d-C6-烷硫基、氟化的d-C6-烷硫基、d-(V烷基亞磺?；⒎膁-CV烷基亞磺?；?、CrCV烷基磺?；?、氟化的CrQs-烷基磺?；⒈交酋；⑦拎せ酋；⑵S氧基、苯氧基、苯基，其中在最后提及的5個基團中的苯基和吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自CrO烷基、氟化的C廣Cr烷基和面素的取代基，CN、硝基、d-Qs-烷基羰基、氟化的d-Qr烷基羰基、C廣CV烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-C(5-亞烷基、0-NR6R7,其中R6和R"皮此獨立地為H、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基或d-CV烷氧基，或者可以與N—起形成4-,5-或6-元飽和或不飽和環(huán)、R、CO-NRS-d-C6-亞烷基，其中116如上述定義且119為(VCr烷基或苯基，其中苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的C廣CV烷基和卣素的取代基、CH2-p比。定基，其中吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的d-C4-烷基和鹵素的取代基，或者為飽和或不飽和的芳香族或非芳香族3-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含l、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、S〇、S〇2和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員，其中RS為H、d-Cr烷基、氟化的CrCV烷基、C廣Cr烷基羰基或氟化的C廣CV烷基羰基，并且其中雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基羥基、鹵素、d-CV烷基、氟化的d-C6-烷基、d-C6-烷氧基、氟化的CrCV烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的d-C6-烷硫基、NRSR:d-C6-亞烷基，其中116和尺7如上述定義、羧基和CrCV烷氧基羰基；Rb和R。彼此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF4〇CH2CF3;Rd的定義類似于Ra;Re為H或者類似于Ra的定義；Rf的定義類似于Ra;k為0、1、2或3;和j為0、1、2、3或4;條件是如果A為1，4-亞苯基，Ar為式(A)的基團且Rb和Re為H或卣素，則Ra不為F、CH2F、CHF2、CF^OCF3;排除其中W為丙基，G為CH2,n為1，A為1,4-亞苯基，E為NH,Ar為式(F)的基團且Rd為面素、d-CV烷基、C2-C6-鏈烯基或5-元雜芳環(huán)的化合物；及其生理耐受的酸加合鹽。因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物及其生理耐受的酸加合鹽。在化合物I的特殊實施方案中，Ar為式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的基團，其中各取代基具有下列含義Ra為卣素、d-C6-烷基、氟化的C!畫CV烷基、d-C6國羥基烷基、CVC6-烷氧基-d-CV烷基、C2-CV鏈烯基、氟化的C2-CV鏈烯基、Cg-C6-環(huán)烷基、氟化的C3-Q-環(huán)烷基、d-(V烷氧基、d-CV羥基烷氧基、d-(V烷氧基-d-CV烷氧基、氟化的d-Q-烷氧基、C!-Qr烷硫基、氟化的CrCV烷硫基、d-(V烷基亞磺酰基、氟化的C廣CV烷基亞磺?；?VCV烷基磺?；⒎膁-C6-烷基磺?；?、苯基磺?；?、芐氧基、苯氧基，其中在最后提到的3個基團中的苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自CrCV烷基、氟化的C廣Cr烷基和鹵素的取代基，CN、硝基、d-(V烷基羰基、氟化的CVC6-烷基羰基、C廣C6-烷基羰基氨基、氟化的C]-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-Qr亞烷基、0-NR6R7，其中116和117彼此獨立地為H、d-Cr烷基、氟化的C廣Cr烷基或CrCr烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元^:包和或不^fe和環(huán)，或者為包含l、2、3或4個選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、SCb和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和的3-7元雜環(huán)，其中118為H、C廣C4-烷基、氟化的d-Cr烷基、d-cv烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中的雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自羥基、卣素、CrCV烷基、氟化的C廣CV烷基和d-C6-烷氧基的取代基；和Rb和RC彼此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3;條件是如果A為1,4-亞苯基且Rb和Re為H或鹵素，則Ra不為F、CH2F、CHF2、CF3或OCF3;及其生理耐受的酸加合鹽。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含至少一種式I化合物和/或化合物I的至少一種生理耐受的酸加合鹽，如果適當還結合生理可接受的載體和/或輔助物質。本發(fā)明還涉及一種治療對5HT6受體拮抗劑或5HT6激動劑的影響具有響應的疾病的方法，所述方法包括將有效量的至少一種式I化合物和/或至少一種化合物I的生理耐受的酸加合鹽給藥于需要的患者n為0、1或2;G為CH2或CHR3;R1為H、C廣CV烷基、被Cg-C6-環(huán)烷基取代的C廣C6-烷基、d-CV羥基烷基、氟化的CVCV烷基、C3-CV環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、C3-CV鏈烯基、氟化的C3-Q-鏈烯基、曱?；⒁阴；?、丙?；蚯Щ?R2、W和R"皮此獨立地為H、甲基、氟甲基、二氟曱基或三氟曱基；A為1,4-亞苯基或1,3-亞苯基，其任選被l、2、3或4個選自卣素、Q-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的C廣CV烷基和氟化的d-Cr烷氧基的取代基所取代；E為NR5或CH2,其中R5為H或d-CV烷基；^巾Ar為式A、B、C、D、E、F或G的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>Ra為卣素、羥基、C廣C6-烷基、氟化的d-CV烷基、C!-CV羥基烷基、d-C6-烷氧基-CVCV烷基、C2-Q-鏈烯基、氟化的C2-C6-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、氟化的C3-C6-環(huán)烷基、d-(V烷氧基、d-CV羥基烷氧基、d-C6-烷氧基-d-C6-烷氧基、氟化的d-C6-烷氧基、d-C6-烷硫基、氟化的C廣CV烷硫基、CrCV烷基亞磺?；?、氟化的CrC6-烷基亞磺?；?、d-Qr烷基磺?；?、氟化的CrCV烷基磺?；?、苯基磺酰基、吡啶基磺?；?、芐氧基、苯氧基、笨基，其中在最后提及的5個基團中的苯基和吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-CV烷基、氟化的d-Cp烷基和卣素的取代基，CN、硝基、C廣CV烷基羰基、氟化的d-CV烷基羰基、CrCV烷基羰基氨基、氟化的d-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6r7、NR6R7-C!-C6畫亞烷基、0-NR6R7,其中R6和R彼此獨立地為H、d-Cr烷基、氟化的00烷基或d-CV烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，119-(:0^116-(^1-(:6-亞烷基，其中R"如上述定義且119為d-C4烷基或苯基，其中苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的C廣Qr烷基和卣素的取代基，CH2-p比啶基，其中吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-CV烷基、氟化的d-Or烷基和卣素的取代基，或者為々包和或不飽和的芳香族或非芳香族3-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員，其中118為H、d-C4-烷基、氟化的d-Cr烷基、CrCr烷基羰基或氟化的d-Cr烷基羰基，并且其中的雜環(huán)可以帶有l(wèi)、2或3個選自下列的取代基羥基、卣素、d-Q;-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的CrCV烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的C廣Q;-烷硫基、NRSR:CrC6-亞烷基，其中116和R如上述定義、羧基和CrCV烷氧基羰基；Rb和RC彼此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、〇CHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CHzCF3或OCH2CF3;Rd的定義類似于Ra;Re為H或者類似于Ra的定義；Rf的定義類似于Ra;k為0、1、2或3;和j為0、1、2、3或4;本發(fā)明進一步涉及上述方法中定義的化合物和/或生理耐受的酸加合鹽用于制備藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物用于治療易于用5-HT6受體配體進行治療的醫(yī)學疾病。在一個特殊的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明而用的或者用在本發(fā)明的方法中的化合物如上述定義，但是滿足上述條件。在本發(fā)明的用途和方法的特殊實施方案中，化合物I中的Ar為式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的基團,其中的取代基具有下列含義R1為H、C廣CV烷基、被C3-Q;-環(huán)烷基取代的C廣C6-烷基、d-C6-羥基烷基、氟化的d-CV烷基、CVC6-環(huán)烷基、氟化的CVC6-環(huán)烷基、C3-CV鏈烯基、氟化的C3-C6-鏈烯基、甲酰基、乙?；虮；?；Ra為鹵素、d-CV烷基、氟化的C廣C6-烷基、C!-CV羥基烷基、CVQs-烷氧基-CrCV烷基、CVC6-鏈烯基、氟化的(VC6-鏈烯基、C3-CV環(huán)烷基、氟化的C3-Q;-環(huán)烷基、d-C6-烷氧基、d-CV羥基烷氧基、CVCV烷氧基-d-CV烷氧基、氟化的C廣O烷氧基、d-C6-烷石克基、氟化的d-CV烷硫基、d-CV烷基亞磺?；?、氟化的d-C6-烷基亞磺?；?、C!-CV烷基磺?；?、氟化的CrCV烷基磺?；⒈交酋；⒐?jié)氧基、苯氧基，其中在最后提及的3個基團中的苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-Q-烷基羰基、氟化的d-CV烷基羰基、C廣CV烷基羰基氨基、氟化的d-Q-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d畫CV亞烷基、0-NR6R7,其中116和117彼此獨立地為H、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基或d-Cr烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，或者為包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和3-7元雜環(huán)，其中RS為H、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基、d-Cr烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中所述雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自羥基、鹵素、d-CV烷基、氟化的d-CV烷基和CrC6-烷氧基的取代基；和Rb和RC彼此獨立地為H、囟素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3;條件是如果A為1,4-亞苯基且Rb和Re為H或鹵素，則Ra不為F、CH2F、CHF2、CF3或OCFg。發(fā)明詳述下面針對本發(fā)明的優(yōu)選方面，例如針對化合物I的變量的優(yōu)選含義、優(yōu)選的化合物I和根據(jù)本發(fā)明的方法或用途的優(yōu)選實施方案所作的注釋適用于各種情況本身或其組合。對5HT6受體拮抗劑或激動劑的影響具有響應的疾病尤其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疾病，尤其是認知功能障礙，例如記憶、認知和學習缺陷，尤其是與阿爾茨海默病相關的缺陷，年齡-有關的認知衰退和輕度認知損傷，注意力缺陷病/機能亢進綜合癥；病態(tài)人格，例如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥有關的認知缺陷；情感性精神病，例如抑郁、躁狂抑郁病、焦慮和強迫癥；運動或運動神經(jīng)紊亂，例如帕金森病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠紊亂(包括生理節(jié)奏的混亂)；進食紊亂，例如厭食和易餓病；某些胃腸疾病，例如結腸激惹綜合癥；與神經(jīng)退化有關的疾病，例如中風、脊推麻醉；或腦瘤和腦損傷，例如腦水腫、藥物成癮和月巴胖。根據(jù)本發(fā)明，使用至少一種具有開始部分所提及的含義的通式I化合物來治療上面提及的癥狀。倘若給定結構的式I化合物可能存在不同的空間排列，例如其擁有一個或多個不對稱中心、多取代的環(huán)或雙一建，或者為不同的互變異構體，則還可以使用對映異構體混合物，尤其是外消旋物，非對映異構體混合物和互變異構體混合物，但是優(yōu)選使用式I化合物和/或其鹽的各個基本上純的對映異構體、非對映異構體和互變異構體。特別地，帶有基團A的含氮環(huán)的碳原子可以具有(S)或(R)構型。但是，優(yōu)選(S)構型。而且，相對于取代基R2、R"或R、如果其中至少一個不為氪)而言，基團A可以處于順或反的位置。但是優(yōu)選反式位置。同樣地還可以使用式I化合物的生理耐受的鹽，尤其是與生理耐受的酸的酸加合鹽。適當?shù)纳砟褪艿挠袡C和無機酸的例子為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、d-Cr烷基磺酸，例如曱磺酸、芳香族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸在FortschrittederArzneimit畫telforschung[Advancesindrugresearch],10巻,224ff.頁,BirkhauserVerlag,BaselandStuttgart,1966中進行了描述。'上述變量定義中提及的有機部分類似于術語鹵素，為用于單個基團成員的單個序列的集合性術語。前綴Cn-Cm在每種情況下表示基團中的可能的碳原子數(shù)。術語卣素在每種情況下意指氟、溴、氯或碘，尤其指氟、氯或溴。d-C4烷基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或叔丁基。d-C2烷基為甲基或乙基，C廣C3烷基此外還為正丙基或異丙基。C廣C6烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例子包括上面提及的d-C4烷基以及戊基、l-曱基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、2,2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、1-曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基和l-乙基-2-甲基丙基。氟化的d-C6烷基為具有l(wèi)-6個、尤其是l-4個碳原子(=氟化的CrC4烷基)、尤其是1-3個碳原子(=氟化的d-C3烷基)的直鏈或支鏈烷基，并且其中至少一個，例如l、2、3、4或者所有的氫原子均被氟原子取代，例如氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟-l-曱基乙基、(S)-2國氟-l-曱基乙基、(R)-2,2-二氟-l-曱基乙基、(S)-2,2-二氟-l-曱基乙基、(R)-l,2-二氟-l-甲基乙基、(S)-l,2-二氟-l-甲基乙基、(R)-2,2,2陽三氟醒l-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟-l-甲基乙基、2_氟-1-(氟曱基)乙基、l-(二氟曱基)-2,2-二氟乙基、l-(三氟曱基)-2,2,2-三氟乙基、1-(三氟曱基)-1,2,2,2-四氟乙基、(R)-l-氟丁基、(S)-l-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1.1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基，等等。支鏈C3-C6烷基為具有3-6個碳原子且至少一個為仲或叔碳原子的烷基。例子為異丙基、叔丁基、2-丁基、異丁基、2-戊基、2-己基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、l-曱基-l-乙基丙基。氟化的支鏈C3-C6烷基為具有3-6個碳原子且至少一個為仲或叔碳原子的烷基，并且其中至少一個，例如1、2、3、4或所有的氬原子被氟原子代替。d-C6烷氧基為具有1-6個、尤其是1-4個碳原子(-d-C4烷氧基)的直鏈或支鏈烷基，并且其通過氧原子鍵合在分子的剩余部分上。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1.2-二曱基丙氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-曱基戊氧基、1,1-二曱基丁氧基、1,2-二曱基丁氧基、1,3-二曱基丁氧基、2,2-二曱基丁氧基、2,3-二曱基丁氧基、3,3-二曱基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-曱基丙氧基和l-乙基-2-甲基丙氧基。氟化的d-C6烷氧基為具有1-6個、尤其是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(=氟化的d-C4烷氧基)，并且其中的至少一個，例如1、2、3、4或所有氫原子被氟原子代替，例如氟甲氧基、二氟曱氧基,三氟曱氧基、(R)-l-氟乙氧基、(S)-l-氟乙氧基、厶氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、(R)-l-氟丙氧基、(S)-l-氟丙氧基、(R)-2-氟丙氧基、(S)-2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-l-曱基乙氧基、(S)-2-氟-l-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟-l-曱基乙氧基、(S)-2,2-二氟-l-甲基乙氧基、(R)-l,2-二氟-l-曱基乙氧基、(S)國l,2國二氟-1-曱基乙氧基、(R)-2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-l-(氟甲基)乙氧基、l-(二氟甲基)-2,2-二氟乙氧基、(R)-l-氟丁氧基、(S)-l-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1,1-二氟丁氧基、2,2-二氟丁氧基、3,3-二氟丁氧基、4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。CrC6羥基烷基為具有1-6個、尤其是1-4個碳原子(KVC4羥基烷基)、尤其是1-3個碳原子(-d-C3羥基烷基)的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被羥基代替，例如2-羥基乙基或3-羥基丙基。d-C6-烷氧基-d-CV烷基為具有1-6個、尤其是1-4個碳原子、尤其是1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被d-C6-烷氧基所代替，例如曱氧基曱基、2-曱氧基乙基、乙氧基曱基、3-曱氧基丙基、3-乙氧基丙基等。d-C6-烷氧基-d-C6-烷氧基為具有1-6、尤其是1-4個碳原子、尤其是1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被d-C6-烷氧基所代替，例如2-曱氧基乙氧基、乙氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、3-曱氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基等。C廣CV烷基羰基為具有1_6個、尤其是1-4個碳原子^C廣C4烷基羰基)、尤其是1-3個碳原子(=氟化的d-C3烷基羰基)的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被羰基(CO)所代替，例如乙?；捅；?。氟化的CrCV烷基羰基為具有1-6個、特別是1-4個碳原子(=氟化的CrC4烷基羰基)、尤其是1-3個碳原子(=氟化的d-Cg烷基羰基)的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被羰基(CO)所代替，而且其中的至少一個剩余的氬原子，例如l、2、3或4個氫原子^f皮氟原子所代替，例如三氟乙酰基和3,3,3-三氟丙?；廣CV烷基羰基氨基為具有1-6個、特別是1-4個碳原子(-d-C4烷基羰基氨基)、尤其是1-3個碳原子(-d-C4烷基羰基氨基)的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被羰基氨基(CO-NH-)所代替，例如乙酰胺基(乙酰基氨基)(CH3CONH-)和丙酰胺基(CH3CH2CONH-)。氟化的d-CV烷基羰基氨基為具有1-6個、特別是1-4個碳原子(=氟化的d-C4烷基羰基氨基)、尤其是1-3個碳原子(=氟化的C廣C4烷基羰基氨基)的直鏈或支鏈烷基，并且其中的一個氫原子被羰基氨基(CO-NH-)所代替，且其中的至少一個剩余的氫原子，例如l、2、3或4個氳原子被氟原子所代替，例如三氟乙?；被?,3,3-三氟丙酰基氨基。CrC6烷硫基(也稱作d-CV烷基硫烷基)(或分別為d-CV烷基亞磺?；騞-C6-烷基磺?；?指具有1-6個碳原子，例如1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且其通過位于烷基的任何鍵上的硫原子(或者分別為在烷基亞磺酰基的情況下是S(O)O，在烷基磺?；那闆r下是S(0)20)而鍵合在分子的剩余部分上。d-CV烷硫基的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和正丁硫基。d-Cr烷基亞磺?；睦影〞趸鶃喕酋；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；?、異丙基亞磺?；驼』鶃喕酋；?。d-C4-烷基磺?；睦影谆酋；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；驼』酋；?。氟化的d-C6烷硫基(也稱作氟化的d-CV烷基硫烷基)為具有1-6個、尤其是1_4個碳原子并且其中的至少一個，例如1、2、3、4個或所有氫原子被氟原子所代替的直鏈或支鏈烷硫基。氟化的d-C6烷基亞磺?；鶠榫哂?-6個、尤其是1-4個碳原子并且其中的至少一個，例如1、2、3、4個或所有氳原子被氟原子所代替的直鏈或支鏈烷基亞磺?；７膁-C6烷基磺?；鶠榫哂?-6個、尤其是1-4個碳原子并且其中的至少一個，例如1、2、3、4個或所有氫原子—皮氟原子所代替的直鏈或支鏈烷基磺?；?。C3-Qs環(huán)烷基為具有3-6個碳原子的環(huán)脂族基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可以為未取代基團，或者可以帶有1、2、3或4個d-C4烷基，優(yōu)選為甲基。優(yōu)選在環(huán)烷基的1-位上具有一個烷基，例如1-曱基環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丁基。氟化的Cg-C6環(huán)烷基為具有3-6個碳原子的環(huán)脂族基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，并且其中的至少一個，例如l、2、3、4個或所有氳原子被氟原子所代替，例如l-氟環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、(S)-和(R)-2,2-二氟環(huán)丙基、1,2-二氟環(huán)丙基、2,3-二氟環(huán)丙基、五氟環(huán)丙基、1-氟環(huán)丁基、2-氟環(huán)丁基、3-氟環(huán)丁基、2,2-二氟環(huán)丁基、3，3-二氟環(huán)丁基、1,2-二氟環(huán)丁基、1,3-二氟環(huán)丁基、2,3-二氟環(huán)丁基、2,4-二氟環(huán)丁基或1,2,2-三氟環(huán)丁基。(32-(:6-鏈烯基為具有2、3、4、5或6個碳原子的單不飽和烴基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-l-基)、l-丙烯-l-基、2丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-l-基)等。C3-(V鏈烯基尤其為烯丙基、1-曱基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-l-基、3-丁烯-l-基、甲代烯丙基、2-戊烯-l-基、3-戊烯-l-基、4-戊烯-l-基、l-曱基-丁-2-烯-l-基或2-乙基丙-2-烯-l-基。氟化的CVC6-鏈烯基為具有2、3、4、5或6個碳原子的單不飽和烴基，并且其中的至少一個，例如1、2、3、4個或所有氬原子^l氟原子所代替，例如l-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2,2-氟乙烯基、3,3,3-氟丙烯基、U-二氟-2-丙烯基、l-氟-2-丙歸基等。CrCV亞烷基為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烴橋接基團，像亞曱基、亞乙基、1,2-和1,3-亞丙基、1,4-亞丁基等。5-或6-員雜芳基的例子包括2-、3-或4-p比咬基、2,4-或5-嘧啶基、吡。秦基、3-或4-噠口秦基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-,3-或5-嚅唑基、3-,4-或5-異嗜唑基、2-,3-或5-。塞唑基、3-,4-或5-異遙唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-咪哇基、2-或5-[l,3,4f惡二唑基、4-或5-[l，2，3]嗜二唑基、3-或5-[l，2,4f惡二唑基、2-或5-[l,3，4]噻二唑基、2-或5-[l,3,4]噻二唑基、4-或5-[l,2,3]噻二唑基、3-或5-[l,2,4]噻二唑基1H-,2H-或3H-l,2，3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、1H-,2H-或4H-l,2,4-三喳基和1H-或2H-四唑基，其可以為未取代的，或者可以帶有l(wèi)、2或3個前述基團Ra。與飽和或不飽和5-或6-員碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯環(huán)的例子包括茚基、茚滿基、萘基、1,2-或2,3-二氫萘基、萘滿基、苯并呋喃基、2,3-二氳苯并呋喃基、苯并噻吩基、。引咮基、口引哇基、苯并咪唑基、苯并喁噻唑基、苯并喁二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗜。秦基、二氫苯并嗜。秦基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、色滿基等，其可以為未取代的，或者可以帶有1,2或3個前述基團Ra。該稠合體系可以通過苯基部分的碳原子或者通過稠合于苯基的環(huán)上的環(huán)原子(C-或N-原子)鍵合在該分子的剩余部分上(更準確地說是鍵合在磺酰基上)。飽和或不飽和3-7元雜環(huán)(為基團Ra)的例子包括飽和或不飽和的、芳香族或非芳族的雜環(huán)。為此除了上面定義的5-或6-員雜芳基之外，其例子包括氮雜環(huán)丙烯基、二氮雜環(huán)丙烯基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯基、二氫和四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、w惡唑啉基、嗜唑烷基、氧代嗜唑烷基、異嗜唑啉基、異喁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧代硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基等。如果尺6和117與N—起形成4-、5-或6-元環(huán)，則除了上面定義的含有至少一個N原子作為環(huán)成員的5-或6-員雜芳基之外，這類基團的例子還包括氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、喁唑啉基、喁唑烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基等。在式I化合物中，n優(yōu)選為0或l;即，含氮的環(huán)為氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基；尤其優(yōu)選n為l,其表示在特別優(yōu)選的實施方案中，含氮的環(huán)為吡咯烷基環(huán)。優(yōu)選，基團R^選自H、d-CV烷基、^支C3-CV環(huán)烷基或羥基取代的d-Q-烷基、氟化的d-CV烷基、C2-CV鏈烯基和芐基。更優(yōu)選H、丙基、環(huán)丙基亞甲基、氟化的乙基，例如2-氟乙基、氟化的丙基，例如3-氟丙基、羥基丙基，例如3-羥基丙基、丙?；?、烯丙基和千基。更優(yōu)選，R1選自H、丙基、乙基、曱基、環(huán)丙基亞甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-鞋基丙基、烯丙基和千基。再更優(yōu)選，W選自H、丙基、環(huán)丙基亞甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羥基丙基、烯丙基或千基。在特別優(yōu)選的實施方案中，W為H、正丙基或烯丙基，尤其是H或正丙基，特別是H。優(yōu)選，R2、R3和R4為H、CHg或CH2F,更優(yōu)選為H。如果基團A被取代，則優(yōu)選取代基選自囟素，尤其是氟，曱基、二氟曱基、三氟曱基、曱氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。更優(yōu)選，取代基選自面素，尤其是氟，和曱氧基。特別地，取代基為曱氧基。例子包括2-氟-l,4-亞苯基、3-氟-l,4-亞苯基、2-氟-l,3-亞苯基、4-氟-l,3-亞苯基、2-曱氧基-l,4-亞苯基、3-甲氧基-l,4-亞苯基、2-甲氧基-l,3-亞苯基和3-甲氧基-l,3-亞苯基。在一個特殊的實施方案中，A為未取代的1,4-亞苯基或未取代的1,3-亞苯基。特別地，A為1,3-亞吡啶基，尤其是未取代的1,3-亞p比口定基?；鶊FE優(yōu)選為NR5,更優(yōu)選為NH或NCH3，尤其是NH。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，Ar為式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的基團。尤其優(yōu)選的是基團(A)。在吡啶基(B)-(E)中，優(yōu)選基團(C)和(E)。在這些Ar基團(A)-(E)中，RM尤選選自卣素、d-CV烷基、氟化的C廣C6-烷基、d-CV羥基烷基、C廣C6-烷氧基-d-C6-烷基、C2-CV鏈烯基、C3-CV環(huán)烷基、氟化的C3-C6-環(huán)烷基、d-C6-烷氧基、d-C6-烷氧基-C廣C6-烷氧基、氟化的cvcv烷氧基、氟化的d-CV烷硫基、d-CV烷基磺?；⒈交酋；?、芐氧基、苯氧基、CN、硝基、乙?；?、三氟乙?；?、乙酰胺基、羧基、NH-C(0)-NH2、NR6R7、NR6R7-C廣C6-亞烷基、〇-NR6R7,其中116和R彼此獨立地為H、C!-O烷基、氟化的C!-CV烷基或C!-Cr烷氧基，和包含l、2、3或4個選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和的、芳香族或非芳族的3-7元雜環(huán)，其中RS如上述定義并且優(yōu)選為H或d-(V烷基，例如曱基，并且其中的3-7元雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自羥基、鹵素、d-CV烷基、氟化的d-CV烷基和d-CV烷氧基的取代基。^優(yōu)選，飽和或不飽和3-7元雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷-l-基、1,2-曱基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-甲基吡咯烷-l-基、l-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌吱-1-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉_4-基、l-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-曱基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-丙基噻吩-2-基、p比哇-1-基、他哇-3-基、吡唑-4-基、l-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪哇-2-基、l-甲基咪唑-2-基、嗜唑-2-基、嗜唑-4-基、w惡唑-5-基、異嗜唑-3-基、異哺唑-4-基、異嗜唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基瘞唑_4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]噻唑-1-基、[1,2,4]噻唑-1-基、[1,2，3]三唑-2-基、[1,2,4]噻唑-3-基、[1,2,4]三哇-4-基、4-甲基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3,4]-喁二唑-2-基、[1,2,4]-嗜二唑-3-基、[1,2,4]-嶠二唑-5-基、[1,2,3]-夢惡二唑-5-基、[1,3，4]-喁二唑-2-基、5-曱基-[1,3,4]-喁二唑-2-基、5-甲基-[l，2,4〗-哺二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-甲基四唑-5-基、咬咱-3-基、吡，定-2-基、他。定-3-基、吡，梵-4-基、嘧"定-2-基、嘧"定-4-基、嘧，定-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。更優(yōu)選，飽和或不飽和3-7元雜環(huán)選自含氮的環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷畫3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷畫1國基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、l-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-p比咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代^惡唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌咬-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌溱-l-基、4-曱基哌嗪-1-基、嗎啉_4-基、硫代嗎啉-4-基、l-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉_4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-曱基吡咯-2-基、1-甲基口比咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、p比峻-4-基、l-甲基吡唑-4-基、4-氟p比哇-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、l-曱基咪唑-2-基、嗜唑-2-基、喁唑-4-基、噴唑-5-基、異嘈、唑-3-基、異嗜唑-4-基、異^惡唑-5-基、噻唑-2-基、p塞唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-l-基、[1，2,4]三唑-1-基、[1,2，3]三唑-2-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑—4-基、4-甲基-[l，2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三唑-4-基、[1,3，4]-哺二峻-2-基、[1,2,4p惡二唑-3-基、[1,2,4p惡二唑-5-基、[1,2,3]-嗜二唑-5-基、[1,3，4p惡二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4p惡二唑-2-基、5-甲基-[l,2,4p惡二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四哇-5-基、2-曱基四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、吹咱-3-基、吡。定-2-基、吡啶-3-基、吡咬-4-基、嘧咬-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。再更優(yōu)選，飽和或不飽和3-7元雜環(huán)選自含氮環(huán)，并且所述含氮環(huán)通過氮原子而鍵合在基團Ar的苯環(huán)或吡啶環(huán)上，例如氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷-l-基、3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-l-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基、3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2_和3-曱基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-敗咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-1-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟派咬-1-基、哌。秦-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉畫4-基、吡咯-l-基、吡唑-l-基、4隱氟吡唑-l誦基、咪唑-l-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三唾_4-基、四p坐-l-基和四p坐-2-基。在可選的再更優(yōu)選的實施方案中，飽和或不飽和3-7元雜環(huán)選自通過碳原子而鍵合的5-或6-元、優(yōu)選5-元含氮雜芳環(huán)，例如吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-曱基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、l-甲基吡唑-4-基、咪唑-2-基、l-甲基咪唑-2-基、w惡唑-2-基、哂唑-4-基、^惡唑-5-基、異嗜唑-3-基、異嗜唑-4-基、異噴唑-5-基、噻唑-2-基、瘞唑-4-基、噻唑-5-基、2-甲基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1，2,4]三唑-4-基、4-曱基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三唑_4-基、[1,3,4]-哺二唑-2-基、[1,2,4]-嗜二唑-3-基、[1,2,4]-夢惡二唑-5-基、[1,2,3]-喁二唑-5-基、[1,3,4p惡二唑-2-基、5-曱基-[1,3,4]-嚅二唑-2-基、5-甲基-[l,2，4p惡二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-5-基、2-甲基四峻-5畫基、l-曱基四唑-5畫基、p夫咱-3-基、吡口定-2畫基、吡口定畫3-基、吡"定畫4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。所述雜環(huán)為未取代的或者被一個取代基取代，所述取代基優(yōu)選選自卣素、d-CV烷基、氟化的d-Cr烷基、C廣CV烷氧基和氟化的C廣C4-烷氧基，尤其選自囟素(特別是氟)、C!-CV烷基(尤其是曱基)，和氟化的d-C4-烷基(特別是氟化的甲基)。在優(yōu)選的實施方案中，Ra選自鹵素、C廣CV烷基、C-C6-羥基烷基、氟化的C!-CV烷基、d-Cr烷氧基、氟化的d-C;-烷氧基、C廣C4-烷氧基-d-(V烷氧基、C2-CV鏈烯基、氟化的C2-Cr鏈烯基、NR6R7、ONR6R7、d-C6-亞烷基-NI^R,其中f^和R彼此獨立地為H、CrCr烷基或CVCV烷氧基、脲基(NHCONH2)CVC6-環(huán)烷基、氟化的Cg-C6-環(huán)烷基、乙?；Ⅳ然?、羥基、氰基、硝基、千氧基、甲基硫烷基、氟甲基硫烷基、二氟曱基硫烷基、三氟甲基硫烷基、甲基磺?；蜕鲜鲲柡突虿伙柡?-7元雜環(huán)之一，尤其是氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-甲基吡咯烷-l-基、l-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-哺唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2，2-二氟哌啶畫1陽基、哌溱-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代硫代嗎啉_4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、敗咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、l-甲基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、l-曱基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-甲基咪哇-2-基、嗜唑-2-基、嗜唑-4-基、嗜唑-5-基、異^惡唑-3-基、異嗜唑-4-基、異嗜唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-曱基噻唑-5-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[1,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1,2,3]三唑_4-基、[1,3,4]-嗜二唑-2-基、[1,2,4]J惡二唑-3-基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基、[1,2,3p惡二唑-5-基、[1,3,4p惡二唑-2-基、5-甲基-[1,3,4]-夢惡二唑-2-基、5-甲基-[l,2,4p惡二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-甲基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-甲基嘧啶-4-基。在一個更優(yōu)選的實施方案中，Ra選自卣素、d-C6-烷基、氟化的C廣C4-烷基、C廣C4-烷氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2，2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、C2-CV鏈烯基、C3-CV環(huán)烷基、氟化的CVC6-環(huán)烷基、脲基、乙?；?、乙酰基氨基、羧基、羥基、氰基、硝基、苯氧基、三氟甲基硫烷基、甲基磺?；⒌s環(huán)丁烷-l-基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、1-甲基吡咯烷-2-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷小基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟甲基吡咯烷-l-基、2-氧代-喁唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-甲基哌啶-l-基、2-氟哌啶-l-基、2,2-二氟哌啶-1-基、哌嗪_1_基、4-曱基哌。秦-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-曱基咪唑-2-基、嘈、唑-2-基、喁唑-4-基、嗜唑-5-基、異嶠唑-3-基、異喁唑-4-基、異喁哇-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-曱基噻唑-4-基、2-甲基噻哇一5-基、[1,2,3]三哇-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]三唑-2-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-曱基-[l,2,3]三峻隱4-基、[1,3,4]-嗜二唑-2-基、[1,2,4]-喁二唑-3-基、[1,2,4p惡二唑-5-基、[1,2,3p惡二唑-5-基、[1,3,4]-喁二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4]-嗜二唑-2-基、5-曱基-[l,2,4p惡二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。在一個可選的優(yōu)選實施方案中，Ra具有式Ra'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>R"和R"彼此獨立地選自d-C2-烷基，尤其是曱基；氟化的d-C2-烷基，尤其是氟曱基、二氟曱基或三氟甲基，條件是Y為CH或CF，基團R"或R"之一還可以為氳或氟，或者R"和R"形成基團(CH2)m,其中1或2個氪原子可以被氟代替并且其中m為2、3或4,尤其是CH2-CH2、CHF-CH2、CF2-CH2、CH2-CH2-CH2、CHF-CH2-CH2、CF2-CH2-CH2、CH2-CHF-CH2、CH2-CF2-CH2。在R"和R"彼此不同的情況下，上述式Ra基團的Y-部分可以具有(R)-或(S)-構型。優(yōu)選的式Ra'基團的例子包括異丙基、(R)-l-氟乙基、(S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基、(R)-l-氟丙基、(S)-l-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、l-氟環(huán)丙基、(8)-和(11)-2,2-二氟環(huán)丙基和2-氟環(huán)丙基。在式Ra'基團中，帶有l(wèi)、2、3或4個，尤其是l、2或3個氟原子的那些基團是優(yōu)選的。Rb和Rl皮此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF3或OCH2CF3。如果Rb和Re都不為H,則優(yōu)選Rb和Re之一選自鹵素，另一個選自鹵素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF3和OCH2CFg,特別是選自CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F和OCH2CH2F。對于Ar為式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的情況，Ar的優(yōu)選例子尤其為下列基團3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-異丙基苯基、3-仲丁基苯基、3-異丁基苯基、3-叔丁基苯基、3-(l,l-二曱基丙基)-苯基、3-乙烯基苯基、3-異丙烯基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(氟曱基)苯基、3-(二氟曱基)苯基、3-(三氟曱基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-(l-氟乙基)-苯基、3-((S)-l-氟乙基)-苯基、3-((R)-l-氟乙基)-苯基、3-(2-氟乙基)-苯基、3-(l,l-二氟乙基)-苯基、3-(2，2-二氟乙基)-苯基、3-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、3-(3-氟丙基)-苯基、3-(2-氟丙基)-苯基、3-((S)-2-氟丙基)-苯基、3-((R)-2-氟丙基)-苯基、3-(3,3-二氟丙基)-苯基、3-(3,3,3-三氟丙基)-苯基、3-(1-氟-1-曱基乙基)-苯基、3-(2-氟-1-曱基乙基)-苯基、3-((S)-2-氟-l-甲基乙基)-苯基、3-((R)-2-氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((S)-2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((R)-2,2-二氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3畫((S)-2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3-((R)-2,2,2-三氟-l-曱基乙基)-苯基、3-(2-氟-l-氟甲基乙基)-苯基、3-(l-二氟曱基-2,2-二氟乙基)-苯基、3-(1,1-二曱基-2-氟乙基)-苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-(氟甲氧基)-苯基、3-(二氟甲氧基)-苯基、3-(三氟甲氧基)-苯基、3-(2-氟乙氧基)-苯基、3-(2,2-二氟乙氧基)-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、3-(l,l,2,2-四氟乙氧基)-苯基、3-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)戊基苯基、3-(2,2-二氟環(huán)丙基)-苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-溴-3-氟苯基、3-溴-2-氟苯基、2-溴-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-2,5-二氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基、5-溴-2,4-二氟苯基、3-溴-2,4-二氟苯基、4-氯-3-(三氟甲基)-苯基、2-氯-5-(三氟甲基)-苯基、2-氟-5-(三氟曱基)-苯基、4-氟-3-(三氟甲基)-苯基、3-氟-5-(三氟甲基)-苯基、4-溴-3-(三氟甲基)-苯基、3-溴-5-(三氟甲基)-苯基、2-溴-5-(三氟曱基)-苯基、5-溴-2-曱氧基苯基、3-溴_4-曱氧基苯基、3-溴-4-(三氟曱氧基)-苯基、3,5-二溴-4-(2-氟乙氧基)-苯基、2-氟-3-異丙基苯基、4-氟-3-異丙基苯基、3-(l-羥基-l-曱基乙基)-苯基、3-(2-羥基-2-曱基丙基)-苯基、3-乙?；交?、3-乙酰基氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-羥基苯基、3-(0-芐基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(CH2-N(CH3)2)-苯基、3-(NH-CO-NH2)-苯基、3—(甲基硫烷基)-苯基、3-(氟甲基硫烷基)-苯基、3-(二氟曱基硫烷基)-苯基、3-(三氟曱基硫烷基)-苯基、3-(曱基磺?；?-苯基、3-(N-曱氧基-N-曱基-氨基)-苯基、3-(曱氧基氨基)-苯基、3-(乙氧基氨基)-苯基、3-(N-甲基氨基氧基)-苯基、3-(N,N-二甲基氨基氧基)-苯基、3-氰基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二-(三氟曱基)-苯基、3,5-二-(三氟甲基)-苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基、3-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(2-甲基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷_1_基)_苯基、3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-(吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-5-(三氟曱基)-苯基、5-(吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯基、3-(吡咯烷-l-基)-4-曱氧基苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(l-甲基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-(2,2-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-三氟甲基吡咯烷_1_基)_笨基、3-((R)-2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代-哺唑烷-3-基)-苯基、3-(哌啶-l-基)-苯基、3-(2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-(2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌咬曙l-基)-苯基、3-(哌嗪-l-基)-苯基、3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯基、3-(嗎啉誦4國基)-苯基、3-(嗎啉-4-基)-5-(三氟曱基)-苯基、5-(嗎啉-4-基)-2-甲氧基苯基、3-(嗎啉-4-基)-4-曱氧基苯基、5-(嗎啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(嗎啉_4-基)-2,4-二氟苯基、3-(硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(吡咯-l-基)-苯基、3-(p比咯-2-基)-苯基、3-(吡咯-3-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯-2-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯-3-基)-苯基、3-(呋喃-2-基)-苯基、3-(呋喃-3-基)-苯基、3-(噻吩-2-基)-苯基、3-(噻吩-3-基)-苯基、3-(5-丙基噻吩-2-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-(吡唑-4-基)-苯基、3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-苯基、3-(1-乙基-lH-吡唑-4-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)-苯基、3-(4-氟吡唑-l-基)-苯基、3-(lH-咪唑-2-基)-苯基、3-(咪唑-l-基)-苯基、3-(1-曱基咪唑-2-基)-苯基、3-(嗜唑-2-基)-苯基、3-(嗜唑-4-基)-苯基、3(惡唑-5-基)-苯基、4-氟-3-(哺唑-4-基)-苯基、3-(異哺唑-3-基)-苯基、3-(異嚅唑-4-基)-苯基、3-(異嗜唑-5-基)-苯基、3-(噻唑-2-基)-苯基、3-(噻唑-4-基)-苯基、3-(噻唑-5-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-4-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-三唑-l-基)-苯基、3-([l,2,4]-三唑-l-基)-苯基、3-([l,2，3]-三唑-2-基)-苯基、3-(4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-([l,2,4]-三唑畫4-基)-苯基、3-(2H-[1,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-(4-甲基-4H-[l，2，4]-三唑一3-基)-苯基、3-(2-甲基-2H-[1,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-([l,3,4]-嗜二唑-2-基)-苯基、3-(5-甲基-[l,3,4p惡二唑-2-基)-苯基、3-([l,2,4p惡二唑-3-基)-苯基、3-(5-甲基-[l,2,4]-氧雜二唑-3-基)-苯基、3-([1,2,4]-哺二唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-氧雜二唑-4-基)-苯基、3-([l,2,3p惡二唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-噻二唑-4-基)-苯基、3-(1H-四唑-5-基)-苯基、3-(四唑-l-基)-苯基、3-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-苯基、3-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-苯基、3畫呋咱-3-基-苯基、3-(吡啶-2-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-2-基)-苯基、3-(嘧啶-4-基)-苯基、3-(2-曱基嘧啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-5-基)-苯基、5-溴吡啶-3-基、3-溴-2-氯吡啶-5-基、4-甲基吡咬-2-基、6-甲基吡啶-2-基、4-(三氟曱基)-吡啶-2-基、6-(三氟甲基)-吡啶一2-基、5-(三氟曱基)-吡啶-3-基、5-(吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基、3-(吡咯烷-1-基)-2-氯吡啶-5-基和3-(嗎啉-4-基)-2-氯吡啶-5-基。在可選的優(yōu)選實施方案中，Ar為式(F)或(G)的基團，特別優(yōu)選(F)。在Ar為基團(F)的化合物I中，Rd優(yōu)選選自鹵素、羥基、d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基、d-Cr烷基磺?；⒎腃廣C4-烷基磺?；?、苯基磺?；?、吡啶基磺?；?、苯基，其中在最后提及的3個基團中的苯基和吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-CV烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，R、CO-NR、CrC2-亞烷基、CH2-吡啶基，其中所述的吡咬基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的CrO烷基和卣素的取代基，和包含l、2或3個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NRS的含雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和、部分不飽和或芳香族5-或6-元雜環(huán)，其中RS為H、CrCV烷基、氟化的CrCr烷基、d-CV烷基羰基或氟化的d-C4-烷基羰基，并且其中所述的雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基羥基、鹵素、C廣CV烷基、氟化的d-CV烷基、C廣C6-烷氧基、氟化的C廣CV烷氧基、d-C6-烷硫基、氟化的d-Qr烷硫基、NR^R、C!-C6-亞烷基、羧基和C廣Or烷氧基羰基，其中R6、117和119如上述定義。更優(yōu)選，Rd選自鹵素、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基、C廣Cr烷基磺?；?、氟化的CrQ-烷基磺?；?、苯基磺?；?，其中所述苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自C廣Cr烷基、氟化的C廣CV烷基和鹵素的取代基，和包含一個氮原子或者一個NRS和任選的一個或兩個進一步的選自N、O、S的雜原子作為環(huán)成員的5-或6-元雜芳環(huán)，其中R8為H或CrCr烷基，并且其中所述的雜芳環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基鹵素、C!-Qs-烷基、氟化的C廣C6-烷基、C!-(V烷氧基、氟化的d-(V烷氧基、d-C6-烷硫基和氟化的d-Cs-烷硫基。再更優(yōu)選，Rd選自卣素、CrCV烷基、氟化的d-Cr烷基、苯基磺?；?，其中所述苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的d-C4-烷基和卣素的取代基，和包含一個氮原子和一個NR8,其中R8為H或d-CV烷基，和任選的一個或兩個選自N、O、S的其它雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，并且其中所述雜芳環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基卣素，CrCV烷基、氟化的C廣C6-烷基、d-C6-烷氧基、氟化的d-CV烷氧基、d-CV烷硫基和氟化的C廣C6-烷硫基。5-元雜芳基可以通過環(huán)碳原子和環(huán)氮原子進行鍵合。5-或6-元雜芳基優(yōu)選選自喁唑基、異-惡唑基、瘞唑基、異蓬唑基、嚙二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。當所述雜芳基被取代時，其優(yōu)選帶有一個取代基，所述取代基優(yōu)選選自卣素、d-C6-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的d-(V烷氧基、C廣C6-烷硫基和氟化的d-C6-烷硫基，更優(yōu)選選自F、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCH3、SCH2F、SCHF>SCF3。k優(yōu)選為0、1或2,更優(yōu)選為O或l,尤其為1。所述瘞吩基(F)可以通過其2-或3-位而與石黃酰基S024建合，優(yōu)選2-位(與環(huán)S原子(8=1-位)相鄰的=0原子)。如果所述噻吩基帶有一個Rd基團，則其優(yōu)選鍵合在4-或5-位上，更優(yōu)選鍵合在5-位上(相對于鍵合在磺酰基上的2-或3-位而言)。如果所述噻吩基帶有兩個Rd基團，則其優(yōu)選鍵合在4-和5-位上。尤其優(yōu)選地，Ar基團(F)選自噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4,5-二氯噻吩-2-基、4,5-二溴噻吩-2-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基、3-溴_5-氯噻吩-2-基、5-曱基p塞吩-2-基、5-乙基噻吩-2-基、5-丙基噻吩-2-基、5-三氟曱基噻吩-2-基、5-苯基噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、5-(苯基磺?；?-噻吩-2-基、4-(苯基磺?；?-噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基磺?；?-噻吩-2-基、5-(3-氯-5-三氟-p比啶-2-基磺?；?-噻吩-2-基、5-(苯甲?；被鶗趸?-噻吩-2-基、5-((4-氯苯曱酰基)氨基曱基)-噻吩-2-基、5-(乙?；被谆?-噻吩-2-基、5-(吡唑-l-基)-噻吩-2-基、5-(吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(吡唑-4-基)-。塞吩-2-基、5-(吡唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(4-氟吡唑-1-基)-噻吩-2-基、5-(l-甲基-5-三氟曱基-(lH)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(1-曱基-3-三氟甲基-(lH)-吡唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(4-羧基-l-甲基-5-甲硫基-(1H)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(4-氨基甲基-l-曱基-5-甲硫基-(lH)-吡唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(異嗜唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(異-惡唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(異"惡唑-5-基)-漆吩-2-基、5-(5-三氟甲基異喁唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(嗜唑-2-基)-噻吩-2-基、5-(喺唑-4-基"塞吩-2-基、5-(喁唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基哺唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲基哺唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(異噻唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(異噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(異噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(5-三氟曱基異噻唑-3-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-2-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-曱基蓬哇-4-基)-噻吩-2-基、5-(2-曱基噻唑-5-基)-噻吩-2-基、5-([1,2,3]-氧雜二唑-4-基)-噻吩-2-基、5-([l,2,3]-噻二唑-4-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-2-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(嘧啶-5-基)-噻吩-2-基、5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-噻吩-2-基，5-([l，3]-二氧戊環(huán)-2-基)-噻吩-2-基、3-([1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)_噻吩_2-基噻吩-2-基、5-((3-氯-5-(三氟曱基)-吡啶-2-基)-曱基)-噻吩-2-基、5-[3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基磺?；鵠-噻吩-2-基、2-氯噻吩-3-基、4-氯p塞吩-3-基、5-氯p塞吩-3-基、2-溴瘞吩-3-基、4-溴瘞吩-3-基、5-溴噻吩-3-基、2,5-二氯噻吩-3-基、2,5-二溴噻吩-3-基、2,4,5-三氯噻吩-3-基、4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基、2-氯-5-曱基磺?；绶?3-基、2,5-二曱基噻吩-3-基、4-羥基噻吩-3-基、2-苯基噻吩-3-基、4-苯基-5-(三氟曱基)-噻吩-3-基和2-曱氧基羰基-4-苯基-5-(三氟甲基)-噻吩-3-基。在Ar為基團(G)的化合物I中，RM尤選選自H,鹵素，CrCr烷基和氟化的d-Cr烷基，更優(yōu)選選自卣素，CrCr烷基和氟化的CrCr烷基，更優(yōu)選選自CrCr烷基，特別是CH3。Rf優(yōu)選選自卣素、C廣C4-烷基和氟化的d-Cr烷基，更優(yōu)選選自卣素，特別是氯。j優(yōu)選為O或l,尤其是l。在j為l的情況下，Rf優(yōu)選鍵合在4-位上，或者尤其是鍵合在5-位上(相對于Re的3-位而言)。在Ar為基團(G)的化合物I中，n特別地為0。尤其優(yōu)選的Ar基團(G)選自苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、3-曱基-苯并[b]噻吩-2-基、5-曱基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基和5-溴-3-甲基-苯并[1)]噻吩-2-基。在一個優(yōu)選實施方案中，A為1,3-亞苯基。在這種情況下，基團R1、R2、R3、R4、E和Ar及其變量R3、Rb、Re、Rd、Re和Rf具有上述的一般或優(yōu)選含義。在可選的優(yōu)選實施方案中，A為1,4-亞苯基。在這種情況下，基團R1、R2、R3、R4、E和Ar及其變量Ra、Rb、Re、Rd、Re和Rf具有上述的一般或優(yōu)選含義。但是，在這種情況Ra優(yōu)選選自d-CV烷基、d-C6-羥基烷基、d-C6-烷氧基-CVC6-烷基、C2-CV鏈烯基、氟化的CVC6-鏈烯基、C3-Q;-環(huán)烷基、氟化的C3-(V環(huán)烷基、d-Qr烷氧基、CrCV羥基烷氧基、CrC6-烷氧基-CrCV烷氧基、d-O烷硫基、氟化的Cr(V烷硫基、d-CV烷基亞磺酰基、氟化的d-CV烷基亞磺?；?、d-C6-烷基磺?；⒎腃r(V烷基磺?；?、苯基磺?；⒐?jié)氧基、苯氧基，其中在最后提及的3個基團中的苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自C廣Or烷基、氟化的C廣Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-Q;-烷基羰基、氟化的CrO烷基羰基、CrCV烷基羰基氨基、氟化的CrC6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-CrCV亞烷基、0-NR6R7,其中W和R"皮此獨立地為H、Cl-C4-烷基、氟化的C!-C4-烷基或CVCr烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元々包和或不々包和環(huán)，或者為含有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和3-7元雜環(huán)，其中RS如上述定義，并且所述雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基羥基、卣素、Cr(V烷基、氟化的CrC6-烷基和d-CV烷氧基。更優(yōu)選，這種情況下的Ra選自d-Q5-烷基、d-C6-羥基烷基、d-O烷氧基、C廣C6-烷氧基-C廣C6-烷氧基、C2-CV鏈烯基、氟化的C2-Cr鏈烯基、NR6R7、ONR6R7、C廣Q5-亞烷基-NR6R7,其中R6和R彼此獨立地為H、C廣CV烷基或d-Cr烷氧基、脲基(NHCONH2)、C3-CV環(huán)烷基、氟化的CVC6-環(huán)烷基、乙?；?、羧基、羥基、氰基、硝基、苯氧基、曱基硫烷基、氟曱基硫烷基、二氟甲基硫烷基、三氟甲基石克烷基、曱基石黃?；矣绕涞厣鲜鲲柡突虿伙柡?-7元雜環(huán)之一為氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-曱基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷隱1隱基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-l-基3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、1-甲基p比咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-l-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-噴唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌啶-1-基、3-(2-氟哌啶-1-基)-苯基、3-((3)-2-氟哌啶-1-基)-苯基、3誦((R)-2誦氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2畫二氟哌啶-l-基)畫苯基、哌嗪國l-基、4-甲基哌溱-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、l-曱基吡咯-3-基、p比哇-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、噹唑-2-基、嚅唑-4-基、嗜唑-5-基、異嶠唑-3-基、異^惡唑-4-基、異哺哇-5-基、p塞唑-2-基、鐾唑-4-基、p塞唑-5-基、2-甲基噻唑-4-基、2-甲基p塞唑_5_基、[1,2,3]噻唑-1-基、[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,3]噻唑-2-基、[1,2,4]噻唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三哇_4-基、[1,3,4],惡二唑-2-基、[1,2,4],惡二唑-3-基、[1,2,4]-夢惡二唑-5-基、[1,2,3]J惡二唑-5-基、[1,3,4p惡二唑-2-基、5-甲基-[l,3,4]-夢惡二唑-2-基、5-曱基-[l,2,4]-嗜二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四哇-5-基、2-曱基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。再更優(yōu)選，這種情況下的Ra選自d-CV烷基、C廣Qr烷氧基、C2-C4-鏈烯基、Cg-C6-環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、脲基、乙?；⒁阴；被?、羧基、羥基、氰基、硝基、苯氧基、三氟甲基硫烷基、甲基磺?；?、氮雜環(huán)丁烷-l-基、2-甲基氮雜環(huán)丁烷基、3-曱氧基氮雜環(huán)丁烷基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷基、3-氟氮雜環(huán)丁烷基、2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-和3-氟吡咯烷-l-基、2,2-二氟吡咯烷-l-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、2-和3-曱基吡咯烷-l-基、1-曱基吡咯烷-2-基、2,2-二曱基吡咯烷-1-基、3,3-二曱基吡咯烷-1-基、2-氧代-他咯烷-l-基、2-和3-三氟曱基吡咯烷-l-基、2-氧代-嗜唑烷-l-基、哌啶-l-基、2-曱基哌啶-l-基、3-(2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((8)-2-氟哌啶-1-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌啶-1-基)-苯基、基、4-甲基哌。秦-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代硫代嗎啉-4-基、1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-曱基吡咯-2-基、l-甲基吡咯-3-基、口比哇-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-曱基吡唑-4-基、4-氟吡唑-l-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、喁唑-2-基、哺唑-4-基、嗜唑-5-基、異喁唑-3-基、異喁唑-4-基、異,惡哇-5-基、瘞唑-2-基、p塞唑-4-基、p塞唑-5-基、2-甲基p塞唑-4-基、2-曱基p塞口坐畫5-基、[1,2,3]三唑-1陽基、[1,2,4]三喳國1-基、[1,2,3]三唑-2國基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-4-基、4-曱基-[l,2,4]三唑-3-基、2-甲基-[l,2,3]三峻—4-基、[1,3,4]-嗜二唑-2-基、[1,2,4p惡二唑-3-基、[1,2,4]-嗜二唑-5-基、[1,2,3],惡二唑-5-基、[1,3,4p惡二唑-2-基、5-曱基-[l,3,4p惡二唑-2-基、5-曱基-[l,2,4p惡二唑-3-基、[1,2,3]噻二唑-4-基、四唑-l-基、四唑-5-基、2-曱基四唑-5-基、l-曱基四唑-5-基、呋咱-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-曱基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和2-曱基嘧啶-4-基。在這種情況下，即如果A為1,4-亞苯基，則Ar的優(yōu)選例子尤其為下列基團3-曱基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-異丙基苯基、3-仲丁基苯基、3-異丁基苯基、3-叔丁基苯基、3-(l,l-二甲基丙基)-苯基、3-乙烯基苯基、3-異丙烯基苯基、3-曱氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)戊基苯基、3-(2，2-二氟環(huán)丙基)-苯基、3-(l-羥基-l-甲基乙基)-苯基、3_(2_羥基_2_曱基丙基)_苯基、3-(氰基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二-(三氟曱基)-苯基、3,5-二-(三氟甲基)-苯基、2,5-二曱氧基苯基、2-曱氧基曙5-曱基苯基、2-甲氧基-5-(三氟曱基)-苯基、3-乙?；交?、3-乙?；被交?、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-羥基苯基、3-(0-千基)-苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、3-(CH2-N(CH3)2)-苯基、3-(NH-CO-NH2)-苯基、3-(曱基硫烷基)-苯基、3-(氟甲基硫烷基)-苯基、3-(二氟曱基硫烷基)-苯基、3-(三氟曱基硫烷基)-苯基、3-(甲基磺?；?-苯基、3-(N-甲氧基-N-曱基-氨基)-苯基、3-(曱氧基氨基)-苯基、3-(乙氧基氨基)-苯基、3-(N-曱基氨基氧基-苯基、3-(N，N-二曱基氨基氧基)-苯基、3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、3-(2-曱基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-曱基氮雜環(huán)丁烷小基)-苯基、3-((R)-2-甲基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、3-(2,2-二氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-苯基、3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-苯基、3-(處咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-2-基)-苯基、3-(吡咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-((R)-吡咯烷-3-基)-苯基、3-(吡咯烷-l-基)-5-(三氟甲基)-苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2-甲氧基苯基、3-(吡咯烷-l-基)-4-甲氧基苯基、5-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(吡咯烷-l-基)-2,4-二氟苯基、3-(2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3隱((S)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-曱基吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-2-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((11)-2-曱基吡咯烷-1-基)-苯基、3-(3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-2-基)-苯基、3-((R)-l-甲基吡咯烷-2-基)-苯基、3-(l-甲基他咯烷-3-基)-苯基、3-((S)-l-曱基吡咯烷-3-基)-苯基、3-((11)-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基、3-(2,2-二曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3,3-二曱基吡咯烷-1-基)-苯基、3-(2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((S)-2-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-2-三氟甲基吡咯烷-l-基)-苯基、3-(3-三氟甲基吡咯烷-1-基)-苯基、3-((S)-3-三氟曱基吡咯烷-l-基)-苯基、3-((R)-3-三氟甲基吡咯烷小基)-苯基、3-(2-氧代吡咯烷-l-基)-苯基、3-(2-氧代-嗜唑烷-3-基)-苯基、3-(哌啶-l-基)-苯基、3-(2-甲基哌啶-l-基)-苯基、3-((8)-2-曱基哌啶-1-基)-苯基、3-((R)-2-曱基哌啶-l-基)-苯基、3-(2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((S)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-((R)-2-氟哌啶-l-基)-苯基、3-(2,2-二氟哌啶-1-基)-苯基、3-(哌嗪-l-基)-苯基、3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯基、3-(嗎啉-4-基)-苯基、3-(嗎啉-4-基)-5-(三氟甲基)-苯基、5-(嗎啉-4-基)-2-甲氧基苯基、3-(嗎啉_4-基)-4-曱氧基苯基、5-(嗎啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(嗎啉-4-基)-2,4-二氟苯基、3-(硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(l-氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-苯基、3-(吡咯-l-基)-苯基、3-(吡咯-2-基)-苯基、3-(吡咯-3-基)-苯基、3-(1-甲基吡咯-2-基)-苯基、3-(1-甲基吡咯-3-基)-苯基、3-(呋喃-2-基)-苯基、3-(呋喃-3-基)-苯基、3-(噻吩-2-基)-苯基、3-(噻吩-3-基)-苯基、3-(5-丙基噻吩-2-基)-苯基、3-(吡唑-l-基)-苯基、3-(吡唑-3-基)-苯基、3-(吡唑-4-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-苯基、3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基、3-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)-苯基、3-(4-氟吡唑-l-基)-苯基、3畫(1H-咪唑-2-基)-苯基、3-(咪唑-l-基)-苯基、3-(l-曱基咪唑_2-基)-苯基、3-(夢惡唑-2-基)-苯基、3-(嗜唑-4-基)-苯基、3-。惡唑-5-基)-笨基、4-氟-3-。惡唑-4-基)-苯基、3-(異嗜唑-3-基)-苯基、3-(異嗜唑-4-基)-苯基、3-(異嗜唑-5-基)-苯基、3-(噻唑-2-基)-苯基、3-(噻唑-4-基)-苯基、3_(噻唑_5_基)_苯基、3-(2-曱基噻唑-4-基)-苯基、3-(2-曱基噻唑-5-基)-苯基、3-([l,2,3]-三唑-l-基)-苯基、3-([l,2,4]-三唑-l-基)-苯基、3-([1,2,3]-三唑-2-基)-苯基、3-(4H-[l,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-([1,2,4]-三唑-4-基)-苯基、3-(2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-(4-曱基-411-[1,2,4]-三唑-3-基)-苯基、3-(2-甲基-2H-[l,2,3]-三唑-4-基)-苯基、3-([1,3,4]-喁二唑-2-基)-苯基、3-(5-曱基-[l,3,4p惡二唑-2-基)-苯基、3-([l,2,4p惡二唑-3-基)-苯基、3-(5-曱基-[l,2,4]-氧雜二唑-3-基)-苯基、3-([l,2,4H惡二唑-5-基)-苯基、3-([l，2,3]-氧雜二唑-4-基)-苯基、3-([l,2,3]-嗜二唑-5-基)-苯基、3-([1,2,3]-p塞二唑-4-基)-苯基、3-(1H-四唑-5-基)-苯基、3-(四唑-l-基)-苯基、3-(2陽曱基-2H-四唑-5-基)-苯基、3-(l-曱基-lH-四唑-5-基)-苯基、3-呋咱-3-基-苯基、3-(吡啶-2-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶-2-基)-苯基、3-(嘧啶-4-基)-苯基、3-(2-曱基嘧啶-4-基)-苯基、3-(嘧啶_5-基)-苯基、5-溴吡啶-3-基、3-溴-2-氯吡啶-5-基、4-甲基吡啶-2-基、6-曱基吡啶-2-基、4-(三氟曱基)-吡啶-2-基、6-(三氟甲基)-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-吡啶-3-基、5-(吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基、3-(吡咯烷-l-基)-2-氯吡啶-5-基和3-(嗎啉-4-基)-2-氯吡啶-5-基。特另'H尤選的化合物I為式I.a、I.b、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g、I.h、I.i、I.k、I.I、I.m、I.n、I.o、I.p、I.q,I.r,I.s和I.t的那些化合物，并且其中R1和Ar具有上面定義的含義。R1和Ar的優(yōu)選含義如上述定義。l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>由式I.q、I.r、I.s和I.t代表的優(yōu)選化合物的例子列在下表1中表1式I.q化合物，其中114為甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一4亍。表2式I.q化合物，其中R"為氟曱基，且化合物的W和Ar的組合物分別對應于表A中的一4亍。表3式I.q化合物，其中R"為二氟甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一行。表4式I.q化合物，其中W為三氟曱基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一4亍。表5式I.r化合物，其中W為甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一4t。表6式I.r化合物，其中114為氟曱基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一行。表7式I.r化合物，其中R"為二氟曱基，且化合物的R1和Ar的組合分別對應于表A中的一行。表8式I.r化合物，其中W為三氟甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一4亍。表9式I.s化合物，其中113為曱基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一行。表10式I.s化合物，其中R3為氟曱基，且化合物的R1和Ar的組合分別對應于表A中的一4亍。表11式I.s化合物，其中R為二氟甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一行。表12式I.r化合物，其中RS為三氟甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一4亍。表13式I.t化合物，其中R為甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一行。表14式I.t化合物，其中113為氟甲基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一4亍。表15式I.t化合物，其中113為二氟曱基，且化合物的W和Ar的組合分別對應于表A中的一刊-表16式Lt化合物，其中113為三氟甲基，且化合物的W和Ar的組合々別對應于表A中的一4亍。式I.a、I.b、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g、I.h、I.i、I.k、1.1、I.m、I.n、I.o、I.p、I.q、I.r、I.s和I.t1承曰wl物，其中變量Ar和Ri具有表A的一行中所給定的含義<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>描述的反應中，磺酰化反應分別在制備芳基磺酰胺或芳基磺酸酯的常規(guī)反應條件下進行，這種條件在例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,第3版，JohnWiley&Sons,紐約，1985頁444ff及其中所引用的文獻、歐洲J.Org.Chem.2002(13),pp.2094-2108,Tetrahedron2001,57(27)pp.5885-5895、BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2000,10(8),pp.835-838和Synthesis2000(1)，pp.103-108中進行了描述。反應通常在惰性溶劑中進行，所述溶劑例如為醚，如二乙醚、二異丙醚、曱基叔丁基醚或四氬呋喃；卣代烴，如二氯甲烷；脂肪組或環(huán)脂族烴，如戊烷、己烷或環(huán)己烷；或芳香族烴，如曱苯、二甲苯、異丙基苯等，或上述溶劑的混合物。與Cl-S02-Ar的反應通常在輔助堿的存在下進行。適當?shù)膲A為無機堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氬鉀，和有機堿，例如三烷基胺，例如三乙胺，或吡啶化合物，例如他啶、二曱基吡啶等。后一化合物同時還可以作為溶劑?；诎坊衔?II-l)計，所用的輔助堿至少為等摩爾量。在磺酰化反應之前，可以將基團NH2轉化為NR^'基團，其中RS'具有對RS所指定的含義，但是不為氫(方案1中未示出)。如果在所得的磺酰胺(I'-1)中，R'不是希望的基團W而是其前體，則可以按照下面列出的方式對化合物進行變型，以獲得希望的取代基R1。前體是一種能被容易地除去且能被希望的基團W代替的基團，或者是可以經(jīng)變型生成W的基團。前體還可以是N-保護基。如果R'為烯丙基，則可以裂解該烯丙基而得到R'為氫的化合物。烯丙基的裂解例如按照下述方式實現(xiàn)在催化量的鈀(0)化合物或在反應條件下能夠形成鈀(0)化合物的鈀化合物，例如二氯化鈀、四(三苯基膦)-釔(0)或三(二亞節(jié)基丙酮)合二釔(0)存在下，其中有利的是所述鈀化合物與膦配體，例如三芳基膦，如三苯基膦；三烷基膦，如三丁基膦，和環(huán)烷基膦，如三環(huán)己基膦相結合，特別的是所述膦配體與膦螯合配體，例如2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘或1,4-雙(二苯基膦基)丁烷相結合，使用文獻中已知的方法使化合物(l'-l)[R'=烯丙基]與烯丙基捕獲劑，例如巰基苯曱酸或1,3-二甲基巴比妥酸反應(對于在巰基苯曱酸存在下消去N-烯丙基的反應參見WO94/24088;對于在1,3-二曱基巴比妥酸存在下進行的消去反應參見J.Am.Chem.Soc.2001,123(28),pp.6801-6808和J.Org.Chem2002,67(11)pp.3718-3723)?？蛇x地，N-烯丙基的裂解還可以通過在銠化合物，例如三(三苯基膦)合氯化銠(I)的存在下，使用文獻中已知的方法來完成(參見J.Chem.Soc.,PerkmTransactionI:OrganicandBio-OrganicChemistry1999(21)pp.3089-3104和TetrahedronAsymmetry1997,8(20),pp.3387-3391)。如果R'為節(jié)基，則還可以使該取代基裂解而得到R'為H的化合物(I'-l)。裂解反應的條件是本領域已知的。通常，在適當?shù)腜d催化劑，例如Pd^灰或氳氧化4巴存在下通過加氳反應除去千基。R'還可以為保護基?？梢猿ケＷo基而得到R'為H的化合物(I'-l)。適當?shù)谋Ｗo基是本領域已知的，其例如選自叔丁氧基羰基(boc)、千氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)和硝基苯亞磺酰基(Nps)。優(yōu)選的l呆護基為boc?？梢酝ㄟ^已知方法，例如用酸，例如氫卣酸，如HCl或HBr,或三氟乙酸處理一皮^床護的胺，或者4壬選在Pd催化劑存在下通過加氫作用而除去保護基。然后可以使所得的R'為H的化合物與化合物R、X按照已知的方式進行烷基化反應。在該化合物中，R1為C!-Gr烷基、C3-CV環(huán)烷基、d-Cr卣代烷基、Cl-C4-烷氧基-CrCV烷基或CVC6-環(huán)烷基-Cl-C4-烷基，且X為親核取代的離去基團，例如囟素、三氟乙酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基石克酸酯等。烷基化反應所需的反應條件在例如BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002,12(7),pp.2443-2446以及2002,12(5),pp.1917-1919中已經(jīng)進4亍了充分地7>開。烷基化反應還可以以還原氨基化反應的方式來實現(xiàn)在還原劑存在下，例如在硼氳化物，如硼氳化鈉、硼氬化氰基鈉或硼氳化三乙酰氧基鈉存在下，使R'=H的化合物(I'-1)與適當?shù)耐蛉┓磻１绢I域技術人員例長口/人BioorganicandMedicinalChemistryLett.2002,12(5)，pp,795-798和12(7)pp.1269-1273中可以熟悉還原氨基化反應所需的反應條件。在R'為氫的情況下，可以使所得的磺酰胺(r-1)進一步與酰囟反應而得到W為d-CV烷基羰基的式I化合物?？梢杂靡遗鹜檫€原這些化合物中的羰基而獲得W為C2-CV烷基的通式I化合物。還可以使羰基與氟化試劑反應而獲得w為1,1-二氟烷基的化合物I。酰化反應和還原反應可以通過標準方法來實J見,JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,第3版，J.Wiley&Sons,紐約，1985，p.370和373(?；?和p.1099f.以及該公開文獻所引用的文獻對其進行了討論(對于?；磻€可參見Synth.Commun.1986,16,p.267，對于還原反應，還可參見J.Heterocycl.Chem.1979,16,p.1525)。路徑B在途徑B中，使溴取代的化合物(II-2)與適當?shù)幕酋０稟rS02NHR5反應，得到磺酰胺(I'-1)。反應通常在活化條件，例如微波條件下進行。Pd,尤其是Pd(O),或Cu催化劑同樣可以用在偶合反應中(參見例如Org.Lett2000,2,1101;J.Am.Chem.Soc.2002,124,6043;Org.Lett2003,5,4373;TetrahedronLett2003,44,3385)。適當?shù)腜d(O)催化劑的例子為四(三苯基膦)-4巴(0)和Pd2(dba)3(三(二亞千基丙酮)-二鈀(0))，其通常在三(取代)膦，例如三芳基膦，如三苯基膦、三曱苯基膦或xantphos、三(環(huán))烷基膦，例如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(環(huán)己基膦)存在下使用。該途徑尤其可用在無法獲得相應的^^酰氯的情況下?？蛇x地，例如可以在4巴(0)化合物，如三(二亞千基丙酮)合二4巴(0)存在下，在三(取代)膦，例如三芳基膦，如三苯基膦或三曱苯基膦，三(環(huán))烷基膦，如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(環(huán)己基膦)存在下，并優(yōu)選在堿，例如氫化鈉存在下，按照例如J.Org.Chem.,68(2993)pp8274-8276,或J.Org.Chem.2000,65,2612中描述的方法通過與苯曱酮亞胺或與雙、(三甲基曱硅烷基)酰胺化鋰反應而用氨基取代基代替溴取代基。之后可以使所得的氨基化合物進行途徑A的磺?；磻?。路徑C在路徑C中，在諸如氫化鈉或醇鈉的堿存在下，使化合物(II-3)與巰基化合物HS-Ar或與其堿金屬鹽反應，從而生成硫醚化合物。之后例如借助過硫酸氬鉀制劑(oxone)將該硫醚部分氧化為砜部分，從而生成砜(I'-2)。按照已知方法形成磺酰胺(r-i)或砜(r-2)之后，可以通過使用不同的磺酰氯或通過改變基團Ar的取代基而變化取代基Ar。例如，可以根據(jù)TetrahedronAsym.1999,10,1831中描述的步驟，用N-鍵合的吡咯烷基代替Ar基團的溴取代基。該Pd-介導的偶合反應通常適用于所有的含氮雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。該反應還可以用于帶有一個或多個取代基，例如卣素、烷基或氟化烷基的雜環(huán)化合物。根據(jù)Stille偶合反應，在適當?shù)腜d偶合催化劑，例如四次三苯基膦合鈀(o)存在下，使溴化合物與鏈烯基三丁基錫烷反應可以使Ar基團的溴取代基進一步被異丙烯基所代替(參見，例如Tetrahedron,2003,59(34),6545和Bioorg.Med.Chem.1999，7(5),665)。之后可以通過已知的加氫方法將異丙烯基轉化為異丙基。式(n)(n-i、n-2和n-3)化合物可以按照如下所示的方式合成。1.化合物(ll-l)的合成方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>在方案2中，A、G、n和R'如上述定義。3姿月褒JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3片反,348ff頁中描述的標準方法將酸(III)轉化為其甲酯(IV)。例如，使酸與S0C12反應而將其轉化為相應的酰氯。之后再與曱醇反應而將氯化物轉化為酯。適當?shù)?，在將羧酸酯轉化為醇的標準條件下進行步驟(ii)的還原反應。適當?shù)姆磻獥l4牛禾口還原劑在例長口JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版，1093ff頁中進行了描述。常用的還原劑是金屬氫化物和復合氬化物。適當?shù)慕饘贇杌锏睦影?，適當?shù)卦谥T如四氳吹喃和二乙醚的配合溶劑存在下的BH3、9-BBN、A1H3和AlH(i-Bu)2(DIBAL-H)。復合氬化物例如為NaBH4、LiAIH4和LiAlH(OR)3,其中R為d-O烷基，例如曱基、乙基、異丁基或叔丁基。優(yōu)選的還原劑為LiAlH4。適當?shù)兀谂浜先軇?，例如開鏈和環(huán)醚，例如四氳p夫喃和二乙醚、二丙醚、二異丙基醚、二丁基醚和甲基丁基醚中進行還原反應。優(yōu)選的溶劑是四氬p夫喃。在甲磺?；襟E(iii)中，將醇官能團轉化為更好的離去基團。在標準條件下進行甲磺?；磻缭趬A存在下使醇與甲磺酰氯反應。除了其它堿以外，適當?shù)膲A為烷基胺，例如二乙胺、三乙胺和乙基二異丙基胺。在該步驟中，可以用代表良好離去基團的其它官能團，例如三氟乙酸酯，其它烷基磺酸酯、芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯，烷基硫酸酯以及類似的曱苯磺酸酯代替曱磺?；?。在環(huán)化步驟(iv)中，使化合物(VI)或其適當?shù)难苌锱c伯胺NH2R'反應。在伯胺為液體的情況下，其還可以用作溶劑，則無需其它溶劑。如果胺為粘性或固體，反應有利地在適當?shù)娜軇┲羞M行。步驟(v)的反應在常用于芳基硝化的反應條件下進行，其在例如JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版,468ff頁、Tetrahedron1999,55(33),pp.10243-10252、J.Med.Chem.1997,40(22),pp.3679-3686和SyntheticCommunications,1993,23(5),pp.591-599中進行了描述。例如，在濃硫酸存在下使化合物(vn)與濃硝酸或硝酸鹽，例如硝酸鉀或硝酸鈉反應。所得產(chǎn)物(vni)可以為不同的區(qū)域異構(regioisomers)形式(例如，如果A為苯基或6-員雜芳基則為鄰、間或對位)。在A為苯基或6-員雜芳基的情況下，通常主要為對位硝基化合物。但是也能得到一些鄰位產(chǎn)物，卻根本不生成或僅4又生成極樣i量的間位產(chǎn)物。分離鄰和對位產(chǎn)物，經(jīng)由方案2中的反應途徑可以獲得A為1,4-鍵合的苯基的式I化合物。在步驟(vi)中，將(VIII)中的硝基還原為NH2。隨后可以將NH2轉化為-NW基團，其中W與R5的定義相同只是不為氪。步驟(vi)所需的反應條件對應于還原芳族硝基的常用條件，大量文獻已經(jīng)對其進行了描述(參見，例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,第3版，J.Wiley&Sons,紐約，1985,p.1183和該參考文獻中所引用的文獻)。還原例如是這樣進行的使硝基化合物VII與金屬例如鐵、鋅或錫在酸性反應條件下反應，即使用初生態(tài)的氬或者使用復合氫化物例如氬化鋁鋰或硼氫化物，優(yōu)選在過渡金屬鎳或鈷的化合物例如NlCl2(P(苯基)3)2或CoCl2存在下進行反應(參見Ono等人，Chem.Ind.(倫敦)，l983p.480),或者使用NaBH2S3進行反應(參見Lalancette等人，Can.J.Chem.49,1971,p.2990),取決于給定的試劑，可以在反應物或溶劑或稀釋劑中進行反應?？蛇x地，可以在過渡金屬催化劑存在下使用氫來進行還原反應，例如在基于鉑、釔、鎳、釕或銠的催化劑的存在下使用氫進行反應。催化劑可以含有元素形式的過渡金屬，或者含有絡合物形式、鹽形式或氧化物形式的過渡金屬，為了改變活性還可以使用常用的共配體，例如有機膦化合物，例如三苯基膦、三環(huán)己基膦或三正丁基膦或亞磷酸鹽。催化劑的用量通常為0.001-1mol/mol硝基呼和我，以催化劑的金屬計。在優(yōu)選的變型中，才姿照類似于BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002,12(15)，pp.1917-1919和J.Med.Chem.2002,45(21),pp.4679-4688中描述的方法，使用氯化錫(11)進行還原反應。vn與氯化錫(n)的反應優(yōu)選在惰性有機溶劑，優(yōu)選醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中進行。對于其中n為1且A為亞苯基(即，(I)為N-(吡咯烷-3-基)-苯基-磺酰胺)的化合物而言，原料化合物(III)為例如可商購獲得的(S)或(R)苯基-琥珀酸或其外消旋混合物。以對映異構純的(S)-或(R)-化合物(III)為原料可以獲得純的(S)-或(R):a)(S)異構體(II扁S)s)在步驟(i)中，將可商購獲得的(s)-苯基琥珀酸(n-s)轉化為曱酯(m);將曱酯還原為醇(IV)，使醇與曱石黃酰氯反應。用伯胺進行環(huán)化作用，得到苯基吡咯烷(VI)。首先對苯基進行硝基化，之后將硝基還原為氨基官能團，使其與磺酰氯反應得到希望的磺酰基酰胺(r-s)。a)(R)異構體可以按照類似的方法，由可商購獲得的(R)-苯基琥珀酸(m-R)獲得(R)-異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>c)異構體混合物以外消旋的m或m-s和in-r為原料可以獲得化合物r-s和i'-r的異構體混合物。本領域熟練技術人員應當理解，方案2中描述的合成方法也適于制備化合物(II)以及隨后制備化合物(I),其中R2、R3和R4不為H,例如以相應的取代化合物(m)為原料。這也適用于對映體純的(I),其可以以相應的對映異構體(in)為原料來合成。2.化合物(n-2)的合成在方案2的步驟(v)用卣化反應代替硝化反應則可以合成式(III-2)的化合物。芳基和雜芳基的離化反應是眾所周知的標準方法，并且在例如JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版,476ff頁中進行了描述。3.(n-3)的合成這些化合物的合成也屬于標準反應方法，可以通過對曱基取代的芳基或雜芳基化合物的甲基進行單卣化作用而進行。4.對映異構純的化合物I的合成除了第l.項中描述的方法之外，對其適當?shù)那绑w采用標準拆分技術(i)-(vii)(III-R)也可以獲得化合物(i)。例如，可以使化合物vm(參見上面的方案2)或化合物(n-2)或(n-3)(參見上面的方案i),其中R'為適當?shù)谋Ｗo基，例如千基，與酒石酸或其衍生物(例如，酒石酸二乙酯、酒石酸二丙酯、酒石酸二異丙酯等)反應而得到兩個非對映異構鹽?？梢圆捎贸Ｒ?guī)方式，例如萃取或色譜法，或優(yōu)選分級結晶法來分離這兩個鹽。之后使該鹽與適當?shù)膲A反應而將如此分離的非對映異構鹽轉化為對映異構純的化合物vm、n誦2或n-3，從而提供化合物vin、n國2或n-3的s-或R-對映異構體。適當?shù)氖虨槔缡探饘贇溲趸铮鐨溲趸浐蜌溲趸c，堿土金屬氫氧化物，例如氬氧化鎂和氫氧化鈣，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鎂和^暖酸鉀，堿金屬氧化物，例如氧化鈉和氧化鉀，和堿土金屬氧化物，例如氧化鎂和氧化鈣，有機堿，例如醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，胺，例如二曱胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、二丙基胺、三丙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺等，和含氮的堿性雜環(huán)化合物，例如吡啶、甲基吡啶和二曱基吡啶。5.特殊的合成5.1n為1的化合物(吡咯烷基砜衍生物)的合成5.1.1方案3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(IX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(XI)在方案3中，A和RS如上述定義。使不穩(wěn)定的偶氮曱堿內(nèi)鎩鹽經(jīng)[3+2]偶極環(huán)化加成而成為1-鏈烯基芳基或雜芳基衍生物(IX)(例如，乙烯基苯，R^H)也可以獲得吡咯烷環(huán)。J.Org.Chem1987,52，235中對該步驟進行了總的描述。內(nèi)鐳鹽的前體，胺N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3)(X)可商購獲得，或者可以在甲醇存在下由NH2(CH2Rb)、Me3SiCH2Cl和HCHO合成。l-鏈烯基-(雜)芳族化合物(IX)可以由，例如卣代苯如溴苯，與相應的鏈烯基三丁基錫酸酯，例如乙烯基或異丁烯基三丁基錫酸酯在適當?shù)腜d偶合催化劑，例如四次三苯基膦合4巴(0)的存在下進行Stille偶合反應而合成(參見，例如Tetrahedron,2003,59(34),6545合Bioorg.Med.Chem.1999,7(5),665)。通過選擇特殊的Stille異構體(例如，順-或反-異丁烯基三丁基錫酸酯)可以選擇性地制備相應的順-或反-烷基苯基吡咯烷?？蛇x地，l-鏈烯基-(雜)芳族化合物(IX)可以由芳基醛和Wittig試劑，例如PPh3=CHR(R為H或Cl-C3-烷基)的Wittig反應而合成。Wittig反應的條<牛是本4頁^或7>4口的，例3口在JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley,第3版，845ff頁中進行了描述。有利地，l-(雜)鏈烯基-芳族化合物(IX)進一步帶有硝基或另一個卣素取代基(X二N02或卣素)。在這種情況下，隨后的反應步驟可以按照途徑A或B中列出的方式進行。如果X二H,則可以先按照方案2，步驟(v)的描述對A環(huán)進行硝化，之后進行方案2，步驟(vi)和方案l,途徑A的反應；或者對環(huán)A進行囟化，之后再進行途徑B的步驟。前體胺的基團CH2Rb有利地對應于最終化合物I的希望的基團，或者可選地對應于可裂解基團例如千基，其被除去則生成N-未取代的吡咯烷。隨后可以按照上述方式對后者進行官能化(參見途徑A)。雜芳基吡咯烷的合成在例如Chem.Pharm.Bull.,1985,33,2762-66;J.HeterocyclicChemistry,1996,1995-2005;J.HeterocyclicChemistry,2001,38,1039-1044,TetrahedronLetters,1992,33,44,6607-10,Heterocycles,1998,48，12,2535-2541中進4亍了描述，其中的A為亞吡咬基。乙烯基取代的p塞吩和p塞峻的合成在例如Bioorg.Med.Chem.1999,7(5),665中進行了描述。5.1.2方案4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>通過使不穩(wěn)定的偶氮曱堿內(nèi)鏡鹽進行[3+2]偶極環(huán)加成作用生成1-炔基苯(XII)也可以制備苯基吡咯烷(參見，例如Tetrahedron1996,52,59)。然后將所得的吡咯啉(XIII)或最終產(chǎn)物(I')加氬為相應的吡咯烷(XI)。如果在手性條件下，例如使用手性催化劑進行加氬作用，則可以獲得對映異構純的苯基吡咯烷化合物。手性加氫催化劑是本領域公知的。隨后按照途徑A或B中描述的方式將其轉化為希望的磺酰胺。5.1.3可選地，使雜芳基卣化物與有機鋅吡咯烷化合物進行Pd-介導的交叉偶合作用可以制備雜芳基吡咯烷基化合物。該方法在下面的途徑F中作了進一步的詳細描述。在該可選的方案中雜芳基鹵化物同樣帶有硝基。在這種情況下，可以按照途徑A中描述的方式將其轉化為希望的磺酰胺?？蛇x地，該雜芳基卣化物帶有卣素原子。在這種情況下，可以按照途徑B中描述的方式實現(xiàn)其至希望的磺酰胺的轉化。5.1.4與1,4-鍵合的化合物類似，使3-氨基芳基或雜芳基-吡咯烷與適當?shù)幕酋Ｂ确磻梢灾苽鋘為1，G為CH2,A為1,3-鍵合的亞芳基或亞雜芳基且E為NH的化合物I。有利地，用于氨酯的-基保護基，像曱酯基(-COOCH3)、千氧基羰基(cbz)和叔丁氧基羰基(boc)保護吡咯烷環(huán)的N-原子。用酸，例如鹽酸處理該化合物，再除去酸基團，之后按照途徑A中描述的方式引入希望的取代基，則可以用希望的取代基W代替該基團。通過Heck反應可以制備3-氨基芳基或雜芳基-p比咯烷，即在常用的Heck條件下使被保護的吡咯啉與l-碘-3-硝基苯或相應的吡啶(2-碘-4-硝基吡咬或3-械-5-硝基吡啶)反應。按照方案2中描述的步驟對吡咯啉雙鍵進行催化劑加氫和對硝基進行還原則得到希望的產(chǎn)物。使可商購獲得的吡咯啉與希望的保護基，例如氯甲基富馬酸酯、千基氯、Cbz-酐或Boc-酐反應可以獲得N-保護的吡咯啉。在復分解催化劑，例如Gmbbs催化劑存在下，由N-保護的二烯丙基胺的復分解反應可以合成吡咯啉。5.2N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-磺酰胺的合成可以按照下述方式合成n為0的化合物I(氮雜環(huán)丁烷化合物):方案5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>在方案5中，Ar和R1如上述定義。X和Y^皮此獨立;l也為CH或N。以l-二苯曱基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇原料，對胺進行Pd-介導的脫保護(Tetrahedron2002,58,9865-9870),形成氨基曱酸酯和隨后進行卣4b作用則生成中間體，其再進行Zn的插入(Tetrahedron1987，43,2203-2212;丄Org.Chem.1988，53，2390-2392)?？梢允谷绱双@得的有機鋅物質與適當?shù)?-卣代-硝基-環(huán)(Synlett1998,4,379-380;J.Am.Chem.Soc.2003,125,12527-12530)反應生成硝基-芳基-氮雜環(huán)丁烷核。如果使用2-囟代-卣代-環(huán)，則還可能實現(xiàn)芳基-氮雜環(huán)丁烷卣化物核適當?shù)幕酋０分g的直接偶合(Org.Lett.2000,2，1101-1104;J.Am.Chem.Soc.2002,124,6043-6048;Org.Lett.2003,5，4373-4376;TetrahedronLett.2003,44，3385-3386)。通過裂解氨基曱酸酯可以重新獲得胺(例如，在Boc氨基甲酸酯的情況下用三氟乙酸進行裂解)，隨后使其與適當?shù)孽Ｂ确磻鴮⑵滢D化為酰胺?？梢杂寐然a或催化加氬催化劑(例如，Pd-C)將硝基還原為胺，之后在堿，例如吡咬存在下使其與適當?shù)氖S酰氯反應而將其轉4b為希望的磺酰胺。通過硼氫化作用對酰胺進行最終的還原可以提供最終化合物。當然，反應還可以應用于鍵合在氮雜環(huán)丁烷上的(雜)芳環(huán)為5-元雜環(huán)基，例如p塞吩基的化合物。5.3N-(哌啶-3-基)-磺酰胺的合成除了上述的合成方法之夕卜(途徑A、B和C),還可以以可商購獲得的3-芳基或3-雜芳基哌啶為原料來制備n為2且E為NR、哌啶-3-基磺酰胺)的化合物I。之后可以將這些起始化合物轉化為氨基-取代的或卣代的衍生物，隨后使其進行途徑A或B的合成。本領域熟練技術人員4艮容易理解，式I化合物還可以由結構類似的化合物的官能團相互轉化而獲得。尤其地，通過使相應的卣素化合物，即代替Ra并帶有卣素原子，尤其是溴或碘原子的式I化合物，與伯或仲胺在堿存在下，優(yōu)選在鈀催化劑也存在的條件下進行所謂Buchwald-Hartwig反應的反應，也可以將N-鍵合的基團引入到式I化合物中。如果沒有另外指出，則上述反應一般在溶劑中于室溫-所用溶劑的沸點之間進行?？蛇x地，可以使用微波向反應混合物引入反應所需的活化能，已經(jīng)證明微波是有價值的方式，尤其在過渡金屬催化劑的反應中(對于使用微波的反應，參見Tetrahedron2001,57,p.9199ff.p.9225ff.，以及一jf殳方式的"MicrowavesinOrganicSynthesis",AndreLoupy(Ed.)，Wiley-VCH2002。磺酰氯Cl-S02-Ar可以商購獲得，或者可以根據(jù)標準方法制備。含有氟化的基團Ra的磺酰氯可以由不同的合成途徑制得，例如使適當?shù)牧u基或氧代前體(例如帶有被羥基或氧代所取代的基團的化合物Cl-S02-Ar)與氟化試劑反應，所述氟化試劑類似DAST(二乙基氨基硫三氟化物)、嗎啉-DAST、deoxo-氟(雙(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物)、Ishikawa's試劑(N,N-二乙基-(1,1,2,3,3,3-六氟丙基)胺；JournalofFluorineChemistry,1989,43,371-377)。更常規(guī)地，將帶有被羥基取代的基團但是不帶有氯磺酰基的芳香族化合物的羥基轉化為離去基團，隨后用氟離子代替該離去基團(J.Org.Chem.,1994,59,2898-22卯1;TetrahedronLetters,1998,7305-6;J.Org.Chem.,1998，63,9587-9589,Synthesis,1987,920-21))。隨后用氯磺酸進行直接的氯磺?；饔?Heterocycles,2001,55,9,1789-1803;J.Org.Chem.,2000,65,1399-1406),或者進行一個兩步方法首先制備石黃酸衍生物，之后用例如氯石黃酸、五氯化磷(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809-828)等將其轉化為磺酰氯，則得到希望的磺酰氯(TetrahedronLetters,1991,33,507787-7788》。還可以在酸性條件下用亞硝酸鈉對適當?shù)陌非绑wAr-NH2進行重氮化并在乙酸中與二氧化硫反應來制備磺酰氯(方案(iii);J.Org.Chem.,1960,25,1824-26);還可以用氯將適當?shù)碾s芳基硫醇HS-Ar或雜芳基-千基-硫醚C6H5-CH2-S-Ar(Synthesis,1998,36-38;J.Am.Chem.Soc.，1950，74,4890-92)直4妻氧化為相應的石黃酰氯。其它也是本領域已知的，或者可以通過常規(guī)方法來制備。化合物I的酸加合鹽通過常規(guī)方式來制備將游離堿與相應的酸相混合，如果適當則在有機溶劑的溶液中進行混合，所述溶劑例如為低級醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如曱基叔丁基醚或二異丙基醚；酮，例如丙酮或甲乙酮，或者酯，例如乙酸乙酯。本發(fā)明的式I化合物具有令人驚訝的對5HT6受體的高親合力。此外，其中A為1,3-亞苯基、2,4-亞吡啶基或3,5-亞吡啶基，尤其為1,3-亞苯基的式I化合物還是高度選擇性的多巴胺5HT6受體配體，由于其對其它受體，例如D!受體、D5受體、D4受體、al-腎上腺素和/或a2-腎上腺素受體、蕈毒堿受體、組胺受體、麻醉劑受體和，尤其的多巴胺D2受體具有低親合力，因此與其它選擇性較差的5HT6配體相比其產(chǎn)生更少的副作用。其中A為1,4-亞苯基的式I化合物對5HT6受體顯示高親合力，而且任選地還對多巴胺Dg受體顯示高親合力。由于其對其它受體，例如Di受體、Ds受體、D4受體、al-腎上腺素和/或a2-腎上腺素受體、蕈毒堿受體、組胺受體、麻醉劑受體和，尤其的多巴胺D2受體具有低親合力，因此與其它選擇性轎車的化合物，例如作為D2受體拮抗劑的傳統(tǒng)的精神抑制藥相比，其產(chǎn)生更少的副作用。本發(fā)明的化合物可以為多巴胺5HT6受體激動劑，包括部分激動活性，或者為多巴胺5HT6受體拮抗劑，包括逆向激動活性。本發(fā)明的化合物對5HT6受體的高親合力反映為非常低的體外受體結合常數(shù)(K《5HT6)值)，通常小于50nM(nmol/1),優(yōu)選小于10nM,尤其小于5nM。3H-LSD替換可以例如用于受體結合研究中，以確定對5-HT6受體的結合親合力，[1251]-碘替換用于確定對多巴胺D3受體的結合親合力。本發(fā)明的化合物對多巴胺D3受體也具有親合力，其D3/D2選擇性，即受體結合常數(shù)之比K《D2)/K《D3)通常至少為25,優(yōu)選至少為50,更好地至少為100。[3H]SCH23390或[1251]螺環(huán)哌啶酮替換可以用于例如對D2和D4受體進行受體結合研究。由于其這樣的結合特征，因此所述化合物可以用于治療對5HT6受體配體和任選的對多巴胺D3受體配體有反應的疾病(或者其對于用5HT6受體配體，和任選的多巴胺D3受體配體的治療敏感)，即其可以有效治療具有如下性質的那些醫(yī)學病癥或疾病當對5HT6受體，和任選地對多巴胺D3受體施加影響(調(diào)節(jié))時，其導致臨床表現(xiàn)改善或者使疾病痊愈。這些疾病的例子為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病應該理解為意指那些影響脊髓，尤其是腦的病癥。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語"病癥"意指通常^皮視作病理癥狀或功能并且本身能夠以特殊體征、癥狀和/或機能失調(diào)而顯現(xiàn)出來的紊亂和/或反常。雖然根據(jù)本發(fā)明的治療可以涉及單個病癥，即反?；虿±戆Y狀，但是其還可以用于幾個反常情況，這些反常情況可能彼此在成因上有關聯(lián)、在形式上彼此結合，即綜合癥，其都可以根據(jù)本發(fā)明來治療?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明來治療的病癥尤其是那些對5HT6受體的調(diào)節(jié)具有反應的病癥。其包括認知功能障礙，例如記憶、認知和學習缺陷，尤其是與阿爾茨海默病、年齡-有關的認知衰退和輕度認知損傷有關的缺陷；注意力缺陷病/機能亢進綜合癥；病態(tài)人格，例如精神分裂癥，尤其是與精神分裂癥有關的認知缺陷；情感性精神病，例如抑郁、焦慮和強迫癥；運動或運動神經(jīng)病癥，例如帕金森病和癲癇癥；偏頭痛；睡眠紊亂(包括生理節(jié)奏的紊亂)；進食紊亂，例如厭食和易餓??；某些胃腸病癥，例如結腸激惹綜合癥；與神經(jīng)退化有關的疾病，例如中風、脊推麻醉或腦瘤；和腦損傷，例如腦水腫、藥物成癮和月巴胖。成癮性疾病包括由濫用作用于神的物質，例如藥物或麻醉劑而引起的精神病和行為紊亂，以及其它成癮疾病，例如賭博成癮(未另外分類的沖動控制疾病)成癮性物質的例子為阿片樣物質(例如，嗎啡、海洛因和可待因)、可卡因；尼古??；酒精；與GABA氯化物通道復合物相互作用的物質、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和安定藥，例如苯并二氮雜卓；LSD;大麻素；精神性運動刺激物，例如3,4-亞曱二氧基-N-甲基苯異丙胺(迷魂藥)；苯異丙胺和苯異丙胺類物質，例如哌曱酯和包括咖啡因在內(nèi)的其它刺激物。尤其要考慮的成癮性物質是阿片樣物質、可卡因、苯異丙胺或苯異丙胺類物質、尼古丁和酒精。就成癮性疾病的治療而言，尤其優(yōu)選的是本身不具有任何精神病治療作用的本發(fā)明的式I化合物。這也可以在使用大鼠的試驗中觀察到，將可以根據(jù)本發(fā)明而使用的化合物給藥之后，其降低了作用于精神的物質，例如可卡因自身的給藥量。對5HT6受體以及多巴胺D3受體具有高親合力的式I化合物可以有利地用于治療具有多巴胺和5-羥色胺影響的病癥，優(yōu)選CNS病癥。雖然5HT6受體與認知功能更密切，但是多巴胺D3受體與正性癥狀，例如妄想、幻像、思維紊亂、行為紊亂、激動或緊張，和負性癥狀，例如感情枯竭、語言損傷、機能喪失、生命力喪失、注意力缺陷和對社會退卻相關聯(lián)。因此，對5HT6受體以及多巴胺Dg受體具有高親合力的式I化合物可以有利地用于治療諸如阿爾茨海默病，尤其是精神分裂癥的疾病，這些疾病的特征在于認知功能障礙及正性和負性癥狀。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的化合物適用于治療至少部分是由于5HT6受體的反?；钚远鸬牟“Y。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，在有利的藥物治療的意義內(nèi)，所述治療尤其涉及那些受優(yōu)選的外源性給藥結合對(配體)與5HT6受體的結合所影響的病癥。即上述病癥隨時間而變化；通常，嚴重情況會增加而且癥狀可能纟皮此滲透，或者除已經(jīng)存在的癥狀之外還可能出現(xiàn)其它癥狀。本發(fā)明的化合物可以用于治療大量的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥相關聯(lián)的體;f正、癥狀和/或才幾能失調(diào)，尤其是上述的病癥。這些體;f正、癥狀和/或機能失調(diào)包括例如與事實關系擾亂、缺乏滿足常規(guī)社會規(guī)范或生活需求的洞察力和能力、性情改變、個人驅動性，例如饑餓、睡眠、渴望等以及性情的改變、觀察和聯(lián)合能力的擾亂、性格改變，尤其是情緒不穩(wěn)定、幻象、自我騷動、心煩意亂、正反感情并存、孤獨癥、人格解體和錯覺、妄想、講話改變、缺乏聯(lián)帶運動、短步幅的步伐、軀體和四肢的彎曲姿勢、震顫、缺乏面部表情、話語單調(diào)、抑郁、冷漠、自發(fā)性和決定性受阻、缺乏社交能力、焦慮、神經(jīng)興奮、口吃、社交恐懼癥、恐慌、與依賴性有關的脫癮癥狀、狂熱癥狀、興奮和迷惘狀態(tài)、煩躁不安、運動障礙綜合癥和痙攣病癥，例如亨廷頓舞蹈癥和Gilles-de-la-Tourette's綜合癥、眩暈綜合癥，例如外圍位置、旋轉和擺動眩暈、精神憂郁癥、癔病、臆想病等。在本發(fā)明的含義內(nèi)，治療還包括預防性治療(預防)，尤其是復發(fā)預防或階段預防，以及治療急性或慢性體征、病癥和/或機能失調(diào)。所述治療可以以癥狀為目的，例如抑制癥狀。其可以是短期有歲支的、定位于中期治療或者可以為長期治療，例如在維持治療的情況下。本發(fā)明的化合物優(yōu)選適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，更優(yōu)選適于治療認知功能障礙，尤其適于治療與精神分裂癥或阿爾茨海默病有關的認知功能障礙。在治療的范圍內(nèi)，所述本發(fā)明化合物的用途包括方法。在該方法中，通常根據(jù)制藥和獸醫(yī)的實踐情況將有效量的一種或多種化合物制成制劑，將其給藥于待治療的個體，優(yōu)選哺乳動物，尤其是人、生產(chǎn)性動物或家畜。是否采取這種治療和以哪種形式進行治療取決于個體的情況且要進行醫(yī)學評估(診斷)，所述評估要考慮存在的體征、癥狀和/或機能失調(diào)、發(fā)展為特殊體征、癥狀和/或機能失調(diào)的危險性，以及其它因素。通常，以每日單次或重復給藥的方式進行治療，如果適當則與其它活性化合物或含有活性化合物的制劑一起或與其交替給藥，這樣在口服給藥的情況下向待治療的個體優(yōu)選給藥約0.1-1000mg/kg體重的日劑量，在腸道外給藥的情況下優(yōu)選約0.1-100mg/kg體重的日劑量。本發(fā)明還涉及用于治療個體，優(yōu)選哺乳動物，尤其是人、生產(chǎn)性動物或家畜的藥物組合物的制備。因此，通常以藥物組合物的形式給藥配體，所述藥物組合物包含藥物可接受的賦型劑以及至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，和如果適當，其它活性化合。這些組合物可以例如經(jīng)口月l、直腸、皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)給藥。適當?shù)乃幬镏苿┑睦訛楣腆w藥物形式，例如粉末、顆粒、片劑，尤其是膜片劑、錠劑、香袋、藥包、糖衣片劑、膠嚢，例如硬凝膠膠嚢和軟凝膠膠嚢、栓劑或陰道藥物形式、半固體藥物形式，例如藥膏、乳霜、水凝膠、糊劑或橡皮膏，還有液體藥物形式，例如溶液、乳液，尤其是水包油乳液、懸浮液，例如洗液、注射劑和l命液制劑，和滴眼液和滴耳液。還可以采用一直入考奪放裝置來給藥根據(jù)本發(fā)明的抑制劑。此外，還可以使用脂質體或微球。制備組合物的時候，將本發(fā)明的組合物任選地與一種或多種賦型劑混合或被其稀釋。賦型劑可以為固體、半固體或液體物質，其用作活性化合物的媒介物、載體或介質。適當?shù)馁x型劑列在醫(yī)學專家著作中。此外，制劑還可以包含藥物可接受的載體或常用輔助物質，例如助流劑；濕潤劑；乳化和懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；涂覆助劑；乳液穩(wěn)定劑；成膜劑；凝膠形成劑；氣味掩蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和試劑；分散助劑；顏料；季銨化合物；加脂和過脂劑(refattingandoverfattingagents);用于專欠膏、如霜或油的原3牛；-圭酮書f生物；涂覆主機；穩(wěn)定劑；殺菌劑；栓劑基質；片劑助劑，例如粘結劑、填料、助流劑、崩解劑或涂層；推進劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；石蠟；增塑劑和白色礦物油。就這點而言，制劑基于例如Fiedler,HP.,LexikonderHilfsstoffefurPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy,cosmeticsandrelatedfields],第4版，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所述的專業(yè)知識。進一步發(fā)現(xiàn)，還可以通過結合使用多巴胺Dg受體配體和5HT6受體配體來治療具有多巴胺和5-羥色胺影響的疾病。令人驚訝地，這種組合顯示無副作用。因此，本發(fā)明的進一步涉及一種藥物組合物，其包含至少一種對多巴胺D3受體具有親合力的化合物和至少一種對5HT6受體具有親合力的化合物，以及任選的至少一種生理可接受的載體和/或輔助物質。本發(fā)明還涉及至少一種對多巴胺D3受體具有親合力的化合物與至少一種對5HT6受體具有親合力的化合物一起，或者上述定義的藥物組合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明而使用或者用在上述組合物中的、對多巴胺D3受體具有親合力的化合物優(yōu)選對5HT6受體沒有活性或者沒有顯著的活性，反之亦然。優(yōu)選，對多巴胺D3受體具有親合力的化合物對多巴胺Dg受體的結合常數(shù)K,最大為150nM,對5HT6受體具有親合力的化合物對5HT6受體的結合常數(shù)&最大為150nM。更優(yōu)選，對多巴胺D3受體具有親合力的化合物對D3多巴胺受體的選擇性與對5HT6受體的選擇性之比K《5HT6)/IQ(D3)至少為10，更優(yōu)選至少為25,尤其至少為50,對5HT6多巴胺受體具有親合力的化合物對5HT6受體的選擇性與對多巴胺Dg受體的選擇性之比JQ(D3)/JQ(5HT6)至少為10,更優(yōu)選至少為25，尤其至少為50。對多巴胺D3受體具有親合力的化合物是廣泛已知的，例如在下列^A開文獻中進行了描述WO2006/058753、WO2006/040176、WO2006/040177、WO2006/040178、WO2006/040179、WO2006/0040180、WO2006/008592、WO2006/015842、WO2005/058328、WO2004/89905、WO2004/108706、WO2004/080981、WO2004/069830、WO01/72306、WO00/67847、WO00/42038、WO99/09015、WO99/02503、WO97/25324、WO96/002519,其全部內(nèi)容引入本文作為參考。對多巴胺D3受體具有親合力的優(yōu)選化合物為多巴胺D3受體拮抗劑。對多巴胺5HT6受體具有親合力的化合物同樣是公知的，例如在下列公開文獻中進行了描述WO2006/081322、WO2005/040124、WO2003/080580、WO2002/032863、WO00/05225、WO98/27081和S,H.Zhao等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters2007,其全部內(nèi)容就此結合進來作為參考。對多巴胺5HT6受體具有親合力的優(yōu)選化合物是多巴胺5HT6受體拮抗劑。令人驚訝地，對多巴胺D3受體具有親合力的化合物與至少一種對5HT6受體具有親合力的化合物相結合沒有帶來任何副作用。其可以由實施例中描述的試-險來證實(微量滲析研究)。尤其沒有降低對一個或其它受體的結合親合力。進一步發(fā)現(xiàn)，使用對D3多巴胺受體和5HT6受體都具有親合力的化合物還可以有效治療具有多巴胺和5-羥色胺影響的病癥。因此，本發(fā)明進一步涉及至少一種對D3多巴胺受體和5HT6受體都途，排除下式的化合物^巾Ar為取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；A為3-7員取代或未取代的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；He為取代或未取代的含氮的雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)；Q為C-K或N,其中K為H、低級烷基、卣素或氰基；Z為O、S或NR,其中R為H或低級烷基；J為具有0-8個選自下列的單元的鏈未取代或取代基亞甲基；NR8、O和S,其中118為H或未取代或取代的低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基。優(yōu)選，所述化合物具有結合的多巴胺Dg/5HT6拮抗活性。本發(fā)明還涉及至少一種為D3多巴胺受體拮抗劑并且對5HT6受體具有親合力的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。優(yōu)選，該化合物具有5HT6受體拮抗活性。優(yōu)選，該化合物具有結合的多巴胺Dg/5HT6拮抗活性。具有這些"混合"親合力的化合物例如為WO2006/040182中所描述的化合物。在WO2006/040182中所描述的式I化合物中，優(yōu)選的是具有下列基團的化合物，其中-I^為H,n為l,A為任選取代的1,4-亞苯基，E為NH,且Ar為在4-位(相對于1-位的S02而言)上具有取代基Ra并且任選地帶有1或2個進一步的取代基Ra的苯基，其中鍵合在4-位上的取代基R"尤選為基團R,并且尤其選自異丙基或氟化的異丙基，例如l-曱基-2-氟-l-乙基、l-曱基-2,2-二氟-l-乙基或l-甲基-2,2,2-三氟-l-乙基；或者-Ri不為H而尤其為正丙基，n為0，A為任選取代的1,4-亞苯基，且Ar為在4-位(相對于1-位的S02而言)上帶有取代基Ra并且任選地帶有1或2個進一步的取代基Ra的苯基；或者-1^不為H而尤其為正丙基，n為l，A為任選取代的1,2-亞苯基，且Ar為帶有至少一個取代基Ra的苯基。更優(yōu)選的化合物為本文中描述的化合物I,優(yōu)選的是本文中所描述的優(yōu)選化合物。尤其，在具有混合活性的本發(fā)明的化合物中，W不為H。優(yōu)選，R1選自d-Cr烷基，尤其是甲基、乙基或尤其為丙基；氟化的CrCr烷基，尤其是3-氟丙基或2-氟丙基；CrCV鏈烯基，尤其是烯丙基；環(huán)丙基甲基或千基。尤其優(yōu)選的是W為丙基。G優(yōu)選為CH2，n優(yōu)選為1。A優(yōu)選為1,4-亞苯基，尤其是未取代的1,4-亞苯基。E優(yōu)選為NH。Ar優(yōu)選為基團(A)或(F)。Ra優(yōu)選為卣素、C!-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基、d-Cr烷氧基、氟化的d-Or烷氧基或5-或6-元不飽和或飽和雜環(huán)。Rb和Re優(yōu)選選自H、卣素和d-Cr囟代烷氧基。Rd優(yōu)選為鹵素、d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基或5-或6-員雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)為未取代的或者帶有一個選自d-CV烷基和氟化的d-CV烷基的取代基。優(yōu)選的6-元雜芳基環(huán)含有1或2個氮原子(尤其優(yōu)選的是吡啶基和嘧啶基)，尤其是含有1個氮原子。優(yōu)選的5-元雜芳環(huán)含有1個氮原子并任選含有1或2個選自N、0和S的進一步的雜原子。k優(yōu)選為0,或者尤其為1。對多巴胺Dg受體和5HT6受體具有"混合"親合力的化合物優(yōu)選具有下述結合常數(shù)IQ:對于多巴胺D3受體而言最大為150nM,對于5HT6受體而言最大為150nM。更優(yōu)選，對多巴胺Dg受體和5HT6受體均具有親合力的化合物具有下述結合常數(shù)對于多巴胺D3受體而言最大為100nM,對于5HT6受體而言最大為100nM。再更優(yōu)選，對多巴胺Dg受體和5HT6受體均具有親合力的化合物具有下述結合常數(shù)&:對于多巴胺D3受體而言最大為50nM，對于5HT6受體而言最大為50nM。具有多巴胺能和血清素激活影響的疾病為對多巴胺D3受體和5HT6受體的調(diào)節(jié)產(chǎn)生響應的疾病。具有多巴胺能和血清素激活影響的疾病尤其為認知功能障礙，具體地說為與阿爾茨海默病和精神分裂癥有關的認知功能障礙。下列實施例用于解釋本發(fā)明但是并不帶來限制。如果未作另外說明，則利用在400MHz或500MHz的NMR儀(BrukerAVANCE)上獲得的、在(16-二曱基亞砜或d-氯仿中的質子-NMR,或者通過通常由(318-材料上的快速梯度HPLC-MS來記錄的質譜(electrospray-離子化(ESI)模式)，或者熔點來表征化合物。核磁共振光譜性質(NMR)指用百萬分之重量份(ppm)來表達的化學位移(5)。&NMR譜圖中的位移的相對面積對應于分子中的特定官能類型的氬原子數(shù)。就多樣性而言，位移的性質顯示為單峰(s)、寬的單峰(s.br.)、雙峰(d)、寬的雙峰(dbr.)、三重峰(t)、寬的三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。制備例I.中間體的制備a.磺酰氯的制備a.l3-溴-4-三氟曱氧基-苯磺酰氯將2.0g1-溴-2-(三氟-甲氧基)苯(8.3mmol)溶解在30ml二氯甲烷中。在0-5。C下，滴加1.06g溶解在3ml二氯甲烷中的氯磺酸(9.13mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。再加入5.5當量的溶于二氯甲烷中的氯磺酸，以促使反應進行完全。之后進行標準處理，經(jīng)硅膠色語，以正庚烷-二氯甲烷(6:4)為洗脫劑，得到2.19g標題化合物。^陽畫R(CDC13,400MHz):S[ppm]8.3(d,1H),8.05(dd,1H),7.5(dd,1H)。b.3-(3-氨基苯基)-吡咯烷的制備b.ll-(曱氧基羰基)-3-(3-氨基苯基"比咯烷b丄ll-(曱氧基羰基)-吡咯啉在裝配有機械攪拌器和熱電偶的51燒瓶中裝入500g碳酸鉀粉末、2.51二氯曱烷，并開始攪拌。將所得懸浮液冷卻至0。C。緩慢裝入300g二烯丙基胺。有輕微的放熱。隨后，將溶于500mlCH2Cl2中的292.95g氯代甲酸甲酯轉入滴液漏斗中并經(jīng)1小時將其緩慢加入到胺中。使溫度保持低于10。C。之后，使反應混合物保溫至室溫并過夜。經(jīng)一層硅藻土墊過濾反應混合物之后，用二氯甲烷洗滌濾餅。用水洗滌二氯曱烷溶液并經(jīng)MgS04干燥。減壓濃縮，得到呈黃色油形式的產(chǎn)物。通過真空蒸餾進行進一步純化。在約10-12mmHg下、于50-61°C、61—85°C和85—90°C下收集三個餾分。經(jīng)NMR鑒定，第2和第3餾分為希望的N-保護的二歸丙基胺。將所得的N-甲酯基二烯丙基胺(400g)溶解在1.5l二氯曱烷中，通過將氮氣鼓過攪拌的溶液而用氮吹掃10分鐘。在穩(wěn)定的吹掃下向裝配有機械攪拌器和滴液漏斗的5l燒瓶中裝入Grubb's催化劑(雙(三環(huán)己基膦)苯乙烯基釕二氯化物(3g，3"mmo1)。加入二氯曱烷，在室溫下攪拌所得的深色溶液，同時鼓氮10分鐘。經(jīng)2小時將N-曱酯基二烯丙基胺溶液加入到催化劑溶液中。添加結束之后在室溫下攪拌溶液2.5天。之后，將反應混合物濃縮為油，隨后通過真空蒸餾進行純化。得到為透明無色液體的希望的產(chǎn)物，沸點為約9(TC(10mmHg)。NMR與預測結構一致。iH-NMR(CDC13):5[ppm]5.8-5.75(m,2H);4.1(m,2H),4.13(m,2H);3.720,3H)b丄2l-(甲氧基羰基)-3-(3-氨基苯基)-吡咯烷用氮沖洗3-頸燒瓶10分鐘。在溫和的氮吹掃下向燒瓶中裝入乙酸鈀和三鄰曱苯基膦。將氮鼓過無水二甲基曱酰胺幾分鐘，從而用氮對其進行預-吹掃，之后將其裝入到Pd(OAc)2催化劑和膦中，同時使氮吹掃過燒瓶。隨后，將二異丙基乙基胺、制備例b丄l中得到的吡咯啉、1-碘-3-硝基苯和碳酸銀(II)也裝入燒瓶中。攪拌反應混合物并在氮氣下加熱至10(TC保持6小時。9小時之后反應結束(經(jīng)t丄c.分析)。將反應混合物冷卻至室溫并過夜，之后用10%的碳酸鈉淬滅反應并用MTBE(曱基叔丁基醚)萃取3次。經(jīng)MgS04干燥合并有機相并濃縮。真空蒸餾除去過量的烯烴。將深色剩余物溶解在MTBE中，將其擔載在硅膠柱上并進行色譜分析，用MTBE:庚烷洗脫，梯度為1:9-2:8。然后使2.05g洗脫的吡咯啉產(chǎn)物在95ml曱醇中分次成漿，并在室溫和40psi的氪氣壓力下使用0.14gWilkinson's催化劑(RhCl(PPh3)3;2mol。/。)進行加氪，得到l-(曱氧基羰基)-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷。然后對產(chǎn)物進^f亍酸處理(HCl的曱醇溶液，TFA)，得到標題化合物。CI-MS:221.2[M+H]十C.對映異構純的前體的制備c.1(S)-和(R)-l-千基-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷在三氟乙酸存在下，使3-硝基苯乙烯與2.5摩爾當量的、二氯甲烷中的芐基甲氧基甲基三曱基曱硅烷基甲基胺反應。向溶解在乙醇中的54g外消旋l-千基-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷的鹽酸鹽(48游離堿)中加入1摩爾當量的L-羥基丙二酸。分離沉淀的羥基丙二酸鹽(tatrate)并在曱醇中重結晶4次。分離如此純化的鹽、溶解并將其轉化為游離的吡咯烷。得到24.9g,>99%ee的(S)-l-節(jié)基-3-(3-硝基苯基)-p比咯烷。對上述拆分過程中合并的濾液進4亍濃縮、中和并進行上述處理，只是使用D-羥基丙二酸代替L-形式。得到17.5g,〉99%ee的(R)-l-千基-3-(3-硝基苯基)-吡咯烷。II.化合物I的制備實施例13-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺及其鹽1.1(S)-2-苯基-琥珀酸二甲基酯將5g(S)-2-苯基琥珀酸(25.75mmol)溶解在50ml曱醇中。在4°C下滴加4.7ml亞硫酰氯(64.37mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘留的剩余物溶解在二乙醚中、用飽和NaHCOg水溶液洗滌一次、用二乙醚再次萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層、過濾并蒸發(fā)至干，得到5.8g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:223.1[M+H]+1.2(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇在水冷卻下將2.54g氫化鋁鋰(66.95mmol)懸浮在25ml四氬吹喃中。在5-10。C下緩慢加入溶解在25ml四氳呋喃中的5.8g(S)-2-苯基琥珀酸二曱酯(25.75mmo1)。持續(xù)攪拌15分鐘，之后滴加15ml四氬呋喃/水(l:1)。用濃鹽酸將懸浮液的pH調(diào)節(jié)至3-4，過濾并用二氯曱烷洗滌過濾器。將濾液蒸發(fā)至干、吸收在二乙醚中、用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、用二乙醚再次萃取、經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層、過濾，并減壓蒸發(fā)溶劑，得到4.2g二醇。ESI-MS:189.1[M+Na〗+力-NMR(CDC13):5[ppm]7.25-7.4(m,2H),7.15-7.3(m,3H),4.2-4.35(m,2H),3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.1-2.3(m,3H)。1.3甲磺酸(S)-4-甲磺酰氧基-3-苯基-丁酯將4.19g(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇(25.21mmol)溶解在50ml二氯曱烷中。加入10.53ml三乙胺(75.6mmol),并且在水冷卻下加入5ml甲石黃酰氯(64.34mmol)。持續(xù)攪拌15分鐘，之后加入40ml水。分離有機層，用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)辟^酸4美干燥合并的有才幾層、過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到8.37g產(chǎn)物。1.4(S)-3-苯基-l-丙基-吡咯烷將2.0g曱磺酸(S)-4-曱磺酰氧基-3-苯基-丁酯(5.51mmol)溶解在5ml正丙胺(60.82mmol)中。室溫下攪拌反應混合物15小時，加入二乙醚，用水洗滌有機層2次。用二乙醚再萃取水相l(xiāng)次、合并有機層、經(jīng);琉酸鎂干燥、過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.09g產(chǎn)物。ESI國MS:190.1[M+H]十1.5(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-他咯烷在氬氣和冰冷卻下將0.3g(S)-3-苯基-l-丙基-p比咯烷(1.48mmol)溶解在2ml濃硫酸中。分小份加入165.16mg硝酸鉀(1.63mmo1)。在水冷卻下攪拌反應混合物15分鐘、在室溫下攪拌15小時，并將其傾注到碎水上。用25%的氳氧化鈉使水溶液呈堿性，用二乙醚萃取3次，用二乙醚再萃取水相1次，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.326g棕色油。第二次反應得到另外的0.919g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:235.1[M+H]十^-NMR(CDC13):S[ppm]8.15(d,2H),7.45(d,2H),3.4-3.5(m,1H),2.9-3.0(m,1H),2.75(m,1H),2.3-2.6(m,4H),1.8-1.9(m,1H),1.5-1.65(m,3H),0.95(m,3H)。1.6(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-p比咯烷將0.907g(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-口比咯烷(3.59mmol)溶解在20ml甲醇中，加入7.0g二氯化錫(31.02mmo1),并在回流下攪拌反應混合物1小時。蒸發(fā)甲醇，加入60ml1N的氫氧化鈉和二氯曱烷，經(jīng)大范圍攪拌之后分離各相。用二氯甲烷萃取水相兩次，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.744g粗氨基化合物。ESI-MS:205.2[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6):S[ppm]6.9(d,2H),6.45(d,2H),4.7(s,寬，2H):3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.25-2.45(m,3H),2.1(m,1H),1.65(m,1H),1.4-1.5(m,2H),0.85(m,3H)。1.73-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺及其鹽酸鹽將0.4g(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-吡咯烷(1.96mmol)和0.455g可商購獲得的3-三氟曱氧基-苯基磺酰氯(1.86mmol)溶解在15ml四氪呋喃中。加入0.82ml三乙胺(5.87mmol)并在室溫下攪拌反應混合物15小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用水處理剩佘物并用氬氧化鈉溶液將其調(diào)節(jié)至堿性pH。用二乙醚萃取水層3次，合并有才幾層，經(jīng)碌u酸4美干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇(2.5-3%)為洗脫劑，得到0.225g純化的產(chǎn)物。ESI隱MS:429.15[M+H]+iH-NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]7.7(d,1H),7.55(s,1H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),7.15(d,2H),6.95(d,2H),5.3(bs,1H),3.3(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.5(m,1H),2.45(m,2H),2.3(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m,2H),0.9(t,3H)。將該物質溶解在15ml二乙醚和1ml二氯曱烷中，加入溶于二乙醚中的0.61ml、1N的HC1，形成沉淀之后減壓蒸發(fā)懸浮液，得到0.235g白色纟冗淀。實施例24-溴-3-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺與所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步驟相同，使用可商購獲得的4-溴-3-氟-苯磺酰氯獲得0.289g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:441.0/443.0[M+H]+化NMR(CDC13):S[ppm]7.65(m,1H),7.5(m,1H),7.4(m,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.65(m,1H),2.35-2.5(m,3H),2.3(m，1H),1.8(m,1H),1.5(m,2H),0.9(m,3H)。實施例34-溴一3,6-二氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺與所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步驟相同，使用可商購獲得的4-溴-3,6-二氟-苯磺酰氯得到0.131g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:459.0/461.0[M+H]+^-N證(CDC13):5[ppm]7.55(m,1H),7.4(m,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),4.7(s,非常寬，2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.85(m,1H),2.7(m,1H)，2.4-2.6(m,3H),2.25(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m,2H),0.85(m，3H)。實施例43-三氟甲基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺與所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步驟相同，使用可商購獲得的3-三氟甲基-苯磺酰氯得到0.11g希望的產(chǎn)物。ESI隱MS:427.2[M+H]+實施例53,4-二氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺鹽酸鹽ESI畫MS:381.2[M+H]+^-麗R(DMSO-d6，400MHz):3[ppm]11.25(bd,1H),10.55(m,1H),7.85(t,1H),7.65(m,2H),7.3(d,1H),7.25(d,1H),7.1(m,2H),3.2-3.8(m,5H),2.9-3.15(m,2H),2.3(m,1H),1.95(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。實施例6N-(3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺6.13-[3-(3-三氟甲氧基-苯磺?；被?-苯基]-吡咯烷-l-羧酸曱酯與所述的3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺的合成步驟相同，使制備例b.l中獲得的l-(曱氧基羰基)-3-(3-氨基苯基)-吡咯烷與可商購獲得的3-三氟曱氧基-苯磺酰氯反應，得到該化合物。ESI-MS:445.1[M+H]+6.2N-(3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺將3-[3-(3-三氟曱氧基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-l-羧酸曱酯(0.105g;0.24mmol)溶解在2.5ml乙醇中并加入0.9ml濃HCl。在微波系統(tǒng)(CEM)中于90-15(TC下加熱反應混合物幾小時，直至原料消耗盡。之后真空濃縮混合物并用二乙醚萃取酸性水相。用1N的NaOH水溶液將水相的pH調(diào)節(jié)至9，用二乙醚萃取3次，經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)溶劑至干，得到45mg產(chǎn)物。ESI-MS:387.15[M+H]+實施例7N-((S)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺7.1(S)-l-千基-3-(3-氨基-苯基)-吡咯烷將(S)-l-千基-3-(3-硝基-苯基)-吡咯烷(1g,3.54mmol)溶解在曱醇中，加入4.5g二氯化錫(19.94mmo1)，并在回流條件下攪拌反應混合物1.5小時。當原料消耗盡時，減壓蒸發(fā)溶劑，用1N的NaOH/乙酸乙酯水溶液處理殘余物并經(jīng)珪藻土過濾。分離各相，用乙酸乙酯萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)至干，得到0.75g黃色油。7.2N-[3-((S)-l-千基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺將(S)-l-千基-3-(3-氨基-苯基)-吡咯烷(0.4g,1.59mmol)和可商購獲得的3-三氟甲氧基-苯石黃酰氯(0.39g,1.5mmol)溶解在30ml四氫呋喃中。加入0.66ml三乙胺(3.75mmo1)，在室溫下攪拌混合物16小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用水/二乙醚處理剩余物。用1N的NaOH水溶液將水相調(diào)節(jié)至堿性pH,之后用二乙醚萃取水層，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過使用IscoCompanion半自動色譜系統(tǒng)的碰膠色"i普純化，得到0.512g希望的化合物。ESI畫MS:477.1[M+H]+7.3N-((S)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺將N-[3-((S)-l-芐基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺(0.5g,1.05mmol)溶解在冰乙酸中，并在氮氣氛下加入10%的擔載在-灰上的Pd。之后在70。C下將反應混合物加氫5小時。隨后，經(jīng)硅藻土過濾而除去催化劑。減壓濃縮濾液。用水處理剩余物并用1N的NaOH7JC溶液將其調(diào)節(jié)至堿性pH。用乙酸乙酯萃取水層2次，用二氯甲烷萃取l次，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。用10ml二乙醚研磨剩余的白色固體，過濾沉淀物并干燥，得到0.18g標題化合物。ESI-MS:387.0[M+H]+H陽NMR(DMSO):5[ppm]7.75(d,1H),7.6(m，2H),7.5(d,1H),7.0(t,1H),6.85(s,1H),6.8(d,1H),6.7(d，1H),3.3(m,1H),3.0-3.2(m,3H),2.7(m，1H),2.1(m,1H),1.7(m,1H)。實施例8N-[4-甲氧基-3-(l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺8.1l-[3-(2-曱氧基-苯基)-吡咯烷-l-基]-丙-l-酉同將可商購獲得的3-(2-曱氧基-苯基)-吡啶烷(1.64g,9.25mmol)溶解在50ml四氪呋喃中，加入1.873g三乙胺(18.51mmol),在冷卻至0-5。C之后滴加1.325g溶解在一些四氳呋喃中的丙酸肝(10.18mmol)。攪拌30分鐘之后原料消耗盡，加入2ml7N在曱醇中的氨。在室溫下攪拌IO分鐘之后，減壓蒸發(fā)溶劑，用二乙醚處理剩余物，用飽和碳酸氬鈉溶液洗滌l次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并再次蒸發(fā)溶劑，得到2.2g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:234.1[M+H]+8.2l-[3-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-吡咯烷-l-基]-丙-l-酉同將1-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮(0.7g;3mmol)溶解在10ml硝基甲烷中。在-5--10°0下，在25分鐘內(nèi)加入0.290g硝酸、0.5g水和5.52g硫酸的混合物，在低溫下再攪拌反應混合物1小時，在室溫下再攪拌16小時。加入冰，用50%的NaOH水溶液將反應混合物調(diào)節(jié)至堿性pH，用二乙醚萃取水相2次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.85g為異構體混合物的希望的產(chǎn)物和少量的二硝基衍生物，其不經(jīng)進一步的純化即用于下一步反應中。ESI畫MS:279.1[M+H]+8.3l-[3-(2-曱氧基-5-氨基-苯基)-吡咯烷-l-基]-丙-l-酉同將1-[3-(2-曱氧基-5-硝基-苯基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮(0.85g;3.05mmol)溶解在50ml曱醇中。加入3.65g二氯化錫(16.18mmol)并在回流條件下攪拌反應混合物2小時。當原料耗盡時，減壓蒸發(fā)溶劑，用1NNaOH/乙酸乙酯水溶液混合物處理剩余物并過濾。分離各相，用乙酸乙酯萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)至干，得到0.44粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進一步純化即用于下一個反應中。ESI-MS:249.1[M+H]+8.4N-[4-甲氧基-3-(1-丙?；?p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺使1-[3-(2-甲氧基-5-氨基-苯基)-吡咯烷-1-基]-丙-1-酮(0.44g,1.77mmol)和可商購獲得的3-三氟曱氧基-苯磺酰氯(0.23g,0.89mmol)按照上述方式反應，在使用ISCOCompanion儀器的硅膠色諳上純化之后得到0.198g希望的化合物。ESI隱MS:473.1[M+H]+8.5N-[4-曱氧基-3-(l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺將N-[4-曱氧基-3-(1-丙?；?吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺酰胺(0.19g,0.4mmol)溶解在15ml四氬吹喃中，滴加2ml溶于四氫p夫喃中的1M的硼烷四氫呋喃復合物。將反應混合物加熱至回流保4寺30分鐘，加入2ml的2N鹽酸水溶液，再次回流混合物3小時。在室溫下攪拌16小時之后，蒸發(fā)溶劑，用水處理剩余物并用1N的NaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)至堿性pH。用二乙醚萃取水層2次，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)溶劑。在色譜柱上對粗產(chǎn)物進行色譜純化，使用0-5%的二氯甲烷/曱醇作為洗脫劑，得到0.077mg的標題化合物。ESI-MS:459.1[M+H]+力-NMR(CDC13):5[ppm]7.65(d,1H),7.5(s,1H)，7.45(t,1H),7.35(d,1H),6.95(d,1H),6.85(s,1H),6.7(d,1H),6.5(s,寬，1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),2.9(m,1H),2.75(m,1H),2.65(m,1H),2.3-2.5(數(shù)個m,3H),2.15(m,1H),1.65(m,1H),1.5(m,2H),0.9(t,3H)。實施例95-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-酰胺與實施例1.7中所述的步驟相同，使3-(3-氨基苯基)氮雜環(huán)丁烷-l畫羧酸叔丁酯(IOOmg,0.40mmol)與5-氯-3-曱基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(118mg,0.42mmol)進行偶合，得到3-(3-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(140mg,"%)。ESI-MS:437.0[M+H]+(TC下在曱酸(3ml)中攪拌3-(3-(5-氯-3-曱基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸誅又丁酯(140mg,0.28mmo1)3小時。濃縮溶液，溶于水中，加入濃HC1并經(jīng)凍干法濃縮溶液，得到為白色泡沫的標題4^合物(113mg，93%)。ESI-MS:393.0[M+H]+按照相同的步驟制備實施例10-32的化合物。實施例10N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-(2-曱基-噻唑-4-基)-苯磺酰胺ESI腸MS:386.1[M+H]+實施例11N-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-三氟曱基-苯磺酰胺ESI-MS:357.1[M+H]+實施例12p塞吩-2-磺酸(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:294.9[M+H]+&麗R(400MHz,DMSO):S(ppm)3.82(m,2H),3.92(m,1H),4.04(m,2H),6.87(d,1H),6.91(d,1H),6.95(s,1H),7.00(t,1H),7.13(t1H),7.41(d,1H),7.68(d,1H)。實施例13N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3,5-雙-三氟曱基-苯磺酰胺ESI-MS:425.0[M+H]+工H畫R(400MHz,DMSO):S(ppm)3.93(m,3H),4.15(m,2H),6.71(d,1H),6.78(d,1H),6.87(s,1H),7.04(t,1H),8.17(s,1H),8.20(s,1實施例14N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-2,5-二曱氧基-苯磺酰胺ESI誦MS:349.0[M+H廣&NMR(400MHz,DMSO):3(ppm)3.78(m,2H),3.70(m,3H),3.91(m,3H),6.94(t,2H),7.02(s,1H),7.09(m,1H),7.11(d,1H),7.17(t,1H),7.23(d,1H)。實施例15N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-氟-苯磺酰胺ESI-MS:306.9[M+H]+&NMR(400MHz,DMSO):5(ppm)3.81(m,2H),3.91(m,1H),4.04(m,2H),6.87(d,1H),6.94(s，1H),7.12(t,1H),7.36(t,1H),7.47(d1H),7.49(m,1H),7.56(m,1H)。實施例162,5-二氯-p塞吩-3-磺酸(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:362.9[M+H]+^畫R(400MHz,DMSO):5(ppm)3.93(m,3H),4.14(m,2H),6.71(d,1H),6.81(d,1H),6.85(s,1H),7.06(t,1H),7.10(s,1H)。實施例17N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-氯-苯磺酰胺ESI誦MS:322.9[M+H]+工HNMR(400MHz,DMSO):5(ppm)3.86(m,2H),3.94(m,1H),4.07(m,2H),6.87(t,2H),6.94(s,1H),7.13(t,1H),7.52(t,1H),7.57(d,1H),7.720n,2H)。實施例18N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3,5-二氯-苯磺酰胺ESI-MS:356.9[M+H]+&NMR(400MHz,DMSO):3(ppm)3.90(m,3H),4.11(m,2H),6.66(d,1H)，6.76(d,1H),6.82(s,1H),7.03(t,1H)，7.62(m,2H)。實施例19N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-曱基-苯磺酰胺ESI-MS:303.0[M+H]+力NMR(400MHz,DMSO):S(ppm)2.31(s,3H),3.78(m,2H),3.93(m,3H),6.93(d,1H),6.96(d,1H),7.00(s,1H),7.17(t,1H),7.38(m,2H),7.54(m,1H),7.57(s,1H)。實施例20N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-5-溴-2-曱氧基-苯磺酰胺ESI-MS:399.0[M+H]+&NMR(400MHz,DMSO):S(ppm)3.78(m,2H),3.85(s,3H),3.91(m,3H),6.95(d,1H),6.97(d,1H),7.02(s,1H),7.13(d,1H)，7.18(t,1H),7.71(d,1H),7.80(s,1H)。實施例215-苯磺酰基-p塞吩-2-磺酸(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:435.0[M+H]+&畫R(400MHz,DMSO):5(ppm)3.91(m,3H),4.14(m,2H),6.66(d，1H),6.80(s,m),6.81(d,1H),7.00(d,1H),7.18(t,1H),7.71(d,1H),7.800,1H)。實施例22N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-2-曱氧基-5-曱基-苯磺酰胺ESI-MS:333.0[M+H]+i冊MR(400MHz,DMSO):5(ppm)1.78(m,3H),2.20(s,3H),3.81(m,3H),4.14(m,2H)，6.75(d,1H),6.80(s，1H),6.81(d,1H),7.00(d,1H),7.18(t,1H),7.71(d,1H),7.80(s,1H)。實施例235-(2-曱基硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:417.1[M-H]+iHNMR(400MHz,DMSO):S(ppm)3.85(s,3H),3.91(m,3H),4.10(m,2H),6.70(d,1H),6.89(m,2H),7.04(d,1H)，7.36(d,1H),7.58(d,1H),7.83(s,1H),8.58(m,1H)。實施例24N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-氰基-苯磺酰胺ESI-MS:313.9[M+H]+實施例25N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-曱氧基-苯磺酰胺ESI-MS:319.0[M+H廣實施例265-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-酰胺ESI-MS:393.3[M+H]+實施例27N-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-4-氟-3J惡唑-4-基-苯磺酰胺ESI-MS:374.1[M+H]+實施例28N-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-4-氟-3,惡唑-5-基-苯磺酰胺ESI-MS:374.1[M+H]+實施例29N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺ESI-MS:355.1[M+H]+實施例30N-(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺ESI-MS:355.1[M+H]+實施例31N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺ESI國MS:357.1[M+H]+實施例32N-(3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺ESI國MS:373.1[M+H]+實施例335-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯基)-曱基-酰胺在THF(5ml)中攪拌3-(4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(216mg,0.44mmol),并加入NaH(25mg,0.53mmol)。在室溫下攪拌15分鐘之后，加入曱基碘(0.028ml,0.44mmol)并繼續(xù)攪拌116小時。真空濃縮溶液，將其溶解在水中(pH11)并用EtOAc萃取。干燥(MgS04)有機萃取物，過濾并濃縮，得到3-(4-(5-氯-N,3-二曱基苯并問噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(=在酰胺基-N上進行了曱基化的起始化合物)(185mg,83%)。ESI-MS:508.1[M+H]+(TC下在甲酸(3ml)中攪拌3-(4-(5-氯-N,3-二曱基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺基)苯基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(185mg,0.36mmo1)3.5小時。濃縮溶液，將其溶解在水中，加入濃HC1并通過凍干法濃縮溶液，；得到為白色泡沫的標題化合物(144mg,87%)。ESI-MS:408.1[M+H]+實施例343-((S)-2,2-二氟畫l-甲基-乙基)國N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3國基)-苯基]國苯磺酰胺與實施例1.7中所述的步驟相同，使(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-p比咯烷與(S)-3-(l,l-二氟丙-2-基)苯-l-磺酰氯進行偶合，得到標題化合物。ESI國MS:424.1[M+H]+按照相同的步驟制備實施例35-58的化合物。實施例355-異噴唑-5-基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI國MS:418.1[M+H]+實施例365-異^惡唑-3-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:418.1[M+H]+實施例375-哺唑-5-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-口比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:418.1[M+H]+實施例383-((S)-2-曱基-吡咯烷-l-基)-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:428.1[M+H]+實施例39噻吩-2-磺酸[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-酰胺與實施例1.7中描述的步驟相同，使4-(l-丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯胺與噻吩-2-磺酰氯進行偶合，得到標題化合物。ESI誦MS:337.0[M+H]+力麗R(400MHz,DMSO):S(ppm)0.88(t,3H),1.45(m,2H),3.11(m,2H),3.97(m,3H),4.22(m,1H),4.35(m,1H),7.11(m,3H),7.29(m，2H),7.54(m,1H),7.84(m,1H)。實施例402,5-二氯-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:400.8[M+H]+實施例41N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺ESI-MS:400.8[M+H]+實施例42N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-3,5-雙-三氟甲基-苯磺酰胺ESI-MS:467.1[M+H]+實施例432,5-二曱基-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:359.1[M+H]+實施例443-氯-4-氟-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:383.0[M+H]+實施例453-氟-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-ESI-MS:349.0[M+H]+349.1實施例462,5-二氯-噻吩-3-磺酸[4-(1-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:404.9[M+H]+實施例475-氯-噻吩-2-磺酸[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI畫MS:370.9[M+H]+實施例483-氯-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:365.1[M+H]+實施例493,5-二氯-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI畫MS:400.8[M+H]+實施例503-曱基-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:345.1[M+H]+實施例512,3-二氯-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:400.8[M+H]+實施例523-溴-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:410.9[M+H]+實施例535-異嶠唑-3-基-噻吩-2-磺酸[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-酰胺ESI-MS:404.0[M+H]+實施例543,4-二氟-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:367.0[M+H]+實施例553-氰基-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI國MS:356.3[M+H]+實施例564-氟-3-喝唑-4-基-N-[4-(l-丙基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:416.1[M+H]+實施例574-氟-3-嗜唑-4-基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:430.1[M+H]+實施例584-氟-3-嗜唑-5-基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺ESI-MS:430.1[M+H]+實施例595-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽59.1(S)-2-苯基-琥珀酸二曱酯將5g(S)-2-苯基琥珀酸(25.75mmol)溶解在50ml甲醇中。4。C下滴加4.7ml亞硫酰氯(64.37mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留的剩余物溶解在二乙醚中，用飽和NaHC03水溶液洗滌一次，用二乙醚再次萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)至干，得到5.8g希望的產(chǎn)物。ESI畫MS:223.1[M+H]十59.2(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇在冰冷卻下將2.54g氫化鋁鋰(66.95mmol)懸浮在25ml四氬呋喃中。在5-10。C下緩慢加入溶解在25ml四氳呋喃中的5.8g(S)-2-苯基琥珀酸二曱酯(25.75mmo1)。持續(xù)攪拌15分鐘，之后滴加15ml四氬呋喃/水(l:1)。用濃鹽酸將懸浮液調(diào)節(jié)至pH3-4,過濾并用二氯甲烷洗滌過濾器。將濾液蒸發(fā)至干，用二乙醚吸收，用飽和v暖酸氫鈉溶液洗滌，用二乙醚再次萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到4.2g二醇。ESI-MS:189.1[M+Na]+!H誦NMR(CDC13):S[ppm]7.25-7.4(m,2H),7.15-7.3(m,3H),4.2-4.35(m,2H)，3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.1-2.3(m,3H)。59.3曱磺酸(S)-4-曱磺酰氧基-3-苯基-丁酯將4.19g(S)-2-苯基-丁-l,4-二醇(25.21mmol)溶解在50ml二氯甲烷中。加入10.53ml三乙胺(75.6mmol),并在水冷卻下加入5ml甲石黃酰氯(64.34mmol)。持續(xù)攪拌15分鐘，之后加入40ml水。分離有機相，用二氯甲烷萃取水相。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到8.37g產(chǎn)物。59.4(S)-3-苯基-l-丙基-p比咯烷將2.0g曱磺酸(S)-4-甲磺酰氧基-3-苯基-丁酯(5.51mmol)溶解在5ml正丙胺(60.82mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物15小時，加入二乙醚，用水洗滌有機相2次。用二乙醚再萃取水相l(xiāng)次，合并有機層，經(jīng)硫酸^:干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.09g產(chǎn)物。ESI-MS:190.1[M+H]+59.5(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-p比咯烷在氬氣和水冷卻下將0.3g(S)-3-苯基-l-丙基-p比咯烷(1.48mmol)溶解在2ml濃硫酸中。分小份加入165.16mg硝酸鉀(l.63mmol)。在水冷卻下攪拌反應混合物15分鐘，在室溫下攪拌15小時，并將其傾注到碎冰上。用25%的氬氧化鈉4吏水溶液呈堿性，用二乙醚萃取3次，用二乙醚再萃取水相i次，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.326g棕色油。第二次反應得到另外的0.919g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:235.1[M+H]+化NMR(CDC13):S[ppm]8.15(d,2H),7.45(d,2H),3.4-3.5(m,1H),2.9-3.0(m,1H),2.75(m,1H),2.3-2.6(m,4H),1.8-1.9(m,1H),1.5-1.65(m,3H),0.95(m,3H)。59.6(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-吡咯烷將0.907g(S)-3-(4-硝基-苯基)-l-丙基-p比咯烷(3.59mmol)溶解在20ml甲醇中，加入7.0g二氯化錫(31.02mmo1),在回流下攪拌反應混合物l小時。蒸發(fā)曱醇，加入60mllN的氳氧化鈉和二氯曱烷，在大范圍的攪拌之后分離各相。用二氯曱烷萃取水相2次，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.744g粗氨基化合物。ESI國MS:205.2[M+H]+丄H-麗R(DMSO-d6):S[ppm]6.9(d,2H),6.45(d,2H),4.7(s,寬，2H):3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.25-2.45(m,3H)，2.1(m,1H),1.65(m,1H),1.4-1.5(m,2H),0.85(m,3H)。59.75-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽將400mg(S)-3-(4-氨基-苯基)-l-丙基-p比咯烷鹽酸鹽(1.66mmol)和435mg(0.33mmol)5-溴^塞吩-2-磺酰氯(1.66mmol)溶解在15ml四氬吹喃中。加入1.2ml三乙胺(8.3mmol)并在室溫下攪拌反應混合物15小時。減壓蒸發(fā)溶劑，用水處理剩余物并用氫氧化鈉溶液將其調(diào)節(jié)至堿性pH。用二乙醚萃取水層3次，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以乙基二氯甲烷/甲醇(0-6%)作為洗脫劑，得到45mg純產(chǎn)物。將該物質溶解在10ml二乙醚中并加入溶于二乙醚中的0.055ml的1NHC1,形成沉淀之后減壓蒸發(fā)懸浮液，得到50mg白色沉淀。ESI-MS:431.0[M+H]+iH-NMR(DMSO):5[ppm]11.2和11.0(2s,寬，1H),10.65(m,1H),7.2-7.4(數(shù)個m,4H),7.1(m,2H),3.0-3.8(數(shù)個m,7H),2.3(m,1H),1.85-2.0(m,1H),1.7(m,2H),0.9(m,3H)。實施例605-丙基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺與實施例59中描述的合成步驟相同，使用5-丙基-噻吩-2-磺酰氯得到標題產(chǎn)物，其中5-丙基-噻吩-2-磺酰氯本身是由商購獲得的2-丙基-噻吩與氯磺酸的反應而制得的。ESI-MS:393.1[M+H]+力-畫R(CDC13,400MHz》S[ppm]7.3(d,1H),7.2(d,2H),7.05(d,2H),6.65(d,1H),3.35(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.75(m,3H),2.5(m,3H),2.3(m,1H),1.85(m,1H),1.5-1.7(m,4H),0.9(m,6H)。實施例613-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-三氟曱氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽與實施例59中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的3-溴-4-三氟曱氧基-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:507.05/509.05[M+H]+H國N證(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]11.1-11.4(寬,1H),10.6(寬,1H),8.15(s,1H);7.9(d,1H),7.7(d,1H),7.35(d,lH),7.3(d,1H),7.1(d,2H),3.2-3.8(數(shù)個m,4H),2.95-3.15(數(shù)個m,3H),2.8(m,1H),1.95(m:1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。實施例625-氯-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-口比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺與實施例59中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的5-氯-噻吩-2-磺酰氯獲得標題化合物。ESI-MS:385.0[M+H]+工H-NMR(CDC13,400MHz):5[ppm]7.25(d,1H),7.2(d,2H),7.0(d,2H),6.8(d,1H),5.1(bs,1H),3.3(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.7O,1H),2.4-2.6(數(shù)個m,3H),2.3O,1H),1.8(m,1H),1.55(m,2H),0.9(t,3H)。實施例63N-(3-哌啶-3-基-苯基)-3-三氟曱氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽ESI-MS:401.0[M+H]+iH-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.55(寬,1H),9.35(寬,1H),9.2(寬,1H),7.8(d,1H),7.7(m,1H),7.65(m,2H),7.2(t,1H),7.0(m,3H),3.25(m,1H),3.2(m,1H),2.8-3.0(m,3H),1.7-1.9(m，3H),1.5-1.65Cm,1H)。實施例643-氰基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺鹽酸鹽與實施例59中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的3-氰基苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:370.4[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.8(寬，2H),8.2(s,1H),8.1(d,1H)，8.05(d,1H),7.8(t,1H),7.25(d,2H),7.1(d,2H),3.0-3.8(數(shù)個m,7H),2.3(m,1H),1.95(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。實施例65N-[3-((S)-l-卡基-口比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺與實施例59中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的3-三氟甲基-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI掘461.1[M+H]+iH-麗R(CDC13,400MHz):S[ppm]8.0(s(1H),7.9(d,1H),7.75(d,1H),7.55(t,1H),7.2-7.4(數(shù)個m,6H),7.15(m,1H),7.05(d,1H),6.95(s,1H),6.9(d,1H),3.65(s,2H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.75(m,2H),2.45(m,1H),2.25(m,1H)，1.75(m,1H)。實施例665-吡咬-2-基-蓬吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽與實施例59中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的5-吡啶-2-基_噻吩_2_磺酰氯得到標題產(chǎn)物。ESI-MS:428.1[M+H]+^-麗R(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]10.8-11.2(寬,1H),10.6(m,1H),8.55(d,1H),8.0(d,1H),7.9(t,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.3-7.4(m,2H),7.3(d,1H),7.15(m,2H),3.8(m,1H),3.65(m,1H),3.6(m,1H),3.3-3.5(m,1H),3.25(m,1H),3.0-3.15(m,2H),2.35(m,1H),2.0(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。實施例67N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺使用ThalesNanoH-Cube⑧加氳反應器，采用擔載在碳上的10%的釔催化劑盒對N-[3-((S)-l-千基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(620mg，1.34mmol)(實施例65)的曱醇溶液(30ml)進行加氫。減壓濃縮溶液之后，經(jīng)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，以乙酸乙酯/曱醇(l:1;0:l)為洗脫劑，得到328mg純化的產(chǎn)物。ESI隱MS:371.0[M+H廣工H-N證(MeOD,400MHz):S[ppm]7.9(m,2H),7.7(m,1H),7.55(m,1H),7.0(m,1H),6.7-6.85(m,3H),3.2-3.3(m,2H),3.05-3.15(m,2H):3.0(m,1H),2.7(m,1H),2.1(m,1H),1.7(m,1H)。實施例685-吡啶-2-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽與針對5-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽(實施例59)中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的5-吡啶-2-基—P塞吩-2-磺酰氯和4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯胺獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:426.1[M+H]+實施例695-吡咬-2-基-p塞吩-2-磺酸((S)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽將36mgPd2(dba)3(0.04mmol)和24mg1,4-雙(二苯基膦)-丁烷(0.06mmol)溶解在10ml四氪吹喃中。攪拌20分鐘之后加入5-吡啶-2-基-瘞吩-2-磺酸[4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺(235mg,0.55mmol)(實施例68)和2-巰基-苯曱酸(160mg,1.04mmo1),每種物質均為溶于3ml四氳呋喃中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物20小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解在乙酸乙酯中并用0.5N的HC1萃取。用氳氧化鈉溶液將水相調(diào)節(jié)至堿性pH,之后用二氯曱烷萃取3次。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。用色譜法純化粗產(chǎn)物(Chromabond-C18),以HbO/乙腈(95:5;0:100;95:5)/0.1%乙酸作為洗脫劑。向如此獲得的油的2-丙醇溶液中加入溶于二乙醚中的HC1。過濾形成的固體并在真空烘箱中干燥，得到8mg標題化合物。ESI-MS:386.0[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]8.5(d,1H),7,95(d,1H),7.85(t,1H),7.7(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.1(d,2H),7.0(d,2H),3.4(m,1H),3.2-3.3(m,2H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.2(m,1H),1.7-1.85O,1H)。實施例703一溴-N-[4-((S)-l-丙基』比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺與實施例59中所述的合成步驟相同，使用可商購獲得的3-溴-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:423.0/425.0[M+H]+實施例71N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-吡咯烷-l-基-苯磺酰胺將0.4g3-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(0.94mmol)、0.156ml吡咯烷(1.89mmol)、160mg叔丁醇鈉(1.66mmol)和540mg石危酸鈉溶解在15ml四氬呋喃中并加熱至50°C。加入120mg2,2'-雙(二苯基膦)-l,l'畫聯(lián)萘(0.19mmol)和85mg三(二亞千基丙酮)合二把(O)(0.09mmo1),在回流下攪拌反應4小時。處理之后，在使部分轉化的原料在相同的條件下再次反應，直至反應完全。減壓蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷和水處理剩余物，經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。在使用ISCOcompanion儀器的硅膠色語上純化粗產(chǎn)物，以二氯甲烷/曱醇(0-20%)為洗脫劑，得到0.309g純化產(chǎn)物。ESI陽MS:414.1[M+H]+^-麗R(CDC13,400MHz):5[ppm]7.2(m,1H),7.15(d,2H),7.0(m,3H),6.8(s,1H),6.65(d,1H),3.3(m,1H),3.2(m,4H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.6(m，1H),2.3-2.5(數(shù)個m,3H)，2.25(m,1H)，2.0(m,4H)，1.75(m,1H),1.5(m,2H),0.9(t,3H)。實施例723-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-:^-[4-((3>1-丙基-敗咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺鹽酸鹽按照與實施例71相同的合成步驟獲得0.023g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:428.2/443.0[M+H]+!H國麗R(DMSO-d6):8[ppm]10.8-11.2(寬，1H),10.2(m,1H),7.2-7.35(數(shù)個m,3H),7.1(m,2H),6.95(d,1H),6.8(s,1H),6.7(d,1H),2.9-3.9(數(shù)個m，8H),2.3(m,1H),1.8-2.1(數(shù)個m,4H),1.6-1.75(數(shù)個m,3H),1.0(d,3H),0.9(t,3H)。實施例735-吡唑-l-基-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽將0.2g5-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-]-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺(0.47mmo1)、0.038g吡唑(0.56mmol)、0.005gCu2O(0.03mmol)、0.015g水楊醛將(O.llmmol)和0.3g碳酸銫(0.93mmol)溶解在3ml乙腈中，在120。C下于微波儀器(CEM)中加熱4小時。經(jīng)硅藻土過濾反應混合物，減壓蒸發(fā)濾液，用二氯曱烷和水處理剩余物，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。減壓蒸發(fā)有機相，粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化，得到0.02g純化的產(chǎn)物。ESI-MS:417.1[M+H]+iH-NMR(DMSO-Cl6,400MHz):5[ppm]10.65-11.0(寬，1H),10.55(s,1H),8.55(s,1H),7.8(s,1H),7.5(s,1H),7.35(d,2H),7.3(m,1H),7.15(d,2H),6.6(s,1H),2.9-3.85(數(shù)個m,7H),2.3-2.4(m，1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例744,5-二氯-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽按照實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的4,5-二氯-噻吩-2-磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:419/421[M+H]+工H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8[ppm]10.9-11.2(寬，1H),10.8(s,1H),7.7(s,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.2(d,2H),3.8(m，1H),3.2-3.7(數(shù)個m,3H),2.95-3.2(m,3H)，2.35(m,1H),1.9-2.1(m,1H),1.6-1.8(m,2H),0.9(t,3H)。實施例755-[1,2，3]噻二唑-4-基-噻吩-2-磺酸[4-((3)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的5-[l,2,3]噻二唑-4-基-p塞吩-2-磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:435.1[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6,400MHz》5[ppm]10.55-10.85(寬,1H),10.6(s1H),9.7(s,1H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.3-7.4(m,2H),7.2(d,2H),3.2-3.8(數(shù)個m,4H),2.95-3.2(m,3H),2.35(m,1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例765-三氟曱基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽使可商購獲得的2-三氟曱基-噻吩與溶于二氯曱烷中的氯磺酸反應，隨后經(jīng)硅膠色譜純化，從而由2-三氟曱基-噻吩制得5-三氟曱基-噻吩-2-磺酰氯(石黃酰氯的^曙NMR(CDC13,400MHz):8[ppm]7.9(1H,d),7.5(1H,d))。ESI匿MS:419.1[M+H]+iH-麗R(DMSO-d^400MHz):5[ppm]10.8-11.1(寬，2H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.25-7.4(m,寬，2H),7.1-7.2(d,2H),3.2-3.9(數(shù)個m,4H),2.9-3.2(m,3H),2.35(m,1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.8(m,2H),0.95(t,3H)。實施例77N—[3-((S)-l-曱基-他咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺鹽酸鹽在乙酸存在下，用溶于二氯曱烷中的曱醛和三乙酰氧基硼氬化鈉對N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例67)進行還原氨基化，從而獲得產(chǎn)物。ESI國MS:385.0[M+H]+丄H-畫R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.5-11.0(寬,2H),7.9-8.1(m,3H),7.8(m,1H),7.25(m,1H),7.1(m,1H),7.1.(s,1H),6.95(d,1H),3.0-3.8(m,5H),2.85(s,3H),2.3(m,1H),1.85-2.05(m,1H)。實施例785-(2-曱基-p塞唑-4-基)-p塞吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-酰胺按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的5-(2-曱基-p塞唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:448.1[M+H]+iH-NMR(DMSO國d6,400MHz):5[ppm]9.7-11.0(寬，1H),8.0(s,1H),7.5(d,1H),7.45(d,1H),7.2(d，2H),7.1(d,2H),3.25(m,1H),2.84(m,1H),2.7(s,3H),2.6-2.7(m,2H),2.3-2.5(m,3H),2.1-2.2(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.4-1.5(m,2H),0.8-0.9(t,3H)。實施例79N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-2-氟-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照N-卩-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(實施例67)的合成方法制備產(chǎn)物。通過在H-cubeTM中進行加氫而實現(xiàn)對N-節(jié)基衍生物的脫保護作用。ESI-MS:389.1[M+H]+實施例80N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-氟-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(實施例67)的合成方法制備產(chǎn)物。通過在H-cubeTM中進行加氳而實現(xiàn)對N-千基衍生物的脫保護作用。ESI-MS:389.0[M+H]+丄H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]7.8(s,1H),7.7-7.8(m,2H),6.95(t,1H),6.8(s,1H),6.75(d，1H),6.6(d,1H),5.8(非常寬，2H),3.45(m,1H),3.3(m,1H),3.1-3.25(m,2H),2.85(m,1H),2.2(m,1H),1.75(m,1H)。實施例81N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-4-氟-5-三氟甲基-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(實施例67)的合成方法制備產(chǎn)物。通過在H-cubeTM中進行加氬而實現(xiàn)對N-千基衍生物的脫保護作用。ESI-MS:389.0[M+H]+化NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]8.05(m,1H),8.0(m,1H),7.6(t,1H),7.0(m,2H),6.85(s,1H),6.8(d,1H),6.7(d,1H),5.8(非常寬，2H),3.4(m,1H),3.2(m,2H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.2(m,1H),1.75(m,1H)。實施例82N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-2-曱氧基-5-三氟甲基-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例67)的合成方法制備產(chǎn)物。通過在H-cubeTM中進行加氫而實現(xiàn)對N-卡基衍生物的脫保護作用。ESI-MS:401.1[M+H]+力隱NMR(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]8.0(s,1H),7.9(m,1H),7.35(d,1H),7.1(m,1H),7.0(m,1H),6.85-6.95(m,2H),3.9(s,3H),3.0-3.4(凄丈個m,4H),2.65(m,1H),2.1(m,1H),1.6(m,1H)。實施例833,5-二溴-4-(2-氟-乙氧基)-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺使可商購獲得的2,6-二溴苯酚與l-溴-2-氟-乙烷和碳酸銫反應，隨后與氯磺酸反應而形成磺酰氯，從而制得相應的磺酰氯(3,5-二溴-4(2-氟-乙氧基)苯基石黃酰氯的^-NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]8.2(s,2H),XHl"b)6卜6.0slddg:(ZH2oo寸^p-OSNa)mMN-HI+H+pm〕寸19寸/寸，6S寸S2-isw。荽、敏發(fā)攻^4^努械-4M-寸K-^-e^坎裙窗柩，kfirf。彰、,喊+^tgJ要零耀械々彰、紫^翁鋪紫審^械-〖一械-(一-e-每喻f-,f^>-l-(s))-i7〕-N-,f"-寸"-^-￡98軍諒械。(HS,06.0XH2X*-9.1XHI。s)os〖"(Hl"s)"(HIn)1.8x械爭政k)6.0日ddg:(zi§oo寸^p-os2a)M畫-H一。審、敏紫乾拔，t"-寸"-^-5$晚^富.|1,^1^>。彰^^4容^-要6s軍嗜械，乾煞紫翁*:#-一#-(4-￡-每喻^-一^-1畫(8))-寸.^-^"畫寸"-^-s。(Hej)6.0X!K。s)5a.〖-91Xh〖g)O.S.iXhi。日)sXH3g)rexs。s)8x,reXh3n曰)r卜Xhs。曰)erz.Xhi"曰)5寸.AXhins)S,z/(HZg)W9.ZZ(IK。械爭f)ru-slids:(ZHPM00寸^p-oswa)麵N-Hl。審\敏紫攻^,#^,械-,^^鋪紫^^械-一械-(，f-e-s5。-.f^-l-(s))-寸-N-^^il,f寸8f4嗜械。(He,0S6.0XiK"日)9.1Xhig)58.1XHi。日)￡t"(He,s)9z-5寸xXHi,￡)8"xhl,s)6tXhi?！?ix(hi?！?5￡。Xhi,s)5r寸Xhi。日)5r寸Xhi。s)卜.寸"(hi。s)58.寸Xhsnp)O.Anp)sXHS"s)sddg:(ZHJAIoo寸;138)M畫-H一。((H〖(日)寸.寸XH〖。s)s寸.寸XHl,s)s.寸XHl,日)6寸Ke:0s/S81城i-每s.Z19e:1008z-00s7.45(t,1H),7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.15-3.8(m,5H),3.1(m,2H),2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例87N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3,5-雙-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的3,5-雙-三氟曱氧基-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:481.1[M+H]+i關MR(DMSO國d6,400MHz):S[ppm]10.8(非常寬)，8.5(s,1H),8.25(s,2H),7.3(d，2H),7.1(d,2H),3.15-3.7(m,5H),3.1(m,2H),2.3(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例883-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-溴-5-三氟曱基-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。!H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3[ppm]10.7(非常寬)，8.3(s,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.15-3.7(m,5H),3.1(m2H),2.25-2.4(m,1H),1.85-2.05(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例89N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-2,5-雙-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的2,5-雙-三氟曱基-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI畫MS:481.1[M+H]+iH-NMR(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]10.5-11.0(非常寬)，8.35(s,1H),8.25(s,2H),7.3(寬，2H),7.1(d,2H),3.2-3.8(m，4H),2.9-3.1(m,3H),2.25-2.4(m,1H),1.8-2.05(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例905-曱基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的5-甲基-噻吩-2-磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI隱MS:365.1[M+H]+!H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]11.1-11,2(非常寬),10.85-11.0(非常寬),10.4(m,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.25(d,1H),7.1(d,2H),6.8(s,1H),3.2-3.8(m,4H),2.95-3.2(m,3H),2.45(s,3H),2.25-2.4(m，1H),1.85-2.1(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例912-曱氧基-N-[4-((S)小丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照與實施例59相同的合成步驟，使用可商購獲得的2-曱氧基-5-三氟曱基-苯磺酰氯獲得標題產(chǎn)物。ESI-MS:443.1[M+H]+H腸麗R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.9(非常寬),10.25(非常寬)，7.95(m,2H),7.4(d,1H)，7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.95(s,3H),2.9-3.8(數(shù)個m,7H),2.25-2.35(m,1H),1.8-2.0(m,1H),1.6-1.75(m,2H),0.9(t,3H)。實施例92N-((R)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱基-苯磺酰胺按照N-[^((S)-吡咯烷J-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例6"的合成方法制備產(chǎn)物。通過在H-cubeTM中進行加氬而實現(xiàn)對N-千基衍生物的脫保護作用。ESI-MS:371.1[M+H]+iH-麗R(DMSO-d6,400MHz):S[ppm]8.0(m,2H),7.85(d,1H),7.7(m,1H),7.0(t,1H),6.85(s,1H),6.8(d,1H),6.7(d，1H),3.35(m,1H),3.0-3.2(m,3H),2.75(m,1H),2.05-2.2(m，1H),1.6-1.75(m,1H)。實施例933-(2-甲基-p塞唑-4-基)-N-((S)-3-吡咯烷-3-基-苯基)-苯磺酰胺按照N-[3-((S)-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(實施例67)的合成步驟制備產(chǎn)物。通過用甲酸4妄和10%的Pd/C進行加氬而實現(xiàn)對N-千基衍生物的脫保護作用。ESI誦MS:400.1[M+H]+^-NMR(DMSO-d6,400固z):5[ppm]8.4(s,1H),8.1(d,1H),8.0(s,1H),7.65(d,1H),7.55(t,1H),7.1(t,1H)，7.0(s,1H),6.8-6.9(m,2),3.2(m，1H),2.85-3.1(m,3H),2.7(s,3H),2.55(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.5-1.65(m,1H)。實施例94N-[4-((3S,5R)-5-曱基-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽經(jīng)由下列中間體制備產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>94.1(2S，4S)-4-苯基-他咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁酯基2-甲酯將4.48g可商購獲得的(2S,4S)-Boc-4-苯基-吡咯烷-2-羧酸(15.37mmol)溶解在50ml二曱基曱酰胺中。加入2.59g碳酸鉀(l8.76mmol)和2.66g碘曱烷(18.76mmol)，在室溫下攪拌反應48小時。用乙酸乙酯進行標準處理，得到5.3產(chǎn)物。ESI-MS:206.1(-Boc),250.1(-tBu)[M+H]+力-NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]7.2-7.35(m,5H),4.4-4.55(m,1H),3.9-4.1(m,1H),3.75(s,3H),3.55(m,1H),3.4(m,1H),2.35(m,2H),1.45(m,9H)。94.2(2S,4S)-2-羥曱基-4-苯基』比咯烷-l-羧酸叔丁酯將溶于30ml四氫呋喃中的4.2g(2S,4S)-4-苯基-p比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-曱酯(13.75mmol)緩慢加入到溶于50ml四氳呋喃中的0.27g氫化鋁鋰中。在0-5。C下持續(xù)攪拌5小時，在室溫下攪拌14小時。在0°C下將四氬吹喃/水(1:l)的混合物緩慢加入到反應混合物中以進行處理。之后減壓蒸發(fā)溶劑，加入水并用20。/。的檸檬酸水溶液將pH調(diào)節(jié)至約5。用乙酸乙酯萃取水相4次，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到3.85產(chǎn)物。ESI畫MS:222.1(-tBu)[M+H]+^-NMR(CDC13,400固z):8[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.15(m,1H),3.65-3.8(m,3H),3.35-3.5(m,2H),3.1(寬,1H),2.15(m,1H),2.05(m,1H),1.5(s,9H)。94.3(2S,4S)-2-曱磺酰氧基曱基-4-苯基-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯向溶于70ml二氯甲烷中的2.5g(2S,4S)-2-羥甲基-4-苯基-p比咯烷-1-羧酸叔丁酯(9.01mmol)中加入溶解在5ml二氯甲烷中的1.92g三乙胺(18.02mmol)和1.03g甲磺酰氯(9.01mmol)。在室溫下攪拌反應16小時，經(jīng)標準處理后得到3.4g產(chǎn)物。ESI國MS:300.1(-tBu)[M+H廣94.4(2R,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯將3.4g(2S,4S)-2-甲磺酰氧基曱基-4-苯基-他咯烷-l-羧酸叔丁酯(9.56mmol)溶解在50ml四氬呋喃中。加入15.1ml二甲基氨基硼氬化鋰(14.34mmol;1M,在四氬吹喃中)之后，再加入1.93ml三乙基硼烷(1M，在四氪呋喃中)，在回流下攪拌混合物20分鐘。經(jīng)標準處理得到2.7g粗產(chǎn)物，在使用ISCOCompanion儀器的硅膠色語上進行純化，得到].69g純4t的產(chǎn)物。ESI-MS:206.1()[M+H]+丄H-畫R(DMSO-d6，400MHz):5[ppm]7.2-7.35(m,5H),3.9-4.0(m，1H),3.7(m,1H),3.5(m,1H),3.15(m,1H),2.3(d,3H),2.15(m,1H),1.9(m，1H),1.4(s,9H)。94.5(2R,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷將1.68g(2R,4S)-2-曱基-4-苯基-口比咯烷-l-羧酸叔丁酯(6.42mmol)溶解在40ml二氯甲烷并滴加溶于二乙醚中的19.2ml(38.56mmol)的2NHCL在室溫下攪拌16小時后，蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解在水中用氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至9，并用乙酸乙酯萃取水相3次。合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干，得到1.05g產(chǎn)物。ESI-MS:162.2[M+H]+94.6(2R,4S)-2-曱基-4-苯基-l-丙基-p比咯烷將1.05g(2R,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷(6.51mmol)溶解在30ml二氯曱烷中，逐份緩慢加入0.58g乙酸、0.56g丙醛(9.76mmol)和2.07g三乙酰氧基硼氪化鈉(9.76mmol)。在室溫下攪拌90分鐘之后，蒸發(fā)溶劑，加入水并將pH調(diào)節(jié)至6。用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有才幾相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干，得到1.48g產(chǎn)物。ESI隱MS:204.1[M+H]+按照針對其它實施例所作的描述，在硝基化作用之后用二氯化錫還原硝基，并且使苯胺與3-三氟甲基-苯基磺酰氯進行偶合，得到0.088g>^-[4-((38,511)-5-曱基-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺鹽酸鹽。ESI隱MS:427.1[M+H]+^-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.65(寬,1H),10.5(1H),7.95-8.1(m,3H),7.8(t,1H),7.25(d,2H),7.15(d,2H),3.8(m,1H),3.65(m,1H),3.5(m,1H),3.25(m,1H)，3.0(m,1H),2.95(m,1H),2.2(m,1H),2.1(m,1H),1.7O,2H),1.4(d,3H),0.9(t,3H)。實施例95N-[4-(反-4-氟甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺經(jīng)由下列中間體制備產(chǎn)物95.1將反-3-氟甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯1.5g、反-3-羥甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯(5.41mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，在0。C下加入溶于2ml二氯曱烷的1.31g二乙基三氟硫基胺(DAST，8.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時，進一步加入二氯甲烷和水，分離有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到1.7g淺黃色油。在硅膠色譜上純化粗產(chǎn)物，使用正庚烷/乙酸乙酯(6:4)作為洗脫劑，得到1.08g產(chǎn)物。ESI-MS:224.1(-Boc)[M+H]+^畫NMR(CDC13,400MHz):S[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.45(m,0.5H),4.35(m,1H),4.25(m,0.5H),3.9(m,1H),3.8(m,1H),3.3-3.5(m,2H),3.2(m,1H),2.5-2.7(m，1H),1.45(s,9H)。95.2反-3-氟曱基-4-苯基-口比咯烷ESI畫MS:180.1[M+H]+95.3反-3-氟曱基-4-苯基-l-丙基-吡咯烷ESI-MS:222.1[M+H]+95.4反-3-氟曱基-4-(4-硝基-苯基)-1-丙基-口比咯烷ESI-MS:267.1[M+H]+95.5反-3-氟甲基-4-(4-氨基-苯基)-l-丙基-他咯烷ESI-MS:237.1[M+H]+使用針對其它實施例所描述的方法，使反-3-氟甲基-4-(4-氨基-苯基)_1_丙基_他咯烷與3-三氟曱基-苯基磺酰氯進行偶合，得到0.155gN-[4-(反冬氟曱基-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺。ESI-MS:445.1[M+H]+^-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.6(寬,1H),8,0-8.1(m,2H)，7.950,1H),7.8(t,1H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),4.4(m,1H),4.3(m,1H),3.3(m,1H)，3.2(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,2H),2.75(m,2H):2.55(m,1H),1.5-1.6(m,2H),0.9(t,3H)。實施例963-(5-甲基-[1,3,4],二唑-2-基)-:^-[4-((8)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺鹽酸鹽按照與3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-(5-曱基-[l,3,4]嗝二唑-2-基)-苯磺酰氯獲得0.047g希望的產(chǎn)物。ESI國MS:427.0[M+H]+^國畫R(CDC13,400MHz):S[ppm〗8.4(s,1H),8.2(d,1H),7.9(d,1H),7.55(t，1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.35(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.8(m,1H),2.6(s,3H),2.55(m,3H),2.3(m,1H),1.85(m,1H):1.6(m,2H),0.95(t,3H)。實施例973-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺三氟乙酸鹽按照與3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-氟-苯磺酰氯獲得0.0065g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:363.1[M+H]+實施例983-氯-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺按照與3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-氯-苯磺酰氯獲得0.118g希望的產(chǎn)物。ESI畫MS:379.1[M+H廣H-NMR(CDC13,400固z):5[ppm]7.75(s,1H),7.6(d,1H),7.5(d，1H),7.35(t,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.3(m,1H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.7(m,1H),2.4-2.55(m,3H),2.3(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m2H),0.95(t,3H)。實施例993-(2-曱基-p塞唑-4-基)-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺按照與3-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-(2-曱基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯獲得0.113g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:442.0[M+H]+力-麗R(CDC13,400MHz):S[ppm]8.4(s，1H),8.05(d，1H),7.7(d,1H),7.4(m,2H),7.15(d,2H),7.05(d,2H),3.55(m,2H),3.2-3.5(m,寬,2H)，2.9-3.0(m,3H),2.7(s,3H),2.35(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.75-1.9(m,2H),0.95(t,3H)。實施例100N-[4-((S)-l-烯丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺按照與3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-口比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-三氟甲基-苯磺酰氯獲得O.Olg希望的產(chǎn)物。ESI-MS:411.1[M+H]+力畫畫R(CDC13,400MHz):S[ppm]7.95(s,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),7.6(t,1H),7.15(d,2H),6.95(d,2H)，5.9(m,1H),5.2(d,1H),5.1(d,1H),3.3(m,1H),3.1-3.2(m,2H),3.0(m,1H),2.8(m,1H),2.65(m,1H),2.45(m,1H),2.3(m,1H),1.8(m,1H)。實施例101N-((S)-4-吡咯烷-3-基-苯基)-3-三氟曱基-苯磺酰胺將0.071g三-(二亞爺基丙酮)-二鈀(O)(0.08mmol)和0.033g1,3畫雙-(二苯基膦)-丁烷(0.08mmol)溶解在20ml四氫呋喃中并攪拌30分鐘。將溶解在5ml四氪呋喃中的0.32gN-[4-((S)-l-烯丙基』比咯烷-3-基)-苯基]_3-三氟曱基-苯磺酰胺(0.78mmol)加入到溶液中，之后加入0.129g2-巰基苯甲酸(0.84mmo1)。在室溫下攪拌反應混合物72小時，蒸發(fā)溶劑，加入二氯甲烷和1N的鹽酸水溶液。將水相調(diào)節(jié)至堿性pH，用二氯曱烷萃取，用氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。在使用ISCOcompanion儀器的硅膠色譜上純化粗產(chǎn)物，得到0.01g產(chǎn)物。ESI-MS:371.1[M+H]+iH-畫R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]8.0(d,1H),7.95(s,1H),7.8(d,1H),7.7(t,1H),6.95(d,2H),6.85(d,2H),3.3(m,1H),3.05-3.2(m,2H),3.0(m,1H),2.7(m,1H),2.1(m,1H),1.7(m,1H)。實施例1024-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺按照與3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-三氟曱基-4-氟-苯磺酰氯獲得0.253g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:431.2[M+H]+工H國NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.5(寬,1H),8.1(m,1H),8.05(d,1H),7.75(t,1H),7.25(d,2H),7.05(d，2H),3.2-3.6(m,5H),3.0(m,2H),2.3(m,1H),1.9(m,1H),1.65(m,2H),0.9(t,3H)。實施例1033_氟_^_[4_((8)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯磺酰胺鹽酸鹽按照與3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-。比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯獲得0.080g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:431.4[M+H]+丄H-麗R(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.55(寬),8.1(d,1H),7.9(d,1H),7.8(s,1H),7.3(d,2H),7.1(d,2H),3.2-3.6(m,5H)，3.1(m,2H),2.3(m,1H),1,95(m,1H),1.7(m,2H),0.9(t,3H)。實施例1042-氟-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯磺酰胺按照與3-三氟曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(實施例l)相同的合成步驟，使用可商購獲得的2-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯獲得0.103g希望的產(chǎn)物。ESI隱MS:431.1[M+H]+iH-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.7(非常寬，1H),8.1(m,1H),8.05(d,1H),7.7(t,1H),7.25(d,2H),7.05(d,2H),3.1-3,6(m,5H),2.9-3.0(m,2H),2.3(m,1H),1.85(m,1H),1.6(m,2H),0.9(t,3H)。實施例1053-嗎啉-4-基-N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-苯磺酰胺按照與N-[4-((S)-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-吡咯烷-l-基-苯磺酰胺(實施例71)相同的合成步驟，使用嗎啉作為胺，獲得0.033g希望的產(chǎn)物。ESI-MS:430.5[M+H]+化麗R(CDC13,400MHz):5[ppm]7.2-7.35(m,2H),7.1-7.2(m,3H),6.95-7.05(m,3H),3.8(t,4H),3.3(m,1H),3.1(t,4H)，3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.7(m,1H),2.4-2.6(m,3H),2.3(m,1H),1.8(m,1H),1.55(m，2H),0.95(t,3H)。實施例106N-[4-(順-2-甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺鹽酸鹽按照N-[4-((3S,5R)-5-曱基-l-丙基-他咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺(實施例94)的合成方法，由可商購獲得的Boc-順-3-苯基-p比咯烷-2-羧酸制備0.015g產(chǎn)物106.1順-3-苯基-p比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯ESI-MS:206.1(-Boc),250.1(-tBu)[M+H]+106.2順-2-羥曱基-3-苯基-口比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:222.1(-tBu)[M+H]+106.3順-2-甲磺酰氧基曱基-3-苯基-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:256.2(-Boc),299.9(國tBu)[M+H]+106.4順-2-曱基-3-苯基-他咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:206.1(-tBu)[M+H]+106.5順-2-甲基-3-苯基-口比咯烷ESI畫MS:162.1[M+H]+106.6順-2-甲基-3-苯基-l-丙基-p比咯烷ESI-MS:204.1[M+H]+106.7順-2-曱基-3-(4-硝基)苯基-l-丙基-p比咯烷ESI國MS:249.1[M+H]+106.8順-2-曱基-3-(4-氨基)苯基-l-丙基-他咯烷ESI-MS:219.1[M+H]+按照針對其它實施例所作的描述使苯胺與3-三氟甲基-苯基磺酰氯進行偶合，得到0.015g最終產(chǎn)物。ESI-MS:427.1[M+H]+力-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.3(非常寬)，8.0(d,1H),7.95(d,1H),7.85(s,1H),7.75(t,1H),7.15(d,2H),7.0(d,2H),3.8(m,1H),3.65(m,1H),3.3-3.6(m,2H),3.1(m，1H),2.9(m，1H),2.2(m，2H),1.65(m,2H),0.85(t,3H),0.7(d,3H)。實施例107N-[4-((3S,5S)-5-甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽按照N-[4-((3S,5R)-5-甲基-l-丙基-p比咯烷-3-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯石黃酰胺(實施例94)的合成方法，由可商購獲得的(2R,4S)-Boc-4-苯基-吡，各烷-2-羧酸制得0.053g產(chǎn)物107.1(2R,4S)-4-苯基-口比咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯2-曱酯ESI國MS:206.0(-Boc),250.0(-tBu)[M+H]+107.2(2R,4S)-2-羥曱基-4-苯基-口比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:222.1(-tBu)[M+H]+107.3(2R，4S)-2-甲磺酰氧基曱基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI-MS:256.1(-Boc),300.1(-tBu)[M+H]+107.4(2S,4S)-2-甲基-4-苯基-p比咯烷-l-羧酸叔丁酯ESI陽MS:206.1(-tBu)[M+H]+107.5(2S,4S)-2-曱基-4-苯基-p比咯烷ESI-MS:162.1[M+H]+107.6(2R,4S)-2-曱基-4-苯基-l-丙基-他咯烷ESI-MS:204.1[M+H]+107.7(2S,4S)-2-甲基-4-(4-硝基)苯基-l-丙基-吡咯烷ESI-MS:249.1[M+H]+107.8(2S,4S)-甲基-4-(4-氨基)苯基-l-丙基-他咯烷ESI-MS:219.1[M+H]+按照針對其它實施例所作的描述使苯胺與3-三氟曱基-苯基磺酰氯進行偶合，得到0.053g最終產(chǎn)物。ESI-MS:427.1[M+H]+工H-NMR(DMSO-d6,400MHz):5[ppm]10.6(非常寬)，8.05(m,1H),8.0(m,2H),7.8(m,1H),7.3(m,2H),7.05(m,2H),3.3-3.6(m,4H),3.2(寬，1H),2.9(寬，1H),2.4(寬，1H),1.75(寬，2H),1.65(寬，1H),1.4(寬,3H),0.9(寬，3H)。III.蓋倫給藥形式的實施例A)片劑40mg120mg13.5mg45mg實施例8的物質玉米淀粉凝膠乳糖2,25mgAerosil(亞微觀精細分散形式的化學純的硅酸)6.75mg土豆淀4分(6%的糊劑)B)糖衣片劑20mg實施例8的物質60mg芯組合物70mg糖化組合物芯組合物由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60:40的乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物組成。糖化組合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸鈣和l份滑石組成。以此方式制得糖衣片劑，隨后為其提供耐胃液涂層。IV.生物學研究受體結合研究將待測物質溶解在曱醇/Chremophor(BASF-AG)或二曱基亞砜中，之后用水稀釋至希望的濃度。人的5HT6受體在結合試驗和腺苦酰環(huán)化酶試-瞼中，本發(fā)明的化合物對于人5-HT6受體的表征以lCr2M或l(T3M的濃度將4t合物溶解在DMSO中。在培養(yǎng)緩沖液中進行進一步的稀釋。結合試驗結合試驗的步驟基于Monsma等人，(1993)MolPharmacol43:320-327中的方法。在37。C下，于0.250ml的總體積中進行結合反應60分鐘。37°C下，在存在或不存在不同濃度的試驗化合物的條件下，用2nM^-LSD培養(yǎng)來自穩(wěn)定表達人5-HT6受體的HEK-293細胞的膜。用1005-羥色胺(5-HT)確定非特定結合。試驗一式兩份地進行。過濾分離結合的和游離的放射性配體，通過液體閃爍計數(shù)法確定結合的放射性。評價將結合在受體上的特定配體定義為，在過量的未標記5-HT存在下所確定的總的結合與非特定結合之間的差。該結果被表示為在化合物存在下所得的空白特定結合的百分數(shù)。使用希爾方程曲線擬合法，通過非線性回歸分析確定IC5Q值(對空白特定結合產(chǎn)生一半的最大抑制作用的濃度)和希爾系數(shù)(nH)。由ChengPmsoff方程(K產(chǎn)IC5o/(l+(L/KD))計算抑制常數(shù)(K0，其中L—式驗中的放射性配體的濃度，10)=放射性配體對受體的親合力)。官能化的腺苷酰環(huán)化酶試-驗37'C下，在存在和不存在試—驗化合物的條件下，在pH7.4的HBSS、1mMMgCl2、1mMCaCl2,、100MMIBMX中培養(yǎng)穩(wěn)定表達人5-HT6受體的人海拉細胞的膜。為了獲得激動效果，對化合物進行單獨培養(yǎng)。就拮抗效果而言，確定了其對0.35-羥色胺(5-HT)-誘導的cAMP增加產(chǎn)生抑制。評^介通過EIA定量法確定cAMP的聚集多巴胺D3受體試驗混合物(0.250ml)由下述物質組成106個衍生自對人多巴胺D3受體具有穩(wěn)定表達的HEK-293細胞的膜、0.1nM[1251]-碘和培養(yǎng)緩沖液(總的結合)，或者另外加上試驗物質(抑制曲線)或1^M螺環(huán)哌啶酮(非特定結合)。每個試驗混合物一式三份。培養(yǎng)緩沖液含有50mMtns、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1%胎牛血清白蛋白、10)iM喹諾酮和0.1%抗壞血酸(每日新制的)。用HCl將緩沖液調(diào)節(jié)至pH為7.4。多巴胺D^受體試驗混合物(lml)由下述物質組成106個對人多巴胺D2L受體(長同工型)具有穩(wěn)定表達的HEK-293細胞的膜和0.01nM[1251]珙代螺環(huán)艱啶酮和培養(yǎng)緩沖液(總的結合)，或者另外加上試驗物質(抑制曲線)或1氟哌啶醇(非特定結合)。每個試驗混合物一式三份。培養(yǎng)緩沖液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1%胎牛血清白蛋白。用HC1將緩沖液調(diào)節(jié)至pH為7.4。測量和分析在25。C下培養(yǎng)60分鐘后，使用細胞收集裝置在真空下經(jīng)WhatmanGF/B玻璃纖維過濾器過濾試驗混合物。使用濾液轉移系統(tǒng)將濾液轉移至閃光的小瓶中。加入4mlUltimaGold(Packard)之后，振蕩試樣1小時，之后在Beta-計數(shù)器(Packard,Tricarb2000或2200CA)上計放射性。使用標準quench系列以及該儀器所擁有的程序將cpm值轉化為dpm。使用與Munson和Rodbard所描述的"LIGAND"程序類似的統(tǒng)計分析系統(tǒng)(SAS),借助迭代的非線性回歸分析法來分析抑制曲線。將受體結合研究結果分別表示為本文之前所描述的受體結合常數(shù)IQ(5HT6)、K"D3)和K《D2),表6中給出了結果。在這些試驗中，根據(jù)本發(fā)明的化合物對5HT6受體顯示出非常好的親合力(<50nM或〈10nM,經(jīng)常<5nM)。與對于D2受體的親合力相比，一些化合物，尤其是以1,4-亞苯基作為基團A的那些化合物對Dg受體也顯示出非常好的親合力(<50nM或〈10nM，經(jīng)常<5nM)，以及對Dg受體的結合選擇性。表6中給出了結合試驗的結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>*根據(jù)本文之前所描述的試驗而獲得的受體結合常數(shù)重要的<table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>測驗多巴胺D3和5HT6受體配體的相容性的試驗微量滲析研究人們普遍相信，膽堿功能的提高能夠改善認知行為，可以將皮質胞外乙酰膽堿(ACh)的提高作為產(chǎn)生潛在的促認知作用的生物化學標志。因此，在自由活動的大鼠身上進行微量滲析研究。研究了5-HT6受體配體、選擇性D3配體或兩種原理的結合對乙酰膽石咸在內(nèi)側前額皮質內(nèi)和海馬狀突起體內(nèi)的釋放的影響將一根導管植入內(nèi)側前額皮質內(nèi)(AP=2.5;ML=0.6;DV=-0.2)，將第二根植入海馬狀突起內(nèi)(AP=-5.5;ML=4.5;DV=-4.5)。手術5-7天后，將2個微量滲析探針(CMA/12,3mm膜長)緩慢降低至最終位置處。在試驗當天，將試驗化合物或其載體(2ml/kg)給藥至腹膜內(nèi)。用高效液相色譜并結合電化學檢測(關于方法參見Fox等人的Phamacol.Exp.Ther.2005,313,176-190及下面的詳細描述)來分析微量滲析液成分的乙酰膽堿(在給藥化合物之前的6個20-分鐘成分和在給藥化合物之后的6個成分)。5-HT6受體配體和選擇性D3受體配體的增加依賴于內(nèi)側前額皮質內(nèi)和海馬狀突起內(nèi)的l包外ACh劑量水平。5-HT6受體配體和D3受體配體的結合在內(nèi)側前額皮質和海馬狀突起內(nèi)導致了兩種原理至少加和的效果，因此認為兩種原理的結合可以對特征在于受損的認知功能的CNS疾病提供治療益處，所述疾病包括癡呆和精神分裂癥。此外，混合的D3/5-HT6受體配體還提高了內(nèi)側前額皮質內(nèi)和海馬狀突起內(nèi)的微量滲析液的ACh水平?；趧┝勘容^可知，分子內(nèi)結合了D3/5-HT6的化合物比"純"D3受體拮抗劑在提高皮質膽堿功能中更有效。微量滲析試驗手術為了預防疼痛，在手術前先給藥Rimadyl(3mg/kg,i.p.)。將一皮戊巴比妥(60mg/kg，i.p,Narcoren,Rhone-MerieuxGmbH,法國)麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠單體(290-320g體重)固定在KOPF立體定位架上，將兩根微量滲析導管(CMA/12,AxelSemrauGmbH,德國)植入到該動物的所選的腦區(qū)域內(nèi)一根導管植入到內(nèi)側前額皮質內(nèi)(AP-2.5;ML-0.6;DV=-0.2),第二根植入到海馬狀突起內(nèi)(AP=5.5;ML=4.5;DV=-4.5)。用牙科粘固粉(Technovit粉末，產(chǎn)品號5071,Technovit聚合起始流體，產(chǎn)品號2060,KulzerGmbH,德國)和4個固定螺絲將導管固定在頭骨內(nèi)。使大鼠在術后恢復5-7天。在試驗之前的那天將每個動物都轉移至自由活動的系統(tǒng)中(CMA/120AxelSemrauGmbH,德國，包括塑料盤、金屬絲連接、平衡臂、使探針的入口/出口與灌注泵相連的旋轉組件)。接下來，將CMA/12微量滲析探針(3mm膜長)緩慢降低至最終位置。給探針灌注Ringer溶液(147mMNaCl,4.0mMKC1和2.4mMCaCl2,含有1新斯的明)約1小時(CMA/102樣f量滲析泵，AxelSemrauGmbH,德國；1.5pl/min)。24小時之后，在每20分鐘收集一次微量滲析液組成之前，再次灌注探針至少l小時。用帶有電化學檢測的HPLC分析經(jīng)腹膜給藥試-驗化合物或載體之前的6個組成和之后的6個組成，以分析其乙酰膽堿水平。微量滲析液的乙酰膽堿水平的試驗使用冷凍的自動取樣器(HTCPAL雙注射器自動取樣系統(tǒng)，AxelSemrau,德國)將10pi的各個微量滲析液餾分注入到逆向柱中(MF-8908乙酰膽堿SepStikKit;微孔柱，粒度10|iim,530xl.0mm，連接在固定的酶反應器上，50x1.0mm,粒度10pm,含有乙酰膽堿脂酶和膽堿氧化酶；BAS，美國)。流動相由50mmol/1的Na2HP04(pH8.5)和5ml/1的Kathon纟且成。；克速為0.14ml/min(RheosFlux泵，AxelSemrauGmbH,德國)，試樣流過時間小于15分鐘。經(jīng)由電化學檢測器(LC-4C，BAS,美國)測量乙酰膽堿和膽堿，所述電化學檢測器帶有設定在+500mV的鉑工作電極以及相對的Ag/AgCl參考電極。用含有1pmol/10pi注射液的標準溶液(乙酰膽堿，膽堿)校準系統(tǒng)。使用色譜軟件(ChromPerfect,4.4.22片反，JusticeLaboratorySoftware,美國)通過內(nèi)標法所確定的4呆留時間和峰高來鑒定乙酰膽石咸。使用單向變量分析法(ANOVA)，之后使用GraphPadPrismv4.0軟件進行Dunnett's成對比較后的試驗，以評價微量滲析(曲線0-120min下的面積)數(shù)據(jù)的重要性。權利要求1.式(I)化合物其中n為0、1或2；G為CH2或CHR3；R1為H、C1-C6烷基、被C3-C6-環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、氟化的C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、氟化的C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-鏈烯基、氟化的C3-C6-鏈烯基、甲?；?、乙?；?、丙?；蚱S基；2.如權利要求1中所要求的式(I)化合物，其中Ar為式A、B、C、D或E的基團。3.如權利要求1或2中所要求的式(I)化合物，其中R1為H、C廣(V烷基、被C3-CV環(huán)烷基取代的d-Q;-烷基、C!-C6-羥基烷基、氟化的d-CV烷基、C3-Q-環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、CVC6-鏈烯基、氟化的C3-Q;-鏈烯基、甲酰基、乙?；虮；?；Ar為式A、B、C、D或E的基團；Ra為囟素、d-CV烷基、氟化的d-(V烷基、CVCV羥基烷基、C廣CV烷氧基-C廣C6-烷基、C2-CV鏈烯基、氟化的CVC6-鏈烯基、C3-Qr環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、d-C6-烷氧基、C廣C6-羥基烷氧基、CVC6-烷氧基-C廣CV烷氧基、氟化的C廣CV烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的d-CV烷硫基、Cr(V烷基亞磺?；?、氟化的d-C6-烷基亞磺?；VC6-烷基磺?；?、氟化的d-CV烷基磺?；⒈交酋；?、芐氧基、苯氧基，其中在最后提到的3個基團中的苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自C廣Cr烷基、氟化的C廣Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-C6-烷基羰基、氟化的Q-C6-烷基羰基、d-C6-烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-Cr(V亞烷基、0-NR6R7,其中116和117彼此獨立地為H、C廣CV烷基、氟化的C廣Cr烷基或CrQ-烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，或者為包含l、2、3或4個選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和的3-7元雜環(huán)，其中118為H、d-Cr烷基、氟化的CrQ-烷基、CrCV烷基羰基或氟化的Cr(V烷基羰基，并且其中的雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自羥基、卣素、d-CV烷基、氟化的C廣C6-烷基和CrCV烷氧基的取代基；和Rb和Rc彼此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3;條件是如果A為1，4-亞苯基且Rb和Re為H或卣素，則Ra不為F、CH2F、CHF2、CFg或OCF3;及其生理耐受的酸加合鹽。4.如權利要求l中所要求的化合物，其中Ar為式(F)或式(G)的基團。5.如權利要求4中所要求的化合物，其中Rd選自卣素、羥基、d-Cr烷基、氟化的CrCr烷基、d-Cr烷基磺酰基、氟化的d-CV烷基石黃?；?、苯基磺?；?、吡啶基磺?；?、苯基，其中在最后提及的3個基團中的苯基和吡啶基可以為未取代的或者帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，R、CO-NR、d-C2-亞烷基、CHr吡啶基，其中吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的CrCr烷基和卣素的取代基，或者為飽和、部分不飽和或芳香族5或6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含l、2或3個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8的含有雜原子的基團作為環(huán)成員，其中118為H、C廣Cr烷基、氟化的Ct-Cr烷基、C!-Cp烷基羰基或氟化的C廣Cr烷基羰基，并且其中的雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基羥基、卣素、d-CV烷基、氟化的C廣CV烷基、C廣CV烷氧基、氟化的d-CV烷氧基、CrCV烷石?；⒎膁-CV烷石?；R^R-d-C6-亞烷基、羧基和CrOr烷氧基羰基，其中R6、RJ和R^如權利要求1中的定義。6.如權利要求5中所要求的化合物，其中Rd選自鹵素、羥基、C廣CV烷基、氟化的CrCr烷基、CrCr烷基磺?；⒎膁-Cr烷基磺?；⒈交酋；?，其中苯基可以為未取代的或者帶有1-3個選自C廣Cr烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，和包含一個氮原子或一個NR8作為環(huán)成員的5或6元雜芳環(huán)，其中W為H或d-Cr烷基，且包含任選的1或2個選自N、O、S的進一步的雜原子，并且其中的雜芳環(huán)可以帶有1、2或3個選自鹵素、d-Cs-烷基、氟化的d-CV烷基、d-C6-烷氧基、氟化的CrCV烷氧基、d-C6-烷硫基和氟化的d-CV烷硫基的取代基。7.如權利要求4中所要求的化合物，其中Re為H、鹵素、C廣Cr烷基或氟化的C廣Cr烷基，Rf為C廣C4-烷基或氟化的d-(V烷基，且j為0或1。8.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中n為0或l。9.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中W為氫、曱基、乙基、正丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3-羥基丙基、環(huán)丙基曱基、烯丙基或千基。10.如權利要求9中所要求的化合物，其中W為氫、正丙基或烯丙基。11.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中R2、113和R4為H。12.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中E為NH。13.如權利要求1-3和8-12中任一項所要求的化合物，其中Ra選自式Ra'的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>Y為N、CH或CF，Ral和R"彼此獨立地選自CrCV烷基、氟化的d-CV烷基和C廣C2-烷氧基，條件是Y為CH或CF，基團R"或R"之一還可以為氫或氟，或者R"和R"形成基團(CH2)m,其中的1或2個氬原子可以被氟、羥基、C廣Cr烷基或CKV烷氧基代替，并且其中的一個CH2部分可以被0、S、SO、S02或NRe所代替，其中Rd為H或d-CV烷基，其中的m為2、3、4、5或6。14.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中基團Ra選自卣素、C廣C6-烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的C廣C6-烷氧基、d-Q;-烷基磺酰基、氟化的CrC6-烷基磺?；?、CN、硝基、CrC6-烷基羰基、氟化的d-CV烷基羰基、d-C6-烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基，或者包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和的3-7元雜環(huán)，其中RS如權利要求1中的定義，并且其中的雜環(huán)可以帶有l(wèi)、2或3個選自羥基、鹵素、C!-(V烷基、氟化的C廣C6-烷基和d-C6-烷氧基的取代基。15.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中帶有A基團的碳原子的絕對構型為(S)。16.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中A為l,3-亞苯基，其任選被一個或多個選自卣素、C廣CV烷基、d-Cr烷氧基、氟化的C廣CV烷基、和氟化的d-CV烷氧基的取代基所取代。17.如權利要求1-15中4壬一項所要求的化合物，其中A為1,4-亞苯基，其任選被一個或多個選自鹵素、CrCV烷基、C廣Cr烷氧基、氟化的CrCV烷基、和氟化的CrCr烷氧基的取代基所取代。18.如權利要求17中所要求的化合物，其中Ra為d-C6-烷基、CKV羥基烷基、CrQ-烷氧基-d-C6-烷基、C2-CV鏈烯基、氟化的C2-(V鏈烯基、(VC6-環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、d-CV烷氧基、d-CV羥基烷氧基、(V(V烷氧基-d-C6-烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的CrCV烷硫基、C!-(V烷基亞磺酰基、氟化的d-C6-烷基亞磺酰基、c廣cv烷基磺?；⒎膁-cv烷基磺?；?、苯基磺?；?、千氧基、苯氧基，其中在最后提到的3個基團中的苯基可以為未取代的或者帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的d-Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、C]-CV烷基羰基、氟化的C廣CV烷基羰基、d-CV烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-d-CV亞烷基、0-NR6R7，其中116和R彼此獨立地為H、C廣CV烷基、氟化的C廣Cr烷基或d-C4-烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，或者為包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和3-7元雜環(huán)，其中RS如權利要求1中的定義，并且其中的雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自羥基、卣素、CrO;-烷基、氟化的d-C6-烷基和d-CV烷氧基的取代基。19.如前述權利要求中任一項所要求的化合物，其中所述的飽和或不飽和3-7元雜環(huán)Ra選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代-氧雜吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、U-二氧代硫代嗎啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、嚙唑基、異喏峻基、p塞唑基、異蓬哇基、三唑基、哺二唑基、呋咱基、噻二唑基和四唑基，其中的雜環(huán)基團可以為未取代的或者可以帶有l(wèi)-3個選自卣素、d-Cr烷基、氟化的d-CV烷基、C廣Cr烷氧基和羥基的取代基。20.如權利要求19中所要求的化合物，其中所述飽和或不飽和3-7元雜環(huán)Ra選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氧代-氧雜吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、p比哇基、嚙峻基、異嚙唑基、瘞唑基、異噻唑基和噻二唑基，其中的雜環(huán)基團可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自卣素和d-O烷基的取代基。21.如權利要求19或20中任一項所要求的化合物，其中所述飽和或不飽和3-7元雜環(huán)包含至少一個氮原子或至少一個NRS作為環(huán)成員。22.如權利要求1-3和8-21中任一項所要求的化合物，其中Ra選自卣素、CrCr烷基、氟化的d-Q-烷基、CN、包含一個氮原子或一個NRS以及任選的1或2個選自N、O、S的其它雜原子作為環(huán)成員的5-元雜芳環(huán)，其中118為H或d-Cr烷基，并且其中的雜芳環(huán)可以帶有1、2或3個選自卣素、d-CV烷基、氟化的CVCr烷基、d-Cr烷氧基和羥基的取代基，和通過氮原子進行鍵合的5-或6-員飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)除了該氮原子外還任選含有另外一個選自O和NRS的雜原子或含有雜原子的基團，其中W為H或d-Cr烷基，其中的雜環(huán)基團可以帶有1、2或3個選自卣素、d-Cr烷基、氟化的C廣CV烷基、d-Cr烷氧基和羥基的取代基。23.—種藥物組合物，其包含至少一個前述權利要求中任一項所要求的化合物，任選地結合至少一個生理可接受的載體或輔助物質。24.—種制備對5-HT6受體配體治療敏感的醫(yī)學病癥的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥有效量的至少一個式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中n為0、1或2;G為CH2或CHR3;R1為H、d-CV烷基、被C3-C6-環(huán)烷基取代的C廣C6-烷基、d-(V羥基烷基、氟化的C!-C6-烷基、C3-CV環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、C3-(V鏈烯基、氟化的C3-C6-鏈烯基、甲酰基、乙?；?、丙?；蚱S基；R2、R和Rh皮此獨立地為H、甲基、氟甲基、二氟曱基或三氟曱基；A為1,4-亞苯基或1,3-亞苯基，其任選被l、2、3或4個選自鹵素、d-CV烷基、d-Cr烷氧基、氟化的CrCV烷基和氟化的d-Cr烷氧基的取代基取代；E為NR5或CH2,其中R5為H或d-C3-烷基；Ar為式A、B、C、D、E、F或G的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>Ra為卣素、羥基、d-CV烷基、氟化的CrCV烷基、d-CV羥基烷基、d-C6-烷氧基-d-CV烷基、C2-(V鏈烯基、氟化的C2-C6-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基、氟化的C3-C6-環(huán)烷基、C廣C6-烷氧基、d-CV羥基烷氧基、d-C6-烷氧基-CrCV烷氧基、氟化的d-CV烷氧基、C廣C6-烷硫基、氟化的d-CV烷硫基、Cr(V烷基亞磺?；?、氟化的d-CV烷基亞磺酰基、d-CV烷基磺酰基、氟化的d-CV烷基磺酰基、苯基磺?；⑦拎せ酋；?、芐氧基、苯氧基、苯基，其中在最后提及的5個基團中的苯基和吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自d-Cr烷基、氟化的CVCV烷基和囟素的取代基，CN、硝基、d-CV烷基羰基、氟化的CrCV烷基羰基、CrO烷基羰基氨基、氟化的d-CV烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6R7、NR6R乙d-C6-亞烷基、ONR6R7,其中R6和R"皮此獨立地為H、d-CV烷基、氟化的CVOr烷基或d-CV烷氧基，或者可以與N—起形成4-,5-或6-元飽和或不飽和環(huán)、R、CO-NR、d-C6-亞烷基，其中116如上述定義且119為C廣Cr烷基或苯基，其中苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自CrCV烷基、氟化的CrCV烷基和閨素的取代基、CHr吡啶基，其中吡啶基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自CrCV烷基、氟化的CVCV烷基和卣素的取代基，或者為飽和或不飽和的芳香族或非芳香族3--7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、S02和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員，其中R8為H、CrO烷基、氟化的CrO烷基、CrCr烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自下列的取代基羥基、鹵素、C廣CV烷基、氟化的d-CV烷基、d-CV烷氧基、氟化的d-C6-烷氧基、CrC6-烷石克基、氟化的d-CV烷硫基、NRSR、Q-C6-亞烷基，其中RS和R如上述定義、羧基和d-Or烷氧基羰基；Rb和RC彼此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CH2F、OCH2F、CHF2、OCHF2、CF3、OCF3、CH2CH2F、OCH2CH2F、CH2CHF2、OCH2CHF2、CH2CF4OCH2CF3;Rd的定義類似于Ra;Re為H或者類似于Ra的定義；Rf的定義類似于Ra;k為0、1、2或3;和j為0、1、2、3或4;和/或其至少一個生理耐受的酸加合鹽。25.如權利要求24所要求的方法，其中Ar為式A、B、C、D或E的基團；Ra為鹵素、C!-CV烷基、氟化的d-(V烷基、C!-CV羥基烷基、烷氧基-CrQ;-烷基、C2-CV鏈烯基、氟化的CrC6-鏈烯基、。3-(:6-環(huán)烷基、氟化的C3-CV環(huán)烷基、C廣CV烷氧基、d-Qr羥基烷氧基、CrO;-烷氧基-d-CV烷氧基、氟化的C廣C6-烷氧基、d-CV烷硫基、氟化的C廣C6-烷硫基、d-C6-烷基亞磺?；?、氟化的d-Q-烷基亞磺酰基、d-C6-烷基磺酰基、氟化的CVQ;-烷基磺酰基、苯基磺?；?、千氧基、苯氧基，其中在最后提到的3個基團中的苯基可以為未取代的或者可以帶有1-3個選自CVCr烷基、氟化的C廣Cr烷基和卣素的取代基，CN、硝基、d-CV烷基羰基、氟化的cvcv烷基羰基、d-CV烷基羰基氨基、氟化的CrC6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(0)-NR6R7、NR6r7、NR6R7-d-CV亞烷基、〇-NR6R7,其中RS和R7彼此獨立地為H、d-Cr烷基、氟化的Q-C4-烷基或d-Cr烷氧基，或者可以與N—起形成4-、5-或6-元飽和或不飽和環(huán)，或者為包含l、2、3或4個選自N、0和S的雜原子和/或1、2或3個選自NR8、SO、SCb和CO的含有雜原子的基團作為環(huán)成員的飽和或不飽和3-7元雜環(huán)，其中RS為H、d-CV烷基、氟化的C廣Cr烷基、d-cv烷基羰基或氟化的d-CV烷基羰基，并且其中的雜環(huán)可以帶有1、2或3個選自羥基、卣素、c廣cv烷基、氟化的d-CV烷基和(VCV烷氧基的取代基；和Rb和RC彼此獨立地為H、卣素、CH3、OCH3、CHF2、OCHF2、CF3或OCF3。26.如4又利要求24或25中所要求的方法，其中化合物I如—又利要求1-22中任一項所作的定義。27.如權利要求24-26中任一項所要求的方法，其中醫(yī)學疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。28.如權利要求27所要求的方法，其用于治療認知功能障礙。29.如權利要求28所要求的方法，其用于治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥有關的認知功能障礙。30.如權利要求24中所定義的式I化合物和/或其生理耐受的酸加合鹽用于制備藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物用于治療對5-HT6受體配體治療敏感的醫(yī)學病癥。31.如權利要求30中所要求的用途，其中化合物I如權利要求25中的定義。32.如權利要求30或31中所要求的用途，其中化合物I如權利要求1-22中4壬一項所作的定義。33.如權利要求30-32中任一項所要求的用途，其中所述的醫(yī)學病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。34.如權利要求33中所要求的用途，其用于治療認知功能障礙。35.如權利要求34中所要求的用途，其用于治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥有關的認知功能障礙。36.—種藥物組合物，其包含至少一個對D3多巴胺受體具有親合力的化合物和至少一個對5HT6受體具有親合力的化合物，以及任選的至少一個生理可接受的載體和/或輔助物質。37.至少一個對D3多巴胺受體具有親合力的化合物結合至少一個對5HT6受體具有親合力的化合物，或者如權利要求36中所定義的藥物組合物用于制備用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途。38.如權利要求36或37中所要求的組合物或用途，其中對D3多巴胺受體具有親合力的化合物對D3多巴胺受體的結合常數(shù)K,最多為150nM,其中對5HTs受體具有親合力的化合物對5HT6受體的結合常數(shù)IQ最多為150nM。39.至少一個對D3多巴胺受體和5HT6受體都具有親合力的化合物用于制備用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途，排除下式的化合物^巾Ar為取代或未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；A為3-7元取代或未取代的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；He為取代或未取代的含氮的雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)；Q為C-K或N，其中K為H、低級烷基、鹵素或氰基；Z為O、S或NR,其中R為H或4氐級烷基；J為具有0-8個選自下列的單元的鏈未取代或取代基亞甲基；NR8、O和S，其中118為H或未取代或取代的低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基。40.至少一個為D3多巴胺受體拮抗劑并且對5HT6受體具有親合力的化合物用于制備用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途。41.如權利要求39或40中任一項所要求的用途，其中化合物對多巴胺D3受體和5HT6受體的結合常數(shù)IQ最多為150nM。42.如權利要求37-41中任一項的用途，其用于治療認知功能障礙。43.如權利要求42所要求的用途，其用于治療與阿爾茨海默病和精神分裂癥有關的認知功能障礙。44.如權利要求39-43中任一項所要求的用途，其中所述化合物如卄又利要求1-22,24或25中任一項所作的定義。全文摘要本發(fā)明涉及一種式(I)化合物，其中的變量具有權利要求書和說明書中所給出的含義。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其藥物可接受的鹽用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療對5HT₆受體配體治療敏感的醫(yī)學病癥。文檔編號C07D205/04GK101421234SQ200780013517公開日2009年4月29日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權日2006年4月19日發(fā)明者A·豪普特,D·普拉塔,K·德雷謝爾,L·昂格,R·格蘭德爾,S·C·特納,U·蘭格,W·M·布拉杰申請人:艾博特股份有限兩合公司