專利名稱：四環(huán)素衍生物的分離的制作方法
四環(huán)素衍生物的分離
對相關申請的交叉參考
本申請要求2006年4月17日提交的美國臨時申請?zhí)?0/792,814的權益， 所以其公開的內容fflil參考文獻被弓I A^文中。 發(fā)明的
背景技術：
本發(fā)明涉及分離硝化四環(huán)素衍生物的方法。
四環(huán)素是一系列含四^h烴環(huán)的廣譜抗生素。四環(huán)素本身首次被描述于J. Am. Chem. Soc.， 1953， 75， 4621中。此后公開了各種各樣的四環(huán)素衍生物，例如 描述于11.8.2,980,584、11.8.2,990,331、118.3,062,717、113.3,165,531、11.8.3,454,697、 U.S.3,557,280、 U.S.3,674,859、 U.S.3,957,980、 U.S.4,018,889、 U.S.4，024,272、和 U.S.4，126,680中。
OH 0 OH 0 0
四環(huán)素衍生物在無機強酸中，尤其是在濃硫酸中化學穩(wěn)定粗艮好，以及， 因此，其可以進行確定的化學轉化(J. O em. 5bc, 1960, 82, 1253, J. A/M Ctem.， 1962, 5(3), 538)。已經廣泛研究了四環(huán)素的硝化反應和齒代反應，可形成 7-和/或9-位的劍切肖基衍生物。
從硝化反應混合物中分離產物的有效方法是用二乙醚進行沉淀(GB 876,500、 EP 535346、 US 5,248,797、 US 5,281,628、 US 5,401,863)。盡管醚是用 于有機鹽沉淀的合適自U，并且二乙醚廣泛用于該目的，但考慮到與其相關的 安全問題，戰(zhàn)歸杯鵬于工業(yè)生產中。
根據(jù)現(xiàn)有技術，用二乙醚分離米諾環(huán)素，即使用醚在過濾器上洗滌數(shù)次， 獲得的也是難以過濾，并極易吸濕的固體。雖然在另一份醚中懸浮著初始分離的產物，其為易得的非吸濕性物質，但用于分離以干燥穩(wěn)定形式存在的最終產 品的M非常大。
另一分離方法被描述于J G^w" 1962, 5(3), 538中，其艦用zK稀釋反 應混合物，接著用正丁醇萃取而完成。然后利用蒸干的方法將需要的固體產品 從有機溶液中分離出來。該另一分離方法不會調于硝化的四環(huán)素衍生物，這是 因為其可溶于正丁醇，并因此只能用于少量四環(huán)素衍生物的分離。
WO 2006/130501，例如其對比例2和實施例2公開了另一方法，其中4OT 異丙醇或異丙醇和庚烷的混合物來淬滅反應，然后再加入額外的庚烷以獲得具 有^g純度的替加環(huán)素。
然而，需要其他用于分離四環(huán)素衍生物的方法。
本發(fā)明提供了一種ffl31利用C3-Cg醇進行沉淀，無需其它的反歸(^^,人反應 混合物中分離硝化四環(huán)素衍生物的方法，該混合物為四環(huán)素衍生物硝化反應的
產物。 使用的醇為(:3-(:4醇，更 該醇是異丙醇。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了一種通過僅禾擁crc8醇進行沉淀來從反應混合物中分離硝
化四環(huán)素衍生物的方法，該混合物為四環(huán)素衍生物硝化反應的產物。 與現(xiàn)有技術相比，驚奇地發(fā)現(xiàn)單獨利用異丙醇足以沉淀四環(huán)素衍生物，且
所得四環(huán)素衍生物的色譜純度大于約60 % ， im色譜純度大于約77 % o
此外，發(fā)現(xiàn)分離該硝化四環(huán)素衍生物的允許得到干燥的非吸濕性的硝化產物。
該方法包括提供反應混合物，其為四環(huán)素衍生物硝化反應的產物，將反 應混合物與C3《8醇混合而得到沉淀，然后回收硝化的四環(huán)素衍生物。
四環(huán)素衍生物的硝化反應可以通過現(xiàn)有技術中已知的任何方法進行，所述
方法例如被描述于J. Ozem.， 1994, 37,184、 US 5,248,797、 US 5，401,863中
的方法。
用于四環(huán)素衍生物硝化反應的硝化試劑包括，但不限于，硝酸、 一氧化氮 或金屬硝酸鹽。硝化試劑可以被逐份添加至,環(huán)素衍生物的濃或純酸溶液中。 該方法有助于獲得高純度的產物。
硝化反應得到的反應混合物可以包含純酸或濃酸溶液，例如硫酸、甲磺酸、
4三氟乙酸、三氟甲磺酸(tnflicacid)、磷酸或高氯酸。
除四環(huán)素衍生物之外，反應混合物可以包含，溶于濃硫酸中的硝酸、溶于 濃硫酸中的金屬硝酸鹽、或溶于醋酸酐中的硝酸。
在本發(fā)明ite的實施方式中，CVC8醇是C3-C4醇，最 異丙醇。雌四 環(huán)素衍生物(重量)與醇(體積)的比例為約l: 20—約l: 120，更優(yōu)選約l: 35—約1: 90，最，約l: 50—約l: 80。伏選硫酸與醇(體積)的比例為約 1: 2.5—約l: 30，更雌約l: 4—約l: 25，最iM約h 6—約l: 20。
在本發(fā)明 的實 式中，四環(huán)素衍生物選自6-脫甲基四環(huán)素、溴代四
環(huán)素、氯代四環(huán)素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素、
美他環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、羅利環(huán)素、四環(huán)素、山環(huán)素、546-脫水四環(huán)素、 DDA-四環(huán)素、指環(huán)素酮、和8-甲氧基氯代四環(huán)素。四環(huán)素衍生物也包括il^化 合物的光學異構體。更雌四環(huán)素衍生物選自多西環(huán)素、美他環(huán)素、山環(huán)素和 米諾環(huán)素。進一步優(yōu)選該四環(huán)素衍生物選自7-卣代山環(huán)素、9-卣代山環(huán)素和米 諾環(huán)素。最雌該四環(huán)素衍生物為米諾環(huán)素。
在本發(fā)明j趟的實施方式中，將少量CrC8醇加入到反應混合物中，趕出
現(xiàn)沉淀，然后將剩余的C3-C8醇加入混合物中。最 開始將醇滴加到反應混合
物中。，該方法是因為后續(xù)混合物的過濾比已知方法決速，例如可以將反應 混合物倒入有機翻忡。此外，該方法可以避免醇加入濃酸中使得反應混合物 放熱的現(xiàn)象。事實上，該反應的自然放熱會斷氐最終產品的純度。
可以在攪拌反應混合物約5—約15小時后，加入CrQ的醇。
在本發(fā)明i^的實施方式中，在將醇加入反應混合物的過程之前或正在加 入時，將惰性氣體鼓泡ffl31反應混合物。該方法通過除去局部升M^生成的一 氧化氮而提高了產品質量。惰性氣體tt^氮氣自氣，最tti^氮氣。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，可以通過本領域已知的任何方法，例如過濾 千燥得到的產物來回收硝化的四環(huán)素衍生物。^M濾^S為約(TC一約4(TC， 更優(yōu)選約10。C—約30。C，最優(yōu)選約20。C—約25。C。
在本發(fā)明最雌的實施方式中，可以在加入有機翻IJ后，在氮氣流中過濾 得到的沉淀，以便潮濕的固體不會暴驗空氣中。因此，當固術削七產物頓 可倒出粉末時，就可以無需特殊保護而進行存儲了。如果需要的話，可以在烘 箱中對獲得的產品進行干燥。在隋性氣流中過濾也可以減少用于洗滌硝化四環(huán)
5素衍生物的醇用量，并導致起始的干燥固體產物)^顯氣不再敏感。
已經ffl:特定的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明進行了描述，在考慮說明書盼瞎況
下，其它實施方式對本領域技術人員來說變得顯而易見。通過參考以下對四環(huán) 素衍生物的分析和制備四環(huán)素衍生物的方法詳細描述的實施例，本發(fā)明得至腿 一步限定。顯而易見的是，對本領域技術人員而言，無論是對產物還是方法的
e^均可以不脫離本發(fā)明范圍下獲得。 實施例
米諾環(huán)素的硝化和粗9-硝基米諾環(huán)素的分離
實施例i
H2S04 98%
0 N
將米諾環(huán)素鹽酸鹽(5g)完全^#于98%的硫1酸G0ml)中，接著將混合物 7賴口到約0°C—5°C，并向溶液中加入固體硝M d.22g， 1.2eq.)。當反應完 成后(根據(jù)HPLC確定)，裕鵬冷卻至(TC一5匸時，將冷的異丙醇逐滴加入， 直至開始產生沉淀。將剩余的溶劑繼續(xù)倒入懸浮液中(EPA的總量為約380ml)。 將得到的懸浮物攪拌過夜，并在氮氣中過濾，當所有的濾液都通過漏斗后，斷 開真空，并在氮氣流中進一步干燥固體。如果有可用的合適設備，過濾可以選 擇在氮氣壓力下進行，例如近似于普通工業(yè)的過濾方法。將起始的干燥物進一 步在真空^P燥箱中，于4crc下^B喿過夜，以得到需要的產品，其在常夫見^f牛下 是穩(wěn)定的黃色到褐色的固體。
實施例2
將米諾環(huán)素鹽酸鹽(60gr)完全溶于98%的硫酸(360ml)中，接著將混合 物7賴瞎j約(TC—5°C，并在1.5-2小時內，向溶液中逐份加入固體石肖酸鉀(14.1 克)。當反應完成后(基于HPLC)，在溫度冷卻至(TC—5。C時，將冷的異丙 醇逐滴加入，直至開始產生沉淀。將剩余的自IJ繼續(xù)倒入懸浮液中(IPA的總 量為3000ml)。將得到的懸浮物攪拌1小時，并在氮氣中過濾，當所有的濾液 都通過漏斗后，斷開真空，并在氮氣流中進一步干燥固體。將起始的干燥物進
N妄i
、
、
JN曹，
n一-一
、
6一步在真空千燥箱中，于4(TC下干燥過夜，得到79.4克需要的產品，用高效液 相色譜表征純度約為70.6%。 實施例3
將米諾環(huán)素鹽酸鹽(5gr)完全溶于98%的硫酸(30ml)中，接著將混合物 ^4口到約(TC—5°C，并向溶液中加入固體硝酸,(1.22gr)。當反應完成后(基 于HPLC)，在鵬冷卻至(TC一5'C時，將冷的異丙S享逐滴加入，直至開始產 生沉淀。將剩余的鋭鵬續(xù)倒入懸浮液(IPA的總量為375ml)中。將得到的懸 浮物在室溫下攪拌過夜，并在氮氣中用約20ml的異丙醇過濾冼滌兩次，當所有 的濾液都通過漏斗后，斷開真空，并在氮氣流中進一步干燥固體。將起始的干 燥物進一步在真空干燥箱中，于4(TC下干纟^31夜，得到7.77克需要的產品，用 高效液相色譜表征純度約為77 % 。
權利要求
1. 一種通過利用C3-C8醇進行沉淀來從反應混合物中分離硝化四環(huán)素衍生物的方法，其包括a. 提供從四環(huán)素衍生物的硝化反應得到的反應混合物；b. 將所述反應混合物與由C3-C8醇組成的溶劑混合而得到沉淀；和c. 回收所述硝化的四環(huán)素衍生物。
2. 權禾腰求l的方法，其中所述的C3-Cs醇匙3-C4醇。
3. 權利要求2的方法，其中所述的C3-C4醇是異丙醇。
4. ，任一項^l利要求的方法，其中所,始原料(重量)與醇(體積)比例為約l: 20—約l: 120。
5. 權利要求4的方法，其中所述四環(huán)素衍生物(重量)與醇(體積)的比例為約l: 35—約h 90。
6. 權利要求5的方法，其中所述四環(huán)素衍生物(重量)與醇(#IR)的比例為約l: 50—約1: 80。
7. ，任一項權利要求的方法，其中所述四環(huán)素衍生物選自多西環(huán)素、美他環(huán)素、山環(huán)素和米諾環(huán)素。
8. 權利要求7的方法，其中所述四環(huán)素衍生物選自7-卣代山環(huán)素、9省代山環(huán)素和米諾環(huán)素。
9. 權利要求8的方法，其中所述的四環(huán)素衍生物是米諾環(huán)素。
10. 上述任一項權利要求的方法，其中所述分離的硝化的四環(huán)素衍生物的色譜純度大于約60%。
11. 權利要求10的方法，其中所述分離的硝化的四環(huán)素衍生物的色譜純度大于約77%。
12. 上述任一項權利要求的方法，進一歩包括在所述混合之后攪拌所述醇的步驟。
13. 權利要求12的方法，其中所述的攪拌搟賣約5—約15小時。
全文摘要
提供了一種用于分離四環(huán)素衍生物的方法。
文檔編號C07C231/12GK101489987SQ200780013617
公開日2009年7月22日 申請日期2007年4月17日 優(yōu)先權日2006年4月17日
發(fā)明者E·齊佩曼, S·于爾科夫斯基, S·戈羅霍夫斯基-羅森伯, S·法恩 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司