專利名稱：：新穎的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基二唑基衍生物和它們的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物和它們?cè)谒幬锝M合物生產(chǎn)中的應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學(xué)特征，本發(fā)明化合物可以用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
：內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。眾所周知，在對(duì)記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒蕈堿樣乙酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)，大量用于記憶相關(guān)障礙治療的藥劑開發(fā)的研究已經(jīng)集中于毒萆堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。但是，最近出現(xiàn)對(duì)于nAChR調(diào)節(jié)劑開發(fā)的關(guān)注。若干疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接與酒精中毒相關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。實(shí)際上，若干CNS障礙可以歸因于膽堿能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺素能缺乏或5-羥色胺能缺乏。W02004/029053描述了可以用作煙堿樣受體的調(diào)節(jié)劑的1，4-二氮雜4雙環(huán)烷烴衍生物。但是，沒有描述本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基"惡二唑基衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能受體的疾病或障礙。由于它們的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可以用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。本發(fā)明化合物還可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測(cè)試劑，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，它們可以被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在其第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ar代表苯基，該苯基被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。在其第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基^f生物、或其藥學(xué)上可接受的加成鹽、或其前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基鳴二唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于生產(chǎn)藥物組合物/藥劑的用途，所述藥物組合物/藥劑用于治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。在最后一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的活動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含下述步驟給有此需要的活的動(dòng)物體施用治療有效量的本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基鳴二唑基衍生物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，從下面的詳述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的將顯而易見。發(fā)明詳述1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基"惡二唑基衍生物在第一個(gè)方面，提供了新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物。本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物可以用通式I表示或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ar代表苯基，該苯基被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基"惡二唑基衍生物是式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar代表被亞甲二氧基取代的苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基衍生物是式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar代表被亞乙二氧基取代的苯基。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基衍生物是4-(5-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，3，4]喁二唑-2-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；或4-[5-(2，3-二氫-苯并[1,4]二喁英-6-基)-[1，3，4]嚙二唑-2-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基-惡二唑基衍生物是4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，3，4]鳴二唑-2-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)D.2.2]壬烷富馬酸鹽；或4-[5-(2，3-二氫-苯并[1,4]二喁英-6-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽。認(rèn)為兩個(gè)或多個(gè)本文所述實(shí)施方案的任意組合是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嗝二唑基衍生物可以被提供成任意適合于目標(biāo)給藥的形式。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括，無毒的無機(jī)與有機(jī)酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽、從硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、從硫酸衍生的硫酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、從阿康酸衍生的阿康酸鹽、從抗壞血酸^f汙生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽、從苯曱酸衍生的苯曱酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽、從庚酸衍生的庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽、從羥基乙酸衍生的羥基乙酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來酸衍生的馬來酸鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、從曱磺酸衍生的甲磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從苯二甲酸衍生的苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍生的山梨酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、從酒石酸衍生的酒石酸鹽、從對(duì)甲苯磺酸衍生的對(duì)甲苯磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的方法生成這類鹽。認(rèn)為藥學(xué)上不可接受的草酸等其它酸，可以用于制備可用作中間體的鹽，所述中間體用于得到本發(fā)明的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基"惡二唑基衍生物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基鳴二唑基衍生物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽的實(shí)例包括但不限于，含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽堿鹽、賴氨酸鹽和銨鹽等。這樣的陽(yáng)離子鹽類可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。藥學(xué)上可接受的加成鹽的其它實(shí)例包括但不限于，無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽衍生物、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽等。這樣的鹽類可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。本發(fā)明的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基喁二唑基衍生物的金屬鹽包括堿金屬鹽，例如含有氣基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的"錯(cuò)鹽"也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"錯(cuò)鹽"包括烷基-絲、鹽、環(huán)烷基-銪鹽和環(huán)烷基烷基-錯(cuò)鹽。標(biāo)記的化合物本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記化合物具有一或多個(gè)原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。所述標(biāo)記可使所述化合物容易定量檢測(cè)。本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測(cè)劑，并可用于體內(nèi)受體成像。本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素均為可使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自211(氘)、311(氚)、13C、14C、131I、1251、1231和^。用于檢測(cè)本發(fā)明標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光鐠法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)和它們的組合。制備1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基p惡二唑基衍生物可以通過用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如那些在實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規(guī)方法由商購(gòu)可得到的化學(xué)品制備。還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。生物活性本發(fā)明致力于提供煙堿樣受體的新穎配體和調(diào)節(jié)劑，所述配體和調(diào)節(jié)劑可用于治療與膽堿能受體、尤其煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)有關(guān)的疾病或障礙。優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出突出的對(duì)煙堿樣乙酰膽堿a7受體亞型的選擇性。由于它們的藥理學(xué)特性，本發(fā)明化合物可以用于治療多種疾病或病癥，如與CNS有關(guān)的疾病，與PNS有關(guān)的疾病，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病，內(nèi)分泌障礙，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，與炎癥有關(guān)的疾病，疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力缺失，記憶缺失和功能障礙，唐氏綜合征，阿爾茨海默氏病，注意力缺陷，注意力渙散多動(dòng)障礙(ADHD)，圖雷特綜合征，精神病，抑郁癥，雙相性精神障礙，躁狂癥，躁狂性抑郁，精神分裂癥，與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知或注意力缺陷，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(0CD)，驚恐性障礙，進(jìn)食障礙例如神經(jīng)性厭食，食欲過盛和肥胖癥，發(fā)作性睡病，傷害感受，AIDS-癡呆，老年性癡呆，孤獨(dú)癥，帕金森病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮側(cè)索硬化，焦慮，非-0CD焦慮癥，驚厥性障礙，癲癇，神經(jīng)變性障礙，暫時(shí)性缺氧，誘發(fā)的神經(jīng)變性，神經(jīng)病，糖尿病性神經(jīng)病，perifericdyslexia,遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，輕度疼痛，中度或重度疼痛，急性、慢性或復(fù)發(fā)性特征的疼痛，偏頭痛引起的疼痛，術(shù)后疼痛，幻肢疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛，慢性頭痛，中樞性疼痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或周圍神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，甘瑟綜合征，月經(jīng)前綜合征，晚黃體期綜合征，纖維肌痛，慢性疲勞綜合征，緘默癥，拔毛癖，時(shí)差綜合征，心律失常，平滑肌收縮，心絞痛，早產(chǎn)，腹瀉，哞喘，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄，勃起困難，.高血壓，炎性障礙，炎性皮膚障礙，痤瘡，酒渣鼻，Chron氏病，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，腹瀉，或由成癮物質(zhì)^f吏用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀，所述成癮物質(zhì)包括含煙堿的產(chǎn)品例如煙草，阿片樣物質(zhì)例如海洛因，可卡因和嗎啡，苯并二氮萆類和苯并二氮萆-樣藥物，和酒精。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解疼痛，輕度或中度或重度疼痛，急性、慢性或復(fù)發(fā)性特征的疼痛，偏頭痛引起的疼痛，術(shù)后疼痛，幻肢疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛，慢性頭痛，中樞性疼痛，與糖尿病神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或周圍神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解與平滑肌收縮、驚厥性障礙、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、早泄或勃起困難有關(guān)的疾病、障礙或病癥。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解神經(jīng)變性障礙，暫時(shí)性缺氧，或誘發(fā)的神經(jīng)變性。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解炎性障礙，炎性皮膚障礙，痤瘡，酒渣鼻，Chron氏病，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，或腹瀉。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療、預(yù)防或緩解糖尿病性神經(jīng)病，精神分裂癥，與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知或注意力缺陷，或抑郁癥。最后，本發(fā)明的化合物可以用于治療由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。這樣的成癮物質(zhì)包括含煙堿的產(chǎn)品例如煙草，阿片樣物質(zhì)例如海洛因，可卡因和嗎啡，苯并二氮萆和苯并二氮萆-樣藥物，和酒精。成癮物質(zhì)的戒斷通常是特征在于焦慮和挫折、憤怒、焦慮、專心困難、煩亂不安、心率減慢和開胃和體重增加的創(chuàng)傷性體驗(yàn)。在本上下文中，"治療"涵蓋了治療、防止、預(yù)防、和緩解戒斷癥狀和戒癮以及導(dǎo)致自愿減少成癮物質(zhì)才聶入的治療。在另一個(gè)方面，本發(fā)明化合物用作診斷劑，例如用于鑒別和定位不同組織中的煙堿樣受體。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mgAPI/天，更優(yōu)選大約10至大約500mgAPI/天，最優(yōu)選大約30至大約100mgAPI/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于l至大約100iaM。藥物組合物在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了新穎的藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的l,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基"惡二唑基衍生物。盡管用于治療的本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分，任選地以生ii理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入藥物組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基p惡二唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或預(yù)防性成分。所述載體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它成分相容且不會(huì)對(duì)其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以通過適合預(yù)期治療的任意適宜方式給藥。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，尤其是以片劑、膠嚢、糖衣丸、粉末劑、或液體形式和腸胃外給藥，尤其是表皮的、皮下的、肌肉內(nèi)的或靜脈內(nèi)的注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以由任意技術(shù)人員使用適合目標(biāo)制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)來生產(chǎn)。當(dāng)需要時(shí)，可以采用適合產(chǎn)生活性成分持續(xù)釋放的組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末劑和液體氣霧劑給藥或通過緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，所述基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微嚢。因此可將本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噍二唑基4汙生物與常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠嚢、粉末劑和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠嚢，所有這些形式均用于口服，用于直腸給藥的栓劑以及用于腸胃外使用的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含其它的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日所應(yīng)用的劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽是顯而易見的。為從本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基喁二唑基衍生物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體為細(xì)粒固體，其與細(xì)分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合容量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜褐瞥伤璧男螤詈痛笮?。粉末劑和片劑?yōu)選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)"制劑"意指包括活性化合物與作為載體的包嚢材料的制劑，所述包嚢材料提供膠嚢，其中含或不含載體的活性成分被載體包裹，載體由此與活性化合物結(jié)合在一起。類似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌使活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的栽體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，根據(jù)本發(fā)明的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基喁二唑基衍生物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。所述組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分粉末劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的載體如無菌的、無熱原的水進(jìn)行配制。適合于口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。適合于口服使用的水懸浮液可通過將細(xì)分活性組分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分粉末劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基衍生物配制成軟骨劑、霜?jiǎng)┗蛳磩?，或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜?jiǎng)┛捎盟曰蛴托曰|(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分粉末劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles);以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑?？蓪⑷芤夯蚧鞈乙河贸Ｒ?guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進(jìn)劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物的劑量可通過配備計(jì)量閥加以控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，例如在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠嚢或藥筒(如明膠的膠嚢或藥筒)形式，或以借助吸入器從中進(jìn)行粉末給藥的泡罩包裝形式。在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通常化合物具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法，例如通過微粉化獲得。需要時(shí)，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這類形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，所述包裝含有獨(dú)立量的制劑，如包裝的片劑、膠嚢，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或可以是包裝形式的適合數(shù)量的任何這些劑型。用于口服給藥的片劑或膠嚢和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注液是優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Reminaton'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.Easton，PA)上找到。治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善癥狀或病狀?？稍诩?xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)方法測(cè)定治療效力及毒性、例如ED5。及LDs。。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)并可通過LDs。/EDs。的比值表示。優(yōu)選顯現(xiàn)出大的治療指數(shù)的藥物組合物。當(dāng)然必須針對(duì)所治療的個(gè)體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及預(yù)期的結(jié)果而小心地調(diào)整給予的劑量，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，并可以根據(jù)本發(fā)明具體情況通過對(duì)劑量滴定而改變實(shí)際劑量，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約O.l至約500mg、優(yōu)選從約l至約100mg、更優(yōu)選從約l至約10mg的活性成分/單個(gè)劑量的藥物組合物對(duì)于處理性治療是合適的?；钚猿煞挚梢悦咳找粍┗驍?shù)劑給予。在某些情況中，以低至O.lMg/公斤(靜脈內(nèi))及l(fā)jug/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約O.lug/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內(nèi))，且從約ljug/公斤至約100mg/公斤/日(口服)。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基喁二唑基衍生物是有價(jià)值的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療多種涉及膽堿能功能障礙的疾病以及多種對(duì)nAChR調(diào)節(jié)劑的作用有應(yīng)答的障礙。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的活動(dòng)物體的疾病或障礙或病癥的方法，其中該疾病、障礙或病癥對(duì)于膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，且該方法包括給有此需要的包括人在內(nèi)的活的動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基喁二唑基衍生物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明預(yù)期的優(yōu)選醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥是上述的那些。目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳誒.l至lOOOmg,優(yōu)選每日10至500mg，更優(yōu)選每日30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，以及進(jìn)一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無意以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。實(shí)施例1制備實(shí)施例所有涉及到空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o水溶劑中進(jìn)行。在后處理程序中^f吏用辟u酸鎂作為干燥劑，且在減壓下蒸發(fā)溶劑。1,4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(中間體化合物)根據(jù)J.Med.Chem.1993362311-2320(并根據(jù)下述稍稍改進(jìn)的方法)制備標(biāo)題化合物。1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(中間體化合物)在氬下，向1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g;113嶋1)于無水二噍烷(130ml)的溶液中加入LiAlH4(4.9g;130mmol)。將混合物回流6小時(shí)，然后4吏它達(dá)到室溫。向反應(yīng)混合物中逐滴加入水(5ml，于10ml二嚙烷中)，將混合物攪拌0.5小時(shí)，然后通過玻璃過濾器過濾。蒸發(fā)溶劑，使用Kugelrohr裝置在90。C(0.1mbar)蒸餾殘余物，得到1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(11.1g;78%),其為無色吸濕物。1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)向3-查寧環(huán)酮鹽酸鹽(45g;278咖ol)于90ml水的溶液中，加入鹽酸羥胺(21g;302mmol)和醋酸鈉(CH3COOHx3H20;83g;610隱ol)，將混合物在70。C攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0。C。濾出分離的結(jié)晶物(不洗滌)，并真空千燥，得到40.0g肟。在2小時(shí)期間，將3-查寧環(huán)酮肟(40.0g)分成小份加入到預(yù)熱至120°C的聚磷酸(190g)中。在反應(yīng)過程中，溶液的溫度保持在130°C。加入所有將后，在相同溫度攪拌溶液20分鐘，然后轉(zhuǎn)移至搪瓷罐，并使它達(dá)到室溫。用碳酸鉀溶液(500g，于300ml水中)中和該酸性混合物，轉(zhuǎn)入2000ml燒瓶，用300ml水稀釋，用氟仿(3x600ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，真空干燥固體殘余物，得到30.0g(77%)內(nèi)酰胺混合物。使從1，4-二嗜烷(220ml)得到的混合物進(jìn)行結(jié)晶，產(chǎn)生15.8g(40.5%)1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮無色大晶體，熔點(diǎn)為211-212。C。方法A4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，3，4]喁二唑-2-基)-l，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物A1)將1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(6.36g，50.4腿ol)、2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-芐基硫烷基-[1，3，4]喁二唑(15.0g，48.0mmol)、DMF(20ml)和N,N-二異丙基乙胺(13.0g，100.8鵬ol)的混合物在100。C攪拌20小時(shí)。在珪膠上進(jìn)行色鐠，使用氯仿、10%甲醇和1%氨水作為溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物(7.9g)。重復(fù)在硅膠上的色譜，使用氯仿、10%曱醇和1%氨水作為溶劑，產(chǎn)生的產(chǎn)物是無定形固體。產(chǎn)量4.4g(29%)。通過加入用富馬酸飽和的二乙醚和曱醇混合物(9:1)，得到對(duì)應(yīng)的鹽。從異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物富馬酸鹽。從游離堿的產(chǎn)量3.2g(61%).[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示315.1463Da.計(jì)算值315.145716Da，偏差1.9ppm。4-[5-(2，3-二氬-苯并[1,4]二噁英-6-基)-[1，3，4]嗜二唑-2-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物A2)才艮據(jù)方法A，從1,4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷和2-芐基石克烷基-5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二喁英-6-基)-[1，3，4]喁二唑制備。[M+H]+的LC-ESI-匪S顯示329.1616Da.計(jì)算值329.161366Da，偏差0.7ppm。方法B2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-芐基疏烷基-[1，3,4]噁二唑(中間體化合物)經(jīng)5分鐘時(shí)間段，將芐基溴(20.2g，118.l咖ol)加入5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，3，4]哺二唑-2-硫醇(25g，112.5mmol)、三乙胺(22.8g，225鵬ol)和乙醇(200ml，99%)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(150ml，1M)和水(IOOml)，隨后過濾。分離產(chǎn)物為固體。產(chǎn)量31.0g(94%)。方法C5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1,3，4]"惡二唑-2-硫醇(中間體化合物)將苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸酰肼(45.8g，254mmol)加入氬氧化鉀(15.7g,280mmol)和曱醇(350ml)的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入二硫化碳(38.7g,508mmo1)。將混合物回流攪拌20小時(shí)，然后加入另一部分二硫化碳(12.7g，167mmo1)，并回流4h。加入水(300ml),蒸發(fā)多余的二硫化碳和甲醇。通過加入濃鹽酸，酸化水性懸浮液至pH3-4。沉淀出產(chǎn)物，過濾并用水(50ral)洗滌。產(chǎn)量53.5g(95%)，為黃色粉末。方法D苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-曱酸酰肼(中間體化合物)在65。C攪拌苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-曱酸(42.7g，257.0mmol)和亞疏酰氯(163g，1.36mol)的混合物6天。蒸發(fā)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基氯的混合物，溶于四氫呋喃U00ffll)中，在-25。C加入肼一水合物(154.4g,3.08mol)和四氫呋喃(250ml)的混合物，隨后在-25。C攪拌0.5小時(shí)。加入水(200ml)，隨后過濾。通過過濾分離固體物質(zhì)(35.0g),通過用醋酸乙酯萃取濾液、隨后干燥和蒸發(fā)，分離另一部分固體物質(zhì)(10.8g)。產(chǎn)量45.8g(99%)。實(shí)施例2大鼠腦中^-a-環(huán)蛇毒素結(jié)合的體外抑制在此實(shí)施例中，在基本上如例如WO2006/087306所描述進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)19試驗(yàn)中，測(cè)定本發(fā)明的1,4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基喁二唑基衍生物結(jié)合煙堿樣受體a廣亞型的親和力。將實(shí)驗(yàn)值表示為IC5。(將311-a-環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合抑制50%的受試物質(zhì)的濃度)。在下面的表1中顯示了所述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。表13H-oc-環(huán)蛇毒素結(jié)合的抑制催合物編號(hào)::<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.由式I表示的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ar代表苯基，所述苯基被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。2.權(quán)利要求1的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar代表被亞甲二氧基取代的苯基。3.權(quán)利要求1的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar代表被亞乙二氧基取代的苯基。4.權(quán)利要求1的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基^f汙生物，其為4-(5-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，3，4]喁二唑-2_基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；或4-[5-(2,3-二氫-苯并[1,4]二喁英-6-基)-[1，3,4]喁二唑-2-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷；或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.權(quán)利要求1的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基嚙二唑基衍生物，其為4-(5-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[1，3，4]"惡二唑-2-基)-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽；或4-[5-(2，3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷富馬酸鹽。6.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基鳴二唑基衍生物，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽、或其前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于生產(chǎn)治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力缺失，記憶缺失和功能障礙，唐氏綜合征，阿爾茨海默氏病，注意力缺陷，注意力渙散多動(dòng)障礙(ADHD)，圖雷特綜合征，精神病，抑郁癥，雙相性精神障礙，躁狂癥，躁狂性抑郁，精神分裂癥，與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知或注意力缺陷，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，驚恐性障礙，進(jìn)食障礙例如神經(jīng)性厭食，食欲過盛和肥胖癥，發(fā)作性睡病，傷害感受，AIDS-癡呆，老年性癡呆，孤獨(dú)癥，帕金森病，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮側(cè)索硬化，焦慮，非-0CD焦慮癥，驚厥性障礙，癲癇，神經(jīng)變性障礙，暫時(shí)性缺氧，誘發(fā)的神經(jīng)變性，神經(jīng)病，糖尿病性神經(jīng)病，perifericdyslexia,遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，輕度疼痛，中度或重度疼痛，急性、慢性或復(fù)發(fā)性特征的疼痛，偏頭痛引起的疼痛，術(shù)后疼痛，幻肢疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛，慢性頭痛，中樞性疼痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或周圍神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，甘瑟綜合征，月經(jīng)前綜合征，晚黃體期綜合征，纖維肌痛，慢性疲勞綜合征，緘默癥，拔毛痺，時(shí)差綜合征，心律失常，平滑肌收縮，心絞痛，早產(chǎn)，腹瀉，哮喘，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄，勃起困難，高血壓，炎性障礙，炎性皮膚障礙，痤瘡，酒渣鼻，Chron氏病，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，腹瀉，或由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀，所述成癮物質(zhì)包括含煙堿的產(chǎn)品例如煙草，阿片樣物質(zhì)例如海洛因，可卡因和嗎啡，苯并二氮萆類和苯并二氮簞-樣藥物，和酒精。9.治療、預(yù)防或減輕包括人在內(nèi)的活的動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包括給有此需要的活的動(dòng)物體施用治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬基噁二唑基衍生物和它們?cè)谒幬锝M合物生產(chǎn)中的應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學(xué)特征，本發(fā)明的化合物可以用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)有關(guān)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或障礙，內(nèi)分泌疾病或障礙，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或障礙，與炎癥有關(guān)的疾病或障礙，疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。Ar代表苯基，所述苯基被亞甲基二氧基或亞乙基二氧基取代。文檔編號(hào)C07D471/08GK101426790SQ200780014526公開日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年5月29日優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日發(fā)明者D·B·逖米爾曼,D·彼特斯,E·O·尼爾森,G·M·奧爾森,S·C·勞徹爾申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司