專利名稱：制備二磺酸亞甲酯化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備二磺酸亞曱酯化合物的方法。
背景技術(shù)：
二磺酸亞甲酯化合物可用作治療動(dòng)物中白血病等的藥物制劑。已知 的制備二磺酸亞甲酯化合物的方法包括下述方法。
(l)一種方法，其中使磺酰氯與碳酸銀反應(yīng)，以及使所得的磺酸
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(2) —種方法，其中使鏈烷二磺酸與二乙酸亞甲酯反應(yīng)(JP 2005-336155 A )。
然而，這些方法具有多個(gè)缺點(diǎn)。例如，方法(1)中所用的碳酸銀 和二碘甲烷昂貴并且該反應(yīng)慢.方法(2)使用二乙酸亞甲酯，其不易 得到并且昂貴。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明待解決的問題
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種可以簡(jiǎn)單的方式和低成本工業(yè)化 制備二磺酸亞曱酯化合物的方法。
解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了如下的制備二磺酸亞甲酯化合物的方法。
1. 一種制備通式(2)所代表的二磺酸亞曱酯化合物的方法，包括
在脫水劑存在下，使甲醛類化合物與通式(1)所代表的磺酸化合物反 應(yīng)
(C〈1R2)n (1) S03H
其中W和W獨(dú)立地是氫原子或其氫原子可被卣素原子取代的d_4 烷基；n是l 4的整數(shù)；當(dāng)n是2 4的整數(shù)時(shí)，n個(gè)Ri以及n個(gè)I^可 以相同或不同
其中，R1、 W和n與上述通式(1)中的那些相同。
2. 根據(jù)第l項(xiàng)的方法，其中所述甲醛類化合物是選自以下的至少一 種成分多聚甲醛、無水甲醛和三喵烷(trioxane)。
3. 根據(jù)第1項(xiàng)或第2項(xiàng)的方法，其中所述脫水劑是五氧化二磷。
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。/g\o下面詳細(xì)說明本發(fā)明。
用于本發(fā)明的磺酸化合物是下述通式(1)所代表的化合物。
(C《R2)n (1) S03H
在通式(1)中，Ri和W獨(dú)立地是氫原子或其氫原子可被卣素原子 取代的Cw烷基；n是1~4的整數(shù)。
當(dāng)n是2 4的整數(shù)時(shí)，n個(gè)Ri以及n個(gè)I^可以相同或不同。
其中氫原子可被卣素原子取代的d—4烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氯甲基、溴甲基、 氟甲基以及三氟曱基。
Ri和RZ的優(yōu)選實(shí)例包括氳原子、甲基、乙基和正丙基。
通式(1)所示的磺酸化合物的實(shí)例包括甲烷二磺酸(R^R^H， n=l)、 1，2畫乙烷二磺酸(R^R、H， n=2)、 l，l-乙烷二碌酸(R^CH^ R2=H， n=l)、 2，2-丙烷二磺酸(R^R、CH3， n=l)和l，l-丙烷二磺酸 (R^CH2CH3， R2=H， n=l)。
在本發(fā)明中，可使用可商購(gòu)的磺酸化合物?；蛘撸墒褂猛ㄟ^已知 方法得到的磺酸化合物。已知方法的一個(gè)實(shí)例(公開于JP2005-336155 A 中)是使水與通式(3)所代表的鏈烷二磺酰卣反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 5</formula>(3)
其中R1、 W和ii與上述通式(1)中的那些相同；X是卣素原子。可用于本發(fā)明的甲醛類化合物的實(shí)例包括多聚甲醛、通過加熱多聚 曱醛而得到的無水甲醛、通過利用酸處理多聚曱醛而得到的三喁烷、曱 縮醛和類似的縮醛化曱酪。其中，多聚甲醛、無水曱醛和三喵烷是優(yōu)選 的。這些甲醛化合物可單獨(dú)使用或組合使用。
甲醛化合物的量?jī)?yōu)選為0.2-10摩爾/摩爾磺酸化合物，更優(yōu)選0.3-3 摩爾/摩爾磺酸化合物。如果甲醛化合物的量小于0.2摩爾，則反應(yīng)可能 不完全；然而，當(dāng)其超過10摩爾時(shí)，并不能獲得對(duì)應(yīng)于所用量的效果， 因此是不經(jīng)濟(jì)的。
對(duì)用于本發(fā)明的脫水劑沒有限制，可使用例如五氧化二磷、五氯化 磷、磷酰氯、亞硫酰氯、乙酰氯和乙酸酐。其中，由于五氧化二磷具有 高的反應(yīng)性，其是優(yōu)選的。這些脫水劑可單獨(dú)使用或組合使用。
脫水劑的量?jī)?yōu)選為0.6-10摩爾/摩爾磺酸化合物，更優(yōu)選0.8~3摩爾 /摩爾磺酸化合物。如果所述脫水劑的量小于0.6摩爾，則反應(yīng)可能不完 全；然而，當(dāng)其超過10摩爾時(shí)，并不能獲得對(duì)應(yīng)于所用量的效果，因 此是不經(jīng)濟(jì)的。
如果需要的話，可在本發(fā)明中使用對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑。這些惰性溶 劑的實(shí)例包括甲苯、二甲苯、 一氯苯、二氯苯、三氯苯、己烷、庚烷、 癸烷和類似的基于烴的溶劑；乙醚、乙二醇二曱醚、二異丙醚、二苯醚、 四氫呋喃、二喁烷以及類似的基于醚的溶劑；丙酮、甲乙酮以及類似的 基于酮的溶劑；二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺以及類似的基于酰胺的溶 劑；乙酸乙酯和類似的基于乙酸酯的溶劑；乙腈和類似的基于腈的溶劑； 二甲基亞砜、環(huán)丁砜以及類似的基于亞砜/砜的溶劑。
溶劑的量?jī)?yōu)選不超過1000重量份/100重量份所述磺酸化合物。
本發(fā)明中的反應(yīng)溫度優(yōu)選0 200。C，更優(yōu)選50 150。C。反應(yīng)時(shí)間取 決于反應(yīng)溫度，但優(yōu)選0.1~10小時(shí)。
如上所述制備的二磺酸亞甲酯化合物是下述通式(2)所代表的化 合物。
6<formula>formula see original document page 7</formula>
通式(2)中的R1、 W和n與上述通式(1)中的那些相同。
通式(2)所代表的二磺酸亞甲酯化合物的實(shí)例包括甲烷二磺酸亞 曱酯(R^R、H， n=l)、 1,2-乙烷二磺酸亞甲酯(R^R、H， n=2 )、 l，l-乙烷二磺酸亞曱酯(R^CH3， R2=H， n=l)、 2,2-丙烷二磺酸亞甲酯 (R^R^CH3， n=l)和l，l-丙烷二磺酸亞甲酯(R^CH2CH3， R2=H，
可通過幾種方法分離本發(fā)明中制備的二磺酸亞曱酯化合物，比如利 用溶劑等對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行萃取，然后在用水等洗滌之后進(jìn)行結(jié)晶，過濾 反應(yīng)溶液并濃縮濾液，將反應(yīng)溶液進(jìn)行升華精制等。
可以與本發(fā)明相同的方式通過使所述磺酸化合物的酸酐與所述曱 醛類化合物反應(yīng)而得到通式(2)所代表的所述二磺酸亞甲酯。該反應(yīng) 不必需要脫水劑。所述酸酐可通過例如使相應(yīng)的磺酸化合物與五氧化二 磷或類似的脫水劑反應(yīng)而得到。
發(fā)明效果
本發(fā)明允許以筒單方式和低成本得到二磺酸亞甲酯化合物。 最佳實(shí)施方式
參照下述實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范圍不局限于這 些實(shí)施例。
在裝有攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的200ml四頸燒瓶中放置8.8g( 0.05 摩爾)曱烷二磺酸和7.1g (0.05摩爾)五氧化二磷。在室溫和攪拌下向 混合物中加入1.6g (0.05摩爾)92%的多聚甲醛。添加完畢后，將混合
實(shí)施例1物加熱至120。C并攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，向其中加入 100g二氯甲烷。攪拌l小時(shí)之后，過濾出不溶性物質(zhì)。濃縮所得的濾液 得到晶體，在401C和10 mmHg下干燥所得的晶體6小時(shí)，得到4.7g 通式(2)所代表的曱烷二磺酸亞甲酯的淺褐色晶體，其中W和112是 氫原子，n是l。相對(duì)于甲烷二磺酸而言，所得的甲烷二磺酸亞甲酯的 產(chǎn)率是50.0%。
通過下述分析結(jié)果證實(shí)所得的淺褐色晶體是曱烷二磺酸亞甲酯
4-NMR (400 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 5.33 (s, 2H), 6.00 (s, 2H)
實(shí)施例2
在裝有攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的200ml四頸燒瓶中放置9.5g( 0.05 摩爾)1，2-乙烷二磺酸和8.5g (0.06摩爾)五氧化二磷。在室溫和攪拌 下向混合物中加入2.0g (0.06摩爾)92%的多聚曱醛。添加完畢后，將 混合物加熱至120。C并攪拌10小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，向其中 加入100g二氯甲烷。攪拌l小時(shí)之后，過濾出不溶性物質(zhì)。濃縮所得 的濾液得到晶體，在40"C和10mmHg下干燥所得的晶體6小時(shí)，得到 7.0g通式(2)所代表的1,2-乙烷二磺酸亞甲酯的淺褐色晶體，其中R1 和W是氫原子，n是2。相對(duì)于1,2-乙烷二磺酸而言，所得的l,2-乙烷 二磺酸亞甲酯的產(chǎn)率是69.2 % 。
通過下述分析結(jié)果證實(shí)所得的淺褐色晶體是1,2-乙烷二磺酸亞甲酯
4-鵬R (400 MHz, CD3CN) 5 (ppm) : 3,83 (s, 4H) , 5.63 (s, 2H)
權(quán)利要求
1. 一種制備通式(2)所代表的二磺酸亞甲酯化合物的方法，包括在脫水劑存在下，使甲醛類化合物與通式(1)所代表的磺酸化合物反應(yīng)其中R1和R2獨(dú)立地是氫原子或其氫原子可被鹵素原子取代的C1-4烷基；n是1～4的整數(shù)；當(dāng)n是2～4的整數(shù)時(shí)，n個(gè)R1以及n個(gè)R2可以相同或不同其中，R1、R2和n與上述通式(1)中的那些相同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述曱醛類化合物是選自以下的 至少一種成分多聚甲醛、無水甲醛和三嚅烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述脫水劑是五氧化二磷。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以低成本和簡(jiǎn)單的方式制備二磺酸亞甲酯化合物的方法。其中具體公開了制備通式(2)所代表的二磺酸亞甲酯化合物的方法，包括在脫水劑存在下，使通式(1)所代表的磺酸化合物與甲醛化合物反應(yīng)，其中R¹和R²獨(dú)立地是氫原子或其氫原子可被鹵素原子取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基；n是1～4的整數(shù)，條件是當(dāng)n是2～4的整數(shù)時(shí)，n個(gè)R¹以及n個(gè)R²可以彼此相同或不同，其中，R¹、R²和n與上述通式(1)中的那些相同。
文檔編號(hào)C07D327/00GK101426776SQ200780014629
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
發(fā)明者加賀野宏和, 明見秀彥, 檜山武寬, 竹內(nèi)剛 申請(qǐng)人:住友精化株式會(huì)社