專利名稱：：11-β-羥類固醇脫氫酶1的抑制劑的制作方法ll-P-羥類固醇脫氳酶1的抑制劑本申請(qǐng)要求2006年4月25日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/745,569號(hào)的權(quán)益。本發(fā)明涉及是1型ll-P-羥類固醇脫氫酶("ll-P-HSDl")的抑制劑的化合物及其藥物組合物，以及這些化合物和組合物在治療人或動(dòng)物才幾體中的用途，并涉及用于制備所述抑制劑的新型中間體。本發(fā)明化合物顯示了有效和選擇性的11-(3-HSDl抑制作用，因此這類化合物可用于治療對(duì)11-P-HSD1調(diào)節(jié)有響應(yīng)的病癥，如糖尿病、代謝綜合征、認(rèn)知障礙等。作用于肝臟、脂肪組織和肌肉中的糖皮質(zhì)激素類是葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)劑。長期糖皮質(zhì)激素過量與胰島素抗性、內(nèi)臟肥大、高血壓和血脂異常相關(guān)，上述病癥也代表了代謝綜合征的經(jīng)典標(biāo)志。11-(3-HSDl催化無活性的可的松向活性的氫化可的松的轉(zhuǎn)化，并且與代謝綜合征的發(fā)展有關(guān)連。在嚙齒類和人類中的證據(jù)使ll-p-HSDl與代謝綜合征關(guān)聯(lián)。證據(jù)表明在2型糖尿病患者中特異性抑制11-(3-HSDl的藥物將通過減少肝臟糖異生而降低血葡萄糖、減輕向心性肥胖、增加致動(dòng)月永粥樣硬化性脂蛋白表型(atherogeniclipoproteinphenotypes)、降4氐血壓、以及減輕胰島素抗性。肌肉中的胰島素作用將增強(qiáng)，并且來自胰島卩細(xì)胞的胰島素分泌也可增加。動(dòng)物和人研究的證據(jù)也表明過量糖皮質(zhì)激素?fù)p傷認(rèn)知功能。近來的結(jié)果表明11-P-HSD1的失活在人和小鼠中都增強(qiáng)記憶功能。ll-P-HSD抑制劑甘珀酸顯示出在健康老年男性和2型糖尿病中改善認(rèn)知功能，并且1l-p-HSDl基因的失活在小鼠中阻止衰老誘發(fā)的損傷。最近已顯示，用藥物選擇性抑制11-(3-HSDl在小鼠中改善記憶保持。近年來出現(xiàn)了大量報(bào)告抑制11-P-HSD1的藥物的出版物。參見國際申請(qǐng)WO2004/056744,其公開了作為11+-HSD抑制劑的金剛烷基乙酰胺類；國際申請(qǐng)WO2005/108360,其公開了作為11+-HSD抑制劑的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物，以及國際申請(qǐng)WO2005/108361,其公開了作為ll-P-HSD抑制劑的金剛烷基吡咯烷-2-酮衍生物。雖然治療了一定數(shù)量的與11-P-HSD1相關(guān)的疾病，當(dāng)前的治療具有一種或多種缺點(diǎn)，包括療效差或不完全、不能接受的副作用和對(duì)于某些患者人群的禁忌癥。因此，仍需要一種改良的治療法，該治療法使用可選擇的或改良的抑制11-P-HSD1并治療受益于11-P-HSD1抑制的疾病的藥物?；诎l(fā)現(xiàn)一類新化合物具有有效和選擇性的抑制11-|3-HSD1活性，本發(fā)明給本領(lǐng)域提供了貢獻(xiàn)。在具體結(jié)構(gòu)及其活性方面本發(fā)明是不同的。仍然需要治療糖尿病、代謝綜合征和認(rèn)知障礙的新方法，本發(fā)明的目的是滿足這些和其它需要。本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)表示的化合物(I)或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是Ra是-H或-閨素；Rb是-H或鹵素；IT是-H、-CH3或-012-013;W是-H,卣素，-0-0^3(任選被1至3個(gè)卣素取代)，或-CH3(任選被1至3個(gè)囟素取代)；RZ是-H,囟素，-0-(3113(任選被1至3個(gè)囟素取代)，或-CH3(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R3是-H或-卣素；R4是-OH,-鹵素，-氰基，-(C廣C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，-(d-QO烷氧基(任選被1至3個(gè)囟素取代)，-SCF3，-0:〇)0(。1-00烷基，-o-ch2-c(o)nh2,-(03-。8)環(huán)烷基，-0-苯基-(:(0)0-((:1-00烷基，國CH2國苯基，-雨302國((^國00烷基，-:^302國苯基(1121)(11),-(crc4)烷基-c(0)n(r1。)(1111),表示連接到式i中所述rm立置的點(diǎn)；R5是-h,囟素，-oh，-cn,-((^-(:4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，-c(o)oh,-。(0)〇-((:1-(:4)烷基，-c(oHc廣co烷基，-o-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，-8〇2-((:1-(:4)烷基，-n(r8)(r8),-苯基(r21)(r21),-c(0)-nh-(c3-c6)環(huán)烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>O9yJL,(，ny^N/(，)m、J「N^=0*^^N^~^、N^,R22,或"，其中所述虛線表示連接到rV斤示位置的點(diǎn);其中m是1、2、或3;其中n是O、1、或2,并且其中當(dāng)n是O時(shí)，則"(CH2)n"是鍵；R6是-H,-卣素，-CN，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)面素取代)；R7是-H,-卣素，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；RS在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R9是-H或-卣素;R^和rU各自獨(dú)立地是-H或-(d-CO烷基，或者111()和R11與它們所連接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基；R加在各種情況下獨(dú)立地是-H,或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-卣素，或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R^在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)；以及R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-(d-CO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，或-C(0)0-(CrC4)烷基。本發(fā)明提供式I化合物，其可用于有效和選擇性抑制11-(3-HSDl。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其包含式I化合物或其藥用鹽以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。此外，本發(fā)明提供代謝綜合征和相關(guān)病癥的方法，其包括給有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如上文詳述的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽。同時(shí)本發(fā)明的全部化合物是有用的，某些化合物是特別感興趣的并且是優(yōu)選的。以下列舉展示了若干組優(yōu)選的化合物。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R。是',其中所述虛線表示連接到式I中所述RG位置的點(diǎn)；其中Ra是-卣素；Rb是-H或卣素；R。是-H、-CH3或-CH2-CH3;W是-卣素;112是-卣素;W是-H或-卣素；R4是-oh,-卣素，-氰基，-((:1-(:4)烷基(任選被i至3個(gè)卣素取代)，-(cvoo烷氧基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，-SCF3,-(3(0)0(。1-00烷基，-0-ch2-c(0)nh2,-(C3-C8)環(huán)烷基，-0-苯基-(3(0)0-(。1-00烷基，-CH2-苯基，->^802-((^1-(:4)烷基，-冊302-苯基(1121)(1121),-(c廣co烷基-c(0)n(R,(R11),-h,卣素，-oh,-cn,-((^-(:4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，國c(o)oh,-<3(0)0-((:1-(:4)烷基，^(0)-((^-(:4)烷基，-0-((^-。4)烷基(任選被i至3個(gè)卣素取代)，-802-((:1-0:4)烷基，-n(r8)(r8)，-苯基(r21)(r21),-(:(0)-腿-(。3《6)環(huán)烷基，N卜NO-NN〇OH,〇R8,〇卜S—N,n/\i國n0oRoS-N乂CH，)m卜S—NOjjV、〃ii\_/ooo(CH2)nO'R20R20(CH2)n-R20N—(CH，)m-〉、R8N^~~R20R20oII-S_No,oN—(CH2)nR22FTRNR21R21(，n,S=0oR22,或〇N一6r23，其中所述虛線表示連接到R、斤示位置的點(diǎn);其中m是1、2、或3;其中n是0、1、或2,并且其中當(dāng)n是O時(shí)，貝'J"(CH2)n"是鍵；R6是-H,-囟素，-CN，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R7是-H,-卣素，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；RS在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；W是-H或-卣素；RW和RU各自獨(dú)立地是-H或-(d-C4)烷基，或者R"和R11與它們所連接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基；R加在各種情況下獨(dú)立地是-H,或-(C廣C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-面素，或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R^在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；以及R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-((^-(:4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，或-C(0)0-(C廣C4)烷基。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式i結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R。是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>,或,其中所述虛線表示連接到式i中所述rQ位置的點(diǎn)；其中Ra是-卣素；Rb是-H或鹵素；Re是-H或-CH3;Ri是-氯、-氟、或-溴；112是-氯、-氟、或-溴；W是-H或-鹵素；R4是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>,或其中所述虛線表示連接到式W所示位置的點(diǎn)；其中m是l、2、或3;R6是-H,-卣素，-CN,或-(d-C0烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R7是-H,-囟素，或-(C廣C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；RS在各種情況下獨(dú)立地是-h或-(CrQO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代);W是-H或-面素；R^在各種情況下獨(dú)立地是-H,或-(C!-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-卣素，或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)I中所述R"位置的點(diǎn)；R5是-H，卣素，-OH,-CN,-(d-CO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，-c(o)oh，-cccocKd-c^^l,-<:(0)-(0:1-00烷基，-o-(CrCO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，-302-(。1-00烷基，-N(R8)(R8),-苯基(R21)(R21),-。(0)"^11-((:3^6)環(huán)烷基，鹵素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-((^-00烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)，或-C(0)0-(d-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R。是其中所述虛線表示連接到式I中所述RG位置的點(diǎn)；其中Ra是-卣素;Rb是-H或卣素；Re是-H或-CH3;Ri是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-卣素;R4是4~NN—R8或'U,其中所述虛線表示連接到式I中所述RN立置的點(diǎn);R5是-H,-卣素，-(。1-。4)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)，-C(O)OH,-C(0)0-(d-C4)烷基，-C(OHCrC4)烷基，-0-((:1-(34)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，-802-((^-00烷基，-N(R8)(R8),-N、/(CH2)mOHS=oR、Ro=s=oW所示位置的點(diǎn)；其中m是l、2、或3;W是-H,-鹵素，-CN,或-(d-CO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R7是-H,-囟素，或-(C廣C4)烷基(任選被l至3個(gè)鹵素取代)；RS在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(CrQO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R"是-H或-卣素；R^在各種情況下獨(dú)立地是-H,或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-卣素，或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(CrC6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；以及R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-((^-(:4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，或-C(0)0-(d-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R。是其中所述虛線表示連接到式I中所述RG位置的點(diǎn)；其中Ra是-卣素;Rb是-H或卣素；Re是-H或-CH3;W是-氯、-氟、或-溴；R"是-氯、-氟、或-溴；W是-H或-鹵素;R4是R23,其中所述虛線表示連接到Rs所示位置的點(diǎn)；R6是-H,-卣素，-CN,或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R7是-H,-卣素，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；RS在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代);W是-H或-閨素；R加在各種情況下獨(dú)立地是-H,或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-卣素，或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R22在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(C!-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代);以及R"在各種情況下獨(dú)立地是-H,-(CrCO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，或-C(0)0-(d-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R。是R1HO'NR--0N或o〃，其中所述虛線表示連接到式i中所述rG位置的點(diǎn)Ra是-卣素；Rb是-H或卣素；ir是-H或-CH3;W是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-鹵素；R4是其中R。RRR-NR5N—R,或'RM立置的點(diǎn);,其中所述虛線表示連接到式I中所述R3是.S02-(d-C4)烷基,o,o,OR8,O'III,畫、II,6RO或,II/\f-S-NO;6，其中所述虛線表示連接到R"斤示位置的點(diǎn)；其中m曰疋1、2、或3;R6是-H,-卣素，-CN,或-(d-C4)烷基(任選被l至3個(gè)鹵素取代);R7是國H,-卣素，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；以及RS在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(CrC6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式i結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是HONRc--0NO,或其中所述虛線表示連接到式i中所述RN立置的點(diǎn)；其中Ra是-卣素；Rb是-H或卣素；Re是-H或-CH3;Ri是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-鹵素；R4是R么、wNR-NV-R。,或-NN—R,其中所述虛線表示連接到式i中所述R4位置的點(diǎn)；R;)曰疋N—N-n(r8)(r8),,;v,;所述虛線表示連接到W所示位置的點(diǎn)；卜N卜N卜NO,或1u,其中R6是-H,-卣素，-CN,或-(d-C4)烷基(任選被l至3個(gè)卣素取代);R7是-H,-囟素，或-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；以及RS在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)。本發(fā)明其它實(shí)施方案提供的是這樣的，其中上文所述各個(gè)實(shí)施方案如以下選項(xiàng)所述進(jìn)一步限定。特別地，以下各選項(xiàng)獨(dú)立地與上文各實(shí)施方案組合，并且具體組合提供了另一實(shí)施方案，在其中選項(xiàng)中所示變量根據(jù)所述選項(xiàng)限定。O本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案是由下式結(jié)構(gòu)表示RR疋。優(yōu)選地rg是Rc』、Rb-R。是o入優(yōu)選地ru是0曰HO優(yōu)選地rg是、。優(yōu)選地RQ是R1優(yōu)選地、v''。優(yōu)選地HOR。是優(yōu)選地RQ是>'或優(yōu)選地R0是,或v。優(yōu)選地Ra是-卣素。優(yōu)選地Ra是-氟。優(yōu)選地Rb是卣素。優(yōu)選地Rb是-氟。優(yōu)選地Re是-H。優(yōu)選地Re是-CH3。優(yōu)選地Ri是-卣素。優(yōu)選地R1是-CH3。優(yōu)選地R^是-氯、-氟、或-溴。優(yōu)選地W是-氯。優(yōu)選地W是-氟。優(yōu)選地R1是-溴。優(yōu)選地W是-卣素。優(yōu)選地R2是-CHg。優(yōu)選地R2是-氯、-氟、或-溴。優(yōu)選地R2是-氯。優(yōu)選地112是-氟。優(yōu)選地112是-溴。優(yōu)選地R1是-氯并且R2是-氯。優(yōu)選地R3是-H。優(yōu)選地R是-卣素。優(yōu)選地R1是-氯并且R2是-氯，以及R3是-H。R0優(yōu)選地R4s疋//NN-NR5十NN—R8,或優(yōu)選地R"是4e:\=:n或/\、FT,RH、)""ft優(yōu)選地R4疋優(yōu)選地W是'。優(yōu)選地R4疋十nn—r。R4是W十N}~R5N國,戈，U^Vr5優(yōu)選地W是'W—R。優(yōu)選地R4疋r7:N或N并且116是-11。優(yōu)選地114是R々—n、n卜r。-r?；騼?yōu)選地CH，WO,或優(yōu)選地R4a-o疋,或-o。優(yōu)選地W是、-sN—優(yōu)選地R5是-N(R8乂R8),-o-N,或^^。優(yōu)選地R5是-SOHCVC0烷基,6,或3^,其中m是l、2、或oH優(yōu)選地R5ooH疋、r8，其中R8是-(C廣C3)烷oO'人基(任選被1至3個(gè)卣素取代)，或優(yōu)選地115是oH優(yōu)選地r5是f'、f。優(yōu)選地r5是、r8,其中r8是-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選地RS是氯或氟。優(yōu)選地RS是-H。優(yōu)選地R"是-卣素。優(yōu)選地RS是-(d-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選地R7是-H。優(yōu)選地R7是-卣素、或-(d-C4)烷基(任選^f皮1至3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選地W是-卣素。優(yōu)選地I^是-(Ci-C4)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選地RS在各種情況下獨(dú)立地是-H。優(yōu)選地RS在各種情況下獨(dú)立地是-(d-C3)烷基。優(yōu)選地RS在各種情況下獨(dú)立地是-CH3。優(yōu)選地R9是-H。優(yōu)選地119是-卣素。優(yōu)選地R7是-氟并且119是-氟。在另一實(shí)施方案中本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中RO是hon,其中所述虛線表示連接到式I中所述RG位置的點(diǎn)；Ra是-囟素；Rb是-H或卣素；Re是-H或-CH3;R1是-氯；R2是-氯；R3是-H;R4是22或其中,其中所述虛線表示連接到式I中所述RM立置的點(diǎn)；Rj曰疋-H、-氯、-氟、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-0-C(CH3)2、-C(0)0-CH3、C(O)OH、'o;力o,n八'，n~\;,、no22、r8R7,或其中所述虛線表示連接到Rs所示位置的點(diǎn)；R6是-H、畫氯、-氟、-溴、-CH3、或-CF3;R7是-H、-氯、-氟、或-溴；R8在各種情況下獨(dú)立地是-H或者-CH3、-CH2-CH3、-C(CH3)3、或-CH(CH3)2;R9是-H或者-氯、-氟、或-溴；R^在各種情況下獨(dú)立地是-H或-CH3;以及R22在各種情況下獨(dú)立地是-H。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是此式化合物3-環(huán)己基-1-{3,5-二氯_4'_[4-(2-氟-乙基)-哌。秦-1-羰基}-聯(lián)苯-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮和l-[3,5-二氯_4'-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-哌啶-1-基-他咯烷-2-酮。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是本文所述新穎的中間體制品，其可用于制備根據(jù)式I和本文所述實(shí)施方案的11-(3-HSDl抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是本文所述新穎的中間體制品，其可用于制備3-環(huán)己基-1-{3,5-二氯-4'-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-聯(lián)苯-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮和1-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。2型糖尿病患者通常發(fā)展"胰島素抗性"，這導(dǎo)致異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和高血糖，從而導(dǎo)致發(fā)病率和過早死亡率增加。異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肥胖，高血壓以及脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝變化相關(guān)。2型糖尿病發(fā)展心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，所述心血管并發(fā)癥例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈性心臟病、中風(fēng)、周圍血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變。因此，治療性控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、肥胖和高血壓在處理和治療糖尿病中是重要的。許多患有胰島素抗性但是未發(fā)展為2型糖尿病的患者也存在發(fā)展為"綜合征X"或"代謝綜合征"的風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合征的特征為胰島素抗性，伴有異常肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低HDL、高VLDL、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈心臟病和'隻性腎功能衰竭。這些患者存在發(fā)生上文所列的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，不論他們是否發(fā)展為顯性糖尿病。由于其抑制11-P-HSD1,本發(fā)明化合物可用于治療其中11-(3-HSDl的抑制是有益的各種病癥和疾病。這些疾病和病癥在本文被定義為"糖尿病病癥"和"代:射綜合征病癥"。本領(lǐng)域的"l支術(shù)人員通過疾病的病理生理學(xué)中或疾病的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性反應(yīng)中涉及的ll-p-HSDl活性能辨別"糖尿病病癥"和"代謝綜合征病癥"。因此，這些化合物可用于例如預(yù)防、治療或緩解疾病或病癥，或"糖尿病病癥"和"代謝綜合征病癥"相關(guān)的癥狀或后遺癥。"糖尿病病癥"和"代謝綜合征病癥"包括，但不限于，糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥、p-細(xì)胞休眠(beta-ce11rest)、通過修復(fù)1相反應(yīng)改善的|3-細(xì)胞功能、餐后高血糖癥、阻止細(xì)胞凋亡、空腹血糖受損(IFG)、代謝綜合征、低血糖癥、高-/低鉀血癥、正?；雀哐撬厮?、提高的LDL/HDL比率、減少吃零食、進(jìn)食障礙疾患、體重降低、多嚢性卵巢綜合征(PCOS)、糖尿病引發(fā)的肥胖、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、胰島炎、胰島移植、兒科糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病晚期并發(fā)癥、微-/巨白蛋白尿、腎病、一見網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、糖尿病足潰瘍、由于給予胰高血糖素減少腸能動(dòng)性、短腸綜合征、止瀉、增加胃液分泌、減少血流量、勃起機(jī)能障礙、青光眼、手術(shù)后應(yīng)激、改善由缺血后血流再灌注引起的器官組織損傷、缺血性心臟損傷、心臟機(jī)能不全、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、心律失常、早產(chǎn)兒死亡、抗-凋亡、創(chuàng)傷愈合、受損的葡萄糖耐量(IGT)、胰島素抗性綜合征、代謝綜合征、綜合征X、高脂血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化包括動(dòng)脈粥樣硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、肥胖、肥胖引起的糖尿病、糖尿病性血脂異常等。因而，本發(fā)明還提供了一種治療"糖尿病病癥"和"代謝綜合征病癥"的方法，同時(shí)減少和或消除一種或多種與當(dāng)前治療相關(guān)的不需要的副作用。另外，本發(fā)明提供了一種式I化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物用于抑制11-P-HSD1活性，用于抑制在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)細(xì)胞響應(yīng)的ll-p-HSDl的活性；用于降低哺乳動(dòng)物中血糖水平；用于治療由過度11-P-HSD1活性引起的疾??；用于治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病或其它代謝綜合征病癥；以及用于治療糖尿病、代i射綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的方法包含預(yù)防和治療性給予式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的下列用途用于制備抑制11-(3-HSDl活性的醫(yī)藥；用于制備抑制在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)細(xì)胞響應(yīng)的ll-P-HSDl的活性的醫(yī)藥；用于制備降低哺乳動(dòng)物中血糖水平的醫(yī)藥；用于制備治療由過度ll-P-HSDl活性引起的疾病的醫(yī)藥；用于制備治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病及其它代謝綜合征病癥的醫(yī)藥；以及用于制備預(yù)防或治療以下疾病的醫(yī)藥糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和不合適的創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療哺乳動(dòng)物中由過度11-P-HSD1活性引起的病癥的方法；一種抑制哺乳動(dòng)物中l(wèi)l-p-HSDl活性的方法；一種抑制在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)細(xì)胞響應(yīng)的11-(3-HSDl的活性的方法；一種降4氐哺乳動(dòng)物中血糖水平的方法；一種治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病及其它代謝綜合征病癥的方法；一種預(yù)防或治療以下疾病的方法糖尿病、代「射綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和不合適的創(chuàng)傷愈合；所述方法包括給予需要此治療的哺乳動(dòng)物抑制ll-p-HSDl活性量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或者藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。另外，本發(fā)明提供了包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或輔料的藥物組合物適合用于抑制ll-P-HSDl活性；適合用于抑制由ll-p-HSDl活性介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；適合用于降低哺乳動(dòng)物中血糖水平；適合用于治療哺乳動(dòng)物中的糖尿病和其它代謝綜合征病癥；以及適合用于預(yù)防或治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和創(chuàng)傷愈合。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，本發(fā)明化合物與一種或多種另外的活性物質(zhì)以任何適宜的比率聯(lián)用。這類另外的活性物質(zhì)可選自，例如，抗糖尿病劑、減肥藥、抗高血壓劑、用于治療由糖尿病引起或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的藥物和用于治療由肥胖引起或與月巴胖相關(guān)的并發(fā)癥和疾病的藥物。以下列表顯示了幾組聯(lián)合。應(yīng)當(dāng)理解，每一個(gè)命名的藥物都可以和其它的命名藥物組合，以創(chuàng)建另外的聯(lián)用。因此，在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與一種或多種抗糖尿病藥聯(lián)合給予。適宜的抗糖尿病藥物包括胰島素、胰島素類似物和衍生物，例如在以下文獻(xiàn)中所公開的EP792290(NovoNordiskA/S)例如^829-十四烷酰基脫(B30)人胰島素；EP214826和EP705275(NovoNordiskA/S)例如AspB28人胰島素；US5,504,188(EliLilly)例如LysB28Prc)B29人胰島素；EP368187(Aventis)例如Lantus,GLP-1和GLP-1書!"生物，如在WO98/08871(NovoNordiskA/S)中所公開的，以及口服活性降血糖藥?？诜钚越笛撬巸?yōu)選包括咪唑啉類，石黃酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類(meglitinides),噹二唑烷二酮類，漆唑烷二酮類，胰島素致壽丈劑，促胰島素分泌劑格列美脲，a-葡萄糖苷酶抑制劑，作用于(3-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道例如鉀通道開放劑，如WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(NovoNordiskA/S)中所公開的，或米才各列奈，或者鉀通道阻滯劑如BTS-67582，那格列奈,高血糖素拮抗劑如WO99/01423和WO00/39088(NovoNordiskA/SandAgouronPharmaceuticals,Inc.)中所公開的，GLP-1拮抗劑，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑,PTP酶(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑，涉及刺激葡萄糖異生和/或糖原分解的肝臟酶抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，葡萄糖激酶(GK)激活劑如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-LaRoche)中所公開的或在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中所公開的，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，修飾脂類代謝的化合物如降血脂藥如HMGCoA抑制劑(他汀類)，減少食物4聶取的化合物，PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)S己體其包括PPAR-a、PPAR-y和PPAR-S亞型，以及RXR(視黃醇類X受體)激動(dòng)劑，如ALRT國268、LG-1268或LG-1069。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物例如NsB"-十四烷酰基脫(B30)人胰島素、Asp，人胰島素、LysB28ProB"人胰島素、Lantus⑧聯(lián)合給予，或包含上述一個(gè)或多個(gè)化合物的混合制品。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與磺酰脲例如格列本脲、格列吡。秦、甲苯磺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲(glimepride)、格列齊特(glicazide)和格列本脲聯(lián)合給予。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍例如二甲雙胍聯(lián)合給予。本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與氯茴苯酸例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合給予。本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與噻唑烷二酮胰島素致敏劑例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174聯(lián)合給予，或者與WO97/41097、W097/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與胰島素致敏劑聯(lián)合給予，該致敏劑例如GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中^>開的化合物，如mgaglitazar(麗622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy，sResearchFoundation),以及WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(NovoNordiskA/S)公開的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與a-葡萄糖苷酶抑制劑例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給予。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與作用于P-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈聯(lián)合給予。本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與那格列奈聯(lián)合給予。本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與降血脂藥或抗高血脂藥聯(lián)合給予，所述降血脂藥或抗高血脂藥例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、普羅布考、右甲狀腺素、非諾貝特和阿托伐他汀。本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與減少食物攝取的化合物聯(lián)合給予。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一個(gè)以上的上述化合聯(lián)合給予，例如與二曱雙胍和磺酰脲如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲雙胍；瑞格列奈和二曱雙胍；阿卡波糖和二曱雙胍；磺酰脲、二曱雙胍和曲格列酮；胰島素和石黃酰脲；胰島素和二曱雙胍；胰島素、二曱雙胍和磺酰脲；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合。本文所述化合物的描述中所使用的一般術(shù)語具有其通常的含義。如本文所使用的，術(shù)語"(C廣C3)烷基"、"(d-C4)烷基"或"(d-C6)烷基"是指標(biāo)示碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈的飽和脂肪族基團(tuán)，如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語"((vc。烷氧基"代表通過氧連接的C廣C6烷基基團(tuán)，并且包括例如以下的基團(tuán)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語''(。3-。8)環(huán)烷基"是指飽和的或部分飽和的3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，一般是3-7個(gè)碳原子的碳環(huán)。(CVC8)環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。如本文所使用的，術(shù)語"任選取代的"或"任選的取代基"表示所討論的基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)特定的取代基取代。當(dāng)所討論的基團(tuán)被超過一個(gè)的取代基取代時(shí)，該取代基可以是相同的或不同的。此外，當(dāng)使用術(shù)語"獨(dú)立地"、"獨(dú)立地是"和"獨(dú)立地選自"時(shí)，其表示所討論的基團(tuán)可以是相同的或不同的。本文所定義的某些術(shù)語在結(jié)構(gòu)式中可出現(xiàn)多次，一旦出現(xiàn)這種情況，各術(shù)語將獨(dú)立于其它術(shù)語而被定義。應(yīng)當(dāng)理解，豚鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類，包括人類，是術(shù)語"患者"的含義范圍之內(nèi)的患者實(shí)例。優(yōu)選的患者包括人類。術(shù)語"患者，，包括家畜動(dòng)物。家畜動(dòng)物是飼養(yǎng)以用于食品制造的動(dòng)物。反芻動(dòng)物或"反芻-咀嚼"動(dòng)物如奶牛、公牛、小母牛、去勢牛、綿羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的實(shí)例。家畜的其它實(shí)例包括豬和禽類(家禽)如小雞、鴨子、火雞和鵝。待治療的患者優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類。如本文所使用的，術(shù)語"治療(treatment)","治療(treating)"和"治療(treat)"包括其通?？山邮艿暮x，即為了以下目的而管理和護(hù)理患者預(yù)防給定病癥或疾病、降低給定病癥或疾病發(fā)生或發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)；抑制、阻止、緩解、改善、減慢、停止、延緩或逆轉(zhuǎn)進(jìn)程或嚴(yán)重度；以及保持檢查和/或治療本文所述疾病、病癥或病理狀態(tài)存在的特性，包括減輕或緩解癥狀或并發(fā)癥，或者治愈或消除疾病、障礙或病癥。如果需要，本發(fā)明的方法包括藥物治療性和/或預(yù)防性治療。如本文所使用的，術(shù)語"治療有效量"表示能緩解本文所述的各種病理學(xué)狀態(tài)的癥狀的本發(fā)明化合物的量。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明給予的化合物的具體的量應(yīng)由圍繞該案例的特殊情況確定，包括，例如給予的化合物、給藥途徑、患者的狀態(tài)和待治療的病理狀態(tài)。"組合物"表示藥物組合物，并意欲包括醫(yī)藥產(chǎn)品，該醫(yī)藥產(chǎn)品包含了包括式I化合物的活性成分和制作載體的惰性成分。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包含通過混合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體制成的任何組合物。術(shù)語"適當(dāng)?shù)娜軇?是指任何溶劑或溶劑的混合物，對(duì)于正在進(jìn)行的充分溶解反應(yīng)物的反應(yīng)是惰性的，得到在其中進(jìn)行希望的反應(yīng)的介質(zhì)。術(shù)語"單位劑型"表示適于作為人受試者和其它非-人類動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康奈锢矸蛛x的單元，含有計(jì)算的預(yù)定量活性物質(zhì)聯(lián)合適宜的藥學(xué)載體的各單元產(chǎn)生希望的治療效應(yīng)。本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可以以多種立體異構(gòu)構(gòu)型存在。由于這些手性中心，本發(fā)明化合物可以以外消旋物、以單一對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物、以及以非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物存在。所有這些外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體和混合物，不論是純化、部分純化的混合物還是未純化的混合物，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對(duì)于本文提供的實(shí)施例，當(dāng)包含已知構(gòu)型的一個(gè)手性中心或多個(gè)中心的分子存在時(shí)，其立體化學(xué)在分子的名稱和結(jié)構(gòu)描述中被指明。如果立體化學(xué)是未知的或未定義，其立體化學(xué)未在分子的名稱和結(jié)構(gòu)描述中指明。本發(fā)明的實(shí)施方案包括本文提供的實(shí)施例，并且盡管提供的實(shí)施例可能是一個(gè)手性的或構(gòu)象的形式或其鹽，但是本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括實(shí)施例描述的所有其它立體異構(gòu)的和/或構(gòu)象的形式，以及其藥學(xué)可接受的鹽。這些實(shí)施方案包括這些結(jié)構(gòu)的任何分離出來的對(duì)映體、非對(duì)映體和或構(gòu)象異構(gòu)體，以及包含超過一個(gè)形式的任何混合物。此外，當(dāng)雙鍵，完全或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)，或超過一個(gè)不對(duì)稱中心或旋轉(zhuǎn)受限的鍵存在于分子中時(shí)，可形成非對(duì)映體。人們期望任何非對(duì)映體，分離的、純化或部分純化的非對(duì)映體或其混合物，包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，本發(fā)明的一些化合物可以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且人們期望化合物可形成的任何互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如本文所使用的，術(shù)語"對(duì)映體的富集"是指與另一個(gè)對(duì)映體相比，一個(gè)對(duì)映的量增加。表達(dá)對(duì)映體達(dá)到富集的便利方法是對(duì)映體過量或"ee"的概念，對(duì)映體過量使用以下方程計(jì)算ee=-X100E1+E2其中Ei是第一個(gè)對(duì)映體的量，并且EZ是第二個(gè)對(duì)映體的量。因此，如果兩個(gè)對(duì)映體的初始比值是50:50,如在外消旋混合物中存在的，且達(dá)到足以產(chǎn)生終比值70:30的對(duì)映體富集，對(duì)于第一個(gè)對(duì)映體的ee為40%。然而，如果終比值是90:10,則對(duì)于笫一個(gè)對(duì)映體的ee是為80%。高于90%的ee是優(yōu)選的，高于95%的ee是最優(yōu)選的，并且高于99%的ee是最特別優(yōu)選的。對(duì)映體富集通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)之一很容易確定，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和操作，如氣相或手性柱的高效液相色譜法。對(duì)需要實(shí)現(xiàn)對(duì)映體對(duì)的分離適宜的手性柱、洗脫液和條件進(jìn)行選擇在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)。另外，式I化合物的具體立體異構(gòu)體和對(duì)映體可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)之一制備，利用公知的技術(shù)和過程，如那些由J.Jacques,etal.,"Enantiomers,Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981，和E丄.ElielandS.H.Wilen,"StereochemistryofOrganicCompounds",(Wiley隱Interscience1994),以及1998年4月29日公開的歐洲專利申請(qǐng)EP-A-838448公開的技術(shù)。拆分的實(shí)例包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色"i普法。式I化合物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)各種操作制備，其中一些操作在下文闡述的操作和圖解進(jìn)行了說明。為制備式I化合物需要的步驟的具體順序取決于待合成的具體化合物、起始化合物和取代部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。試劑或起始原料對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易得到，并且對(duì)于不是市售可得的那些，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域通常應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)操作以及下文所述各種操作和圖解可以很容易合成。提供了以下圖解、制品、實(shí)施例和操作，以更好地解釋本發(fā)明的實(shí)踐，并且不應(yīng)以任何方式理解為限制它們的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，可進(jìn)行各種修飾而不會(huì)脫離本發(fā)明的精神和范圍。本說明書中提及的所有出版物預(yù)示屬于本發(fā)明領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。執(zhí)行圖解、制品、實(shí)施例和操作的反應(yīng)的最佳時(shí)間可以經(jīng)常規(guī)的色譜技術(shù)通過監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程確定。此外，優(yōu)選在惰性氣氛下進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)，該惰性氣氛例如氬氣、氮?dú)?。溶劑的選擇通常不是關(guān)鍵性的，只要所使用的溶劑對(duì)于正在進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，并且充分溶解反應(yīng)物以進(jìn)行需要的反應(yīng)。化合物在其用于后面的反應(yīng)之前優(yōu)選是分離出來的和純化的。一些化合物在其形成期間可從反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來，然后經(jīng)過濾收集，或者反應(yīng)溶劑可經(jīng)萃取、蒸發(fā)或潷析被除去。如果需要，通過普通技術(shù)如重結(jié)晶或經(jīng)固體載體如硅膠或氧化鋁的色鐠法，可進(jìn)一步純化式I的中間體和終產(chǎn)物。技術(shù)人員應(yīng)理解，不是所有取代基都和所有反應(yīng)條件相容。這些化合物在合成中的方便點(diǎn)可通過本領(lǐng)域公知的方法;陂保護(hù)或修飾。除另有說明外，此處的圖解、制品、實(shí)施例和操作中所使用的術(shù)語和縮寫具有其常規(guī)的含義。例如，如本文所使用的，以下術(shù)語具有標(biāo)示的含義"psi"是指磅/平方英寸；"TLC"是指薄層色譜法；"HPLC"是指高效液相色譜法；"Rf"是指保留因子，"Rt"是指保留時(shí)間；"5"是指四曱基硅烷低場的百萬分之一；"MS"是指質(zhì)譜法，除另有說明外，實(shí)測質(zhì)量表示[M+H]。"MS(APCi)是指大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜法，"UV"是指紫外分光法，"HNMR"是指質(zhì)子核磁共振波譜法。"LCMS"是指液相色譜法-質(zhì)譜法，"GC/MS"是指氣相色譜法/質(zhì)譜法。"IR"是指紅外光譜測定法，列出的IR光譜的最大吸收僅是那些有意義的光譜，并不是所有觀察到的最大吸收。"RT"是指室溫。"THF"是指四氫呋喃，"LAH"是指氫化鋁鋰，"LDA，，是指二異丙基酰胺鋰，"DMSO"是指二曱基亞砜，"DMF，是指二甲基甲酰胺，"EtOAc"是指乙酸乙酯，"Pd-C"是指把/碳，"DCM"是指二氯曱烷，"DMAP"是指二曱基氨基吡啶，"LiHMDS"是指六曱基二甲硅烷鋰(LithiumHexamethyldisilisane)，"TFA，，是指三氟乙酸，"EDAC，，是指N-乙基-N'-(3畫二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，"HOBT"是指1-羥基苯并三唑，"Bn-9-BBN"是指節(jié)基-9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷，"Pd(dppf)Cl2，，是指[U，-二(二苯膦)-二茂鐵)二氯化鈀(II),"EDCI"是指N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，"DBU，，是指1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7，"TBSCl"是指叔丁基-二曱基-硅烷基氧基曱基氯化物，"NBS"是指N-溴代琥珀酰亞胺，"TsOH"是指對(duì)曱苯磺酸，"DCE"是指二氯乙烷，"DAST"是指(二乙氨基)硫三氟化物，"EA/H"是指乙酸乙酯/己烷混合物，"Pd2(dba)3"是指二(二亞千基丙酮)4巴，"BINAP，，是指2,2，-二(二苯膦-1,1，-二萘，"NMP"是指N-甲基吡咯烷，"TMSCN，，是指三曱基曱硅烷基氰化物，"TBAF，是指四丁基氟化銨，"Tf20，，是指三氟甲磺酸肝，"TBSO"是指叔丁基-二曱基-硅烷氧基，"OTf，是指三氟甲磺酸鹽，MeTi(Oi-Pr)3是指三異丙氧基甲基鈦(methyltitaniumtriis叩ropoxide),"BBr3"是指三溴化硼，"PBr3，，是指三溴化磷，"Pd(PPh3)4"是指四(三苯膦)4巴(0)，"OAc，，是指醋酸鹽，"DMF，是指二甲基乙烷，"Et20"是指乙醚，"(Ph3P)4Pd"是指四(三苯膦)釔(O),"DMFDMA"是指N,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛，"Et3N"是指三乙胺，"tBu"是指叔丁基，"DIPEA"是指二異丙基乙胺，"EDC"是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，"HOAc"是指醋酸，"boc"是指叔定氧基羰基。在結(jié)構(gòu)中，"Ph，，是指苯基，"Me"是指曱基，"Et，，是指乙基，"Bn"是指節(jié)基,"MeOH"是指甲醇,"OTf，是指三氟曱磺酸鹽,"TIPSO"是指三異丙基硅烷基氧基，"TBSO"是指叔丁基-二曱基硅烷基氧基。本文提供的實(shí)施例解釋說明了本文所要求的本發(fā)明，并且不打算以任何方式限制本發(fā)明所要求的范圍。制品例和實(shí)例使用來自MDLInformationSystems,Inc.的AutoNom2.2inChemDrawUltra或AutoNom2000mMDLISIS/Drawversion2.5SPl命名，或者由ChemicalAbstractsServices提供。使用VarianINOVA400MHz分光計(jì)，獲得在標(biāo)明的溶劑中的111NMR語。使用裝配有質(zhì)譜儀(AgilentMSDSL)的AgilentHP1100儀器，獲得LCMS。WatersXterraC18(2.1X50mm,3.5微米)用作固定相，并且標(biāo)準(zhǔn)方法是含有0.2%曱酸銨的5-100%乙腈/曱醇(50:50)的梯度歷經(jīng)3.5分鐘，然后在柱溫50。C和流速1.0mL/min下，在IOO%B時(shí)保持0.5分鐘。另一種標(biāo)準(zhǔn)方法是含有0.2%曱酸銨的5-100%乙腈/甲醇(50:50)的梯度歷經(jīng)7.0分鐘，然后在柱溫50。C和流速1.0mL/min下，在IOO%B時(shí)保持l.O分鐘。另外的經(jīng)AgilentMSD(loopmachine)的MS分析是標(biāo)準(zhǔn)的流動(dòng)注射分析(FIA)，不存在柱子，且流速為0.5ml/min，80%MeOH和6.5mM醋酸銨運(yùn)^于30秒。圖解A在圖解A中，將任選取代的酚(l)保護(hù)(例如用TBSC1)以形成化合物2,然后將化合物2轉(zhuǎn)化成醛(3)。將化合物3與含有保護(hù)基團(tuán)(Pg)和離去基團(tuán)(Lg)的化合物反應(yīng)，得到醚化合物4。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基并且Lg可以是曱石黃酸酯或卣素。優(yōu)選地，所述Lg-Pg化合物是I-CH3或Br-CH2-苯基。將該醛還原形成醇(5)，然后轉(zhuǎn)化成化合物6。優(yōu)選地，將化合物5用PBr3卣化，得到2-溴-甲基化合物。將化合物保護(hù)和脫保護(hù)以形成式I化合物及其它化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且,皮描述在文獻(xiàn)中。(例如，參見GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyandNaBH4EtOHo—pSonsInc.,1999)。圖解B在圖解B中，將苯胺(7)轉(zhuǎn)化成溴-苯基化合物(8),再將(8)轉(zhuǎn)化成溴甲基化合物9。圖解C在圖解C中，化合物10或以根據(jù)以下文獻(xiàn)中的操作合成J.Org.Chemvol43,pg4662(1978),SynthCommunvol28(18),第3305-3315頁(1998)以及SynthCommunvol28(18),第3305-3315頁(1998)。將化合物10還原形成環(huán)己基呋喃-2-酮(11),然后成為環(huán)己基吡咯烷-2-酮(12)。圖解D在圖解D中，將適當(dāng)保護(hù)的千基卣化物(6)在兩個(gè)步驟中通過在溶劑例如DMF中與potassiumthalimide反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的千胺，再在溶劑例如乙醇中用肼處理使該胺釋放。圖解E在圖解E中，將內(nèi)酯(16)與適當(dāng)取代的節(jié)胺在三曱基鋁存在下反應(yīng)，得到酰胺(n)，用溴/三苯膦和堿例如咪唑在溶劑例如二氯甲烷中處理將(17)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物(18)。通過用堿例如二異丙基乙胺在溶劑例如THF中加熱處理溴化物(18)形成內(nèi)酰胺(19)。用三溴化硼處理(19)形成酚(20),再用三氟甲磺酸酐和堿例如吡啶處理形成三氟甲磺酸酯(21)。使用苯基硼酸試劑和催化劑例如四三苯膦鈀對(duì)(21)執(zhí)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得酯，將其水解，得到酸(23)。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件例如l，l，-羰二咪唑?qū)⑺?23)與胺偶聯(lián)，得到酰胺(24)。圖解FLiOH29一RCDI適當(dāng)?shù)陌吩趫D解F中，通過用石咸例如氬化鈉在溶劑例如DMF中處理，將內(nèi)酰胺(25)用適當(dāng)取代的節(jié)基卣化物烷基化，制得溴化物(26)。使用苯基硼酸試劑和催化劑例如四三苯膦鈀對(duì)(34)執(zhí)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得酯，將其水解，得到酸(28)。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件例如1,1'-羰二咪唑?qū)⑺?28)與胺偶聯(lián)，得到酰胺(29)。圖解G在圖解G中，通過用氫和適宜的催化劑例如銠/氧化鋁以及溶劑例如乙醇，將酚(30)還原成相應(yīng)的環(huán)己基醇(31)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下將該醇保護(hù)形成相應(yīng)的叔丁基二苯基曱硅烷基醚(32),然后使用堿例如二異丙基酰胺鋰和溶劑例如THF將該(32)用溴乙腈烷基化。將腈(33)用氬和適宜的催化劑例如Pt02水合物并用加熱處理形成環(huán)化的內(nèi)酰胺(34)。通過用堿例如氫化鈉在溶劑例如DMF中處理將內(nèi)酰胺(34)用適宜取代的節(jié)基卣化物烷基化，制得(35)。將(35)用氬和適當(dāng)?shù)拇呋瘎├?0y。Pd(OH)2/碳處理形成酚(36),再用三氟甲磺酸酐和堿例如吡啶處理形成三氟曱磺酸酯(37)。使用苯基硼酸試劑和催化劑例如四三苯膦鈀對(duì)(37)執(zhí)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得酯，將其水解，得到酸(39)。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件例如l,l，-羰二咪唑?qū)⑺?39)與胺偶聯(lián)，得到酰胺(40)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如用TFA處理除去甲硅烷基保護(hù)的基團(tuán)，得到醇(41)。圖解H在圖解H中，使兩業(yè)可得的l-哌啶乙酸乙酯(42)與堿例如LDA反應(yīng)，再在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選THF)中用溴乙腈烷基化，形成化合物(43)。用氬和氧化鉑水合物在甲醇中在50。C下處理，將腈(43)還原并環(huán)化，得到(44)。將化合物(44)用堿(優(yōu)選NaH)處理，再用(9)烷基化，形成(45)。使用苯基硼酸試劑和催化劑例如四三苯膦鈀對(duì)(45)執(zhí)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得1)CDI,CH2CI22):適當(dāng)?shù)陌孵?，將其水解，得到?46)。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件例如i,r-羰二咪唑?qū)⑺?46)與胺偶聯(lián)，得到酰胺(47)。制品12,6-二氯-4-羥基-苯甲醛將3,5二氯苯盼(lkg,6.13mol)溶解于3L二甲基曱酰胺(DMF),再冷卻至0。C。添加咪唑(918.74g,6.75mol)，接著添加叔丁基二甲基曱珪烷基氯化物(1017.13g,6.75mol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?5分鐘。傾入到水(6L)中，再用醚(4L)萃取。將有機(jī)層用水(2次)、10%氯化鋰水溶液、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾，再在真空下濃縮，獲得叔丁基-(3,5-二氯-苯氧基)-二曱基-硅烷(1700g)為油。將叔丁基-(3,5-二氯-苯氧基)-二曱基-硅烷(425g,1.5mol)溶解于4L干燥四氬呋喃，再冷卻至-68。C。在-68。C下緩緩添加1.1當(dāng)量的仲丁基鋰(103.lg,1.61mol)(1.75hr)。添加完畢之后，將該反應(yīng)在-70。C下攪拌30min。添加二曱基曱酰胺(168.5g,2.3mol),再將該反應(yīng)在-70。C下攪拌1hr。添加1M鹽酸/水(3.5L),再使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物傾入到醚(5L)中，用水、鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮成橙色固體。用冷的二氯曱烷研磨，過濾，回收250g(80%)淺黃色固體。制品22，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛將2,6-二氯-4-羥基-苯曱醛(120g,628.24mmol)和碳酸鉀(173.65g,1256.5mmol)在900mL二曱基曱酰胺中合并，再用硪曱烷(107g,753.9mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。濾出固體，再傾入到6L水中。過濾固體，用水洗滌數(shù)次，風(fēng)干，再溶解在乙酸乙酯中。用水洗滌，接著用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾，再在真空下濃縮至-100mL體積，此時(shí)，固體開始沉落。過濾，再濃縮濾液，得到第二批量。用己烷洗滌，合并全部固體，真空干燥，得到112.3g的灰白色固體^畫R(400MHz,CDC13)510.41(s,1H),6.90(s,2H),3.87(s,3H)。制品32,6-二氯-4-千氧基-苯曱醛將2,6國二氯-4-羥基-苯曱醛(250g,1.3mol)和碳酸鉀(361.8g，2.62mo1)在2L二曱基甲酰胺中的混合物用千基溴(268.64g,1.57mol)處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌l小時(shí)。濾出固體，再傾入到12L水中。過濾固體，用水洗涂數(shù)次，風(fēng)干，再溶解在乙酸乙酯中。用硫酸鎂干燥，過濾，再在真空下濃縮至1.5L。放置過夜，然后過濾。用最小量的己烷洗滌固體，再真空干燥。在真空下濃縮濾液，再用己烷研磨，得到第二批量的產(chǎn)物，其與第一批量合并時(shí)等于245g白色結(jié)晶。重復(fù)，獲得第三批量80g為淡褐色粉末(88%總產(chǎn)率》1HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.26(s,1H),7.43(m,5H),7.28(s，2H),5.25(s,2H)。制品4(2,6-二氯-4-甲氧基-苯基)-曱醇將2,6-二氯-4-曱氧基-苯曱醛(112g，546mmol)混懸于1500mL乙醇中，再在冰浴中冷卻至7。C。分批添加硼氬化鈉(20.67,546mmo1),獲得溶液。移去冰浴，再攪拌2小時(shí)。小心將反應(yīng)混合物添加至飽和氯化銨溶液(4L)中，攪拌直到完全摔滅。用二氯曱烷(3xlL)萃取，再用硫酸鈉將合并的有機(jī)萃取物干燥。過濾，再在真空下濃縮，得到113g的淡褐色固體1HNMR(400MHz,CDCI3)56.86(s,2H),4.86(s,2H),3.78(s,3H),2.07(s,1H)。制品5(2,6-二氯-4-千氧基-苯基)-甲醇基本上如通過制品4的方法制備該標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)57.38O,4H),7.33(m,1H),7.120,2H),5.14(s,2H),5.05(t,1H),4.59(d，2H)。制品62-溴甲基-l,3-二氯-5-甲氧基-苯將(2,6-二氯-4-曱氧基-苯基)-曱醇(113g,545.76mmol)溶解于1200mL干燥的THF中，再在氮?dú)庀吕鋮s至0°C。在氮?dú)庀绿砑覲Br3(59.1g,218.3mmol),再在0°C下攪拌30分鐘。傾入到飽和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取.干燥，再在真空下濃縮，獲得129.4g產(chǎn)物為灰白色固體。麗R(CDC13)S6.88(s,2H),4.73(s,2H),3.79(s,3H)。制品72-溴曱基-l,3-二氯-5-千氧基-苯基本上如通過制品6的方法制備該標(biāo)題化合物，89%產(chǎn)率。ESMS(m/z):347(M+1)。制品83,5-二氯-4-甲基苯胺將1,3-二氯-2-曱基-5-硝基苯(0.50g,2.43mmol)溶解于DMF中,再一次性用氯化錫(II)二水合物(2.74g,12.1mmol)處理。將該混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，再通過硅藻土過濾。將該濾液用水洗滌4次，再用鹽水洗滌2次，用MgS04干燥，過濾，再濃縮成暗色油。將該殘余物通過硅膠色譜法純化，使用5%至10%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到342mg(80%)的標(biāo)題化合物為白色絮狀物。制品95-溴-l,3-二氯-2-曱基苯將3,5-二氯-4-甲基苯胺混懸于48%HBr(5mL)和水(5mL)中，再用熱噴槍加熱直到該混合物接近沸點(diǎn)。使該漿料冷卻至室溫，然后用水/鹽浴冷卻至0。C。滴加亞硝酸鈉(109mg,1.58mmol)在水(2mL)中的溶液。添加完畢之后，在該水浴中將該反應(yīng)攪拌另外的15min。添加CuBr(1.08g,7.53mmol)在48%HBr(2mL)中的溶液，再將該快速攪拌的溶液加熱至50°C達(dá)1小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，再丟棄水層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，通過硅藻土過濾，再濃縮成橙色殘余物。將該殘余物通過硅膠色語法純化，使用己烷洗脫，得到164mg(45%)的產(chǎn)物為黃色固體。制品105-溴-2-(溴甲基)-l,3-二氯苯在N2下將5-溴-l,3-二氯-2-曱基苯(97mg,0.40mmo1)、N-溴代琥珀酰亞胺(76mg，0.425mmol)和過氧苯甲酰(16mg,0.06mmol)在CC14(5mL)中的溶液加熱至回流達(dá)3小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，再濃縮成橙色殘余物。將該殘余物通過硅膠色譜法純化，使用己烷洗脫，得到112mg(87%)的產(chǎn)物為白色結(jié)晶。制品113-氰基-3-苯基-丙酸乙酯通過J.Org.Chemvol43,pg4662(1978)中所述操作制備該標(biāo)題化合物。制品124-羥基-2-苯基-丁腈通過SynthCommunvol28(18),pg3305-3315(1998)中所述操作制備該標(biāo)題化合物。制品133-苯基-二氫-呋喃-2-酮通過SynthCommunvol28(18),pg3305-3315(1998)中所述才喿作制備該標(biāo)題化合物。制品143-環(huán)己基-二氬-呋喃-2-酮將3-苯基-二氫-呋喃-2-酮(9.0g)、銠/碳(5%,3.62g)和乙醇(220mL)的混合物在氫化parr振蕩器上在60psi、60。C下攪拌18小時(shí)。從該parr振蕩器上移開反應(yīng)，再將該混合物通過硅藻土過濾，濃縮該濾液，得到8.6g(92y。)的標(biāo)題化合物。制品153-環(huán)己基-p比咯烷-2-酉同將3-環(huán)己基-二氫-呋喃-2-酮(32.2g)、氫氧化銨(700mL)和乙醇(700mL)的混合物在230°C下在密封鋼瓶中加熱18小時(shí)。冷卻反應(yīng)，再在真空下除去溶劑。將該殘余物用乙酸乙酯(500mL)和HCl(lN,300mL)分配。將該有機(jī)物用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮之后，用1:3乙酸乙酯:己烷重結(jié)晶，得到30克(94%)的標(biāo)題化合物。制品162-(2,6-二氯-4-甲氧基-千基)-異吲哚-l,3-二酮將鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.85g,lOmmol)、2-溴曱基-l，3-二氯-5-甲氧基-苯(2.68經(jīng),10mmol)和DMF(20mL)的混合物在50。C下攪拌12小時(shí)。冷卻反應(yīng)，再用乙酸乙酯(60mL)稀釋，再用水洗滌3次，用鹽水洗滌1次。在將有機(jī)層用硫酸鈉干燥之后，過濾，在真空下濃縮。將該殘余物通過硅膠色譜法用1:3乙酸乙酯/己烷純化，得到2.74g(82。/。)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):336(M+H)+。制品172,6-二氯-4-曱氧基-千胺鹽酸鹽將2-(2,6-二氯-4-甲氧基-千基)-異吲哚-l,3-二酉同(2.74g,8.18mmo1)在乙醇中的溶液用水合肼(0.61g，12.27mmol)在70°C下處理12小時(shí)。冷卻反應(yīng)，再過濾該沉淀物。濃縮該濾液，再將殘余物用乙酸乙酯和水分配。在將有機(jī)層用硫酸鈉干燥之后，過濾，在真空下濃縮。向該殘余物中添加乙酸乙酯(20mL)和HC1(4N,在二^惡烷中，5mL)。通過過濾收集白色結(jié)晶，再風(fēng)干，得到1.65g(84。/。)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):242(M+H)+。制品182-環(huán)己基-^(2,6-二氯-4-甲氧基-節(jié)基)-4-羥基-丁酰胺將2,6-二氯-4-曱氧基-千胺鹽酸鹽(4.0g，16.6mmol)和甲苯(100mL)的混合物用三甲基鋁(2M，在甲苯中，16.6mL,33.2mmo1)在室溫下處理10分鐘。向該混合物中添加3-環(huán)己基-二氬-呋喃-2-酮(2.51g,14.94mmol)在曱苯(50mL)中的溶液。將反應(yīng)在回流下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，再用HC1(1N,50mL)猝滅。將該混合物用乙酸乙酯和HC1(1N)分配。分離有機(jī)層，再用水和鹽水洗滌。在將有機(jī)層用硫酸鈉干燥之后，過濾，濃縮該濾液，得到4.5g(8P/。)的標(biāo)題化合物為白色固體。MS(m/z):374(M+H)+。制品194-溴-2-環(huán)己基^-(2,6-二氯-4-曱氧基-節(jié)基)-丁酰胺將三苯膦(3.16g，12.06mmol)、溴(1.91g，12.06)和二氯曱烷(150mL)的混合物在室溫下攪拌20分鐘。向該混合物中添加咪唑(0.98g,14.48mmo1)、2-環(huán)己基-N-(2,6-二氯-4-甲氧基-千基)-4-羥基-丁酰胺(4.5g,12.06mmol)在二氯曱烷(100mL)中的溶液。將該反應(yīng)在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)用HC1(1N)、水和鹽水洗滌。在將有才幾層用碌u酸鈉干燥之后，過濾，在真空下濃縮。將該殘余物通過硅膠色譜法用1:3乙酸乙酯/己烷純化，得到2.5g.的標(biāo)題化合物。MS(m/z):436(M+H)+。制品20三氟甲磺酸3,5-二氯-4-(3-環(huán)己基-2-氧代-p比咯烷-l-基曱基)-苯基酯將3-環(huán)己基-l-(2,6-二氯-4-羥基-爺基)-吡咯烷-2-酮(1.20g，3.52mmol)和吡啶(2.4g,30mmol)在CH2C12(25mL)中的0。C的溶液用三氟甲磺酸酐(2.98g,10.56mmol)處理1小時(shí)。將反應(yīng)用CH2C12##,再用1NHC1和水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，再除去溶劑。將該殘余物通過硅膠色譜法純化，得到0.82g(49。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):474(M+)。制品21(4-羥基-環(huán)己基)-乙酸乙酯將(4-羥基-苯基)-乙酸乙酯(78.86g)、銠/氧化鋁(40%,31.87g)和乙醇(1L)的混合物在氫化parr振蕩器上在60psi、60。C下攪拌18小時(shí)。從parr振蕩器上移開反應(yīng)。將該混合物通過硅藻土過濾，濃縮，得到得到81.25g(99。/。)的標(biāo)題化合物。制品22-乙酸乙酯將(4-羥基-環(huán)己基)-乙酸乙酯(17.2g，lOOmmol)、咪唑(8.16g,120mmol)和DMF(150mL)的混合物用叔丁基聯(lián)苯基曱硅烷基氯化物(32.8g,120mmol)在室溫下處理12小時(shí)。將該反應(yīng)用醚稀釋，再用水洗滌3次。在將有機(jī)層用硫酸鈉干燥之后，過濾，濃縮。通過快速色譜法使用7%乙酸乙酯/己烷純化，得到32.5g(80。/o)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):411(M+)。制品232-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-3-氰基-丙酸乙酯將[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-乙酸乙酯(4.71g，11.49mmol)在THF(40mL)中的-78。C的溶液用1.6M的二異丙基酰胺鋰在THF中的溶液(7.18mL，14.36mmol)處理，并在-78。C和N2下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)用溴乙腈(1.71g,14.36mol)處理，并在-78。C下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。將反應(yīng)用1NHC1在0。C下摔滅。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用25%至40%乙酸乙酯/己烷梯度純化,得到2.62g(50。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):450(M+l)。制品243-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-吡咯烷-2-酉同將2-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-3-氰基-丙酸乙酯(2.6g)和PtO2水合物(0.8g)在乙醇(30mL)中的混合物用Nz吹掃，然后在50psi的H2下于50。C攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)，再通過硅藻土過濾。在真空下從該濾液中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯梯度純化，得到0.75g(31。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):422(M+)。制品251-(4-芐氧基-2,6-二氯-芐基)-3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-吡咯烷-2-酉同將3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-吡咯烷-2-酮(0.75g,1.78mmol)在DMF(25mL)中的溶液用60%氬化鈉(0.11g,2.67mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌15分鐘。將反應(yīng)冷卻至0。C，用2-溴甲基-1>二氯-5-千氧基-苯(0.74g,2.13mmol)處理，并在0。C下攪拌30分鐘。溫?zé)嶂潦覝兀僭贜2下攪拌30分鐘。將反應(yīng)用水醉滅，再用二乙醚洗滌。將有機(jī)層用水洗滌3次，干燥(Na2S04),再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，用0至30%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到1.2g(99。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):686(M+)。制品263-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-l-(2,6-二氯-4-羥基-千基)-吡咯烷-2-酮將3-(4-芐氧基-2,6-二氯-芐基)-3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-吡咯烷-2-酮(1.15g)和200/。氫氧化鈀(II)/碳(0.200g)在乙醇(25mL)中的混合物用N2和H2吹掃，再在室溫下在H2氣瓶下攪拌12小時(shí)。將該混合物通過硅藻土過濾。在真空下濃縮濾液，得到0.62g(62。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):596(M+)。制品27三氟甲磺酸4-(3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-氧代-p比咯烷-1-基甲基}-3,5-二氯-苯基酯將3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-l-(2,6-二氯-4-羥基-千基)畫吡咯烷-2匿酮(0.62g，1.04mmol)、吡咬(0.41g,5.21)和二氯甲烷(15mL)的混合物用在0。C下用三氟曱磺酸酐(0.59g,2.08mmo1)處理。將該反應(yīng)在0。C下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌l小時(shí)。在真空下除去過量的吡啶，再向該殘余物中添加二氯曱烷，用水和飽和氯化銨洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，再將粗產(chǎn)物在硅膠柱上用20%的在中的乙酸乙酯純化，得到0.61g(80。/。)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):728(M+)。制品284'-{3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-氧代-他咯烷-1-基甲基}-3',5'-二氯-聯(lián)苯基-4-羧酸曱酯-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-3,5-二氯-苯基酯(0.61§,0.84mmo1)、4-曱氧基羰基苯基硼酸(0.18g,lmmol)、碳酸鈉(0.267g，2.52mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的混合物成60。C。在60。C下向該混合物中添加Pd(PPh3)4(0.048g,0.04mmo1)。使反應(yīng)溫度升高到80。C,再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再在硅膠柱上用25%乙酸乙酯/己烷純化，得到0.56g(93。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):714(M+)。制品294'-{3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-氧代-吡咯烷-1-基曱基卜3',5'-二氯-聯(lián)苯基-4-羧酸用2NLiOH(5mL)處理4'-{3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-3',5'-二氯-聯(lián)苯基-4-羧酸曱酯(0.56g)在THF(5mL)和曱醇(lmL)中的溶液并在50。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(25mL)稀釋，并用1NHC1(10mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),再在真空下除去溶劑，得到0.55g(99。/o)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):700(M+)。制品303-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-l-[3,5-二氯-4'-(4-三氟甲基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-吡咯烷-2-酮將4'-{3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-氧代-吡咯烷-1-基曱基卜3',5'-二氯-聯(lián)苯基-4-羧酸(0.35g,0.5mmol)在CH2C12(20mL)中的溶液用1,1，-羰二咪唑(0.162g，l.Ommol)處理，并在室溫下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)用4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽(0.142g,0.75mmol)和二異丙基乙胺(0.097g，0.75mmol)處理，并在室溫下攪拌12小時(shí)。將該混合物加載到硅膠柱上，用25%至50%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到0.21g(50%)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):835(M+)。制品313-氰基-2-哌啶-1-基-丙酸乙酯將l-哌啶乙酸乙酯(20.0g,0.117mol)在THF(200mL)中的-78。C的溶液用2M的二異丙基酰胺鋰在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(70.1mL,0.140mol)處理，并在-78。C和N2下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)用溴乙腈(21.00g,0.175mol)處理，并在-78。C下攪拌15分鐘。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。將反應(yīng)猝滅到飽和氯化銨中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至20%乙酸乙酉旨/己烷梯度純化，得到6.74g(27%)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.41(3/1己烷/乙酸乙酯)。ESMS(m/z):211(M+l)。制品323-哌啶-l-基-p比咯烷-2-酉同將3-氰基-2-哌啶-l-基-丙酸乙酯(2.36g,11.2mmol)和Pt02水合物(0.400g)在甲醇(40mL)中的混合物用N2吹掃，再在50psi的H2下于50。C攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)，再通過hyflo過濾。在真空下從該濾液中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10。/。甲醇/CH2Cl2梯度純化，得到l.llg(59%)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.18(9/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):169(M+)。制品33(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙酸甲酯將4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(17.91g,0.113mol)和(CH3CH2)3N(28.75g,0.284mol)在CH2C12(250mL)中的0。C的溶液用溴乙酸甲酯(17.37g,0.113mol)處理，溫?zé)嶂潦覝兀僭谑覝睾蚇2下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHC03和水稀釋，再用3:1氯仿:異丙醇萃取2次。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至5。/。曱醇/CH2Cl2純化，得到14.22g(65。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.77(9/1。!12(312/曱醇)。ESMS(m/z):194(M+)。制品34(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酸曱酯將4畫羥基-哌啶(20.0g,0.19mol)和(CH3CH2)3N(24.0g,0.24mol)在CH2Cl2(200mL)中的0。C的溶液用溴乙酸甲酯(30.21g，0.197mol)處理，溫?zé)嶂潦覝?，再在室溫和N2下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)用水稀釋，再用3:1氯仿:異丙醇萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用5。/。甲醇/CH2Cl2純化，得到20.13g(59。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.13(9/1CH2Cl2/甲醇)。ESMS(m/z):174(M+)。制品35-乙酸甲酯將(4-羥基-。底啶-l-基)-乙酸曱酯(10.0g,57.7mmol)和咪唑(4.71g,69.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液用叔丁基-聯(lián)苯基甲硅烷基氯化物(19.04g,69.3mmol)處理，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用二乙醚稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用2Q/o甲醇/CH2Cl2純化，得到17.38g(73。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf-0.71(9/1CH2C丄2/甲醇)。ESMS(m/z):412(M+)。制品362-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-3-氰基-丙酸甲酯將4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-乙酸曱酯(17.36g,42.2mmol)在THF(100mL)中的-78。C的溶液用2M的二異丙基酰胺鋰在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(25.3mL,50.6mmol)處理，并在-78。C和N2下攪拌15分鐘。將反應(yīng)溫?zé)嶂?20。C,然后重新冷卻至-78。C。將該反應(yīng)用溴乙腈(7.57g,63.2mmo1)處理，并在-78。C下攪拌15分鐘。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?小時(shí)。酸化反應(yīng)，再猝滅到飽和NH4C1中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。干燥有機(jī)物(Na2S04),再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至100%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到4.83g(25。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Ri^0.51(1/1己烷/乙酸乙酯)。ESMS(m/z):451(M+)。制品373-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-吡咯烷-2-酉同將2-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-3-氰基-丙酸甲酯(3.32g,7.40mmol)和氯化鈷(II)六水合物(0.87g，3.65mmol)在THF(60mL)和水(30mL)中的0。C的混合物分批用硼氬化鈉(1.39g,36.7mmol)處理，溫?zé)嶂潦覝?，再在N2下攪拌2天。將該反應(yīng)用28%氬氧化銨(lmL)處理，再通過hyflo過濾。在真空下從該濾液中除去溶劑，用最少量的水和鹽水稀釋該殘余物，再用3:1氯仿:異丙醇萃取3次。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10%甲醇/012。12梯度純化，得到1.68g(54y。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.39(9/1012(:12/甲醇)。ESMS(m/z):423(M+)。制品381_(4_千氧基_2,6_二氯_卡基)_3_[4_(叔丁基_聯(lián)苯基_硅烷基氧基)_哌啶_1-基]-吡咯烷-2-酉同將3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-吡咯烷-2-酮(0.25g，0.59mmol)在THF(6mL)中的-78。C的溶液用1.6M正丁基鋰/己烷(0.37mL，0.59mmo1)處理，并在-78。C和N2下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)用5-千氧基-2-溴甲基-l,3-二氯-苯(0.204g,0.59mmo1)處理，溫?zé)嶂潦覝?，再在N2下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)重新冷卻至-78。C,用1.6M正丁基鋰/己烷(0.37mL,0.59mmol)處理，溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。用水幹滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用50至100%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到0.263g(65。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.18(3/1乙酸乙酯/己烷)。ESMS(m/z):687(M+)。制品398-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-2-(2,6-二氯-4-羥基-千基)-2-氮雜-螺[4.5]癸-l-酮將l-(4-節(jié)氧基-2,6-二氯-節(jié)基)-3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌咬-l-基]-吡咯烷畫2-酉同(0.452g,0.65mmol)和200/o氬氧化把(II)/碳(90mg)在THF(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的混合物用N2和H2吹掃，再在室溫下在H2氣瓶下攪拌16小時(shí)。將硫酸鈉添加至該混合物中，再通過hyflo過濾。在真空下從濾液中除去溶劑，得到0.354g(90。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.45(9/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):597(M+)。制品40三氟甲磺酸4-P-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-2-氧代-p比咯烷-1-基甲基}-3，5-二氯-苯基酯將8-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-2-(2,6-二氯-4-羥基-千基)-2-氮雜-螺[4.5〗癸-l-酮(0.351g,0.58mmo1)、吡啶(0.140g,1.77mmol)和4畫二曱基氨基他咬(0.007g,0.057mmol)在CH2C12(12mL)中的的0。C溶液用三氟甲磺酸酐(0.284g,l.Olmmol)處理，并在0°C和N2下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用CH2Cl2稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10。/。曱醇/CH2Cl2梯度純化，得到0.363g(85。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.66(9/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):729(M+)。制品41將三氟甲磺酸4-{3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-p比咯烷-l-基曱基)-3,5-二氯-苯基酯(0.357g，0.49mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.106g,0.589mmol)在THF(8mL)和2M碳酸鈉(0.73mL)中的混合物用N2吹掃。將反應(yīng)用Pd(PPh3)4(0.028g，0.024mmol)處理，并在N2下加熱至80。C達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用50至85%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到0.249g(7P/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.16(3/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z):715(M+)。制品42將制品41(0.246g,0.344mmol)在THF(15mL)和曱醇(3mL)中的混合物用2M氫氧化鋰(0.86mL)處理，并在室溫下攪拌16小時(shí)。用1NHC1中和反應(yīng)，再用乙酸乙酯和水萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，再在真空下除去溶劑，得到0.245g(100。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.38(9/1CH2C12/甲醇)。ESMS(m/z):701(M+)。制品433_[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-1-基]-1-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-吡咯烷-2-酉同將制品42(0.241g,0.34mmol)在CH2C12(10mL)中的溶液用l,l，國羰二咪唑(0.095g,0.58mmol)處理，并在室溫下和N2下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)用4-(三氟甲基)。底咬鹽酸鹽(0.130g,0.68mmol)和二異丙基乙胺(0.18g,1.38mmo1)處理，并在室溫下和N2下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10%曱醇/012(:12梯度純化，得到0.251g(87。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.60(9/1012。12/甲醇)。ESMS(m/z):836(M+)c圖解IRa、RbBrCH2C02MeB3N，CH2CI2NH42R、Rb431)NaH,DMFR、、NH2)BnO44R1'R2Br"LDA'THF-78GC2^BrCH2CN3)NaBH4，CoCI2-6H20THF/H20OBn451)H2lPd〈OH)2/C,THF/EtOAc2)Tf20，口敗，DMAPOTf461)r>、^^^/-B(OH)2Pd(PPh3)42MNa2CO/$苯2)2MUOH,THF/MeOH在圖解I中，將適當(dāng)取代的哌啶用溴乙酸乙酯在堿例如三乙胺存在下烷基化形成酯(43)。將酯(43)與堿例如LDA反應(yīng)，再在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選THF)中用溴乙腈烷基化成腈，用氫和氧化鉑水合物在甲醇中在50。C下將該腈還原并環(huán)化，得到(44)。將化合物(44)用堿(優(yōu)選NaH)處理，再用適當(dāng)取代的千基卣化物烷基化形成(45)。用氬和適當(dāng)?shù)拇呋瘎├?0%Pd(OH)2/碳處理(45),得到相應(yīng)的盼，將其用三氟曱磺酸酐和堿例如吡啶處理制得(46)。使用苯基硼酸試劑和催化劑例如四三苯膦鈀對(duì)(46)執(zhí)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得酯，將其水解，得到酸(47)。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件例如1,1，-羰二咪唑?qū)⑺?47)與胺偶聯(lián)，得到酰胺(48)。制品443-氰基-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-丙酸甲酯將(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙酸甲酯(14.21g,73.6mmo1)(制品33)在THF(150mL)中的-78。C的溶液用2M的二異丙基酰胺鋰在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(44.2mL,88.4mmol)處理，并在-78。C和N2下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)用溴乙腈(13.25g,110.5mmol)處理，并在-78。C下攪拌15分鐘。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。將反應(yīng)傾入到飽和的NH4C1中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。然后在硅膠上用0至100%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到3J4g(22。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.50(l/1己烷/乙酸乙酯)。ESMS(m/z):233(M+)。制品453-(4,4-二氟-哌咬-l-基)-吡咯烷-2-酉同將3-氰基-2-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-丙酸曱酯(3.74g，16.1mmol)和氯化鈷(II)六水合物(1.92g,8.07mmol)在THF(50mL)和水(25mL)中的0。C的混合物用硼氫化鈉(3.05g,80.6mmol)分批處理，并溫?zé)嶂潦覝?，再在N2下攪拌2天。將該反應(yīng)用28%氫氧化銨(2mL)處理，再通過hyflo過濾。在真空下從該濾液中除去溶劑，再將該殘余物用最小量的水和鹽水稀釋，再用3:1氯仿:異丙醇萃取3次。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上用0至10。/。甲醇/CH2Cl2梯度純化，得到1.53g(46。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.43(9/1(^12。12/曱醇，12染色)。ESMS(m/z):205(M+)。制品46l-(2，6-二氯-4-羥基-千基)-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酮將l-(4-千氧基-2,6-二氯-千基)-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酮(3.10g,6.62mmo1)、20。/。氫氧化鈀(II)/碳(310mg)在THF(25mL)和乙酸乙酯(100mL)中的混合物用N2和H2吹掃，再在室溫下在H2氣球下攪拌6小時(shí)。將硫酸鈉添加至該混合物中，再通過hyflo過濾。在真空下將溶劑從該濾液中除去，得到4.41g的物質(zhì)，將其從乙酸乙酯/CH2Cl2中重結(jié)晶，得到1.05g(42。/。)的標(biāo)題化合物，因?yàn)樵诿摫Ｗo(hù)期間形成一些脫氯化的雜質(zhì)。Rf=0.48(9/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):379(M+)。制品47三氟甲磺酸3,5-二氯-4-[3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-2-氧代-p比咯烷-l-基曱基]-苯基酯將l-(2,6-二氯-4-羥基-節(jié)基)-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酮(1.05g，2.78mmol)、吡啶(0.88g，11.lmmol)和4-二甲基氨基吡咬(0.034g，0.287mmol)在CH2C12(20mL)中的0。C的溶液用三氟曱磺酸酐(1.57g，5.56mmol)處理，并在0°C和N2下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)用。!12。12稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上用100%乙酸乙酯純化，得到1.20g(85y。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.41(100%乙酸乙酯)。ESMS(m/z):511(M+)。制品481-[3,5-二氯-4，-(4-羧酸)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-吡咯烷-2-酉同將1國[3,5-二氯-4，-(4-羧酸曱酯)-聯(lián)苯-4畫基曱基]-3-(4,4畫二氟-哌啶國1-基)-吡咯烷-2-酮(1.03g,2.08mmol)在THF(50mL)和甲醇(5mL)中的混合物用2M氫氧化鋰(5.2mL)處理，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用1NHC1中和，再用乙酸乙酯和水萃取。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下除去溶劑,得到1.01g(100y。)的標(biāo)題產(chǎn)物。ESMS(m/z):483(M+)。制品493-(4-曱氧基苯基)-二氫-呋喃-2-酮通過SynthCommun[SYNCAV]vol28(18),第3305-3315頁(1998)中所述操作制備該標(biāo)題化合物。制品503-(4-甲氧基環(huán)己基)-二氫-呋喃-2-酮將3-(4-甲氧基苯基)-二氫-呋喃-2-酮(0.98g)、銠/碳(5%,0.98g)和乙醇(50mL)的混合物在氬化parr振蕩器上在60psi、60°C下攪拌18小時(shí)。從該parr振蕩器上移開反應(yīng)，再將該混合物通過珪藻土過濾，濃縮該濾液，得到0.92g(90。/o)的標(biāo)題化合物。制品513-(4-曱氧基環(huán)己基)-吡咯烷-2-酮將3-(4-曱氧基環(huán)己基)-二氬-呋喃-2-酉同(0.91g)、氫氧化銨(20mL)和乙醇(20mL)的混合物在230°C下在密封鋼瓶中加熱12小時(shí)。冷卻反應(yīng)，再在真空下除去溶劑。將該殘余物用乙酸乙酯(100mL)和HC1(1N,60mL)分配。將該有才幾物用石充酸鈉干燥。過濾并濃縮之后，用1:3乙酸乙酯己烷重結(jié)晶，得到0.71克的標(biāo)題化合物。制品52l-(4-溴-2,6-二氯-節(jié)基)-3-(4-曱氧基-環(huán)己基)-吡咯烷-2-酮將3-(4-甲氧基環(huán)己基)-吡咯烷-2-酉同(0.0.71g,3.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液用氬化鈉(0.0.29mL，7.2mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)用5-溴-2-溴甲基-l,3-二氯-苯(1.36g，4.3mmo1)處理。將該混合物攪拌14小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用25%乙酸乙酯/己烷純化，得到0.45g的標(biāo)題化合物。制品531-(3,5-二氯-4'-氟-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-(4-甲氧基-環(huán)己基)-吡咯烷-2-酉同將l-(4-溴-2,6-二氯-千基)-3-(4-甲氧基-環(huán)己基)-吡咯烷-2-酮(0.4g，0.92mmol)和4-氟苯基硼酸(0.19g,1.38mmol)在THF(15mL)和水(5mL)和碳酸鈉(0.29,0.75g)中的混合物用N2吹掃。將該反應(yīng)用Pd(PPh3)4(0.05g，0.046mmo1)處理，并在N2下加熱至80。C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用HC1(1N)和水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用35%乙酸乙酯/己烷純化，得到0.45g的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):451(M+)。實(shí)施例13-環(huán)己基-l-(2,6-二氯-4-曱氧基-卡基)-吡咯烷-2-酮將4-溴-2-環(huán)己基-N-(2,6-二氯-4-曱氧基-千基)-丁酰胺(2.0g，4.6mmol)在THF(30mL)中的溶液用二異丙基乙胺(1.19g，9.19mmol)在40。C下處理12小時(shí)，再在回流下處理6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用HC1(1N)和水洗滌。在將有機(jī)層用硫酸鈉干燥之后，過濾，在真空下濃縮。將該殘余物通過硅膠色譜法用1:4乙酸乙酯己烷純化，得到1.3g(80。/。)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):356(M+)。實(shí)施例23-環(huán)己基-l-(2,6-二氯-4-羥基-節(jié)基)-吡咯烷-2-酉同將3-環(huán)己基-l-(2,6-二氯-4-曱氧基-千基)-吡咯烷-2-酮(1.3g，3.66mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液在-20。C下用三溴化硼(l.OMinDCM,18.3mL)處理2小時(shí)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，再攪?2小時(shí)。用曱醇捽滅反應(yīng)，再在真空下除去溶劑。將該殘余物用乙酸乙酯和HC1(1N)分配。用水洗滌該有機(jī)物。有機(jī)層干燥之后，過濾，濃縮，得到1.2g(99%)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):342(M+)。實(shí)施例33',5'-二氯-4'-(3-環(huán)己基-2-氧代-p比咯烷-l-基曱基)-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯使三氟曱磺酸3,5-二氯-4-(3-環(huán)己基-2-氧代-吡咯烷-1-基曱基)-苯基酯(0.80g,1.69mmo1)、4-曱氧基羰基苯基硼酸(0.457g,2.53mmo1)、碳酸鈉(0.538g，5.07mmol)在THF(20mL)和水(5mL)中的混合物成60。C。在60。C下向該混合物中添加Pd(PPh3)4(0.098g，0.084mmo1),使反應(yīng)溫度升高到80。C,再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再在硅膠柱上用20%乙酸乙酯/己烷純化，得到0.62g(80。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):460(M+)。實(shí)施例43',5'-二氯-4'-(3-環(huán)己基-2-氧代-p比咯烷-l-基曱基)-聯(lián)苯基-4-羧酸將3',5'-二氯-4'-(3-環(huán)己基-2-氧代-p比咯烷-l-基曱基)-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯(0.6g)在THF(15mL)中的溶液用5NNaOH(5mL)處理，并在50。C下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)用HC1(1N,25mL)幹滅。將該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2S04),再在真空下除去溶劑，得到0.56g(96Q/o)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):446(M+)。實(shí)施例53-環(huán)己基-1-{3,5-二氯-4'-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-聯(lián)苯-4-基曱基}-吡咯烷-2-酮將3',5'-二氯-4'-(3-環(huán)己基-2-氧代-吡咯烷-l-基甲基)-聯(lián)苯基-4-羧酸(0.207g,0.465mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，再添加l,l，-羰基-二咪唑(0.151g，0.93mmo1)。在氬氣氛和室溫下攪拌1小時(shí)，然后添加N-2國氟-乙基哌。秦雙三氟乙酸酯(0.234g,0.651mmol)和二異丙基乙胺(0.168g,1.3mmo1)。攪拌l小時(shí)，用水稀釋反應(yīng)，層分離，然后依次用飽和碳酸鈉、水和鹽水洗滌。收集有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。通過快速色譜法使用7%曱醇/二氯曱烷純化，得到0.2g(77。/。)的標(biāo)題化合物。MS(m/z):560(M+)。實(shí)施例63-環(huán)己基-l-[3,5-二氯-4'-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-吡咯烷-2國酮基本上如實(shí)施例5中的操作所述制備該標(biāo)題化合物。MS(m/z):556(M+)。實(shí)施例73-環(huán)己基-l-[3,5-二氯-4'-(嗎啉-4-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮基本上如實(shí)施例5中的操作所述制備該標(biāo)題化合物。MS(m/z):515(M+)。制品8a3-環(huán)己基-l-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-吡咯烷-2陽酮基本上如實(shí)施例5中的操作所述制備該標(biāo)題化合物。MS(m/z):581(M+)。制品9a和實(shí)施例10(R)和(S)-3-環(huán)己基-l-(3,5-二氯-4'-[4-(2-氟-乙基)-哌。秦-l-羰基〉-聯(lián)苯-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽58通過手性HPLC(ChiralcelOJ畫H4.6x150mm柱，等度80:203A乙醇乙腈，含0.2%二曱基乙胺，0.6mL/min,UV260nm)，將外消旋3-環(huán)己基-1-{3,5-二氯-4'-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-聯(lián)苯-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮(實(shí)施例5)(0.224g)分離成對(duì)映異構(gòu)體，得到100mg的對(duì)映異構(gòu)體l(>99%ee，保留時(shí)間7.1min.)和95mg的對(duì)映異構(gòu)體2(98%ee,保留時(shí)間11.5min.)。用HC1(1N,在醚中)處理兩種對(duì)映異構(gòu)體，得到鹽酸鹽。對(duì)映異構(gòu)體1=制品9a對(duì)映異構(gòu)體2=實(shí)施例10實(shí)施例111-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-(4-羥基-環(huán)己基)-吡咯烷-2-酮將3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-環(huán)己基]-l-[3，5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-吡咯烷-2-酮(0.18g)、THF(6mL)和水(6mL)的混合物用TFA(2mL)在室溫下處理1小時(shí)，然后在55。C下處理12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用碳酸氬鈉(飽和)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再在硅膠柱上用50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯純化梯度，得到0.075g(59%)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):599(M+)。制品12al-(4-溴-2,6-二氯-千基)-3-哌啶-l-基-p比咯烷-2-酉同將3-哌啶-l-基誦p比咯烷國2-酉同(0.33g,1.96mmol)在DMF(6mL)中的溶液用60%氬化鈉(0.12g,3.00mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌15分鐘。將反應(yīng)冷卻至0。C，用5-溴-2-(溴甲基)-l,3-二氯苯(0.70g,2.19mmo1)處理，在0。C下攪拌15分鐘，溫?zé)嶂潦覝兀僭贜2下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)用水幹滅，再用二乙醚稀釋。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至5。/。曱醇/CH2Cl2梯度純化，得到0.718g(90。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.29(9/1012。12/曱醇)。ESMS(m/z):407(M+)。將l-(4-溴-2,6-二氯-千基)-3-哌啶-l國基-吡咯烷-2-酉同(0.150g,0.37mmol)和4-氟苯基硼酸(0.150g,1.07mmol)在曱苯(7mL)和2M碳酸鈉(1.3mL)中的混合物用N2吹掃。將該反應(yīng)用Pd(PPh3)4(0.043g,0.037mmo1)處理，并在N2下加熱至90°C達(dá)4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10。/。曱醇/CH2Cl2梯度純化，得到0.050g(32%)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.46(9/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):421(M+)。3',5'-二氯-4'-(2-氧代-3-哌啶-l-基-吡咯烷-l-基甲基)-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯制品13al-(3,5-二氯-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-哌啶-l-基-p比咯烷-2-酮實(shí)施例14將l-(4-溴-2,6-二氯-千基)-3-哌啶-l-基-吡咯烷-2-酮(0.429g,1.06mmol)和4-曱氧基羰基苯基硼酸(0.57g，3.16mmo1)在甲苯(15mL)和2M碳酸鈉(3.7mL)中的混合物用]Sb吹掃。將該反應(yīng)用Pd(PPh3)4(0.061g，0.053mmo1)處理，并在N2下加熱至90。C達(dá)7小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10。/。甲醇/CH2Cl2梯度純化，得到0.19g(39y。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.40(9/1。112(^12/甲醇)。ESMS(m/z):461(M+)。制品15a3',5'-二氯-4'-(2-氧代-3-哌啶-l-基-吡咯烷-l-基曱基)-聯(lián)苯基-4-羧酸將3',5'-二氯-4'-(2-氧代-3-哌啶-l-基-p比咯烷-l-基甲基)-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯(0.190g，0.41mmol)在甲醇(15mL)中的溶液用5NNaOH(0.82mL)處理，加熱至回流，再冷卻，再在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到殘余物，再用1NHC1中和。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，用0至10%曱醇/012(:12梯度純化，得到0.106g(58。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.50(4/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):447(M+)。實(shí)施例161-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-哌啶-1-基-他咯烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將制品15a(0.097g,0.22mmol)在CH2C12(8mL)中的溶液用1,1'-羰二咪唑(0.056g,0.34mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽(0.058g,0.31mmol)和二異丙基乙胺(0.059g,0.46mmo1)處理，并在室溫和N2下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用水稀釋，再用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再在硅膠上用0至10。/。甲醇/CH2Cl2梯度純化，得到0.092g(73。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.50(9/1012(:12/甲醇)。ESMS(m/z):582(M+)。實(shí)施例17和制品18a(R)和(S)-l-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-哌啶國l畫基-p比咯烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>通過手性HPLC(ChiralpakAD8x33cm柱，等度50:503A乙醇乙腈，含0.2%二甲基乙胺，375mL/min,UV260nm),將外消旋1-[3,5-二氯_4'-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮分離成對(duì)映異構(gòu)體，得到36mg的對(duì)映異構(gòu)體l(98.4%ee)和39mg的對(duì)映異構(gòu)體2(98.4%ee)。分析型HPLC:ChiralpakAD-H4.6x150mm柱，等度50:503A乙醇乙腈，含0.2%二曱基乙胺，0.6mL/min,UV260nm。實(shí)施例17=對(duì)映異構(gòu)體l洗脫5.1分鐘。ESMS(m/z):582(M+)。制品18&=對(duì)映異構(gòu)體2洗脫6.5分鐘。ESMS(m/z):582(M+)。制品19al-(4-節(jié)氧基-2,6-二氯-卡基)-3-哌啶-l-基-p比咯烷-2-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將3畫咪啶-l國基-吡咯烷-2-酉同(3.34g,19.8mmol)在DMF(35mL)中的溶液用60%氫化鈉(1.19g，29.8mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌15分鐘。將反應(yīng)冷卻至0°C,用2-溴甲基-l,3-二氯-5-千氧基-苯(7.56g,21.8mmol)處理，在0。C下攪拌15分鐘，溫?zé)嶂潦覝兀僭贜2下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)用水猝滅，再用二乙醚萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再在硅膠上用0至10。/。曱醇/CH2Cl2梯度純化，得到8.01g(93。/。)產(chǎn)物。將該產(chǎn)物進(jìn)一步通過用二乙醚研磨純化，得到5.78g(67。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.48(9/1CH2Cl2/甲醇)。ESMS(m/z):433(M+)。制品20al-(4-芐氧基-2,6-二氯-芐基)-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酉同根據(jù)用于制備制品19a的操作從(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到3.25g的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.22(1:1乙酸乙酯己烷)。MS(m/z):469(M+)。制品21al-[3,5-二氯-4'-(4-三氟甲基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-(4-羥基-哌啶-1-基)-吡咯烷-2-酉同將3-[4-(叔丁基-聯(lián)苯基-硅烷基氧基)-哌啶-l-基]-l-[3,5-二氯-4'-(4-三氟甲基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.25g，0.299mmo1)在THF(10mL)和水(SmL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)處理，加熱至回流，并在N2下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，再用5NNaOH堿化。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用5至10。/Q甲醇/CH2Cl2梯度純化，得到0.078g(44%)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.34(9/1012(^12/曱醇)。ESMS(m/z):598實(shí)施例221-[3，5-二氯-4'-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-(4-氟-哌啶-1-基)-吡咯烷-2-酮ocio將1-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-(4-羥基-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酉同(0.090g,0.15mmol)在CH2C12(5mL)中的0。C的溶液用(二乙基氨基)硫三氟化物(0.049g,0.30Smmol)處理，并在0。C和N2下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NaHC03猝滅，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用0至10%甲醇/0"12。12梯度純化，得到0.019g(85。/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf二0.56(9/1CH2Cl2/曱醇)。ESMS(m/z):600(M+)。實(shí)施例23l-(3,5-二氯-[U';4',r]三聯(lián)苯-4-基甲基)-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>將三氟曱磺酸3,5-二氯-4-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-他咯烷-1-基甲基]-苯基酯(0.097g,0.19mmo1)、4-聯(lián)苯基硼酸(0.045g，0.23mmo1)在THF(5mL)和2M碳酸鈉(0.29mL)中的混合物用Nz吹掃。將該反應(yīng)用Pd(PPh3)4(O.Ollg,O.Olmmol)處理，并在N2下加熱至80°C達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上用100%乙酸乙酯純化，得到0.098g(100。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.44(100%乙酸乙酯)。MS(m/z):515(M+)。實(shí)施例24l-[3,5-二氯-4，-(4-羧酸甲酯)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯將三氟曱磺酸3,5-二氯-4-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基酯(1.13g，2.21mmo1)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.48g,2.67mmol)在THF(35mL)和2M碳酸鈉(3.32mL)中的混合物用N2吹掃。將該反應(yīng)用Pd(PPh3)4(0.125g，0.108mmol)處理，并在N2下加熱至80。C達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上用20至100%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到1.06g(97o/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.34(100%乙酸乙酯)。MS(m/z):497(M+)。實(shí)施例251-[3,5-二氯-4'-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酉同將l-[3,5-二氯-4，-(4-羧酸)-聯(lián)苯-4-基曱基]-3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-吡咯烷-2-酮(0.11g,0.22mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液用l,l，-羰二咪唑(0.073g,0.45mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌2小時(shí)。然后，將該反應(yīng)用4-(三氟曱基)哌啶鹽酸鹽(0.071g，0.68mmol)和二異丙基乙胺(0.085g,0.66mmol)處理，并在室溫和N2下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌。將有機(jī)層用Na2S04干燥，再在真空下65除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上用100%乙酸乙酯純化，然后通過HPLC純化，得到0.051g(38。/o)的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf=0.35(100%乙酸乙酯)。ESMSCm/z):618(>l+)。3-(4-溴-環(huán)己基)-l-(3,5-二氯-4'-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將l-(3,5-二氯-4'-氟-聯(lián)苯-4-基曱基)-3-(4-曱氧基-環(huán)己基)-吡咯烷-2-酮(0.45g,1.0mmol)在DCE(20mL)中的混合物用三溴化硼在-20。C和氮?dú)庀绿幚?小時(shí)。緩緩地將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，再攪?2小時(shí)。將反應(yīng)用曱醇摔滅，濃縮。將該粗產(chǎn)物在硅膠柱上用25至50%乙酸乙酯/己烷梯度純化，得到0.096g的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(m/z):499(M+)。以下部分中，描述了用于評(píng)估本發(fā)明化合物的酶和功能測定法。11P-HSD1型酶測定法固體化合物溶解于DMSO中，濃度為10mM。然后，將各溶液20微升轉(zhuǎn)移至96-孔聚丙烯Nunc平板的一欄中，在此處溶液被進(jìn)一步稀釋50-倍，隨后雙重滴定，使用TecanGenesis200自動(dòng)系統(tǒng)用另外的DMSO10倍交叉通過此板。然后將板轉(zhuǎn)移至TecanFreedom200系統(tǒng)，其連接TecanTemo96-孔前端和Ultra384寺反讀數(shù)器。將試劑加入96-孔聚丙烯Nunc平板中，并各自以下列方式加入到黑色96-孔分子裝置高效測定板(40^L/孔容量)中9luL/孔的底物(2.22mMNADP、55.5|uM氫化可的+〉、10mMTris、0.25%Prionex、0.1%TritonXIOO)、化合物孔中3^L/孔的水或者對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)孔中3|LiL水、6iuL/孔重組11(3-HSD1型酶、2jliL/孔的化合物稀釋液。對(duì)于抑制百分比的最終的計(jì)算，加入了代表測定最小值和最大值的一系列孔一組包含667(iM甘珀酸底物(背景)，以及另一組包含底物和酶，而沒有化合物(最大信號(hào))。對(duì)于所有化合物、對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)品，DMSO的終濃度均為0.5%。然后，通過Tecan的機(jī)器臂將平板實(shí)施例26置于振蕩器中15秒鐘后，加蓋并堆疊，在室溫孵育3+時(shí)。孵育一旦完成，Tecan機(jī)器臂各自從存儲(chǔ)器中移出各平板，并將其置于合適的位置中，添加5iuL/孔的250juM甘珀酸溶液以終止酶促反應(yīng)。將^反再次振搖15秒鐘，然后，置于Ultra384全自動(dòng)定量繪圖酶標(biāo)儀(355EX/460EM)中，以檢測NADPH熒光。以與所述的11-PHSD1相似的測定法，也可4企測本發(fā)明化合物對(duì)11-卩HSD2的選擇性，只是要使用11-卩HSD2酶。使用U-卩HSD2酶的測定法可通過本文所述的方法進(jìn)4亍，并且可通過本領(lǐng)域已知的方法補(bǔ)充。人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞效'J定法初級(jí)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(AoSMC)在5%FBS生長介質(zhì)中培養(yǎng)，至傳代數(shù)為6，然后通過離心沉積成片，并以密度9xl(^細(xì)胞/mL再混懸于含有12ng/mLhTNFa的0.5%FBS測定介質(zhì)中，以誘發(fā)1l卩-HSDl的表達(dá)。將細(xì)胞以100^L/孔(9x103細(xì)胞/孔)接種于96-孔組織培養(yǎng)測定平板中，并在37。C、5%002中孵育48小時(shí)。孵育后，細(xì)胞在含有待測化合物的測定介質(zhì)中于37°C、5%(:02孵育4小時(shí)，然后用10pL/孔的溶解于測定介質(zhì)中的10nM可的+〉處理，并在37。C、5。/。C02中孵育16小時(shí)。將各孔中的介質(zhì)轉(zhuǎn)移至板中，隨后使用竟?fàn)幮詿晒忭憫?yīng)時(shí)間分辨免疫測定法分析氬化可的松。溶液中，別藻藍(lán)蛋白(APC)-氬化可的松綴合物和游離氫化可的松分析物竟?fàn)幗Y(jié)合小鼠抗氫化可的松抗體/銪(Eu)-抗小鼠IgG復(fù)合物。較高水平的游離氫化可的松導(dǎo)致從銪-IgG到APC-氫化可的松復(fù)合物的能量傳遞減少，從而導(dǎo)致APC熒光減少。銪和APC的熒光強(qiáng)度使用LJLAnalystAD測定。銪和APC激發(fā)分別使用360nm激發(fā)和615nm及650nm發(fā)射過濾器測定。銪的時(shí)間分辨參數(shù)為1000ps積分時(shí)間和200ps延緩。APC參數(shù)設(shè)為150ps積分之間和50ps延緩。測定的APC熒光強(qiáng)度通過被Eu焚光除(APC/Eu)而被修正。然后，通過內(nèi)插法，使用由4-參數(shù)對(duì)數(shù)方程擬合的氫化可的松標(biāo)準(zhǔn)曲線，這個(gè)比率用于確定未知的氬化可的松濃度。然后，通過標(biāo)繪濃度對(duì)％抑制作用，擬合4-參數(shù)曲線并報(bào)告IC50,將這些濃度用于確定化合物活性。本文公開的所有實(shí)施例證實(shí)了人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞測定中的活性，IC5o低于500nM。本文公開的優(yōu)選實(shí)施例證實(shí)了人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞測定中的活性，IC5o低于300nM。實(shí)施例化合物在人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞測定法中的數(shù)據(jù)顯示如下:實(shí)施例結(jié)構(gòu)式IC50(nM)CIO15.416〇294急性體內(nèi)可的松轉(zhuǎn)化測定法通常，化合物經(jīng)口給予小鼠，小鼠通過注射化合物后在設(shè)定時(shí)間點(diǎn)皮下注射可的松被激發(fā)，并且一段時(shí)間后采集每一只動(dòng)物的血。然后，將分層的血清分離，并用于經(jīng)LC-MS/MS分析可的松和氬化可的松的水平，隨后計(jì)算各劑量組的平均氫化可的松百分抑制作用。具體地，雄性C57BL/6小鼠得自HarlanSpragueDawley,平均體重25克。到達(dá)時(shí)記錄確切體重，并且小鼠隨機(jī)分為相似體重的組。在1%w-wHEC、0.25%w-w聚山梨酯80、0.05%w-wDowComing消泡劑弁1510-US中,根據(jù)假設(shè)的平均體重25克，以不同的劑量制備化合物。化合物經(jīng)口給予，每只動(dòng)物200隨后在化合物給予后1-24小時(shí)皮下給予，每只動(dòng)物200pi的30mg/kg可的松?？傻乃杉ぐl(fā)10分鐘時(shí)，在C02室中l(wèi)分鐘，將每只動(dòng)物處死，隨后通過心臟穿刺采集血液至血清分離試管中。一旦完全凝結(jié)，將試管在2500xg、4。C旋轉(zhuǎn)15分鐘，血清轉(zhuǎn)移至％-孔板(ComingInc,Costar#4410,clustertubes,1.2ml,聚丙烯)的孔中，并將板于20°C冷凍直至經(jīng)LC-MS/MS分析時(shí)。為了分析，溶化血清樣品，并通過加入含有d4-氫化可的松內(nèi)標(biāo)物的乙腈沉淀蛋白質(zhì)。將樣品渦旋混合并離心。移出上清液并在暖氮?dú)饬飨赂稍?。提出物在乙?水(l:l)中重新配制，并注入LC-MS/MS系統(tǒng)。可的松和氫化可的松的水平通過選擇性反應(yīng)監(jiān)測;漠式，隨后在三聯(lián)四極質(zhì)譜分光光度計(jì)上正ACPI電離測定。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>藥學(xué)可接受的鹽及其制備的通常方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。見，例如，P.Stahl,etal.,HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTIONANDUSE,(VCHA腦ey-VCH,2002);S.M.Berge,etal.,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66，No.1,January1977。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成通過各種途徑給藥的藥物組合物，最優(yōu)選地，這類組合物用于口服給藥。這類藥物組合物及其制備方法在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的。見，例如，REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro,etal.，eds..th19ed.,MackPublishingCo.,1995)。根據(jù)本發(fā)明需要構(gòu)成有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽的具體劑量將取決于待治療的病癥的具體狀況?？紤]因素例如劑量、給藥途徑和給藥頻率最好由主治醫(yī)生決定。通常，口服或腸胃外給藥的可接受的有效劑量范圍是約0.1mg/kg/天~約10mg/kg/天，對(duì)于人類患者其轉(zhuǎn)變?yōu)榧s6mg~600mg，且更通常為30mg~200mg。這些劑量將每天分1~3次給予需要此治療的患者，或者常常需要有效治療選自本文所述的疾病中的疾病。在制備制劑領(lǐng)域中的技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的特殊性質(zhì)、待治療的疾病或病癥、疾病或病癥的階l史以及其它相關(guān)狀況容易選擇適宜的劑型和纟合藥方式。(Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishingCo.(1990))。本文所要求的化合物可通過各種途徑給予。在患化合物或其藥物'學(xué)^Ji可接受的鹽可以使化合物在工有:量下是生物^效的任何劑型或模式給予，包括口服和腸胃外途徑。例如，有效化合物可經(jīng)直腸、經(jīng)口、經(jīng)吸入或通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)、直腸、眼、局部、舌下、口腔或其它途徑給予。用于治療本文所述的疾病，口服給藥是優(yōu)選的。當(dāng)口服給藥不可能或不優(yōu)選時(shí)，組合物可以制成適于腸胃外給藥的形式，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)。權(quán)利要求1.下式結(jié)構(gòu)表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中R0是或其中所述虛線表示連接到所述R0位置的點(diǎn)；其中Ra是-H或-鹵素；Rb是-H或鹵素；Rc是-H、-CH3、或-CH2-CH3；R1是-H，鹵素，-O-CH3(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，或-CH3(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R2是-H，鹵素，-O-CH3(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，或-CH3(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R3是-H或-鹵素；R4是-OH，-鹵素，-氰基，-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，-(C1-C6)烷氧基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，-SCF3，-C(O)O(C1-C4)烷基，-O-CH2-C(O)NH2，-(C3-C8)環(huán)烷基，-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基，-CH2-苯基，-NHSO2-(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基(R21)(R21)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，或其中所述虛線表示連接到所述R4位置的點(diǎn)；R5是-H，鹵素，-OH，-CN，-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，-SO2-(C1-C4)烷基，-N(R8)(R8)，-苯基(R21)(R21)，-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，或其中所述虛線表示連接到R5所示位置的點(diǎn)；其中m是1、2、或3；其中n是0、1、或2，并且其中當(dāng)n是0時(shí)，則“(CH2)n”是鍵；R6是-H，-鹵素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R7是-H，-鹵素，或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R8在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R9是-H或-鹵素；R10和R11各自獨(dú)立地是-H或-(C1-C4)烷基，或者R11和R12與它們所連接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基；R20在各種情況下獨(dú)立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R21在各種情況下獨(dú)立地是-H，-鹵素，或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R22在各種情況下獨(dú)立地是-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；以及R23在各種情況下獨(dú)立地是-H，-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中RG是3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中110是4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中RG是6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W是-"。7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是-氯和R2是-氯，并且R3是-H。8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中9.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是W和R6是-H。10.權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R:至3個(gè)鹵素取代)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>。11.權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>12.權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>13.權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R:是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，其中RS是-(CrC3)烷基(任選被l至3個(gè)卣素取代)。14.權(quán)利要求8或9所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5是氯或氟。15.—種化合物，其為3-環(huán)己基-1-{3,5-二氯-4'-[4-(2-氟-乙基)-哌溱-1-羰基}-聯(lián)苯-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。16.—種化合物，其為l-[3,5-二氯-4'-(4-三氟曱基-哌啶-l-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。17.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。18.用于治療的如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。19.用于制備醫(yī)藥的如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。20.在需要的患者中治療2型糖尿病的方法，其包括給所述患者施用有效量的如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。21.用于制備權(quán)利要求15的化合物的中間體，其中所述中間體是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>22.用于制備權(quán)利要求16的化合物的中間體，其中所述中間體是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>全文摘要本發(fā)明公開了新穎的式I化合物，其具有1型11β-HSD拮抗劑活性，以及制備此類化合物的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了包含式I化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、代謝綜合征、以及與1型11β-HSD活性相關(guān)的其它病癥的方法。文檔編號(hào)C07D401/12GK101454310SQ200780014899公開日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年4月24日優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日發(fā)明者L·L·小溫納羅斯基,T·E·馬布里,徐彥平,李仁華,歐文·布倫丹·華萊士申請(qǐng)人:伊萊利利公司