專利名稱：三唑衍生物Ⅱ的制作方法
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本發(fā)明涉及在HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控中起作用的化合物，此外涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療HSP90起作用的疾病中的用途。
細胞中的蛋白質(zhì)的正確折疊和構象由分子伴侶作保證，并且蛋白質(zhì)的正確折疊和構象對蛋白質(zhì)合成和降解平衡的調(diào)節(jié)而言十分重要。分子伴侶對細胞的許多重要功能(例如細胞增殖和凋亡)的調(diào)節(jié)來講，是非常重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
熱休克蛋白(HSPs) 組織細胞對例如熱、缺氧、氧化應激或例如重金屬或醇的毒性物質(zhì)等外部應激產(chǎn)生反應，同時激活許多公知術語為“熱休克蛋白”(HSPs)的分子伴侶。
HSPs的活化保護細胞避免上述應激因素引起的損傷，加快生理狀態(tài)的恢復并致使細胞處于應激耐受狀態(tài)。
除了最初發(fā)現(xiàn)的由HSPs對抗外部應激引發(fā)的保護機制外，隨時間的推移，人們還對正常無應激情況下個體的HSPs的重要分子伴侶功能進行了描述。即各種HSPs可以調(diào)節(jié)，例如大量生物學重要的細胞蛋白質(zhì)的正確折疊、細胞內(nèi)定位和功能化或受控的降解。
HSPs形成具有不同基因產(chǎn)物的基因家族，這些基因產(chǎn)物在不同細胞中的細胞表達、功能和定位不同。在該家族內(nèi)根據(jù)它們的分子量進行命名和分類，例如HSP27、HSP70、HSP90。
一些人類疾病是由錯誤的蛋白質(zhì)折疊導致的(見綜述，例如，Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，開發(fā)涉及分子伴侶依賴的蛋白質(zhì)折疊機制的治療方案在某些情況中可能是有用的。例如，在阿爾茨海默氏病、朊病毒疾病或亨廷頓綜合征情況中，錯誤折疊的蛋白質(zhì)導致蛋白質(zhì)聚合，引起神經(jīng)退行性變性。錯誤的蛋白折疊還導致野生型功能喪失，這可能產(chǎn)生錯誤地調(diào)節(jié)分子功能和生理功能的后果。
還已對HSPs在腫瘤疾病中的重要性進行了描述。例如有跡象表明某些HSPs的表達與腫瘤進展階段有關(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在細胞中的許多重要的致瘤信號途徑中起作用，以及某些具有抑癌活性的天然產(chǎn)物以HSP90為靶點的事實，致使人們提出抑制HSP90的功能將可以治療腫瘤疾病的概念。HSP90抑制劑，格爾德霉素(geldanamycin)的衍生物17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)，目前正在進行臨床實驗。
HSP90 HSP90約占細胞蛋白質(zhì)總質(zhì)量的1-2％。它在細胞中通常以二聚體形式存在，并伴隨有許多所謂輔陪伴分子的蛋白質(zhì)(見，例如，Pratt，1997)。對于細胞的活力而言，HSP90至關重要(Young等人，2001)，并且HSP90通過與許多已經(jīng)被外部應激(例如熱休克)改變原來折疊的蛋白相互作用而在細胞應激響應中起關鍵作用，以恢復原來的折疊或保護蛋白避免聚集(Smith等人，1998)。
還有跡象表明，HSP90是對抗突變作用的重要緩沖物質(zhì)，推測其通過校正由突變引起的錯誤蛋白折疊來實現(xiàn)這種作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90還具有調(diào)節(jié)的重要性。在生理條件下，HSP90與其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94一起，在確保各種客戶(client)關鍵蛋白的構象穩(wěn)定和成熟的細胞平衡中起作用。可以將上述關鍵蛋白分為三類甾類激素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各種蛋白質(zhì)的集合，例如突變的p53或端粒末端轉(zhuǎn)移酶hTERT的催化亞單位。這些蛋白質(zhì)中的每一種都在細胞的生理和生化過程的調(diào)節(jié)中起關鍵作用。
在人類中存有的HSP90家族包含四種基因，胞質(zhì)HSP90α、誘導型HSP90β同種型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94(Argon等人，1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。人們假設該家族內(nèi)的所有成員有相似的作用模式，但是由于它們在細胞中的位置不同，它們結合到不同的客戶蛋白上。例如，ERBB2是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等人，1999)，而已發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子的1型受體(TNFR1)或成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白(Rb)為TRAP1的客戶蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90與許多與大量客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的復雜相互作用有關(Smith，2001)。盡管精確的分子細節(jié)還仍沒有得到闡明，但是近年來借助于X射線晶體學進行的生化實驗和研究已經(jīng)逐漸能夠譯解HSP90的陪伴分子功能的詳情(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。即，HSP90是ATP依賴的分子伴侶(Prodromou等人，1997)，對于ATP水解而言，形成二聚體是重要的。ATP結合導致形成環(huán)形的二聚體結構，其中兩個N-端區(qū)域相互密切接觸，并作為構象的開關(Prodromou和Pearl，2000)。
公知的HSP90抑制劑 已發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是包括除莠霉素A和格爾德霉素的苯醌安莎霉素類化合物。最初，用它們測定由V-Src致癌基因轉(zhuǎn)化誘導的成纖維細胞的惡性表型的回復突變(Uehara等人，1985)。
后來，它們的強抗腫瘤活性在體外(Schulte等人，1998)和體內(nèi)(Supko等人，1995)動物模型中得以證明。
接著，對親和基質(zhì)的免疫沉淀及研究顯示格爾德霉素的主要作用機制包括與HSP90結合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X射線晶體研究顯示格爾德霉素競爭ATP結合位點，并抑制HSP90的原有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。這阻止形成多聚的HSP90復合物，依靠其作為客戶蛋白的分子伴侶的性質(zhì)。結果，通過泛素-蛋白酶體途徑將客戶蛋白降解。
在細胞培養(yǎng)和異種移植腫瘤模型中，格爾德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)顯示了在抑制HSP90、客戶蛋白降解和抗腫瘤活性方面的未改變的性質(zhì)(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是與格爾德霉素相比肝毒性顯著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在進行I/II期臨床實驗。
大環(huán)抗生素根赤殼菌素顯示同樣可以修正v-Src和v-Ha-Ras誘導的成纖維細胞的惡性表型(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作為HSP90抑制的后果，根赤殼菌素降解許多信號蛋白(Schulte等人，1998)。X射線晶體學研究顯示根赤殼菌素同樣可以結合到HSP90的N-端區(qū)域，并抑制原有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。
眾所周知，香豆素型抗生素結合至細菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP結合位點。香豆素類化合物新生霉素結合至HSP90的羧基末端，即，與苯醌-安莎霉素類化合物和根赤殼菌素相比，結合至HSP90中的不同位點，苯醌-安莎霉素類化合物和根赤殼菌素結合在HSP90的N-末端(Marcu等人，2000b)。
新生霉素對HSP90的抑制導致大量HSP90依賴的信號蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。
信號蛋白(例如ERBB2)的降解用由嘌呤衍生的HSP90抑制劑PU3進行證明。PU3引起細胞循環(huán)停滯，以及在乳腺癌細胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。
HSP90作為治療靶點 由于HSP90參與調(diào)節(jié)大量的腫瘤表型中非常重要的信號傳導途徑，并且由于發(fā)現(xiàn)某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性而表現(xiàn)出生物活性，所以目前正將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療藥物的新靶點進行研究(Neckers等人，1999)。
格爾德霉素、17AAG和根赤殼菌素的主要作用機制包括抑制ATP結合至蛋白N-末端的ATP結合位點，從而抑制HSP90的原有的ATP酶活性(見，例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性阻止輔陪伴分子的募集并利于HSP90雜絡物的形成，該雜絡物導致客戶蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑降解(見，例如，Neckers等人，1999；kelland等人，1999)。用HSP90抑制劑處理腫瘤細胞導致選擇性降解例如在細胞增殖、細胞循環(huán)的調(diào)節(jié)和凋亡等過程中具有根本重要性的重要蛋白質(zhì)。這些過程在腫瘤中通常失調(diào)(見，例如，Hostein等人，2001)。開發(fā)HSP90抑制劑的吸引人的原理是，可以在降解與轉(zhuǎn)化的表型相關的多數(shù)蛋白的同時，達到強的腫瘤治療作用。
具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的化合物以及包含這些化合物的組合物和它們用于治療HSP90誘導的疾病的方法，所述疾病例如腫瘤疾??；病毒性疾病，例如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎癥誘導的疾病(Bucci，2000)，例如類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾??；囊性纖維化(Fuller，2000)；與血管生成相關的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成；傳染性疾?。蛔陨砻庖呒膊。痪植咳毖?；促進神經(jīng)再生(Rosen等人，WO02/09696；Degranco等人，WO99/51223；Gold，US 6210974 B1)；纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(StrehlowWO02/02123)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在保護正常細胞對抗化療引起的毒性中的用途，以及在錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如癢病、克羅伊茨費爾特-雅各布(Creutzfeldt-Jakob)病、亨廷頓病或阿爾茨海默氏病(Sittler，人類分子遺傳學(Hum.Mol.Genet.)，10，1307，2001；Tratzelt等人，美國國家科學院學報(Proc.Nat.Acad.Sci.)，92，2944，1995；Winklhofer等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它們在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)誘導的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤(Ewing’s tumour)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌(sebaceous cellcarcinoma)、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈病等的肉瘤或癌。
A.Kamal等人在分子醫(yī)學趨勢(Trends in Molecular Medicine)，Vol.10No.62004年6月刊中描述了HSP90活化的治療和診斷應用，特別是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。
因此，發(fā)現(xiàn)特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小分子化合物是合乎需要的，并且是本發(fā)明的目的。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物和其鹽具有非常重要的藥理學性質(zhì)，同時可以被很好地耐受。
特別是，它們具有抑制HSP90的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預防上述疾病的藥物和/或藥物活性成分的式I化合物，以及式I化合物在制備治療和/或預防上述疾病的藥物中的用途，還涉及治療上述疾病的方法，該方法包括將一種或多種式I化合物給予需要這種治療的患者。
宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人類；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬；牛；狗；貓等。用感興趣的動物模型進行實驗研究，在此，它們提供了用于治療人類疾病的模型。
現(xiàn)有技術 WO 2005/00300 A1描述了作為HSP90抑制劑的其它三唑衍生物。
WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2描述了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。
抑制HSP90的3-或5-位為芳基取代的吡唑衍生物在WO 2004/050087A1和WO 2004/056782A1中進行了描述。
WO 03/055860 A1描述了作為HSP90抑制劑的3，4-二芳基吡唑類。
具有HSP抑制特性的嘌呤衍生物公開在WO 02/36075 A2中。
WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它們在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)誘導的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈病等的肉瘤或癌。
WO 01/72779進一步公開了其中提到的化合物在治療病毒性疾病中的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I-型病毒(HSV-I)、單純性皰疹II-型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《?、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒(equinovirus)、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人類免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人類免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。
此外，WO 01/72779還描述了其中提到的化合物在GRP94調(diào)控中的用途，其中調(diào)控的GRP94生物活性在個體中引起免疫反應、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運、從低氧/缺氧應激中恢復、從營養(yǎng)不良中恢復、從熱應激恢復或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與擾亂的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運相關的病癥、與局部缺血/再灌注相關的病癥或它們的組合，其中與局部缺血/再灌注相關的病癥是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術、心肺搭橋術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化(ALS)或新生兒應激(neonatal stress)等造成的后果。
最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑在制備用于改變個體中組織位置的緊隨局部缺血狀態(tài)的細胞反應的藥物中的用途，上述改變是通過用GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑處理上述組織位置處的細胞，以使細胞中的GRP94活性增加至可使緊隨局部缺血狀態(tài)的細胞反應發(fā)生改變的程度實現(xiàn)的，其中所述緊隨的局部缺血狀態(tài)優(yōu)選為心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術、心肺搭橋術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化(ALS)或新生兒應激等造成的后果，或其中所述組織位置是移植的供體組織。
下述說明書描述了HSP90抑制劑格爾德霉素與其它藥物活性成分的組合WO 2004/108080 A2、WO 2005/002506 A2、WO 2005/000211 A2、WO 2005/000212 A2、WO 2005/000213 A2、WO 2005/000214 A2、WO 2005/000314 A1。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物
其中 R1 指OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3， R2 指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]， R3 指H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet′、COOH、COOA、COOAr、COOHet′、CONH2、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet′、CON(Het′)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet′、NAA′、NHCOA、NACOA′、NHCOAr、NHCOHet′、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet′、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet′、OH、OA、OAr、OHet′、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet′、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet′、SO2NAHet′、SO2NA-芐基、SO2N(Ar)2或SO2N(Het′)2， R4、R5、R6相互獨立，分別指H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet′、COOH、COOA、COOAr、COOHet′、CONH2、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet′、CON(Het′)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet′、NAA′、NHCOA、NHCONH2、NACOA′、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet′、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet′、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet′、OH、OA、O(CH2)oHet、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、OHet′、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet′、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet′、SO2N(Ar)2或SO2N(Het′)2， R4和R5一起還指OCH2O、OCH2CH2O、-CH＝CH-CH＝CH-、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH， Y 指OH或SH， A、A′ 相互獨立，分別指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團替換，和/或另外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R7替換；Alk；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基； A和A′ 一起還指含有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團可以被O、S、SO、SO2、N、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8替換， Alk 指含有2-6個C原子的鏈烯基， R7 指CN、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9， R8 指含有3-7個C原子的環(huán)烷基；含有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基；Alk；或者無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH替換和/或另外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換； R9、R10 相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換和/或另外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換， R9和R10一起還指含有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8替換， Ar 指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、Y、CN、苯基、Het″、OXHet″′、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10和/或NR9SO2R10， Ar′ 指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10和/或NR9SO2R10， Het 指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、Y、CN、Ar、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、＝S、＝NR11、＝NR11R7和/或＝O(羰基氧)， Het′ 指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的、未飽和的或芳香族雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、＝S、＝NR11、＝NR11R7和/或＝O(羰基氧)，和/或其中環(huán)氮可以被-O-取代， Het″ 指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳香族雜環(huán)， Het″′ 指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)， X 指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團替換和/或另外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R7替換， R11 指H或A， Hal 指F、Cl、Br或I， m 指0、1或2， n 指0、1、2、3或4， o 指1、2或3。
本發(fā)明涉及式I化合物和其鹽，以及制備式I化合物和其藥學上可用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于， a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有權利要求1中所述含義，其中NH2和/或OH基團以保護的形式存在，并且Z指羥基保護基， 與式III化合物反應
其中，Y指O或S， 并隨后去除保護基， 或 b)使式IV化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1中所述含義， 與式V化合物反應
其中，R4、R5和R6具有權利要求1中所述含義，且Y指O或S， 得到氨基硫脲衍生物，隨后將后者環(huán)化， 和/或通過下面反應將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾囊粋€或多個基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6。
所述反應例如 i)將硝基還原為氨基， ii)將酯基水解為羧基， iii)通過還原胺化反應，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺， iv)將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺， 和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的水合物和溶劑合物?；衔锏娜軇┖衔镏付栊匀軇┓肿蛹雍显谒龌衔锷系募雍衔铮摷雍衔锸峭ㄟ^它們之間的相互吸引力形成的。溶劑合物，例如，是單或二水合物或醇化物。
根據(jù)本發(fā)明式I化合物還可以以式Ia的互變異構形式存在，
藥學上可用的衍生物指，例如，本發(fā)明化合物的鹽，還指所謂的前藥化合物。
前藥衍生物指已經(jīng)被例如烷基或?；⑻腔蚬央男揎椀氖絀化合物，其在有機體中迅速裂解從而提供有效的本發(fā)明化合物。
前藥衍生物還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的多聚物的衍生物，例如在國際藥劑學雜志(Int.J.Pharm.)115，61-67(1995)中所描述的。
“有效量”的表述指在組織、系統(tǒng)、動物或人體中引起例如研究者或醫(yī)師所尋求或期望的生物或醫(yī)療響應的藥物或藥物活性成分的量。
此外，“治療有效量”的表述指與沒有接受該量的相應的個體相比，產(chǎn)生下列后果的量康復治療提高；康復；預防或消除疾病、病象(diseasepicture)、疾病狀態(tài)、不適(complaint)、病癥或副作用；或減緩疾病、不適或病癥的惡化。
術語“治療有效量”還包括對增強正常生理功能有效的量。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構體的混合物，例如其比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。所述混合物特別優(yōu)選立體異構化合物的混合物。
對于所有不止出現(xiàn)一次的基團而言，意味著它們相互之間是獨立的。
在上下文中，除非另外特別指明，基團和參數(shù)R1、R2、R3、R4、R5和R6與式I中定義的相同。
A或A’優(yōu)選指無支鏈(直鏈)或支鏈且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的烷基。A或A’特別優(yōu)選指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A或A’極特別優(yōu)選指含有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，此外還指氟甲基、二氟甲基或溴甲基。
A或A’還指環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
A或A’還指Alk。Alk指含有2-6個C原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。
環(huán)烷基亞烷基指，例如，環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基或環(huán)戊基乙基。
Ac指乙?；?，Bzl指芐基，Ms指-SO2CH3。
R1 優(yōu)選指OH、OCH3或SH，特別優(yōu)選指OH或OCH3，另外還指OCF3、OCHF2。
R2 優(yōu)選指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]，其中A指含有1、2、3或4個C原子的烷基。
R2 特別優(yōu)選指CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het′、SO2N(CH3)CH2Ar′或SO2N(CH3)CH2Het′。
R3 特別優(yōu)選指H。
R4、R5、R6相互獨立，分別優(yōu)選指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′。
R4和R5優(yōu)選指H。
R6 優(yōu)選指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′。
R7 優(yōu)選指CN；COOR9，例如COOH或COOCH3；CONR9R10，例如CONH2；NR9R10，例如氨基、甲基氨基或二甲基氨基；NHCOR9、NHCOOR9或OR9，例如羥基或甲氧基。
R8 優(yōu)選指環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基、乙基、丙基或丁基。
R9、R10相互獨立，分別優(yōu)選指H或含有1-5個C原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換。
X優(yōu)選指含有1-6個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、NH替換和/或1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；極特別優(yōu)選含有1、2、3或4個C原子的亞烷基。
Ar指，例如苯基；鄰、間或?qū)妆交?；鄰、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交秽?、間或?qū)κ宥』交秽?、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交秽?、間或?qū)Π被交秽?、間或?qū)?(N-甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-甲基-氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)σ阴０被交?；鄰、間或?qū)籽趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸驶交秽?、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交秽?、間或?qū)︿灞交秽?、間或?qū)β缺交秽?、間或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(甲基磺?；?苯基；鄰、間或?qū)η杌交?；鄰、間或?qū)﹄寤交秽?、間或?qū)柞；交?；鄰、間或?qū)σ阴；交?；鄰、間或?qū)Π被酋；交秽?、間或?qū)︳然交秽?、間或?qū)︳燃谆交秽?、間或?qū)︳然籽趸交?；此外?yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4--二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar優(yōu)選指，例如，未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基。
Ar′指，例如，鄰、間或?qū)妆交?；鄰、間或?qū)σ一交秽?、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交?；鄰、間或?qū)κ宥』交?；鄰、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交秽?、間或?qū)Π被交?；鄰、間或?qū)?(N-甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)σ阴０被交秽?、間或?qū)籽趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸交?；鄰、間或?qū)σ已趸驶交秽?、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；鄰、間或?qū)?(N-乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基；鄰、間或?qū)Ψ交?；鄰、間或?qū)︿灞交?；鄰、間或?qū)β缺交?；鄰、間或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基；鄰、間或?qū)?(甲基磺酰基)苯基；鄰、間或?qū)η杌交?；鄰、間或?qū)﹄寤交?；鄰、間或?qū)柞；交?；鄰、間或?qū)σ阴；交?；鄰、間或?qū)Π被酋；交?；鄰、間或?qū)︳然交?；鄰、間或?qū)︳然谆交?；鄰、間或?qū)︳然籽趸交淮送鈨?yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4--二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羥基-3，5-二氯苯基；對碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar′優(yōu)選指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基。
不考慮進一步取代，Het指，例如，2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團還可以是部分或完全氫化的。
因此，Het還可以指，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊環(huán)-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；2，3-亞乙二氧基苯基；3，4-亞乙二氧基苯基；3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基；2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜

(dioxepin)-6-或-7-基；此外，優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
不考慮進一步取代，Het′指，例如，2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-異吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團還可以是部分或完全氫化的。
因此，Het′還可以指，例如，2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊環(huán)-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基；2-、3-、-5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；2，3-亞乙二氧基苯基；3，4-亞乙二氧基苯基；3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基；2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜

-6-或-7-基；此外，優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het′優(yōu)選指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代，其中環(huán)氮可以被-O-取代。
Het′特別優(yōu)選指吡啶基、N-氧基吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基或吲唑基，它們分別是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代。
Het″優(yōu)選指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基或嘧啶基。
Het″′優(yōu)選指吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或哌嗪基。
式I化合物可以有一個或多個手性中心，因此會出現(xiàn)各種立體異構形式。式I包括所有這些立體異構形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個基團為上面指明的優(yōu)選基團的式I化合物。一些優(yōu)選化合物的組可以用下面的亞式Ia-Ir表示，所述亞式與式I一致，且其中沒有詳細指定的基團同式I中定義的相同，但是其中 在Ia中 R1 指OH或OCH3； 在Ib中 R3 指H； 在Ic中 R2 指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、 SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]， 其中A指含有1、2、3或4個C原子的烷基； 在Id中 R2 指CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het′、 SO2N(CH3)CH2Ar′或SO2N(CH3)CH2Het′； 在Ie中 R4、R5、R6相互獨立，分別指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、 O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′； 在If中 R4、R5 指H； R6 指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′； 在Ig中 X 指含有1-6個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2 基團可以被O、NH替換和/或1-5個H原子可以被F和 /或Cl替換； 在Ih中 X 指含有1、2、3或4個C原子的亞烷基； 在Ii中 Ar 指未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、Het″、OXHet″′、 OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代 的苯基； 在Ij中 Ar′指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取 代、雙取代或三取代的苯基； 在Ik中 R7 指CN、CONR9R10、NR9R10或OR9； 在Il中 Het′指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、 不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、 Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代，和/或其 中環(huán)氮可以被-O-取代； 在Im中 Het′指吡啶基、N-氧基吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、 吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、 苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉 基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基或吲唑基，它們分別是 未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代 或三取代； 在In中 A 指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1、 2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH和/或 -CH＝CH-基團替換和/或另外1-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br替換；Alk；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基； 在Io中 R9、R10 相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其 中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換； 在Ip中 A 指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1-5 個H原子可以被F、Cl和/或Br替換； 在Iq中 R1 指OH或OCH3， R2 指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、 SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]， 其中A指含有1、2、3或4個C原子的烷基， R3 指H， R4、R5、R6相互獨立，分別指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′， X 指含有1-6個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2 基團可以被O、NH替換和/或1-5個H原子可以被F和/ 或Cl替換， Ar 指未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、Het″、OXHet″′、 OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代 的苯基， Ar′ 指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取 代、雙取代或三取代的苯基； R7 指CN、CONR9R10、NR9R10或OR9， Het′ 指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、 不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、 Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代，和/或其 中環(huán)氮可以被-O-取代； A 指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1、 2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH和/或 -CH＝CH-基團替換和/或另外1-5個H原子可以被F、 Cl和/或Br替換；Alk；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基； R9、R10相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其 中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換； 在Ir中 R1 指OH或OCH3， R2 指CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het′、 SO2N(CH3)CH2Ar′或SO2N(CH3)CH2Het′， R3 指H， R4、R5 指H， R6 指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、 (CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′， X 指含有1、2、3或4個C原子的亞烷基， Ar 指未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、Het″、OXHet″′、 OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代 的苯基， Ar′ 指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取 代、雙取代或三取代的苯基， R7 指CN、CONR9R10、NR9R10或OR9， Het′ 指吡啶基、N-氧基吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、 吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、 苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉 基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基或吲唑基，它們分別是 未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代 或三取代， A 指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1-5 個H原子可以被F、Cl和/或Br替換；或者含有3-7個C 原子的環(huán)烷基； R9、R10相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其 中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換； 和其藥學上可用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物。
此外，本發(fā)明化合物和用于制備它們的起始原料是按如文獻(例如標準著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen chemie[有機化學方法(Methods of Organic Chemistry)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的其本身為公知的方法，在公知的適于進行該反應的精確反應條件下制備的。也可以采用已知的變通方法，在此不再詳細說明。
如果需要的話，起始原料還可以在原位形成，不將它們從反應混合物中分離，而是立即將它們進一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。
一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它們是新的，則它們可以通過本身公知的方法制備。
式I化合物可以優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應制得。
一般而言，式II化合物與式III化合物是已知的。但是，如果它們是新的，則它們可以通過本身公知的方法制備。
反應用本領域技術人員公知的方法進行。
反應在適當?shù)亩栊匀軇┲羞M行。
適當?shù)亩栊匀軇┑氖纠菬N類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，例如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或上述溶劑的混合物。
溶劑特別優(yōu)選例如四氫呋喃。
根據(jù)所用的條件，反應時間為幾分鐘到14天，反應溫度范圍為約-30℃到140℃，通常為-10℃到130℃，特別為約30℃到約125℃。
此外，式I化合物可以通過將式IV化合物與式V化合物反應制得氨基硫脲衍生物，并隨后將后者環(huán)化而制備。
式IV和式V的起始化合物通常是已知的。如果它們是未知的，則它們可以通過本身公知的方法制備。
就反應時間、溫度和溶劑而言，式IV化合物與式V化合物的反應在如對式II化合物與式III化合物的反應所述的相同的條件下進行。氨基硫脲衍生物的環(huán)化在堿性條件下進行。適宜的堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，例如哌啶或二乙醇胺。
保護基團用本領域技術人員公知的方法除去。
醚例如甲醚的裂解在如上所述的適當?shù)娜軇┲羞M行，優(yōu)選加入三溴化硼。
反應特別優(yōu)選在二氯甲烷中在約-30至50℃、通常在-20至20℃、尤其在約-15至約0℃的反應溫度下進行。
此外，式I化合物可以通過將它們從其功能衍生物中經(jīng)溶劑解特別是水解或經(jīng)氫解釋放而獲得。
溶劑解或氫解的優(yōu)選起始原料是含有相應保護的氨基和/或羥基基團而不是一個或多個游離氨基和/或羥基基團的那些，優(yōu)選帶有氨基保護基團而不是與N原子結合的H的那些，例如符合式I，但含有NHR’基團(其中R’指氨基保護基，例如BOC或CBZ)而不是NH2基團的那些。
此外，優(yōu)選帶有羥基保護基團而不是羥基基團的H原子的起始原料。例如符合式I，但含有R”O(jiān)-苯基基團(其中R”指羥基保護基)而不是羥基苯基基團的那些。
起始原料的分子中存在多個相同或不同的保護的氨基和/或羥基基團也是可能的。如果存在的保護基相互不同，在許多情況中，可以選擇性地脫除它們。
術語“氨基保護基”是公知的一般術語，指如下基團其適于保護(阻斷)氨基基團從而避免化學反應，但其在分子其它地方的所需化學反應完成后容易脫除。典型的此類基團特別是未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基團。由于氨基保護基在所需反應(或反應序列)后被脫除，因此它們的類型和大小不十分重要；但是，優(yōu)選含有1-20、尤其1-8個碳原子的那些。就本發(fā)明而言，術語“?；睉獜膹V義上理解。它包括衍生自脂肪族、芳脂族(araliphatic)、芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基基團。這類?；鶊F的示例是烷?；?，例如乙酰基、丙酰基和丁?；?；芳烷?；?，例如苯基乙?；环减；?，例如苯甲?；图妆锦；?；芳基氧基烷?；鏟OA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“芐氧羰基”)、4-甲氧基-芐氧基羰基和FMOC；和芳基磺?；鏜tr、Pbf或Pmc。優(yōu)選的氨基保護基是BOC和Mtr，此外是CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術語“羥基保護基”同樣是公知的一般術語，指如下基團其適于保護(阻斷)羥基基團從而避免化學反應，但其在分子其它地方的所需化學反應完成后容易脫除。典型的此類基團是上述的未取代或取代的芳基、芳烷基或?；鶊F，此外還有烷基基團。羥基保護基的性質(zhì)和大小不是很重要，因為在所需的化學反應或反應序列后它們將被脫除；優(yōu)選含有1-20、特別是1-10個碳原子的基團。羥基保護基的示例尤其是芐基、對硝基苯甲?；妆交酋；⑹宥』鸵阴；?，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。COOH基團優(yōu)選以它們的叔丁酯形式被保護。
式I化合物從它們的功能衍生物中釋放出來，取決于所用的保護基，例如使用強酸，有利地是使用TFA或高氯酸，但還可使用其它無機強酸，例如鹽酸或硫酸；強有機羧酸，例如三氯乙酸；或磺酸，例如苯磺酸或?qū)妆交撬??？梢源嬖诹硗獾亩栊匀軇?，是這不總是必需的。適當?shù)亩栊匀軇﹥?yōu)選有機的例如羧酸，例如乙酸；醚類，例如四氫呋喃或二氧六環(huán)；酰胺類，例如DMF；鹵代烴，例如二氯甲烷；此外還有醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。上述溶劑的混合物也是適宜的。TFA優(yōu)選在沒有其它溶劑加入的情況下過量使用，高氯酸優(yōu)選以乙酸和70％高氯酸91的混合物的形式使用。裂解的反應溫度有利地在約0至約50℃、優(yōu)選15-30℃(室溫)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團可以例如優(yōu)選采用TFA的二氯甲烷溶液或約3-5N HCl的二氧六環(huán)溶液在15-30℃下脫除，F(xiàn)MOC基團可以采用大約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃下脫除。
可以氫解脫除的保護基(例如CBZ或芐基)可以例如在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，在支持物例如炭上是有利的)存在下經(jīng)氫氣處理而脫除。此處適當?shù)娜軇┦巧鲜瞿切貏e是例如醇類，例如甲醇或乙醇；或酰胺類，例如DMF。氫解通常在約0-100℃和約1-200bar的壓力下、優(yōu)選20-30℃和約1-10bar下進行。CBZ基團的氫解例如在5-10％ Pd/C存在下、在甲醇中很好地進行，或在20-30℃使用甲酸銨(代替氫氣)在Pd/C存在下、在甲醇/DMF中很好地進行。
此外，可以將一個或多個基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€或多個其它基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，從而將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式I化合物，這是例如通過下述方法實現(xiàn)的例如在蘭尼鎳或Pd/炭存在下、在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中氫化將硝基基團還原為氨基基團；和/或 轉(zhuǎn)化酯基團為羧基基團；和/或通過還原胺化將氨基基團轉(zhuǎn)化為烷基化的胺；和/或通過與醇反應酯化羧基基團；和/或通過與胺反應將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺。
此外，游離的氨基基團可以用常規(guī)方法采用酰氯或酸酐進行?；蛘卟捎梦慈〈蛉〈耐榛u進行烷基化，在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中、和/或在堿例如三乙胺或吡啶存在下、在-60至+30℃下進行是有利的。
藥用鹽和其它形式 所述的本發(fā)明化合物可以以它們最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括藥學上可接受的鹽形式的這些化合物的用途，可以根據(jù)本領域公知的方法從各種有機和無機酸和堿衍生得到上述鹽。藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物大部分通過常規(guī)方法制備。如果本發(fā)明化合物含有羧基，可以通過將該化合物與適當?shù)膲A反應得到相應的堿加成鹽，從而生成該化合物的適當?shù)柠}。所述的堿，例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬的醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣也包括在內(nèi)。在某些式I化合物情況中，可以通過用藥學上可接受的有機或無機酸處理這些化合物，從而形成酸加成鹽，所述酸例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機酸和其相應的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸及其相應的鹽，例如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、重亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酰胺鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不用于限制本發(fā)明。
此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不用于限制本發(fā)明。在上面提到的鹽中，優(yōu)選銨鹽；鈉和鉀堿金屬鹽；及鈣和鎂堿土金屬鹽。由藥學上可接受的有機非毒性堿衍生的本發(fā)明化合物的鹽包括與下列堿形成的鹽，所述堿包括伯、仲和叔胺，取代的胺，還包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不用于限制本發(fā)明。
可以用下列試劑將含有堿性的含氮基團的本發(fā)明化合物季銨化，所述試劑例如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和溴乙基苯。用這些鹽可以制備在水和油中都可溶的本發(fā)明化合物。
優(yōu)選的上面提到的藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、硫代水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇鹽，但這不用于限制本發(fā)明。
堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以通過將游離堿形式的該化合物與足量的所需酸接觸，從而根據(jù)常規(guī)方法形成鹽。可以通過將鹽與堿接觸，并用常規(guī)方法分離游離的堿，重新得到游離的堿。就某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解性而言，游離的堿形式與其相應的鹽形式在某些方面不同；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應的游離堿形式是相同的。
如上所述，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如與堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺是N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
可以通過將游離的酸形式與足量的所需堿接觸，以常規(guī)方法形成鹽，從而制備酸性的本發(fā)明化合物的堿加成鹽?？梢詫Ⅺ}形式與酸接觸，并用常規(guī)方法分離游離的酸，從而重新得到游離的酸。就某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解性而言，游離的酸形式與其相應的鹽形式在某些方面不同；然而，就本發(fā)明目的而言，鹽與其相應的游離酸形式是相同的。
如果本發(fā)明化合物含有不止一個能夠形成此種類型藥學上可接受的鹽的基團，那么本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二反丁烯二酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不用于限制本發(fā)明。
就上述來講，可以明白，本發(fā)明中的“藥學上可接受的鹽”的表述指包括鹽形式的本發(fā)明化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與活性成分的游離形式或以前用的該活性成分的任何其它鹽形式相比，活性成分的藥物動力學性質(zhì)得以改善?；钚猿煞值乃帉W上可接受的鹽形式還可以首次提供該活性成分從前沒有而又是需要的藥物動力學性質(zhì)，就其在體內(nèi)的療效而言，它甚至可以對該活性成分的藥效有積極的影響。
根據(jù)其分子結構，本發(fā)明的化合物可以是手性的，因此可能出現(xiàn)各種對映體形式。因而這些化合物可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構體的藥學活性可能不同，因此可能需要使用對映體。在這些情況中，可以通過本領域技術人員公知的化學或物理方法將終產(chǎn)物或甚至中間體分離為對映體化合物，或者直接用于合成。
在外消旋胺的情況中，通過與旋光活性的拆分試劑反應，由混合物制得非對映異構體。適當?shù)牟鸱衷噭┑氖纠切饣钚缘乃幔鏡和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當?shù)腘-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各種旋光活性的樟腦磺酸。在旋光活性的拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸聚合物)幫助下的色譜對映體拆分法也是有利的。用于此目的的適當?shù)南疵搫┦呛蚝既軇┗旌衔?，例如，己?異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。
此外，本發(fā)明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)中的用途，制備特別是通過非化學方法進行。在此可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑，如果需要的話，還與一種或多種另外的活性成分一起轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當?shù)膭┬汀?br> 此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構體(包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔?、以及任選的賦形劑和/或輔助劑。
藥物制劑可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給藥。根據(jù)所治療的疾病情況、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，每劑量單位可以包含，例如0.1mg至3g、優(yōu)選1-700mg、特別優(yōu)選5-100mg的本發(fā)明化合物，或者可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給予藥物制劑。優(yōu)選的劑量單位制劑包含如上面所示的日劑量或部分劑量或其相應的部分的活性成分。此外，該類型的藥物制劑可以用藥學領域廣泛公知的方法制備。
藥物制劑可以經(jīng)任何所需的適當方法給藥，例如經(jīng)口(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))的方法。這些制劑可以用所有藥學領域公知的方法通過例如將活性成分與賦形劑或輔助劑混合制備。
適于口服給藥的藥物制劑可以以單獨的單位給藥，所述單位例如膠囊或片劑；散劑或顆粒劑；含水或非水液體的溶液劑或混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食品；或水包油型的液體乳劑或油包水型的液體乳劑。
因此，例如在片劑或膠囊的口服給藥情況中，活性成分組分可以與口服的非毒性的及藥學上可接受的例如乙醇、甘油、水等惰性賦形劑混合。散劑是通過將化合物研細至適當微細尺寸并與用相似方法研細的藥學上的賦形劑混合制得的，所述賦形劑例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。矯味劑、防腐劑、分散劑和染料同樣可以存在。
通過制備如上面所述的粉末混合物并隨后填裝進成形的膠囊殼中制備膠囊。在填裝操作前可以將助流劑和潤滑劑，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇，加入到粉末混合物中。同樣可以加入例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉的崩解劑或助溶劑，以提高膠囊服用后的藥物利用度。
另外，如果需要或必要的話，適當?shù)恼澈蟿?、潤滑劑和崩解劑及染料同樣可以加入到混合物中。適當?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?；明膠；天然的糖，例如葡萄糖或β-乳糖；由玉米制得的甜味劑；天然和合成的橡膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠；或藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過下面方法制備的，所述方法包括例如制備粉末混合物、制?；蚋稍飰褐圃摶旌衔?、加入潤滑劑和崩解劑并將全部的混合物壓片得到片劑。粉末混合物是通過將用適當方法研細的化合物與如上面所述的稀釋劑或基質(zhì)、并任選與以下物質(zhì)混合制得的，所述物質(zhì)包括粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶出緩速劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季鹽；和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣?？梢匀缦聦⒎勰┗旌衔镏屏⑵溆美缣菨{、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或多聚物材料的溶液的粘合劑潤濕，并將其壓過篩網(wǎng)。制粒的另一方法是，可以將粉末混合物通過制片機，得到非規(guī)則形狀的塊，將其打碎形成顆粒?？梢韵蜻@些顆粒中加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油進行潤滑，以防止其粘到片劑鑄型中。然后，將潤滑的混合物壓制成片劑。本發(fā)明化合物還可以與自由流動的惰性賦形劑組合，然后不經(jīng)制粒或干壓步驟，直接壓成片劑。還可以存在透明的或不透明的包含蟲膠封裝層、糖或多聚物材料層和光澤的蠟層的保護層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料，以使能夠區(qū)別不同的劑量單位。
口服液體，例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，可以以劑量單位形式制得，以使包含指定量的化合物?？梢詫⒒衔锶芙庠诤羞m當矯味劑的水溶液中制得糖漿劑，而酏劑可以用非毒性的醇溶媒制得。可以通過將化合物分散于無毒溶媒中制備混懸劑。同樣可以加入增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑；矯味添加劑，例如薄荷油；或天然甜味劑或糖；或其它人工甜味劑等。
如果需要的話，用于口服給藥的劑量單位制劑可以裝入微膠囊中。還可以通過例如將顆粒原料用聚合物和蠟等材料包衣或包埋，制備釋放延長或延緩的制劑。
本發(fā)明化合物和其鹽、溶劑合物和生理上功能化衍生物還可以以例如小單層微囊、大單層微囊和多層微囊的脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)形式給藥。脂質(zhì)體可以用例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿的各種磷脂形成。
本發(fā)明化合物和其鹽、溶劑合物和生理上的功能化衍生物還可以用單克隆抗體作為個體載體進行遞藥，所述載體上偶聯(lián)著上述化合物分子。還可以將化合物偶聯(lián)在作為靶向藥物載體的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基異丁烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰胺基苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈４送膺€可以將這些化合物偶聯(lián)至適于控制藥物釋放的生物可降解類聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯(caprolcatone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以作為與接受者的表皮較大范圍密切接觸的獨立的貼劑。因此，例如，可以通過電離子透入療法從貼劑中遞送活性成分，如在藥學研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)的一般術語中所描述的。
可以將適于局部給藥的藥物化合物制成膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗液劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于治療眼或其它外部組織，例如口腔和皮膚而言，制劑優(yōu)選以局部的膏劑或乳膏劑使用。在制劑為膏劑的情況下，活性成分可以與石蠟或水混溶的乳膏基質(zhì)一起應用。或者，可以將活性成分與水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)一起制成乳膏劑。
適于眼局部用藥的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或混懸在適當?shù)妮d體、特別是含水溶劑中。
適于口腔局部用藥的藥物制劑包括錠劑(lozenges)、軟錠劑(pastilles)和漱口劑。
適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑形式給藥。
載體物質(zhì)為固體的適于鼻腔給藥的藥物制劑包含有顆粒大小例如20-500微米的粗粉，該粗粉通過鼻吸方式給藥，即由鼻道從靠近鼻子的含有該粉末的容器中快速吸入。由液體作為載體物質(zhì)的用于鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的適當?shù)闹苿┌ɑ钚猿煞值乃蛴腿芤骸?br> 適于吸入給藥的藥物制劑包含微細顆粒的粉塵或霧，它們可以由如氣霧器、噴霧器或吹入器的不同類型的加壓分散器產(chǎn)生。
適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓劑、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑給藥。
適于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水或無水的無菌注射溶液，該溶液包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶解物，這些溶解物使制劑與治療的受試者的血液等滲；以及含水或無水的包含混懸介質(zhì)和稠化劑的無菌混懸劑。制劑可以在單劑量或多劑量容器例如封閉的安瓿和小瓶中給藥，并以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)保存，從而只需在使用前立即加入例如注射用水的無菌載體液體即可。
根據(jù)配方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆?；蚱苽洹?br> 無需說明，除了上面特別提到的成分外，制劑還可以包含與特殊類型制劑相關的其它在本領域中常用的物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可以包含矯味劑。
本發(fā)明化合物的治療有效量依賴于很多因素，包括例如人或動物的年齡和體重、需要治療的精確的疾病狀況和它的嚴重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，最終要靠實施治療的醫(yī)生或獸醫(yī)確定。然而，本發(fā)明化合物的有效量通常為每天0.1-100mg/kg受試者(哺乳動物)體重，特別是每天1-10mg/kg體重。因此，對于體重70kg的成年哺乳動物的每天實際用量通常為70-700mg，其中，該量可以以每天單獨劑量給藥或通常以每天一系列分劑量(例如二、三、四、五或六劑量)給藥，但總的日劑量是相同的?？梢詫⑵潲}或溶劑合物或生理上功能化的衍生物的有效量作為本發(fā)明化合物本身的有效量的部分進行確定?？梢约俣▽τ谥委熒厦嫣岬降钠渌“Y而言，相似的劑量是適宜的。
此外，本發(fā)明還涉及藥物，該藥物包含至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構體(包括任何比例的混合物)，和至少一種另外的藥物活性成分。
另外的藥物活性成分優(yōu)選化療物質(zhì)，特別是抑制血管生成并因此抑制腫瘤細胞生長和擴散的化療物質(zhì)；此處優(yōu)選VEGF受體抑制劑，包括定向至VEGF受體的核酶(robozyme)和反義物質(zhì)(antisense)、制管張素和內(nèi)皮抑制素。
可以與本發(fā)明化合物組合使用的抗腫瘤物質(zhì)的示例通常包括烷化劑、抗代謝藥；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位絡合物。
抗腫瘤物質(zhì)優(yōu)選選自下面類別的化合物蒽環(huán)類抗生素、長春花屬藥物、絲裂霉素類、博來霉素類、細胞毒性核苷類、埃博霉素類(epothilones)、淅皮海綿內(nèi)酯類(discormolides)、蝶啶類、diynenes和鬼臼毒素類。上述類別化合物中特別優(yōu)選，例如洋紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、阿糖胞苷、5-氮胞苷、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、噴司他丁、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、克拉屈濱、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼素毒或鬼臼素毒衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長春堿、長春新堿、白諾西丁、長春地辛、長春羅新、多西紫杉醇和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤藥物選自discormolide、埃博霉素D、磷雌氮芥、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲密胺、塞替派、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白介素。
其它藥物活性成分優(yōu)選抗生素。優(yōu)選的抗生素選自放線菌素D、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、博來霉素、普利霉素、絲裂霉素。
其它藥物活性成分優(yōu)選酶抑制劑。優(yōu)選的酶抑制劑選自組蛋白脫乙酰基作用抑制劑(例如N-辛二酰苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸[SAHA]和酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD 1839[易瑞沙])。
其它藥物活性成分優(yōu)選出核轉(zhuǎn)運抑制劑。出核轉(zhuǎn)運抑制劑阻止生物聚合體(例如RNA)從細胞核輸出。優(yōu)選的出核轉(zhuǎn)運抑制劑選自callystatin、細霉素B(leptomycin B)、ratjadone。
其它藥物活性成分優(yōu)選出核轉(zhuǎn)運抑制劑。出核轉(zhuǎn)運抑制劑阻止生物聚合體(例如RNA)從細胞核輸出。優(yōu)選的出核轉(zhuǎn)運抑制劑選自callystatin、細霉素B(leptomycin B)、ratjadone。
其它藥物活性成分優(yōu)選免疫抑制劑。優(yōu)選的免疫抑制劑選自雷帕霉素、CCI-779(惠氏(Wyeth))、RAD001(諾華(Novartis))、AP23573(Ariad制藥(Ariad Pharmaceuticals))。
本發(fā)明還涉及套盒(試劑盒)，該套盒包含獨立包裝的 (a)有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，和 (b)有效量的其它藥物活性成分。
該套盒包含適當?shù)娜萜?，例如盒子、單獨的瓶、袋或安瓿。該套盒可以，例如，包含獨立的安瓿，每個安瓿中包含溶解或凍干形式的有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構體(包括它們的所有比例的混合物)、以及有效量的其它藥物活性成分。
用途 本發(fā)明化合物適于作為治療在哺乳動物特別是人類中的HSP90參與的疾病的藥物活性成分。
因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物和其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物中的用途。
此處優(yōu)選SGK。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物及其藥學上可用的衍生物、溶劑合物和立體異構體(包括它們的任何比例的混合物)在制備治療下列疾病的藥物中的用途，所述疾病例如是腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈?。? 病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I型病毒(HSV-I)、單純性皰疹II型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)； 用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導的疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾??；囊性纖維化；與血管生成相關的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位、腫瘤血管生成；傳染性疾?。蛔陨砻庖呒膊?；局部缺血；神經(jīng)再生的促進；纖維生成性疾病，例如硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化； 本發(fā)明化合物可以抑制，特別是，癌生長及腫瘤細胞和腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此適于治療腫瘤。
此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備保護正常細胞對抗化療引起的毒性的藥物及治療錯誤蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病(例如癢病、克羅伊茨費爾特-雅各布病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏病)的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和惡病質(zhì)疾病的藥物中的用途。
在另外的實施方案中，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于HSP90調(diào)控的藥物中的用途，其中調(diào)控的HSP90生物活性引起個體的免疫反應、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運、從低氧/缺氧應激中恢復、從營養(yǎng)不良中恢復、從熱應激中恢復或上述的組合，和/或其中病癥為癌癥、傳染性疾病、與擾亂的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運相關的病癥、與局部缺血/再灌注相關的病癥或它們的組合，其中與局部缺血/再灌注相關的病癥是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術、心肺搭橋術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化(ALS)或新生兒應激等造成的后果。
在另外的實施方案中，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療局部缺血的藥物中的用途，所述局部缺血是由心臟停搏、心搏停止和延遲型室性心律失常、心臟手術、心肺搭橋術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力減退、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、焦慮癥、精神分裂癥、神經(jīng)變性病癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化(ALS)或新生兒應激等造成的后果。
測定HSP90抑制劑的實驗方法 可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-脫甲氧格爾德霉素(17AAG)與HSP90結合以及它們的競爭性抑制作用，測定本發(fā)明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003；Chiosis等人，2002)。
在具體的方案中，應用了放射性配體過濾結合實驗。此處所用的放射性配體是氚標記的17-烯丙基氨基格爾德霉素，[3H]17AAG。該過濾結合實驗可以用于靶向?qū)ふ腋蓴_ATP結合位點的抑制劑。
材料 重組人HSP90α(大腸桿菌表達的，95％純度)； [3H]17AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H]。比活性1.11×1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717)； HEPES過濾緩沖液(50mM HEPES，pH7.0，5mM MgCl2，BSA0.01％) Multiscreen FB(1μm)過濾板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法 首先將96-孔微滴定過濾板沖洗，并用0.1％聚乙烯亞胺沖洗和涂覆。
在下面的條件下進行實驗 反應溫度22℃ 反應時間30分鐘，在800rmp下?lián)u動 實驗體積50μl 終濃度 50mM HEPES HCl，pH7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSA HSP901.5μg/實驗 [3H]17AAG0.08μM。
在反應末，用真空多支管(Multiscreen Separation System，Millipore)通過吸取將過濾板中的上清液除去，并將濾板洗滌兩次。
然后在β計數(shù)器(Microbeta，Wallac)下用閃爍器(Microscint 20，Packard)測定濾板。
由“每分鐘計數(shù)”值測定“對照的百分數(shù)(％)”，并且由此可以計算出化合物的IC50值。
測試結果 表1 本發(fā)明化合物對HSP90的抑制作用 ＊IC5010nM-1μM＝A 1μM-10μM＝B >10μM＝C 上下文中，所有的溫度是以℃為單位表示的。在下面的實施例中，“常規(guī)后處理”指如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，調(diào)節(jié)pH至2-10，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機相用硫酸鈉干燥，并蒸干，通過硅膠色譜法和/或通過結晶將產(chǎn)物純化。Rf值為在硅膠上的值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9:1。
LC-MS條件 采用具有下列特征的HP 1100系列Hewlett Packard System離子源電噴霧(正性模式)；掃描100-1000m/e；斷裂電壓60V；氣體溫度300℃，DAD220nm。
流速2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器將對于MS的流速減至0.75ml/min。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 溶劑來自Merck KGaA的液相色譜純級 溶劑AH2O(0.01％TFA) 溶劑BACN(0.008％TFA) 梯度 20％的B→100％的B0分鐘至2.8分鐘 100％的B2.8分鐘至3.3分鐘 100％的B→20％的B3.3分鐘至4分鐘 在下面的實施例中所述的保留時間Rf或Rt[min]和M+H+數(shù)據(jù)MW為LC-MS的測定結果。
實施例1 5-[2，4-二羥基-5-(N-芐基-N-甲基氨基羰基)-苯基]-4-(2-甲基苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑(＂A1＂)的制備 1.1 首先，將80g5-溴-2，4-二羥基苯甲酸加入到1L甲醇中，再加入8ml硫酸，并將混合物煮沸16小時。除去溶劑，將殘留物用MTB醚溶解，將該溶液進行常規(guī)后處理，得到80g的5-溴-2，4-二羥基苯甲酸甲酯。
1.2 將92.6g的碳酸鉀加入到80g 5-溴-2，4-二羥基苯甲酸甲酯的1L乙腈溶液中，并滴加77ml芐基溴。將混合物加熱3小時，并冷卻，除去溶劑，并將殘留物進行常規(guī)后處理，得到150g的5-溴-2，4-二芐氧基苯甲酸甲酯(粗產(chǎn)物)。
1.3 將800ml的2N NaOH加入到150g 5-溴-2，4-二芐氧基苯甲酸甲酯的500ml THF溶液中，并將混合物在50℃下攪拌2h，隨后在室溫下攪拌16小時。將紅色堿性相分離并冷卻，滴加濃鹽酸至pH2-3。將沉淀的產(chǎn)物分離并干燥，得到132g 5-溴-2，4-二芐氧基苯甲酸。
1.4 將9g 5-溴-2，4-二芐氧基苯甲酸、40ml亞硫酰氯和1滴DMF在室溫下攪拌4小時。除去亞硫酰氯，并將殘留物用二氯甲烷處理兩次，得到9.4g 5-溴-2，4-二芐氧基苯甲酰氯，其直接用于下一步。
1.5 在冰冷條件下，將4.5g 5-溴-2，4-二芐氧基苯甲酰氯的6ml二氯甲烷溶液滴加到1.126ml鄰甲苯胺和1.211ml吡啶的40ml二氯甲烷溶液中。將混合物在室溫下再攪拌16小時，然后經(jīng)常規(guī)后處理，得到3g 5-溴-2，4-二芐氧基-N-鄰甲苯基苯甲酰胺。
1.6 在氬氣氣氛下，將1.5g PCl5加入到3g 5-溴-2，4-二芐氧基-N-鄰甲苯基苯甲酰胺的30ml甲苯溶液中，并將混合物回流3小時。蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解在50ml THF中，并滴加70ml 1M的肼的THF溶液。將混合物在室溫下再攪拌16小時，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。常規(guī)后處理，得到N-(2-甲基苯基)-3-溴-4，6-二芐氧基苯甲酰胺腙。
1.7 在45-50℃，將30.98g N-(2-甲基苯基)-3-溴-4，6-二芐氧基苯甲酰胺腙的200ml THF的溶液滴加到11.67g 1，1’-羰基二咪唑的1L THF溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，除去溶劑，并將殘留物進行常規(guī)后處理，得到26g 5-(2，4-二芐氧基-5-溴苯基)-4-(2-甲苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑，Rf2.25。
1.8 在高壓釜中在100℃/4-8bar反應5小時 7.3g 5-(2，4-二芐氧基-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑、150ml甲醇、0.3L一氧化碳、150mg[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、2g三乙胺和10ml甲苯。經(jīng)后處理，得到3個化合物的混合物，兩個化合物具有單芐基醚和二芐基醚的分子量
產(chǎn)物混合物直接用于酯裂解。
1.9 將1.8中得到的酯與2N NaOH在甲醇/THF中、在標準條件下反應，隨后經(jīng)常規(guī)后處理，得到混合物
1.10 將3.045g在1.9中獲得的羧酸的100ml THF溶液冷卻，加入1.319ml 4-甲基嗎啉和2.119g O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)。將混合物攪拌1小時。加入0.878ml N-芐基-甲基胺，將混合物在室溫再攪拌16小時。分離掉THF，將混合物進行常規(guī)后處理，得到混合物
1.11 將3.6g在1.10中獲得的酰胺的36ml THF溶液在1.8g Pd/C(5％)存在下在標準條件下氫化。然后分離掉催化劑，并將混合物進行常規(guī)后處理，得到915mg 5-[2，4-二羥基-5-(N-芐基-N-甲基氨基羰基)苯基]-4-(2-甲基苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑，MW431.5
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.91(s，1H)，10.18(s，1H)，9.96(s，1H)，7.40-7.21(m，8H)，7.02(b，2H)，6.30(s，1H)，4.51(s，2H)，2.51(s，3H)，2.14(s，3H)。
用類似方法得到下列化合物





















實施例2 5-[2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑(＂A117a＂)的制備 2.1 將1ml濃硫酸加入到100g 2，4-二甲氧基苯甲酸的500ml甲醇溶液中，并將混合物回流14小時。冷卻混合物，除去溶劑，將殘留物溶于1升MTB中，將該溶液水洗滌三次，每次用水200ml，并干燥，除去溶劑，得到105.5g 2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯 2.2 在大約5℃下，將93.9g 2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯緩慢加入到冷卻到-5℃的128ml氯磺酸中。將混合物在0℃攪拌1.5小時，然后在室溫下攪拌14小時。將該批次物質(zhì)倒在冰上，分離出白色沉淀并用少量水淋洗(＝磺酰氯)。用碳酸鉀將濾液調(diào)至約pH2，然后分離出沉淀物質(zhì)(＝磺酸鉀鹽)。將該兩種晶體干燥，得到24.8g
和134.3g
2.3 將300ml磷酰氯加入到134.3g在2.2中獲得的鉀鹽中，將混合物在110℃攪拌1小時。除去POCl3。將殘留物與500g冰一起攪拌1小時。將全部混合物通過熔結玻璃(glass frit)抽濾，將濾餅用水洗滌，得到122g混合物，其中有 78.4％的

和20.4％的
2.4 在攪拌和冷卻條件下，將122g在2.3中獲得的產(chǎn)物混合物加入到42ml甲基丙胺和115ml三乙胺的500ml THF溶液中，將混合物在室溫再攪拌14小時。常規(guī)后處理得到104g的 84.4％

和15.6％

的混合物。
2.5 為了除去殘留的水汽，將得自2.4的產(chǎn)物混合物用500ml甲苯處理。將殘留物溶解在二氯甲烷中，在冷卻條件下加入三溴化硼，并將混合物在室溫攪拌14小時。為了分解BBr3，在冷卻條件下加入乙腈/水。分離掉沉淀的硼酸。將濾液進行常規(guī)后處理，并從甲苯中結晶，得到2，4-二羥基-5-(N-甲基-N-丙基-氨磺酰基)苯甲酸
2.6 在標準條件下，在甲醇中用硫酸催化將2，4-二羥基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸進行酯化，得到化合物2，4-二羥基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸甲酯。
2.7.將71.25g碳酸鉀加入到75g 2，4-二羥基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸甲酯的800ml乙腈溶液中。然后滴加加入60ml芐基溴。將混合物回流3小時，冷卻并進行常規(guī)后處理。用HPLC處理得到113g 2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸甲酯。
2.8 將113g 2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯溶于300ml甲醇和300ml THF中，加入600ml 2N NaOH，將混合物在室溫攪拌14小時。除去一些溶劑，在冰冷卻條件下用稀HCl中和混合物。將沉淀的產(chǎn)物分離并干燥，以定量產(chǎn)率得到2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸。
2.9 使2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酸與亞硫酰氯反應，得到化合物2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酰氯。
2.10 使2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?苯甲酰氯與2-氯苯胺反應，得到化合物2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺。
2.11 使2，4-二芐氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺?；?-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺與肼反應，得到化合物
2.12 將上述化合物環(huán)化，得到化合物5-[2，4-二芐氧基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺?；?苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑，通過催化氫化除去其芐基基團，得到化合物5-[2，4-二羥基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羥基-4H-1，2，4-三唑(“A117a”)，MW 439.9。
下列化合物用類似的方法獲得












下面的實施例涉及藥物組合物 實施例A注射瓶劑 用2N鹽酸將100g根據(jù)本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉的3L雙蒸水溶液調(diào)至pH為6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射瓶中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封裝。每一注射瓶中含有5mg活性成分。
實施例B栓劑 將20g根據(jù)本發(fā)明的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒入模具中并使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。
實施例C溶液劑 將1g根據(jù)本發(fā)明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于940ml雙蒸水中，制得溶液。將該溶液pH調(diào)至6.8，并使溶液至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使用。
實施例D膏劑 在無菌條件下，將500mg根據(jù)本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑 將1kg根據(jù)本發(fā)明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓片，得到每片含有10mg活性成分的片劑。
實施例F糖衣劑 根據(jù)類似于實施例E的方法壓制片劑，接著按常規(guī)方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣材料進行包衣。
實施例G膠囊 用常規(guī)方法，將2kg根據(jù)本發(fā)明的活性成分裝入硬明膠膠囊中，每個膠囊中含有20mg的活性成分。
實施例H安瓿 將1kg根據(jù)本發(fā)明的活性成分的60L雙蒸水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下凍干，并在無菌條件下封裝。每一安瓿中含有10mg的活性成分。
權利要求
1.式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物
其中
R1 指OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、對-甲氧基芐氧基、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3或CH3，
R2 指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]，
R3指H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet′、COOH、COOA、COOAr、COOHet′、CONH2、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet′、CON(Het′)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet′、NAA′、NHCOA、NACOA′、NHCOAr、NHCOHet′、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet′、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet′、OH、OA、OAr、OHet′、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet′、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet′、SO2NAHet′、SO2NA-芐基、SO2N(Ar)2或SO2N(Het′)2，
R4、R5、R6相互獨立，分別指H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet′、COOH、COOA、COOAr、COOHet′、CONH2、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet′、CON(Het′)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet′、NAA′、NHCOA、NHCONH2、NACOA′、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet′、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet′、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet′、OH、OA、O(CH2)oHet、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、OHet′、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet′、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet′、SO2N(Ar)2或SO2N(Het′)2，
R4和R5一起還指OCH2O、OCH2CH2O、-CH＝CH-CH＝CH-、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，
Y指OH或SH，
A、A′相互獨立，分別指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子的烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團替換，和/或另外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R7替換；Alk；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基；
A和A′一起還指含有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團可以被O、S、SO、SO2、N、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8替換，
Alk指含有2-6個C原子的鏈烯基，
R7指CN、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9或OR9，
R8指含有3-7個C原子的環(huán)烷基；含有4-10個C原子的環(huán)烷基亞烷基；Alk；或者無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH替換和/或另外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換；
R9、R10相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其中1-3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替換和/或另外1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，
R9和R10一起還指含有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8或NCOOR8替換，
Ar指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、Y、CN、苯基、Het＂、OXHet″′、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10和/或NR9SO2R10，
Ar′指苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們分別被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10和/或NR9SO2R10，
Het 指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和的、未飽和的或芳香族雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、Y、CN、Ar、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、＝S、＝NR11、＝NR11R7和/或＝O(羰基氧)，
Het′指含有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和的、未飽和的或芳香族雜環(huán)，其可以是未取代的或被下列基團單取代、雙取代或三取代Hal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、＝S、＝NR11、＝NR11R7和/或＝O(羰基氧)，和/或其中環(huán)氮可以被-O-取代，
Het＂指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳香族雜環(huán)，
Het″′指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，
X指無支鏈的或支鏈的含有1-10個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NR8和/或-CH＝CH-基團替換和/或另外1-5個H原子可以被F、Cl、Br和/或R7替換，
R11 指H或A，
Hal指F、Cl、Br或I，
m 指0、1或2，
n 指0、1、2、3或4，
o 指1、2或3。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R1指OH或OCH3。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R3指H。
4.根據(jù)權利要求1-3中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R2指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]，其中A指含有1、2、3或4個C原子的烷基。
5.根據(jù)權利要求1-4中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R2指CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het′、SO2N(CH3)CH2Ar′或SO2N(CH3)CH2Het′。
6.根據(jù)權利要求1-5中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中R4、R5、R6相互獨立，分別指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′。
7.根據(jù)權利要求1-6中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R4、R5指H；
R6指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′。
8.根據(jù)權利要求1-7中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
X指含有1-6個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、NH替換和/或1-5個H原子可以被F和/或Cl替換。
9.根據(jù)權利要求1-8中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
X指含有1、2、3或4個C原子的亞烷基。
10.根據(jù)權利要求1-9中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
Ar指未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、Het″、OXHet″′、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基。
11.根據(jù)權利要求1-10中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
Ar′指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基。
12.根據(jù)權利要求1-11中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R7指CN、CONR9R10、NR9R10或OR9。
13.根據(jù)權利要求1-12中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
Het′指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代，和/或其中環(huán)氮可以被-O-取代。
14.根據(jù)權利要求1-13中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
Het′指吡啶基、N-氧基吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基或吲唑基，它們分別是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代。
15.根據(jù)權利要求1-14中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
A指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團替換和/或另外1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br替換；Alk；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基。
16.根據(jù)權利要求1-15中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R9、R10相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換。
17.根據(jù)權利要求1-16中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
A指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br替換；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基。
18.根據(jù)權利要求1-17中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R1指OH或OCH3，
R2指CONA[(CH2)oAr]、CONA[(CH2)oHet′]、SO2NA[(CH2)oAr′]或SO2NA[(CH2)oHet′]，
其中A指含有1、2、3或4個C原子的烷基，
R3指H，
R4、R5、R6相互獨立，分別指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′，
X指含有1-6個C原子的亞烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、NH替換和/或1-5個H原子可以被F和/或Cl替換，
Ar指未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、Het″、OXHet″′、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基，
Ar′指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基；
R7指CN、CONR9R10、NR9R10或OR9，
Het′指含有1-3個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代，和/或其中環(huán)氮可以被-O-取代；
A指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1、2或3個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH和/或-CH＝CH-基團替換和/或另外1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br替換；Alk；或含有3-7個C原子的環(huán)烷基；
R9、R10相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換。
19.根據(jù)權利要求1-18中的一項或多項的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，其中
R1指OH或OCH3，
R2指CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het′、SO2N(CH3)CH2Ar′或SO2N(CH3)CH2Het′，
R3指H，
R4、R5指H，
R6指H、Hal、CN、A、O(CH2)oHet′、O(CH2)oCN、(CH2)oNH2、(CH2)oNHA或(CH2)oNAA′，
X指含有1、2、3或4個C原子的亞烷基，
Ar指未取代的或被Hal、A、XR7、苯基、Het″、OXHet″′、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基，
Ar′指被Hal、A、XR7、OA、OXR7和/或CONR9R10單取代、雙取代或三取代的苯基，
R7指CN、CONR9R10、NR9R10或OR9，
Het′指吡啶基、N-氧基吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基或吲唑基，它們分別是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA單取代、雙取代或三取代，
A指無支鏈的或支鏈的含有1-6個C原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br替換；或者含有3-7個C原子的環(huán)烷基；
R9、R10相互獨立，分別指H或含有1-5個C原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl替換。
20.根據(jù)權利要求1的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，所述化合物選自

21.選自以下的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物
22.制備根據(jù)權利要求1-20的式I化合物和其藥學上可用的衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于
a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有權利要求1中所述含義，其中NH2和/或OH基團以保護的形式存在，并且Z指羥基保護基，
與式III化合物反應
其中，Y指O或S，
并隨后去除保護基，
或
b)使式IV化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1中所述含義，
與式V化合物反應
其中，R4、R5和R6具有權利要求1中所述含義，且Y指O或S，得到氨基硫脲衍生物，隨后將后者環(huán)化，
和/或通過下面反應將式I化合物中的一個或多個基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€或多個基團R1、R2、R3、R4、R5和/或R6，
所述反應例如
i)將硝基還原為氨基，
ii)將酯基水解為羧基，
iii)通過還原胺化反應，將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，
iv)將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺，
和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽。
23.藥物，該藥物包含至少一種式I化合物或根據(jù)權利要求21的化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔助劑。
24.式I化合物或根據(jù)權利要求21的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，在制備治療和/或預防HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物中的用途。
25.如權利要求24所述的式I化合物或根據(jù)權利要求21的化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體并包括它們?nèi)魏伪壤幕旌衔镌谥苽渌幬镏械挠猛?，所述藥物用于治療或預防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導的疾病、囊性纖維化、與血管生成相關的疾病、傳染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纖維生成性疾病，
用于促進神經(jīng)再生，
用于抑制癌的生長和腫瘤細胞及腫瘤的轉(zhuǎn)移，
用于保護正常細胞對抗化療引起的毒性，
用于治療其中錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病。
26.根據(jù)權利要求25的用途，其中腫瘤疾病為纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂細胞癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球白血癥和重鏈病。
27.根據(jù)權利要求25的用途，其中病毒性疾病的病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、單純性皰疹I型病毒(HSV-I)、單純性皰疹II型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、?？刹《尽⑤啝畈《?、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多孔病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。
28.根據(jù)權利要求25的用途，其中炎癥誘導的疾病為類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸疾病。
29.根據(jù)權利要求25的用途，其中與血管生成相關的疾病為糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成。
30.根據(jù)權利要求25的用途，其中纖維生成性疾病為硬皮病、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、疤痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。
31.根據(jù)權利要求25的用途，其中錯誤蛋白折疊或聚集為主要致病因素的疾病為癢病、克羅伊茨費爾特-雅各布病、亨廷頓氏病或阿爾茨海默氏病。
32.藥物，該藥物包含至少一種式I化合物或根據(jù)權利要求21的化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分。
33.套盒(試劑盒)，該套盒包含獨立包裝的
(a)有效量的式I化合物或根據(jù)權利要求21的化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體，包括它們的任何比例的混合物，和
(b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
新的式(I)的三唑衍生物，其中R1-R6和Y與權利要求1中的定義相同，其為HSP90抑制劑，并可以用于制備治療HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物。
文檔編號C07D249/08GK101443003SQ200780017683
公開日2009年5月27日 申請日期2007年4月20日 優(yōu)先權日2006年5月18日
發(fā)明者H-M·埃根韋萊, M·沃爾夫, H-P·布赫施塔勒, C·西倫貝格 申請人:默克專利有限公司