專利名稱：：Fxr激動(dòng)劑的制作方法FXR激動(dòng)劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物有機(jī)化學(xué)、藥理學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及可用于治療與血脂異常相關(guān)疾病的新化合物。
背景技術(shù)：
：血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)等，是死亡、發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)損失的主要原因。血脂、尤其是膽固醇部分被認(rèn)為在心血管健康中具有重要作用。需要對(duì)血脂如甘油三酯、HDL膽固醇和LDL膽固醇進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。正在進(jìn)行各種努力以提供治療血脂異常相關(guān)疾病的安全、有效的分子實(shí)體。例如，國(guó)際申請(qǐng)WO2004/048349A1公開了可用作法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑的化合物。FXR激動(dòng)劑是調(diào)節(jié)控制甘油三酯、膽固醇和碳水化合物代謝的基因轉(zhuǎn)錄的核受體的配體。盡管有以上以及其他一些努力，仍然需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)被認(rèn)為是FXR的(1)強(qiáng)效、(2)高效(基于體內(nèi)模型)和/或(3)選擇性激動(dòng)劑的化合物。這類化合物將可用于治療以不可取的血脂狀況為特征或由其導(dǎo)致的障礙，包括血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和相關(guān)疾病。本發(fā)明提供這樣的化合物，其據(jù)信是FXR的(1)強(qiáng)效、(2)高效(基于體內(nèi)模型)和/或(3)選擇性激動(dòng)劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供下式化合物，p是0或l或2;X,是C或N且X2是C或N;條件是X,和X2不都是N;RJ和I^獨(dú)立地選自氫、C,-C6烷基、Q-C6卣代烷基、C廠C6烷氧基、c廣C6卣代烷氧基、卣代、、(:1-<:6烷基和-8-<:1-<:3囟代烷基；每個(gè)R"蟲立地選自氫、Q-C6烷基、C廠C6鹵代烷基、C廣C6烷氧基、C廣C6卣代烷氧基和面代；R"選自氫、C廣C6烷基、C廣C6卣代烷基、QrC8環(huán)烷基、C4-Cs烷基環(huán)烷基、C廠C6烷氧基和d-C6卣代烷氧基；R4b選自氫、d-C6烷基、d-C6卣代烷基、C3-Cs環(huán)烷基、CrCs烷基環(huán)烷基、d-C6烷氧基和d-C6卣代烷氧基；R5和R5a獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；R6選自氫、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、鹵代、C廣C6烷氧基、d-C6鹵代烷氧基、N02、C3-Cs環(huán)烷基和C4-C8烷基環(huán)烷基；L，選自鍵、C廣C6烷基、CRa=CRb、乙炔基、C廣Cs亞烷基、C廣Cs烷基-S-、C廣Cs烷基-O-、N(RC)-C廣C5烷基和-C廣Cs烷基-N(RC)畫，其中IT和Rb獨(dú)立地選自氫和C廣C3烷基；且RC獨(dú)立地選自H、C廠Cs烷基、d-Qj烷基苯基和C4-Q烷基環(huán)烷基；Ar"選自吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、萘基、苯基、吡啶基、吡唑基、？惡唑基、苯并異S惡喳基、苯并吹喃基、p比咯基、噻唑基、苯并異塞哇基、吲唑基和呋喃基，各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代羥基、C廣C6烷基、C，-C6卣代烷基、卣代、CrC6鏈烯基、CrC6炔基、d-C6烷氧基、-OC廣C2烷基苯基、N(RC)S02d-C6烷基、-C(0)R"和NHC(0)R10;R7選自COOH、d-Cs烷基COOH、Od-C5烷基COOH、(:2-(:4鏈烯基COOH、C3-C8環(huán)烷基COOH和CONR"R";每個(gè)R"獨(dú)立地選自氫、d-C6烷基和苯基；每個(gè)R11獨(dú)立地是氫或d-C6烷基；或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物是FXR激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物可用于有利地改變脂質(zhì)狀況，包括降低總膽固醇、降低LDL膽固醇，降低VLDL膽固醇水平、升高HDL水平和降低甘油三酯水平。因此，本發(fā)明提供治療FXR介導(dǎo)的病癥如血脂異常和與血脂異常相關(guān)疾病的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明涉及才艮據(jù)本發(fā)明的化合物用于降低總膽固醇、降低LDL膽固醇、降低VLDL膽固醇、升高HDL水平和/或降低甘油三酯水平的用途，包括向有需要的患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明涉及根據(jù)本，日月的化合物用于治療FXR介導(dǎo)的病癥如血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病的用途，包括向有需要的患者施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途。本文所用的術(shù)語"血脂異常，，指的是血液中脂質(zhì)和脂蛋白的異?；蚱淞慨惓?，以及由這類異常導(dǎo)致、引起、加重或附屬的疾病狀態(tài)(參見Z)or/"wJ，sAfeWca/Z)/",》鼎rj;，第29版，WBiSa冊(cè)cfefs/wM由Vig。附/;"wj;，紐約，7Vy)。本文所使用的血脂異常定義所涵蓋的疾病狀態(tài)包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝膽汁淤積和高膽固醇血癥。本文所用的短語"與血脂異常相關(guān)的疾病"指的是疾病，包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)和高血壓。與血脂異常相關(guān)的疾病還包括代謝疾病如肥胖、糖尿病、胰島素抵抗和其并發(fā)癥。糖發(fā)明詳述尿病的并發(fā)癥包括例如糖尿病性碎見網(wǎng)膜病。本文所用的術(shù)語"患者"指的是人、寵物(例如狗和貓等)和牲畜。術(shù)語"治療"包括改善、中止、遏制、減緩和逆轉(zhuǎn)血脂異常和血脂異常相關(guān)疾病的病理學(xué)癥狀的進(jìn)展或減輕其嚴(yán)重程度。本文所用的術(shù)語"治療有效量"意指本發(fā)明化合物的量，其是經(jīng)批準(zhǔn)治療方案的一部分，或由資格從業(yè)者確定，按指示充分服用、用于治療本文所述病癥或其有害效果。術(shù)語"可藥用的"在本文用作形容詞，意指基本上對(duì)接受患者無害。術(shù)語"CrC6烷基"表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。類似地，術(shù)語"CVCs烷基"表示具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分，包括但不限于曱基、乙基、正丙基和異丙基。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，"C廣C6烷基"等與"C廣C6亞烷基，，等同義，后者是當(dāng)"d-C6烷基"被夾在兩個(gè)基團(tuán)中間形成的二基。術(shù)語"C，-C3烷基，，表示具有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分，包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，"C「C3烷基"與"d-C3亞烷基"同義，后者為當(dāng)"d-C3烷基"被夾在兩個(gè)基團(tuán)之間于形成的二基。術(shù)語"C2-C6鏈烯基"表示具有至少一條雙鍵且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分。實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙稀基和2-丁烯基。類似地，術(shù)語"C2-C4鏈烯基"表示具有至少一條雙鍵且具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分。術(shù)語"C2-C6炔基，，等表示具有至少一條三鍵且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分。實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、2-丁炔基等。類似地，術(shù)語"CVC4炔基"等代表具有至少一條三鍵且具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴部分。術(shù)語"CVC8環(huán)烷基"指的是具有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。類似地，術(shù)語"C:rC6環(huán)烷基"指的14是具有3至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。本文使用的術(shù)語"C4-Cs烷基環(huán)烷基"指的是烷基和環(huán)烷基的組合，由此碳原子的總數(shù)是4至8或如所示。例如，C4-Q烷基環(huán)烷基包括在至少一個(gè)碳原子上鍵合的環(huán)烷基環(huán)，以使得碳原子的總數(shù)總是4至8。類似地，本文使用的術(shù)語"CrCs烷基環(huán)烷基"指的是烷基和環(huán)烷基的組合，由此碳原子的總數(shù)是4至5。例如，C4-Cs烷基環(huán)烷基包括-CH2-環(huán)丙基，即亞甲基環(huán)丙基，其為Q烷基環(huán)烷基。術(shù)語"C，-C6閨代烷基"指的是被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)所示或化學(xué)上適合的囟素原子取代的d-C6烷基。CrC6卣代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、氯乙基和2-氯戊基。類似地，術(shù)語"CVC3卣代烷基"指的是被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)所示或化學(xué)上適合的囟素原子取代的CrC3烷基。d-C3卣代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟曱基、氯乙基和2-氯丙基。"C廣C6烷氧基"是通過氧原子連接的C廣C6烷基部分。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基(-OMe)、乙氧基(-OEt)、丙氧基(-OPr)、異丙氧基(-OiPr)和丁氧基(OBu)。類似地，術(shù)語"CrC3烷氧基"是通過氧連接的C「C3烷基部分。d-C3烷氧基包括甲氧基(-OMe(OCH3))、乙氧基(OEt(-OCH2CH2))、丙氧基(OPr(-OCH2CH2CH2))和異丙氧基(OiPr(-OCHCH3CH3))。作為d-Cs烷基氧基提及的術(shù)語"d-C5烷基-0-"表示終止于氧原子的烷基(d-Cs烷基或如所示)，不同于從左至右理解的烷氧基(-O-CrCs烷基)。例如基團(tuán)如-CH20-、-<:1120:1120-和-<:11((:113)0-在本文被劃分為烷基氧基。類似地，作為CrC3烷基氧基提及的術(shù)語"-d-C3烷基-0-"表示終止于氧原子的C,-C3烷基，不同于從左至右理解的烷氧基(-0-CVC3烷基)。例如，基團(tuán)如-CH20-、-CH2CH20-和-CH(CH3)0-在本文被劃分為烷基氧基。術(shù)語"Q-C6卣代烷氧基"等包括其中烷基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被囟素替代的烷氧基。囟代烷氧基的實(shí)例包括二氟甲氧基、三氟曱氧基、2-囟代乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，直至且包括具有所示碳原子數(shù)的類似基團(tuán)。類似地，術(shù)語"d-C3卣代烷氧基"指的是其中烷基部分的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被卣素替代的CVC3烷氧基。d-C3鹵代烷氧基的實(shí)例包括二氟甲氧基、三氟曱氧基、2-鹵代乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基，直至且包括具有所示碳原子數(shù)的類似基團(tuán)。術(shù)語"S-d-C6烷基，，表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫烷基或S-烷基部分，包括但不限于S-甲基、S-乙基、S-正丙基、S-異丙基、S-正丁基、S-異丁基等。類似地，術(shù)語"Sd-C3烷基"表示具有l(wèi)至3個(gè)^f、子的直鏈或支鏈硫烷基或S-烷基部分，包括S-甲基、S-乙基、S-正丙基和S-異丙基。術(shù)語"C廣C6卣代烷硫基"或"-S-d-C6卣代烷基"包括其中烷基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被囟素替代的-S-烷基。C,-C6卣代烷硫基的實(shí)例包括二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-卣代乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、4,4,4-三氟丁基，直至且包括具有所示碳原子數(shù)的類似基團(tuán)。類似地，術(shù)語"C廣C3囟代烷硫基"指的是其中烷基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被卣素替代的S-d-C3烷基。d-C3囟代烷硫基的實(shí)例包括二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-卣代乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基，直至且包括具有所述碳原子數(shù)的類似基團(tuán)。術(shù)語"-Od-C2烷基苯基"指的是連接至或取代于苯基上的d-C2烷氧基。應(yīng)該理解當(dāng)Xi或X2是碳時(shí)，116可以是&或X2上的取代基，但當(dāng)Xi或X2是氮時(shí)，R"不是&或X2上的取代基。術(shù)語"卣代"意指卣素，包括》典代、氯代、溴代或氟代。應(yīng)該理解當(dāng)Ar'是雙環(huán)時(shí)，A—與含I^的環(huán)的連接可以在任意(化學(xué)上)適合的雙環(huán)的碳或氮原子上進(jìn)行，除非另外指出。本發(fā)明的化合物可以以任意一種其異構(gòu)體存在，所有這些都是本發(fā)明的目的。某些本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在旋光形式。同樣，本發(fā)明的化合物可具有鏈烯基，因此可存在幾何異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體以及其混合物處于本發(fā)明范圍內(nèi)。如果需要一種特定的立體異構(gòu)體，其可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員明了，當(dāng)氨基存在于本發(fā)明化合物中時(shí)(例如當(dāng)U是N(Re)CH2CH;r時(shí))，化合物的酸加成鹽可產(chǎn)生化合物的四價(jià)銨鹽。例如使酸如三氟乙酸與其中L'是氨基的本發(fā)明化合物反應(yīng)，可產(chǎn)生化合物的四價(jià)銨鹽。所有這類鹽均為本發(fā)明所涉及且處于其范圍內(nèi)。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案優(yōu)選地，X,和X2都是C。還優(yōu)選其中X,是N的本發(fā)明化合物。優(yōu)選地，p是0或l。更優(yōu)選地，p是0。優(yōu)選地，R'和W基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、d-C3卣代烷基、C廣C3烷氧基、C廣C3囟代烷氧基、-SC廣C3烷基、-8<^-(:3囟代烷基和卣代。更優(yōu)選地，R1和F^基團(tuán)獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、CF3、OCF3和SCF3。優(yōu)選地，R'基團(tuán)不存在或選自氫、d-C3烷基、C，-C3卣代烷基、C，-C3烷氧基、CVC3卣代烷氧基和面代。更優(yōu)選R"基團(tuán)選自氫、氯代、氟代、CF3、OCF3和SCF3。最優(yōu)選地，R3不存在。優(yōu)選地，R"獨(dú)立地選自H、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、CF3和甲基環(huán)丙基。更優(yōu)選地，R"是氫。優(yōu)選地，R"獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、CF3和甲基環(huán)丙基。更優(yōu)選地，R化是CF3、異丙基或環(huán)丙基。優(yōu)選地，RS和RSa各自獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基。更優(yōu)選地，Rs和R&都是氫。優(yōu)選的W基團(tuán)選自氫、卣代、d-C3烷基、CVC3鏈烯基、羥基、-N02和-OC，-Q烷基。更優(yōu)選地，W選自氫、卣代、曱基和曱氧基。最優(yōu)選地，W是氫、氯代或甲基。L，優(yōu)選選自鍵、CH=CH、乙炔基、-CH2S-、-C(CH3)2-S-、-CH(CH2CH3)S-、-CH(CH3)S-、-CH(CH3)CH2-S-、-CH(CH3)CH20-、17-C(CH3)20-、-CH(CH3)0-、-CH(CH2CH3)0-、-N(Rc)(CH2)m-和-(CH2)m-N(Rc)-，其中RC是氫或C廣C3烷基，m是l、2或3。更優(yōu)選地，"是鍵、CH=CH、—N(CH3)CH2、—N(CH3)CH2CH2或—N(CH3)CH2CH2CH2-。更特別優(yōu)選是鍵、-N(CH3)CH2或-N(CH3)CH2。最優(yōu)選L，是-N(CH3)CH2或-N(CH3)CH2CH2。優(yōu)選的Ar'基團(tuán)選自任選取代的巧l咮基、巧l喳基、噻吩基、苯并瘞吩基、苯并異噻唑基、苯基、吡咬基、吡咯基、噻唑基和呋喃基。更優(yōu)選地，A一選自任選取代的苯并噻吩基、吲味基、吲唑基、苯并異噻唑基和苯基。特別優(yōu)選的AJ是苯基、吲咪基、苯并噻吩基或苯并異噻唑基。優(yōu)選地，ArM壬選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代卣代、d-C3烷基、CVC3烷氧基、d-C3卣代烷氧基和d-C3卣代烷基。優(yōu)選的R7取代基是COOH或CONHR11。更優(yōu)選地，R7是COOH或CONH2、CONHCH3或CONHC2H5。最優(yōu)選地，R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中p是0或1或2;X，是C或N且X2是C或N;條件是X，和X2不都是N;R，和I^獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、Q-C3卣代烷基、C,-C3卣代烷硫基、d-C3烷氧基、C,-C3閨代烷氧基和囟代；R"不存在或獨(dú)立地選自d-C3烷基、d-C3卣代烷基、d-C3烷氧基、d-C3閨代烷氧基和面代；R4a選自氬、C廣C3烷基、C廣C3卣代烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C5烷基環(huán)烷基；R樸選自氫、d-C3烷基、C廣C3卣代烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-Cs烷基環(huán)垸基；R5和R5a獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；R6選自氫、C廣C3烷基、C,-C3卣代烷基、卣代和國(guó)N02;L,選自鍵、CRa=CRb、乙炔基、C廣C3烷基-S-、d-C3烷基-O-、N(RC)-C廣C3烷基和-d-C3烷基-N(RC)-，其中W和Rb獨(dú)立地選自氫和d-C318烷基；且Re獨(dú)立地選自H、d-Cs烷基、d-C3烷基苯基和CrCs烷基環(huán)烷基；A,選自吲哚基、苯并噻吩基、苯并異噢唑基、吲唑基、萘基、苯基、吡咬基、吡唑基、p比咯基、漆喻基、噢唑基和呋喃基，各自4壬選纟皮一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代羥基、d-C3烷基、d-C3囟代烷基、卣代、QrC4鏈烯基、C2-C4炔基、d-C4烷氧基、-0(VC2烷基苯基、-NHC(0)R10;R7選自-COOH、d-C3烷基COOH、Od曙C3烷基COOH和CONR"R1、每個(gè)R"獨(dú)立地選自氫、CVC3烷基和苯基；每個(gè)R"獨(dú)立地是氫或d-Q烷基；或其可藥用鹽。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中p是0或1;X,和X2都是C，或X,是N且X2是C;R'和R2獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、CF3、SCF3、OCF3;R3是氟代、氯代C廣C3烷基、CF3、SCF3或OCF3;R"是氫、甲基、乙基或異丙基；R北是H、C廣C3烷基、d-C3卣代烷基、C廣C3鹵代烷氧基或CVC4環(huán)烷基；R5和R5a各自獨(dú)立地選自H或d-C3烷基；Ar'基團(tuán)是苯基、巧l咮基、吡咬基、吡咯基、噻吩基、萘基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吲唑基、苯并異噻唑基和苯并噻吩基，各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C，-Cs烷基、C-C4烷氧基、d-C2卣代烷氧基和CrC3囟代烷基；W是氫、甲基、乙基或氯代；Li是鍵、乙烯基、CH(CH3)S-、C(CH3)2-S-、-CH20-、-CH2CH20-、—CH(CH3)—O-、-CH(GH3)CH2—O誦、CH(GH2GH3)_0-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-N(Rc)CH2-、N(RC)CH2CH2畫或N(RC)CH2CH2CH2-;其中Re是氫、d-C2烷基或千基；R7是COOH、-CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-C(CH3)2COOH、CONH2、C(0)NHCH3或C(0)NHCH2CH3;R"是氫或C「C2烷基；且R"是氫或d-C2烷基，或其可藥用鹽。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X，和X2都是C;p是0;R'和rM蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟曱基、三氟曱硫基和三氟甲氧基；R勤是氫；R化是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；1^和1153都是氫；L,是乙烯基、乙炔基、-N(CH3)CH2|N(CH3)CH2CH2-;R6是氫、甲基、氯代或溴代；Ar1是苯基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并異噻唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X，和X2都是C;p是0;W和R"蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟曱基、三氟曱硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R樸是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CHr;RS和RSa都是氫；W是氫、曱基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并異參唑基、p引哇基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是l;W和I^獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；W是氫；R"是氫；R"是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是-N(CHb)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、曱基、乙基或氯代；Ar1是苯基，任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且W是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;Ri和I^獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R"是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L!是鍵、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、甲基、乙基或氯代；Ar是苯基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;W和R"蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R"是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L!是乙烯基、-(<:113)(:112-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或瘞唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;R'和I^獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R化是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是鍵、-CH(CH3)0、-CH(CH3)CH20、-CH(CH3)S、-C(CH3)2S、-CH2-NH>CH2N(CH3)-;議5和1^都是氬；R6是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R"是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;R'和I^獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R化是氫；R4b是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L！是乙烯基、-CH(CH3)0、-CH(CH3)CH20、-CH(CH3)S、-C(CH3)2S、CH2-NH隱和-CH2N(CH3)-;R5和R5a都是氫；R5和R&都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；A—是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基、各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且117是COOH。21還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X，和X2都是C;p是0;R'和R"獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟曱基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R樸是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L，是-N(CH3)CHr或-N(CH3)CH2CH2-;RS和R5a都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯并異噻唑基、吲唑基、吲味基或苯并噻吩基、各自任選被選自以下的基團(tuán)取代曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;W和I^獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R化是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是鍵；R5和RSa都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲咪基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R"是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X，和X2都是C;p是0;R和R"蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R樸是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L!是鍵；115和1^都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；A一是苯基，任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;W和I^獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟曱基、三氟曱硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R4b是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是乙烯基；議5和1^都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R"是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中&和X2都是C;p是0;R'和I^獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟甲基、三氟曱硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R4b是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L，是乙烯基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、曱基、乙基或氯代；Ar1是苯基、瘞吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基，、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。還優(yōu)選本發(fā)明的化合物，其中X!和X2都是C;p是0;R'和I^獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R4b是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和RSa都是氫；W是氫、曱基、乙基或氯代；A一是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且議7是COOH。本發(fā)明的化合物(即式I化合物)可通過各種本領(lǐng)域已知的方法和以下所述的方法制備。以下方案中每一步的產(chǎn)物可通過常規(guī)方法回收，包括萃取、蒸發(fā)、沉淀、色譜、過濾、研磨、結(jié)晶等。在以下方案中，除非另外指出，所有取代基如前所定義，適合的試劑為本領(lǐng)域已知且了解。方案1化合物。方案l的反應(yīng)可通過以下所討論的至少兩種變通方式進(jìn)行。在第一種變通方式中，適合的式(l)化合物中，R1、R2、R3、p、R4a、R4b、RS和RSa如對(duì)式I所定義，且Y是-OH，適合的式(2)化合物中，R6、R7、X"X2、L，和A—如對(duì)式(I)所定義或產(chǎn)生式(I)中所定義W的基團(tuán)，例如通過形成酯、酰胺、磺酰胺或酸。例如，使式(l)化合物與式(2)化合物在Mitsunobu反應(yīng)中、使用適合的重氮試劑如DEAD或ADDP等和適合的膦試劑如三苯基膦或三丁基膦等反應(yīng)。這類反應(yīng)在適合的溶劑如甲苯、四氫呋喃等中進(jìn)行。通常，反應(yīng)在約0。C至50°C的溫度進(jìn)行。該反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量通常基于式(l)化合物，約l至2當(dāng)量的式(2)化合物和約1至2當(dāng)量的每種重氮和膦試劑。在第二種變通方式中，適合的式(l)化合物中，R1、R2、R3、p、R4a、R4b、W和R&如對(duì)式I所定義，且Y是離去基團(tuán)，適合的式(2)化合物如上所定義。適合的離去基團(tuán)為本領(lǐng)域熟知，包括閨化物，特別是氯代、溴代和碘代；和磺酸酯，如對(duì)溴苯磺?；?duì)甲苯磺?；?、曱磺?；腿谆酋；＠?，使式(1)化合物與式(2)化合物在適合的溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶、曱乙酮等中反應(yīng)。易于理解的是，過量的適合的堿通常用于該反應(yīng)中，包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺。這類反應(yīng)通常在約室溫至約所選溶劑回流溫度的溫度進(jìn)行，通常使用約1至2當(dāng)量的式(2)化合物。在任選的步驟中，形成式(I)化合物的可藥用鹽。這類鹽的形成是本領(lǐng)域熟知和理解的。易于理解的是，式(1)和(2)化合物可容易地通過類似于本文所述方法、通過本領(lǐng)域熟知且既定的方法制備。例如，式(l)化合物如下制備使任選取代的笨肼與1，3-二酮基酉旨(或其等價(jià)物)反應(yīng)、繼而還原并任選轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，式(2)化合物通過碳碳鍵形成、還原性氨基化、偶聯(lián)反應(yīng)等進(jìn)行。而且，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，制備式(2)化合物所需的步驟可以以任意順序進(jìn)行，包括在部分式(2)化合物與式(1)化合物反應(yīng)后，使得隨后進(jìn)行的碳碳鍵形成、還原性氨基化、偶聯(lián)反應(yīng)等提供式I化合物。易于理解的是，制備式I化合物的步驟取決于所合成的具體化合物、起始化合物和被取代部分的相對(duì)穩(wěn)定性。還包括進(jìn)行上述反應(yīng)可能需要或有益的各種保護(hù)和脫保護(hù)步驟。選擇和4吏用適合的保護(hù)基為本領(lǐng)域熟知且了解(參見例如GVym戸/"Org朋/c5yrt幼es/s,TheodoraGreene(Wiley-Interscience))。本發(fā)明進(jìn)一步通過以下實(shí)施例和制備例闡述。這些實(shí)施例和制備例僅24僅是說明性的，不意欲以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例和制備例中使用的術(shù)語具有它們的通常含義，除非另外定義。測(cè)定法以下試驗(yàn)方案和結(jié)果證明了本發(fā)明化合物和/或方法的體外和體內(nèi)功效，即效用，用于說明目的而非意欲以任何方式限制。本文所用以下縮寫定義如下"LDL"是低密度脂蛋白；"HDL"是高密度脂蛋白；"VLDL"是極低密度脂蛋白；"LDLR-/-"是低密度脂蛋白受體缺陷；"DMEM"是Dulbecco，s改良的Eagle's培養(yǎng)基；"GAPDH，，是甘油醛-3-磷酸脫氫酶；"NaCMC"是羧甲基纖維素鈉；"SLS"是十二烷基硫酸鈉"FPLC"是快速蛋白液相色鐠；"PBS"是磷酸鹽緩沖的鹽水；"VLDL-C"是極低密度脂蛋白-膽固醇；"HDL-C"是高密度脂蛋白-膽固醇。SHPmRNA的bDNA試驗(yàn)FXR是微小異二聚體伴侶(SHP)基因-檢索號(hào)NM—021969-的關(guān)鍵、直接的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，是缺少DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的核受體家族的非典型成員。SHP與核受體超家族的若千常規(guī)和孤兒成員相互作用，包括類視黃醇受體和曱狀腺激素受體。SHP抑制與其相互作用的超家族成員的反式活化潛能。FXR和SHP都已被發(fā)現(xiàn)控制涉及于肝膽固醇分解代謝、甘油三酯合成和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的基因。由于FXR直接反式活化SHP基因的轉(zhuǎn)錄，SHP分支DNA方法(bDNA)可定量FXR被配體的活化。因此，如bDNA信號(hào)增加所測(cè)定的SHPmRNA表達(dá)增加顯示了FXR凈皮激動(dòng)劑所作用。將生長(zhǎng)于含10。/。胎牛血清的DMEM:F12中的人肝癌Huh7細(xì)胞以1x105/孔的密度接種于96孔板。孵育過夜后，用供試化合物以各種濃度處理細(xì)胞達(dá)24小時(shí)。根據(jù)制造商(Panomics,Fremont,CA)有關(guān)QuantiGeneHighVolumeKit的規(guī)程進(jìn)行bDNA試驗(yàn)。用本發(fā)明化合物攻擊細(xì)胞后，用下述含有SHPmRNA寡核苷酸的QuantiGene裂解緩沖液溶解細(xì)胞?？梢栽O(shè)計(jì)和合成適合的bDNA寡核苷酸試劑(捕獲擴(kuò)張劑(extender)(CE)、標(biāo)記擴(kuò)張劑(LE)和阻斷劑(BL))用于通過Panomics(Fremont,CA)檢測(cè)SHPmRNA。將裂解緩沖液在37°C孵育15分鐘，然后轉(zhuǎn)移每孔IOO^iL裂解物至相應(yīng)的捕獲板孔。將捕獲板在53。C孵育過夜。用QuantiGene⑧洗滌緩沖液將捕獲板洗滌兩次，繼而加入100^117孔01131^06116@擴(kuò)增工作試劑。將板在46°C賻育60分鐘，繼而洗滌兩次。通過加入100|iL01131^06116@標(biāo)記探針工作緩沖液標(biāo)記待測(cè)量的mRNA，然后在46°C孵育60分鐘。將捕獲才反洗滌兩次，加入100fiL/孔QuantiGene⑧底物加QuantiGene增強(qiáng)試劑。將板在37°C孵育30分鐘，然后在發(fā)光計(jì)(PackardFusionAlpha,1秒檢觀'J)上讀數(shù)，以檢測(cè)發(fā)光信號(hào)。計(jì)算ECs。值，即相對(duì)于最大響應(yīng)的有效響應(yīng)?；谏鲜鲈囼?yàn)，所實(shí)施的化合物是有效的FXR調(diào)節(jié)劑，ECs。為2uM或更低。例如，實(shí)施例90的化合物顯示SHP基因活化EC5。約53nM。LDLR-A血清脂質(zhì)調(diào)控使動(dòng)物在研究開始前適應(yīng)兩星期。將小鼠個(gè)別供養(yǎng)在濾蓋聚碳酸酯籠中，保持小鼠處于2rC、12:12小時(shí)明暗周期(于6:00AM照明)。提供隨意獲取的去離子水，維持兩周的'westerndiet'TD88137膳食(42%脂肪、0.15%膽固醇，HarlanTeklad)，隨意獲取?；谘甯视腿ズ湍懝檀妓?，優(yōu)化由五只十周齡雄性1^0^-/-小鼠組成的各組。對(duì)各組每天一次口服管飼給予各種劑量的供試化合物，持續(xù)7天，供試化合物溶于5%EtOH/5%Solutol、NaCMC(l%)、SLS(0.5%)、消沫劑(0.05%)、聚維酮(0.085%)中。在7天給藥期結(jié)束時(shí)，在C02室中窒息后通過心臟穿刺收集血液。使用標(biāo)準(zhǔn)臨床化學(xué)儀器和試劑[Hitachi912儀器和試劑盒(Roche，Indianapolis,IN)測(cè)量血清甘油三酯、葡萄糖和總膽固醇。通過FPLC分析，測(cè)定合并血清樣品的脂蛋白膽固醇級(jí)分值(VLDL,LDL，HDL)，在尺寸排阻色譜上分離，在線測(cè)定膽固醇。通過快速蛋白液相色鐠分離脂蛋白，用在線檢測(cè)系統(tǒng)定量膽固醇。簡(jiǎn)言之，將35pL血漿樣品/50jLiL合并樣品施加于Superose6HR10/30尺寸排阻柱(AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ)，用含有5mMEDTA的PBS，pH7.4(稀釋1:10)以0.5mL/min洗脫。將RocheDiagnostics(Indianapolis,IN)的膽固醇試劑以0.16mL/min與柱洗脫劑通過T^!妄頭混合；然后4吏混合物通過浸于37。C水浴中的15mx0.5mm編織管反應(yīng)器(AuraIndustries,紐約，NY)。于505nm在流動(dòng)水流中監(jiān)測(cè)膽固醇存在下產(chǎn)生的帶色產(chǎn)物，將監(jiān)測(cè)器的模擬電壓轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號(hào)用于收集和分析。將對(duì)應(yīng)于膽固醇濃度改變的電壓變化相對(duì)于時(shí)間作圖，使用PerkinElmer(Norwalk，CT)的Turbochrome(4.12F12版)軟件計(jì)算對(duì)應(yīng)于VLDL-C和HDL-C洗脫的曲線下面積。在該試驗(yàn)中，本發(fā)明供試化合物以10mg/kg給藥時(shí)降低總膽固醇達(dá)84%，甘油三酯達(dá)86%。更具體而言，實(shí)施例199的化合物以10mg/kg給藥時(shí)降低總膽固醇達(dá)60%，甘油三酯達(dá)63%。根據(jù)本發(fā)明所施用化合物的特定劑量當(dāng)然將由圍繞病例的具體情況而定，例如包括所施用的化合物、施用途徑、所治療患者的狀態(tài)和所治療的病理狀況。通常的日劑量將含有約O.lmg至約1000mg/天本發(fā)明化合物的無毒劑量水平。本發(fā)明的化合物可通過各種途徑施用，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)。這些化合物優(yōu)選在施用前配制，其選擇將由主治醫(yī)生決定。因此，本發(fā)明的另一方面是包含有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇適合的施用形式或途徑，這取決于所選化合物的具體特征、所治療的障礙或病癥、障礙或病癥的階段和其他相關(guān)情況(Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.(1990))。本發(fā)明的藥物組合物可以調(diào)整用于這些各類途徑，且可以例如以片劑、膠囊、扁嚢、紙劑、錠劑、糯米紙嚢劑(wafers)、酏劑、軟膏劑、透皮貼劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液劑和懸液施用至患者。本發(fā)明的化合物可配制成用于常規(guī)口服施用的酏劑和溶液劑或作為適合胃腸外施用的溶液劑，例如肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑。另外，化合物可以配制成持續(xù)釋放劑型等。制劑的構(gòu)成可以使得它們僅僅或優(yōu)選在特定的生理部位、可能的話歷經(jīng)一段時(shí)間釋放活性成分。包衣、封套和保護(hù)性基質(zhì)可以例如由聚合物質(zhì)或蠟制備。制備和實(shí)施例以下制備和實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。本文所用縮寫按照AldrichimicaActa,Vol17，No.1,1984定義。其他縮寫如下定義。"CAN"是乙腈；"AcOH"是乙酸；"MeOH"是甲醇；"EtOH"是乙醇；"EtOAc"是乙酸乙酯;"Et20，，是二乙醚;"hex"是己烷;"DCE，，是二氯乙烷；"DCM，，是二氯甲烷；"TFA，，是三氟乙酸；"TMSCHN2，，是(三甲基甲硅烷基)重氮曱烷；"ADDP"是l，l-(偶氮二羰基)二哌啶；"DPPB，，是l，4二-(二苯基膦基)丁烷；"dppf，是二苯基膦二茂鐵；"dba"是二亞節(jié)基丙酮；"TBAI"是四丁基碘化銨；"DIAD"是偶氮二甲酸二異丙基酯；"OAc，，是乙酸酯；"NaOEt"是乙醇鈉；"PCy3"是三環(huán)己基膦。所有化合物J吏用可得自CambridgeSoftCorporation,Cambridge,MAUSA的ChemDrawUltra7.0命名。制備l4-曱基-2-氧代-戊酸曱酯向4-曱基-2-氧代-戊酸(3.4g，26mmol)在甲醇(12mL)和2，2-二曱氧基丙烷(48mL)中的溶液加入氯三曱基珪烷(0.38mL)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油(3.8g,定量)。'HNMR(400MHz，CDC13):33.86(s，3H)，2.72(d，2H)，2.16(m,1H)，0.96(d，6H)。制備22-甲氧基亞M-4-氧代-戊酸乙酯將2，4-二氧代-戊酸乙酯(5.4mL，50mmo1)、曱氧基胺鹽酸鹽(4.4g，52.5mmo1)、分子篩(3A，35g)和硫酸鈉(15g)在乙醇(50mL)中的混合物在環(huán)28境溫度攪拌5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌。在減壓下濃縮合并的濾液，在乙醚和飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(0至15。/。EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無色油(3g，32%)。1HNMR(400MHz,CDC13)54.33(q，2H)，4.06(s，3H)，3.70(s，3H)，2.20(s，3H)，1.34(t，3H)。制備33-乙?；?2-曱氧基亞氨基-5-曱基-己酸乙酯向2-甲氧基亞^J^-4-氧代-戊酸乙酯(2.62g，14mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入碳酸鉀(2.5g，18.2mmo1)，繼而加入1-^-2-甲基-丙烷(1.62mL,14mmo1),將混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。再加入l-碘-2-甲基-丙烷(0.8mL，7mmo1)，將混合物在60。C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHC1調(diào)節(jié)至pH3。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜純化(0至20。/。EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無色油(lg，29%)。!HNMR(400MHz,CDC13)S4.33(q，2H),4.06(s,3H)，4.03(dd,1H)，2.07(s，3H)，1.88(m,1H)，1.58(m，1H),1.43(m，1H)，1.37(t，3H)，0.89Cd，6H)。制備42-環(huán)丙基曱基-|1，31二硫雜環(huán)己烷(dithiane)-2-曱酸乙酯向經(jīng)火焰干燥的燒瓶加入無水曱苯(80mL)和氫化鈉(60。/。，33.5mmo1,1.34g)。將反應(yīng)物在水浴中冷卻，歷經(jīng)10分鐘滴加1，3-二硫雜環(huán)己烷甲酸乙酯(52mmo1,10g)和溴甲基環(huán)丙烷(62.4mmo1，8.42g)在DMF(24mL)中的溶液。除去水浴，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。加入水(50mL)，分離有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮，得到黃色油(12g，92y。)。LC-MS:247.0(M+l)。制備53-環(huán)丙基-2-氧代-丙酸乙酯歷經(jīng)15分鐘向NBS(439mmo1,79g)在乙腈(400mL)和水(100mL)的混合物中的0°C懸液加入2-環(huán)丙基曱基-[l,3j二硫雜環(huán)己烷-2-曱酸乙酯(73.2mmol，18.05g)在乙腈(50mL)中的溶液。將反應(yīng)物加熱，在室溫?cái)嚢琛?5分鐘后，加入500mLl:l己烷/DCM。分離各層。有機(jī)層用飽和Na2S03(2X225mL)和鹽水(2X225mL)洗滌，經(jīng)NazS04干燥，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物用CCl4稀釋，過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(7g，61%)。LC-MS:157.0(M+l)。制備63-環(huán)丁基-2-氧代-丙酸乙酯在室溫向5mg/mLRieke⑧鎂在THF(37.9mmo1，40mL)中的懸液滴加溴甲基環(huán)丁烷(37.9mmol，4.25mL)。加入后，將反應(yīng)物加熱至60°C達(dá)1小時(shí)。將混合物經(jīng)注射器轉(zhuǎn)移至-78。C的草酸二乙酯(37.9mmo1，5.14g)在THF(20mL)中的溶液。使反應(yīng)物溫至0°C，用INHC1淬滅。加入二乙醚(20mL)，分離各層。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，吸附在二氧化硅上，使用0-10%EtOAc/己烷梯度純化，得到標(biāo)題化合物(2.3g，37。/。)。LC-MS:171.0(M+l)。制備73—環(huán)丙基_4_二曱基氨基_2-氧代-丁-3-烯酸乙酯將3-環(huán)丙基-2-氧代-丙酸乙酯(6.4mmo1,1.0g)和二甲基甲酰胺縮二甲醇(12.8mmo1，2.0mL)的混合物合并，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(l,38g,100%)。LC-MS:212.0(M+l)。制備83-環(huán)丁基_4_二甲基氨基_2-氧代-丁-3-烯酸乙酯基本上如制備3-環(huán)丙基-4-二曱基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯所述，使用3-環(huán)丁基-2-氧代-丙酸乙酯，制備標(biāo)題化合物(0.663，51%)。LC-ES/MSm/e226.0(M+l)。制備92-氯-6-三氟曱基-苯基)-肼鹽酸鹽向2-氯-6-三氟甲基-苯基胺(35.7mmo1,7.0g)在THF(100mL)中的。C溶液加入48%BF3OEt(143mmol，36mL)，繼而加入亞硝酸異戊酯(143mmo1，19mL)。將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，過濾，收集四氟硼酸重氮鹽(48.7mmol，9.0g)。在0°C將鹽溶于濃HC1(30mL)和水(10mL)的混合物。向所得混合物加入抗壞血酸(48.7mmol，8.5g)。將反應(yīng)物加熱至50°C達(dá)3小時(shí)，冷卻至室溫。過濾固體，用水水洗滌。將濕固體溶于濃HC1(30mL)和水(20mL)的混合物，加熱至90。C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0。C，過濾，得到標(biāo)題化合物(5.0g，60%)。LC-ES/1V1Sm/e157,0(M+l)?；旧先?-氯-6-三氟曱基-苯基)-肼鹽酸鹽的制備所述，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備9A:3,5二氟-2-三氟曱基-苯肼鹽酸鹽(3.0g，25%),LC-ES/MSm/e159.0(M+l);制備9B:2-氟-6-三氟甲基-苯肼鹽酸鹽(5,2g,63%),LC-ES/MSm/e195.0(M+l);制備9C:2-三氟曱基硫基苯肼鹽酸鹽(0.414g,68%),ES/MSm/e209.0(M+l)。向2,6-二氯-4-氟苯基胺(3,0g，16.6mmol)在12MHC1(30mL)和TFA(20mL)中的。C溶液緩慢滴加NaN02(20mmol,1.37mL)的水(6mL)溶液。將反應(yīng)物在0°C攪拌1小時(shí)。歷經(jīng)15分鐘加入SnCl2(5.74g，25.6mmol)在12MHCl(16mL)中的溶液。除去冰浴，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。過濾反應(yīng)物，用異丙醇洗滌固體。將固體干燥，得到標(biāo)題化合物(3.0g，96。/。)。LC-ES/MSm/e194.0(M+l)。(2-三氟甲氧基-苯基)-肼鹽酸鹽在0。C向攪拌的鹽酸(37。/。，1.6L)溶液中加入2-三氟甲氧基-苯基胺(200g，113mmo1)，繼而加入水(160mL)和另外的鹽酸(160mL)。將混合物溫至室溫，攪拌20分鐘，冷卻至-5。C。滴加亞硝酸鈉(82g，1.19mmol)在水(400mL)中的溶液，保持內(nèi)部溫度低于0。C。將混合物冷卻至-5。C，滴加氯化錫(II)二水合物(1020g,4520mmol)在HC1(37%,3.2L)中的溶液，保持內(nèi)部溫度低于0。C。將混合物溫至室溫，攪拌3小時(shí)，過濾，用6NHC1(3L)洗滌，獲得黃色固體，將其在真空下干燥過夜。得到標(biāo)題化合物(115.8g，制備10制備1154%)，為粉棕色固體。制備12三氟曱氧基-苯基-肼鹽酸鹽基本上按照(2-三氟甲氧基-苯基)-肼鹽酸鹽的制備，使用2-三氟甲氧基-苯基胺，制備標(biāo)題化合物(115.8g，54%)。制備132-(2，6-二氯-苯基)-4-異丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-曱酸乙酯將3-乙酰基-2-甲氧基亞氨基-5-曱基-己酸乙酯(lg，4.1mmol)、2,6-二氯苯肼鹽酸鹽(1.76g，8.2mmol)在冰醋酸(10mL)和2-甲氧基-乙醇(5mL)中的混合物在105。C攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，使殘余物在EtOAc和INHC1之間分配。將有機(jī)層濃縮，經(jīng)柱色鐠純化(0-20%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為油l.lg(76%)。NMR(400MHz，CDC13)S7.41(d，2H)，7.31(dd，m),4.16(q，2H)，2.65(d,2H)，2.33(s，3H)，1.92(m，1H),1.13(t，3H)，0.95(d,6H)。制備144-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-曱酸乙酯向3-環(huán)丙基-4-二曱基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(6.5mmo1，1.4g)在乙醇(25mL)中的溶液加入2,6-二氯苯肼鹽酸鹽(7.2mmo1，1.5g)，繼而加入濃HC1(IOOjliL)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，繼而在85。C加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上，使用0-20%EtOAc/己烷梯度純化，得到標(biāo)題化合物(0.8g,34%)。LC-ES/MSm/e325.0(M+l)?；旧习凑?-環(huán)丙基-2-(2,6-二氯-苯基)-211-吡唑-3-甲酸乙酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備14A:4-環(huán)丁基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-曱酸乙酯(0.56g,57%),LC-ES/MSm/e339.0(M+l);制備14B:2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基-4-異丙基-211-吡唑-3-曱酸曱酯(0.56g,10%),LC畫ES/MSm/e293.0(M+l);制備14C:2-(3,5-二氟-2-三氟甲基-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-甲酸甲酯(1.6g,60%),LC-ES/MSm/e295.0(M+l);制備14D:2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丁基-5-甲基-211-吡唑-3-甲酸乙酯(l.1g，76%)，力匪R(CDC13)57.41(d，2H)，7.31(dd1H)，4.16(q,2H)，2.65(d，2H)，2.33(s，3H)，1.92(m，1H)，1.13(t，3H)，0.95(d，6H);制備14E:2-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-曱酸曱塱(0.063g，67%),LC-ES/MSm/e277.0(M+l);制備14F:2-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-曱酸曱酯('0.28g,39%),LC-ES/MSm/e331.0(M+l);制備14G:4-異丙基-2-(2-三氟甲^^基-苯基)-2H-吡唑-3-曱酸曱酯(0.25g，76°/o),LC-ES/MSm/e345.0(M+l);制備14H:4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸曱酯(82g,22%);制備141:4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-曱酸乙酯(0.65g,19%),ES/MSm/e341.0(M+l);制備14J:2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-4-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-曱酸乙酯(0.82g,38%),ES/MSm/e359.0(M+l)。制備152-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-曱酸曱酯向4-甲基-2-氧代-戊酸甲酯(3.8g,26mmol)在N，N-二曱基甲酰胺縮二甲醇(7mL,52mmol)中的溶液加入對(duì)甲苯磺酸單水合物(30mg),將混合物在80°C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到3-異丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯，為橙色油。向3-異丙基-4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯和2，6-二氯苯肼鹽酸鹽(2.8g，13mmol)在EtOH(40mL)中的溶液加入濃HCl(0.5mL)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，繼而回流過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，使殘余物在EtOAc和1NHC1之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)柱色鐠純化(0-15%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為油(2.2g，52%)。'HNMR(CDC13):37.76(s，1H)，7.43(d2H)，7.34(dd,1H),3.75(s，3H)，3.48(m，1H)，1.32(d，6H)。制備164-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑冬曱酸曱酯基本上按照2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物(82g,22。/。)。制備12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基卜曱醇向2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-甲酸曱酯(2.2g，6.8mmol)在THF(30mL)中的。C溶液加入DIBAL-H(33.7mL，1M甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入曱醇淬滅反應(yīng)物，在減壓下濃縮。使殘余物在5NNaOH和EtOAc之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)珪藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.6g,8(T/。)。'HNMR(400MHz，CDC13):37.67(s，1H),7.44(d，2H)，7.34(dd,1H)，4.45(s,2H)，3.00(m，lH)，1.32(d,6H)。基本上按照[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基-曱醇的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備17A:[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丁基-5-曱基-2H-吡唑-3-基卜曱醇(920mg，95%),、NMR(400MHz，CDC13)57.46(d，2H),7.36(dd，1H),4.40(s，2H),2.39(d，2H),2.30(s，3H),1.83(m，1H),0.94(d,6H);制備17B:2-(2,6-二氯-苯基)-4,5-二曱基-211-吡唑-3-基1-甲醇，'H醒R(CDC13)S7.46(d，2H),7.35(dd,1H)，4.40(s，2H),2.29(s，3H)，2.11(s，3H);制備17C:2-(2，6-二氯一苯基)-4-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-基卜甲，力匪R(CDC13)S7.45(d，2H)，7.35(dd，1H)，4.40(d，2H)，2.55(q，2H),2.32(s，3H),1.20(t，3H);制備17D:(2-(2,6-二氯-苯基)-5-曱基-4-丙基-2H-吡唑-3-基卜曱醇,醒R(CDC13)57.46(d，2H)，7.35(dd，1H)，4.40(s，2H)，2.51(t，2H),2.31(s，3H)，1.59(m，2H)，0.95(t，3H);制備17E:f2-(2,6-二氯-苯基)-5-曱基-2H-吡唑-3-基l-甲醇,'H匪R(CDC13)S7.46(d，2H)，7.36(dd，1H)，6.27(s，1H)，4.45(s,2H)，2.36(s，3H);制備17F:14-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基卜曱醇,NMR(CDC13):37.41，7.60(m，5H)，4.51(s，2H)，3.02(m，1H),1.30(d，6H);制備17G:4-異丙基-2-(2-三氟曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基l-甲簦，醒R(CDC13):37.82(d,1H，J=8.0Hz)，7.64(m，2H)，7.57(s，1H)，7.50(d,1H，J=7.5Hz)，4.45(s，2H)，2.99(m，1H),1.30(d,6H);制備17H:2-(2,6-二氟-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基P甲醇，匪R(CDC13):d7.66(s，1H)，7.42，7.46(m，1H),7.08(m，2H)，4.52(s，2H)，3.01(m,1H),1.31(d，6H);制備171:2-(2,6-二氯-苯基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基l-曱醇，H匪R(CDC13):37.61(s,1H)，7.47(d，2H,J=8.3Hz)，7.38(dd，1H,J=7.0,J=8.3Hz),(m,5H),4.45(s,2H)，2.20(s，3H)。制備184-環(huán)丙基-2-(2,6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基1-曱醇向LAH粉在THF(20mL)中的0°C混合物加入4-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.4mmo1，0.8g)在THF(10mL)中的溶液。將反應(yīng)物在0。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物用水(0.26mL)、5NNaOH(0.26mL)和水(0.78mL)序列淬滅。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物過濾，濾液吸附至珪膠上，使用30-50%EtOAc/己烷梯度純化，得到標(biāo)題化合物(0.36g,53%)。LC-ES/MSm/e283.0(M+l)?；旧习凑誟4-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-211-吡唑-3-基-甲醇的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備18A:『4-環(huán)丁基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基卜曱醇(0.42g,86%),LC-ES/MSm/e297.0(M+l);制備18B:〖2-(2-氯-6-三氟曱基-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基卜曱醇(0.51g，87%),LC-ES/MSm/e265.0(M+l);制備18C:[2-(3，5-二氟-2-三氟曱基-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基P曱醇(0.38g,26%),LC-ES/MSm/e267.0(M+l);制備18D:[2-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基l甲醇(0.19g，15%),LC-ES/MSm/e249.0(M+l);制備18E:[2-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基l-曱醇(0.10g,39%)，LC-ES愿m/e302.0(M+l);制備18F:4-異丙基-2-(2-三氟曱基J克基-苯基)-2H-吡唑-3-基l-曱醇(0.081g，63%),LC-ES/MSm/e317.0(M+l);制備18G:[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基卜曱醇(31g,49%)?？齻?8H:[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基l-曱醇(0.400,70%),ES/MSm/e299.0(M+l);制備181:|2-(2-氯-6-三氟曱基-苯基)-4-環(huán)丙基-211-吡唑-3-基1甲醇(0.400,54%),ES/MSm/e317.0(M+l)。制備19l-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-5-[3-甲基-4-(4，4,5,5-四曱基-〖l,3，2j二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯氧基曱基l-lH-吡唑?qū)⑷h(huán)己基膦(10mg，0.036mmol)和二(二亞千基丙酮)鈀(8.5mg，0.015mmoI)在二嗜、烷(3mL)中的混合物在室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。向反應(yīng)混合物加入5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-l-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑(227mg,0.500mmo1)、頻哪醇硼烷(140mg，0.550mmol)和醋酸鉀(74mg，0.750mmo1)，將混合物加熱至80。C達(dá)20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，用醚萃取。將合并的醚級(jí)分干燥(MgS04)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色語純化(10%012(:12/庚烷至0%CH2CV庚烷)，得到標(biāo)題化合物(119mg，47%)。ES/MSm/e501.1(M+)。制備206-4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-3-硝基-吡咬向[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基j-曱醇(2.0g,6.66mmol)在脫氣甲苯(22mL)中的環(huán)境溫度溶液加入6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(1.15g，6.66mmo1)、碳酸銫(3.25g,9.99mmo1)、2-(二叔丁基膦)-l,l，-聯(lián)萘(332mg，0.833mmol,12.5mol%)和醋酸釔(n)(150mg，0.666mmol，10mol%)。將反應(yīng)混合物加熱至70°C過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)珪藻土墊過濾，在減壓下濃縮，色譜處理(0%至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(2.73g，94%)。NMR(400MHz，CDC13)S8.22(d，1H，J=8.8Hz),7.64(s，1H),7.52(dd，1H，J=7.8，1.7Hz)，7.49-7.44(m，IH)，7.41-7.34(m，2H)，6.51(d，1H，J=9.2Hz),5.35(s，2H)，3.05(七重峰，1H，J=7.0Hz),2.72(s，3H)，1.29(d,6H，J=7.0Hz)。制備216-『4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-吡啶-3-基胺向6-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-3-硝基-吡啶(2.73g，6.25mmol)在EtOH/THF(100/100mL)中的環(huán)境溫度溶液加入氧化4白(II)(142mg，0.625mmol，10mol%)。將反應(yīng)物置于氫氣氛下。3小時(shí)后，將反應(yīng)物經(jīng)珪藻土過濾，濃縮，色i普處理(0。/。至30%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(2.15g，85%)。'HNMR(400MHz,CDC13)57.60(s,1H)，7.53(dd，1H，J=7.9，1.8Hz)，7.46-7.41(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.08(d，1H,J=8.8Hz)，6.33(d,1H，J=8.4Hz)，5.17(s，2H),3.06(七重峰，1H，J=7.0HZ)，2.320，3H)，1.27(d，6H，J=7.0Hz)。制備224-『2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯曱醛向5-(4-溴-3-曱基-苯氧基甲基)-l-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑(906mg，2.0mmol)在無7jcTHF中的-78。C溶液力口入1.6M正丁基鋰(1.35mL)。30分鐘后，加入N，N-二甲基曱酰胺(0.5mL，6.4mmo1)。30分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2x)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgS04)，在減壓下濃縮。粗殘余物經(jīng)快速色傳純化(乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到標(biāo)題化合物(110mg,14%)。LC-ES/MSm/e403.0(M+l)。制備234-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基胺向2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基l-甲醇(3.0g，10.6mmo1)、4-氨基-3-甲基-苯酚(2.0g，15.8mmol)和三正丁基膦(3.2g,15.8mmol)在甲苯(30mL)中的。C溶液加入1，1，-(偶氮二羰基)-二哌啶(4.0g，15.8mmol)在甲苯(40mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌3小時(shí)。佳反應(yīng)混合物在EtOAc(50mL)和水(60mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水(60mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色鐠純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.3g,560/。)。LC-ES/MSm/e390.0(M+l)。制備245-(4-溴-3-曱基-苯氧基甲基)-l-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑基本上按照4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基胺的制備，使用[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基]-甲醇和4-溴-3-甲基-苯酚，制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e454.9(M+l)。制備2537(4-f2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基)-氨基曱酸叔丁酯將二碳酸二a又丁基酯(l.55g，7.1mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液加至4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基胺(2.3g，5.9mmol)和三乙胺(0.72g,7.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的。C溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6.0小時(shí)。使反應(yīng)混合物在二氯曱烷(50mL)和水(50mL)之間分配。有才幾相用鹽水洗滌(50mL)，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色語純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為固體(1.9g，66%)。LC-ES/MSm/e490.0(M+l)。制備26{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基i-曱基-氨基甲酸叔丁酯向{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.9g,3.9mmol)在DMF(15mL)中的。C溶液分批加入氫化鈉(60y。礦物油^L體，0.19g，4.7mmo1)。將混合物在0°C攪拌30分鐘。滴加碘曱烷(0.83g，5.9mmo1)。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在0°C加入飽和氯化銨(20mL)淬滅反應(yīng)物。^f吏反應(yīng)混合物在EtOAc(30mL)和水(20mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌(30mL)，干燥(32804),過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.85g,95%)，為泡沫狀固體。LC-ES/MSm/e526.0(M+23)。制備27{4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-苯基卜甲基-箜在0°C將4.0MHC1在1，4-二嗜、烷(2.8mL，ll.Ommol)中的溶液加至{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基曱酸叔丁酯(1.85g,3.7mmol)在二氯曱烷(25.0mL)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。使殘余物在EtOAc(50mL)和5%碳酸氫鈉水溶液(30mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀固體(1.25g，84%)。LC-ES/MSm/e404.0(M+l)。制備28(2-溴-乙基)-{4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基1-2-甲基-苯基l-甲基-胺向{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-甲基-胺(1.12g，2.77mmol)在1，2-二溴乙烷(5mL)中的環(huán)境溫度溶液加入三乙胺(1.54mL,11.08mmo1)。將反應(yīng)物加熱至卯。C過夜。加入EtOAc至反應(yīng)混合物。所得混合物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，色i普處理(0。/。至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(520mg，37%)。！HNMR(400MHz,CDC13)S7.70(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.31(dd，1H，J=9.0，7.1Hz)，6.93(d，1H，J=7.3Hz)，6.61-6.54(m，2H)，4.77(s,2H)，3.34(t，2H,J=6.5Hz),3.26(t，2H，J=6.7Hz)，2.99(七重峰，1H，J=7.0Hz)，2.65(s，3H)，2.26(s，3H)，1.30(d，6H,Hz)。制備291-!4-l2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-甲基-苯基卜乙酮向4'-幾基-2'-甲基苯乙酮(716mg,4.77mmo1)、[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基卜甲醇(l,36g,4.77mmo1)、三正丁基膦(1.78mL，7.15mmol)在甲苯(20mL)中的0。C懸液加入ADDP(1.80g，7.15mmo1)。將反應(yīng)物溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)物在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)色i普處理(0%至30%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(857mg，64%)。NMR(400MHz,CDC13)57.70(s，1H)，7.65(d，1H，J=8.8Hz),7.427.38(m，2H)，7.32-7.27(m,1H)，6.64-6.58(m，2H)，4.85(s，2H),2.99(七重峰，1H，J=7.0Hz)，2.50(s，3H)，2.49(s，3H),1.30(d，6H,J=7.0Hz)。制備302-(4-12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-曱基-苯基V丙-l-遵向2-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-甲基-苯基〉-丙醛(753mg,1.74mmol)在THF(17mL)和MeOH(3mL)中的0。C溶液分糸b加入硼氫^f匕鈉(198mg,5.23mmo1)。將反應(yīng)混合物溫至室溫。2小時(shí)后，將反應(yīng)物在減壓下濃縮，使殘余物在Et20(100mL)和INHC1(30mL)之間分配。水層用Et20(100mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，色鐠處理(0%至30%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(715mg，95%)。匪R(400MHz，CDC13)57.71(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.33-7.28(m,1H)，7.04(d，1H,J=8.4Hz)，6.64-6.58(m，2H)，4.79(s，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.14-3.16(m，1H),2.99(七重峰，1H，J=7.0Hz)，2.28(s，3H),1.30(d，3H，J=7,0Hz)，1.21(d，6H，J=7.0Hz)。基本上按照2-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-曱基-苯基卜丙-l-醇的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備30A:1-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基卜乙醇，'HNMR(400MHz,CDC13)57.70(s，1H)，7.41(d，2H，J=7.9Hz)，7.36-7.27(m,2H)，6.64(dd，1H,J=8.8，2.6Hz),6.55(d,1H，J=2.6Hz)，5.04(dq，1H,J=6.6,3.5Hz),4.80(s，2H)，3.00(七重峰，1H，J=7.0Hz)，2.28(s,3H),1.57(d，1H，J=3.5Hz)，1.42(d，3H,J=6.6Hz),1.30(d,6H,J=7.0Hz);制備30B:(4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基r甲醇(322mg，97%),H醒R(400MHz,CDC13)57,71(s,1H),7.43-7.39(m，2H),7.33-7.28(m，1H)，7.16(d,1H，J=7.9Hz),6.62-6.56(m，2H)，4.81(s，2H)，4.60(s，2H),3.00(七重峰，1H，J=7.0Hz)，2.31(s，3H)，1.31(d，6H,J=7.0Hz);制備30C:2-M-『2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯基V乙醇(260mg，87%),^匪R(400MHz,CDC13)57,71(s，1H)，7.43-7.40(m，2H),7.31(dd，1H，J=8.8，7.5Hz),7.00(d，1H，J=7.9Hz)，6.60-6.54(m，2H)，4.79(s,2H)，3.77(t,2H，J=6.8Hz)，3.00(七重峰，1H，J=6.6Hz),2.80(t，2H,J=6.8Hz)，2.25(s，3H)，1.30(d,6H，J=6.6Hz)。制備31l-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-5-f4-(2-甲氧基-l-甲基-乙烯基)-3-曱基-苯氧基甲基l-lH-吡唑向叔丁醇鉀(l,36g,12.12mmol)在THF(30mL)中的室溫懸液加入(甲氧基曱基)三苯基氯化鱗(4.14g，12.12mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入固體l-(4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基]-2-甲基-苯基)-乙酮(843mg，2.02mmo1)，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物用飽和NH4CI水溶液淬滅，在減壓下濃縮。4吏殘余物在Et20和水之間分配。水層用Et20萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，在減壓下濃縮，色謙處理(0V。至30%EtOAc/Hex),得到標(biāo)題化合物(836mg,93%)，為E/Z異構(gòu)體的混合物。(主要異構(gòu)體)}HNMR(400MHz，CDC13)S7.70(s，1H)，7.41(d,2H，J=7.9Hz)，7,33-7.28(m，1H)，6.93(d，1H，J=8.4Hz),6.64-6.52(m，2H)，5.83(q，1H，J=1.3Hz)，4.78(s，2H),3.63(s，3H)，3.00(七重峰，1H，J=7.0Hz)，2.22(s，3H)，1.83(d,3H，J=1.3Hz)，1.30(d，6H，J=7.0Hz)。制備324-12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯甲醛基本上按照l-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-5-[4-(2-甲氧基-l-甲基-乙烯基)-3-曱基-苯氧基甲基-lH-吡唑的制備，使用5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-l-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑，制備標(biāo)題化合物(1.51g，75%)。HNMR(400MHz,CDC13)510.09(s，1H)，7.73(s,1H)，7.68(d，1H，J=8.8Hz)7,44-7.40(m,2H)，7.31(dd，1H,J=8.6，7.3Hz)，6.71(dd，1H，,J=8.6,2,4Hz),6.61(d,1H，J=2.4Hz),4.89(s,2H)，3.01(七重峰，1H，J=6.6Hz)，2.60(s,3H)，1.32(d，6H，J=6.6Hz)。制備33向l-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-5-[4-(2-甲氧基-l-曱基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基甲基卜lH-吡唑(825mg,1.85mmol)在THF(20mL)中的0。C溶液滴加濃HCl(3mL)。2小時(shí)后，將反應(yīng)物用水稀釋，將pH調(diào)節(jié)至7。水層用Et20萃取(2x200mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(764mg，96%)。'HNMR(400MHz,CDCI3)59.58(d，1H,J=1.3Hz)，7.70(s，1H)，7.43-7.40(m，2H),7.33-7.28(m，1H)，6.88(d，1H,J=8.4Hz)，6.66-6.61(m，2H)，4.80(s，2H)，3.73(dq，1H，J=7.0,1.3Hz),2.99(七重峰,1H，J=7.0Hz),2.27(s，3H)，1.35(d，3H，J=7.0Hz)，1,30(d,6H,J=7.0Hz)。制備34M42-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基V乙醛基本上按照2-{4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基)-丙醛的制備，使用1-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-5-[4-(2-甲氧基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基甲基卜lH-吡唑，制備標(biāo)題化合物(292mg,定量產(chǎn)率)。NMR(400MHz,CDC13)S9.65(t，1H，J=2.2Hz),7.70(s，1H)，7.41(d，2H,J=8.4Hz)，7.31(dd，1H，J=8.8，7.4Hz)，6.98(d，1H,J=7.9Hz)，6.65-6.58(m,2H)，4.80(s,2H)，3.60(d,2H，J=2.2Hz)，3.00(七重峰，1H，,T=7.0Hz)，2.18(s，3H),1.31(d，6H，J=7.0Hz)。制備354-『2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-甲基-芐腈向[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基卜甲醇(2.50g,8.76mmo1)在DMF(15mL)中的環(huán)境溫度溶液加入4-氟-2-甲基-千腈(1.18g，8.76mmo1)、碳酸銫(5.71g，17.53mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至80。C過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，使殘余物在Et20和水之間分配。水層用Et20萃取，合并的有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，色i普處理(0。/。至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(2.13g，61%)。匪R(400MHz，CDC13)57.72(s，IH)，7.46-7.40(m，3H)，7.32(dd，1H，J=9.0，7.3Hz),6.68-6.62(m，2H),4.85(s，2H)，2.99(七重峰，1H，,J=7.0Hz)，2.46(s，3H),1.31(d,6H，J=7.0Hz)。制備36l-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-5-『4-(2-曱氧基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基曱基l-lH-吡唑向叔丁醇鉀(668mg，5.96mmol)在THF(20mL)中的環(huán)境溫度懸液加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鱗(2.0^，5.96mmol)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入固體4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯甲醛(400mg，0.992mmo1)，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物用飽和NH4C1水溶液淬滅，濃縮。^吏殘余物在Et20和水之間分配。水層用Et20萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，色譜處理(Si02120g，0%至30%EtOAC/Hex)，得到標(biāo)題化合物(302mg，73%)，為E/Z異構(gòu)體的混合物。NMR(400MHz，CDCl3)(主要異構(gòu)體)57.70(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.26(m，1H),7.08(d，1H，J=8.4Hz)，6.72(d，1H，J=12.8Hz)，6.60-6.52(m，2H)，5.82(d,1H，J=12.8Hz)，4.78(s，2H)，3.66(s，3H),3.00(七重峰，1H，J=7.0Hz),2.22(s，3H),1.30(d，6H，J=7.0Hz)。制備371-(4-曱氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮向氫化鈉(853mg，21.8mmo1，60。/。油分散體)在THF(13mL)中的0°C懸液加入乙酸乙酯(2.03mL，20.8mmo1)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加4-曱氧基苯乙酮(1.56g，10.4mmo1)、二苯并-18-冠醚-6(62mg,0.016mmo1)和乙醇(2滴)在THF(13mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物加熱至回流。3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用飽和NH4C1水溶液淬滅，在減壓下濃縮。使殘余物在EtOAc(200mL)和水(50mL)之間分配。水層用EtOAc(200mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮。殘余物經(jīng)色諳純化(0至20。/oEtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.62g，81V。)。GC-ES/MSm/e192。制備383-曱基_4_(4，4，5,5-四曱基-[1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚將三環(huán)己基膦(525mg,1.87mmo1)、二(二亞千基丙酮)鈀(460mg，0.801mmol)和二5惡烷(200mL)的混合物在室溫?cái)嚢枰粋€(gè)半小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入4-溴-3-曱基-苯酚(5.00g，26.7mmo1)、頻哪醇硼烷(7.45g，40.1mmo1)和醋酸鉀(3.93g,40.1mmo1)。將混合物加熱至80°C達(dá)20小時(shí)。將反應(yīng)混43合物冷卻至室溫，用水稀釋，用醚萃取。合并的醚級(jí)分用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，蒸發(fā)。殘余物使用快速色譜純化(0至2%MeOH/CH2Cl2)，，得到標(biāo)題化合物(1.6g.47%)。再次純化不純的級(jí)分，得到另外2.76g標(biāo)題化合物，共計(jì)4.36g(70%)。ES/MSm/e233.3(M-l)。制備396-溴-lH-P引咮-3-甲酸曱酯歷經(jīng)2分鐘在室溫向6-溴吲哚-3-曱酸(960mg,4.00mmol)在甲醇(9.5mL)中的溶液加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(10M己烷溶液，約9mL)。在減壓下濃縮黃色混合物。將殘余物重新溶于甲醇，在減壓下濃縮若干次，得到標(biāo)題化合物，為固體(100%)。ES/MSm/e256.0(M+2)?；旧习凑?-溴-lH-吲咮-3-曱酸曱酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備39A:(5-溴-lH-P引哚-3-基)-乙酸曱酯(710mg，99%),ES/MSm/e266.2(M-2);制備39B:5-溴-lH-吲味-3-甲酸甲酯，ES/MSm/e255.9(M+2)。制備406-(4-羥基-2-曱基-苯基)-1H-吲哚-3-曱酸曱酯將3-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-[l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(213mg，0.910mmo1)、6-溴-lH-P引咮-3-甲酸甲酯(193mg,0.759mmo1)、四(三苯基膦)釔(O)(57mg,0.046mmol)、DMF(2.7mL)、乙醇(1.34mL)和2M碳酸鐘水溶液(l,34mL)的混合物加熱至100°C達(dá)60小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，用1NHC1酸化。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化，用25至40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(134mg,630/。)。ES/MSm/e280.3(M-l)?；旧习凑?-(4-羥基-2-甲基-苯基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備40A:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-2-曱酸乙酯，ES/MSm/e296.1(M+l);制備40B:5-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-曱酸曱酯,ES/MSm/e252.1(M-2);制備40C:[5-(4-羥基-2-曱基-苯基)-111-吲哚-3-基1-乙酸曱酯(180mg，60%),ES/MSm/e296.1(M+l);制備40D:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻汾-2-甲酸甲酯，ES/MSm/e297.3(M-l);制備40E:(4'-羥基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-基)-乙酸曱酯(247mg,56%),ES/MSm/e257.0(M+l);制備40F:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并fbl瘞吩-3-甲酸甲酯；與6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-2-甲酸曱酯的復(fù)合物,ES扁m/e297.0(M-l);制備40G:6-溴-苯并bl噻吩-2-甲酸曱酯，'HNMR(400MHz,CDC13)87.99(m,2H)，7.70(d，1H)，7.50(d,1H)，3.92(s，3H)。制備416-溴-l-甲基-lH-吲咮-3-曱酸曱酯將5-溴-lH-P引咮-3-甲酸甲酯(100mg，0.394mmo1)、碳酸鉀(163mg，1.18mmol)和DMF的混合物在室溫?cái)嚢?，加入珙曱?30iaL,0.47mmo1)。1.5小時(shí)后，再加入碘曱烷(10nL)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，過濾。在高真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，濃縮，得到標(biāo)題化合物(105mg，99%)。ES/MSm/e270.0(M+2)。制備422-和3-乙酰基-6-溴苯并塞吩在室溫、氮下向6-溴苯并噻吩(20g，93.8mmol)和乙酰氯(8.84g，112.6mmol)在120mL1，2-二氯乙烷中的溶液滴加四氯化錫(1M二氯甲烷溶液，112,6mmo1，112.6mL)。加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物傾至水/水浴中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和NaHC03、水和鹽水洗涂，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)。粗殘余物經(jīng)快速色譜純化，使用己烷/EtOAc6:1作為洗脫混合物。得到標(biāo)題化合物(12g，50%)，為兩種異構(gòu)體的7:3混合物3-乙?；?6-溴苯并噻吩和2-乙酰基-6-溴苯并噻吩。ES/MSm/e256(M+2)。制備436-溴苯并噻吩-3-曱酸和6-溴苯并噻吩-2-曱酸向氫氧化鈉(13.64g,341mmol)在7jC(94mL，5.22mmol)中的0°C溶液緩慢加入溴(21.92g，137.18mmo1)。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌15分鐘。向混合物滴加2-和3-乙酰基-6-溴苯并噻吩(10.00g，39.19mmol)在二^t烷(75mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，繼而加入50mLNaHSO3(40%)溶液，然后加入10mLHCl?？梢姵壬腆w。濾出固體，用水和己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(7g，70%)，為6-溴苯并噻吩-3-甲酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸的7:3比例的混合物。ES/MSm/e258(M+2)。制備44一定比例的6-溴苯并噻吩-3-曱酸甲酯和6-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯將6-溴苯并瘞吩-3-曱酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸(6.5g，25.28mmol)和硫酸(4.65g，47.43mmol)的混合物在MeOH(100mL)中的溶液加熱至65。C過夜?？梢姕\棕色固體。將溶液冷卻至室溫。濾出固體，用MeOH洗滌，得到標(biāo)題化合物(5.6g，83%),為6-溴苯并噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴苯并噻汾-2-甲酸甲酯的7:3比例的混合物。ES/MSm/e272(M+2)。制備453-(4'-羥基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-基)-丙烯酸甲酯將4-溴-3-甲基-苯酚(460mg,2.01mmo1)、[4-(E-3-甲氧基-3-氧^-l-丙蜂一l畫基)苯基代硼酸(486mg，2.21mmo1)、四(三苯基膦)鈀(0)(232mg，0.201mmo1)、碳酸銫(1.31g,4.02mmol)和DMF(4.8mL)的混合物加熱至80。C達(dá)4.5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，用1NHC1酸化。所得溶液用醚萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水石克酸鎂干燥，經(jīng)快速色譜純化，用15%乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(108mg，20%)。ES/MSm/e267.3(M-l)?；旧习凑?-(4'-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-丙烯酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備45A:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l-曱基-lH-吲哚-3-甲酸曱酯,LC-ES/MSm/e296.0(M+l);制備45B:3-(4，-羥基-2，-曱基-聯(lián)苯基-4-基)-丙酸乙酯(457mg,78%),ES廳m/e283.3(M畫l);制備45C:3-(4'-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-3-基)-丙酸曱酯ES/MSm/e269.2(M+l);制備45D:(4'-羥基-2'-曱基-聯(lián)苯基-3-基)-乙酸曱酯，ES/MSm/e255.2(M-l);制備45E:3-(4'-羥基-2'-46曱基-聯(lián)苯基-3-基)-丙烯酸曱酉旨，ES/MSm/e269.2(M+1);制備45F:6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并bl噻吩-3-甲酸甲酯；與6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并『bl噻吩-2-曱酸曱酯的復(fù)合物，從6-溴-苯并[bj噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴-苯并bj噻吩-2-曱酸甲酯的7:3混合物開始，MSm/z:297.0(M-1)。制備46步驟A4'-芐氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯向3-碘苯甲酸乙酯(2.5g，1當(dāng)量)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液加入2M碳酸鈉溶液(40mL)、4-節(jié)氧基苯代硼酸(2,5g，1.2當(dāng)量)和四三苯基膦把(0)(1.05g，0.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用300mL50。/。碳酸氫鈉溶液稀釋。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(2:98至8:92)洗脫，得到所需產(chǎn)物(2.3g,76%)，為白色固體。步驟B4'-羥基-聯(lián)苯基-3-曱酸乙酯向4'-芐氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸乙酯(2.3g)在乙醇/乙酸乙酯(3:1)(200mL)中的溶液加入5。/。披把碳(300mg)。將反應(yīng)混合物置于氫氣氛下(55psi)，在Parr裝置上振蕩2小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入濃鹽酸(0.3mL)。使反應(yīng)混合物再進(jìn)行10小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入三氟乙酸(lmL)和20%披氫氧化釔碳(300mg)，在氫氣氛下攪拌反應(yīng)物(60psi)。另外80小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?，?jīng)珪月交塞過濾，用500mL乙酸乙酯和500mL乙醇洗脫。在減壓下濃縮濾液，殘余物用400mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.6g，95%)，為白色固體。制備47步驟A2'-氨基-4'-曱氧基-聯(lián)苯基-4-曱酸曱酯向混懸于乙醇(150mL)和乙酸乙酯(150mL)中的4'-甲氧基-2'-硝基-聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯(4.00g)加入5%披把碳(0.300§)。將反應(yīng)混合物置于氫氣氛下(50psi),在Parr裝置上振蕩。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎猓?jīng)硅膠塞過濾，用700mL乙酸乙酯和600mL二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化-^物(3.52g，>99%)，為白色固體。步驟B2'-溴-4'-曱氧基-聯(lián)苯基-4-曱酸甲酯向亞硝酸鈉(1.40g)在二甲基亞砜(50mL)中的溶液加入2'-氨基-4'-甲氧基-聯(lián)苯基-4-曱酸甲酯(2.61g)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物用4.7mL氫溴酸(48%)在50mL二甲基亞砜中的溶液處理。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用20.0g碳酸鉀溶于400mL水的溶液稀釋。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取五次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(99:l至86:14)洗脫，得到標(biāo)題化合物(i,oog，3iro)，為白色固體。步驟c2'-溴-4'-羥基-聯(lián)苯基-4-曱酸曱酯向2'-溴-4'-甲氧基-聯(lián)苯基-4-曱酸甲酯(0.200g)在二氯甲烷(5mL)中的。C溶液加入三溴化硼(0.176mL)。將反應(yīng)混合物保持在0°C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢用50mL甲醇淬滅，用150mL2N鹽酸稀釋，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.180g，94%)。制備484'-羥基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-曱酸甲酯向4-溴-3-甲基苯酚(0.300g，1當(dāng)量)在DMF(5mL)中的溶液加入4-甲基酯苯基代硼酸(0.58g，2當(dāng)量)、dppf(0.27g，0.3當(dāng)量)、醋酸把(0.036g，0.1當(dāng)量)和碳酸銫(1.04g，2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至75。C達(dá)l小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗殘余物經(jīng)快速色譜純化，用3%乙酸乙酯/甲苯洗脫，得到所需產(chǎn)物(0.224g,580/。)。ES/MSm/e241.3(M-l)。制備492-(4-曱氧基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-曱酸乙酯將4-甲氧基硫代苯甲酰胺(5g，30mmol)和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.6mL，33mmol)在乙醇中的混合物在回流下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用醚研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(5.8g，70%)。LC-ES/MSm/e278(M+l)。制備502-(4-羥基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯向2-(4-甲氧基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-曱酸乙酯(550mg，2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的-80。C溶液加入BBr3(5mL，1M二氯甲烷溶液)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入甲醇淬滅反應(yīng)物，在減壓下濃縮。使殘余物在EtOAc和INHC1之間分配。濃縮有才幾層，殘余物經(jīng)色i脊純化(O至30%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(500mg，95%)。LC-ES/MSm/e264(M+l)，'H醒R(400MHz，DMSO畫d6)510.22(s，1H),7.82(d,2H)，6.86(d，2H)，4.27(q,2H)，2.64(s，3H)，1.29(t，3H)。制備512-(4-羥基-苯基)-苯并〖bl噢吩-6-曱酸曱酯基本上按照2-(4-羥基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯的制備，使用2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[bj噻吩-6-甲酸曱酉旨，制備標(biāo)題化合物(57mg,12%)。LC-ES/MSm/e283(M-l)。制備52三氟曱磺酸2-(4-曱氧基-苯基)-苯并lbl噻吩-6-基酯向2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[bj噻吩-6-醇(512mg,2mmol)在二氯曱烷(20mL)中的0°C溶液加入三乙胺(0.58mL，5mmol)和三氟甲磺酸酐(0.67mL,4mmo1)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶于EtOAc，用1NNaOH、繼而用1NHC1洗滌。濃縮有才幾層，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(800mg，定量)。制備532-(4-曱氧基-苯基)-苯并bl瘞吩-6-曱酸曱酯將三氟甲磺酸2-(4-曱氧基-苯基)-苯并bl噻吩-6-基酯(750mg)、醋酸鈀(43mg)、1，4-二(二苯基膦)丁烷(97mg)、三乙胺(1.4mL)在MeOH(8mL)和DMSO(12mL)中的混合物在一氧化碳?xì)夥?100psi)下于80°C攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮濾液。殘余物經(jīng)柱色鐠純化(0至20%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(500mg，87%)。LC-ES/MSm/e321(M+Na)。制備545-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-曱基-噢吩-2-曱酸曱酯步驟A向4-甲氧基-2-曱基苯基代硼酸(912mg，6mmo1)、5-溴-4-甲基-噻吩-2-曱酸甲酯(l.lg,5mmol)和K2C03(1.38g，10mmol)在曱苯(30mL)和水(5mL)中的混合物鼓入N2達(dá)15分鐘，繼而加入四(三苯基膦)4巴(289mg，0.25mmo1)。將混合物在80。C、N2下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用EtOAc洗脫。在減壓下濃縮合并的濾液，殘余物經(jīng)柱色譜純化(0-15%EtOAc/己烷)，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-曱酸甲酯(540mg，39%)。'H醒R(CDC13):57.63(s，1H)，7.15(d,1H，J=8.4Hz)，6.82(d，1H，J=2.8Hz)，6.78(dd，1H，J=2.8，J二8.4Hz),4.79(bs，1H)，3.88(s，3H),3.83(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)。步驟B向5-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸曱酯(540mg，2mmo1)在二氯甲烷(30mL)中的0。C溶液力口入含BBr3的二氯甲烷(lN，5.0mL)，將混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入甲醇淬滅反應(yīng)物，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜純化(0-20%EtOAc/己烷)，得到5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(420mg，82%)。'HNMR(CDC13):37.62(s，1H),7.10(d，1H，J=7.9Hz)，6.76(s，1H)，6.70(d,1H,JN7.9Hz)，4.79(bs，1H),3.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(s，3H)?；旧习凑?-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備54A:5-(4-羥基-苯基)-噻吩-2-曱酸曱酯，!HNMR(DMSO-d6):d9.87(s，1H)，7.74(d，1H,J=4.0Hz)，7.57(d，2H,J=8.8Hz)，7.40(d,1H，J=4.0Hz)，6.83(d，2H，J=8.8Hz)，3.81(s,3H);制備54B:5-(4-幾基-2-甲基-苯基)-蓉吩-2-曱酸曱酯，'H麗R(DMSO-d6):39.71(s,1H)，7.76(d，1H，J=3.5Hz)，7.26(d，1H，J=8.4Hz)，7.17(d,1H，J=4.0Hz),6.72(d，1H，J=2.6Hz),6.67(dd，1H，J=2.6，J=8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.32(s，3H);制備54C:5-(2-氯-4-羥基-苯基)-虔汾-2-甲酸甲酯，NMR(DMSO-d6):610.33(s，1H),7.78(d，1H，J=3.8Hz)，7.53(d，1H,J=8.6Hz)，7.37(d，1H，J=3.8Hz)，6.96(s，1H),6.84(d，1H，J=8.6Hz)，3.82(s，3H);制備54D:5-(2-氯-4-幾基-苯基)-4-曱基-噻吩-2-甲酸甲酯，NMR(DMSO-d6):310.26(bs，1H),7.68(s，1H)，7.25(d，1H，J=8.4Hz)，6.96(d,1H，J=2.6Hz)，6.83(dd，1H，J=2.6，8.4Hz)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H);制備54E:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-曱基-噢喳-5-曱酸甲酯，'HNMR(DMSO-d6):S10.0(s，1H)，7.74(d，1H，J=8.4Hz)，6.74(s，1H),6.73(d，1H，J=8.4Hz),3.81(s，3H),2.67(s,1H)，2.50(s，3H);制備54F:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-噻唑-5-曱酸乙酯,!H匪R(DMSO-d6):58.44(s,1H),7.74(d，1H，J=8.4Hz),6.76(s,1H)，6.75(d，1H，J=8.4Hz),4.33(q，2H)，2.51(s，3H)，1.30(t,3H);制備54G:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-煙酸曱酯,，H匪R(匪SO-d6):39.65(s，1H)，9.10(s，1H)，8.27(dd，1H，J=2.2，J=8.4Hz)，7.62(dd，1H，J=0.9，J=8.4Hz)，7.32(d,1H，J=8.8Hz)，6.71(s，1H)，6.69(t，1H)，3.89(s，3H)，2,31(s，3H);制備54H:4'-羥基-2,2'-二曱基-聯(lián)苯基-4-曱酸曱酯，(700mg，82%),H醒R(CDC13):37.94(d，1H，J=1.7Hz)，7.87(dd，1H，J=1.7，J=7.9Hz)，7.16(d，1H，J=7.9Hz)，6.94(d，1H，J=7.9Hz)，6.77(d，1H,J=2.6Hz)，6.71(dd，1H，J=2.6，J=7.9Hz),5.0(bs，1H)，3.93(s，3H)，2.10(s，3H)，1.99(s，3H)。制備552-(4-羥基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-曱酸乙酯步驟A將4-甲氧基-硫代苯曱酰胺(5g，30mmol)和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.6mL，33mmol)在乙醇中的混合物在回流下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用醚研磨，得到2-(4-甲氧基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-甲酸乙酯，為黃色固體，5.8g(70%)。LC-MS:278(M+l)。步驟B在-80。C向2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(550mg,2mmo1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入BBr3(5mL，1M二氯甲烷溶液)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入曱醇淬滅反應(yīng)物，濃縮。使殘余物在EtOAc和1NHC1之間分配。濃縮有機(jī)層，經(jīng)色語純化(0至30%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(500mg，95y。)。LC-MS:264(M+l);NMR(DMSO-d6)510.22(s，1H),7.82(d，2H)，6.86(d,2H)，4.27(q，2H)，2.64(s，3H),1.29(t，3H)。制備564-{(4-羥基-2-曱基-苯基)-甲基-氨基l-曱基V苯曱酸曱酯向4-氨基-3-甲基-苯酚(1.0g，8.12mmol)在MeOH(77mL)中的環(huán)境溫度溶液加入4-甲?；?苯曱酸甲酯(1.47g，8.93mmol)和癸硼烷(329mg，2.68mmo1)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，加入曱醛(1.23mL，16.93mmo1，37。/。水溶液)和癸硼烷(329mg，2.68mmo1)，將反應(yīng)物攪拌過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)色謙純化，得到標(biāo)題化合物(2.07g，90%).LC-ES/MSm/e286.2(M+l)。制備573-{(4-羥基-2-曱基-苯基)-曱基-氨基l-甲基}-苯甲酸曱酯基本上如4-{[(4-羥基-2-甲基-苯基)-曱基-氨基l-甲基}-苯甲酸曱酯的制備所述，使用3-曱?；?苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物(74%產(chǎn)率)。LC匿ES/MSm/e286.2(M+l)。制備58523-[2-(2-氯-4-羥基-苯基)-乙烯基l-苯曱酸曱酯向3-乙烯基苯甲酸甲酯(0,300g)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入4-溴-3-甲基苯酚(0.35g)、三(鄰曱苯基(orthotoluyl))膦(0.06g)、Pd(dba)2(0.032g)和三乙胺(0.26mL)。將反應(yīng)物加熱至100°C過夜。冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。所得殘余物經(jīng)過濾色謙純化，用300mL曱苯、繼而用250mL10o/o乙酸乙酉旨/甲苯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.210g)。，H醒R(400MHz,CDC13)58.20(s，1H)，7.95-7.93(d，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.53-7.51(d，1H)，7.48-7.44(t，1H)，7.38-7.34(d,1H)，6.96-6.92(d，1H)，6.77-6.72(m，2H)，5.26(寬s，1H),3.99(s,3H)，2.43(s，3H)。制備592-烯丙基-4-曱基-苯曱酸甲酯向2-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.330g，5.81mmol)在5mLDMF和50mL乙腈中的溶液加入烯丙基三正丁基錫(2.12g，6.39mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.203g，0.29mmol)和氯化鋰(0.493g，11.6mmo1)。將所得混合物加熱至120。C達(dá)8小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯曱烷，經(jīng)色譜純化，用10%乙酸乙@旨/己烷洗脫，得到0.980g(89%)所需產(chǎn)物。HNMR(400MHz,CDC13)57.79-7.76(d，1H)，7.05(s，1H)，7.05-7.03(d,1H)，6.03-5.92(m，1H)，5.01(dd，1H)，4.99-4.98(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.70(dd，1H)，2.33(s,3H)。制備604-曱基-2-(2-氧代-乙基)-苯曱酸曱酯向2-烯丙基-4-曱基-苯曱酸曱酯(0.980g，5.15mmoI)在丙酮(20mL)和水(2.0mL)中的溶液加入N-甲基嗎啉氧化物(0.89g，7.57mmol)和Os04(lmg)。將所得反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用Na2S203(l.OM，20mL)洗滌。濃縮有機(jī)層，將殘余物溶于THF(25mL)和水(15mL)。向該溶液加入Nal04(3.24g，15.2mmo1),將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾混合物，濃縮濾液，用乙酸乙S旨(60mL)稀釋，用Na2S203(l.OM，20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)由快速色語純化，用30-40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.260g，26%)。'H醒R(400MHz,CDC13)59.74(s,1H)，7.94-7.92(d，1H)，7.15-7.13(d,1H)，7.00(s，1H)，3.99(s，2H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H)。基本上按照4-甲基-2-(2-氧代-乙基)-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備60A:5-甲氧基-2-(2-氧代-乙基)-苯曱酸曱酯(29%),，H匪R(400MHz，CDC13)S9.720，1H)，7.54(d，1H)，7.12-7.10(d，1H),7.14-7.00(dd，1H)，3.95(s，2H),3.84(s，3H),3.81(s，3H);制備60B:5-曱基-2-(2-氧代-乙基)-苯曱酸曱酯(29%)，'H匪R(400MHz,CDC13)59.74(s，1H)，7.85(d，1H)，7.31-7.29(dd，1H),7.10(d,1H)，3.99(s，2H)，3.84(s，3H)，2.36(s，3H);制備60C:4-氟-2-(2-氧代-乙基)-苯曱酸甲酯(67%),'H醒R(400MHz，CDC13)59.75(s，1H),8.08-8.04(dd,1H)，7.05-7.01(m,1H)，6.93-6.90(dd，1H)，4.05(s，2H),3.83(s，3H);制備60D:4-曱基-3-(2-氧代-乙基)-苯曱酸甲酯(21%),!HNMR(400MHz,CDC13)59.71(s，1H)，7.87-7.85(d，1H)，7.83(s，1H)，7.27-7.25(d，1H)，3.88(s，3H)，3.74(s，2H),2.29(s，1H)。制備60E:4-氟-3-(2-氧代-乙基)-苯曱酸甲酯(44%)，醒R(400MHz,CDC13)59.72(s，1H)，7.97-7.93(m，1H),7.88-7.86(d，1H),7.12-7.08(dd,1H),3.85(s，3H)，3.75(s，2H);制備60F:2-氟-5-(2-氧代-乙基)-苯甲酸曱酯(30%)，H醒R(400MHz，CDC13)59.74(t，1H)，7.77-7.75(dd,1H)，7.35-7.31(m,1H),7.13-7.08(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.70(s，2H)。制備612-丁氧基-5-(2-氧代-乙基)-苯曱酸曱酯步驟A向5-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯(1.100g,4.76mmol)在5mLDMF中的溶液加入l-碘丁烷(1.31g，7.14mmol)和碳酸鉀(1.31g，9.52mmo1)。將所得混合物加熱至80。C達(dá)12小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(30mLx2)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)色語純化，用15。/。乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到1.35g(99%)所需中間體5-溴-2-丁氧基-苯甲酸甲酯。HNMR(400MHz,CDC13)57.85(d，1H)，7.50-7.47(dd,1H),6.82-6.80(d，1H)，4.00-3.96(t，2H),3.84(s，3H)，1.79-1.73(m，2H)，1.57-1.46(m，2H)，0.96-0.93(t，3H)。步驟B基本上按照4-曱基-2-(2-氧代-乙基)-苯甲酸甲酯的制備，使用5-溴-2-丁氧基-苯甲酸曱酯，制備標(biāo)題化合物(30%)。，HNMR(400MHz,CDC13)S9.70(s，1H),7.61(d,1H)，7.26-7.23(dd，1H)，6.94-6.92(d，1H)，4.02-3.99(t,2H)，3.85(s，3H)，3.62(d,2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.52-1.47(m,2H)，0.96-0.93(t，3H)。制備624-丁氧基-3-(2-氧代-乙基)-苯曱酸甲酯基本上按照2-丁氧基-5-(2-氧代-乙基)-苯甲酸甲酯(52%)的制備，使用3-溴-4-羥基-苯甲酸曱酯，制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)59.67(d，1H)，7.98-7.95(d，1H)，7.83(s，1H),6.89-6.87(d,1H)，4.03-4.01(t，2H)，3.86(s，3H)，3.65(d，2H),1.76-1.73(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，0.96-0.92(t，3H)。制備632-烯丙基-5-曱氧基-苯曱酸曱酯向2-溴-5-甲氧基-苯曱酸甲酯(750mg，3.02mmol)在苯(2mL)中的環(huán)境溫度溶液加入烯丙基三正丁基錫(1.16mL,3.73mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(174mg，0.157mmol，5mo1。/。)。將反應(yīng)混合物在密閉試管中加熱至100。C。3小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)色^普處理(0。/。至10%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(451mg，73%)。，HNMR(400MHz,CDC13)57.40(d，1H,J=2.6Hz),7.18(d，1H,J=8.4Hz)，7.00(dd,1H，J=8.6，2.9Hz)6.04-5.93(m，1H)，5.03-4.94(m，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s,3H)，3.70-3.65(m，2H)。制備645-甲氧基-2-丙基-苯曱酸甲酯向10。/。披把碳(245mg)在MeOH(5mL)中的環(huán)境溫度懸液一次性加入2-烯丙基-5-甲氧基-苯曱酸甲酯(440mg，2.13mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。將反應(yīng)物置于氫氣氛下，攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(361mg,81%)。'HNMR(400MHz,CDC13)S7.38(d，1H，J=3.1Hz),7.15(d，1H，J=8.4Hz)，6.97(dd，1H，J=8.6，2.9Hz)，3.89(s，3H),3.82(s，3H)，2.88-2.82(m，2H),1.65-1.53(m，2H),0.95(t，3H，J=7.5Hz)。制備655-羥基-2-丙基-苯甲酸曱酯向5-曱氧基-2-丙基-苯甲酸甲酯(350mg，1.68mmol)在DCM(18mL)中的-78。C溶液滴加三溴化硼(840iuL,8.40mmol，1.0MDCM溶液)。將反應(yīng)混合物溫至室溫過夜。通過滴加MeOH淬滅反應(yīng)混合物，在室溫?cái)嚢?0分鐘，濃縮反應(yīng)物，使殘余物在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，色^普處理(0°/。至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(274mg,84%)。，HNMR(400MHz，CDC13)57.34(d，1H，J=2.6Hz),7.11(d，1H，J=8.4Hz)，6.92(dd,1H，J=8.4,3.1Hz)，6.92(dd，1H,J=8.4，3.1Hz)，3.88(s，3H)，2.87-2.81(m，2H)，1.63-1.52(m，2H),0.94(t，3H，J=7.3Hz)。制備664-幾基-2-甲基-苯甲酸曱酯基本上按照5-幾基-2-丙基-苯甲酸甲酯的制備，使用4-曱氧基-2-曱基-苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物(770/。)。NMR(400MHz,CDC13)S7.91-7.86(m,1H)，6.72-6.67(m，2H)，3.86(s，3H),2.57(s，3H)。制備674-曱氧基-2-曱基-苯曱酸曱酯向4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(1.0g，6.02mmol)在MeOH(10mL)中的環(huán)境溫度懸液滴加亞碌u酰氯(1.10mL，15.04mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至回流。3小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，使殘余物在EtOAc和NaHC03之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(877mg,81%)。HNMR(400MHz,CDC13)57.95-7.91(m，1H)，6.77-6.72(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)?；旧习凑?-曱氧基-2-曱基-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備67A:1-對(duì)甲苯基-環(huán)丙烷曱酸曱酯(98%)，!HNMR(400MHz,CDC13)57.24(d，2H，J=7.9Hz),7.13(d,2H，J=8.4Hz)，3.62(s，3H),2.34(s,3H),1.60-1.57(m,2H)，1.19-1.15(m，2H);制備67B:2-曱基-2-對(duì)甲苯基-丙酸曱11(84%),'HNMR(400MHz，CDC13)S7.23(d,2H，J=8.4Hz),7.14(d，2H,J=8.4Hz)，3.65(s，3H)，2.33(s,3H),1.57(s,6H);制備67C:2-溴-4-甲基-苯曱酸曱酯(定量)，^NMR(400MHz，CDC13)57.73(d，1H，J=7.9Hz)，7.49(d，1H，J=0.9Hz),7.15(dd，1H，J=7.6,1.7Hz),3.91(s，3H)，2.36(s，3H)。制備682-(4-溴曱基-苯基)-2-曱基-丙酸曱酯向2-甲基-2-對(duì)甲苯基-丙酸甲酯(892mg，4.64mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(826mg，4.64mmol)在CC14(120mL)中的回流溶液加入2，-偶氮二異丁腈(12mg，0.073mmo1)。5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)色鐠處理(Si02120g，5%至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(906mg，72%)。，HNMR(400MHz，CDC13)57.38-7.28(m,4H)，4.48(s,2H)，3.65(s，3H)，1.57(s，6H)?；旧习凑?-(4-溴甲基-苯基)-2-曱基-丙酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備68A:l-(4-溴曱基-苯基)-環(huán)丙烷曱酸甲酉旨(91%)，'H醒R(400MHz，CDC13)57.36-7.30(m，4H)，4.49(s，2H)，3.62(s,3H),1.63-1.59(m，2H)，1.20-1.16(m,2H);制備68B:2-溴-4-溴曱基-苯曱酸甲酯(74%)，HNMR(400MHz，CDC13)57.78(d，1H，J=8.4Hz)，7.69(d，1H，J=1.3Hz)，7.38(dd，1H，J=8.4，1.8Hz),4.42(s，2H)，3.93(s,3H)。制備692-(4-曱?；?苯基)-2-甲基-丙酸曱酯向2-(4-溴曱基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(275mg，l.Olmmol)在DMSO(8mL)中的環(huán)境溫度溶液加入碳酸氫鈉(127mg，1.52mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至120°C。3小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，〗吏殘余物在EtOAc和NaHC03之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，色語處理(0%至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(179mg，86%)。匪R(400MHz,CDC13)S10.00(s，1H),7.85(d，2H，J=8.4Hz)，7.50(d，2H，J=8.4Hz)，3.67(s，3H)，1.61(s，6H)?；旧习凑?-(4-曱?；?苯基)-2-曱基-丙酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備69A:1-(4-曱酰基-苯基)-環(huán)丙烷曱酸曱酯(89%)，NMR(400MHz，CDC13)S10.00(s,1H),7.83(d,2H，J=8.4Hz)，7.51(d，2H，J=8,4Hz),3.64(s，3H),1.70-1.65(m，2H)，1.25-1.21(m，2H);制備69B:2-溴-4-甲酰基-苯曱酸曱酯(52%)，NMR(400MHz,CDC13)510.02(s,1H),8.14(d，1H,J=1.3Hz),7.90(d，1H，J=7.9Hz),7.86(dd，1H，J=6.9，1.0Hz),3.97(s,3H)。制備704-(2-曱氧基-乙烯基)-苯甲酸曱酯向^又丁醇鉀(2.05g,18.27mmol)在THF(60mL)中的環(huán)境溫度懸液加入(甲氧基曱基)三苯基氯化鱗(6.26§，18.27mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入固體4-曱?；郊姿釙貂?1.0g，6.09mmo1)，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用飽和NH4C1水溶液淬滅，濃縮。使殘余物在Et20和水之間分配。水層用Et20萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，色i脊處理(0。/。至30%EtOAC/Hex),得到標(biāo)題化合物(939ing，80。/0)，為E/Z異構(gòu)體混合物。'HNMR(400MHz,CDC13)58.04(d，1H，J=7.9Hz),7.89(d，1H，J=7.9Hz)7.82(dd，1H，J二7.9，1.3Hz)，8.04(dd，1H，J=7.9，0.9Hz)，7.41-7.39(m,2H)，7.23-7.17(m，1H)，6.99(d，1H，J=12.8Hz)，6.74(d,1H，J=12.8Hz)，6,22(d，1H，J=7.0Hz),6.06(d，1H，J=7.0Hz)，3.89(s，6H)，3.76(s,3H),3.73(s,3H)。58基本上按照4-(2-甲氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備70A:3-(2-曱氧基-乙烯基)-苯曱酸曱酯(73%),醒R(400MHz，CDC13)58.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80-7.74(m，3H),7.40-7.27(m，3H)，7.09(d，2H，J=13.1Hz)，6.17(d，1H，J=7.1Hz)，5.81(d，1H，J=12.7Hz)，5.23(d，1H，J=7.0Hz)，3.89(s，6H)，3.78(s,3H),3.68(s，3H);制備70B:3-(2-曱氧基-乙烯基)-苯曱酸曱酯(60%),NMR(400MHz，CDC13)58.04(d,1H，J=7.9Hz)，7.89(d，1H,J=7.9Hz)，7.82(dd，1H,J=7.9,1.3Hz)，8.04(dd，1H，J=7.9，0.9Hz)，7.41-7.39(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，6.99(d，1H，J=12.8Hz)，6.74(d，1H,J=12.8Hz),6.22(d，1H，J=7.0Hz)，6.06(d，1H，J=7.0Hz)，3.89(s，6H),3.76(s，3H)，3.73(s，3H)。制備714-(2-氧代-乙基)-苯曱酸曱酯向4-(2-甲氧基-乙烯基)-苯甲酸曱酯(930mg，4.84mmol)在THF(50mL)中的0。C溶液滴加濃HCl(7mL)。2小時(shí)后，將反應(yīng)物用水稀釋，將pH調(diào)節(jié)至7。水層用Et20萃取(2x200mL)。合并的有才幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，色譜處理(0%至30%EtOAC/Hex)，得到標(biāo)題化合物(613mg，71%)。力NMR(400MHz，CDC13)S9.77(t，1H，J=2.2Hz)，8.04(d，2H，J=8.4Hz)，7.30(d，2H，J=8，8Hz)，3.92(s，3H)，3.77(d，2H,J=2.2Hz)?；旧习凑?-(2-氧代-乙基)-苯曱酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備71A:3-(2-氧代-乙基)-苯曱酸曱西旨(59%)，^NMR(400MHz,CDC13)59.78(t，1H，J=2.2Hz)，7.98(d,1H,J=7.5Hz)，7.91(s，1H)，7.48-7.39(m,2H)7.48-7.39(m，2H)，3.92(s，3H),3.77(d,2H，J=2.2Hz);制備71B:2-(2-氧-乙基)-苯甲酸甲酯(62%)，，H醒R(400MHz,CDC13)59.79(t，1H，J=1.3Hz)，8.13-8.05(m，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.31-7.23(m,1H)，4.07(d，2H，J=1.3Hz)，3.88(s，3H)。59制備72(4-巰基-苯基)-乙酸曱酯向4-巰基苯基乙酸(5.0g，29.72mmol)在MeOH(250mL)中的環(huán)境溫度溶液加入磅u酸(1.25mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。濃縮反應(yīng)物，佳_殘余物在Et20和水之間分配。水層用Et;jO萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，色i普處理(0。/。至30%EtOAC/Hex)，得到標(biāo)題化合物(3.69g，68%)。NMR(400MHz,CDC13)57.21(d，2H，J=7.9Hz)，7.12(d,2H，J=8.4Hz)，3.66(s，3H)，3.54(s，2H)。制備731一(4-爺氧基-2-曱基-苯基V乙酮向羥基-2，-甲基苯乙酮(5.508g，.037mol)在DMF(lOmL)中的溶液加入碳酸銫(23.8g,.073mo1)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入千基溴(4.36mL，.037mo1),在室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)物在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯和水。分離各層，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。ES/MSm/e241.0(M+l)。制備74(￡")-3-(4-千氧基-2-曱基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯向膦酰基乙酸三乙酯(1.25mL，.006mol)在DMF(5mL)中的溶液加入氫化鈉(.25g，.006mol)。30分鐘后，加入1-(4-千氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(.5g，.002mol),將反應(yīng)物加熱至80。C過夜。冷卻后，加入水，繼而加入1NHC1。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)疏酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。JHNMR(CDCl3)51.27(t，3H),2.25(s,3H),2.4(s，3H)，4.17(q，2H)，5.0(s，2H)，5.72(s,1H)，6.75(dd，1H)，6.8(s,1H)，6.98(d，1H)，7.27-7.45(m，5H)。制備75(+/。_3_(4-羥基_2-甲基-苯基)-丁酸乙酯向(E/Z)-3-(4-節(jié)氧基-2-甲基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯在乙醇中的溶液加入10%披把碳。將反應(yīng)物置于413.8kPa氫氣下達(dá)6小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾催化劑，在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。ES/MSm/e221.0(M-l)。制備76(+/_)_3-{4-『2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基V丁酸乙酯向(+/_)_3-(4-雍基-2-甲基-苯基)-丁酸乙酯(.366&.748mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入碳酸銫(l.lg，1.5mmo1)。在室溫5分鐘后，加入5-氯甲基-l-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑(.50g，.748mmo1)，將反應(yīng)物加熱至50。C過夜。經(jīng)冷卻，加入水，繼而加入1NHC1。所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)由快速色鐠純化，用3-5%乙酸乙@旨/甲苯洗脫，得到標(biāo)題化合物。'H醒R(CDC13)51.113-1.163(m，6H)，1.26(d，6H)，2.399-2.532(m，2H),2.952(m，1H)，3.388(m，1H),4.024(q，2H),4.741(s，2H)，6.513(d,1H).6.544(dd，1H)，6.970(d，1H)，7.264(t，1H)，7.372(d，2H)，7.661(s，1H)。制備77(+/_)_3-{4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-苯基V丁-l-醇將(+/—)—3-(4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丁酸乙酯(.5818，1.19mmol)溶于THF(15mL)和曱醇(3mL)。分批加入硼氫化鈉，直至加入過量。在室溫?cái)嚢?天后，將反應(yīng)物用水、繼而用INHC1淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂千燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)快速色鐠純化，用5-10%乙酸乙酯甲苯洗脫，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S1.134(d，3H)，1.262(d，6H)，1.456(s，2H)，1.764(m,2H)，2.223(s，3H),2.939-3.039(m，2H)，3.476-3.539(m,2H),4.747(s，2H)，6.516(d，1H)，6.559(dd,1H)，6.99(d，1H)，7.263(t，1H)，7.372(d，2H)，7.663(s，1H)。制備78(+/_)-3-硝基-苯磺酸3-(4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基V丁基酯向(+/_)_3-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-丁-l-醇(.245g，.548mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三乙胺(.15mL，1.09mmo1)。IO分鐘后，加入間硝基苯磺酰氯(.243g,1.09mmo1)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。'H醒R(CDC13)S1.1(d，3H)，1.28(d，6H)，1.62(s，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.17(s，3H)，2.91-3.039(m，2H),3.85-3.95(m，1H)，4.04-4.12(m，2H)，4.74(s，2H)，6.45(d，1H)，6.51(dd,1H)，6.86(d，1H)，7.26(t，1H)，7.38(d,2H)，7.65(t，3H),8.1(d，1H),8.39(d，1H)，8.63(s，1H)。制備79(+/-)-曱苯-4-磺酸3-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-苯基p丁基酯基本上按照(+/-)-3-硝基-苯磺酸3-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-丁基酯的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)51.057(d,3H),1.264(d，6H)，1.825(q，2H),2.145(s，3H)，2.394(s，3H)，2.969(q,2H),3.813(m，1H)，3.935(m,1H)，4.744(s,2H)，6.477(d，1H)，6.494(dd，1H)，6.864(d，1H)，7.26(t，3H)，7.373(d,2H)，7.682(d，3H)。制備804-『1-(4-羥基-2-曱基-苯基)-乙基氨基l-苯曱酸甲酯將4-氨基苯曱酸甲酯(260mg，1.72mmol)和4，-羥基-2，-甲基苯乙酮在水醋酸(8mL)中的混合物加熱至50°C達(dá)50分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(750mg，3.54mmo1)。20小時(shí)后，加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(750mg，3.54mmo1)。24小時(shí)后，再加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(750mg，3.54mmo1)。7小時(shí)后，將混合物濃縮，^吏殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgS04)，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)快速色鐠純化，得到標(biāo)題化4、物(84mg，17%)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz),39.06(s，621H)，7.55(d,J=9.2Hz，2H)，7.02(d，8.4Hz，1H)，6.87(d，6.8Hz，1H)，6.51-6.39(m，4H),4.53(m,1H),3.66(s,3H),2.25(s，3H)，131(d，6.4Hz,3H)。制備813一(4_羥基_2-曱基-芐基氨基)-苯甲酸乙酯步驟A將2-曱基-4-節(jié)氧基苯甲醛(1.22g，5.39mmol)和3-氨基苯甲酸甲酯(912mg，5.52mmol)在冰醋酸(40mL)中的混合物攪拌30分鐘。向該混合物加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.25g，5.90mmo1)。20小時(shí)后，將混合物濃縮，使殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgS04)，濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到節(jié)基中間體(1.6g，80%)。步驟B氮?dú)庀孪虿襟EA的節(jié)基中間體(471mg，1.25mmol)在乙酸乙酉旨(20mL)中的溶液加入10。/。披鈀碳(80mg)。將混合物抽空，在氬氣下攪拌過夜。將混合物經(jīng)硅藻土過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體(300mg，84%)。ES/MSm/e284.3(M畫l)。制備824一(4_幾基_2_曱基-爺基氨基)-苯曱酸曱酯.基本上按照3-(4-羥基-2-甲基-千基氨基)-苯甲酸乙酯的方法，使用2-甲基-4-節(jié)氧基苯甲醛和4-氨基苯甲酸曱酯，制備標(biāo)題化合物(546mg,91%)。ES/MSm/e270.3(M-l)。制備834-曱酰基-2-戊-l-炔基-苯曱酸甲酯向2-溴-4-甲?；?苯曱酸甲酯(500mg，2.05mmol)在脫氣的DMF(5mL)中的室溫溶液加入三乙胺(2.0mL，14.35mmo1)、二氯二(三苯基膦)把(n)(144mg，0.205mmol，10mol%)、硪化銅(I)(20mg,0.103mmo1,5mol。/。)和l-戊炔(406juL，4.10mmo1)。將反應(yīng)混合物在密封試管中加熱至80°C。2小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘余物經(jīng)色譜處理(0%至10%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(279mg，59%)。HNMR(400MHz，CDC13)S10.03(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.80(dd，1H，J=7，9,1.8Hz),3.95(s，3H)，2.48(t，2H，J=7.0Hz)，1.731.63(m，2H),1.09(t，3H，J=7,5Hz)。制備844-甲?；?2-甲基-苯曱酸甲酯在N2氣氛下，將1LParr高壓釜填充醋酸鈀(II)(2.19g，0.0097mol)和丁基-l-二金剛烷基膦(10.42g，0.291mol)和曱苯(100mL)。向該混合物加入含(4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(222g，0.969mol)和四甲基乙二胺(97.1mL，0.63當(dāng)量)的甲苯(325mL)。密封高壓釜，除去N2氣氛。向高壓釜施加恒壓的SynGas(等量CO/H2混合物，75psi)。將反應(yīng)物在85。C攪拌18小時(shí)。粗混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用CH2Cl2洗滌至澄清。在減壓下除去溶劑，得到紅色油(86%)，經(jīng)》文置后結(jié)晶。，HNMR(400MHz，CDCl3)52.6(3H，s)，3.85(3H，s)，7.65-8.0(3H,m)，10.0(1H，s)?；旧习凑?-甲?；?2-甲基-苯曱酸曱酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備84A:2-芐氧基-4-曱?；?苯曱酸曱酯(384mg,86%)，LC-ES/MSm/e293.0(M+23):制備84B:4-曱?；?2-三氟曱基-苯甲酸甲酯(1.29g,92%)，LC-ES/MSm/e233.3(M+l);制備84C:3-曱?；?5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.5g,78%)，，H醒R(CDC13)(ppm):3.95(3H，s)，8.25(1H,s)，8.5(1H，s)，8.7(1H，s)，10.1(1H，s)。制備85(4_碘_3-曱基-苯基)-曱醇向4-碘-3-甲基-苯甲酸(5.2g，20mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加2.0M硼烷-二曱石克復(fù)合物的THF溶液(40.0mL，80mmo1)。將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物小心地在0。C用曱醇(20mL)淬滅，將混合物在減壓下蒸發(fā)至干。使殘余物在EtOAc(80mL)和水(60mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(60mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.7g,95。/。)。'H匪R(CDC13)(ppm):2.4(3H,s)，4.55(2H,s)，6.8-7.75(3H，m)?；旧习凑?4-碘-3-甲基-苯基)-曱醇的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備85A:(4-石典-3-三氟甲基-苯基V甲醇(2.1g,92%)，,H醒R(CDC13)(ppm):2.18(1H，s)，4.8(2H，s),7.4-8.0(3H，m);制備85B:(3-碘-5-三氟曱基-笨基)-曱醇(2.1g，92%)，！HNMR(CDC13)(ppm):2.7(1H，s)，4.65(2H，s)，7.5-7.85(3H，m)。制備864-羥基曱基-2-甲基-苯甲酸曱酯向50mL哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金(hastalloy)Parr壓力反應(yīng)器中加入醋酸鈀(0.161g，0.7mmo1)、1，4畫二畫(二苯基膦)丁烷(DPPB)(0.363g，0.85mmo1)、(4-》典-3-甲基-苯基)-甲醇(1.80g，7.25mmo1)、無水甲醇(10.0mL)、無水三乙胺(5.25mL，37.7mmol)和無水乙腈(15.0mL)。將反應(yīng)容器抽空，用氮?dú)馓畛?4X)。隨后，將反應(yīng)容器抽空，用一氧化碳填充(4X)。將反應(yīng)容器用一氧化碳加壓(100psig,690KPa)，密封，在100。C攪動(dòng)4小時(shí)，同時(shí)將一氧化碳?jí)毫Ρ３衷?00psig。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，將一氧化碳從反應(yīng)容器中排出。過濾后，濃縮濾液至殘余物。使殘余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，干燥(32804)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(1.18g，90%)。LC-ES/MSm/e181.3(M+l)?；旧习凑?-羥基甲基-2-甲基-苯曱酸曱酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備86A:2-芐氧基-4-羥基曱基-苯曱酸曱酯(450mg,40%)，LC-ES/MSm/e273.0(M+l);制備86B:4-甲基-萘-l-曱酸甲酯(3.85g,85%)，LC-ES/MSm/e201.0(M+l);制備86C:4-羥基甲基-2-三氟甲基-苯曱酸曱酯(l.42g,87%).LC-ES/MSm/e235.0(M+l);制備86D:3-羥基曱基-5-三氟甲基-苯曱酸甲fl(0.65g，24%),，HNMR(CDC13)(ppm):3.05(1H，brs)，3.9(3H，s)，4.7(2H，s)，7.75(1H,s)，8.1(2H，s);制備86E:2-苯甲?；?4-甲基-苯甲酸曱酯(67g，49%),LC-ES廳m/e255.3(M+l)。制備874-曱酰基-2-曱基-苯甲酸曱酯向4-羥基甲基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.49g，2.7mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的0°C溶液相繼加入碳酸氫鈉(0.46g，5.4mmol)和Dess-Martin過碟烷(periodinane)(0.14g，3.3mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(2.0mL)淬滅。使混合物在CH2Cl2(30mL)和水(30mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色鐠純化，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(0.35g，72%)。'HNMR(CDC13)(ppm):2.6(3H，s)，3.85(3H，s)，7.65-8.0(3H，m)，10.0(1H，s)。基本上按照4-甲?；?2-曱基-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備87A:2-溴-4-曱?；?苯甲酸甲酯(440mg,61%),LC-ES/MSm/e261.0(M+18);制備87B:2-丁氧基-4-甲?；?苯曱酸甲酯(240mg，90%),LC-ES/MSm/e237.3(M+l);制備87C:2-丁?；被?4-曱?；?苯甲酸甲fl(550mg,87%),LC國(guó)ES/MSm/e250，3(M+l)，248.3(M-l);制備87D:4-曱酰基-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯曱酸曱酯(447mg,82%),LC-ES/MSm/e303.3(M+18),284.3(M-l)。制備883-芐氧基-4-碘-苯甲酸曱酯將3-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯(1.2g，4.3mmo1)、碳酸鉀(1.78g，13mmo1)、丙酮(15.0mL)、千基溴(1.5g,8.6mmol)和TBAI(0.05g)的混合物加熱至50。C過夜。在減壓下除去溶劑。使殘余物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間分配。有才幾相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色語純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.58g，99。/。)。LC-ES/MSm/e386,0(M+18)。制備89663-芐氧基-4-碘-苯基)-甲醇將3-千氧基-4-碘-苯甲酸曱酯(1.58g，4.3mmo1)、氫氧化鋰(0.52g，21mmo1)、THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1.0MHC1酸化。使混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間分配。有才幾相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮，得到中間體產(chǎn)物。將中間體產(chǎn)物溶于THF(20mL)，用2.0M硼烷-二曱硫復(fù)合物的THF溶液(10mL，20mmol)處理過夜。將反應(yīng)混合物小心地在0。C用甲醇(10mL)淬滅，在減壓下蒸發(fā)至干。j吏殘余物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.32g，90%)。LC-ES/MSm/e358.0(M+18)。制備902-異丙氧基-4-曱基-苯曱酸甲酯在0°C向2-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，6.0mmo1)、三苯膦(1.9g，7.2mmol)和異丙醇(0.72g，12.0mmol)在THF(10.0mL)中的混合物滴加DIAD(1.45g，7.2mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物在減壓下蒸發(fā)至干。使殘余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色語純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.4g，96%)。LC-ES/MSm/e209.0(M+l)。基本上按照2-異丙氧基-4-曱基-苯曱酸曱酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備90A:2-丁氧基-4-曱基-苯曱酸曱酯(1.0g,74%)，LC-ES/MSm/e223.3(M+l);制備卯B:2-丁氧基-5-曱基-苯曱酸曱酯(0.85g,64%),LC-ES/MSm/e223.3(M+l);制備90C:5-丁氧基-間苯二酸二曱酯(2,lg,83%)，LC畫ES/MSm/e284.0(M+l)。制備914-溴曱基-2-異丙氧基-苯曱酸曱酯將2-異丙氧基-4-甲基-苯甲酸曱酯(1.0g，4.8mmol)、過氧化二苯曱酰(100mg)和NBS(0.85g，4.8mmol)在CC14(20mL)中的混合物在70。C加熱過夜。濾出固體，將濾液濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.7g，51。/0)。LC-ES/MSm/e287.0(M+l)?；旧习凑?-溴曱基-2-異丙氧基-苯曱酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備91A:4-溴甲基-2-丁氧基-苯曱酸甲酯(0.6g,52%),LC-ES扁m/e301.0(M+l);制備91B:5-溴曱基-2-丁氧基-苯甲酸甲酯(0.44g,65%)，LC-ES/MSm/e301.0(M+l);制備91C:3-溴曱基-5-曱基-苯甲酸曱酯(2.73g,62%),LC-ES/MSm/e260.0(M+18);制備91D:6-溴甲基-煙酸曱酯(575mg，43%),LC-ES/MSm/e230.0(M+l);制備91E:4-溴曱基-2,3-二氟-苯曱酸甲酯(1.95g，76%),LC畫ES/MSm/e282.0(M+18);制備91F:4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸曱酯(0.7g，89%),!H醒R(CDC13)(ppm):3.85(3H,s),4.6(2H，s)，7.4-8.3(3H,m);制備91G:2-溴-4-甲基-苯曱酸(4,3g,63%)，LC-ES馬m/e292.7(M-l);制備91H:4-溴曱基12-丁?；被?苯曱酸甲壁(2.9g，98%).LC-ES/MSm/e314.0(M+l);制備91I:4-溴甲基-萘-l-曱酸曱酯(1.44g，86%),LC-ES/MSm/e281.0(M+l);制備91J:2-苯曱?；?4-溴甲基-苯甲酸甲酯(450ms,51%)，LC-ES/MSm/e333.0(M+l);制備91K:4-溴甲基-2-(丙烷-l-磺?；被?-苯曱酸曱酯(3.75g,91%),LC-ES/MSm/e350.0(M+l)，367,0(M+18)。制備922,3-二氟-4-曱基-苯曱酸曱酯在0°C向2,3-二氟-4-甲基-苯曱酸(5.0g，29mmol)在CH2C12(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液加入2MTMSCHN2的己烷溶液(17.5mL，34.9mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物，殘余物經(jīng)快速色讒純化，得到標(biāo)題化合物，為油(5,7g，100%)。LC-ES/MSm/e208.3(M+23)。制備93684-曱基-3-三氟甲基-苯甲酸曱酯基本上按照2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸甲酯的制備，使用4-曱基-3-三氟甲基苯曱酸，制備標(biāo)題化合物(580mg，95%)。LC-ES/MSm/e236.3(M+18)。制備942-溴-4-羥基甲基-苯曱酸曱酯將2-溴-4-曱基-苯甲酸(9.5g,32.3mmol)、THF(30.0mL)和5.0MNaOH(26mL，129mmol)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用5.0MHC1酸化，用EtOAc(80mL)萃取。有機(jī)相用鹽水(60mL)洗滌，干燥(32804)。過濾后，在減壓下濃縮濾液至殘余物。將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)和MeOH(50mL)，用2.0MTMSCHN2的己烷溶液(30mL,60mmol)在0°C處理1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至殘余物，殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.3g，29%).LC-ES/MSm/e247.0(M+l)。基本上按照2-溴-4-羥基曱基-苯曱酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備94A:2-丁氧基-4-羥基曱基-苯曱酸曱酯(270m2,68%),LC-ES/MSm/e239.3(M+l);制備94B:4-羥基曱基-2-(丙烷-1-磺?；?^)-苯曱酸甲塱(580mg,19%),LC-ES/MSm/e305.0(M+18)，286.3(M-l);制備94C:2-丁酰基氨基-4-羥基甲基-苯曱酸曱酯(640mg,28%),LC-MS:252.3(M+l)。制備952-溴-4-fl,31二，烯(dioxin)-2-基-苯曱酸甲酯將2-溴-4-甲?；?苯甲酸甲酯(440mg,1.8mmo1)、乙二醇(l.lg，18mmol)和對(duì)甲苯磺酸(30mg)在THF(10mL)中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。使反應(yīng)混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色謙純化，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(380mg,73%)。LC-ES/MSm/e287.0(M+l)。制備964-1,31二，烯-2-基-2-戊基-苯曱酸曱酯向2-溴-4-[l，3dioxin-2-基-苯甲酸曱酯(380mg，1.3mmol)在THF(10mL)中的脫氣溶液加入PdCl2(dppf)2(108mg，0.13mmol)和正戊基溴化鋅(0.5MTHF溶液，8.0mL,4.0mmo1)。將混合物加熱至50。C過夜。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間分配。有機(jī)相用鹽7片(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色語純化，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(360mg,98%)。LC-ES/MSm/e279.3(M+l)。制備974-曱?；?2-戊基-苯曱酸曱酯向4-[l,3]二噴、烯-2-基-2-戊基-苯甲酸甲酯(360mg，1.3mmol)在THF(5.0mL)中的溶液加入濃HCl(0.55mL，6.5mmo1)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SC)4),過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色鐠純化，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(236mg,98%)。LC-ES/MSm/e235.3(M+l)。制備982-丁?；被?4-曱基-苯甲酸曱酯向2-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.5g，9.0mmol)和三乙胺(l,4g，13.5mmol)在二氯曱烷(30.0mL)中的0。C溶液滴加丁酰氯(1.2g，10.8mmo1)。將混合物在0°C攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉(10mL)淬滅。有機(jī)相用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SC)4),過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(2.2g，100%)。LC-ES/MSm/e236.3(M+l)?；旧习凑?-丁酰基氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。制備98A:4-曱基-2-(丙烷-l-磺?；被?-苯曱酸曱酯(3.2g,93%),LC-ES/MSm/e272.3(M+l),289.2(M+18)。制備994-碘-3-三氟曱基-苯甲酸向4-氨基-3-三氟甲基苯曱酸(1.8g，8.8mmol)在濃HC1p0.0mL)中的0。C懸液滴加亞硝'酸鈉(0.76g，11.0mmol)在水(15mL)中的溶液。將混合物在0-10。C攪拌30分鐘。滴加碘化鉀(14.6g，88mmol)在水(25mL)中的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢鑜.O小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(80mL)萃取，用鹽水(80mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色鐠純化，得到標(biāo)題化合物，為固體(2.4g，86%)。LC-ES/MS:339.3(M+23),315.0(M-l)。制備1003-碘-5-三氟曱基-苯曱酸基本上按照4-碘-3-三氟曱基-苯甲酸的方法，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物(3.86g，78%)。LC畫ES/MSm/e315.0(M陽l)。制備1015-丁氧基-間苯二酸單曱酯將5-丁氧基-間苯二酸二甲酯(2.0g，7,5mmol)在THF/MeOH/水(每種5.0mL)中的溶液用氫氧化鋰(0.22g,9.0mmol)在室溫處理1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用l.OMHCl酸化，產(chǎn)物用EtOAc(30mL)萃取，用鹽水洗滌(30mL)，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色謙純化，得到標(biāo)題化合物，為固體(1.0g，53V。)。LC-ES/MSm/e270.3(M+18)，251.3(M-l)。制備102(3-丁氧基-5-羥基曱基-苯基)-曱醇將5-丁氧基-間苯二酸單甲酯(1.0g，4.0mmol)在THF(20mL)中的溶液用2.0M硼烷-二甲硫復(fù)合物的己烷溶液(10mL,20mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物小心用曱醇(10mL)淬滅，濃縮至干。殘余物經(jīng)快速色鐠純化，得到標(biāo)題化合物，為固體(0.78g,88%)。LC-ES/MSm/e211.3(M+l)。制備1033-丁氧基-5-曱酰基-苯曱酸步驟A使用基本上如4-甲?；?2-曱基-苯甲酸甲酯的合成所述的方法，將(3-丁氧基-5-羥基甲基-苯基)-甲醇(780mg，3.7mmol)氧化至醛(740mg，97%)。LC-ES/MSni/e206.1(M+l)。步驟B將步驟A的醛中間體(740mg，3.6mmol)溶于DMF(5.0mL)，在室溫用過硫酸氫鉀試劑(oxone)(2.2g,3.6mmol)處理2小時(shí)。將反應(yīng)物用10%亞石克酸氫鈉(10mL)淬滅。產(chǎn)物用EtOAc(40mL)萃取，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色語純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，其被過度氧化的二酸副產(chǎn)物污染(800mg，100%)。LC-ES/MSm/e221.3(M-l)。制備104(4-羥基-2-曱基)-氨基曱酸芐基酯向4-氨基-3-甲基-苯酚(10.8g，88mmoI)在THF(80mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)中的溶液滴加氯甲酸卡基酯(18.0g,105mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。分離兩相，將有才幾相濃縮至殘余物。4吏殘余物在EtOAc(100mL)和5。/。HCl(50mL)之間分配。有4M目用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(21.0g，93%)。LC畫ES/MSm/e258.3(M+l),256.0(M-l)。制備10514-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-曱基-苯基l-氨基曱酸爺基酯在0°C向(^羥基-2-甲基)-氨基甲酸卡基酯(21.0g，81.7mmol)和咪唑(6.7g，98mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(lt8g，98mmol)在DMF(20mL)中的溶液。力口入后，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在減壓下除去溶劑，得到殘余物，使其在EtOAc(100mL)和5%HCl(50mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，干燥(32804)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(28.8g，95%)。LC-ES/MSm/e372.3(M+l)。制備106『4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-2-曱基-苯基l-曱基-氨基曱酸芐基酯在0°C向[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基-氨基曱酸節(jié)基酯(18g，48.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液分批加入氫化鈉(60。/。油分散體，2.3g，58mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，繼而加入石典甲烷(8.2g，58mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下除去溶劑，得到殘余物，使其在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色語純化，得到標(biāo)題化合物，為油(14.0g，75。/。)。LC-ES/MSm/e386.0(M+l)。制備104-(叔丁基-二甲基-硅垸氧基)-2-曱基-苯基l-甲基-胺將[4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-2-甲基-笨基卜甲基-氨基甲酸節(jié)基酯(".0g，:^.0mmol)和披鈀碳(10wt。/0，0.5g)在甲醇(100.0mL)中的混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物過濾，在減壓下濃縮濾液至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為油(7.4g,81%)。LC-ES/MSm/e252.3(M+l)。制備1084-({4-(叔丁基-二曱基-硅垸氧基)-2-甲基-苯基l-曱基-氨基V曱基)-2-曱基-苯曱酸曱酯將4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-曱基-苯基l-曱基-胺(643mg，2.6mmo1，1.2叫)和4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(380mg，2.1mmo1)、乙酸(252mg，4.2mmo1，2.0叫.)、三乙酰氧基硼氫化鈉(890mg，4.2mmo1，2.0eq.)在1，2-二氯乙烷中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物在減壓下濃縮，使所得殘余物在EtOAc(50mL)和5%NaHCO3(40mL)之間分配。有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為漿狀物(1.0g,95%)。LC-ES/MSm/e414.3(M+l)。73制備1092-丁氧基-4-({4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-曱基-苯基l-甲基-氨基}-曱基)-苯曱酸曱酯基本上按照4-(U4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-曱基-苯基]-曱基-氨基}-甲基)-2-甲基-苯甲酸甲酯的制備，從[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基j-甲基-胺和2-丁氧基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯開始，制備標(biāo)題化合物。處理后得到標(biāo)題化合物，為漿狀物，未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC-ES/MSm/e472.3(M+l)。制備1104-{(4-羥基-2-曱基-苯基)-曱基-氨基l-甲基}-2-曱基-苯曱酸甲酯在室溫向4-({[4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基-曱基-氨基卜甲基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g,2.1mmol)在THF(20.0mL)中的溶液加入1.0MTBAF/THF(3.2mL，3.2mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)。使混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之間分配。有才;i^目用鹽水(30mL)洗涂，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮至殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為油(0.45g，62。/。)。LC-ES/MSm/e300.3(M+l)，298.3(M-l)。制備1112-丁氧基-4-{[(4-羥基-2-曱基-苯基)-甲基-氨基卜曱基卜苯曱酸甲酯基本上按照4-{[(4_幾基-2-甲基-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲基-苯甲酸曱酯的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物(200mg，55%)。LC-ES鹿m/e358.3(M+l)。制備1126-溴-苯并fdl異噻唑-3-甲酸基本上才艮據(jù)WO2005/0928卯方法3，-使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e255.0(M-l)。制備1136-(4-幾基-2-甲基-苯基)-苯并[d1異蓉唑-3-曱酸向6-溴-苯并[dj異噻唑-3-曱酸(0.42g，1.54mmo1)、3-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，2j二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基-苯酚(0.54，2.31mmol)、2-二環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯基(0,064§，0.154mmol)和磷酸鉀(0.71g，3.1mmo1)在二5惡烷(8mL)和水(4mL)中的脫氣溶液加入Pd(OAc)2(6.5mg，0.03mmo1)。將反應(yīng)物再次脫氣，加熱至80°C達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮。殘余物用EtOAc和INHC1稀釋。分離各層，濃縮。殘余物質(zhì)用20mLMeOH和2mLH2SO4稀釋，加熱至回流達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在二氧化硅上濃縮，經(jīng)快速色鐠純化(20-50。/。EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.12g，26%)。ES/MSm/e300,0(M+l)?；旧习凑?-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并[d]異噻唑-3-甲酸的制備，使用適合的原料，制備以下化合物。制備113A:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l-曱基-lH-吲唑-3-曱酸(0,53g,75%),ES/MSm/e297.0(M+l)。制備1146-溴-lH-丐l唑-3-曱酸甲酯基本上按照WO2005/092890方法4，^吏用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e254.0(M+l)。制備1156-澳-l曱基-lH-吲唑-3-曱酸曱酯基本上根據(jù)WO2005/080389方法ld，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e268.0(M+l)。制備116苯并〖bl噻吩-5-曱酸乙酯將HC1在乙醇(15mL)中的飽和溶液加至苯并噻吩-S-甲酸(lg，5.44mmol)中，在80。C攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。加入二乙醚和飽和碳酸氬鈉。棄去水層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，千燥(Na2S04),過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油(1.0g,89。/。)。'HNMR(CDC13):68.54(s，1H)，8.01(d，1H，J=8.1Hz)，7.92(d,1H，J-8.1Hz)，7.51(d，1H,J=5.4Hz)，7.42(d，1H,J=5.4Hz),4.42(c，2H，J=6.8Hz),1.43(t，3H，J=6.8Hz)。制備1172-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-5-甲酸乙酯將碳酸銫(9.70mmol;3.19g)在可重新密封的試管中于150°C真空中干燥2小時(shí)，冷卻至室溫。在氮?dú)夥障录尤氲~(I)(9.70mmol;1.86g)、Pd(OAc)2(0.24mmol;55mg)、三苯膦(0.485mmol;128.50mg)、2曙溴-5-甲氧基甲苯(9.70mmol;2.14mL)、苯并[b噻吩-5-曱酸乙酯(4.85mmol;lg)和無水DMF(24mL)，在140。C攪拌混合物。24小時(shí)后，加入Pd(OAc)2(0.24mmol;55mg)和三苯膦(0.485mmol;128.50mg),將混合物再攪拌24小時(shí)。j吏混合物達(dá)到室溫，加入水和乙酸乙酯。將懸液經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)色譜處理(0-10%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(960mg,61。/。)，為無色蠟狀固體。LC-ES/MSm/e326(M)。制備1182-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并『131噻吩-5-曱酸乙酯將三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，1.29mmol;1.29mL)的0°C溶液在氮?dú)夥障录又?-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-苯并[1)瘙吩-5-甲酸乙酯(l.07mmol;350mg)在無水二氯甲烷(4.00niL)中的溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和乙酸乙酯。分離水層，干燥有機(jī)層(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙醇(5mL),加入乙酰氯(3.48mmol，0.25mL)。將混合物回流攪拌5小時(shí)。除去溶劑，殘余物經(jīng)色譜處理(5-20。/。EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(145mg，40。/。)，為白色固體。LC-ES/MSm/e313(M+l)。制備119苯并bl噻吩-7-甲酸在65。C將7-溴苯并噻吩(9.38mmol;2g)在10mL無水THF中的溶液緩慢加至活化鎂(14.08mmol;345.6mg)在2mL無水THF中的懸液中，在氮?dú)夥障聰嚢鑜小時(shí)。使混合物達(dá)到室溫，將二氧化碳?xì)饬鞴娜牖旌衔镏羞_(dá)5分鐘。l小時(shí)后，加入1NHC1，直至混合物達(dá)到pHl。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下濃縮。加入石油醚，過濾收集所得固體，得到標(biāo)題化合物(1.05g,63。/。)，為白色固體。tHNMR(CDC13):38.26(d，1H，J-6.5Hz)，8.10(dd,1H,J=7.3Hz，1Hz)，7.61(d，1HJ=5.6Hz)，7.51(t，1H，J=7.3Hz)，7.44(d，1H，J=5.6Hz)。制備120苯并『bl噻吩-7-曱酸乙酯將乙酰氯(14.8mmol;1.05mL)加至苯并[b]噢汾-7-甲酸(4.94mmol;880mg)在乙醇(20mL)中的溶液，將混合物回流攪拌24小時(shí)。除去溶劑。向殘余物加入乙酸乙酯，所得溶液用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(880mg，92%)，為無色油。HNMR(CDC13):38.12(dd，1H,J=7.2Hz，0.6Hz)，8.03(dd,1H，J=7.6Hz，1.2Hz),7.58(d，1H,J=5.6Hz)，7.46(t，1H，J=7.6Hz)，7.41(t，1H，J=5.2Hz)，4.50(c，2H,JK7.3Hz)，1.47(t，3H,J=7.3Hz)。制備1212-(4，4,5，5-四曱基-[l，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并bl噻吩-7-曱酸乙酯在可重新密封的試管中放置二(頻哪醇合)二硼(433.17]Limol;110.00mg)、雙-mu-二氯((l，2，5，6-eta)-l，5-環(huán)辛二烯)二銥(6.50pmole;4.41mg)、4,4-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(13.00|11111016;3.49mg)。將試管用氮?dú)?、繼而用無水辛烷(2.60mL)凈化。加入苯并[b噻吩-7-甲酸乙酯(1.73mmole;357.39mg)。將混合物在卯。C攪拌16小時(shí)。向混合物加入二乙醚，將其用HC1(1M)和水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。加入己烷。濾出所得固體，除去溶劑，得到470mg原料和所需化合物的l:l混合物?；旌衔镂唇?jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。LC-ES/MSm/e333(M+l)。制備1222-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-7-曱酸乙酯在氮?dú)夥障陆?jīng)由注射泵(3mL/2h)將2-(4,4，5，5-四曱基-l,3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并lbj噻吩-7-曱酸乙酯(1.04mmole;345.00mg)在無水DMF(2.5mL)中的溶液加至4-溴-3-甲基苯酚(1.04mmole;194.23mg)、碳酸銫(2.08mmole;683.53mg)、Pd(OAc)2(103.84pmole;23.55mg)、l,l'-二(二苯基膦)二茂鐵(311iamole;176mg)在無水DMF(1.6mL)中的80。C懸液。將混合物在80。C攪拌1小時(shí)，使之達(dá)到室溫。將反應(yīng)物傾至乙酸乙酯和HC1(1M)的混合物中，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。合并有機(jī)層，用水洗涂，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。殘余物經(jīng)色語處理(10-40%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(143mg，44%),為白色固體。LC-ES/MSm/e311(M-l)。制備1233-氟-4'-幾基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-曱酸曱酯將3-曱基-4-(4，4，5,5-四甲基-[l,3,2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(0.241g，1.03mmol)和4-溴-2-氟-苯曱酸甲酯(0.240g,1.03mmol)在1,4-二哺、烷(20mL)中的溶液抽空，用]\2再填充3次。向該溶液加入Pd(PPh3)4(0.010g)和Na2CO37jC溶液(1.0mL，2.0M)。將所得混合物在卯。C、Nz下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用HCl(1.0M，3.0mL)中和，濃縮。殘余物用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉千燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用25-30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.211g，79%)。力醒R(400MHz,CDC13):S7.95-7.91(t，1H),7.10-7.04(m，3H)，6.74-6.69(m,2H)，3.93(s,3H)，2.21(s，3H)?；旧先?-氟-4'-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-曱酸曱酯的制備所述，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備123A:3，5-二氟-4，-羥基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-曱酸甲酯(0.230g,77%),，HNMR(400MHz,CDC13):57.187.16(d，1H)，6.88(s，1H),6.86(s，1H)，6.73(s1H)，6.71-6.68(dd，1H)，3.95(s，3H)，2.22(s，3H)。制備1243一甲基-4'-幾基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲酸曱酯步驟A將4-溴-2-甲基-苯甲酸(1.08g，5.02mmol)在甲醇(20mL)中的溶液用78H2SO4(0.20mL)處理。將混合物在80°C攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫。將混合物用Na2C03水溶液中和，濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到4-溴-2-甲基-苯甲酸曱酯(1.25g，97%)。醒R(400MHz,CDC13):57.78(d，1H)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，3.82(s,3H)，2.57(s，3H)。步驟B將3-曱基-4-(4，4，5,5-四甲基-[l，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(0.241g，1.03mmol)和4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.236g,1.03mmol)在1,4-二喁烷(20mL)中的溶液抽空，用1\2再填充3次。向該溶液加入Pd(PPh3)4(O.OlOg)和Na2C03水溶液(1.0mL，2.0M)。將所得混合物在90°C、N2下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用HCl(1.0M，3.0mL)中和，濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用25-30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.199g，75%)。NMR(400MHz,CDC13):57.957.91(d，1H)，7.18(s，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.75(d,1H)，6.72(d，1H),3.90(s,3H)，2.61(s，3H)。基本上如3-甲基-4'-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲酸甲酯的制備所述，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備124A:3-氯-4，-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-曱酸甲酯(0.089g,63%)，力NMR(400MHz,CDC13):57.86-7,83(d,1H)，7.37(s,1H)，7.23-7.20(d，1H)，7.06-7.04(d，1H)，6.74(s，1H)，6.72-6.70(d，1H),3.94(s，3H),2.20(s，3H)。制備1253-丁氧基-4'-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲醛步驟A將4-溴-2-羥基-節(jié)腈(0.89g，4.45mmol)在THF(50mL)和l-丁醇(2.0mL)中的溶液緩慢加至NaH(0.356g,8.90mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(10mL)淬滅。將混合物濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到4-溴-2-丁氧基-千腈(0.65g,57%)。、H醒R(400MHz,CDC13):57.377.34(d，1H)，7.11-7.08(d,1H)，7,08(s，1H)，4.04-4.01(t，2H)，1.80(tt，2H)，1.50(tt，2H)，0.95(t,3H)。步驟B將4-溴-2-丁氧基-節(jié)腈(0.58g，2.28mmol)在曱苯(20mL)中的-78。C溶液加入DIBAH(1.0M，4.56mL)。將混合物攪拌過夜，溫至室溫。將反應(yīng)物用MeOH(5mL)淬滅，將混合物傾至NH4Cl(30mL水溶液)。將混合物攪拌5分鐘，用H2SO4(10%,10mL)處理，攪拌10分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取(30mLx2),合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到4-溴-2-丁氧基-苯曱醛(0.41g，70%)。ES/MSm/e257.0;259.0(M+l)。步驟C將3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(0.210g,0.898mmol)和4-溴-2-丁氧基-苯曱醛(0.210g，0.817mmol)在1,4-二^悉烷(20mL)中的溶液抽空，用Nz再填充3次。向該溶液加入Pd(PPh3)4(O.OlOg)和Na2C03水溶液(1.0mL，2.0M)。將所得混合物在卯。C、N2下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用HCl(1.0M，3.0mL)中和，濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)由硅膠色語純化，用25-30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.198g,85%)。ES/MSm/e283.0(M-l)。制備1266-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并[d]異喁唑-3-曱酸乙酯步驟A將(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸(5.00g，19.2mmol)在甲醇(lOOmL)中的溶液用濃HCl(1.0mL)處理。將混合物在85°C攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫。將混合物用Na2C03水溶液中和，濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取(50mLx2)，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯，為棕色固體(5.27g，100%)。步驟B將(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(0.99g,3.61mmol)在乙醇(8mL)中的室溫溶液用亞硝酸異戊酯(0.60mL，4.47mmol)處理。加入NaOEt在乙醇中的溶液(1.9M，2.0mL)，將混合物在60°C攪拌2小時(shí)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物用HCl(1.0M，4.0mL)中和，濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色鐠純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到6-溴-苯并[d異嗜，唑-3-甲酸乙酯(0.36g,37%)。ES/IVISm/e269.8;271.8(M+l)。步驟C將3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(0.624g，2.67mmol)和6-溴-苯并[d異^ii唑-3-曱酸乙酯(0.360g,1.33mmol)在1，4-二p惡烷(20mL)中的溶液抽空，用&再填充3次。向該溶液加入Pd2(dba)3(O.OlOg)、三環(huán)己基膦(PCy3，10mg)和K3PO4水溶液(1.5mL，1.30M)。將所得混合物在50°C、N2下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色語純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.366g,93%)。ES/MSm/e298.0(M+l);296.0(M-l)。制備1272-甲基-6-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯步驟A將2-碘-5-曱氧基-苯酚(39g，156mmol)在二甲基甲酰胺(300mL)和N，N，N'，N'-四曱基胍(150mL)中的溶液用碘化銅(I)(1.89g，9.82mmol)和氯化二(三苯基膦)4巴(II)(1.9g;2.71mmol;1.900g)處理。將混合物冷卻至-78。C，將丙炔(100g;2.50mole)鼓入混合物達(dá)l小時(shí)。攪拌反應(yīng)混合物，歷經(jīng)6小時(shí)逐漸溫至室溫。攪拌2天后，將反應(yīng)混合物用水(800mL)淬滅，用EtOAc(500mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色語純化(用10。/oEtOAc/己烷洗脫)，濃縮適合的級(jí)分。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到6-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃(17.5g,69%)。NMR(400MHz,CDC13):57.31-7.29(d，1H)，6.95(s，1H)，6.81-6.79(d,1H)，6.26(s，1H),3.81(s，3H)，2.40(s，3H)。步驟B在0°C將6-甲氧基-2-曱基-苯并呋喃(17.4g，107mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液用三溴化硼(1.0M，107mL)處理。將混合物在0。C攪拌60分鐘，用水(50mL)淬滅。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，用25%EtOAc/己烷洗脫，濃縮適合的級(jí)分。將產(chǎn)物在0。C溶于二氯甲烷(150mL)和三乙胺(17.0mL,122mmo1)，用乙酸酐(7.22mL，76.35mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，溫至室溫。將反應(yīng)物用MeOH(10mL)淬滅，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色諳純化，用25%EtOAc/己烷洗脫，得到乙酸2-甲基-苯并呋喃-6-基酯(9.50g，82%)。'HNMR(400MHz，CDC13):57.40-7.38(d，1H)，7.15(s,1H)，6.91-6.88(d，1H),6.32(s，1H)，2.41(s,3H),2.29(s，3H)。步驟C向三氯化鋁(20.0g，150mmol)在二氯甲烷(200mL)中的漿液加入草酰氯(13.0mL，150mmo1)，將混合物在0。C攪拌30分鐘。歷經(jīng)10分鐘加入乙酸2-甲基-苯并呋喃-6-基酯(9.50g;49.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。除去水浴，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,用MeOH(50mL)萃取。將混合物濃縮至殘余物，溶于曱醇(250mL)，用碳酸鉀(8.28g，59.9mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，經(jīng)珪藻土墊過濾，濃縮。將殘余物用水(100mL)稀釋，用EtOAc萃取(250mLx2)。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(用25%EtOAc/己烷)洗脫，濃縮適合的級(jí)分。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到6-羥基-2-甲基-苯并呋喃-3-曱酸(9.56g，93%)。ES/MSm/e207.0(M+l);205.0(M-l)。步驟D在0。C將6-羥基-2-甲基-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(9，5g，46.07mmol)在二氯甲烷(100mL)和三乙胺(12.8mL，92,14mmo1)中的溶液用三氟甲磺酸酐(8.54L,50.68mmol)處理。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌60分鐘，用MeOH(10mL)淬滅。將混合物濃縮至殘余物，將其經(jīng)硅膠色譜純化，用20%EtOAc/己烷洗脫，得到2-甲基-6-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(14.1g，90%)。'HNMR(400MHz,CDC13):57.99-7.96(d，IH)，7.37(s，IH)，7.21-7.18(d，IH)，3.93(s，3H)，2.76(s,3H)。步驟E將2-甲基-6-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(3.25g,9.61mmol)和二(頻哪醇合)二硼(3.05g，12.0mmol)在乙腈(50mL)中的溶液通過真空/再填充氮?dú)饷摎馊?。加入三環(huán)己基膦(108mg,0.384mmol)和Pd(OAc)2(43mg，0.192mmol)和氟化銫(2.92g，19.2mmo1),將混合物在85。C加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾。將濾液濃縮至殘余物，將其經(jīng)硅膠色語純化，用15%EtOAc/己烷洗脫，得到2-曱基-6-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并呋喃-S-甲酸甲酯(1.96g，65%)。ES愿m/e317.0(M+l)。制備1286-(4，4,5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[bl噻吩-3-基卜乙酸甲酯步驟A在0。C向3-甲氧基-苯硫酚(5.75g，41.0mmol)和碳酸鉀(11.45g，82.02mmol)在乙腈(150mL)中的溶液加入丁酸4-氯-3-氧代-，乙酯(6.12mL，45.11mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，經(jīng)硅藻土墊過濾。濾液濃縮，經(jīng)硅膠色i普純化，用25-30%EtOAc/己烷洗脫，得到4_(3-甲氧基-苯_1^克基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.9g，99%)。ES/MSm/e267.0(M-l)。步驟B將4-(3-甲氧基-苯基硫基)-3-氧代-丁酸乙酯(10"g，40.Wmmol)加至甲磺酸(26.6mL，406mmo1)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物傾至水水(300g)中，用EtOAc萃取(100mLx2)。合并的有機(jī)層經(jīng)Na;iS04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(用20。/。EtOAc/己烷洗脫)，濃縮適合的級(jí)分。產(chǎn)物在真空中干燥，得到^曱氧基-苯并[bj噻吩各基)-乙酸乙酯(6.00g，59%)。ES/MSm/e251.0(M+l)。步驟C83將(6-甲氧基-苯并[b噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.81g，15.22mmol)在二氯甲烷(50mL)中的-78。C溶液滴加三溴化硼(38.1mL，38.1mmo1)。攪拌混合物，溫至室溫過夜。將混合物冷卻至0。C，用水(100mL)淬滅。分離有機(jī)層，水層用EtOAc(50mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，用30-40%EtOAc/己烷洗脫。收集適合的級(jí)分，在減壓下濃縮。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到(6-羥基-苯并[b噻吩-3-基)-乙酸乙酉旨(3,35g，93%)。ES/MSm/e237,0(M+l);235.0(M-l)。步驟D向(6-羥基-苯并[bl噻吩"3-基)-乙酸乙酯(;3.Slg,14.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的-78。C溶液加入三乙胺(3.90mL，28.0mmol)和三氟甲磺酸酐(2.60mL，15.4mmo1)。攪拌混合物，溫至室溫達(dá)30分鐘。將反應(yīng)物用MeOH(5.0mL)淬滅，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)珪膠色語純化，用20%EtOAc/己烷洗脫，得到(6-三氟甲磺酰氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯(5.05g，98%)。ES/MSm/e366.8(M-l)。步驟E將(6-三氟甲磺酰氧基-苯并bj噻吩-3-基)-乙酸乙酯C2,:21g，6.00mmol)和二(頻哪醇合)二硼(1.90g，7.50mmol)在乙腈(25mL)中的溶液抽空，用N2再填充三次。加入Pd(OAc)2(27mg，0.12mmo1)、三環(huán)己基膦(67mg，0.24mmol)和氟化銫(1.82g，12.00mmo1)。將混合物在95°C攪拌1小時(shí)，用水(5mL)淬滅。將混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，在減壓下濃縮濾液。殘余物用EtOAc(20mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，用20。/。EtOAc/己烷洗脫。收集適合的級(jí)分，在減壓下濃縮。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到6-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[bl噻吩-3-基l-乙酸乙酯(1.56g，75%)。ES/MSm/e(M+18):364.0;(M+l):347.0。制備129三氟曱磺酸2-苯曱?；?4-曱基-苯基酯將三乙胺(3.56g，35mmol)加至(2-羥基-5-曱基-苯基)-苯基-曱酮(S.0g，".Smmol)在二氯甲烷0OmL)中的溶液中。將混合物冷卻至0°C,滴加三氟甲磺酸酐(7.97g，28.2mmol)。將混合物在0°C攪拌1小時(shí)，用飽和NaHC03(20mL)淬滅，用二氯甲烷(30mL)稀釋。分離各層，有才幾層用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)柱色謙純化(Si02，EtOAc/Hex梯度)，得到標(biāo)題化合物(8.18g，100%)，為油。LC-ES/MS:345.0(M+l)，362.0(M+18)。制備130(3-氟-4-硝基-苯氧基)-三異丙基-硅烷將3-氟-4-硝基-苯酚(4.94g,31.4mmo1)、三異丙基曱硅烷基氯(6.40mL，29.9mmol)和咪唑(4.85g，70.7mmol)在70mL二氯甲烷中的混合物攪拌1.5小時(shí)。加入二氯甲烷(100mL)，將混合物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，在減壓下濃縮。殘余物在硅膠(120g)上純化，用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(O至80%)洗脫，得到標(biāo)題化合物(8.55g，87%)，為油。ES/MSm/e314.3.0(M+l)。制備1312-氟-4-三異丙基硅烷氧基-苯基胺將盛有(3-氟-4-硝基-苯氧基)-三異丙基硅烷(6.74g，21.5mmol)和乙酸乙酯(200mL)的混合物的燒瓶抽空，用氮?dú)獬涮钊?。加入批把?0%重量(550mg)。將燒并瓦抽空，用氮?dú)獬涮钊?，然后抽空，用氫氣球中的氫氣填充。將混合物在氫氣?氣球)下攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過夜，濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.2g，100%)，為油。LC-ES/MSm/e284.2(M+l)?；旧习凑?-氟-4-三異丙基硅烷氧基-苯基胺的制備，使用適合的原料，制備以下化合物。制備131A:4畫氨基-3-氟-苯酚(1.7g,96%),，HNMR(400MHz,DMF-d7)58.75(s，1H)，6.78(m，1H)，6.40(m，1H)，6.50(m,1H)，4.38(s,2H)。制備132(2-氟-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將2-氟-4-三異丙基硅烷氧基-苯基胺(6.2g，21.9mmol)和二碳酸二叔丁基酯(4.65g，20.7mmol)在THF(100mL)中的混合物在75°C攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，在二氧化硅(120g)上純化，用100。/。二氯甲烷洗脫，得到6.5g油。將該油在二氧化硅(120g)上純化，用二氯甲烷在庚烷中的梯度(10%至70%)洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.1g，73。X)),為無色油。MS(ES)m/z383.3.0(M-l)。制備133(2-氟-6-甲基-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-曱基-胺向(2-氟-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-氨基曱酸叔丁酯(5.64g,14.7mmo1)在四氫呋喃(100mL)中的-78。C溶液中加入4又丁基鋰(17.5mL，29.8mmo1)。l小時(shí)后，加入甲基械(1.83mL，29.4mmo1)。加入另外的叔丁基鋰(17，5mL，29.8mmo1)，繼而加入另外的甲基缺(1.83mL，29.4mmo1)。然后將混合物緩慢溫至室溫過夜。加入飽和氯化銨水溶液，分離各層。將有機(jī)層干燥(MgS04)，濃縮至油和固體的混合物。使殘余物在二氯甲烷和水之間分配。水層用二氯甲烷萃取(3x)。合并的二氯甲烷層經(jīng)干燥(MgS04)，濃縮。所得殘余物在120g二氧化硅上用100。/。二氯甲烷純化，得到3.8g油。將該油用冷的4MHC1的二5惡烷溶液處理。l小時(shí)后，將混合物濃縮，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的乙酸乙酯層經(jīng)干燥(MgS04)，濃縮。殘余物在120g二氧化硅上用10%乙酸乙酯/庚烷純化(3x)，得到350mg(7.6。/。)標(biāo)題化合物，為油。LC-ES/MSm/e312.2(M+l)。制備1344-U(2-氟-6-曱基-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-曱基-氨基l-曱基V2-曱基-苯甲酸甲酯將(2-氟-6-曱基-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-甲基-胺(326mg，1.05mmol)和4-甲?；?2-甲基-苯曱酸甲酯(320mg，1.80mmol)在4mL乙酸中的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(773mg，3.65mmo1)，攪拌。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgS04)，濃縮。殘余物在40g二氧化硅上用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(10%至20%)純化，得到457mg(92。/。)標(biāo)題化合物，為油。MS(ES)m/z475,3(M+l)?；旧习凑?-{[(2-氟-6-曱基-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-曱基-Mj國(guó)甲基}-2-甲基-苯甲酸曱酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備134A:4-[(2-氟-4-羥基-苯基氨基)-曱基1-2-曱基-苯曱酸甲酉旨(1.9g，93%),從4-氨基-3-氟-苯酚(卯0mg，7.08mmol)和4-甲酰基-2-曱基-苯甲酸甲酯(1.23g,6.90mmol)開始，MS(ES)m/z290,0(M+l);制備134B:4-(4-羥基-苯基氨基)-曱基l-2-甲基-苯甲酸曱酯(2.10g，80%)，從4-氨基-苯酚(1.06g，9.71mmol)和4-甲?；?2-甲基-苯曱酸甲酯(1.92g，10.8mmol)開始，LC-ES/MSm/e272.2(M+l);制備134C:4-l(2-氯-4-羥基-苯基氨基)-曱基1-2-甲基-苯甲酸曱酯(420mg，41%)，從4-氨基-3-氯-苯酚鹽酸鹽(665mg，3.69mmol)和4-甲?；?2-甲基-苯甲酸甲酯(595mg，3.34mmol)開始，得到標(biāo)題化合物，為固體。LC畫ES/MSm/e306.2(M+l)。制備1354-{|(2-氟-4-羥基-6-曱基-苯基)-曱基-氨基l-曱基}-2-曱基-苯曱酸曱酯將4-{[(2-氟-6-甲基-4-三異丙基硅烷氧基-苯基)-甲基-氨基-甲基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(457mg，0.965mmol)和四丁基氟化銨(2.0mL1MTHF溶液，2.0mmol)在THF(10mL)中的混合物在0°C攪拌20分鐘，然后加入2.0mLlMHCl，濃縮混合物。使殘余物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。分離各層，鹽水層用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgS04)，濃縮。殘余物在40g二氧化珪上用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(10%至70%)純化，得到233mg(76。/。)標(biāo)題化合物，為玻璃狀物。LC-ES/MSm/e318.2(M+l)。制備1364-{『(2-氟-4-羥基-苯基)-曱基-氨基l-曱基}-2-甲基-苯曱酸曱酯將4-(2-氟-4-羥基-苯基氨基)-曱基卜2-甲基-苯甲酸甲酯(1.89g,6.53mmol)和2.0mL37。/。甲醛在20mL乙酸中的混合物攪拌40分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.80g，13.2mmol)。完成后，將混合物濃縮，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯層經(jīng)干燥(MgS04)，濃縮。將殘余物在120g二氧化硅上用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(10%至60%)純化，得到l.Og(51%)標(biāo)題化合物，為白色固體。LC-ES/MSm/e304.0(M+l)?；旧习凑?-{[(2-氟-4-羥基-苯基)-甲基-氨基j-曱基}-2-曱基-苯曱酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物列表。制備136A:"『(4-羥基-苯基)-曱基-氨基卜曱基V2-曱基-苯曱酸曱酯(120mg,52%)，從4-[(4-羥基-苯基氨基)-甲基-2-甲基-苯甲酸甲酯(220mg，0.855mmo1)、4-甲酰基-2-甲基-苯曱酸甲酯(1.92g，10.8mmol)和0.5mL37%甲醛開始，LC-ES/MSm/e272.2(M+l);制備136B,*4-{|(2-氯-4-羥基-苯基)-曱基-氨基l-曱基卜2-曱基-苯曱酸曱酯(250mg,61%)，從4-|(2-氯-4-羥基-苯基氨基)-曱基卜2-曱基-苯甲酸甲酯(390mg，1.28mmol)和0.5mL37%甲醛開始，LC-ES/MSm/e320.2(M+l)。制備1376-溴-苯并『dl異噻唑-3-曱酸基本上按照WO2005/092890的方法3，制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e255.0(M-l)。制備1386-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并ldl異噻唑-3-甲酸向6-溴-苯并[d異噻唑-3-甲酸(0.42g，1.54mmo1)、3-甲基-4-(4,4,5，5-四曱基-[1，3，2二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基-苯酚(0.54,2.31mmo1)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基畫1,1'-聯(lián)苯(0,064g，0.154mmol)和磷酸鐘(0,71g，3.1mmol)在二5惡烷(8mL)和水(4mL)中的脫氣溶液加入Pd(OAc)2(6.5mg,0.03mmo1)。將反應(yīng)物再次脫氣，加熱至80。C達(dá)18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。產(chǎn)物用EtOAc和INHC1稀釋。分離各層，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用20mLMeOH和2mLH2SO4稀釋，加熱至回流達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)物在二氧化硅上濃縮，使用20至50。/oEtOAc在己烷中的梯度純化，得到標(biāo)題化合物(0.12g，26%產(chǎn)率)。ES/MSm/e300.0(M+l)。制備1396-溴-1-曱基-1H-吲哚-3-曱酸甲酯將5-溴-lH-吲哚-3-甲酸曱酯(100mg，0.394mmo1)、碳酸鉀(163mg，1.18mmol)和DMF的混合物在室溫?cái)嚢?。加入碘甲?30inL，0.47mmo1)。1.5小時(shí)后，再加入碘甲烷(10pL)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，過濾。將濾液在高真空下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，濃縮，得到105mg(99%)標(biāo)題化合物。MSm/z:270.0(M+2)?；旧习凑?-溴-l-甲基-lH-吲咮-3-甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物。制備139A:6-溴-l-異丙基-lH-P引咮-3-曱酸甲酯，從6-溴-lH-吲哚-3-甲酸甲酯和異丙基溴開始。，HNMR(400MHz,CDC13)38.02(d，1H)，7.88(s，1H),7.52(s，1H)，7.33(d，1H)，楊(m，1H)，3.88(s，3H)，1,55(d，6H)。制備1406-(4-羥基-2-甲基-苯基)-1-曱基-1H-吲哚-3-甲酸曱酯將3-甲基-4-(4,4,5，5-四甲基-[l，3，2j二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(2.36g,lO.lmmol)、6畫溴畫lH-吲哚-3畫甲酸甲酯(1.8g,6.71mmo1)、四(三苯基膦)鈀(O)(300mg,0.26mmo1)、匪F(27mL)、乙醇(13.5mL)和2M碳酸鉀7JC溶液(13.5mL)的混合物加熱至85。C達(dá)4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水稀釋，用1NHC1酸化。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化，用25—40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到1.73mg(87。/。)標(biāo)題化合物。基本上按照6-(4-羥基-2-甲基-苯基)小曱基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物。制備140A:6-(4-羥基-苯基)-l-異丙基-lH-吲哚-3-曱酸甲酯，從6-溴-l-異丙基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯開始制備。ES/MSm/e324.1(M+l)。制備1412-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-羥基-丁-2-烯酸甲酯將氫化鈉(60。/。在礦物油中，2,6g,65mmol)和DMF(52mL)的混合物在水浴中攪拌。歷經(jīng)10分鐘經(jīng)由注射器加入乙酰基乙酸甲酯(6.46mL，60mmo1)。將混合物在冰浴中攪拌10分鐘，在環(huán)境溫度攪拌20分鐘，最后歷經(jīng)5分鐘用套管導(dǎo)入冷(冰浴)的、純2-氯-5-氟硝基苯(5.00g,28.5mmo1)。40分鐘后除去水浴，將混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將混合物用2NHC1酸化，用水和醚稀釋。醚層經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到6.52g(84%)標(biāo)題化合物。MSm/e270.0(M-l)。制備1426-氯-2-曱基-lH-吲咮-3-曱酸甲酯將2-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-羥基-丁-2-烯酸甲酯(4.66g,17.2mmo1)、鐵(5.76g，103mmol)和冰醋酸(16mL)的混合物在115°C力口熱1小時(shí)，冷卻。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥。標(biāo)題化合物和少量雜質(zhì)的混合物未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一反應(yīng)。ES/MSm/e224.0(M+1)。制備1436-氯-1，2-二曱基-1H-吲哚-3-曱酸曱酯將6-氯-2-甲基-lH-吲哚-3-曱酸甲酯(2.76g,12，3mmo1)、碳酸鉀(6.80g，49.2mmo1)、碘甲烷(1.07mL，17.2mmol)和DMF(36mL)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，濃縮。將殘余物在25mL1:3乙酸乙酯-庚烷中研磨，過濾，得到1.63g(55。/。)純標(biāo)題產(chǎn)物。進(jìn)一步研磨母液，可得到另外的產(chǎn)物。ES/MSm/e238.0(M+1)。制備1446-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l，2-二曱基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯將含有6-氯-l，2-二曱基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(1.60g，6.73mmo1)、3-甲基_4-(4，4，5,5-四甲基-[l，3，2I二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯酚(3.15g,13.5mmo1)、磷酸鉀水溶液(1.27M，9.0mL，llmmol)、三環(huán)己基膦(53mg，0.19mmol)和三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)(73mg，0.080mmor)和二^悉烷(22mL)的混合物的燒瓶抽空，用氮?dú)馓畛淙舾纱?。將反?yīng)混合物加熱至100°C達(dá)18小時(shí)。使混合物冷卻，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，在1NHC1和乙酸乙酯之間分配。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。將殘余物在THF-庚烷中研磨，得到1.83g(88。/。)標(biāo)題化合物，為白色固體。MSm/e310.0(M+1)。制備1452-和3-乙酰基-6-溴苯并瘞吩向6-溴苯并噻吩(20g，93.8mmol)和乙酰氯(8,84g，112.6mmol)在1,2-二氯乙烷(120mL)中的溶液在室溫、氮?dú)庀碌渭铀穆然a(1M二氯甲烷溶液，112.6mmo1，112.6mL)。添加完成后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物傾至冰/水浴上，用二氯曱烷萃取。有機(jī)相用飽和NaHC03、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，蒸發(fā)。粗殘余物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用己烷/EtOAc6:1作為洗脫混合物洗脫。得到標(biāo)題化合物(12g，50%),為兩種異構(gòu)體的7:3混合物3-乙?；?6-溴苯并噻吩和2-乙?；?6-溴苯并噻吩。ES/MSm/e256(M+2)。制備1466-溴苯并噻吩-3-曱酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸向氫氧化鈉(13.64g,341mmol)在水(94mL)中的0。C溶液緩慢加入溴(21.92g，137，18mmo1)。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物滴加3-乙?；?6-溴苯并噢吩和2-乙酰基-6-溴苯并噢吩(10.00g,39.19mmo1)的混合物在二惡烷(75mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。2小時(shí)后，加入50mLNaHSO3(40。/。)溶液，繼而加入10mLHCl，得到橙色固體。濾出固體，用水、繼而用己烷洗滌，得到7g(70。/。)兩種酸的混合物6-溴苯并噻吩-3-甲酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸，比例為7:3。ES/MSm/e258(M+2)。制備1476-溴苯并噻吩-3-曱酸曱酯和6-溴苯并噻吩-2-曱酸曱酯將6-溴苯并蓬吩-3-甲酸和6-溴苯并噻吩-2-甲酸(6.5g,25,28mmol)和硫91酸(4.65g,47.43mmol)的混合物在MeOH(100mL)中的溶液加熱至65。C過夜?？梢姕\棕色固體。將溶液冷卻至室溫，濾出形成的固體，用MeOH洗滌，得到5，6g(83Y。)6-溴苯并噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴苯并噻吩-2-甲酸甲酯的7:3混合物。ES/MSm/e272(M+2)。制備1486-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并『bl噻吩-3-曱酸曱酯;與6-(4-幾基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-2-甲酸曱酯的復(fù)合物基本上按照6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-l-甲基-lH-吲哚-3-曱酸甲酯的制備，使用6-溴-苯并[bl噻吩-3-甲酸甲酯和6-溴-苯并[bl噻吩-2-甲酸甲酯的7:3混合物，制備標(biāo)題化合物。ES/MSm/e297.0(M-l)。制備1492-異丙氧基-4-曱基-苯甲酸曱酯在室溫將偶氮二甲酸二異丙基酯(8.7mL，44mmol)加至2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.85g，29.2mmo1)、異丙醇(3.3mL，44mmo1)、三苯基膦(11.5g，43.8mmol)和THF(50mL)的攪拌溶液中。將i文熱反應(yīng)在冰浴中冷卻，在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥。粗殘余物經(jīng)快速色譜純化(20至40%EtOAc/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(4.95g，81。/0)，為油。ES/MSm/e209.3(M+l)。制備1504-溴曱基-2-異丙氧基-苯曱酸曱酯將2-異丙氧基-4-曱基-苯曱酸曱酯(l.00g，4.8mmo1)、N-溴琥珀酰亞胺(0.940g，5.28mmo1)、2，2，-偶氮-二異丁腈(50mg，0.30mmol)和四氯化碳(20mL)的混合物在燈照下攪拌3小時(shí)。將混合物濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜純化(O至50%EtOAc-庚烷)，得到標(biāo)題化合物(0,85g，62%),為橙色油。ES/MSm/e288.7(M+l)。基本上按照4-溴甲基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備以下化合物。制備150A:4-溴曱基-2-曱氧基-苯曱酸曱酯,從2-異丙氧基-4-曱基-苯曱酸曱酯和甲醇開始。MSm/z:261.0(M+2)。制備151(4-羥基-2-曱基-苯基)-氨基曱酸叔丁酯在室溫將二碳酸二-^又丁基酯(2L3g，97.4mmol)加至4-氨基-間甲酚(10.0g，81.2mmo1)、三乙胺(13.6mL，97.4mmol)和二氯甲烷(150mL)的溶液中，將所得物攪拌2小時(shí)。將混合物用飽和檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無7jC硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠純化(20至40%EtOAc/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(5,9g,33。/。)，為白色固體。ES/MSm/e222,0(M-l)。制備152H-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基卜氨基曱酸叔丁酯在室溫將三正丁基膦(1.9mL，7.5mmo1)和偶氮二甲酸二p底PA(azodicarboxylicaciddipiperidide)(1.90g，7.54mmol)力口至[4-環(huán)丙基-2-(2畫三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基卜甲醇(1.50g,5.03mmo1)、(4-羥基-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，6.03mmol)和曱苯的混合物中。1小時(shí)后，加入另外的三正丁基膦(0.6mL),將混合物攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜純化(20至50%EtOAc/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(1.92g，76%)。LC-ES/MSm/e504.2(M+1)。制備153{4"4-環(huán)丙基-2_(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基V曱基-氨基甲酸叔丁酯將氫化鈉(60%在礦物油中，183mg，4.58mmol)加至在水浴中的{4-4-環(huán)丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基j-2-甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(1.92g，3.81mmol)和DMF(15mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，加入碘甲烷(0.36mL,5.7mmo1)。除去水浴，將混合物攪拌1小時(shí)，用冰和氯化銨的混合物淬滅。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，得到1.94g(98。/。)標(biāo)題化合物，為油。LC-ES/MSm/e518.2(M+l)。制備154{4"4一環(huán)丙基_2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基V曱基-胺在室溫將HCl/二噁烷(4N，3.7mL)加至(4-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.92g，3.71mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。攪拌2小時(shí)后，將混合物濃縮，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液處理。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到1.50g(97。/。)標(biāo)題化合物,為油。MSm/e418.0(M+l)。制備1554-曱酰基-3-曱?；被?苯曱酸曱酯將p引咮-6-甲酸甲酯(1.0g，5.7mmol)溶于甲醇(50mL)，冷卻至-78。C。鼓入臭氧，直至原料完全消耗。加入二曱硫(4.0mL)和氯仿(25mL)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物自氯仿重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(0.57g，48%)。實(shí)施例實(shí)施例1步驟A3-(2-{444-異丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基l乙烯基)-苯曱酸曱酯向3-2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-乙烯基卜苯甲酸曱酯(107mg，0.4mmo1)和碳酸鉀(138mg，lmmol)在CH3CN(4mL)t的懸液加入含5-溴甲基-4-異94丙基-l-(2-三氟甲基-苯基)-lH-吡唑的CH3CN(4mL，約0.1mmol/mL)。將反應(yīng)混合物在80。C攪拌5小時(shí)，經(jīng)硅藻土墊過濾，用EtOAc洗脫。將合并的濾液濃縮，經(jīng)柱色譜純化(O至20%EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)物，136mg(64%)，LC-ES/MSm/e535(M+l)。步驟B3_(2-{444-異丙基-2-(2-三氟曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基)-乙烯基)-苯甲酸向3-(2-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基)-乙烯基)-苯甲酸甲酯(136mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的溶液加入2NLiOH/H20(3mL)。將反應(yīng)混合物在50。C攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc和1NHC1之間分配。分離各層，有4M目用水洗滌，濃縮，得到標(biāo)題化合物(129mg,97%)。LC-ES-MSm/e521(M+l)，100%。基本上按照3-(2-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基—2-曱基-苯基}-乙烯基)-苯甲酸甲酯的制備，使用適合的原料，制備表l中所列的化合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻唑-5-曱酸(M+l)，85-(4-P-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜苯基卜噻吩-2-曱酸LC-MS:487(M+l)，92-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基-苯基}-4-曱基-噻唑-5-甲酸LC-MS:502(M+l104'-[4-異丙基-2-(2-三氟曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲酸LC-MS:495(M+l114'-2-(2,6-二氯-苯基)-5-曱基-4-丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲酸LC/MS(ES+):509.0124'-[2畫(2，6-二氯陽苯基)-4，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-甲酸IX/MS(ES+):481.0134'-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-3-氟-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-曱酸LC-ES/MSm/e514.8(M+l)，512,8(M-l)144'-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜3-甲基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-曱酸LC-ES/MSm/e510.8(M+l)，509.0(M-l)154'-12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氣基-3，5-二氟-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-甲酸LC-ES/MSm/e532.8(M+l)164，-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜3-氯-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-曱酸LC-ES愿m/e531.0(M+l)176-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氡基]-2-甲基-苯基卜苯并[dl異5悉哇-3-甲酸LC-ES/MSm/e536.0;538.0(M+l)實(shí)施例18步驟A3-{4'-12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基1-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-基!-丙烯酸乙酯向(108mg,0.403mmol)3-(4'-羥基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-丙烯酸甲酯、[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基-甲醇(126mg，0.443mmol)和甲苯(2.1mL)的混合物加入1，1，-(偶氮二羰基)二哌啶(112mg，0.443mmo1)，繼而加入三正丁基膦(109inL，0.443mmo1)。將反應(yīng)物在室溫保持過夜。將反應(yīng)混合物用己烷稀釋，過濾固體。濃縮的濾液經(jīng)快速色譜純化，用15%乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到183mg(85。/o)酯。步驟B3-{4'-〖2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基卜2'-曱基-聯(lián)苯基-4-基)-丙烯酸將3-H，-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基W-甲基-聯(lián)苯基-4-基}-丙烯酸甲酯(510mg，0.928mmol)、5N氫氧化鈉(928)^L，4.64mmo1)、甲醇(15mL)和THF(12mL)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，蒸發(fā)大部分THF和甲醇。剩余的水性部分用醚洗滌，棄去醚層。水層用1NHC1酸化，用醚萃取。合并的醚層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂千燥，濃縮。殘余物使用快速色譜純化，用5%MeOH/CH2Cl2洗脫，在醚-己烷中研磨，得到146mg(30。/。)標(biāo)題化合物。ES/MSm/e(35C1)521.3(M+l)?；旧习凑?-(4'-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基_2'-甲基-聯(lián)苯基-4-基}-丙烯酸乙酯的制備，使用適合的原料，制備表2中所列的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實(shí)施例882-2-({4-〖2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基V甲基-氨基)-乙基l-5-曱基-苯曱酸步驟A向{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基〉-甲基-胺(168mg，0.416mmol)在10mL1，2-二氯乙烷中的溶液加入4-甲基-2-(2-氧代-乙基)-苯甲酸曱酯(80mg，0.416mmol)和AcOH(10mg)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，用三乙酰氧基硼氫化鈉(17611^,0.SMmmoI)處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(5mL)淬滅。濃縮混合物，用乙酸乙酯萃取兩次(30mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，經(jīng)快速色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(60:40)洗脫，得到中間體曱酯(O.USg，52%)。步驟B向步驟A的中間體甲酯(122mg，0,210mmol)在2.0mLTHF和l.OmLMeOH中的溶液加入氫氧化鈉(2.0mL，2.0M水溶液)。將反應(yīng)混合物在60。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混4、物用HCl(2.0mL,2.0M水溶液)中和，在減壓下除去有機(jī)溶劑。所得殘余物用乙酸乙酯(10mL)萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.110g，92。/。)。ES/MSm/e(3SC1)566.3(M+l)。實(shí)施例894-({4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基V曱基-氨基)-甲基l-2-曱基-苯曱酸基本上按照2-[2-((4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-乙基卜5-甲基-苯甲酸的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。LC-ES/MSm/e552.0(M+l)，550.0(M-l)。基本上按照2-[2-({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-乙基卜5-甲基-苯甲酸的制備，使用適合的原料，制備表3所列化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>實(shí)施例122步驟A3-I(f6-14-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-吡啶-3-基卜曱基-氨基)-曱基卜苯甲酸曱酯向6-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基畫吡啶-3-基胺(100mg，0.246mmol)在MeOH(3mL)中的環(huán)境溫度溶液加入3-甲?；?苯甲酸甲酯(40mg，0.246minol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入癸硼烷(12mg，0.0738mmo1)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物。2小時(shí)后，加入曱醛(2.0mL，37wt。/。水溶液)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入癸硼烷(12mg，0.0738mmo1)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物。2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)色譜處理(Si0240g，0%至20%EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(97mg，69%)。固R(400MHz，匪SO)57.91-7,88(m,1H),7.81(dt，1H，J=4.6，2.5Hz)，7.63(s，1H),7.59-7.50(m，4H),7.48-7,41(m，3H)，6.39(d，1H，J=7.9Hz)，5.13(s，2H)，4.00(s，2H)，3.82(s，3H)，3.03(七重峰,1H，J=6.6Hz)，2.46(s，3H),2.32(s，3H)，1.18(d，6H，J=6.6Hz)。步驟B3-K{6-4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-吡啶-3-基卜甲基-氨基)-曱基卜苯曱酸向3_({6_4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-211-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-氨基)-曱基-苯甲酸曱酯(106mg，0.186mmol)在二噁烷(2mL)中的環(huán)境溫度溶液加入氫氧化鋰溶液(279pL，0.558mmol，2.0N水溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至50°C。在減壓下濃縮反應(yīng)物，使殘余物在EM3和水之間分配。將水層pH調(diào)節(jié)至約7，用第二份Et20萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(99mg，96。/。)。ES簡(jiǎn)m/e555.3(M+l)。基本上按照3-({6-4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-曱基]-苯甲酸的制備，使用適合的原料，制備表4中所列的化合物。表4實(shí)施例化學(xué)名物理數(shù)據(jù)1234-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡哇-3_基甲絲l-2-曱基-吡咬-3-基}-曱基-絲)-甲基]-苯甲酸IX馬(ES+):555.31245-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟甲錄-苯基)-2H-吡哇-3-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-絲)-甲基卜2-甲氧基-苯甲酸LC/MS(ES+):585.31254-[({6-4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱錄1-2-曱基-吡啶-3-基}-甲基-城)-甲基]-2-戊基-苯甲酸LC雇(ES+):625.31264-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡哇-3-基甲氧基]-2-甲基-吡啶-3-基}-曱基-M)-甲基-2-甲基-苯甲酸IX/MS(ES+):569.01274-[({6-4-異丙基-2-(2-三氟甲|1^-苯基)-2H-吡哇-3國(guó)基甲氧基-2-曱基-吡咬-3-基}-曱基-雄)畫甲基-2-戊-l-炔基-苯甲酸LC-ES/MSm/e621.0(M+l)，100%實(shí)施例128步驟A3-(l-M42-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-甲基-苯基l乙基硫基)-苯曱酸曱酯。向1-{4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基》-乙醇(75mg，1.78mmol)在甲苯(20mL)中的環(huán)境溫度溶液加入3-巰基-苯甲酸甲酯(299mg，1.78mmol)和三正丁基膦(668nL,2.68mmo1)。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C。加入l，l，-(偶氮羰基)-二哌咬(676mg，2.68mmo1),將反應(yīng)混合物溫至室溫過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)色鐠處理(40gSiO2，0。/o至30%EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(541mg，54%)。，HNMR(400MHz，CDC13)58.00-7.98(m，1H)，7.99(t，1H，J-1.8Hz)，7.87(dt，1H，J=4.6，2.5Hz)，7.70(s，1H)，7.43-7.39(m,3H)，7.32-7.22(m,3H)，6.61-6.54(m，2H),4.79(s，2H),4.53(q，1H，J二7.0Hz)，3"0(s，3H)，2.99(七重峰，1H，J=6.6Hz)，2.32(s，3H)，1.56(d,3H，J=6.9Hz),1.30(d,6H,J=6.6Hz)。步驟B4-(144—2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-曱基-苯基卜乙基硫基)-苯曱酸向3-(l-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基〉-乙基硫基)-苯甲酸甲酯(10mg，0.0176mmol)在二嗜、烷(2mL)中的環(huán)境溫度溶液加入氫氧化鋰溶液(26jaL,0.052mmol，2.0N水溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至50。C。濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在Et20和水之間分配。將水層pH調(diào)節(jié)至約4，用第二份Et20萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(10mg,定量)。ES/MSm/e(35C1)556.3(M+l)。實(shí)施例129m2-(2-{4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-苯基V丙氧基)-苯曱酸基本上按照4-(l-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯基卜乙J^fu基)-苯甲酸的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。外消旋物L(fēng)C/MS(ES+):553.0，異構(gòu)體1LC/MS(ES+):553.0，異構(gòu)體2LC/MS(ES+):553.0?；旧习凑?-(l-H-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-乙基硫基)-苯甲酸的制備，使用適合的原料，制備表5中所列的化合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>(es+):542.01493陽(1-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基—吡咬-3-基}-乙基疏基)-苯曱酸外消旋物lc/ms(es+):542.0,異構(gòu)體1lc/ms(es+):542.0,異構(gòu)體2lc/ms(es+):542.01503畫(1-{4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基曱氧基-苯基}-乙^f克基)-苯曱酸lc馬(es+):541.0，1514-(1-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基曱氧基卜苯基}-乙^5?；?-苯曱酸lc/ms(es+):541.0，1523-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-千氧基}-苯甲酸ix/ms(es+):525.0，1534-{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基甲氧基]-2-曱基-千氧基}-苯曱酸lc/ms(es+):525.0，154(3-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-千氧基}-苯基)-乙酸lc/ms(es+):539.0155(4-(4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基甲絲-2-甲基-節(jié)氧基}-苯基)-乙酸lc/ms(es+):539.01564-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-:zh-吡唑-3-基曱氧基j-2-曱基-千氧基}-2-丙基-苯甲酸lc/ms(es+):567.0，1575-{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2h-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-千氧基}-2-丙基-苯曱酸lc馬(es+):567,0<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>『2-(6-羧基-吲哚-l-基)-乙基l-(4-12-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-甲基-苯基}-曱基-銨三氟乙酸鹽步驟A向氫化鈉(10mg，0.235mmol，60。/。油分散體)在DMF(2mL)中的0。C懸液滴加lH-卩引咮-2-甲酸曱酯(34mg，0.195mmol)在DMF(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物經(jīng)30分鐘溫至室溫。將反應(yīng)物冷卻至0。C，滴加(2-溴-乙基)-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基}-甲基-胺(80mg，0.156mmol)在DMF(2mL)中的溶液。將反應(yīng)物溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，在減壓下濃縮。使殘余物在Et20和水之間分配。水層用Et20萃取，合并的有4幾層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，在減壓下濃縮，得到酯和羧酸產(chǎn)物的混合物(83mg，88%)。步驟B向步驟A的甲酯(83mg，0.137mmol)在MeOH/水(l/lmL)中的環(huán)境溫度溶液加入氫氧化鉀(231mg,4.11mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至80°C過夜。濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在Et20和水之間分配。將水層pH調(diào)節(jié)至6-7。將水層用Et20萃取，合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)反相HPLC(C18OBD19x100mm,30至70%ACN/水(0.1%TFA)，20mL/min)純化，得到標(biāo)題化合物(64mg，66%)。ES/MSm/e(37C1)593.0(M+l)?；旧习凑誟2-(6-羧基-吲哚-1-基)-乙基H4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-苯基卜甲基-銨三氟乙酸鹽的制備，使用適合的原料，制備表6中所列的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>基-氨基)-甲基l_苯基}-乙酸曱酯向{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-曱基-苯基卜甲基-胺(82mg,0.204mmol)在乙腈(3mL)中的環(huán)境溫度溶液加入(4-溴甲基-苯基)-乙酸曱酯(52mg,0.214mmol)和碳酸銫(133mg,0.408mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至80。C過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)色譜處理(SK)240g，0%至20%EtOAc/Hex)。應(yīng)用反相HPLC(C18OBD19x100mm,30至70%ACN/水(0.1。/。TFA),20mL/min)除去所存在的約10%原料胺，得到標(biāo)題化合物(78mg，68。/。)。LC-ES/MSm/e566.3(M+l)，95%。步驟B{4-『({4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基V曱基-氨基)-曱基l-苯基V乙酸向{4-[({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基〉-曱基-氨基)-曱基卜苯基〉-乙酸曱酯(81mg,0.143mmol)在二鳴烷(2mL)中的環(huán)境溫度溶液力口入氫氧化鋰(215inL,0.429mmol，2.0N水溶液)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50。C。將反應(yīng)物濃縮，使殘余物在Et20和水之間分配。將水層pH調(diào)節(jié)至約7，將水層用第二份Et20萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(75mg,95%)。ES/MSm/e(35C1)552.0(M+l)。實(shí)施例1894-1({4-〖2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基V甲基-氨基)-曱基l-2-曱氧基-苯曱酸基本上按照丄4-[({4-|2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基}-甲基-氨基)-甲基j-苯基}-乙酸的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題4匕合物。LC-ES/MSm/e568.0(M+l)，566.0(M畫l)。實(shí)施例1904-({4-『2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基V甲基-氨基)-甲基l-萘-l-甲酸基本上按照丄4-[({4-12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜苯基}-乙酸的制備，使用適合的原料，制備標(biāo)題4匕合物。LC-ES/MSm/e588.3(M+l)，586.0(M-l)?；旧习凑調(diào)4-[({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-曱基-氨基)-甲基1-苯基}-乙酸的制備，使用適合的原料，制備表7中所列的化合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>1953-溴-4-[({4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-曱基-M)-曱基-苯甲酸LC畫MS:618.0(M+l)1964-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基j-2-曱基-苯基}-曱基-tt)-甲基卜2-異丙氧基-苯甲酸LC-MS:596.0(M+l)，594.0(M-l)1972-丁氧基-4-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲Mj-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基l-苯甲酸LC-MS:6動(dòng)(M+l)，608.0(M誦l)1984-l((4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-甲基-苯基}-甲基-M)-甲基l-萘-l-甲酸LC-MS:588.3(M+l)，S86.0(M-l)1993-1({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-曱基-苯基}-甲基-甲基-5-甲基-苯甲酸LC-MS:552.3(M+l)，550.3(M-1)2004-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基}-甲基-城)-甲基l-2,3-二氟-苯甲酸LC-MS:574.0(M+l)，572.3(M-l).2014-[({4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-笨基}-甲基-絲)-曱基卜3-三氟曱基-苯甲酸LC-MS:606.0(M+l)，604.3(M-l).2026-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-曱基-M)-曱基I-煙酸LC-MS:539.3(M+l)，537.3(M-l)2034-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-曱基-M)-曱基l-3-羥基-苯曱酸LC-MS:554.0(M+l)，552.0(M-l)2043-[({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-%).LC-MS:556.0<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>步驟A3-(1_{4-f2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基U-曱基-苯基)-l-曱基-乙^^u基)-苯曱酸曱酯向2-H-[2-(2，6-二氯-笨基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基)-丙-2-醇(100mg，0.230mmol)在I)CE(lmL)中的環(huán)境溫度溶液加入碘化鋅(37mg，0.115mmo1)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入冬巰基苯甲酸甲酯(38mg，0.225mmol)在DCE(lmL)中的溶液，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)色譜處理(Si0240g，0%至30%EtOAC/Hex)，得到標(biāo)題化合物(84mg，63%)。HNMR(400MHz,CDC13)57.74(d，2H，J=7.5Hz)，7.71(s，1H)，7.44(d，2H，J=7.9Hz)，7.37-7.30(m，1H)，7.03(d,2H,J=7.5Hz)，6.89(d,1H，J=8.8Hz)，6.61(s，1H)，6.41(d，1H，JM8.5Hz)，4.81(s，2H)，3.89(s，3H),3.02(七重峰，1H，J=6.6Hz),2.73(s，3H),1.70(s，6H)，1.32(d，6H，J二6.6Hz)。步驟B3-(1-{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基}-1-甲基畫乙絲基)-苯曱酸向3-(1-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基)-l-甲基-乙基硫基)-苯曱酸曱酯(91mg，0.156mmol)在二巧悉烷(2mL)中的環(huán)境溫度溶液加入氫氧化鋰溶液(234]nL,0.468mmol,2.0N7jc溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至50。C。將反應(yīng)混合物濃縮，使殘余物在Et20和水之間分配。將水層pH調(diào)節(jié)至約4，用第二份Et20萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(84mg，95%)。ES/MSm/e(35C1)569.0(M+l)。基本上按照3-(l-(4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯曱酸的制備，使用適合的原料，制備表8中所列的化合物。表8實(shí)施例化學(xué)名物理數(shù)據(jù)2093-(1-{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基j-2-甲基-苯基}-1-甲基-乙^^充基)-苯甲酸LC/MS(ES+):569.02104-(1-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基H_甲基-乙^^?；?-苯曱酸1X/MS(ES+):569.0，214-(1-{4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基}-1-甲基-乙^^克基)-苯基j-乙酸LC/MS(ES+):583.0，212[3-(l-(4-f2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑LC應(yīng)(ES+):125-3-基曱氧基1-2-甲基-苯基}-1-曱基-乙;S^L基)-苯基卜乙酸583.0，2133-(1-{4-4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-苯基}-1-曱基-乙基硫基)-苯甲酸LC/MS(ES+):585.02144-(1-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲錄-2-甲基-苯基H-甲基-乙基硫基)-苯曱酸LC/MS(ES+):585.0215[4-(1-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-曱基-苯基H-甲基-乙基硫基)-苯基-乙酸LC/MS(ES+):599.0216[3-(l-(4-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基l-2-曱基-苯基}-1-甲基-乙基硫基)-苯基j-乙酸1X/MS(ES+):599.0實(shí)施例2173-((4-〖2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基氨基V甲基)-苯甲酸向3-[(叔丁氧基羰基-{4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-氨基)-曱基l-苯曱酸甲酯(797mg，1.24mmol)在二噁烷(10mL)中的(TC溶液滴加鹽酸(3.12mL，12.40mmol,4M二悉烷溶液)。將反應(yīng)物溫至室溫，攪拌過夜，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，使殘余物在EtOAe和飽和NaHC03水溶液之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)色語處理(Si02120g，0。/。至30。/。EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(603mg，90%)。ES/MSm/e(35C1)524.0(M+l)。4'-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2'-曱基-聯(lián)苯基-4-甲遮基本上如3-((4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-曱基-苯基氨基}-甲基)-苯甲酸的制備所述，使用適合的原料，制備標(biāo)題化合物。LC-MS:495(M+l)。實(shí)施例219(+/-)_1_(3-{4-12-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-苯基卜丁基)-111-吡^~2-曱酸向吡咯-2-曱酸甲酯在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入碳酸銫(.119g，.366mmo1)，繼而加入(+/-)-3-硝基-笨璜酸3-{4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基)-丁基酯(.116g，.183mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至75。C過夜。用水、繼而用1NHC1淬滅反應(yīng)物。所得溶液用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化，用0-3%乙酸乙酉旨甲苯洗脫，得實(shí)施例218步驟A到甲酯。步驟B向步驟A的甲酉旨(12mg，1當(dāng)量)在甲醇中的溶液加入INNaOH(0.11mL,5當(dāng)量)。將反應(yīng)物加熱至回流達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)物在減壓下濃縮，將殘余物溶于水。加入lNHCl，經(jīng)過濾分離沉淀的產(chǎn)物(7mg，58%)。ES/MSm/e:539.8(M+0),541.8(M+2)。3-丁氧基-4'-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-曱酸將3-丁氧基-4'-羥基-2'-曱基-聯(lián)苯基-4-甲醛(0.198g，0.696mmol)和5-溴甲基_4-異丙基-1-(2,6-二氯-苯基)-lH-吡唑(0.242g，0.696mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液用K2C()3((U92g,1.39mmol)處理。將混合物在70。C攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)珪膠色譜法純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-丁氧基-4，-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲醛(0.125g，33%)。ES服Sm/e551.0;553.0(M+l)。將3-丁氧基-4'-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基甲氧基]-2'-甲基-聯(lián)苯基-4-甲醛(0.125g,0.227mmol)在t-BuOH(2.0mL)和2-甲基-2-丁烯(1.0mL)中的0°C溶液用NaClO2(205mg,2.27mmol)和NaH2P04-H20(3l3mg，mmmol)在水(;2.0mL)中的溶液處理。將混合物在0°C攪拌60分鐘。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物使用硅膠色語純化，使用50%-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.120g，930/。)。ES/MSm/e566.8;568.7(M+l)。實(shí)施例2216-{4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基1-2-曱基-苯基卜2-甲基-苯并呋喃-3-曱酸步驟A將4-溴-3-曱基-苯酚(135mg，0.723mmol)和5-溴曱基-1-(2，6-二氯-苯基)—4-異丙基-lH-吡唑(210mg，0.603mmol)在二甲基曱酰胺(1.0mL)中的溶液用碳酸鉀(84mg，0.603mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至80。C達(dá)60分鐘，冷卻至室溫。將混合物直接加載至珪膠柱上，用25%EtOAc/己烷純化，得到5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-l-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑(0.258g,94%)。ES/MSm/e(M+l)454.8。步驟B將2-甲基-6-(4，4,5，5-四甲基-[1，3,21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(162mg，0.512mmol)和5-(4-溴-3-曱基-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-lH-吡唑(256mg,0.563mmol)在甲苯(5mL)中的溶液抽空，用N2重新填充三次。加入Pd(OAc)2(11.5mg，0.051mmo1)、2-二環(huán)己基膦-2，6-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(42ing，0.102mmol)和磷酸鉀(三堿價(jià)，N-水合物，218mg,1.02mmol)和0.5mL水。將所得混合物抽空，用&重填三次。將混合物在110。C攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫。將混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濃縮濾液。殘余物經(jīng)25V。EtOAc/己烷硅膠色語純化，得到產(chǎn)物6-{4-2-(2，6-二氯-苯基M-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3國(guó)甲酸甲酯(8911^，31%)。ES/MSm/e564.8(M+l)。步驟C根據(jù)3-(2-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-211-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基}-乙烯基)-苯曱酸(實(shí)施例l)的制備，使用適合的原料，由酯水解，制備標(biāo)題4匕合物。LC-MS:550.8;548.8(M+l)。實(shí)施例222(6-M-『2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基l-2-曱基-苯基V苯并fbl噻吩-3-基)-乙酸步驟A將[6-(4，4，5,5-四甲基-1，3，21二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯并[1)1噻吩-3-基1-乙酸乙酯(267mg，0.770mmol)和5-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯-苯基)_4-異丙基—lH-吡唑(280mg，0.616mmol)在甲苯(10mL)中的溶液抽空，用Nz重新充填三次。加入Pd(OAc)2(5.5mg，0.024mmol)、2-二環(huán)己基膦-2，6-二甲氧基-l，l，-聯(lián)苯(20mg，0.049mmol)和磷酸鉀三堿價(jià)N-水合物(262mg，1.23mmo1)。將混合物在100。C攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾。濃縮濾液，殘余物經(jīng)快速色譜純化(用25。/。EtOAc/己烷洗脫)，濃縮適合的級(jí)分。將產(chǎn)物在真空中千燥，得到(6-{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-苯基)-苯并lbj噻吩各基)-乙酸乙酯(43mg，12%產(chǎn)率)。ES/MSm/e592.8;594.8(M+l)。步驟B將(6-{4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡喳-3-基甲氧基j-2-曱基-苯基)-苯并lb塞喻-3-基)-乙酸乙酯(43mg;0.072mmoles)在四氫呋喃(1.0mL)和曱醇(1.0mL)中的溶液用氫氧化鈉(1.0mL;l,ON)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用HCl(1.0mL,l.OM)淬滅。將混合物用EtOAc(10mLx2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色語純化(用30-100。/。EtOAc/己烷洗脫)，濃縮適合的級(jí)分。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到標(biāo)題化4、物(28mg，68%)。ES/MSm/e564.8;566.8(M+l);562.8;564.8(M-l)。實(shí)施例2234_|({4_|4_環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基V曱基-氨基)-曱基l-2-曱氧基-苯曱酸步驟A在室溫將氫4匕鈉(60。/。在礦物油中，30mg,0.75mmol)加至W-[尜環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-胺(0.31g，0.75mmol)和4-溴甲基-2-甲氧基-苯曱酸甲酯(0.320g，1.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱至40°C達(dá)2小時(shí)。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥。將粗殘余物經(jīng)徑向色鐠(2mm板，20至40THF-庚烷)純化，得到4-|({4-4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜2-甲氧基-苯甲酸曱酯(303mg，68%)。ES/MSm/e596.0(M+1)。步驟B將4-[({4-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-曱基-2-甲氧基-苯甲酸曱酯(0.30g,0.51mmo1)、氫氧化鈉(5N，0.5mL)、THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合物加熱至回流達(dá)1小時(shí)。131將反應(yīng)物冷卻，用5NHC1酸化，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，得到標(biāo)題化合物(285mg,97。/。)，為灰白色泡沫。LC-ES/MSm/e582.0(M+1)。實(shí)施例2244-({4-14-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-苯基V曱基-氨基)-甲基卜2-異丙氧基-苯曱酸步驟A以類似于制備4-[({4-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基I-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基j-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的方式，使用{4-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-曱基-苯基}-甲基-胺和4-溴甲基-2-異丙氧基-苯曱酸甲酯，制備4-[({4-l4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-曱基j-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯。ES/MSm/e624.0(M+1)。步驟B以類似于制備4-[({4-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-曱基1-2-甲氧基-苯甲酸的方式，使用4-[({4-[4-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基j-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜2-異丙氧基-苯甲酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。LC-ES/MSm/e610.2(M+1)。權(quán)利要求1.下式化合物p是0或1或2；X1是C或N且X2是C或N；條件是X1和X2不都是N；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、-SC1-C6烷基和-S-C1-C3鹵代烷基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基和鹵代；R4a選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8烷基環(huán)烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基；R4b選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8烷基環(huán)烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基；R5和R5a獨(dú)立地選自氫和C1-C3烷基；R6選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、NO2、C3-C8環(huán)烷基和C4-C8烷基環(huán)烷基；L1選自鍵、C1-C6烷基、CRa＝CRb、乙炔基、C1-C5亞烷基、C1-C5烷基-S-、C1-C5烷基-O-、N(Rc)-C1-C5烷基和-C1-C5烷基-N(Rc)-，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫和C1-C3烷基；且Rc獨(dú)立地選自H、C1-C5烷基、C1-C3烷基苯基和C4-C8烷基環(huán)烷基；Ar1選自吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、萘基、苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基和呋喃基，各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-OC1-C2烷基苯基、N(RC)SO2C1-C6烷基、-C(O)R10和NHC(O)R10；R7選自COOH、C1-C5烷基COOH、-O-C1-C5烷基COOH、C2-C4鏈烯基COOH、C3-C8環(huán)烷基COOH和CONR11R11；每個(gè)R10獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基和苯基；每個(gè)R11獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；或其可藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中p是0或1或2;Xi是C或N且X2是C或N;條件是X，和X2不都是N;W和I^獨(dú)立地選自氫、C!-C3烷基、C廣C3鹵代烷基、CrC3鹵代烷硫基、d-C3烷氧基、d-C3閨代烷氧基和鹵代；W不存在或獨(dú)立地選自C廠C3烷基、C廣C3囟代烷基、d-C3烷氧基、C,-C3卣代烷氧基和鹵代；R"選自氫、d-C3烷基、C,-C3卣代烷基、C3-C6環(huán)烷基和CVCs烷基環(huán)烷基；R化選自氫、C廣C3烷基、C廣C3卣代烷基、C3-C6環(huán)烷基和CVC5烷基環(huán)烷基；R5和R5a獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；R6選自氫、Ci-C3烷基、d-C3卣代烷基、卣代和-N02;"選自鍵、CRa=CRb、乙炔基、C,-C3烷基-S-、C廣C3烷基-0-、N(RC)-d-C3烷基和-C,-C3烷基畫N(RC)-，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫和C廣C3烷基；且Re獨(dú)立地選自H、C「C5烷基、d-C3烷基苯基和C4-Cs烷基環(huán)烷基；Ar^選自吲哚基、苯并噻吩基、苯并異噻唑基、吲唑基、萘基、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和呋喃基，各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代羥基、d-C3烷基、C「C3卣代烷基、鹵代、CVC4鏈烯基、C2-C4炔基、d-C4烷氧基、-OCVC2烷基苯基、NHC(0)R，R7選自-COOH、d-C3烷基C()OH、匿OC，-C3烷基COOH和-CONR"R";每個(gè)R1G獨(dú)立地選自氫、CrC3烷基和苯基；每個(gè)R"獨(dú)立地是氫或d-Q烷基；或其可藥用鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中p是0或1;X，和X2都是C，或X,是N且X2是C;R'和R2獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、CF3、SCF3、OCF3;R3是氟代、氯代CVC3烷基、CF3、SCF3或OCF3;R"是氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基；R化是H、C廣C3烷基、d-C3卣代烷基、C廠C3卣代烷氧基或C3-C4環(huán)烷基；R5和R5a各自獨(dú)立地選自H或CrC3烷基；A一基團(tuán)是苯基、叼l咮基、吡咬基、吡咯基、噻吩基、萘基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吲唑基、苯并異噻唑基和苯并噻吩基，各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C廣Cs烷基、C廠C3烷氧基、C「C2鹵代烷氧基和C,-C3卣代烷基；W是氫、甲基、乙基或氯代；L是鍵、乙烯基、-CH(CH3)-S-、C(CH3)2-S-、-CH20-、CH2CH20-、-CH(CH3)-O-、CH(CH3)CH2-0-、-CH(CH2CH3)-0-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-N(Rc)CH2-、N(RC)CH2CH24N(RC)CH2CH2CH2-;其中Rc是氫、C，-C2烷基、芐基或-CH2CH2-OCH2-;R7是COOH、CH2COOH、-CH(CH3)COOH、-環(huán)丙基COOH、-C(CH3)2COOH、CONH2、C(0)NHCH3或C(0)NHCH2CH3;R"是氫或d-C2烷基；且R"是氫或C,-C2烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3的化合物，其中x,和X2都是C;p是0;R1和W獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟曱基、三氟曱硫基和三氟曱氧基；R4a是氫;R4b是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L，是乙烯基、乙炔基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;115和1^都是氫；R6是氫、曱基、氯代或溴代；Ar1是苯基、吲哚基、丐1唑基、苯并噻吩基或苯并異噻唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中&和X2都是C;p是0;R1和W獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟曱基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R4a是氫；R樸是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是-N(CH3)CHr或-N(CH3)CH2CH2-;Rs和R5a都是氫；R6是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并異噻唑基、巧l唑基、p引哚基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是C()OH。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;R1和RM蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R"是三氟曱基、異丙基或環(huán)丙基；L,是-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、曱基、乙基或氯代；Ar1是苯基，任選被選自以下的基團(tuán)取代曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且W是COOH。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X,和乂2都是C;p是0;R1和W獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟曱基、三氟曱硫基和三氟曱氧基；R化是氫；R樸是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是鍵、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、甲基、乙基或氯代；Ar1是苯基、苯并異瘞唑基、W唑基、吲味基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X！和乂2都是C;p是0;R1和R"蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟曱基、三氟甲石克基和三氟甲氧基；R4a是氫；R樸是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L，是-N(CH3)CHr或-N(CH3)CH2CH2-;R5和R5a都是氫；R6是氫、曱基、乙基或氯代；Ar1是苯并異噻唑基、吲唑基、吲咮基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R7是COOH。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中&和X2都是C;p是0;R1和尺2獨(dú)立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氬；R"是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；L,是鍵；RS和R^都是氫；W是氫、曱基、乙基或氯代；Ar'是苯基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲哚基或苯并噻吩基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且R"是COOH。10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中X，和X2都是C;p是0;R'和RM蟲立地選自氫、氯代、氟代、三氟甲基、三氟曱硫基和三氟曱氧基；r"是氫；r化是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；"是鍵；rs和R^都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；A—是苯基，任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且r7是COOH。11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;R1和Rz獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟甲基、三氟甲硫基和三氟甲氧基；R"是氫；R樸是三氟曱基、異丙基或環(huán)丙基；L,是乙烯基；RS和R^都是氫；W是氫、甲基、乙基或氯代；Ai^是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任選被選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且W是COOH。12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X,和X2都是C;p是0;W和W獨(dú)立地選自氯代、氟代、三氟曱基、三氟曱硫基和三氟甲氧基；W是氫；R"是氫；R化是三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基；"是乙烯基、-N(CH3)CH2-或-N(CH3)CH2CH2-;115和1^都是氫；議6是氫、曱基、乙基或氯代；A—是苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基或噻唑基，各自任選^皮選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基；且lT是COOH。13.化合物，選自下組4-[({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2//-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基-2-甲氧基-苯甲酸、4-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2//-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜2-甲基-苯甲酸、4-({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-27/-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-曱基l-2-異丙氧基-苯曱酸、2-丁氧基-4-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2//-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜苯甲酸、2-千氧基_4-[({4-12-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-27/-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基l-苯甲酸、4-({4-2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2//-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜萘-l-甲酸、4-[({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2/f-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基-2-戊基-苯甲酸、3-({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2//-吡唑-3-基曱氧基-2-曱基-苯基}-甲基-氨基)-曱基-5-甲基-苯甲酸、2-丁酰基氨基-4-|({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2/f-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜苯甲酸、4-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2仏吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基]-2-三氟甲基-苯甲酸、3-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2//-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基l-5-三氟甲基-苯甲酸、4-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2/f-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基l-3-羥基-苯甲酸、5-({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2仏吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯基}-曱基-氨基)-甲基j-2-氟-苯甲酸、3-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-27/-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基j-4-氟-苯甲酸、3-({4-[2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基卜4-甲氧基-苯甲酸、2-丁氧基-5-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-27/-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基-苯曱酸、3-丁氧基-5-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2仏吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基畫苯基}-曱基-氨基)-曱基-苯曱酸、3-[({4-[4-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基-苯基}甲基-氨基)-甲基-苯甲酸、4-[({4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基j-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-曱基卜苯甲酸、4-[({4-|2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯基}-甲基-氨基)-曱基l-苯甲酸、3-({4-12-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-甲基-苯曱酸、3_[({4_[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-曱基-苯基卜甲基-氨基)-甲基j-苯甲酸、4-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基}-曱基-氨基)-甲基-苯甲酸、3-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基l-苯甲酸、5-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-吡啶-3-基}-曱基-氨基)-甲基1-2-曱氧基-苯曱酸、4-[({6-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基j-2-戊基-苯甲酸、4-({6-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基-2-曱基-吡啶-3-基}-甲基-氨基)-甲基l-2-甲基-苯甲酸、6-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-曱基-苯基}_1_曱基_111-吲哚-3-甲酸、6-{4-4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-苯并[b噻吩-3-甲酸、5-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-曱酸、5一{4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基-2-甲基-苯基}-蓬喻-2-甲酸、2-{4-[4-異丙基-2-(2-三氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯基}_4-甲基-噻唑-5-甲酸、6-({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-甲基-氨基)-甲基-煙酸、4-[({4-[4-異丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基卜2-曱基-苯基}-曱基-氨基)-曱基-2-甲基-苯曱酸、3-({4-2-(2,6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-乙基-氨基)-曱基l-苯甲酸，及其可藥用鹽、溶劑合物、對(duì)映體或非對(duì)映體。14.化合物2-[2-((4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-乙基卜5-甲基-苯甲酸.15.化合物3-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基}-甲基-氨基)-曱基]-5-甲基-苯曱酸.16.化合物-[({4-[2-(2，6-二氯-苯基)-4-異丙基-211-吡唑-3-基曱氧基-2-甲基-苯基}-乙基-氨基)-曱基卜苯甲酸.17.治療血脂異常的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物。18.降低LDL膽固醇水平的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物。19.降低血漿甘油三酯的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物。20.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物用于降低LDL的用途，包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l至16任一項(xiàng)的化合物。21.治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物。22.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的用途，包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物。23.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑。24.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療FXR介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了可用于治療血脂異常和相關(guān)疾病的右式化合物，其中各變量如本文所定義，它們的藥物組合物和使用方法。文檔編號(hào)C07D231/12GK101448791SQ200780018216公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年5月22日優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日發(fā)明者A·M·沃肖斯基,F·曲,J·M·奧喬阿達(dá),L·S·施特爾策,M·G·貝爾,M·J·格寧,P·A·蘭德,P·R·曼尼寧,R·A·多蒂,R·E·斯蒂斯,馬天偉申請(qǐng)人:伊萊利利公司