專利名稱：：Polo樣激酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制Plkl的化合物，含該化合物的組合物，和使用該化合物治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
：Polo樣激酶(Plk)在有絲分裂進(jìn)程中起重要作用，因此對于細(xì)胞增殖很重要。例如，Plkl對于細(xì)胞分化中期兩極紡錘體的正常功能和染色體分離是必不可少的。Plkl缺失會引起有絲分裂紡錘體和中心體之間附著的缺陷，造成這些細(xì)胞在有絲分裂期間積累，然后死亡。因為抑制Plkl引起有絲分裂停頓，所以Plkl的抑制劑有可能作為細(xì)胞毒性劑用于治療細(xì)^^增生病，例如癌癥。發(fā)明概要因此，本發(fā)明的一項實施方案包括抑制Polo樣激酶的化合物，即式(I)化合物、(1)，及其治療上可接受的鹽，前藥和前藥的鹽，其中X'是X2，OX2，SX2，S(O)X2，S。2X2或N(A"(B1》X2AX3，X4,XlX6;XS是未稠合的或是與苯、雜芳烴或X^稠合的苯基；X^是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；XA是未稠合的或是與苯、雜芳烴或X"稠合的雜芳基；X"是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；xs是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或X^稠合；X^是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；xs是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被以下基團(tuán)取代苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異嚅唑基，1,2,3-嚅二唑基，1,2,5-哺二唑基，哺唑基，吡。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-漆二唑基，漆唑基，遂:吩基(thiophenyl),三。秦基或1,2,3-三唑基；A1和B〖獨立地選自H,R1,C(0)R1,C(0)OR1,C(O)NHR1,C(0)N(R1)2,s02nhr!或s02n(R、；W是R2，R3,114或115;le是未稠合的或與苯、雜芳烴或R^稠合的苯基；R叢是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；113是未稠合的或與苯、雜芳烴或RSA稠合的雜芳基；R^是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的，或是與苯、雜芳烴或R"稠合；114八是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；W是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R6,OR6,C(O)OR6，C(〇)NH2，C(O)NHR6,C(0)N(R6)2,NHC(0)R6,NR6C(0)R6，OH，(O),CN,NH2,NHR6,N(R6)2,F,Cl,Br或I;r6是R7,RlR9;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的笨基；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；Rs是未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；RSA是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；W是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R^稠合；RSA是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；C1是H,R10,C(O)R10，C(O)OR10，C(O)NHR10，C(O)N(R10)2，S。2NHR^或SO2N(R10)2;Ri。是R11，R12，R13《R14;Rn是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的苯基；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；Ru是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的雜芳基；R^a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R^a稠合；R^a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未被取代的或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R14A，OR14A，C(〇)OR14A,C(0)NH2,C(0)NHR14A，C(0)N(R14A)2，NHC(0)R14A,C(0)R14A,OH,CN,NH2,NHR14A,N(R14A)2,F,Cl,Br或I;R"a是R15，R"或R";R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的苯基；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的雜芳基；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R卩a稠合；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；D工是R18，Rill20;R"是嘧啶基，它是未稠合的或與笨、雜芳烴或R"a稠合，并且是未取代的或是被獨立選自CN、N02、F、Cl、Br或I的1、2或3個取代基取代；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的吡啶基，并被OR21、SR21、S02R"或NHR"取代；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R加是呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1,2,3-嚅二唑基，1，2,5-嚅二唑基，哺唑基，吡。秦基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1，2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三溱基或1,2>三唑基，它們均是未稠合的或是與苯或雜芳基稠合，并被R21、OR21、SR21、S〇2R21、NHR21或N(CH3)R"取代；R2工是R22,R23,R24或R25;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的苯基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；1124是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R^A稠合；R^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R26,OR26,C(0)OR26,C(0)NH2，C(O)NHR26，C(0)N(R26)2,NHC(O)R26，NR26C(0)R26,OH,CN,NH2,麗R26,N(R26)2，F(xiàn),Cl,Br或I;R26是R27，1128或1129;R"是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R^A稠合的苯基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；r"是未稠合的或是與苯、雜芳烴或r"A稠合的雜芳基；r^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；以上各環(huán)形部分均獨立地是未取代的，進(jìn)一步未取代的，被獨立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個取代基取代或進(jìn)一步取代的R3(),OR30,SR30,S(O)R30，SO2R30，C(O)R30，CO(O)R30，OC(O)R30，OC(O)OR30，NH2，NHR30,N(R30)2,C(0)NH2,C(O)麗R30，C(O)N(R30)2，S02NH2,SO2NHR30，NHSO2R30，N(R30)SO2R30，SO2N(R30)2,CF3,CF2CF3,C(O)H,CN,C(O)OH,(O),OH,N02,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,CI,Br或I;r3。是R31,r32,1133或1134;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷經(jīng)或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；r"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或r"A稠合；r"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；r"是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代r35,or35，sr35,c(o)or35，nh2，nhr35,oh,n(r35)2,c(0)nh2，c(0)nhr35,c(0)n(r35)2，nhc(0)r35,N(R35)C(0)R35，F(xiàn),Cl，Br或I;R"是R36，R37,R3SHR39;r"是未稠合的或與苯、雜芳烴或r"A稠合的苯基；r^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；r"是未稠合的或與苯、雜芳烴或r"A稠合的雜芳基；r"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；r"是環(huán)烷基，環(huán)歸基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯、雜芳烴或r"A稠合；r"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；r"-"和尺36—38代表的部分獨立地是未取代的，或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個取代基取代r39,or39,c(0)or39,nh2，nhr39,n(r39)2,c(0)nh2，c(o)nhr39，c(0)n(r39)2,nhc(o)r39，n(r39)c(o)r39,so2nh2,so2nhr39,so2n(r39)2，(o),cn,f，Cl,Br或I;和r"是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1,2,3-嗝二唑基，1,2,5j惡二唑基，喁唑基，吡嗪基，口比唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基取代。，另一實施方案包括式(I)化合物及其治療上可接受的鹽、前藥和前藥的鹽，其中Xi是X2，SX2或N(A"(B1》X2是X3,X4,乂5或乂6;f是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；乂4是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；乂5是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；乂6是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1,2,3-哺二哇基，1,2,5-嚅二唑基，^惡唑基，吡。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三溱基或1,2,3-三唑基取代；A1和B〗獨立地選自H,R1，C(O)R1，C(O)OR1，C(O)NHR1，C(0)N(R1)2，S。2麗R1或S02N(R1)25w是r2，r3,rsir5;R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；w是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；w是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被獨立選自R6、OH、(〇)、CN、NH2、NHR6、N(R6)2、F、Cl、Br或I的1、2或3個取代基取代；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；Rs是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均為未稠合的或是與苯或雜芳烴稠合；D丄是R18,R^或r2o;R18是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的嘧啶基，并且是未取代的或是被獨立選自CN、N〇2、F、Cl、Br或I的l、2或3個取代基取代；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的吡啶基；R冗是呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1，2，3^惡二唑基，1,2,5^惡二唑基，嚅唑基，吡。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-p塞二唑基，p塞唑基，噻吩基，三。秦基或1,2,3-三唑基，它們均是未稠合的或是與苯或雜芳基稠合，并且被NHR^或N(CH3)R"取代；R"是R22,R23，R2s\R25;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的笨基；R^a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；RM是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或是被獨立選擇的1、2或3個R26取代；R26是R27,R28或R29;R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；以上的各環(huán)形部分均獨立地是未取代的，進(jìn)一步未取代的，被獨立選自以下基團(tuán)的l、2、3、4或5個取代基取代或進(jìn)一步取代的R3G，OR30,C(O)R30，NH2，NHR30,N(R30)2，C(〇)NH2，C(O)NHR30，C(O)N(R30)2，S02NH2,SO2NHR30，NHSO2R30，N(R30)SO2R30,SO2N(R30)2，CF3,CF2CF3,C(O)H,CN,C(O)OH,(O),OH，N02，CF3,CF2CF3,OCF3，OCF2CF3,F,CI,Br或I;r3。是R31,r32,r3、r34;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)歸烴；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或被l、2或3個獨立選擇的R35、OR35、SR35、C(O)OR35、NH2、NHR35、OH、N(R35)2、C(0)NH2、C(O)NHR35、C(0)N(R35)2、NHC(O)R35、N(R35)C(〇)R35、F、Cl、Br或I取代；R35是R36,R37,R38或R39;1136是未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的苯基；R^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的雜芳基；R^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R化是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R化A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R化"和1136—38代表的部分獨立地是未取代的，或是被獨立選自以下基團(tuán)的l、2、3、4或5個取代基取代R39,OR39,C(O)OR39，NH2,麗R39,NHR39,N(R39)2,C(0)NH2，C(O)NHR39，C(0)N(R39)2,NHC(O)R39，n(R39)c(0)r39,so2nh2,so2nhr39,so2n(r39)2,(o),cn,f,ci,Br或I;和R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1,2,3J惡二唑基，1,2,5-嗝二唑基，貸亞你唑基，吡漆基，吡唑基，噠漆基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基取代。再一個實施方案包括式(I)化合物及其治療上可接受的鹽、前藥和前藥的鹽，其中X工是X2，SX2或N(A工)(B1》XX或X;XS是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，乂6是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異漆唑基，異喁唑基，1,2,3-喁二唑基，1,2,5-嚅二唑基，嚅唑基，吡。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三。秦基或1,2,3-三唑基取代；八1和81是獨立選擇的111;R是R2,R3,RlR5;R是未稠合的或與苯稠合的苯基；W是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；W是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被l、2或3個獨立選4奪的R6、OH、(0)、CN、NH2、NHR6、N(R6)2、F、Cl、Br或I取代；W是未稠合的或與苯稠合的苯基；Rs是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；119是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；它們均是未稠合的或與苯稠合；D丄是R18,1119或1120;R"是未稠合的或與苯稠合的嘧啶基，它是未取代的，或是被l、2或3個獨立選擇的CN、N〇2、F、Cl、Br或I取代；R"是未稠合的或與苯稠合的吡啶基；R加是呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1,2,3-喁二唑基，1,2,5-噶二唑基，噹唑基，吡。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1，2,4-蓬二唑基，噻唑基，噻吩基，三。秦基或1，2,3-三唑基，它們均是未稠合的或是與苯或雜芳基稠合，并且被NHR21或N(CH3)R21取代；R"是R22,R23,R24AR25;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的苯基；R^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；R"是烷基、烯基或炔基，它們是未取代的或是被l、2或3個獨立選擇的1126取代；R26是R27,1128或1129;R"是未稠合的或與苯稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；以上各環(huán)形部分獨立地是未取代的，進(jìn)一步未取代的，被獨立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個取代基取代或進(jìn)一步取代的R3Q,OR3G，C(O)R30，NH2，N(R30)2，C(O)NHR30，C(O)N(R30)2,S02NH2,NHSO2R30，C化C(O)OH,(O),OH，N02，CF3,OCF3,F,Cl,Br或I;r3。是R31，R32,R3lR34;R"是未稠合的或與苯稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；R^是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或被l、2或3個獨立選擇的R35、OR35、SR35、OH、単35)2取代；R35是R36,R37,R3S1R39;R^是未稠合的或與苯稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R化是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；r化"和尺36-38代表的部分獨立地是未取代的，或是被獨立選擇的1、2、3、4或5個R39、OR39、N(R39)2、S02NH2、(O)、CN、F、Cl、Br或I取代；和R"是烷基、烯基和炔基，它們均是未取代的或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異嗝唑基，1,2,3-喁二唑基，1,2,5-喁二唑基，-惡唑基，吡溱基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1，2,3-三唑基取代。另一實施方案包括含有賦形劑和治療有效量的式(I)化合物的組合物。另一實施方案包括治療哺乳動物中與蛋白激酶的超量表達(dá)或失調(diào)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向其施用治療有效量的式(I)化合物。另一實施方案包括治療哺乳動物中的結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、上皮卵巢癌、食管癌、成肝細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、.口咽癌、卵巢癌或鱗狀細(xì)胞癌的方法，該方法包括向其施用治療有效量的式(I)化合物。另一實施方案包括組合物，其中含有賦形劑，治療有效量的式(I)化合物和治療有效量的一種或多種其它的治療藥物。另一實施方案包括治療哺乳動物中與蛋白激酶超量表達(dá)或失調(diào)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向其施用治療有效量的式(i)化合物和治療有效量的一種或多種其它治療藥物。另一實施方案包括治療哺乳動物中結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、上皮卵巢癌、食管癌、成肝細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)l包肺癌、口咽癌、卵巢癌或鱗狀細(xì)月包癌的方法，該方法包4舌向其施用治療有效量的式(I)化合物和治療有效量的一種或多種其它治療藥另一實施方案包括式(I)化合物，它們是(R)-3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2，2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，(R,R)-3-(2-(l-苯基乙氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，(R)-3-(2-(4-溴苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2，2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-丈希-1,2-二酮，(11)-3-(2-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(2-(4-三氟曱氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(3-曱基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁扁3陽烯-l,2隱二酮，(R)-3-(2-(4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(2-(2-異丙基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-:3-P-(4-氯苯氨基)嘧啶4-基氨基M-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-丈希-1,2-二酮，(R)-3-(2-苯氨基嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯畫l,2-二酮，(R)-3-(2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1，2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-*希-1,2-二酮，(R)-3-(2-(3-溴-4-甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁隱3陽烯腸1,2隱二酮，(R)-3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l，2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(4-苯氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2，2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(3-苯氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(2,3-二曱氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-],2-二酮，(R)-3-(2-(2，3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(萘-l-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁陽3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(2,4-二曱氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2，2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-],2-二酮，(R)-3-(2-(2,5-二甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-],2-二酮，(R)-3-(2-(聯(lián)苯-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，(R)-3-(2-(4-甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(3-氯苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮,(R)-3-(2-(3-溴苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁陽3隱烯陽l,2-二酮，(R)-3-(2-(3-異丙氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(4-嗎啉-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁—3-烯-l,2-二酮，(R)—3-(4-(3,4-二氧-2-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲腈，(R)-3-(2-(3,4-二氟苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(3-三氟甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁—3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(9H-芴-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(尺)_4，-(4-(3,4-二氧-2-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)聯(lián)苯-4-甲腈，(R)-3-(2-(2，-甲氧聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l，2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(2-(4-咪唑-l-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(4，-甲氧聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(2-(4-二甲基氨基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1，2，2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-((4-甲氧基苯基)甲氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-0(4'-氯聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2_三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(4-[l，2,3]噻二唑-4-基笨氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(11)-3-(2-(4-噻吩-2-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，(R)-3-(2-(苯并噻唑-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2，2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(911-芴-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-歸-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-氟-3-甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(苯并噻唑-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1,2隱二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨基)嘧啶_4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-羥基-3-甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2陽二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(2,3-二氳化茚-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-嗎啉-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-嗎啉-4-基甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯陽1,2陽二酮,3-叔丁基氨基-4-(2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，3-(2-(苯并[b]噻吩-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(lH-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯畫l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(lH-吲唑-、基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮,3-叔丁基氨基-4-(2-(l-曱基-lH-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-吡咯-l-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯畫l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-吡唑-l-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-0(1-乙?；?2，3-二氫-lH-吲哚-S-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(2,3-二氫-lH-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3隱烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(9H-口卡唑-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(9-乙基-9H-?？ㄟ?2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(苯并噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮；3-叔丁基氨基-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2陽二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(4-三氟甲氧基苯氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(2,2-二曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(環(huán)丙基甲氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(2-嗎啉-4-基乙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,3-二甲基丁氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2-二曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l-苯基乙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(SK3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，3-(2-(聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,1-二甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(4-(3,4,5-三曱氧基苯氨基)-(l,3,5)三嗪-2-基氨基)-4-(l，2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，4-(3,4-二氧-2-(l-苯基乙氨基)環(huán)丁-l-烯基氨基)-2-(3,4,5-三曱氧基苯氨基)嘧啶-5-甲腈，(S)-4-(3,4-二氧-2-(l，2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-l-烯基氨基)-2-(3,4,5-三曱氧基苯氨基)嘧啶-5-甲腈，4-(2-(1,2-二曱基丙氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)-2-(3，4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-5-甲腈，3-叔丁基氨基-4-(2-(9H-芴-2-基氨基>5-氟嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，(R)-3-(3-(聯(lián)苯-4-基氨基)-[l,2,4]噻二唑-5-基氨基)-4-(l,2,2-三曱基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(S)-3-(3-(聯(lián)苯-4-基氨基)-[l,2,4]噻二唑-5-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-碘苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-p比啶-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-吡啶-3-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(1&吡唑-4-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-嘧啶-5-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-火希-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(5-氟-2-(4-[l，2，3]噻二唑-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(1,2,4-三唑)-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-環(huán)己氨基嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(2H-吡唑-3-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯陽l,2-二酮，3-(2-(111-苯并三唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-噻吩-3-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(lH-苯并咪唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-歸-l,2-二酮，3-(2-(l-乙?；?2,3-二氳-lH-吲哚-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，N-(3-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲磺酰胺，3-叔丁基氨基-4-(2-(2-三氟甲基-lH-苯并咪唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，N-(4-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基)_4-曱基苯磺酰胺，3-叔丁基氨基-4-(2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(嗎啉-4-磺酰基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(3-(嗎啉-4-磺?；?苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁網(wǎng)3-烯-l,2陽二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(2-甲基-3H-苯并咪唑-S-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(l-(曱苯-4-磺?；?-lH-吲。呆-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(1-曱磺?；?2，3-二氫-1^吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-吡啶-2-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(4-曱磺酰基哌。秦-l-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[l,4r惡嗪-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(3-吡咯-l-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(2-甲基苯并噻唑-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-嚅唑-5-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-二曱基氨基甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮,5-(4-(2-叔丁基氨基-3，4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基異吲哚-l,3-二酮，3-叔丁基氨基-4-(6-氯嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(6-(4-碘苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-環(huán)丙基氨基-4-(2-(4-碘苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-環(huán)丁基氨基-4-(2-(4-碘苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-環(huán)丁基氨基-4-(2-(4-吡啶-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮，4'-(4-(2-叔丁基氨基-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)聯(lián)苯-4-羧酸二甲酰胺，3-叔丁基氨基-4-(6-甲基-2-(4-噻吩-3-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮,3-(4-(2-叔丁基氨基-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺，3-叔丁基氨基-4-(2-(3-曱氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(2-(4-(4-節(jié)基哌。秦-l-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-叔丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-硝基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，4-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-3-曱氧基-N-哌啶-4-基苯曱酰胺，3-叔丁基氨基-4-(嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l，2-二酮，5-3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-(l-環(huán)己基乙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，R-3-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-(l-環(huán)己基乙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，S-3-(1-環(huán)己基乙氨基)-4-(2-(4-噻吩-3-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(l-環(huán)己基乙氨基)-4-(2-(4-噻吩-3-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-:蹄-l,2-二酮，(S)-3-(l-環(huán)己基乙氨基)-4-(2-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(l-環(huán)己基乙氨基)-4-(2-(4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(S)-l(l-環(huán)己基乙氨基)-4-(2-(4-他啶-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁畫3-烯畫l,2畫二酮，(R)-3-(l-環(huán)己基乙氨基)-4-(2-(4-吡啶-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(3,4，5,6-四氫-211-[1,4，]聯(lián)吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(2-(4-(l-甲基哌啶-4-基)苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(哌啶-4-基氨基)-4-(2-(4-吡啶-4-基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3—(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-^(1-曱基哌啶-4-基)苯甲酰胺，3_(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸，3-(4-(2-叔丁基氨基-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)庚基苯甲酰胺，3-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)己基苯甲酰胺，3-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)戊基苯甲酰胺，3-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)丁基苯甲酰胺，3-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-N-環(huán)己基-4-曱氧基苯甲酰胺，3-(4-(2-叔丁基氨基-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-曱氧基苯曱酸，3-叔丁基氨基-4-(2-喹啉-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，(R)-3-(2-(4-氟-3-曱基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-4-(1,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-叔丁基氨基-4-(5-氟-2-(2'-曱氧基聯(lián)苯-4-基氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁匿3畫烯畫1,2畫二酮，N-環(huán)丁基-4-((4-((2-((2-羥基-l,:l-二曱基乙基)氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯曱酰胺，N-環(huán)丁基-3-曱氧基-4-((4-((2-((1-曱基-1-苯乙基)氨基)-3,4-二氧環(huán)丁_1_錄_1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺，N—環(huán)丁基_4-((4-((2-((1，1-二甲基丙-2-炔基)氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-曱氧基笨曱酰胺，]^-環(huán)丁基-4-((4-((2-((1-氰基-1-甲基乙基)氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺，N-環(huán)丁基-4-((4-((2-((1-環(huán)丙基-1-曱基乙基)氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-曱氧基苯曱酰胺，N-環(huán)丁基-4-((4-((2-((1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)氨基-3,4-二氧環(huán)丁_i_錄_1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯曱酰胺，N-環(huán)丁基-3-甲氧基-4-((4-((2-嗎啉-4-基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺，N-環(huán)丁基-4-((4-((2-((l,l-二甲基-3-氧丁基)氨基-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-曱氧基苯甲酰胺，^環(huán)丁基_4-((4-((3,4-二氧-2-(丙氨基)環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺，4-((4-((2-苯氨基-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-,環(huán)丁基-3-曱氧基苯甲酰胺，N-環(huán)丁基-4-((4-((3,4-二氧-2-(丙硫基)環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-曱氧基苯曱酰胺，.3-((2-(l,l，-聯(lián)苯-4-基氨基)口比啶-4-基)氨基)-4-(叔丁基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4-吡啶-4-基苯基)吡啶-4-基)氨基)環(huán)丁-3-烯誦l,2-二酮，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁小烯-l-基)氨基)p比啶-2-基)氨基)-N-環(huán)己基-3-曱氧基苯曱酰胺，N-環(huán)戊基-4-((4-((2-(二乙基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1—烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-曱氧基苯曱酰胺，N-環(huán)戊基-3-曱氧基-4-((4-((2-新戊基-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-4-((4-((2-(l-乙基丙基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺，1環(huán)戊基-3-曱氧基-4-((4-((2-(2-曱基丙-1-烯基)3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯曱酰胺，2-(4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺，2-(4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)笨基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺，2-(3-((4-((2-(叔丁基氨基)-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N-(1-曱基哌啶-4-基)乙酰胺，2-(3-((4-((2-(叔丁基氨基)-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N-環(huán)丁基乙酰胺，3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4々比啶-2-基乙炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3—烯-l,2-二酮，3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4-戊-l-炔基苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮,3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4-(3-(二乙基氨基)丙-l-炔基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4-((16)-4-羥基丁-1-烯基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4-((￡)-2-他啶-2-基)乙烯基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，3-(叔丁基氨基)-4-((2-((4-((lE)-戊-l-烯基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，N-(4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_3-曱氧基苯基)環(huán)戊烷曱酰胺，3-((2-((4-氨基-2-曱氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(叔丁基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮，6-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-環(huán)戊基煙酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-環(huán)戊基-3-氟苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((lR)-l-(羥甲基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺，N—2-(4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰)-L-亮氨酰2胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((lS)-2-羥基-l-苯乙基)苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-乙氧基丙基)苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)—N-(3-(甲硫基)丙基)苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N—(4-(二甲基氨基)丁基)苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-苯氧基乙基)苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(2-氧吡咯烷-l-基)丙基)苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-P-(S甲氧基-lH-巧i哚-3-基)乙基)苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶_2-基)氨基)-N-(3,4-二氟千基)苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2_基)氨基)-N-((1S)-1-(1-萘基)乙基)苯甲酰胺，N-(2-(4-(氨基磺酰基)苯基)乙基)-4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁_1_烯_1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(吡啶-2-基曱基)苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3，4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(lH-咪唑-4-基)乙基)苯甲酰胺，4-((4-((>(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯曱酸，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N—(4-(二曱基氨基)環(huán)己基)-3-甲氧基苯曱酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(1,1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-3-曱氧基苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)—3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，4-((4-((2-(叔丁基氨基)-3,4-二氧環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N—環(huán)丁基—3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺和4-((6-((2-(叔丁基氨基)-3，4-二氧環(huán)丁-l-烯-l-基)氨基)-9H-。票呤-2-基)氨基)-N—環(huán)丁基-3-甲氧基苯曱酰胺。發(fā)明詳述本文中化合物的可變部分用標(biāo)志符(大寫字母加數(shù)字和/或字母上標(biāo))表示，并可能特殊標(biāo)識。不言而喻，對于所有的部分及其組合體，均要保持適當(dāng)?shù)膬r數(shù)，具有多于一個原子的一價部分經(jīng)由其在端連接。另夕卜，可變部分的具體實施方案可以與具有相同標(biāo)志符的另一具體實施方案相同或不同。本文中使用的術(shù)語"環(huán)形部分"指苯，環(huán)烷烴，環(huán)烷基，環(huán)烯烴，環(huán)烯基，雜芳烴，雜芳基，雜環(huán)烷烴，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯烴，雜環(huán)烯基，苯基，螺烷基，螺烯基，螺雜烷基和螺雜烯基。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷烴"指CV環(huán)烷烴，Cr環(huán)烷烴，C5-環(huán)烷烴和CV環(huán)烷烴。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"指Cr環(huán)烷基，C4-環(huán)烷基，C5-環(huán)烷基，Q5-環(huán)烷基，CV環(huán)烷基和Cs-環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烯烴"指Cr環(huán)烯烴，C5-環(huán)烯烴，CV環(huán)烯烴，C7-環(huán)烯烴和Cr環(huán)烯烴。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烯基"指CV環(huán)烯基，Cs-環(huán)烯基，C6-環(huán)烯基，CV環(huán)烯基和Q-環(huán)烯基。本文中使用的術(shù)語"雜芳烴"，是指呋喃，咪唑，異噻唑，異喁唑，1,2,3-噹二唑，1,2,5-噹二唑，哺唑，吡。秦，吡唑，噠。秦，吡啶，嘧啶，p比咯，口塞唑，漆吩，三口秦和1,2,3-三唑。本文中使用的術(shù)語"雜芳基"，是指呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異哺唑基，1,2,4-喁二唑基，1,3，4-嚅二唑基，嚅唑基，吡嗪基，吡唑基，噠。秦基，吡。定基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，1,3,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，1，3,4-三嗪基和1,2,3-三唑基。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)烷烴"是有1、2或3個CH2部分^L獨立選才奪的O、S、S(O)、S02或NH代替，和1或2個CH部分未一皮或者凈皮N代替的環(huán)烷經(jīng)，還代表有1、2或3個CH2部分未一皮或者被獨立選擇的O、S、S(O)、S02或NH代替、并且1或2個CH2部分被N代替的環(huán)烷烴。本文使用的術(shù)語"雜環(huán)烷烴"還指二氫吲哚的飽和部分。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"，是指有1、2或3個CH2部分被獨立選擇的O、S、S(O)、S02或NH代替，并且1或2個CH部分未被或者被N代替的環(huán)烷基，還代表有1、2或3個CH2部分未被或者被獨立選一奪的O、S、S(O)、S02或NH代替，并且1或2個CH部分—皮N代替的環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)烯烴，，，指有1、2或3個CH2部分被獨立選擇的O、S、S(O)、S02或NH代替，和1或2個CH部分未被或者被N代替的環(huán)烯烴，還代表有l(wèi)、2或3個CH2部分未被或者被獨立選擇的O、S、S(O)、S02或NH代替，和1或2個CH部分蜂皮N代替的環(huán)烯基。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)烯基"，指有1、2或3個CH2部分被獨立選擇的O、S、S(O)、S02或NH代替，和1或2個CH部分未被或被N取代的環(huán)烯基，還代表有1、2或3個CH2部分未被或者被獨立選擇的O、S、S(O)、S02或NH取代，和1或2個CH部分浮皮N取代的環(huán)烯基。本文中使用的術(shù)語"烯基基和CV烯基。本文中使用的術(shù)語"烷基基，Cr烷基和C6-烷基。本文中使用的術(shù)語"炔基基和cv炔基。本文中使用的術(shù)語"C2-烯基"指乙烯基。本文中使用的術(shù)語"C3-烯基"指l-丙烯-l-基，l-丙烯-2-基(異丙烯基)和1-丙烯-3-基(烯丙基)。本文中使用的術(shù)語"CV烯基"指l-丁烯-l-基,l-丁烯-2-基,1,3-丁二烯-l-基，1,3-丁二烯-2-基,2隱丁烯-l畫基,2-丁烯-2-基,3-丁烯-l-基,3-丁烯-2-基，3-甲基-1-丙烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-l-基。本文中使用的術(shù)語"CV烯基"指2-亞甲基-3-丁烯-l-基，2-亞曱基丁-l-基,2-曱基-l-丁烯-l-基,2-甲基-l,3-丁二烯-l-基,2-甲基-2-丁烯-1-基，2-甲基-3-丁烯-l-基,2-甲基-3-丁烯-2-基,3-甲基-l-丁烯-l-基，3-甲基小丁烯-2—基，3-曱基-l,3-丁二烯-l-基，3-曱基-l,3-丁二烯-2-基,3-曱基-2-丁烯-l-基，3-甲基-2-丁烯-2-基,3-甲基-3-丁烯-l-基，3-甲基陽3-丁錄_2-基，i-戊辟-l—基，1-戊烯-2-基，l-戊烯-3-基，1，3-戊二烯-1-基，1.3-戊二烯-2-基，1,3-戊二烯-3-基，1,4-戊二烯-1-基，1,4-戊二烯-2-基，1.4-戊二烯-3-基，2-戊烯-l-基，2-戊烯-2-基，2-戊烯-3-基，2，4-戊二烯-卜基，2,4-戊二烯-2-基，3-戊烯-l-基，3-戊烯-2-基，4-戊烯-l-基和4-戊烯"指C2-烯基，C3陽烯基，cv烯基，cv烯，，指C廣坑基,C2-貌基,C3-坑基,C4-坑"指C2-炔基，C3-炔基，CV炔基，C5-炔-2-基。本文中使用的術(shù)語"C6-烯基"，是指2,2-二甲基-3-丁烯-1-基，2，3國二甲基-l-丁烯-l-基，2，3-二甲基-1,3-丁二烯-1-基,2,3-二曱基-2-丁烯-1-基，2，3-二甲基-3-丁烯-1-基,2,3-二甲基-3-丁烯-2-基，2,3-二曱基-1-丁烯-l-基,2，3-二曱基-1-丁烯-2-基,2-乙烯基-1,3-丁二烯-1-基，2-乙烯基畫2-丁烯-l-基，2-乙基-l-丁烯-l-基，2畫乙基-l,3-丁二烯-l-基，2-乙基-2-丁烯-l-基，2-乙基-3-丁烯-l-基,l-己烯-l-基，l-己烯-2-基,1-己烯-3-基，1,3匿己二烯-1-基，1,3-己二烯-2-基，1,3-己二蹄-3-基，1,3,5-己三烯-1-基，1,3,5-己三烯-2-基，1,3,5-己三烯-3-基，1,4-己二烯-1-基，1,4-己二烯一2-基，1,4-己二烯-3-基，1,5-己二烯-1-基，1,5-己二烯-2-基，1,5-己二烯-3-基，2-己烯-1-基，2-己烯-2-基，2-己烯-3-基，2,4-己二烯-l-基，2,4-己二烯隱2-基，2,4-己二烯-3-基,2，5-己二烯-1-基，2,5-己二烯-2-基,2,5-己二烯-3-基,3隱己烯-l-基，3-己烯-2-基,3-己烯-3-基，3,5畫己二烯-1-基,3，5-己二烯-2-基，3，5-己二烯-3-基,4-己烯-l-基，4-己烯-2-基,4-己烯-3-基，5-己烯-l-基,5-己烯-2-基,5-己烯-3-基，2-亞甲基-3-甲基-3-丁烯-1-基，2-亞曱基-3-甲基丁-l-基，2-亞甲基-3-戊烯-l-基，2-亞甲基-4-戊烯-1-基，2-亞曱基戊-l-基，2-亞曱基戊-3-基，3-亞甲基-l-戊烯小基，3-亞甲基-l-戊烯-2-基,3-亞曱基戊-l-基，3-亞曱基-l,4-戊二烯-l-基,3陽亞曱基-1,4-戊二烯-2-基，3-亞甲基戊-2-基，2-甲基-l-戊烯-l-基，2-甲基-l-戊烯-3-基,2-曱基-l,3-戊二烯-l-基,2-甲基-l,3-戊二烯-3-基，2匿甲基腸l,4-戊二烯-l-基,2-曱基-l,4-戊二烯-3-基，2-曱基-2-戊烯-l-基,2-曱基-2-戊烯-3-基，2-曱基-2,4-戊二烯-l-基，2-曱基-2,4-戊二烯-3-基,2-曱基-3-戊烯-l-基，2-曱基-3-戊烯-2-基，2-曱基-3-戊烯-3-基，2-甲基-4-戊烯-l-基，2_曱基_4_戊烯_2-基，2_曱基_4-戊烯-3-基，3-曱基-l-戊烯-l-基,3-曱基-1-戊烯-2-基，3-曱基-l，3-戊二烯-l-基，3-甲基-l,3-戊二烯-2-基，3-甲基-1，4-戊二烯-l-基,3-曱基-l,4-戊二烯-2-基，3-曱基-2-戊烯-l-基，3-曱基-2-戊烯-2-基，3-甲基-2，4-戊二烯-l-基，3-甲基-3-戊烯-l-基，3-甲基-3-戊烯-2-基，3-曱基-4-戊烯-l-基,3-甲基-4-戊烯-2-基,3-甲基-4-戊烯-3-基，4-甲基-l-戊烯-l—基,4-甲基-l-戊烯-2-基，4-曱基-l-戊烯-3-基，4-甲基-1,3-戊二烯-l-基，4-曱基-l,3-戊二烯-2-基,4-甲基-l,3-戊二烯-3-基,4-曱基-1,4-戊二烯-1-基，4-曱基-l,4-戊二烯-2-基，4-甲基-l，4-戊二烯-3-基，4-亞曱基-2-戊二烯-3-基，4-曱基-2-戊烯-l-基，4-曱基-2-戊烯-2-基,4-曱基-2-戊烯-3-基,4-曱基-2,4-戊二烯-l-基,4-曱基-2,4-戊二烯-2-基,4-曱基_3_戊烯_1_基，4-曱基-3-戊烯-2-基，4-甲基-3-戊烯-3-基，4-曱基-4-戊烯-1-基和4-甲基-4-戊烯-2-基。本文中使用的術(shù)語"d-烷基"指甲基。本文中使用的術(shù)語"C2-烷基，，指乙基。本文中使用的術(shù)語"CV烷基"指丙-l-基和丙-2-基(異丙基)。本文中使用的術(shù)語"C4-烷基"指丁-l-基、丁-2-基、2-甲基丙-l-基和2-曱基丙-2-基(叔丁基)。本文中使用的術(shù)語"CV烷基"指2,2-二甲基丙-1-基(新戊基)，2-甲基丁-l-基，2-甲基丁-2-基，3-甲基丁-l-基，3-甲基丁-2-基，戊-l-基，戊-2-基和戊-3-基。本文中使用的術(shù)語"CV烷基"指2,2-二曱基丁-l-基，2,3-二曱基丁-l-基，2,3-二曱基丁-2-基，3,3-二曱基丁-1-基，3,3-二曱基丁-2-基，2-乙基丁-l-基，己-l-基，己-2-基，己-3-基，2-甲基戊-l-基，2-甲基戊-2-基，2-甲基戊-3-基，3-甲基戊-l-基，3-曱基戊-2-基，3-曱基戊-3-基，4-甲基戊-l-基和4-曱基戊-2-基。本文中使用的術(shù)語"Cr炔基"指乙炔基。本文中使用的術(shù)語"C3-炔基"指l-丙炔-l-基和2-丙炔-l-基(炔丙基)。本文中使用的術(shù)語"CV炔基"指l-丁炔-l-基，1,3-丁二炔-1-基，2-丁炔-l-基，3-丁炔-l-基和3-丁炔-2-基。本文中使用的術(shù)語"CV炔基"指2-甲基-3-丁炔-l-基，2-曱基-3-丁炔-2-基，3-甲基-l-丁炔-l-基，1,3-戊二炔-1-基，1,4-戊二炔-1-基，1,4-戊二炔-3-基，2,4-戊二炔-1-基，l-戊炔-l-基，l-戊炔-3-基，2-戊炔-l-基，3-戊炔-l-基，3-戊炔-2-基，4-戊炔-1-基和4-戊炔-2-基。本文中使用的術(shù)語"C6-炔基"指2,2-二甲基-3-丁炔-l-基，3,3-二曱基—1—丁炔-l-基，2-乙基-3-丁炔-l-基，2-乙炔基-3-丁炔-l-基，l-己炔-l-基，l-己炔-3-基，1,3-己二炔-1-基，1,3，5-己三炔-1-基，1,4-己二炔-1-基，1,4-己二炔-3-基，1,5-己二炔-1-基，1,5-己二炔-3-基，2-己炔-l-基，2,5-己二炔-l陽基，3-己炔-]-基，3誦己炔-2-基，3,5陽己二炔-2-基，4-己炔陽l陽基，4-己炔-2-基，4-己炔-3-基，5-己炔-l-基，5-己炔-2-基，5-己炔-3-基，2-曱基-3-戊炔-l-基，2-曱基-3-戊炔-2-基,2-曱基-4-戊炔-l-基,2-甲基隱4陽戊炔-2-基，2-甲基-4-戊炔-3-基,3-曱基-1-戊炔-l-基,3-曱基-4-戊炔-1-基，3_曱基_4-戊炔-2-基，3-甲基-l，4-戊二炔-l-基，3-甲基-1,4-戊二炔-3-基，3_曱基_4-戊炔-1-基，3-曱基-4-戊炔-3-基,4-甲基-l-戊炔-l-基和4-曱基-2-戊炔-l-基。本文中使用的術(shù)語"CV環(huán)烷烴"指環(huán)丁烷。本文中使用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語本文中卩吏用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語己二彿。本文中使用的術(shù)語本文中4吏用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語本文中使用的術(shù)語"Cs-環(huán)烷烴""cv環(huán)烷烴""Cr環(huán)烯烴""C5-環(huán)烯烴""cv環(huán)烯烴"指環(huán)戊烷和指環(huán)己坑。指環(huán)丁烯和指環(huán)戊烯和指環(huán)己烯，芴的飽和部分。1，3-環(huán)丁二烯。1,3-環(huán)戊二烯。1,3-環(huán)己二^希和1,4-玉不"cv環(huán)烯烴""CV環(huán)烯烴"1,3-環(huán)庚二烯,1,3-環(huán)辛二烯1,4-環(huán)指環(huán)庚烯和指環(huán)辛烯，1,3,5-環(huán)辛三烯和1，3,6-環(huán)辛三烯。"CV環(huán)烷烴"指環(huán)庚烷。"Cs-環(huán)烷烴"指環(huán)辛烷。"Qr環(huán)烯基"指環(huán)丙-1-烯-]-基和環(huán)丙-2-烯-1-基。"C4-環(huán)烯基"指環(huán)丁-l-烯-l-基和環(huán)丁-2-烯-l-基。本文中使用的術(shù)語"C5-環(huán)烯基"指環(huán)戊-l-烯-l-基，環(huán)戊-2-烯-l-基,環(huán)戊-3-烯-l-基和環(huán)戊-l,3-二烯-l-基。本文中使用的術(shù)語"Q;-環(huán)烯基"指環(huán)己-l-烯-l-基，環(huán)己-2-烯-l-基，環(huán)己-3-烯-l-基，環(huán)己-l,3-二烯-l-基，環(huán)己-1,4-二烯-l-基，環(huán)己-l,5-二烯-l-基，環(huán)己-2,4-二蹄-l-基和環(huán)己-2,5-二烯-l-基。本文中使用的術(shù)語"C7-環(huán)烯基"，指雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-l-基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-5-基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-7-基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2,5-二烯-l-基，雙環(huán)[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-基，雙環(huán)[2.2.〗]庚-2,5-二烯-7-基，環(huán)庚-l-烯-l-基,環(huán)庚-2-烯-l-基，環(huán)庚-3-烯-l-基，環(huán)庚_4-烯-1-基,環(huán)庚-l,3-二烯-l-基,環(huán)庚扁l，4-二烯-l-基，環(huán)庚-1，5-二烯-1-基，環(huán)庚-l，6-二烯-l-基，環(huán)庚-2,4-二烯-l-基，環(huán)庚-2,5-二烯-l-基,環(huán)庚-2,6-二烯-1-基,環(huán)庚-3，5-二烯-1-基,環(huán)庚畫l,3,5-三烯-l網(wǎng)基，環(huán)庚-1,3,6-三烯-l-基，環(huán)庚-1,4,6-三烯-1-基和環(huán)庚-2,4,6-三烯-1-基。本文中使用的術(shù)語"C8-環(huán)烯基"，指雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-l-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-5-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-7-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2,5-二烯-1-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2,5-二烯-2-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2,5-二烯-7-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2,5，7-三烯-l-基，雙環(huán)[2.2.2]辛-2,5,7-三烯-2-基，環(huán)辛-l-烯-l-基，環(huán)辛_2-烯-1-基，環(huán)辛-3-烯-l-基,環(huán)辛-4-烯-l-基,環(huán)辛-l,3-二烯-l-基,環(huán)辛_1,4-二烯-1-基，環(huán)辛-l,5-二蜂-l-基，環(huán)辛-l,6-二烯-l-基,環(huán)辛-l,7國二烯-l-基，環(huán)辛-2,4-二烯-l-基,環(huán)辛-2,5-二烯-l-基,環(huán)辛-2,6-二烯-1-基，環(huán)辛-2,7-二烯-l-基,環(huán)辛-3,5-二烯-1-基，環(huán)辛-3,6-二烯-l-基,環(huán)辛-1,3,5-三烯陽1畫基，環(huán)辛-l,3,6-三烯-l-基，環(huán)辛-1,3,7-三烯-l-基，環(huán)辛-l，4,6陽三烯畫l-基，環(huán)辛畫l,4，7隱三烯國l-基，環(huán)辛畫1,5,7-三烯-1-基，環(huán)辛-2,4,6-三烯-l-基，環(huán)辛-2,4,7-三烯-l-基，環(huán)辛-2,5,7-三烯-l-基和環(huán)辛-l,3，5,7-四烯-l-基。本文中使用的術(shù)語"C3-環(huán)烷基"指環(huán)丙-l-基。本文中使用的術(shù)語"Cr環(huán)烷基"指環(huán)丁-l-基。本文中使用的術(shù)語"(35-環(huán)烷基"指環(huán)戊-l-基。本文中使用的術(shù)語"CV環(huán)烷基"指環(huán)己-l-基。本發(fā)明化合物可能含有R或S構(gòu)型的不對稱取代的碳原子，其中術(shù)語"R，，和"S"如同PureAppl.Chem.(1976)45，13-10中的定義。具有相等數(shù)量R和S構(gòu)型的不對稱取代的碳原子的化合物，在那些原子處是外消旋的。一種構(gòu)型多于另一構(gòu)型的那些原子被指定為過量的構(gòu)型，優(yōu)選過量約85-90%,更優(yōu)選過量約95-99%,尤其是過量約99%以上。因此，本發(fā)明將包括外消旋混合物及其化合物的相對和絕對的非對映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物還可以含有Z或E構(gòu)型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中"Z"代表較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙4建的同一側(cè)，而"E"代表較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相對兩側(cè)。本發(fā)明化合物也可以以"Z"和"E"異構(gòu)體的混合物的形式存在。本發(fā)明化合物還可以以互變異構(gòu)體或其平tf混合物的形式存在，其中化合物的一個質(zhì)子從一個原子移至另一原子?；プ儺悩?gòu)體的實例包括，但不限于，酮-烯醇、酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸、亞胺-烯胺等。本發(fā)明的含NH、C(O)OH、OH或SH部分的化合物可以連接著形成前藥的部分。形成前藥的部分在體內(nèi)被代謝過程除去，釋放出具有自由的NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前藥可用來調(diào)節(jié)化合物的藥動力學(xué)性質(zhì)，例如溶解度和/或疏水性、在胃腸道中的吸收、生物利用度、組織滲透性和清除速度。在體外或體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的式(I)化合物的代謝物，也可以用來治療與激酶超量表達(dá)或失調(diào)有關(guān)的疾病。某些可以在體外或體內(nèi)代謝形成式(I)化合物的前體化合物，也可用于治療與激酶的超量表達(dá)或失調(diào)有關(guān)的疾病。式(I)化合物還可以用力文射性同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記，例如用石友(即13C)、氫(3H)、氮(15N)、磷(32P)、硫(35S)或碘(1251)等放射性同位素。放射性同位素可以通過式(II)化合物與放射性衍生試劑反應(yīng)，或者通過將放射性標(biāo)記的中間體加入到其合成反應(yīng)中，結(jié)合到式(II)化合物內(nèi)。式(II)的放射性標(biāo)記的化合物可用于預(yù)測和診斷用途，以及用于體內(nèi)和體外成4象。式(I)化合物可以以酸加成鹽、石咸加成鹽或兩性離子的形式存在。式(I)化合物的鹽是在其分離期間或在其純化之后制備的。酸加成鹽是由式(I)化合物與酸反應(yīng)衍生形成的。因此，包括式(I)化合物的乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氬鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯碘酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氳碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、三甲基苯磺酸鹽、甲石黃酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠脂酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽在內(nèi)的鹽都被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。化合物的堿加成鹽是由式(I)化合物與諸如鋰、鈉、鉀、《丐和鎂等陽離子的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽衍生形成的鹽。式(I)化合物可以例如含月l、眼用、口服、參透控制、腸道外(月幾內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、透皮、陰道和動脈內(nèi)給藥，以及利用關(guān)節(jié)內(nèi)注射、l俞注和在體內(nèi)，例如在血管系統(tǒng)內(nèi)置入支架等方式給藥。式(I)化合物的治療有效量取決于受治療者，所治療的疾病及其嚴(yán)重程度，含該化合物的組合物，用藥時間，用藥途徑，治療持續(xù)時間，效力，清除速度和是否同時服用另一藥物。用來制備每日以單劑量或分劑量對哺乳動物給藥的組合物的式(I)化合物的數(shù)量，為每kg體重約0.03-200mg。單劑量組合物含有這些數(shù)量或是其約數(shù)之和。式(I)化合物可以加或不加賦形劑給藥。賦形劑包括，^f旦不限于，包嚢劑和添加劑，例如吸收加速劑、抗氧化劑、粘合劑、纟爰沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填料、增香劑、增濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進(jìn)劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、潤濕劑及它們的混合物等。用于制備含式(I)化合物的口服給藥的組合物的賦形劑包括，但不限于，瓊脂、藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯曱酸芐酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄.糖、甘油、花生油、羥丙基曱基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露糖、甘油單酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、土豆淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、Rmger溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂酸硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂基富馬酸酯、蔗糖、表面活性劑、滑石、黃蓍膠、四氫呋喃醇、甘油三酯、水、它們的混合物等。用于制備眼用或口服給藥的含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括，但不限于，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、乙醇、失水山梨醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及它們的混合物等。用于制備滲透控制給藥的含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括，但不限于，氯氟烴、乙醇、水及其混合物等。用于制備腸道外給藥的含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括，但不限于，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油、Rmger溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P或等滲氯化鈉溶液、水及它們的混合物等。用于制備直腸或陰道給藥的含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括，但不限于，可可脂、聚乙二醇、蠟、它們的混合物等。本發(fā)明還包括治療患者的與Polo樣激酶有關(guān)的疾病(例如癌癥)的聯(lián)合療法，包括向其施用治療有效量的含式(I)化合物的藥物組合物和治療有效量的一種或多種其它治療藥物和/或電離輻射。該聯(lián)合療法包括以所希望的任何用量和/或給藥時間方案向患者施用式(I)化合物的組合物和一種或多種其它治療藥物或電離輻射。式(I)化合物可以與一種或多種其它治療藥物一起施用，其中該其它治療藥物包括電離輻射或化療藥物，其中的化療藥物包括，但不限于，卡鉑、順鉑、環(huán)石岸酰胺、氮烯咪胺、地塞米松、多西他塞、多柔比星、依托泊苷、氟達(dá)拉濱、伊立替康、CHOP(C:Cytoxan(環(huán)磷酰胺)；H:Adnamycin(羥基多柔比星)；0:長春新堿(Oncovin);P:潑尼松)、紫杉醇、雷帕霉素、Rituxm(利妥昔單抗)、長春新堿等。預(yù)期式U)化合物還可與治療藥物耳關(guān)合作為化療藥物，這些治療藥物包括，但不限于，血管生成抑制劑、抗增殖劑、激酶抑制劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、aurora激酶抑制劑、其它的polo樣激酶抑制劑、bcr-abl激酶抑制劑、生長因子抑制劑、COX-2抑制劑、非甾類消炎藥物(NSAID)、抗有絲分裂劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入抗生素、含鉑藥物、電離輻射、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑、免疫藥物、抗體、激素療法、維A酸/維生素D類似物、植物生物堿、蛋白酶體抑制劑、HSP-90抑制劑、組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑、嘌呤類似物、嘧。定類似物、MEK抑制劑、CDK承卩制劑、ErbB2受體抑制劑、mTOR抑制劑以及其它的抗腫瘤劑。血管生成抑制劑包括，但不限于，EGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、凝血細(xì)胞反應(yīng)素類似物等。EGFR抑制劑的實例包括，但不限于，Iressa(吉非替尼)，Tarceva(厄洛替尼或OSI-744),Erbitux(西昔妥單抗)，EMD-7200,ABX-EGF,HR3,IgA抗體，TP-38(IVAX)，EGFR輸注蛋白，EGF疫苗，抗EGFr免疫脂質(zhì)體，Tykerb(拉帕替尼)等。PDGFR抑制劑的實例包括,但不限于，CP-673,451、CP-868596VEGFR抑制劑的實例包括，但不限于，Avastm(貝伐珠單抗)，Sutent(舒尼替尼，SU11248),Nexavar(索拉非尼，BAY43-9006),CP-547,632,阿昔替尼(AG13736)，Zactima(凡德他尼，ZD-6476),AEE788,AZD-2171,VEGFtrap,Vatalamb(PTK-787,ZK-222584)，Macugen(培加他尼鈉)，IM862,帕唑帕尼(GW786034),ABT-869,核酶(angiozyme)等。凝血細(xì)胞反應(yīng)素類似物的實例包括，但不限于，TSP-1、ABT-510、ABT-567、ABT-898等。Aurora激酶抑制劑的實例包括，但不限于，VX-680,AZD-1152,MLN-8054等。另一種polo樣激酶抑制劑的實例包括，但不限于，BI-2536等。bcr-abl激酶抑制劑的實例包括，但不限于，Gleevec(伊馬替尼)，Dasatmib(BMS354825)等。含鉑藥物的實例包括，但不限于，順鉑、Paraplatin(卡粕)、依他鉑、洛鉑、奈他鉑、Eloxatm(奧沙利鉑)、沙鉑等。mTOR抑制劑的實例包括，^旦不限于，CCI-779、雷帕霉素、坦羅莫司、依維莫司、RADOOl、AP-23573等。HSP-90抑制劑的實例包括，但不限于，格爾德霉素、根赤殼霉素、17-AAG、KOS-953,17-DMAG,CNF-101,CNF-1010,17-AAG-nab,NCS-683664,Mycograb,CNF-2024,PU3,PU24FC1,VER49009,IPI-504,SNX-2112,STA-9090等。組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的實例包括，但不限于，辛二酰苯胺異羥肝酸(SAHA)、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、Trapoxm、縮肽等。MEK抑制劑的實例包括,但不限于,PD325901、ARRY-142886、ARRY陽438162、PD98059等。CDK抑制劑的實例包括d旦不限于，黃酮吡多、MCS-5A、CVT-2584、賽利西利(CYC-202,R-roscovitme)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387,032、PD0332991、AZD-5438等。可用的COX-2抑制劑的實例包括，但不限于，CELEBREX(塞來考昔)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(艾托考昔)、COX-189(蘆米考昔)、BMS347070、RS57067、NS-398、Bextra(伏地考昔)、para匿b、Vioxx(羅非考昔)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)_1陽(4_氨磺酰苯基)_11^-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125、Arcoxia(艾托考昔)等。非甾類消炎藥(NSAID)的實例包括，但不限于，雙水楊酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、萘普生(Aleve,Naprosyn)、雙氯芬酸(Voltaren)、吲咪美辛(Indocm)、舒林酸(Clmoril)、托美丁(Tolectm)、伊托度酸(Lodme)、酮咯酸(Toradol)、奧沙普秦(Daypro)等。ErbB2受體抑制劑的實例包括,但不限于，CP-724-714，CI陽1033(卡納替尼)，Herceptm(曲妥珠單抗)，Omitarg(2C4,petuzumab),TAK-165,GW-572016(Ionafarnib),GW-282974,EKB-569,PI-166,dHER2(HER2疫苗)，APC8024(HER2疫苗)，抗HER/2neu雙特異性抗體，B7her2IgG3，ASHER2三功能雙特異性抗體，mABAR-209,mAB2B-l等。烷基化試劑的實例包括，但不限于，氮芥N-氧化物，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，曲磷胺，苯丁酸氮芥，美法侖，白消安，二溴甘露醇，卡波醌，塞替派，雷莫司汀，尼莫司汀，氯乙肼脲(VNP40101M)，替莫唑胺，AMD-473,六曱蜜胺，AP-5280,阿帕齊醌，brostallicm,苯達(dá)莫司汀，卡莫司汀，雌莫司汀，福莫司汀，葡磷酰胺，KW-2170，馬磷酰胺，二溴衛(wèi)矛醇，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU),白消安，曲奧舒凡，氮烯咪胺，替莫唑胺等?？勾x藥的實例包括，但不限于，甲氨蝶呤，6-巰基嘌呤核苷，巰基噤呤，5-氟尿嘧啶(5-FU)或與亞葉酸聯(lián)合，替加氟、UFT,去氧氟尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸酯、依諾他濱，S-l,Alimta(培美曲塞二鈉，LY231514,MTA),Gemzar(吉西^也濱，EliLilly),氟達(dá)拉賓，5-阿扎胞苷，卡培他濱，克拉屈濱，氟法拉濱，地西他濱，依氟鳥氨酸，乙炔基胞苷，阿糖胞苷，羥基脲，TS-l,美法侖，奈拉濱，諾拉曲塞，十八烷基磷酸酯，培美曲塞二鈉，噴司他丁，吡利曲索，雷替曲塞，tnapme,三甲曲沙，阿糖脲苷，麥考酚酸，噻唑呋林，利巴韋林，EICAR，羥基脲，去鐵胺等?？股氐膶嵗ㄇ度肟股兀绲幌抻冢⑷岜刃?，放線菌素D,氨柔比星，安那霉素，阿霉素，博來霉素，柔紅霉素，多柔比星，依沙,星，表柔比星，glarbuicm，伊達(dá)比星，絲裂霉素C,奈莫柔比星，新制癌菌素，培洛霉素，吡柔比星，若貝霉素，Stimalamer,鏈佐星，戊柔比星，凈司他丁，它們的組合物等。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的實例包括，但不限于，一種或多種以下藥物阿柔比星，氨萘非特，貝洛替康，喜樹堿、10-羥基喜樹堿，9-氨基喜樹堿，安吖。定，Cardioxane(右雷佐生)，二氟替康，鹽酸伊立替康(Camptosar),艾特?？?，表柔比星(Ellence),伊托泊苷，伊沙替康，貝特卡令，吉馬替康，勒托替康，Orathecm(盧比替康)，BN-80915,米托蒽醌，吡柔比星，匹蒽醌，盧比替康，索布佐生，SN-38，^也氟泊苷，托泊替康等。抗體的實例包括，但不限于，利妥昔單抗，西妥昔單抗，貝伐珠單抗，曲妥珠單抗，特異性CD40抗體和特異性IGF1R抗體，ChTNT-l/B,地舒單抗，單抗17-A(依決洛單抗)，Rencarex(WXG250),扎木單抗，林妥珠單抗，替西木單抗等。激素療法的實例包括，但不限于，伊西美坦(Aromasm),乙酸亮丙立德，布舍瑞林，西曲瑞克，地洛瑞林，Vantas(組氨瑞林)，阿那曲唑(Arimidex),fosrelin(Zoladex)，戈舍瑞林，地加瑞克，度骨化醇，法倔唑，福美坦，檸檬酸他莫昔芬(他莫昔芬)，阿佐昔芬，康士德，阿巴瑞克，Trelstar(雙羥萘酸曲普瑞林)，非那雄胺，氟維司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，曲洛司坦(Modrastane,Desopan),拉索昔芬，來曲唑，氟他胺，比卡魯胺，甲地孕酮，米非司酮，尼魯米特，地塞米松，潑尼松，其它的糖皮質(zhì)激素等。維A酸/維生素D類似物的實例包括，4旦不限于，西奧骨^^醇(EB1089,CB1093),來沙骨化醇(KH賜O),芬維A酸，Panretm(阿利維A酸)，Atragen,貝沙羅汀，LGD-1550等。植物生物堿的實例包括，但不限于，長春新堿，長春堿，長春地辛，長春瑞濱等。蛋白酶體抑制劑的實例包括，〗旦不限于，硼替佐米(萬珂)，MG132,NPI-0052,PR-171等。免疫藥物的實例包括，但不限于，干擾素和許多其它的免疫增強劑。千擾素包括干擾素-oc,干擾素-2oc，干擾素a-2b,干擾素(3,干擾素y-la,干擾素y-lb(Actimmune),或干4尤素y-nl及它們的組合。其它藥物包括Alfaferone(白細(xì)胞a干擾素，Cliferon),非才各司亭，香菇多糖，西佐喃，TheraCys,烏苯美司，WF-10,阿地白介素，阿侖珠單抗，BAM-002,氮烯咪胺，達(dá)克珠單抗，地尼白介素，吉妥珠單抗，奧佐米星，替伊莫單抗，咪喹莫德，來格司亭，香菇多糖，黑素瘤疫苗(Corixa),莫拉司亭，OncoVAC-CL，沙格司亭，他索納明，替西白介素(tecleukin),胸腺法新，托西莫單抗，Vimlizm，Z-100,依帕珠單抗，米妥莫單抗，奧戈{尤單#元，Pemtumomab(Y-muHMFGl)，Provenge(Dendreon),CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體，能阻斷CTLA4的藥物，如MDX-010等。生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑的實例是調(diào)節(jié)生命體的防御機(jī)制或生物響應(yīng)，例如組織細(xì)胞的生存、生長或分化，以使其具有抗肺瘤活性的藥物。這些藥物包括云芝多糖K,香菇多糖、西佐喃，溶血性《連J求菌制劑(Picibaml)、PF-3512678(CpG-8954)，烏苯美司等。嘧啶類似物的實例包括，但不限于，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，去氧氟尿苷，Ratitrexed,阿糖胞苦(araC),阿糖月包苦，氟達(dá)4i濱，三乙酰尿苷，曲沙他濱(Troxatyl)，吉西他濱等。。票呤類似物的實例包括，但不限于，巰基嘌呤，硫鳥嘌呤等?？褂薪z分裂劑的實例包括，但不限于，N-(2-((4-羥基苯基)氨基)口比啶_3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺，紫杉醇，多西他賽，埃坡霉素D(KOS-862),PNU100940(109881),巴他布林，伊沙匹隆(BMS247550),帕妥匹隆，XRP-9881,長春氟寧，ZK-EPO等。本發(fā)明化合物還計劃作為增強放療效力的輻射敏化劑使用。放射療法的實例包括，但不限于，外束放射治療(XBRT)或遠(yuǎn)程治療，近程治療或密閉源放射治療，非密閉源放射治療等。另外，式(I)化合物可以與選自以下藥物的其它抗胂瘤劑聯(lián)合Genasense(奧利美生鈉注射劑)，帕尼單抗，Zevalm(替伊莫單抗制劑)，Bexxar(Conxa),Argliabm,阿巴瑞克，力比泰(培美曲塞二鈉注射劑)，EP0906,淅皮海綿內(nèi)酯，新伐司他，恩扎啕林，風(fēng)車子抑堿A4P,ZD-6126,AVE-8062,DMXAA，Thymitaq(二鹽酸諾拉曲塞)，Temodar(替莫哇胺)、Revlimid(來那度胺)，Cypat,Histerelm，Plenaizis,阿曲生坦，Celeuk(西莫白介素)，沙柏，Thalomid(沙利度胺)，Theratope(癌疫苗)，Temilifene,ABI-007,易維特(雷洛昔芬薄膜衣片)，阿他美坦，Xyotax(聚谷氨酸紫杉醇)，Targretm(貝沙羅汀)，三氮唑，Aposyn，Nevastat,Ceplene(二鹽酸組胺)，蘭瑞肽，阿可達(dá)(帕米膦酸)，Orathecin(盧比替康)，Vimlizin,Gastnmmune,DX-8951f,Mepact(胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺脂質(zhì)體，junovan)，Dimericine(T4內(nèi)切酶V脂質(zhì)體)，Onconase(豹蛙酶)，BEC2,克君西(莫特沙芬札)，CeaVac，NewTrexin,OvaRex,Osidem,Adrexin,RSR13(乙法昔羅)，Cotara,NBI-3001(IL-4),Canvaxm,GMK疫苗，PEG干擾素A,Taxoprexin(二十二石舞六蜂酸和紫杉醇軛合物)，基因療法藥物例如TNFerade(GeneVac)或GVAX,干擾素a,干擾素々，嘉德西爾，恩尿嘧啶(GW776C85),氯那法尼，ABT-100,腫瘤壞死因子，洛伐他汀，星形孢菌素，達(dá)西霉素，佐柔比星，波生坦，OncoVAX,Cervanx(人乳頭瘤病毒疫苗)，貝辛白介素(IL-13-PE38,IL-13-PE38QQR,白介素13-假單胞菌外霉素),Oncophage(HSPPC96)，染料木黃酮類似物(NV06)，IGN101,PANVAC(CEA,MUC-1疫苗)，阿普林津，伊班膦酸，米替福新，L-天冬酰胺酶，丙卡巴肼，曲貝替定(ET-743,海鞘素743，Yondelis),5,10-亞甲基四氫葉酸鹽，羥基脲，培門冬酶，噴司他丁，他汀羅汀，TmnsMID107R(KSB311),Trise顧，Telcyta,維A酸，阿維A,擇泰(唑來膦酸)，Pandimex(原人參二醇苷元，PBD-2131),他波司他(PT100)，替米利芬，粉防己石咸，卣夫酮，瑞馬司他，removab,角鯊胺，ukram,紫杉醇，右雷佐生4分針劑，Vitaxin(ocV(33人源化抗單抗)等。為測定式(I)化合物與代表性的蛋白激酶的結(jié)合性，使用以下的體外激酶試-驗重組GST-Plkl(1-331)用FastBac桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(GIBCOBRL,Gaithersburg,MD)表達(dá)，并用谷胱甘肽(GST)親合層析法純化。激酶反應(yīng)用lnMPlkl、5y-33P-ATP(2mCi/^imo1)、2iuM生物素化肽底物生物素-ahx-AKMETTFYDDALNASFLPSEKKK-酰胺(SEQ.ID.1)和不同濃度的抑制劑/激酶緩沖液(25mMHepespH7.5,1mMDTT，10mMMgCl2,100Na3V040.075mg/mLTritonX-100)在環(huán)境溫度下進(jìn)行30分鐘，然后用50mMEDTA停止反應(yīng)。將停止反應(yīng)的溶液轉(zhuǎn)移到鏈霉親合素涂^隻的FlashPlate上，將板洗滌并在TopCount板讀數(shù)器上閃爍計數(shù)。表1歹'j出了代表性實例中的Ki值()。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>這些試驗的數(shù)據(jù)證實了式(I)化合物作為Plkl抑制劑的適用性。因此預(yù)期式(I)化合物能用于治療Plkl凈皮表達(dá)的疾病。與Plkl超量表達(dá)或失調(diào)有關(guān)的疾病包括，但不限于，聽神經(jīng)瘤，急性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，急性髓細(xì)胞白血病(單核細(xì)胞的，成髓細(xì)胞的，腺癌，血管肉瘤，星形細(xì)胞瘤，髓細(xì)胞及單核細(xì)胞的，和前髓細(xì)胞的)，急性t細(xì)胞白血病，基底細(xì)胞癌，膽管癌，膀胱癌，腦癌，乳腺癌，支氣管源性癌，宮頸癌，軟骨肉瘤，脊索瘤，絨膜癌，慢性白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病，慢性骨髓源性白血病，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，顱咽管瘤，嚢腺癌，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，增殖不良性變化(發(fā)育不良和組織轉(zhuǎn)化)，胚胎癌，子宮內(nèi)膜癌，內(nèi)皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，紅白血病，食管癌，雌激素受體陽性乳腺癌，自發(fā)性凝血細(xì)胞增多，尤因肉瘤，纖維肉瘤，濾泡性淋巴瘤，生殖細(xì)胞睪丸癌，膠質(zhì)瘤，重鏈病，成血管細(xì)胞瘤，肝臟肺瘤，肝細(xì)胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，月旨肪肉瘤，肺癌，淋巴管內(nèi)皮瘤，淋巴管肉瘤，成淋巴細(xì)胞白血病，淋巴瘤(霍奇金或非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳腺、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性和超常增生病，T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴樣癌，白血病，淋巴癌，髓樣癌，成髓細(xì)胞瘤，黑素瘤，腦膜瘤，間皮瘤，多發(fā)性骨髓瘤，髓細(xì)胞源性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，少突膠質(zhì)瘤，口腔癌，口咽癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳狀狀腺癌，乳狀狀癌，果體瘤，真性紅細(xì)胞增多，前列腺癌，直腸癌，腎細(xì)胞癌，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原細(xì)胞瘤，皮癌，小細(xì)胞肺癌，實體瘤(癌和肉瘤)，胃癌，鱗狀細(xì)月包癌，滑膜瘤，汗腺癌，曱狀腺癌，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，睪丸腫瘤，子宮癌，維爾姆斯瘤等。還預(yù)期式(l)化合物會抑制由某種癌或腫瘤衍生的細(xì)胞的生長，例如，乳腺癌(包括雌激素受體陽性乳腺癌)，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)，淋巴瘤(包括濾泡性或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)，淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，卵巢癌，前列腺癌(包括激素不敏感性前列腺癌)和睪丸癌(包括胚細(xì)胞睪丸癌)。還預(yù)期式(l)化合物會抑制由兒科癌或腫瘤衍生的細(xì)胞的生長，例如，胚胎性橫紋肌肉瘤，兒童急性成淋巴細(xì)胞白血病，兒童急性髓細(xì)胞源性白血病，兒童肺泡狀對黃紋肌肉瘤，兒童間變性室管月莫瘤，兒童間變性大細(xì)胞淋巴瘤，兒童間變性成髓細(xì)胞瘤，兒童非典型性中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸月臺/棒狀瘤，兒童雙表型急性白血病，兒童伯基特淋巴瘤，尤因肉瘤例如原始神經(jīng)外胚層瘤的兒童癌癥，兒童彌漫性間變型維爾姆斯瘤，兒童易發(fā)的組織學(xué)維廉姆斯瘤，兒童膠質(zhì)細(xì)胞瘤，兒童成髓細(xì)胞瘤，兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤，兒童成神經(jīng)細(xì)胞瘤衍生的髓細(xì)胞瘤病，兒童前B細(xì)胞癌(例如白血病)，兒童骨肉瘤，兒童腎棒狀瘤，兒童一黃紋肌肉瘤，以及兒童T細(xì)月包癌，例如、淋巴癌和皮癌。例如，在Oncogene14,543-9(1997)中報道了plkl與非小細(xì)胞肺癌有關(guān)。在CancerScience94,148-52(2003)中反道了plkl與直腸結(jié)腸癌有關(guān)。在Oncogene23,5901-11(2003)中報道了plkl與成肝細(xì)胞瘤有關(guān)。在Cancerletters169,41-9(2001)中報道了plkl與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。在BritishJournalofCancer90,815-21(2004)中報道了plkl與卵巢癌有關(guān)。在CancerResearch59，2794-7(1999)中報道了plkl與鱗狀細(xì)胞癌有關(guān)。在InternationalJournalofOncology15,687-92(1999)中報道了plkl與口咽癌有關(guān)。在InternationalJournalofOncology15,687-92(1999)中4艮道了plkl與食管癌有關(guān)。在JAMA283,479-80(2000)中報道了plkl與黑素瘤有關(guān)。在Anticancerresearch24,259-63(2004)中報道了plkl與惡性淋巴瘤有關(guān)。在Leukemia&Lymphoma46,225-31(2005)中報道了plkl與非霍奇金淋巴瘤有關(guān)。在JournalofClmicalOncology15,199-206(1997)中報道了plkl與上皮卵巢癌有關(guān)。式(l)化合物可以用合成化學(xué)方法制備，其實例在下面列出。應(yīng)該理解，這些方法中步驟的次序可以改變，具體提到的試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以被替換，而且如果需要，分子中易被破壞的部分可以進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)。C(O)OH部分的保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，乙酰氧基曱基，烯丙基，苯甲酰甲基，千基，節(jié)氧基曱基，叔丁基，叔丁基二苯基曱硅烷基，二苯基甲基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基，二苯曱基曱硅烷基，乙基，對甲氧基千基，甲氧基曱基，曱氧乙氧基曱基，甲基，曱硫基甲基,萘基，對硝基芐基，苯基，正丙基，2,2,2-三氯乙基，三乙基甲硅烷基，-2-(三曱基曱硅烷基)乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基曱基，三苯曱基等。C(O)和C(O)H部分的保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，1,3-二氧縮酮，二乙縮酮，二曱縮酮，1,3-二噻烷基縮酮，O-甲基肟，O-苯基肟等。NH部分的保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，乙?；滨；?，苯曱?；?，芐基(苯曱基)，亞芐基，芐氧羰基(Cbz),叔丁氧羰基(Boc),3,4-二甲氧基千氧羰基，二苯曱基，二苯基磷酰，甲?；?，甲磺?；瑢跹趸S氧羰基，苯基乙?；彵蕉貂；?，丁二酰基，三氯乙氧羰基，三乙基甲硅烷基，三氟乙?；谆坠柰榛?，三苯甲基，三苯基曱硅烷基，對甲苯磺酰基等。OH和SH部分的保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，乙?；?，烯丙氧基羰基，千氧羰基(Cbz),卡氧基，千基，叔丁基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基曱硅烷基，3,4-二甲氧基千基，3,4-二甲氧基千氧羰基，1,1-二曱基-2-丙烯基，二苯曱基，曱?；?，甲磺?；?，曱氧基乙?；?，4-甲氧基節(jié)氧羰基，對曱氧基芐基，甲氧羰基，甲基，對曱苯磺?；?，2,2,2-三氯乙氧羰基，2,2,2-三氯乙基，三乙基曱硅烷基，三氟乙?；?，2-(三甲基曱硅烷基)乙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙基，三苯甲基，2-(三苯膦基)乙氧羰基等。以下縮寫具有所指出的含義。ADDP代表l,l，-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-P代表(DHQD)2PHAL,K3Fe(CN)6，K2C〇3和K2S04的混合物；AIBN代表2,2，-偶氮二(2-曱基丙腈)；9-BBN代表9-硼雙環(huán)[3.3.l]壬烷；Cp代表環(huán)戊二烯；(DHQD)2PHAL代表氫化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚；DBU代表1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]壬-7-烯；DIBAL代表氳化二異丁基鋁；DIEA代表二異丙基乙胺；DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；dmpe代表l,2-二(二甲基膦基)乙烷；DMSO代表二甲基亞砜；dppa代表疊氮化磷酸二苯酯；dppb代表1,4-二(二苯膦基)丁烷；dppe代表1,2-二(二苯膦基)乙烷；dppf代表l,r-二(二苯膦基)二茂鐵；dppm代表l,l-二(二苯膦基)曱烷；EDAC代表l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺；Fmoc代表芴基曱氧羰基；HTAU代表六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-風(fēng)>^^，^-四甲基脲鐳；HPMA代表六甲基磷酰胺；IPA代表異丙醇；LDA代表二異丙基氨基化鋰；LHMDS代表二(六甲基二甲硅烷基氨基)化鋰；MP-BH3代表大孔的三乙胺曱基聚苯乙烯氰基硼氫化物；LAH代表氫化鋁鋰；NCS代表N-氯代丁二酰亞胺；PyBOP代表六氟磷酸苯并三唑-l-基氧三吡咯烷基磷縐鹽；TDA-1代表三(2-(2-曱氧乙氧基)乙基)胺；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氪呋喃；NCS代表N-氯代丁二酰亞胺；NMM代表N-曱基嗎啉；NMP代表N-曱基吡咯烷；PPh3代表三苯膦。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(2)如方案1中所示，3,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮能與式H2N-A1的化合物反應(yīng)，得到式(l)化合物。式(l)化合物通過與醇鹽堿和式H2N-D]化合物反應(yīng)，能轉(zhuǎn)化成式(2)化合物。3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮向式(l)化合物的轉(zhuǎn)化通常在溶劑中，例如在甲醇、乙醇或^l又丁醇中，于約25。C下進(jìn)行約24小時。式(1)化合物向式(2)化合物的轉(zhuǎn)化通常在溶劑(例如DMSO)中于約50-10(TC進(jìn)行約24小時。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(3)如方案2中所示Z3,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮能與氨在曱醇中反應(yīng)，得到式(3)化合物。此反應(yīng)通常在約25-50。C下進(jìn)行約24小時。式(3)化合物能和式CIC(O)R1、CIC(O)OR1、CIC(O)NHR1、C1C(0)N(R')2、C1S02NHR^或C1S02N(R^的適當(dāng)官能化的化合物，在堿存在或不存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物。堿的實例包括，但不限于，TEA、DIEA等。氨基部分的反應(yīng)活性度能由反應(yīng)物的摩爾比，反應(yīng)進(jìn)行的溫度，以及是否使用諸如DMAP等促進(jìn)劑來決定。!12-4和R"等取代基的大小、長度和性質(zhì)可以根據(jù)相鄰環(huán)上取代基的性質(zhì)裁制。帶有所要求的取代型式的環(huán)形化合物可以買到或利用本領(lǐng)域熟知的方法衍生得到。因此，列出以下實施例以提供具體說明，據(jù)信它是對本發(fā)明的步驟和概念的最有用和容易理解的描述。實施例1將3,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(1.9g)和1,2-二曱基丙胺(0.87g)在乙醇(10mL)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物濃縮，加入15:1的戊烷/乙醚。收集固體，用15:1的戊烷/乙醚洗后干燥。1H薩R(DMSO-d6)S0.83(d，J=8Hz，6H)'U6(d,J=SHz,3H),U8(m，犯)，1—67(m,IH)，3.42-3.82(m，IH)，4,63(m,2H),8.55-8.75(m,1H).實施例2此實施例按實施例1中所述，用1,3-二甲基丁胺代替1,2-二甲基丙胺制備。'H麗R(DMSO-d6)50.83(d,J=8Hz，6H)，116(d,J=8Hz73H),1,22(m,1H)，1—35(n],3H),1,44(m，1H),L54(m,1H),3.65-4.10(m,IH)，4.63(m,2H),8,42-8.64(m,1H),實施例3此實施例按實施例1中所述，用(R)-l,2,2-三曱基丙胺代替1,2-二甲基丙.胺制備。iHNMR(CDCl3)5093(s,9H)，L22(d,J=SHz,3H),1.47(m,3H)，3.57(ni,1H)，4.80(m,2H),5—58(m，1H).實施例4此實施例按實施例1中所述，用(S)-l,2,2-三曱基丙胺代替1,2-二曱基丙胺制備。'H畫R(DMSO-d6)50.84(s,卿,.12(d,J=8Hz，.3H),1.38(m，3H),3.42-3,92(m，1H),4.63(m'2H),8.47-8.67(m,IH)..實施例5此實施例按照實施例1中所述，用1,1-二曱基丙胺代替1,2-二曱基丙胺制備。SHNMR(DMSO-d6)50.80(t，J=8Hz,3H),1,24(s,6H)，l-3S(m,3H)'1.62(m,2H),4.70(m,2H)，8.47-S—57(m,1H).實施例6此實施例按照實施例1中所述，用叔丁胺代替1,2-二甲基丙胺制備。'HNMR(DMSO-d6)5U2(s,9H),l,38(t,J=10Hz,3H),4.70(m，2H),S.66(d,J=7Hz,1H),實施例7此實施例按照實施例1中所述，用2,2-二曱基丙胺代替1,2-二甲基丙胺制備。實施例8此實施例按照實施例1中所述，用環(huán)丙基曱胺代替1,2-二甲基丙胺制備。實施例9此實施例按照實施例1中所述，用2-嗎啉-4-基乙胺代替1,2-二曱基丙胺制備。實施例10此實施例按照實施例1中所述，用1-苯基乙胺代替1,2-二甲基丙胺制備。實施例113,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1，2-二酮(1.7g)和4-三氟甲氧基苯胺(1.05g)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。加入1:5的乙酸乙酯/己烷，收集固體用1:5的乙酸乙酯/己烷洗后干燥。'HNMR(DMSO-d6)51.40(t,J=SHz，3H)，477(q，.1=8Hz,2H),7,40(d，>8Hz,2H)，7—50(d，J=8Hz'2H)，10—87(s，IH),,實施例12A向4-氨基嘧啶-2-硫醇(0.254g)中加入水(3mL)、氳氧化錠(3mL)、四氳呋喃(20mL)和2M的碘甲烷/叔丁基曱基醚(3mL)溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時后濃縮。加乙酸乙酯和水，分離出有機(jī)相，用石克酸4美干燥，過濾和濃縮。5HNMR(CDCl3)S2.50(s,3H),《卯(brs,2H),6.16(d,J=6Hz,1H),8.05(d，J=6Hz,1H).實施例12B將實施例3(1.57g)、實施例12A(1.48g)、N,N，-二曱基甲酰胺(IOOmL)和乙醇鈉(21。/o(w/w)乙醇溶液，3mL)的混合物加熱回流過夜。將該混合物濃縮，加水，加入濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約2。過濾該溶液，將固體干燥。'HNMR(鹿SO-(%)50.95(s,9H)'22(d，.)=8Hz，3H),250(s,3H)，408(m,1H),712(m，1H)，8.17(d，J:IOHz，1H)，8.41(d，J=6Hz,IH),1101(brs,1H).實施例12C向?qū)嵤├?2B(2.03g)在甲醇(120mL)中的溶液慢慢加入Oxone(14.2g)在水(100mL)中的混合物。將該混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜并部分濃縮。將溶液過濾，固體用水和乙醇洗，干燥。'H醒R(DMSO-d6)50—95(s,9H),1.22(d,J-8Hz，3H),3.40(s，3H)，4.22(m，1H)，749(m，1H)，8.34(d，J=10Hz，1H),8.70(d，J=6Hz,1H),11,60(brs，1H).實施例12D將實施例12C(15mg),3,4,5-三甲氧基苯胺(18.3mg)和對曱苯磺酸在四氳吹喃(0.5mL)中的混合物于88。C加熱過夜。該混合物用制備型HPLC在C8柱上純化，使用梯度為10%-100%的含0.1%三氟乙酸的乙腈/水洗脫，得到三氟乙酸鹽形式的目標(biāo)產(chǎn)物。'H固R(DMSO-d6)S0.S8(s，9H),1.09(d，J-8Hz,犯)，3-64(s，3H),3.77(s，6H),3.97(m,1H)，6.97(s，2H),728(d，J=6Hz,1H),7.91(d,J=10Hz，1H),&28(d,J=6Hz，1H),9.27(s，1H),10.39(brs，1H).實施例13此實施例以三氟乙酸鹽的形式按照實施例12D中所述，用(R)-l-苯基乙胺代替3,4,5-三甲氧基苯胺制備。NMR(DMSO-d6)5090(s,9H)，U9(d,爿8Hz,3H),1.48(d,J=8Hz,3H),3—99(m,1H),5—22(m,1H)'720(m,2H)'738(m,4H),8,04(d,J=10Hz，1H),817(d，.1=6Hz，1H),10,56(brs,1H)'實施例14此實施例以三氟乙酸鹽的形式按照實施例12D中所述，用4-溴苯胺代替3,4，5-三甲氧基苯胺制備。!H蘭R(DMSO-d6)S0.88(s,9H)，U6(d,J=8Hz，3H)'4,00(m'1H),7'40(d,J=6Hz,1H)，7.4S(d,J=8Hz,2H)，7.66(d,J=8Hz,2H),7,96(d，J=10Hz,1H)，8.32(d,J=6Hz，1H),9-51(s,m),1CK26(brs,叫實施例15此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例12D中所述，用苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺代替3，4,5-三甲氧基苯胺制備。'HNMR(羅SO-cV》S0,S8(s,9H)，U6(d,J=8Hz,3H)，398(m，IH),5-98(s，2H)，6.87(d,J=8Hz,IH)，7.00(d，J=SHz,1H),7.3:1(s，1H),7.38(d,J=6Hz'IH)，800(d，>10Hz，1H),8—24(d，J=6Hz，IH)，9.43(s,IH)，10—3(brs,IH)..實施例16此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例12D中所述，用4-三氟曱氧基苯胺代替3,4,5-三甲氧基苯胺制備。'HNMR(DMSO-d6)50,89(s'9H),1,17(d,J=8Hz，3H》3.99(m,m),7.30(d,J=8Hz,2H),7—42(d'J-6Hz,1H)，7-77(d,>8Hz,2H)，799(d，,1=10Hz,1H),8-34(d，J=6Hz，1H),9/)1(s,1H)，1030(brs，1H).實施例17此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例12D中所述，用3-甲基苯胺代替3,4,5-三甲氧基苯胺制備。NMR(DMSO-d6)S0.88(s，9H)，1,17(d,J=8Hz,3H)，2,28(s,3H)，3'99(m，1H)，6.82(d，J=8Hz'1H),7.20(t，J=8Hz,1H)，7-38(m'2H)，7.56(d,J=8Hz，1H),8'01(d,.丁=10Hz,1H),8—30(d，J=6Hz,1H),9-35(s,1H),1(U2(brs，1H).實施例18此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例12D中所述，用4-氟苯胺代替3,4,5-三甲氧基笨胺制備。'H麗R(DMSO-d6)S0.89(s,附)，1,17(d，J=8Hz，3H),399(m,IH),7-1S(〖，J=8Hz,2H),7.42(d,J=6Hz,1H)，7.66(m,2H),801(d,J=10Hz'1H),S.30(d,J=6Hz,1H),9.50(s,1H),10.30(brs，IH)、實施例19此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例12D中所述，用2-異丙基苯胺代替3,4,5-三甲氧基苯胺制備。NMR(DMSO-d6)S088(s，9H),1—17(d,J=8Hz，3H),1.18(d'J=8Hz，6H),.3,18(m，1H),3.98(m，iH),7.22(m,3H),7.38(m，2H)，8(W(d，J=10Hz,IH)，8,20(d,J=6Hz，1H),9.00(s，IH)，0.2S(brs，1H),實施例20此實施例以三氟乙酸鹽的形式，疾照實施例12D中所述，用4-氯苯胺代替3,4，5-三甲氧基苯胺制備。H雨R(DMSO-d6)S0、SS(s，9H),U1(d,J=8Hz，3H)，3.97(m,1H)，7-30(d，>8Hz，2H),7.37(cl,>6Hz,1H),7,66(d,J=8Hz,2H),7—95(d,J=10Hz,1H),8—2S(d，.丫=6Hz，1H)，9.45(s,1H),10.20(brs,IH),實施例21此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用苯胺4戈替4-氟-3-曱基苯胺制備。'H麗R(DMSO-d6)50.90(s，9H),113(d,J=7Hz,3H),4.00(m，吼6.98(m,1H),7.29(t'J=8Hz,2H),7.40(t,J=6Hz，IH),868(d，J=8Hz，2H)，8.00(d，J=SHz,1H),8.31(d,J=6Hz'1H),9.38(s,1H),10,25(s,1H).實施例22此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用2-萘胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。畫R(DMSO-d6)SO.卯(s,附),1.13(d，J=7Hz，3H),4.00(m,1H),7.38(n],2H)，7.45(t,J=8Hz，1H)，7,80(m，4H),7.98(d,J=8Hz,1H),8.26(s,1H),8..36(d'J=6Hz，1H)，9-53(s,1H)>10.29(s,1H).實施例23此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4妄照實施例20中所述，用3-溴-4-曱基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。'H麗R(DMSO-d6)5O,卯(s，9H)，U3(d,J=7Hz'3H)，2-29(s,3H)，4—00(m,1H),7.26(d,J=SHz，IH)，7.36(d,.—6Hz,1H)，7.65(d,J=8Hz,1H),7卯(s,4H)'7,98(d，J=8Hz,1H)，8-33(d,.J=6Hz,1H)，9.35(s，1H)，10.25(s,叫實施例24此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用4-氨基聯(lián)苯代替4-氟-3-曱基苯胺制備。雨R(DMSO-d6)50—90(s,9H),1.15(d,J=7Hz，3H),4,00(m,1H),7.32(t，J=8Hz,1H),7,39(d，J=6Hz，1H)，7.45(t，J=8Hz,2H),7必(t，J=8Hz，4H)，7.78(d,J=8Hz'2H)，7.98(d，J=8Hz，1H)，8—33(d，J=6Hz,1H),9.52(s，1H),10,2S(s，1H).實施例25此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用4-苯氧基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。!H畫R(DMSO-d6)SO.卯(s，9H)，U5(d，.1=7Hz，3H)，4,00(m,1H),6.99(l，J=8Hz，4H),7、10(t,J=8Hz,1H),7,38(m,3H),7.67(d，.丫=8Hz,2H),7.99(d，J=8H乙，1H)，8.30(d,J=6Hz，1H)，9.42(s,1H)，10-26(s,1H).實施例26此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-苯氧基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。!H畫R(DMSO-d6)50—90(s，9H),U5(d，J=7Hz,3H)，4,00(m,1H),6.57(d,J=6Hz，1H)，7.04(d，JN8Hz，2H)，7-12(t，.J;8Hz,1H),728(t,》8Hz,1H)，7.38(m，4H),7.52(d，J=6Hz,H),7.9S(d,J=8Hz,1H),830(d'J=6Hz，IH),SU6(s,1H),10,26(s,IH).實施例27此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用2,3-二甲氧基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。'H麗R(DMSO-d6)S0—91(s，9H)，U8(d，J=7Hz,3H)，3.74(s,3H),3,82(s,3H),400(m，1H),6.75(d，J=SHz，IH),7.01(m，1H),7.26(d，.T:6Hz，1H),7.79(d,J=SHz，1H)，7.88(s,1H)，801(d,.〗=8Hz，1H)，8,31(d，J=6Hz,1H),10.40(s，1H),實施例28此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。畫R(DMSO-d6)50—91(s，9H),US(d,J=7Hz,3H)'4.00(m,1H),422(m，4H),6.79(d，J=8Hz'1H),7,03(d，J=8Hz，1H),7.22(s，1H),7—37(d，J=6Hz，IH)，8.04(d,J=SHz,1H),8,26(d,J=6Hz,1H)，9.32(s,IH)，10.30(s，1H),實施例29此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用1-萘基胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。畫R(DMSO-d6)S0,91(s,9H),1.18(d,J=7Hz,3H)，4—00(m,1H)，7.40(d，J-6Hz,1H),7.52(m，3H),7,65(d,,T=8Hz,1H)，7.82(d,J=8Hz，1H),799(m,3H)，8.25(d,J=6Hz'1H)，9,50(s，1H)'1032(s，1H).實施例30此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用2,4-二曱氧基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。!H顧R(DMSO-d6)50,91(s,9H),1.S(d，,J=7Hz,3H)，3.78(s,3H)，3.81(s，3H),4-00(m,1H)，6.58(d，J=6Hz，1H),6.70(s,1H),7J5(brs，1H)，7,58(brs,IH)，810(d,J=SHz,1H),8.21(d,J=6Hz,1H)'8.70(brs，1H),10.67(s，IH)-實施例31此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用2，5-二曱氧基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。'H麗R(DMSO-d6)S0.91(s,9H),U8(d,J=7Hz,3H),3.72(s,3H),3.80(s，3H),400(m，1H)，6.81(d，J=8Hz,1H),7刀0(d,J=6Hz,!H)，7.21(m,1H)，7—80(s，1H),8,06(d,J=8Hz'1H),8—10(brs,1H)'8—31(d,〗=6Hz，1H)，10.69(s,1H).實施例32此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-氨基聯(lián)苯代替4-氟-3-曱基苯胺制備。H麗R(DMSO-d6)50.90(s，9H)'1,15(d,J=7Hz，3H)，4-00(m，1H),7.28(d，J=8Hz,1H),735(m，.3H)，7.43(t，J=SHz,2H),7.63(d，J=8Hz,2H)，7.78(d,J-SHz,1H),7-85(s,m)，7;8(d,.1=8Hz,IH),8J3(d，J=6Hz,1H),9.42(s,IH)，1029(s，1H).實施例33此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用4-甲氧基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。'H雨R(DMS0-d(5)50.89(s，9H),1.15(d,J=7Hz'3H),3.72(s'3H)，400(m，1H)，6-91(d,J=8Hz,2H)，7.35(d>卜6Hz'IH)，7.52(d，J=SHz,2H),8.00(d，J=8Hz,1H),8.22(d,J=6Hz，舊)，9—20(s,IH),10,28(s，1H)實施例34此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-氯苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。'HNMR(DMSO-d6)50.90(s，9H)，1.15(d,J=7Hz,3H)，4.01(m,IH),7.00(d,J=SHz,1H),7.30(t，J=8Hz,1H),741(d'J=5Hz,IH)，7.68(d,J=8Hz,1H),7.81(s，1H),7.兆(d,J=8Hz,1H),8.35(d，J=6Hz,1H),9.52(s，1H),10.28(s'1H).實施例35此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-溴苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。!HNMR(DMSO-d(5)50,卯(s，9H)，〗—15(d,J=7Hz,3H)，《01(m,1H),7.11(d,J=SHz,1H)，7,28(t，,HHz,1H)，7-39(d,X)Hz,IH)，7.73(d，J=8Hz,IH)'7.91(s,IH)，7—9S(d，.J=8Hz,1H)，8一35(d,J=6Hz，IH)，9—45(s,1H),10—23(s,1H).實施例36此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-異丙氧基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。'HNMR(DMSO-d6)50,90(s,9H)，1.15(d,J=7Hz,3H),L2S(d，J=4Hz,6H),3.98(m,IH)，4.55(m，IH),6.56(d,J=8Hz,IH)，7.18(m,2H),7,30(d，.T=8Hz，IH),7—35(d，J-6Hz，IH)，7.98(d，J=8Hz,IH),8.30(d，〗=6Hz,IH)，9.30(s,IH),10.28(s，IH).實施例37此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用4-嗎p林_4_基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。H雨R(DMSO-d6)50"0(s,9H),1.15(d，J=7Hz,3H),3-08(t，J=5Hz,4H),372(t,J=5Hz，4H)，3.98(m，1H),6.93(d，>8Hz,2H)，738(d，J=6Hz，IH)，7.46(d，J=SHz，2H),S.OO(d,J=8Hz,H),&25(d,J=6Hz,1H),9-38(s，！H)，03S(s，1H).實施例38此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-氨基苯曱腈代替4-氟-3-曱基苯胺制備。)H鹿R(DMSO-d(3)50.90(s，9H),L15(d，J=7Hz,3H),4.00(m,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.32(t,J=8Hz,1H),7.39(d，>6Hz，1H),7,75(s,1H),7.81(d,,J=8Hz,1H),8-00(d,J=SHz'IH)，8—25(d'J-6Hz,1H),9-42(s，1H),10,28(s,1H).實施例39此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4妄照實施例20中所述，用3,4-二氟苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。'H麗R(DMSO-d6)50.90(s,9H)'1.18(d,J=7Hz，3H),4.02(m，1H),7,38(m，1H),7.42(ni，2H)，7.88(m,1H)，7.95(d，J-SHz,1H)，8.35(d，.1=6Hz，1H)，9.58(s，1H)，10,23(s，1H),實施例40此實施例以三氟乙酸鹽的形式，疾照實施例20中所述，用3-氯-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺制備。)H畫R(DMSO-d6)50卯(s,9H),1.15(d,>7Hz,3H)，4,00(m，1H),7.32(t,J=8Hz，m)，7—40(d,J=6Hz，1H)，7.68(m，1H),7,92(m,2H),8.35(d,J=6Hz，1H),9.43(s,1H),10.20(s,1H),實施例41此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用3-三氟曱基苯胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。'HNMR(DMSO-d6)S0,90(s,9H)，1J5(d,J=7Hz，3H),4.00(m,1H)，7,28(d,J=8Hz,1H),7"39(cl，J=6Hz,1H)，7.55(t,J=8Hz,1H),7.98(m,2H)，808(d，J=SHz,1H),8J8(d，J=6Hz,IH)，956(s，IH)，10.25(s,1H).實施例42此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例20中所述，用9H-芴隱2-基胺代替4-氟-3-曱基苯胺制備。畫R(DMSO-d6)50-90(s,9H),U5(d，J=7Hz,3H)，3卯(s，2H),4.00(m,1H),7-25(t，J=8Hz，1H)，7.35(m,2H),7-55(d，J=8Hz,IH)，770(d,J=8Hz,1H),7.SO(d,J=8Hz,2H)，7,98(m,2H),8,35(d,J=6Hz,IH)，942(s,IH)，10.25(s,1H).實施例43將實施例3(30mg)、4，-氨基聯(lián)苯-4-甲腈(20mg)、四氫呋喃(2mL)和三氟乙酸(50iuL)的混合物加熱至70。C并攪拌過夜。將混合物冷卻，濃縮，殘留物按實施例12D中所述純化，得到6mg標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。'H麗R(DMSO-d6)S0.89(s'9H)，115(d，J=7Hz,3H),4.00(m，H)，7-43(d,J=6Hz,1H),7.7,3(d'.1=8Hz,2H),7.86(m,6H),8.00(d,J-8Hz，1H),8.38(d,J-6Hz,1H),9.65(s，1H),10.35(s，1H),實施例44此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例43中所述，用2'-曱氧基聯(lián)苯-4-基胺代替4，-氨基聯(lián)苯-4-甲腈制備。醒R(DMSOd6)S0S9(s,9H),U5(d，.卜7Hz，3H)，178(s,3H)，4.00(m,1H),7—02(m,1H),7.11(d,J=SHz,1H)，732(m,2H)，741(d，J=6Hz，1H),7.45(d，J-SHz,2H)，7.70(d，J-8Hz,2H),8.00(d，J=8Hz,1H),S.32(d,J=6Hz,1H),9,50(s,1H),10.32(s，1H).實施例45此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4姿照實施例43中所述，用4-咪唑-l-基笨胺代替4'-氨基聯(lián)苯-4-曱腈制備。''H畫R(DMSO-d6)SCK90(s，9H),U5(d,J-7Hz,3H),4.02(m,1H)，6-75(d,J=SHz,2H),7—52(d,J-8Hz,2H)，762(d,J=6Hz,1H),7.78(m,1H)，8.00(d，J=SHz，1H)'8,36(s，m)，8-62(s'1H),8,75(d，J=6Hz,IH)，1038(s,1H),IU2(s，1H》實施例46此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例43中所述，用4'-甲氧基聯(lián)苯_4-基胺代替4'-氨基聯(lián)苯-4-曱腈制備。麗R(DMSO-d6)S0.S9(s，9H),1.15(d,J=7Hz,3H),3.78(s,3H),4,01(m,1H)，6.99(d,J-SHz'2H)，7.38(d,J=6Hz,1H),7.4S(dd,J=SHz,4H),7.73(d，J=8Hz，2H),8.00(d，J=8Hz,1H),8.35(d，J=6Hz,IH),9.48(s,H),10.28(s,IH).實施例47此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例43中所述，用4-二甲基氨基苯胺代替4'-氨基聯(lián)苯-4-曱腈制備。'HNMR(DMSO-d6)S0.91(s,9H),1—15(d,.1=7Hz，3H),3.00(s,6H),.3.99(m，IH)，7,15(d,J-8Hz,2H)，7.45(d,J=6Hz,2H),7.55(d,J-8Hz,2H),8.06(d，J=8Hz,IH),8.30(d,.KHz，IH)'9.79(s'IH),1052(s,IH).實施例48此實施例以三氟乙酸鹽的形式，-接照實施例43中所述，用4-甲氧基苯基曱胺代替4'-氨基聯(lián)苯-4-曱腈制備。'H兩R(DMSO-dfi)S0.S9(s，9H)，1.15(cl，J=7Hz'3H)，377(s,3H)，3.41(s,3H)'40!(m，！H)，6-972H),7.24(m,3H)，7—85(ra，IH)'7,99(m,IH)，8,20(d,J=6Hz,IH).實施例49此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4要照實施例43中所述，用4，-氯耳關(guān)苯_4-基胺代替4，-氨基聯(lián)苯-4-曱腈制備。'HNMR(DMSOd6)S0,89(s，9H),1.15(d,J=7Hz,3H),4—01(m,1H),7—40(d，J=6Hz,1H),7,48(d,J=8Hz,2H),765(d，J-8Hz，2H),7.70(d,.T=8Hz,2H),7.79(ci,J=8Hz,2H)，8.00(d,J=8Hz,IH),8—.35(d'J=6Hz,IH),953(s,IH),10,31(s，IH)-實施例50此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例43中所述，用4-[l，2,3]p塞二唑-4-基苯胺代替4'-氨基聯(lián)苯-4-甲腈制備。HNMR(DMSO-d6)50—89(s,9H),1.15(d'J=7Hz,3H),4.01(m,1H),7.25(d，J=6Hz,1H),7.86(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz，1H),8,09(d,J=SHz，2H),8J5(d，><5Hz，IH)，9.43(s,1H),9.69(s'IH)，1036(s,1H).實施例51此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例43中所述，用4-噻吩-2-基苯胺代替4，-氨基聯(lián)苯-4-曱腈制備。工HNMR(DMSO-d6)50.90(s,9H),1.15(d,J=7Hz,3H),4.01(m,IH)，7.15(m,1H),7.42(m,2H),7.48(d，J=6Hz，1H),7.58(d,J二8Hz,2H),7.75(d,J=8Hz,2H),7.98(d,J=8Hz,1H),8.35(d,J=6Hz'1H),9.42(s,IH)，10.26(s，1H).實施例52此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例43中所述，用6-氨基苯并噻唑代替4'-氨基聯(lián)苯-4-甲腈制備。]HN嵐(DMSO-d6)50.90(s,9H)，1.12(d,J=7Hz，3H)'3.98(m,1H),7.42(d,J=6Hz,IH)，7.71(d，J=8Hz,IH)，8.00(d,J=8Hz'IH)，8.05(d，J=8Hz,1H),8.35(d,J=6Hz，1H),8.58(s,IH),9.22(s,IH)，9.86(s，IH)，10.46(s，1H).實施例53A此實施例按照實施例12B中所述，用實施例6代替實施例3制備。^NMR(DMSO-d6)51.46(s,9H)，2.52(s,3H),7.25(d,J=10Hz，1H)，8.42(d，J=10Hz,1H),8.69(s,IH)，10%(s,1H).實施例53B此實施例按照實施例12C中所述，用實施例53A代替實施例12B制備。iHNMR(DMSO-d6)51.46(s,9H),3.40(s,3H)，7.25(d,J=10Hz，IH)，8.40(d,J=10Hz,1H),8.60(s,1H),11.40(s,1H).實施例53C將實施例53B(30mg)、9H-藥-2-基胺(18mg,O.llmmol)、四氬吹喃66(2mL)和三氟乙酸(50mL)的混合物加熱至70。C并攪拌過夜。將混合物冷卻，濃縮，殘余物按實施例12D中所述純化，得到2mg標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。]HNMR(DMSO-d6)51.35(s，9H),3.88(s，2H)，7.19(m，2H),7.32(t,J=8Hz，1H),7.55(d'J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.70(d，J=8Hz，2H),7.92(s,1H),8.30(s，IH),8.35(d，J=6Hz,IH)，9.42(s,IH)，10.48(s,1H).實施例543-叔丁基氨基-4-(2_(4-氟-3-甲基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-氟-3-甲基苯胺代替9H-芴-2-基胺制備。NMR(DMSO-d6)51.36(s，9H),2.21(s,3H)，7.08(t,J=8Hz,1H),7.16(d，J=6Hz，1H)，7.50(m,2H)，8.22(m,2H),9.38(s,1H)，10.53(s,1H).實施例55此實施例以三氟乙酸鹽的形式，^按照實施例53C中所述，用6-氨基苯并P塞唑代替9H-藥-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.36(s,9H),7.26(d,J=6Hz,1H),7.71(d,J=8Hz，1H),8.00(d,J=8Hz,1H),8.25(s,IH),8.35(d,J=6Hz，IH)，8.60(s,1H),9.20(s,1H),9.68(s，1H),10.49(s，m).實施例56此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-[l,2,3]p塞二唑-4-基苯胺代替9H-藥-2-基胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.38(s,9H)，7.26(d,J=6Hz,IH),7.88(d,J=8Hz'2H),8.08(d,J=8Hz,2H),8.28(s,IH),8.36(d,J=6Hz,IH),9.63(s,IH),10.48(s,IH).實施例57此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-曱基哌漆-l-基苯胺代替9H-藥-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.35(s,9H),2.88(s,3H),2.93(m,2H),3.25(m，2H)，3.52(m'2H)，3.75(m,2H)，6.95(d,J=8Hz,2H),7.09(d,J=6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz，2H),8.25(d,J=6Hz,2H),9.25(s,1H)，10.52(s，1H).實施例58此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-羥基-3-曱基苯胺代替9H-藥-2-基胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.35(s,9H)，2.10(s,3H),6.76(d,J=8Hz,1H)，7.16(m,3H),8.18(d,J=8Hz,1H),8.29(s，1H),9.11(s,1H),9.25(brs,1H),10.63(brs,1H).實施便59此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基-2,3-二氳化茚代替9H-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.35(s,9H),2.00(t,J=8Hz,2H),2.83(m,4H),7.13(m,2H),7.36(d,J=8Hz，1H),8.28(m,2H),9.11(s，1H)，9.33(s,1H),10.53(s，1H).實施例60此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-嗎啉-4-基苯胺代替9H-藥-2-基胺制備。NMR(DMSO-d6)51.35(s，9H),3.03(t,J=5Hz,4H),3.72(t,J=5Hz,4H),6.88(d,J=8Hz,2H)，718(d,J=6Hz,IH)，7.49(d,J=8Hz,2H),8.25(d,J=6Hz,1H),8.32(s,1H),9.11(s,IH)，10.41(s，IH).實施例61此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-嗎啉-4-基曱基苯胺代替9H-芴-2-基胺制備。4NMR(DMSO-d6)51.38(s,9H)，3.06(m,2H),3.25(m,2H),3.62(m,2H)，3.98(m,2H),4.28(s,2H),7.25(d，J=6Hz，IH),7.20(d，J=8Hz,2H)，7.79(d,J=8Hz,2H),8.30(s,IH),8.32(d,J=6Hz,IH),9.59(s,IH),10.49(s,IH).實施例62此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用2-萘胺代替9H-藥-2-基胺制備。(DMSO-d6)51.31(s,9H),7.23(d，J=6Hz，1H)，7.39(t,J=7Hz,1H),7.45(t,J=7Hz，1H),7.75(d,J=8Hz，1H),7.83(m，3H),8.28(s,1H),8.38(d,J=6Hz，1H)，9.63(s,1H)，10.55(s,1H).實施例63此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基苯并[b]噻吩代替9H-芴-2-基胺制備。NMR(DMSO-d6)51.32(s,9H),7.20(d,J=6Hz,1H),7.38(d,J=6Hz,1H),7.58(d，J=8Hz，IH)，7.75(d,J=6Hz，1H),7.92(d,J=8Hz，1H),8.23(s，1H),8.28(s,1H),8.32(d,J=6Hz,1H),9.55(s,IH)，10.53(s，1H).實施例64此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基-2,3-二氫苯并呋喃代替9H-芴-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)S1.38(s，9H),3.26(t,J=8Hz,2H),4.50(t,J=8Hz,2H),6.73(d,J=6Hz,1H),7.20(m,1H),7.28(d,J=6Hz,1H),7.42(s,1H),8.22(d,J=6Hz,1H),8.32(s,IH)，9.32(s,1H),10.54(s，1H).實施例65此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基苯并呋喃代替9H-芴-2-基胺制備。'HNMR(DMSO-d6)51.32(s,9H),6.92(s,1H),7.22(d,J=6Hz，1H),7.48(d,J=6Hz,1H),7.55(d,J=6Hz，1H),7.95(s，1H),7.99(s,1H),8.28(m,2H),9.62(s,1H),10.64(s,1H).實施例66此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基-lH-吲咮代替9H-芴-2-基胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.32(s,9H)，6.41(s,1H),7.20(m'2H),7.38(m,2H),7.75(s,1H),8.21(d,J=6Hz,1H),8.35(s,1H)，9.45(s,1H),10.64(s,1H)，11.05(s,1H).實施例67此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基-IH-P引唑代替9H-芴-2-基胺制備。(DMSO-d6)51.28(s,9H),7.15(d,J=6Hz,1H)，7.26(d,J=8Hz,1H)，7.65(d,J=8Hz,1H),7.93(s,1H),8.03(s,1H),8.24(s,IH)，8.33(d,J=6Hz,1H),9.55(s,1H),10.64(s,1H),12.78(s,1H).實施例68此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基-l-曱基-lH-吲唑代替9H-芴-2-基胺制備。&NMR(DMSO-d6)51.28(s,9H)，4.05(s,3H),7.25(d，J=6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,IH)，7.65(d,J=8Hz,1H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.28(d,J=6Hz，1H),8.31(s,1H),9.60(s,1H),10.60(s,1H).實施例69此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-吡咯-l-基苯胺代替9H-芴-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),6.22(d,J=5Hz'2H),7.23(d,J=6Hz,1H),7.28(d，J=5Hz,2H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.78(d,J=8Hz，2H),8.28(s，1H),8.33(d，J=6Hz,1H),9.49(s,1H),10.48(s,1H).實施例70此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4-吡哇-l-基苯胺代替9H-芴-2-基胺制備。70NMR(DMSO-d6)51.36(s,9H),6.62(s，1H)，7.35(d,J=6Hz,1H),7.72(s,1H),7.75(d，J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,2H),8.28(s,IH)，8.33(d,J=6Hz,2H),8.39(s,IH)，9.58(s,1H),10.480,1H).實施例71此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用4,6-二甲氧基嘧啶-2-基苯胺代替9H-藥-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.39(s,9H)，4.00(s,6H),7.28(d,J=6Hz,1H),7.83(d,J=8Hz，2H),8.35(m，5H),9.71(s,1H),10.45(s,1H).實施例72此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4要照實施例53C中所述，用1-乙酰-5-氨基-2,3-二氳-lH-吲哚代替9H-芴-2-基胺制備。]HNMR(DMSO-d6)S1.38(s,9H)，2.13(s,3H),3.12(t,J=9Hz,2H),4.06(t,J=9Hz,2H),7.20(d,J=7Hz，1H),7.38(d,J=7Hz,1H),7.52(s,1H),7.96(d,J=7Hz，1H),8.28(m,2H),9.38(s,1H),10.52(s,1H).實施例73此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基-2,3-二氬-1H-吲哚代替9H-芴-2-基胺制備。HN皿(DMSO-d6)51.39(s,9H)，3.15(t,J=9Hz，2H),3.66(t'J=9Hz,2H),7.22(d,J=7Hz，2H),7.58(d,J=7Hz,IH)，7.56(s,IH)，8.30(d,J=7Hz'2H),9.48(s,IH)，10.52(s,1H).實施例74此實施例以三氟乙酸鹽的形式，」接照實施例53C中所述，用9H-?？ㄍ?2-基胺代替9H-藥-2-基胺制備。NMR(DMSO-d6)51.32(s,9H),7.15(t，J=8Hz,IH)，7.22(m,IH)，7.32(t,J=8Hz,1H),7.50(m,3H),8.05(d,J=8Hz,2H),8.28(m,3H),9.52(s,1H),10.62(s,1H),11.18(s,1H).實施例75此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用9-乙基—9H-口卡唑-2-基胺代替9H-藥-2-基胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.30(s，9H),1.32(t,J=8Hz,3H),4.43(q，J=8Hz，2H)，7.17(s,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,1H),7.48(m,3H),8.08(d,J=8Hz,1H),8.23(d,J=8Hz,1H),9.30(m，2H)，9.58(s,1H),10.65(s,1H).實施例76此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例53C中所述，用5-氨基苯并噻唑代替9H-芴-2-基胺制備。(DMSO-d6)S1.35(s,9H),7.28(d,J=6Hz，1H)，7.75(d,J=8Hz，1H),8.05(d,J=8Hz,1H),7.35(m,2H),8.58(s,1H),9.35(s,1H)，9.62(s,1H),10.52(s，1H).實施例77向2-氨基-4-苯基噻唑(35mg)在1:1的THF/曱苯(0.5mL)中的溶液加入O.lmL的2M三曱基鋁己烷溶液，將該混合物在55。C攪拌2小時。加入在四氳吹喃(0.5mL)中的實施例12C(40mg)，將混合物于110。C攪拌過夜。將混合物冷卻，用水摔滅反應(yīng)，粗產(chǎn)物按照實施例12D中所述純化，得到4mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。4NMR(DMSO-d6)50.85(s，9H)，1.17(d,J=8Hz，3H),4.03(m,1H)，7.20(d,J=7Hz,2H),7.26(s,1H),7.38(m,4H),7.58(brs,1H),7.82(m,1H),8.54(s,1H),11.39(s,1H).實施例78此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例77中所述，用實施例53B代替實施例12C制備。]HNMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.20(d,J=7Hz,2H),7.27(s，1H),7.38(m,4H),7.68(brs'1H),8.38(s,1H)，8.58(d，J=6Hz,1H),11.29(s'1H).實施例79A將4-氨基聯(lián)苯(1.7g)、實施例12A(0.62g)和濃鹽酸(0.06mL)的混合物在178。C加熱過夜。冷卻后，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，使用乙酸乙酯洗脫，得到0.36g黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)55.87(d,J=6Hz,1H),6.55(brs,2H),7.28(m,1H),7.42(t，J=7Hz'2H)，7.52(d,J=8Hz,2H)，7.62(d，J=8Hz,2H),7.88(m'3H),8.99(s,1H).實施例79B將實施例79A(30mg)、實施例6(60mg)、乙醇鈉(O.lmL，21%(w/w)乙醇溶液)和二曱基亞石風(fēng)(1.2mL)的混合物在155。C加熱過夜。冷卻后，-按照實施例12D中所述將混合物純化，得到15mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。iHNMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.22(d,J=6Hz，1H)，7.32(m,1H)，7.42(t,J=8Hz,2H),7.63(m,4H),7.77(d,J=8Hz,2H),8.30(s,1H)，8.33(d,J=6Hz,1H),9.58(s,1H),10.57(s,1H).實施例80此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例11代替實施例6制備。HNMR(DMSO-d6)S7.00(brs,1H),7.30(m，5H),7.40(t，J=8Hz,2H),7.56(m,4H),7.72(d,J=8Hz,2H),8.37(d,J=6Hz,1H)，9.70(s,1H)，10.20(brs,1H),10.96(s,1H).實施例81.此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例7代替實施例6制備。]HN歐(DMSO-d6)50.89(s,9H)，3.30(m，2H)，6.96(brs,1H),7.34(m,1H),7.42(t,J=8Hz，2H),7.66(m，6H)'8.20(m,1H),8.29(d,J=6Hz，1H),9.67(s,1H),10.82(s,1H).實》&例82此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例8代替實施例6制備。&NMR(DMSO-d6)50.17(m，2H),0.39(m,2H),0.95(m,1H),3.38(m,2H),6.90(m,1H),7.32(m,1H),7.42(t,J=8Hz,2H)，7.62(m,4H)'7.73(d,J=8Hz,2H)，8.10(m,1H),8.28(d,J=6Hz，1H),9.650,1H),10.82(s，1H).實施例83此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例9代替實施例6制備。'HNMR(DMSO-d6)53.10(m,2H),3.32(m,2H)'3.42(m，2H),3.70(m,2H),3.93(m,4H),6.78(d,J:6Hz,1H),7.36(m,1H)，7.42(t，J=8Hz，2H),7.62(m,4H)，7.75(d,J=8Hz,2H),7.98(m,1H),8.28(d,J=6Hz,1H)，9.61(s，1H)，11.02(s,1H).實施例84此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4姿照實施例79B中所述，用實施例2代替實施例6制備。4NMR(DMSO-d6)50.81(d，J=7Hz,3H),0.82(d,J=7Hz，3H),1.16(d,J=7Hz,3H),1.23(m,1H)，1.40(m，1H)，1.59(m,1H),4.15(m,1H),7.16(m,1H),7.32(m,1H)，7.42(t，J=8Hz,2H),7.62(m,4H),7.77(d,J=8Hz，2H),7.98(d,J=10Hz,1H)，8.31(d,J=6Hz,]H)，9.57(s,1H)'10.47(s'1H).實施例85此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4姿照實施例79B中所述，用實施例1代替實施例6制備。^NMR(DMS0-d(s)50.81(d,J=7Hz，3H),082(d，J=7Hz，3H)，1.16(d，J=7Hz,3H),1.69(m,1H),3.96(m,1H),7.30(m,2H),7.42(t,J=8Hz,2H),7.62(m,4H),7.77(d,J=8Hz，2H),7.99(d，J=10Hz,1H),8.33(d,J=6Hz,1H),9.58(s,1H),10.42(s'1H).實施例86此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例10代替實施例6制備。^NMR(DMSO-d6)51.52(d,J=8Hz,3H),5.28(m,1H),7.20(m,1H),7.359M,6H),7.45(t，J=8Hz,2H),7.62(m,4H),7.77(d,J=8Hz，2H),8.32(d,J=6Hz,1H).實施例87此實施例以三氟乙酸鹽的形式，3妄照實施例79B中所述，用實施例4代替實施例6制備。HNMR(DMSO-d6)50.88(s，9H),1.35(d,J=8Hz,3H)，3.99(m,1H),7.30(m,1H),7.39(d，J=7Hz,1H),7.42(t，J=8Hz,2H),7.62(m,4H),7.79(d,J=8Hz,2H),8.00(d,J=10Hz，1H),8.35(d,J=6Hz,1H),9.57(s，IH)，10.32(s,1H).實施例88此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例5代替實施例6制備。^NMR(DMSO-4)50.80(t，J=7Hz'3H),1.32(s,6H),1.67(q,J=7Hz,2H),7.30(m,2H)'7.42(t，J=8Hz,2H),7.62(m，4H),7.78(d,J=8Hz，2H)，8.20(s,1H),8.35(d，J=6Hz,1H),9.60(s,1H),10.52(s,1H).實施例89此實施例按照實施例79A中所述，用3,4,5-三曱氧基苯胺代替4-氨基聯(lián)苯制備。]HNMR(DMSO-d6)S3.61(s,3H),3.77(s,6H)，5.87(d,J=6Hz,IH)，6.50(brs,2H),7.20(s，2H),7.82(d，J=6Hz,1H),8.69(s,H).實施例90在(TC下向3,5-二氯-[1,2,4]噻二唑(0.66g)中加入0.5M的氨/二氧雜環(huán)己烷(20mL),將該混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物濃縮，加入4-氨基聯(lián)苯(1.6g),將混合物在150。C加熱過夜。按照實施例12D中所述純化，得到56mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。HNMR(DMSO-d6)57.23(m,1H),7.41(m,4H),7.52(t,J=8Hz,2H)，7.62(m,2H),7.75(d,J=8Hz，2H),9.55(s，1H).實施例919H-芴-2-基胺(122mg)、4-氨基-2-氯-5-氟嘧啶(54mg)在正丁醇(lmL)中的混合物于120。C加熱過夜。將該混合物濃縮，殘余物按照實施例12D中所述純化，得到98mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。iHNMR(DMSO-d6)53.90(s，2H),7.30(t,J=7Hz,1H),7.39(t,J=7Hz,1H),7.58(m,2H),7.82(m，3H),8.10(d,J=4Hz，1H),8.20(brs'2H),9.82(s,1H).實施例92將4-碘苯胺(660mg)、4-氨基-2-氯嘧啶(400mg)在正丁醇(4mL)中的混合物于115。C加熱過夜。將該混合物濃縮，殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，依次用5:1的乙酸乙酯/己烷和5:1:0.01的乙酸乙酯/己烷/三乙胺洗脫，得到0.43g標(biāo)題化合物固體。、NMR(DMSO-d6)55.92(d,J=6Hz,1H),6.55(brs,2H),7.50(d,J=8Hz，2H)，7.63(d,J=8Hz,2H)，7.82(d,J=6Hz,IH)，9.00(s，1H).實施例93N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-(l,3,5)三嗪-2,4-二胺此化合物由RyanScientific,Inc.(U.S.A)購買。實施例94將2-氯-5-氰基-6-氨基嘧啶(0.1g)、3，4,5-三甲氧基苯胺(0.71mmol)、乙酸鈀(II)(lmol%)、9，9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)咭噸(].5molQ/。)和碳酸銫(1.29mmol)在二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的混合物于4毀波爐中在15CTC加熱20分鐘，冷卻，經(jīng)硅藻土(061^@)過濾后濃縮。濃縮物用HPLC在C18柱上純化，用乙腈/水/0.1%三氟乙酸洗脫。'HNMR(DMSO-d6)59.35(brs,1H),8.15(s，1H),6.45(s，2H)，5.5(s,2H)，3.73(s,6H),3.70(s,3H).實施例95(r)-3-(4-(3，4,5-三甲氧基苯基氨基)-(l,3,5)三嗪-2-基氨基)-4-(l,2,2-三甲基丙氨基)環(huán)丁_3-烯-1,2-二酮此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4要照實施例79B中所述，用實施例3代替實施例6，并用實施例93代替實施例79A制備。HNMR(DMS0-4)50.87(s,9H),1.19(d,J=8Hz,3H),3.62(s,3H),3.79(s'6H)，4.08(m,1H),7.10(s,2H)，8.08(s，1H),8.63(s,1H),10.04(s,1H),11.22(s,1H).實施例96此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4妄照實施例79B中所述，用實施例10代替實施例6,并用實施例94代替實施例79A制備。NMR(DMSO-d6)51.30(m,3H),3.61(s,3H),3.64(s,6H)，5.22(m，1H)，7.02(s,2H),7.23(m,1H),7.30(m,4H)，8.06(d,J=10Hz,1H),8.63(s,m),io.oo(s,m),11.21(s,m).實施例97此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例4代替實施例6,并用實施例94代替實施例79A制備。HNMR(DMSO-d6)50.85(s,9H)，1.09(d,J=8Hz,3H)，3.60(s,3H),3.64(s,6H),3.98(m，1H)，7.01(s,2H),7.72(d,J=10Hz,1H),8.64(s,1H),9.98(s,1H),10.55(s,1H).實施例98此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例1代替實施例6,并用實施例94代替實施例79A制備。HNMR(DMSO-d6)50.80(m,6H)'0.98(m,3H),1.60(m，1H),3.60(s，3H),3.64(s,6H)，3.92(m,1H),7.00(s,2H)，7.63(d,J=10Hz,1H),8.63(s,m),9.98(s,1H),10.80(s,1H).實施例99此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例91代替實施例79A制備。^NMR(DMSO-ds)51.30(s，9H),3.82(s,2H),7.22(t,J=7Hz,1H),7.32(t,J=7Hz,1H),7.53(d，J=7Hz,1H),7.61(d,J=7Hz,IH)，7.71(m,2H),7.84(s，1H),8.01(s,IH)，8.39(s,1H),9.52(s,1H),10.780,1H).實施例100此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例3代替實施例6,并用實施例90代替實施例79A制備。^NMR(DMSO-d6)50.88(s,9H),1.21(d,J=8Hz,3H)，4.02(m，1H),7.31(m,1H),7.42(t,J=8Hz，2H)，7.62(m，4H),7.71(d,J=8Hz，2H),7.91(d,J=10Hz,1H),9.77(s，1H),11.82(s,1H).實施例101此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例79B中所述，用實施例4代替實施例6,并用實施例90代替實施例79A制備。^NMR(DMSO-d6)50.88(s,9H)，1.21(d,J=8Hz,3H)，4.02(m,1H),7.31(m,1H),7.42(t,J=8Hz,2H),7.62(m,4H)，7.71(d,J=8Hz,2H),7.91(d，J=10Hz,1H),9.77(s,1H),11.82(s,1H).實施例102此實施例以三氟乙酸鹽的形式，3安照實施例79B中所述，用實施例92代替實施例79A制備。HNMR(DMSO-d6)51.37(s,9H)'7.22(d,J=6Hz,1H)，7.52(t，J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H)，8.23(s,1H),8.31(d,J=6Hz,IH)，9.55(s'1H),10.47(s,1H).實施例103將實施例102(14mg)、p比啶-4-硼酸(5mg)、四(三苯膦)合鈀(O)(5mg)、碳酸鉀(26mg)、乙醇(lmL)、苯(lmL)和水(100mL)的混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻，濃縮，殘余物按照實施例12D中所述純化，得到2.1mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。NMR(DMS0-4)51.38(s,9H),7.31(d,J=6Hz,1H),7二96(d,J=8Hz，2H),8.03(d，J=8Hz72H),8.25(d,J=6Hz,2H),8.27(s,1H)，8.40(d,J=6Hz'1H),8.82(d，J=6Hz,2H),9.89(s,IH),10.56(s，1H).實施例104此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例103中所述，用吡啶-3-硼酸代替吡啶-4-硼酸制備。NMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.25(d,J=6Hz,1H),7.65(m,1H),7.72(d,J=8Hz,2H)，7.86(d,J=8Hz,2H),8.28(m，2H)，8.35(d,J=6Hz,1H),8.62(d,J=6Hz，1H),8.98(s，1H),9.62(s，H),10.52(s,1H).實施例105此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4姿照實施例103中所述，用lH-吡哇_4_硼酸代替吡。定-4-硼酸制備。^NMR(DMSO匿ds)51.36(s,9H),7.12(d，J=6Hz,1H),7.53(d,J=8Hz，2H)，7.68(d,J=8Hz,2H)'7.98(s，2H)，8.28(m,2H),9.48(s,1H),10.56(s,1H).實施例106此實施例以三氟乙酸鹽的形式，>按照實施例103中所述，用嘧。定-5-硼酸代替吡啶-4-硼酸制備。1hNMR(DMS0-4)51.39(s,9H)'7.29(d,J=6Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.88(d,J=8Hz，2H),8.32(s，IH)，8.35(d,J=6Hz,1H),9.13(m,2H),9.65(s，1H),10.56(s,1H).實施例107此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例103中所述，用2,4-二曱氧基嘧啶-5-硼酸代替吡啶-4-硼酸制備。HNMR(DMSO-d6)51.39(s,9H),3.93(s,3H)，3.93(s,3H),7.23(d,J=6Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,2H),7.73(d,J=8Hz,2H)，8.32(s，IH)，8.35(d,J=6Hz，1H),8.37(s，1H),9.56(s,IH)，10.49(s,1H).實施例108此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例103中所述，用2-甲氧基嘧咬-5-硼酸代替吡啶-4-硼酸制備。HNMR(DMSO-d6)S1.39(s,9H),3.93(s,3H),7.25(d,J=6Hz,1H),7.46(d,J=8Hz，2H),7.63(d,J=8Hz,2H),8.30(s,IH)，8.35(d,J=6Hz,1H),8.91(s,2H),9.56(s,1H),10.49(s,1H).實施例1094-氨基-2-氯-5-氟嘧啶(147mg)、實施例6(280mg)、乙醇鈉(0.38mL，2lyo(w/w)乙醇溶液)和二甲基亞砜(4mL)的混合物在70。C加熱過夜。冷卻后，混合物在硅膠上用快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.126g標(biāo)題化合物固體。^NMR(DMS0陽d6)51.42(s,9H),8.20(s,1H),8.53(s,1H),11.52(s,1H).實施例1104-[1,2,3]噻二唑-4-基苯胺(10.7mg)、實施例109(14.8mg)和正丁醇(0.6mL)的混合物在110。C加熱過夜。將該混合物冷卻并濃縮，殘余物按照實施例12D中所述純化，得到3mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-d6)51.31(s,9H),7.81(s，1H),7.82(d,J=8Hz,2H)，8.01(d,J=8Hz，2H),8.40(s,1H),9.45(s,1H),9.66(s,1H),10.80(s,1H).'實施例111A向?qū)嵤├?(4.9g)中慢慢加入7N氨/曱醇溶液(120mL),將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。濾出固體，用乙醚洗后干燥。HNMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.52(s,1H).實施例11IB將實施例111A(1.85g)、2,4-二氯嘧啶(1.64g)、60%氳化鈉油分散體(0.88g)和N,N，-二曱基甲酰胺(50mL)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。將混合物用飽和氯化4妄溶液捽滅反應(yīng)并濃縮之。殘佘物溶在1:2的曱醇/氯仿中，除去不溶的固體。將濾液濃縮，得到的固體再溶于1:2的甲醇/氯仿中，去掉不溶的產(chǎn)物。將濾液濃縮，殘余物在硅膠上用100:100:0.5至100:100:2的氯仿/二氯甲烷/曱醇進(jìn)行快速色譜純化，得到0.7g標(biāo)題化合物固體。&NMR(DMSO-d6)51.42(s,9H)'7.47(s,1H),8.47(d7J=7Hz,1H)，8.56(m，1H)，11.28(brs,1H).實施例111另一方式實施例110還用以下另一種方式制備向3,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(3.07g)和氫化鈉(60o/o礦物油中分散體，0.57g)在100mL四氮呋喃中的冷卻的溶液加入4-氨基-2-氯嘧咬(1.84g)并將該混合物在0。C攪拌1小時，環(huán)境溫度下攪拌3天。將混合物濃縮，加水，該溶液用1:9的乙酸乙酯/己烷洗。向此含水混合物中加入叔丁胺(1.06g)在10mL冷水中的溶液，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物過夜。濾出沉淀，用水洗并且干燥。實施例1]2將4-[1,2,4]三唑-1-基苯胺(24mg)、實施例111(21mg)、三氟乙酸(0.06mL)和2,2,2-三氟乙醇(0.6mL)的混合物在75。C加熱過夜。將混合物濃縮，殘佘物4姿實施例12D中所述純化，得到22mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.29(d,J=6Hz,1H),7.77(t,J=8Hz,2H)，7.84(d,J=8Hz,2H),8.20(s,1H),8.30(brs，1H),8.37(d,J=6Hz,IH)，9.18(s,IH)'9.69(s,1H),10.52(s,1H).實施例113此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用環(huán)己胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.19(m,1H),1.29(m,4H)，1.42(s,9H),1.60(m,1H),1.72(m,2H),1.87(m,2H),3.80(m,1H),7.10(m,1H),8.17(d,J=6Hz,1H)，8.39(brs,1H)'10.82(brs,1H).實施例114此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-(p比唑-3-基)苯胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.36(s，9H),6.66(s，1H),7.80(m,1H),7.69(m，3H),7.76(d,J=8Hz,2H),8.28(s,1H),8.33(d，J=6Hz，2H),9.82(s,1H),10.68(s,1H).實施例115此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用5-氨基苯并三唑代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)S1.35(s，9H),7.25(d，J=6Hz,1H)，7.55(d，J=8Hz,1H),7.88(d,J=8Hz,lH),8.26(s,1H),8.32(s,1H),8.36(d,J=6Hz，1H),9.70(s,1H),10.58(s,1H).實施例116此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-p塞吩-3-基苯胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.21(d,J=6Hz，1H),7.52(d,J=6Hz,IH)，7.62(m,1H),7.67(d，J=8Hz,2H),7.76(d,J=8Hz,2H),7.77(s,1H),8.30(s，IH)，8.33(d,J=6Hz,1H),9.42(s,1H),10.43(s,1H).實施例117此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例1]2中所述，用5-氨基苯并咪唑代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.34(s,9H),7.22(d,J=6Hz，1H)'7.76(m,2H),8.23(s,1H),8.36(s，1H)，8.37(d,J=6Hz,1H)，9.38(s,1H),9.78(s,1H),10.60(s,1H).實施例118此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用1-乙?；?2,3-二氫-lH-吲咮-6-基胺代替4-[l，2，4]三唑-l-基苯胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.34(s,9H),2.13(s,3H),3.09(t,J=7Hz,2H),4.09(t,J=7Hz,2H),7.13(m,2H),7.32(d,J=6Hz,IH),8.23(m,3H),9.53(s，IH),10.62(s，IH).實施例119此實施例以三氟乙酸鹽的形式，-疾照實施例112中所述，用N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。]HNMR(DMSO-d6)51.34(s,9H),2.99(s,3H)'6.82(d'J=6Hz,IH),7.15(m,IH)，7.22(t，J=6Hz,IH)'7.42(m,2H)，8.23(s,IH),8.25(d,J=6Hz，IH),9.53(s,IH)，9.73(s,IH),10.60(s,IH).實施例120此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用5-氨基-2-三氟曱基苯并咪唑代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。NMR(DMSO-d6)51.34(s,9H),7.22(m，IH),7.50(d，J=8Hz,IH),7.63(d'J=8Hz,IH),8.17(s，IH)，8.23(s,IH),8.34(d，J=6Hz,IH)，9.72(s，IH),10.62(s,IH).實施例121此實施例以三氟乙酸鹽的形式，疾照實施例112中所述，用N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯磺酰胺代替4-[l,2，4]三唑-l-基苯胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.34(s,9H),2.37(s,3H),7.00(d,J=8Hz,2H)，7.21(m,IH),7.37(t,J=8Hz，2H)，7.50(t,J=8Hz,2H),7.61(t,J=8Hz,2H)，8.23(m,2H),9.39(s,IH),9.99(s,IH),10.41(s，IH).實施例122此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用5-氨基-2-曱基苯并噻唑代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。^NMR(畫SO-d6)51.35(s，9H),2.79(s,3H)'7.30(m,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),8.27(m,2H),8.29(s,1H),9.72(s,IH)，10.58(s,1H).實施例123此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-(嗎淋_4_碌?；?苯胺代替4-[1,2,4]三唑-1-基苯胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.39(s,9H)，2.82(m,4H),3.62(m,4H),7.32(m,1H),7.62(d,J=8Hz，2H),7.97(d,J=8Hz，2H)，8.27(s,1H),8.40(d，J=6Hz,1H),9.96(s,IH)，10.57(s,1H).實施例124此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用3-(嗎啉_4_磺?；?苯胺代替4_[1,2,4]三唑-1-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.39(s,9H)，2.84(m,4H),3.63(m,4H)，7.28(m,1H),7.30(d,J=7Hz，1H),7.59(t,J=7Hz,1H),7.99(s,1H),8.19(d,J=6Hz,IH)，8.27(s，IH)，8.38(d,J=6Hz,1H),9.72(s,1H),10.56(s,1H).實施例125此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用5-氨基-2-曱基苯并咪唑代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。4NMR(DMSO-d6)51.38(s,吸)，2.78(s,3H),7.22(d,J=6Hz，1H),7.70(m，2H),8.24(m,2H),8.38(d,J=6Hz,1H),9.70(s,IH)'10.58(s,1H),14.42(bs,m).實施例126此實施例以三氟乙酸鹽的形式，-按照實施例112中所述，用l-(甲苯_4_磺?；?—1H-吲哚-5-基胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。NMR(DMSO-d6)51.21(s,9H),2.32(s,3H)，6.78(d,J=6Hz,1H),7.10(d，J=6Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=6Hz,1H),7.84(m,3H)，7.91(s,1H),8.17(s，1H),8.27(d,J=8Hz,1H),9.39(s,1H),10.50(s,1H).實施例127此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用l-甲磺酰-2,3-二氳-lH-吲哚-5-基胺代替4-[l,2，4]三唑-l-基苯胺制備。&NMR(DMSO-d6)51.38(s，9H),2.92(s,3H),3.08(t,J=8Hz,2H),3.92(t,J=8Hz,2H),7.18(m,2H),7.42(d，J=8Hz,1H),7.57(s,1H),8.28(m,2H),9.36(s,1H),10.49(s,1H).實施例128此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-吡吱-2-基苯胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。]!1NMR(DMSO-d6)51.32(s,9H),7.20(d'J=6Hz,IH)，7.38(t,J=6Hz，1H),7.42(t，J=6Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.92(m,2H),8.26(d，J=8Hz,2H),8.32(d,J=6Hz,1H),8.65(d，J=6Hz，1H),9.55(s,IH)，10.58(s,1H).實施例129此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-(4-曱磺酰哌溱-l-基)苯胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺。、NMR(DMSO-d6)51.36(s，9H),2.92(s,3H),3.18(t,J=6Hz,4H),3.26(t,J=6Hz,4H)'6.95(d,J=8Hz,2H),7.25(d'J=6Hz,1H),7.48(d,J=8Hz,2H),8.23(d,J=6Hz,1H),8.28(s,1H),9.28(s,1H),10.52(s,1H).實施例130此實施例按照實施例112中所述，用7-氨基-4H-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮代替4-[l,2，4]三唑-l-基苯胺制備。不用HPLC純化，粗物質(zhì)用甲醇洗后干燥。HNMR(DMSO-d6)51.33(s,9H),4.50(s,2H)，6.90(d，J=8Hz,1H)，7.08(d，J=8Hz,1H),7.25(d，J=6Hz,1H),7.48(s，IH)，8.26(d,J=6Hz,IH)，8.50(s,1H),9.75(s,1H),10.68(s,1H),10.98(s，1H).實施例131此實施例以三氟乙酸鹽的形式，4安照實施例112中所述，用3-吡咯-l-基苯胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.36(s,9H),6.25(s，2H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.22(d,J=6Hz,IH)，7.26(s,2H),7.38(t,J=8Hz，1H),7.58(d,J=8Hz,IH)'7.82(s，IH),8.28(s,1H),8.34(d,J=6Hz,1H),9.55(s,1H),〗0.52(s,1H).實施例132此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用6-氨基-2-曱基苯并噻唑代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.37(s,9H),2.78(s,3H),7.26(d，J=6Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,IH),7.81(d,J=8Hz,1H),8.28(s,IH)，8.33(d,J=6Hz，IH)，8.46(s，1H),9.62(s,1H),10.48(s,1H).實施例133此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-嘈、唑-5-基苯胺代替4-[l，2,4]三唑-l-基苯胺制備。^NMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),7.26(d,J=6Hz,1H),7.35(s，1H),7.65(d,J=8Hz，2H),7.81(d,J=8Hz,2H),8.25(s,1H),8.34(d,J=6Hz，1H),8.38(s，1H),9.59(s,1H),10.46(s,1H).實施例134此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-氨基吡啶代替4-[l,2，4]三唑-l-基苯胺制備。、NMR(DMSO-d6)51.42(s,9H),7.00(d,J=8Hz,2H),7.55(br.s,1H),8.18(s,1H),8.71(d,J=6Hz,1H),8.95(s,2H),9.25(d，J=8Hz,2H),1108(s,1H).實施例135此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-(二曱基氨基甲基)苯胺代替4-[l，2,4]三唑-l-基苯胺制備。]HNMR(DMSO-d6)51.39(s，9H)，2.73(s,6H)，4.20(s，2H)'7.23(d,J=6Hz,1H)，7.39(d，J=8Hz，2H),7.78(d,J=8Hz，2H),8.25(s,1H),8.33(d,J=6Hz,1H),9.58(s,1H),10.48(s，1H).實施例136此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用5-氨基-2-甲基異吲哚-1,3-二酮代替4-[1，2,4]三唑-1-基苯胺制備。NMR(DMSO-d6)51.40(s，9H),3.02(s，3H),7.38(d，J=6Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),8.10(d,J=8Hz,1H),8.23(s,1H),8.30(s,1H),8.42(d,J=6Hz,1H),10.08(s,1H),10.53(s,1H).實施例137實施例111A(168mg)、4,6-二氯嘧啶(157g)、60%氫化鈉油分散體(0.80g)和N,N，-二曱基曱酰胺(7mL)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時。該混合物用水猝滅反應(yīng)，然后濃縮。殘余物在石圭月交上用100:100:1的氯仿/二氯甲烷/曱醇進(jìn)行快速色譜純化，得到160mg標(biāo)題化合物固體。]HNMR(DMSO-d6)51.42(s,9H),7.78(s，1H),8.69(s，IH),8.78(brs，1H),11.10(s,叫實施例138此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-缺苯胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺，并用實施例137代替實施例111B制備。'HNMR(畫SO-d6)S1.42(s,9H)，6.71(s,1H),7.47(t，J=8Hz，2H)，7.62(d,J=8Hz,2H)，8.40(s,iH),9.48(s，1H)，9.80(s,1H),10.82(s，1H).實施例139此實施例按照實施例111-2中所述，用環(huán)丙胺代替4又丁胺制備。MS(ESI):m/z265(M+H)十.實施例1403-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-4-環(huán)丁基氨基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮此實施例按照實施例111-2中所述，用環(huán)丁胺代替A又丁胺制備。實施例141此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用胺代替4-[l,2,4]三唑-l-基苯胺和用實施例139代替實施例111制備。NMR(DMSO-d6)50.49(m,2H)，0.65(m,2H),2.98(m，1H),6.88(d,J=6Hz'1H),7.48(d,J=8Hz,2H)，7.61(d，J=8Hz'2H),6.89(d，J=6Hz,1H),8.25(d,J=6Hz,1H),9.58(s，1H),10.60(s，1H).實施例142此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-碘苯胺代替4—[l,2，4]三唑-l-基苯胺和用實施例140代替實施例111制備。工HNMR(DMSO-d6)51.59(m，2H),1.90(m,2H),2.18(m,2H)，4.42(m,1H),6.95(d，J=6Hz,1H),7.48(d,J=8Hz，2H),7.61(d,J=8Hz，2H),8.08(d,J=6Hz,1H)'8.28(d,J=6Hz,1H),9.55(s,1H),10.60(s,1H).實施例143此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-吡啶_4_基苯胺代替4_[1,2,4]三唑-1-基苯胺和用實施例140代替實施例111制備。^NMR(DMSO-d6)51.55(m,2H),1.85(m,2H),2.38(m，2H)，4.55(m,1H),7.01(d,J=6Hz，IH)，7.82(d,J=8Hz,2H),7.92(d,J=8Hz,2H),8.30(d,J=6Hz,1H),8.33(d,J=6Hz，2H)，8.46(d,J=6rfz,1H),8.75(d,J=6Hz，2H)，9.82(s,1H),10.63(s,1H).實施例144此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例103中所述，用4-(N，N-二曱基氨基羰基)苯基硼酸代替吡啶-4-硼酸制備。88HNMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),2.98(s,6H),7.23(d，J=6Hz,1H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.66(m,4H),7.82(d,J=8Hz，2H),8.29(s,1H),8.33(d,J=6Hz,1H),9.60(s,1H),10.53(s,1H).實施例145A此實施例按照實施例111-2中所述，用4-氨基-2-氯-6-甲基嘧咬代替4-氨基-2-氯嘧啶制備。JHNMR(DMSO-d6)51.43(s,9H),2.37(s,3H),7.27(s，1H),8.60(s71H),11.28(brs,1H).實施例145B此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例112中所述，用4-塞吩-3-基苯胺代替4-H，2,4]三唑-1-基苯胺和用實施例145A代替實施例111制備。^NMR(DMSO-d6)51.38(s,9H),2.31(s，3H)，7.03(s,1H),7.52(d,J=4Hz,1H),7.61(m,1H)，7.63(d,J=8Hz,2H),7.76(d，J=8Hz，2H),7.77(s,1H),8.27(s,1H),9.46(s,1H),10.45(s,1H).實施例146將實施例53B(141mg)、3-氨基苯磺酰胺(157mg)和三氟乙酸(0.016mL)在1mL2,2,2-三氟乙醇中加熱6小時。將混合物冷卻并濃縮，殘余物使用梯度為10/90至90/10的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液以HPLC法純化，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)510.50(brs，1H),9.64(brs,IH)，8.33(m,2H),8.10(brt,1H),7.98(m，2H)，7.43(m,2H),7.28(m,3H),1.39(s，9H).實施例147此實施例按照實施例146中所述，用間氨基苯甲醚(188mg)代替3-氨基苯磺酰胺制備，得到黃色固體。HNMR(DMSO-d6)510.48(br，1H)，9.35(brs,1H),8.30(d,1H),8.27(brs,1H)，7.32(t，1H),7.21(m，3H),6.53(m,1H),3.72(s,3H),1.34(s,9H).實施例148此實施例以三氟乙酸鹽的形式，^安照實施例146中所述，用4-(4-,基哌嗪-1-基)苯胺(326mg)代替3-氨基苯磺酰胺制備，得到黃色固體。^NMR(DMSO-d6)510.52(brs，1H)'9.27(brs，1H),8.25(s'1H),8.23(s,1H),7.52(m7H)，7.08(brd,1H),6.93(d，2H),4.41(brs,2H)，3.71(m，2H)，3.41(m,2H),3.19(m,2H),2.91(m,2H),1.33(s,9H).實施例149此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例146中所述，用4-硝基苯胺(167mg)代替3-氨基苯磺酰胺制備，得到黃色固體。HNMR(DMSO-d6)510.52(s,H),10.19(s,1H),8.42(d，1H)，8.26(brs,1H),8.18(d，2H),7.95(d,2H),7.40(d，lH)，1.39(s,9H).實施例150此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例146中所述，用5-氨基-2-氯甲基吡啶(209mg)代替3-氨基笨磧酰胺制備，得到黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)S10.43(brs,1H),9.64(s,1H),8.63(d，1H)，8.36(d,1H),8.25(brs,1H),8.04(d,1H)，7.34(d,1H),2.32(s,3H),1.39(s,9H).實施例151A將4-氨基-3-甲氧基苯曱酸(250mg)和1,1'-羰基二咪唑(248mg)在5mL乙腈中攪拌1小時。加入在4mL乙腈中的4-氨基-1-曱基哌啶(205mg),將該混合物回流4小時。將混合物冷卻，濃縮，分配在二氯曱烷和水之中。有機(jī)相用10%氳氧化鈉水溶液和鹽水洗，用石危酸4美干燥并濃縮。90HNMR(DMSO-d6)57.75(brd，1H),7.29(m,2H),6.58(d,1H),5.19(s,2H),3.80(s,3H),3.68(m，1H),2.74(m，2H),2.15(s,3H),1.91(m,2H),1.71(m，2H),1.54(m,2H).實施例151B將實施例111(161mg)、實施例151A(150mg)、乙酸把(11)(6mg)、4,5-二(二苯膦基)-9,9-二曱基咕噸(5mg)和碳酸銫(372mg)在2.5mL二氧雜環(huán)己烷中于微波爐中在16(TC加熱40分鐘。將混合物濃縮，殘余物用梯度為10/90至90/10的乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進(jìn)行HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。]HNMR(DMSO-d6)510.70(brs,1H),8.27(brs,1H),8.21(d,1H),7.94(d,1H)，7.35(s,1H),7.32(s,1H),7.20(brs,1H),6.74(d,1H),4.51(m,2H),4.11(m,1H),3.83(s,3H),3.16(brt,2H)'1.90(m，2H)，1.53(m,2H)'1.42(s,9H),1.35(m,2H).實施例152將4-氨基嘧啶(101.5mg)和實施例6(101.6mg)在N,N，-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物用21%的乙醇鈉/乙醇溶液(0.2mL)處理，并在140。C加熱過夜。除去溶劑，殘余物在硅膠上用20:1至10:1的二氯曱烷/甲醇進(jìn)行快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(57.8mg,46%)。NMR^NMR(DMSO-d6)511.00(s,1H)，9.01(s，1H),8.80(s,1H),8.57(d,J=6Hz,1H),7.54(d,J=6Hz,1H)，1.45(s，9H).實施例153將3,4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(3.07g)在四氬吹喃(50mL)中的溶液用氫化鈉(60%礦物油分散體，570mg)處理。將混合物冷卻至0。C，分小份加入4-氨基-2-氯嘧啶(1.84g)。1小時后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌過夜。除去溶劑，殘余物置于水中，用9:l的己烷/乙酸乙酯洗。將水溶液冷卻至0°C,用不加溶劑的S-oc-甲基千胺(2.1mL)逐滴處理。1小時后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌3天。收集沉淀，用曱醇洗，干燥，得到椋黃色固體的標(biāo)題化合物(3.14g，66%)。HNMR(DMSO-d6)511.37(bs，1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H)，8.03(d,J=9.5Hz,1H),7.27(bs,1H),4.05-4.09(m,1H),1.60-1.82(m,6H),1.38-1.45(m,1H),123(d'J=6.8Hz，3H)，0.95-1.16(m,4H).實施例154此實施例按照實施例153中所述，用R-a-甲基千胺代替S-ot-曱基節(jié)胺制備。、NMR(DMSO-d6)511.37(bs,1H),8.42(d,J=5.8Hz,IH)，8.03(d，J=9.5Hz,1H),7.27(bs，IH)，4.05-4.09(m,1H),1.60-1.82(m,6H),1.38-1.45(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),0.95-1.16(m,4H).實施例1554-(噻吩-3-基)苯胺(55.3mg)和實施例153(99.6mg)的混合物在100°C于正丁醇(3mL)中加熱過^^。收集沉淀物，用熱的正丁醇洗，隨后用己烷洗，得到標(biāo)題化合物(78.4mg,53%)。^NMR(DMS0-d6)510.73(s'1H),9.80(s,1H)，8.31(d,J=6Hz，1H),8.20(d,J=9Hz，1H)，7.75-7.80(m,1H),7.68-7.71(m,4H),7.53-7.64(m,2H),7.34(d，J=5.4Hz,IH)，1.65-1.70(m，6H)，1.18-1.33(m,2H)，1.14(d,J=6.4Hz，3H)，0.86-1.00(m，4H).實施例156此實施例按照實施例155中所述，用實施例154代替實施例153制備。^NMR(DMSO-d6)510.73(s,1H)，9.80(s，1H),8.3(d，J=6Hz,1H),8.20(d,J=9Hz，1H),7.75-7.80(m,1H),7.68-7.71(m,4H),7.53-7.64(m，2H),7.34(d,J=5.4Hz,1H)，1.65-1.70(m,6H)，U8-1.33(m，2H)，1.14(d,J=6.4Hz,3H)，0.86-1.00(m,4H).實施例157此實施例按照實施例155中所述，用4-(4，6-二曱氧基嘧啶-2-基)苯胺代替4-(噻吩-3-基)苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)510.57(s,1H)，9.83(s,IH)，8.36(d,J=58Hz，1H),8.33(d,J-8.8Hz,2H),8.15(d,J=6.1Hz,1H),7.85(d，J=8.8Hz,2H)，7.36(d，J=5.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.99(s,6H),1.54-1.75(m,6H),1.21-1.34(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz，3H),0.88-1.10(m,4H).實施例158此實施例按照實施例156中所述，用4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)苯胺代替4-(噻吩-3-基)苯胺制備。(DMSO-d6)510.57(s,1H),9.83(s，1H),8.36(d,J=5.8Hz，IH)，8.33(d,J=8.8Hz,2H),8.15(d'J=6.1Hz,IH)，7.85(d，J=8.8Hz,2H)，7.36(d,J=5.8Hz,IH)'6.11(s,IH)，3.99(s,6H),1.54-1.75(m,6H),1.21-1.34(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),0.88-1.10(m,4H).實施例159將實施例153(69.2mg)、4-吡啶-4-基苯胺(37.8mg)、乙酸4巴(11)(3.0mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基咭噸(9.6mg)、碳酸銫(14.1mg)和二氧雜環(huán)己烷(2.5mL)的混合物于微波爐中在60。C加熱40分鐘。除去溶劑，殘余物用20:1的二氯甲烷/曱醇進(jìn)行快速色語純化。進(jìn)一步用反向HPLC纟屯化，得到標(biāo)題化合物(12.8mg，13%)。]H麗R(DMSO-d6)510.40(s,1H),9.84(s，IH)，8.81(d，J=6.8Hz,2H),8.38(d,J=5.8Hz，1H),8.24(d，J=6.8Hz,2H),7.94-8.04(m,5H),7.34(d,J=5.8Hz,1H),1.55-1.75(m,6H),1.27-1.36(m,2H),117(d，J=6.8Hz,3H),0.87-1.12(m,4H).實施例160此實施例按照實施例159中所述，用實施例154代替實施例153制備。]HNMR(DMSO-d6)510.40(s,1H)，9.84(s,1H)'8.81(d,J=6.8Hz,2H),8.38(d,J=5.8Hz，1H),8.24(d,J=6.8Hz,2H),7.94-8.04(m'5H),7.34(d,J=5.8Hz,1H),1.55-1.75(m,6H)'1.27-1.36(m，2H),1.17(d，J=6.8Hz，3H),0.87-1.12(m,4H).實施例161A將3,4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(10.3mL)在四氫呋喃(200mL)中的溶液用氫化鈉(60%礦物油分散體，2.16g)處理。將混合物冷卻至0。C，分小份加入4-氨基-2-氯嘧啶(7.00g)。1小時后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌3天。除去溶劑，殘余物溶在水中，用9:l的己烷/乙酸乙酯洗。將水溶液冷卻至0。C,用不含溶劑的叔丁胺(5.8mL)逐滴處理。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，1天后再加入^又丁胺(1.2mL)。將混合物在環(huán)境溫度下再攪拌2天，收集沉淀物用水洗，在曱醇中研制，過濾并用曱醇淋洗。收集固體，在水中激烈攪拌10分鐘，過濾，再用水洗，干燥，得到標(biāo)題化合物(6.09g,40%)。實施例161B將4-(4-氨基哌啶基)吡啶二鹽酸鹽(90.1mg)、實施例161A(100.0mg)、碳酸鉀(147.1mg)和正丁醇(3.0mL)的混合物在100。C加熱過夜。除去溶劑，殘余物用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(54.6mg，36%)。^NMR(DMS0-d6)511.12(s,1H),9.37(d，風(fēng)lHz,2H),8.72(d,J=5.8Hz,1H)，8.24(s,1H),7.97(bs,2H),7.48(d,J=8.1Hz，2H),4.41-4.49(m,2H),3.37-3.45(m,4H),2.07-2.20(m,2H),1.57-1.62(m,1H)，1.44(s,9H).實施例162實施例161A(101.4mg)、4-(1-曱基哌啶-4-基)苯胺(76.1mg)、乙酸鈀(n)(3.6mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕噸(13.0mg)、碳酸銫(238.2mg)和二氧雜環(huán)己烷(4.5mL)的混合物在微波爐內(nèi)于160。C加熱40分鐘。除去溶劑，殘余物用反相HPLC法純化，得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。HNMR(DMSO-d6)59.28(s,1H),8.27(d，J=8.5Hz,2H)，7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.11-7.16(m,4H),2.88-2.95(m,2H),2.26(s，3H),2.02-2.10(m,2H),1.60-1.73(m，3H),1.33(s,9H),1.13-120(m,2H).實施例163A3,4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮(2.21g)在四氫呋喃(35mL)中的溶液用氳化鈉(60%礦物油分散體，0.040g)處理。將混合物冷卻至0。C,分批加入4-氨基-2-氯嘧啶(1.29g)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌3天后濃縮。殘余物溶在水中，用9:1的己烷/乙酸乙酯洗。將水溶液冷卻94至0。C,分批加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.01g)。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌3天，收集形成的沉淀，用水洗后干燥。實施例163B實施例163A(298.8mg)、4-吡啶-4-基苯胺(124.9mg)、乙酸4巴(11)(7.7mg)、4,5-二(二笨基膦基)-9,9-二甲基咭噸(25.6mg)、碳酸銫(0.46g)和二氧雜環(huán)己烷(5mL)的混合物在微波爐內(nèi)于160。C加熱40分鐘。除去溶劑，殘余物在硅膠上用15%曱醇/二氯曱烷進(jìn)行快速色譜純化，得到棕黃色粉末狀標(biāo)題化合物(141.6mg，36%)。實施例163C將實施例163B(140.9mg)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.2mL)中的懸浮液用三氟乙酸(5mL)處理，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去溶劑，殘余物用曱醇/二氯曱烷研制，用反相HPLC法純化，得到標(biāo)題化合物(45.2mg)。]HNMR(DMSO-d6)59.61(s，1H)，8.59(d,J=4.5Hz,2H),8.32(d，J=5.4Hz,1H)，8.10-8.20(bs,1H),7.87(d,風(fēng)8Hz,2H),7.77(d,J=8.8Hz'2H)，7.68(d，J=4.5Hz,2H),7.18(d,J=5.4Hz,1H)，3.85-3.94(bs,1H),2.87-2.97(m，4H),1.77-1.84(m,2H),1.29-1.42(m,2H).實施例164A將實施例161A(400mg)和3-氨基苯甲酸(201mg)在正丁醇(10mL)中的混合物于100-115。C加熱過夜。收集沉淀物，用己烷洗后干燥。實施例164B實施例164A(75.0mg)、4-氨基-1-甲基哌啶(25.7mg)和4-二甲基氨基吡啶(27.7mg)在N,N，-二曱基甲酰胺(2mL)中的溶液用l-曱基-4-氨基哌啶(0.25mL)和1-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺(41.9mg)處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1天，再加入l-曱基-4-氨基哌啶，將混合物攪拌過夜。除去溶劑，殘余物用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(50.9mg)。、NMR(DMSO-d6)510.54(s,1H),9.50(s,1H)，8.40(d,J=7.5Hz，1H),8.32(d,J=5.7Hz,1H),8.26(s,1H),S.05(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.46(m,2H),7]8(d'J=5.7Hz,1H),3.42-3.51(m,2H),3.04-3.15(m,2H),2.78(s,3H),1.94-2.05(m,3H),1.67-1.82(m,2H),1.34(s，9H).實施例165此實施例按照實施例164B中所述，用環(huán)庚胺代替l-甲基-4-氨基哌啶制備。^NMR(DMSO-d6)510.55(s,1H),9.51(s'1H),8.31(d,J=5.4Hz，1H)，8.26(s，1H)'8.12(d，J=8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.80(d,J=8.1Hz，1H),7.44(d'J=7.8Hz,1H),7.33-7.38(m,IH)，7.20(d,J=5.8Hz,1H),1.77-1.88(m,4H)，1.37-1.70(m，9H),1.33(s,9H).實施例166此實施例按照實施例164B中所述，用環(huán)己胺代替l-曱基-4-氨基哌啶制備。]11NMR(DMSO-d6)510.56(s,1H),9.54(s，1H),8.31(d,J=5.8Hz,IH)，8.26(s，IH)，809(d,J=7.8Hz,1H),8.01(s,IH)，7.82(d,J=7.8Hz,IH)，7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.21(d,J=5.8Hz,1H),1.68-1.85(m,4H),1.56-1.65(m，IH)，1.33(s,9H)1.10-1.30(m,6H).實施例167此實施例按照實施例164B中所述，用環(huán)戊胺代替l-曱基-4-氨基哌啶制備。iHNMR(DMSO-d6)510.53(s,1H),9.49(s，1H),8.31(d,J=5.4Hz，1H),8.26(s,1H),8.17(d,J=7.1Hz，1H),8.02(s，IH)，7.82(d,J=8.8Hz，1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.21-7.38(m,1H),7.20(d,J=5.8Hz，1H),4.16-4.25(m，1H)1.81-1.91(m,2H)，1.64-1.70(m,2H),1.47-1.57(m,4H)1.33(s，9H).實施例168此實施例按照實施例164B中所述，用環(huán)丁胺代替l-甲基-4-氨基哌啶制備。4NMR(DMSO-d6)510.54(s,1H),9.51(s,1H),8.50(d，J=7.8Hz，1H),S.31(d，J=5.8Hz，1H),8.27(s,1H),8.02(s，1H),7.83(d,J=8.1Hz,IH)，7.46(d,J=7.8Hz,IH)，7.34-7.39(m，IH)，7.22(d,J=5.8Hz,1H),4.34-4.44(m,1H)2.15-2.25(m,2H),1.99-2.09(m,2H),1.62-1.71(m，2H)1.34(s，9H).實施例169A此實施例按照實施例164A中所述，用3-氨基-4-甲氧基苯甲酸代替3-氨基苯曱酸制備。實施例169B將實施例169A(41.1mg)和四氟硼酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，,N，-四甲基脲鎩鹽(33.8mg)在二氯曱烷(1mL)中的混合物用N,N-二異丙基乙胺(0.04mL)處理并攪拌30分鐘。加入環(huán)己胺(0.03mL),將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去溶劑，殘余物用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(5.9mg)。^NMR(DMSO-d6)510.62(s,1H)，8.47(d，J=2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.29(d,J=5.8Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),7.58(dd,J=8.5，2.0Hz,1H),7.05-7.10(m,2H),3.87(s，3H),3.68-3.77(m,1H),1.67-1.85(m,4H)，1.55-1.65(m,2H),1.40(s,9H),1.24-1.37(m,4H).實施例170將6-氨基喹啉(29mg)、實施例111(56mg)、碳酸銫(130mg)、乙酸4巴(H)(2mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基咭噸(9mg)和二氧雜環(huán)己烷(1.2mL)的混合物在微波爐中于160。C加熱40分鐘。殘余物如實施例12D中所述純化，得到75mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。工HNMR(DMSO-d6)51.38(s，9H)，7.31(d，J=6Hz,1H),7.76(dd,J=6,8Hz,IH)，8.08(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),8.24(s,IH)，8.42(d,J=6Hz,1H),8.60(s,1H),8.63(d,J=8Hz,IH)'8.92(d,J=4Hz，IH)，10-00(s,1H),10.57(s，1H).實施例171.將實施例3(30mg)、4-氟-3-甲基苯胺(12.5mg)、曱苯(2mL)和對曱苯磺酸(1.5mg)的混合物加熱至86。C并攪拌過夜。將混合物冷卻，濃縮，殘余物按照實施例12D中所述純化，得到10.3mg三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。HNMR(DMSO-d6)50.90(s,9H),1.15(d,J=7Hz,3H),2.21(s,3H),4.00(m,1H),7.08(t,J=8Hz,IH)，7.32(d,J=6Hz，1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),8.30(d,J=6Hz,1H),9.18(s,IH)，10.18(s，1H).實施例172此實施例以三氟乙酸鹽的形式，按照實施例109中所述，用2，-曱氧基聯(lián)苯-4-基胺代替4-[l,2,3]噻二唑-4-基苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.30(s'9H)，3.76(s,3H)，7.00(t,J=7Hz，IH)，7.12(d,J=7Hz，IH)，7.24(d,J=7Hz,1H),7.31(t,J=7Hz,IH)，7.35(d,J=8Hz，2H),7.66(d，J=8Hz，2H),7.81(s，1H),8.38(s,1H),9.48(s,1H),10.82(s,1H).實施例173A此實施例按照實施例161A中所述，用2-氨基-2-甲基丙-l-醇代替叔丁胺制備。實施例173B將實施例173A(27mg)、4-氨基-N-環(huán)丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(20mg)和對甲苯磺酸-水合物在THF中的混合物于72。C攪拌過夜，冷卻和濃縮。濃縮物用反相HPLC純化。1HNMR(DMSO-d6)51.40(s,6H)，1.59-1.76(m,2H),1.96-2.14(m,2H),2.16-2.31(m，2H),3.50(s,2H)，3.90(s,3H)，4.43(m,1H)，5.64(s,brd,1H),6.90(d,J=5.1Hz，1H)，7.41-7.54(m,2H),8.13(m,1H),8.27(d,J=5.8Hz，1H)，8.41(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),9.10(s,m)，10.91(s,1H).實施例174A此實施例按照實施例161A中所述，用2-苯基丙-2-胺代替叔丁胺制備。實施例174B此實施例3妄照實施例173B中所述，用實施例174A代替實施例173A制備。98HNMR(DMSO-d6)51.59-1.75(m，2H),L8I(s,6H),1.98-2.31(m,4H),3.85(s,3H),4.42(m，1H),7.11-7.29(m,2H)，7.35(t,J=7.6Hz，2H),7.42-7.56(m,4H),7.89(s，1H)，8.30-8.41(m，2H),8.46(d,J=7.5Hz,1H)，8.75(s,1H),10.75(s，1H).實施例175A此實施例按照實施例161A中所述，用2-曱基丁-3-炔-2-胺代替叔丁胺制備。實施例175B此實施例按照實施例173B中所述，用實施例175A代替實施例173A制備。iHNMR(DMSO-d6)51.61-1.71(m,2H),1.73(s,6H),1.98-2.30(m,4H),3.93(s,3H),4.43(m，1H),7.16(d,J=5.4Hz，1H),7.44-7.53(m,3H),7.98(s,1H),8.26-8.40(m,2H),8.47(d,J=7.1Hz，1H)'8.67(s,1H),10.71(s,1H).實施例176A此實施例按照實施例161A中所述，用2-氨基-2-曱基丙腈代替井又丁胺制備。實施例176B此實施例按照實施例173B中所述，用實施例176A代替實施例173A制備。^NMR(DMSO-d6)51.61-1.73(m,2H),1.85(s,6H),1.99-2.14(m，2H)，2.16-2.28(m，2H)，3.91(s,3H),4.42(m,1H)，6.98(d,J=5.5Hz,1H)'7.47-7.52(m,2H,)8.12(s,1H),8.32(d,J=8.3Hz，1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.45(d,J=7.4Hz,1H)，8.61(s,1H),10.94(s，1H)實施例177A此實施例按照實施例161A中所述，用2-氯丙基丙-2-胺代替叔丁胺制備。實施例177B此實施例^^照實施例173B中所述，用實施例177A代替實施例173A制備。HNMR(DMSO-d6)50.34-0.48(m,3H),1.32(s,6H)，1.31-1.40(m,2H),1.59-1.75(m,2H),1.99-2.29(m,4H),3.91(s,3H),4.42(m,1H),7.20(d,J=5.8Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.89(s,1H)，8.30-8.40(m,2H),8.42-8.52O,2H),10.73(s，1H).實施例178A此實施例按照實施例161A中所述，用2-曱基-l-嗎啉丙-2-胺代替叔丁胺制備。實施例178B此實施例按照實施例162中所述，用實施例178A代替實施例161A,和用4-氨基-N-環(huán)丁基-3-曱氧基苯曱酰胺代替4-(l-甲基哌啶-4-基)苯胺制備。^NMR(CD3OD)51.62(s,6H),1.73-1.85(m'2H,2.07-2.19(m,2H),2.29-2.41(m,2H)，3.36(brs,4H),3.72(brs,2H)，3.88(brs,4H),3.99(s,3H),4.50(m,1H),6.93(brs,1H),7.47-7.55(m,2H)，8.33(d,J=5.8Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz，1H).實施例179A此實施例按照實施例161A中所述，用嗎啉代一齊，權(quán)丁胺制備。實施例179B此實施例纟安照實施例162中所述，用實施例179A代替實施例161A,并用4-氨基-N-環(huán)丁基-3-曱氧基苯曱酰胺代替4-(l-甲基哌啶-4-基)苯胺制備。HNMR(CD30D)51.70-1.88(m，2H),2.04-2.23(m，2H)，2.28-2.46(m，2H),3.43-3.88(m'8H，brd),4.00(s,3H),4.50(m,1H)，6.62(d,J=6.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,1.7Hz,1H)，7.57(d,J=1.7Hz，1H),8.04-8.20(m，2H).實施例180A此實施例按照實施例161A中所述，用4-氨基-4-甲基戊-2-酮單酸氳鹽和碳酸氫鈉(2.1當(dāng)量)代替叔丁胺制備。實施例180B此實施例按照實施例173B中所述，用實施例180A代替實施例173A制備。100HNMR(DMSO-d6)51.49(s，6H)，1.62-1.76(m,2H)，2.00-2.15(m，5H),2.17-2.28(m，2H),3.04(s,2H),3.90(s，3H)4.43(m,1H),7.07(s,m),7.44-7.56(m，2H)，8.13(s，1H)，8.31-8.43(m,2H)，8.48(d，J=7.3Hz，1H),8.62(s,1H),10.85(s,1H).實施例181A此實施例按照實施例161A中所述，用丙胺代替叔丁胺制備。實施例18IB此實施例按照實施例173B中所述，用實施例181A代替實施例173A制備。&NMR(DMSO-d6)50.88(t,J=7.3Hz，3H),1.45-1.58(m,2H),1.61-1.71(m'2H),1.99-2.13(m,2H),2.18-2.29(m,2H),3.43-3.52(m,2H)，3.90(s,3H),4.42(m,1H),6.79(d,J=5.2Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H),7.99(t，J=6.4Hz,1H)，8.13(d,J=8.2Hz,1H)，8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.51(d,J=7.6Hz,IH),10.84(s,1H).實施例182A此實施例按照實施例161A中所述，用苯胺代替叔丁胺制備。實施例182B此實施例按照實施例173B中所述，用實施例182A代替實施例173A制備。]HNMR(DMSO-d6)51.59-1.78(m,2H),2.01-2.14(m,2H),2.16-2.29(m,2H),3.91(s，3H)，4.41(m，1H),7.04(s'1H),7.12(t，J=7.2Hz,1H),7.33-7.44(m,4H)'7.45-7.51(m,2H),8.18(s,1H),8.29(d,J=8.5Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.44(d,J=7.3Hz,1H),10.28(s,1H),10.98(s,1H).實施例183A將實施例161A(0.63mmol)、硫化鈉水合物(70mg)和丙基溴(227mg)在水(2mL)和THF(lmL)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌1天，用乙酸乙酯稀l奪，用鹽水洗后干燥，過濾和濃縮。實施例183B此實施例按照實施例162中所述，用實施例183A代替實施例161A，和用4-氨基-N-環(huán)丁基-3-甲氧基苯曱酰胺代替4-(1-曱基哌啶-4-基)苯胺制備。HNMR(DMSO-d6)51.05(t,J=7.4Hz，3H),1.61-1.72(m,2H),1.72-1.79(m,2H)，2.02-2.14(m，2H),2.17-2.28(m,2H),3.47(t,J=7.2Hz，2H),3.96(s,3H),4.42(m，1H),6.69(d,J=5.5Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),8.03(s,1H)，8.42(d,J=5.5Hz,1H),8.46(d，J=8.9Hz,1H),8.50(d,J=7.7Hz，1H),11.76(s,m).實施例184A將4-氨基-2-溴吡啶(213mg)、實施例6(100mg)和21wt。/。乙醇鈉/乙醇(0.3mL)在二甲基亞砜(3mL)中的混合物在155。C下微波加熱20分鐘，然后濃縮。濃縮物用反相HPLC在RP18制備柱上用0.1%三氟乙酸/水/乙腈純化。HNMR(DMSO-d6)51.43(s,9H)，7.33(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H)，8.04(s,1H),8.20(d，J=5.8Hz,1H)，10.03(s，1H).實施例184B實施例184A(50mg)、聯(lián)苯-4-胺(31.3mg)、乙酸鈀(11)(2mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二曱基咕噸(7.8mg)和碳酸銫(98mg)的混合物在二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的混合物于160°C在孩￡波爐中加熱攪拌80分鐘并濃縮之。濃縮物用反相色i普法純化。^NMR(DMSO陽d6)51.43(s,9H),7.01(s,1H),7.13(d,J:5.2Hz,1H)，7.35(t,J=7.3Hz,m),7.47(t，J=7.6Hz，2H),7.57(d，J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=7.0Hz,2H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),8.00(d,J=6.4Hz,1H)，8.12(s,1H)，9.88(s,1H),10.22(s,m).實施例185此實施例按照實施例184中所述，用4-(吡啶-4-基)苯胺代替聯(lián)苯-4-胺制備。]HN感(DMSO-d6)51.11-1.61(m,9H),7.04(s,1H),7.06-7.12(m,1H),7.85(d,J=7.9Hz,2H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),8.08(s,1H),8.11(d,J=6.1Hz,1H),8.19(d,J=4.9Hz,2H),8.78(d,J=6.1Hz，2H),9.75(s,1H),9.99(s,1H).實施例186此實施例按照實施例184中所述，用4-氨基-N-環(huán)己基-3-甲氧基苯甲酰胺代替聯(lián)苯-4-胺制備。&NMR(DMSO-d6)51.06-1.21(m,1H)，1.24-1.39(m，4H)，1.43(s,9H),1.58-1.67(m,1H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.91(m,2H)'3.70-3.85(m,1H),3.89(s,3H)，7.04(d,J=0.9Hz,1H),7.12(dd，J=6.3,1.1Hz,1H),7.54(d,風(fēng)OHz，1H),7.58(m,1H)，7.57-7.60(m,1H),7.95(d,J=6—7Hz,1H)，8.16(s,1H),8.18(d,J=7.7Hz,1H),9.55(s,1H),10.31(s,1H).實施例187A4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.93g)、環(huán)戊胺(0.64mL)、HATU(2.5g)和TEA(0.90mL)在DMF(20mL)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌3天，用水和乙酸乙酯稀釋。將萃取物用鹽水洗并干燥(Na2S04),過濾和濃縮。濃縮物用45:55的己烷/乙酸乙酯在硅膠柱上快速色語純化。^NMR(DMSO-d6)51.51(m，4H)'1.68(m'2H),1.85(m,2H)，3.80(s，3H),4.18(m,1H)，5.18(s,2H),6.59(d，J=8Hz，1H),7.28(m,2H),7.81(brd,J=7Hz,1H).實施例187B在環(huán)境溫度下向2-氨基-4-氯嘧啶(0.23g)和3,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(0.35g)在THF(5mL)中的溶液加入95%的含油氫化鈉(55mg)。將混合物攪拌過夜，用二乙胺(0.14g)處理，攪拌過夜，濃縮。濃縮物用15:85己烷/乙酸乙酯在硅膠柱上快速色譜純化。^NMR(DMSO-d6)S1.18(m,6H),3.55(m,2H)，3.75(m，2H),7.05(d，J=6Hz,1H),8.40(d，J=6Hz,1H)，10.75(brs，1H).實施例187C向?qū)嵤├?87A(34mg)和實施例187B(40mg)在二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)中的溶液加入對甲笨磺酸-水合物(25mg)。將混合物在70。C攪拌過夜并濃縮。濃縮物用反相HPLC法純化。103HNMR(DMSO-d6)51.16(m，6H),1.64(m,4H),1.71(m，2H),1.90(m,2H),3.83(s,3H),4.23—，1H),6.61(d,J=6Hz,1H),7.45(dd,J=8Hz,2Hz,1H)，7.51(d,J=2Hz,1H),8.18(d,J=7Hz，1H),8.24(d'J=7Hz,1H)，8.26(d，J=7Hz，1H),8.46(brs,1H),10.49(brs,1H).實施例188A在(TC向3,4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(1.2g)在THF(20mL)中的溶液加入溴化新戊基鎂在乙醚中的1M溶液(9mL)。將混合物在O"C攪拌IO分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，用6M鹽酸(25mL)處理，用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗后干燥(Na2S04),過濾和濃縮。濃縮物用93:7的己烷/乙酸乙酯在硅膠上快速色i普純化。^N纖(CDC13)51.02(s,9H),1.48(t，J=7Hz,3H),2.49(s，2H),4.81(q,J=7Hz,2H).實施例188B向2-氨基-4-氯嘧啶(0.13g)和實施例188A(0.19g)在THF(2.5mL)中的溶液加入95%氫化鈉(28mg)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜并濃縮。濃縮物用6:4的己烷/乙酸乙酯在硅膠上快速色譜純化。^NMR(DMSO-d6)50.94(s，9H)，2.97(s,2H),7.53(d'J=6Hz，1H),8.63(d,J=6Hz,1H)，11.98(brs，1H).實施例188C此實施例按照實施例187C中所述，用實施例188B代替實施例187B制備。^NMR(DMSO-d6)50.92(s,9H)，1.54(m，4H),1.71(m,2H),1.90(m,2H),2.86(s,2H),3.83(s,3H),4.23(m,1H)，6.97(d,J=6Hz,1H),7.51(m,2H),8.07(s，1H),8.16(d,J=7Hz，1H),8.28(d,J=9Hz，1H)，8.44(d，J=6Hz,1H)'11.44(s，1H).實施例189A此實施例按照實施例188A中所述，用溴化戊基-3-鎂代替溴化新戊基鎂制備。HNMR(DMSO-d6)50.85(t,J=7Hz，6H),1.38(t,J=7Hz,3H),1.62(m,4H),2.82(m,1H),4.73(q,J=7Hz，2H).實施例189B此實施例按照實施例188B中所述，用實施例189A代替實施例188A制備。'實施例189C此實施例按照實施例187C中所述，用實施例189B代替187B制備。此實施例產(chǎn)物由反應(yīng)混合物中沉淀并被過濾分離。]HNMR(DMSO-d6)50.86(t，J=7Hz,6H),1.54(m，4H),1.71(m，6H)，1.91(m,2H),2.29(s,3H)，3.29(m,1H),4.24(m,1H),7.03(d,J=6Hz,1H),7.11(d，J=8Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,2H)，7.54(m,2H),8.19(d,J=7Hz，IH)，8.27(d,J=9Hz,IH)，8.28(brs,1H),8.45(d,J=6Hz,1H),11.52(s'1H).實施例190A在-78。C下向THF(20mL)中依次加入1.7M的叔丁基鋰/戊烷溶液(4.6mL)和1-溴-2-甲基-1-丙烯(0.53g)。將混合物攪拌30分鐘，加入3，4-二乙氧基環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(0.52g)在THF(30mL)中的溶液，攪拌40分鐘，用三氟乙酸酐(1.4g)處理，攪拌10分鐘，用水(IOmL)處理，用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗，干燥(Na2S04),過濾和濃縮。濃縮物用93:7的己烷/乙酸乙酯在硅膠上快速色譜純化。^NMR(固SO-d6)51.40(t,J=7Hz,3H),1.99(d,J=lHz,3H),2.14(s,3H)，4.77(q,J=7Hz，2H),6.05(m,m).實施例1卯B此實施例按照實施例188B中所述，用實施例190A代替實施例188A制備。^NMR(DMSO-d6)52.02(s,3H),2.18(s,3H)'6.73(s'1H),7.65(d,J=6Hz,1H),8.63(d,J=6Hz,1H)，11.92(brs,1H).實施例190C將實施例190B(30mg)、實施例187A(26mg)、乙酸鈀(3.8mg)、9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咕p屯(13.7mg)和碳酸銫(85mg)在二氧雜環(huán)己烷(1.8mL)中的混合物于微波反應(yīng)器中在150。C加熱IO分鐘，經(jīng)硅藻土(Celite⑤)過濾并濃縮。濃縮物用反相HPLC純化。]HNMR(DMSO-d6)51.54(m，4H),1.71(m'2H)，1.91(m,2H),1.99(s,3H),2.18(s,3H),3.95(s,3H),4.23(m,1H)，6.62(s,1H)，7.06(d,J=6Hz,1H),7.51(m,2H),7.98(s,1H),8.15(d，J=7Hz，1H),8.41(d,J=9Hz,1H),8.45(d,J=6Hz，1H),11.40(s,1H).實施例191A此實施例按照實施例12D中所述，用2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯代替3,4，5-三甲氧基苯胺，并用實施例161A代替實施例12C制備。'HNMR(DMSO-d6)510.46(s，1H),9.32(s,1H),8.25-8.31(m,2H)，7.67(dd，J=8.1,1.4Hz，1H),7.46(t，J=1.5Hz，1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.17(bs，1H),6.87(d，J=7.8Hz，1H)，3.63(s,2H),3.61(s,3H),1.36(s,9H).實施例191B向?qū)嵤├?91A(417mg)在THF/水(15mL)中的溶液加入氪氧化鋰(85mg)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，用1M鹽酸中和，分配在乙酸乙酯和水中。萃取液用鹽水洗后干燥(MgS04)，過濾和濃縮。]HN歐(DMSO-d6)S10.38(bs，1H),9.30(s,1H),8.29-8.35(m,2H),7.65(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.46(t，J=1.7Hz，1H),7.17-7.25(m，2H),6.84-6.88(m,1H),3.50(s,2H),1.37(s,9H).實施例191C此實施例按照實施例187A中所述，用實施例191B代替4-氨基-3-曱氧基苯甲酸，和用l-甲基哌啶-4-胺代替環(huán)戊胺制備。HNMR(DMSO-d6)510.55(s,1H),9.42(s,1H),8.29(m，2H)，8.22(d,J=7.3Hz,1H)，7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.45(m,1H),7.17-7.24(m,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H)，3.71-3.77(m,1H),3.36-3.43(m,4H),2.99-3.12(m,2H),2.75(d'J=4.6Hz,2H)，1.84-1.97(m,3H),1.54-1.62(m,2H),1.35(s,9H).實施例192此實施例按照實施例191C中所述，用吡啶-3-基曱胺代替1-甲基哌啶_4-胺制備。&NMR(DMSO-d6)510.52(s,1H),9.40(s,1H)'8.66(t，J=6.1Hz,1H),8.60(s,2H),8.29(m，2H),7.97(d,J=7.9Hz，1H)'7.59-7.63(m,2H),7.48(s，1H),7.23(t，J=7.8Hz,1H)，7.18(m,1H)，6.9(d,J=7.6Hz,1H)，4.36(d,J=6.1Hz,2H),3.17(s,2H),1.35(s,9H).實施例193A此實施例按照實施例12D中所述，用2-(3-氨基苯基)乙酸甲酯代替3,4,5-三甲氧基苯胺和用實施例161A代替實施例12C制備。實施例193B此實施例按照實施例191C所述，用實施例193A代替實施例191B制備。'HNMR(DMSO-d6)510.51(s,1H),9.34(s,1H)，8.29(m,2H),8.21(d,J=7.5Hz,1H)，7.59(d,J=8.1Hz,1H)，7.46(m,1H)，7.16-7.24(m，2H),6.86-6.91(m，1H),3.69-3.76(m，1H),3.40-3.44(m,2H),3.36(s,3H),2.97-3.08(m,2H),2.75(d,J=4.7Hz,2H),1.82-1.98(m,2H),1.50-1.65(m,2H),1.36(s,9H).實施例194此實施例按照實施例191C中所述，用環(huán)丁胺代替l-甲基哌啶-4-胺和用實施例193A代替實施例191B制備。]HNMR(DMSO-d6)510.48(s,1H),9.33(s，1H),8.26-8.30(m,3H),7.59(dd'J=8.0,1.5Hz，1H),7.42(m,1H),7.16-7.23(m,2H),6.87(d，J=7.5Hz，1H)，4.08-4.22(m,1H),3.17(s,2H),2.07-2.17(m,2H),1.81-1.94(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.36(s,9H).實施例195將實施例102(30mg)、2-乙炔基吡啶(19.6mg)、碘化銅(1)(1.2mg)、107TEA(45pL)和U，-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(n)(5.3mg)在DMF(1.5mL)中的混合物在90。C加熱4小時，冷卻，用水處理，用乙酸乙酯萃取。將萃取液去水(MgS04),過濾和濃縮。濃縮物用乙腈/水/0.1%三氟乙酸進(jìn)行反相HPLC純化。工HNMR(DMSO-d6)510.49(s,1H),9.7(s,1H),9.34(s,1H),8.56(s,1H),8.36(d,J:5.4Hz,1H)，8.3(s,1H),7.94-7.98(m,1H),7.81(d,J=8.8Hz,2H)'7.52(d,J=8.8Hz,2H)，7.46(dd'J=7.6Hz，4.9Hz,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),1.40(s，9H).實施例196此實施例按照實施例195中所述，用戊-l-炔代替2-乙炔基吡啶制備。JHNMR(CD3OD)58.19(d,J=6.1Hz，1H),7.52(d,J=8.54Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H)，7.1(s，1H),2.38(t,J=6.9Hz，2H)，1.59-1.64(m,2H),1.38(s，9H)，1.05(t,J=7.5Hz，3H).實施例197實施例102(60mg),N,N-二乙基丙-2-炔-l-胺(90|uL)、碘化銅(1)(1.2mg)、二氯二(三苯膦)合鈀(n)(9.1mg)和三苯膦(1.7mg)在THF(2mL)中的混合物在9(TC加熱4小時，冷卻和濃縮。濃縮物用反相HPLC法純化。&NMR(DMSO-d6)510.55(s,1H),9.83(s,1H),9.7(s,1H),9.35(d,J=5.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H)，7.46(d,J=8.9Hz,2H),7.26(d，J=5.5Hz,1H),4.36(d,J=4.6Hz,2H),3.23-3.28(m，4H),1.37(s，9H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).實施例198實施例102(60mg)、丁-3-烯-1-醇(13pL)、乙酸4巴(11)(1.5mg)、三鄰曱苯基膦(4mg)和TEA(22^L)在DMF(2mL)中的混合物于微波爐中在110。C加熱10分鐘，冷卻，用水處理并用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗后干燥(MgS04),過濾和濃縮。濃縮物用HPLC法純化。1HNMR(DMSO-d6)510.48(s,1H),9.46(s,1H),8.31(s,1H),8.29-8.30(m,2H),7.6(d,J:8.5Hz，2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=5.8Hz,1H),6.37(d,J=15.9Hz,1H),6.13-6.19(m,1H),3.49-3.53(m,2H),2.30-2.34(m,2H)，1.37(s,1H).實施例199此實施例按照實施例198中所述，用2-乙烯基吡啶代替丁-3-烯-1-醇，并用曱醇研制產(chǎn)物而得到。HNMR(DMSO-d6)S10.8(s,1H),9.58(s,1H)，8.54(dd，J=4.9Hz,1.5Hz,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H)，8.29(s,1H),7.73-7.76(m，3H),7.58-7.61(m,3H),7.49(d，J=7.8Hz,1H),7.21(m，3H),1.37(s,9H).實施例200此實施例按照實施例199中所述，用戊-l-烯代替2-乙烯基吡啶和用HPLC法純化產(chǎn)物來制備。&NMR(DMSO-d6)510.46(s,1H),9.39(s,1H),8.29-8.30(m,2H),7.62(d，J=8.6Hz,2H),7.31(d，J=8.6Hz,2H),7.19(d,J=5.8Hz,1H)，6.34(d,J=16.0Hz，1H),6.12-6.19(m，1H),2.12-2.19(m,2H)'1.42-1.48(m,2H),1.36(s,9H),0.92(t，J=7.4Hz,3H).實施例201A實施例161A(140mg)、2-甲氧基-4-硝基苯胺(93mg)、乙酸鈀(11)(8.9mg)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基咭噸(34.7mg)和碳酸鈀(325.8mg)在二氧雜環(huán)己烷(3.5mL)中的混合物于微波爐中在160。C加熱40分鐘，冷卻和過濾。將濾液懸浮在5%的甲醇在二氯甲烷/水中的溶液里，過濾。實施例201B實施例201A(800mg)和氯化錫(II)二水合物(2.1mg)在15:1DMF/水中的混合物在50。C攪拌6.5小時，用碳酸氬鈉和鹽水處理，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥(MgS04),過濾和濃縮。濃縮物用甲醇研制。NMR(DMSO-d6)510.40(s,H)，8.48(s，1H),8.15(d,J=5.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.34(d,J=8.1Hz,m)，7.0(d，J=5.1Hz,1H)，6.29(d，J=2.4Hz,1H),6.14(dd,J=8.5Hz,2.4Hz,IH),4.95(s,2H)，3.68(s,3H).實施例201C實施例201B(60mg)、HATU(71.6mg)、TEA(26^L)和環(huán)戊烷曱酰胺(20.4pL)在DMF中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌4.3小時，用乙酸乙酯萃取。濃縮物用水和鹽水洗，干燥(MgS04),過濾和濃縮。濃縮物用甲醇研制，用HPLC純化。HNMR(DMSO-d6)510.58(s,1H),9.85(s,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz，1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H)，7.10(dd,J=8.6Hz,2.2Hz,2H)，3.78(s,3H)，2.70-2.81(m,1H),1.80-1.87(m,2H),1.63-1.75(m,4H),1.53-1.58(m,2H),1.43(s,9H).實施例202A6-氨基煙酸(1.0g)的DMF(43mL)溶液、環(huán)戊胺(1.07mL)、HOBt水合物(1.46g)、EDCI(2.07g)和TEA(1.5mL)在二氯甲烷(43mL)中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌20小時并過濾。濾液用-友酸氫鈉水溶液和水洗。實施例202B將實施例161A(35mg)、實施例202A(28mg)、乙酸4巴(11)(2.2mg)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基咭噸(8.7mg)和碳酸銫(81.3mg)在二氧雜環(huán)己烷(1.5mL)中的混合物在160。C微波加熱40分鐘，用乙腈/水/0.1%三氟乙酸進(jìn)4亍反相HPLC純化。、NMR(DMSO-d6)510.71(s，1H),8.76(d，J=2.4Hz,1H),8.45(d,J=5.8Hz,1H)，8.42(s'1H),8.37(d,J=7.1Hz,1H)，8.26(dd,J=8.8Hz,2.03Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.35(d,J=9.2Hz,1H),4.2-4.27(m,1H),1.86-1.93(m,2H),1.68-1.72(m,2H),1.53-1.59(m,4H),1.41(s，9H).實施例203A向4-氨基-3-氟苯曱酸(0.5g)在THF(40mL)中的溶液加入環(huán)戊胺(0.478mL)、HOBt水合物(0.653g)、EDCI(0.926g)和TEA(0.673mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時并濃縮。濃縮物用水處理，用乙酸乙酯萃取。萃取液用石友酸氫鈉水溶液和鹽水洗，干燥(MgS04),過濾和濃縮。濃縮物用乙酸乙酯/己烷研制。實施例203B此實施例按照實施例202B中所述，用實施例203A代替實施例202A制備。]HNMR(DMSO-d6)510.51(s，1H)，9.08(s，1H),8.37(s,1H),8.32(d,J=5.8Hz,1H),8.25(d,J=7.1Hz，1H),7.94(t,J=8.1Hz,1H),7.67-7.76(m,2H),7.28(d,J=5.8Hz,IH)，4.18-4.25(m,1H),1.84-1.93(m,2H),1.66-1.7](m，2H)，1.49-1.58(m,4H),1.39(s，9H).實施例204實施例161A(2g)和4-氨基苯甲酸(1.5g)在2，2,2-三氟乙醇(30mL)中回流24小時。將混合物冷卻和過濾。濾液用甲醇和乙醚洗。4NMR(畫S0-4)510.52(brs,1H)，9.79(s,IH),8.37(d,1H),8.31(s,1H),7.85(dd,4H)，7.30(d,1H),1.68(s,9H).實施例2050.07M的實施例204在DMA中的溶液(0.7mL)用0.07M的四氟硼酸O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲饊鹽在DMA中的溶液(0.7mL)、0.2M的(R)-2-氨基-2-曱基戊-l-醇的DMA溶液(3mL)和0.2M的DIEA在DMA中的溶液(0.7mL)處理，在80。C搖動4小時，藉助甲醇流過一只1g的Si-Carbonate柱并且濃縮。濃縮物用反相HPLC纟屯4匕。NMR(DMSO-d6)58.33(d,1H),7.83(d,2H),7.71(d,2H)，7.27(brd,1H),4.06(m,IH)，3.40(m,2H),1.61(m,1H),1.39(m,2H)，1.35(s,9H)，0.87(m,6H).實施例206此實施例按照實施例205中所述，用(S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺代替(R)-2-氨基-2-曱基戊-1-醇制備。]HNMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.88(d,2H),7.75(d,2H),7.28brd(1H),4.45(m,1H),1.66(m,2H),1.56(m,1H),1.35(s，9H),0.90(dd,6H).實施例207此實施例按照實施例205中所述，用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇代替(R)-2-氨基-2-甲基戊-l-醇制備。mHNMR(DMSO-d6)58.34(d1H)，7.88(d,2H),7.75(d,2H)，7.33(m,6H),5.07(m,1H)，3.71(m,2H),.35(s，9H).實施例208此實施例按照實施例205中所述，用3-乙氧基丙-l-胺代替(R)-2-氨基-2-曱基戊-l-醇制備。^NMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.82(d，2H),7.73(d，2H)，7.28(brd，1H),3.42(m，4H),3.31(t'2H),1.76(m，2H),1.35(s,9H),1.11(t,3H).實施例209此實施例按照實施例205中所述，用3-(甲硫基)丙-1-胺代替(11)-2-氨基-2-曱基戊-l-醇制備。]HNMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.82(d,2H),7.74(d,2H),7.27(brd,1H)'3.34(t，2H),2.51(t,2H),2.06(s,3H),1.79(m,2H),1.35(s,9H).實施例210此實施例按照實施例205中所述，用N，，N，-二曱基丁烷-l，4-二胺代替(尺)-2-氨基-2-曱基戊-1-醇制備。'HNMR(DMSO-d6)5S.34(d1H),7.78(dd,4H)，7.24(brd，1H),3.30(t，2H),3.08(t,2H),2.78(s，3H),1.65(m，2H),1.57(m,2H),1.36(s，9H).實施例211此實施例按照實施例205中所述，用2-苯氧基乙胺代替(R)-2-氨基-2-曱基戊-l-醇制備。^NMR(DMS0-4)58.34(d1H),7.85(d,2H),7.74(d,2H),7.30(m,3H),6.96(m,3H),4.11(t,2H),3.64(t,2H),1.35(s,9H).實施例212此實施例按照實施例205中所述，用l-(3-氨基丙基戶比咯烷-2-酮代替(R)-2-氨基-2-甲基戊-1-醇制備。工HNMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.82(d,2H),7.75(d，2H),7.29(brd，1H)，3.37(t,2H),3.34(m,4H)，2.26(t，2H),1.94(m，2H),1.71(m,2H)，1.36(s，9H).實施例213此實施例按照實施例205中所述，用2-0甲氧基-lH-吲哚^-基)乙胺代替(R)-2-氨基-2-曱基戊-l-醇制備。工HNMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.78(dd，4H)，7.25(d,2H),7.14(s,1H)，7.07(d，1H),6.73(dd,1H)，3.53(t,2H),2.93(t，2H),1.37(s,9H).實施例214此實施例按照實施例205中所述，用(3,4-二氟苯基)甲胺代替(11)-2-氨基-2-甲基戊-l-醇制備。!HNMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.86(d，2H)，7.76(d,2H),7.27(m,4H),4.45(s，2H),1.35(s,9H).實施例215此實施例按照實施例205中所述，用(8)-1-(萘-1-基)乙胺代替(尺)-2-氨基-2-甲基戊-l-醇制備。^NMR(DMSO-d6)S8.34(d1H),8.20(d,1H),7.95(d，1H),7.87(d,2H),7.84(d,1H)，7.75(d,2H),7.57(m,4H),7.22(brd，1H),5.95(m，1H)，1.62(d,3H),1.35(s,9H).實施例216此實施例按照實施例205中所述，用4-(2-氨乙基)苯磺酰胺代替(R)-2-氨基-2-甲基戊-l-醇制備。HNMR(DMSO-d6)58.34(d1H),7.76(m,6H),7.45(d,2H),7.26(brd,1H),3.53(t,2H),2.94(t,2H),1.36(s，9H).實施例217將實施例204在DMA中的0.06M溶液(0.8mL)用四氟硼酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲鏃鹽在DMA中的0.06M溶液(0.8mL)、吡啶-2基曱胺在DMA中的0.2M溶液(0.3mL)和DIEA在DMA中的0.2M溶液(0.8mL)處理，在80。C搖動4小時，藉助甲醇流過一只1gSi-Carbonate柱并且濃縮。濃縮物用反相色譜法純化。工HNMR(DMSO-d6)58.7(d1H)，8.40(td,1H),8.35(d,1H),7.87(m，6H),7.25(brd,1H),4.78(s,2H),1.37(s,9H).實施例218此實施例按照實施例217中所述，用2-(lH-咪唑-4-基)乙胺代替吡啶-2-基甲胺制備。iHNMR(DMSO-d6)58.93(d,m),8.34(d,1H),7.76(m'4H),7.41(s,1H)，7.22(brd,1H),3.57(t,2H),2.93(t,2H)，1.35(s,9H).實施例219此實施例按照實施例217中所述，用2-嗎啉乙胺代替吡啶-2-基甲胺制備。]11NMR(DMSO-d6)58.35(d，1H),7.81(m，4H),7.24(brd,1H),4.00(m,2H),3.66(m,4H),3.54(m,2H)，3.32(t,2H)3.15O,2H),1.37(s,9H).實施例220實施例161A(3.02g)和4-氨基-3-曱氧基苯曱酸(2.7g)在2,2,2-三氟乙醇(30mL)中回流24小時。將混合物冷卻并過濾，濾液用曱醇和乙醚洗。114HNMR(DMSO-d6)510.70(brs，1H),8.44(d,1H),8.42(s,1H)，8.37(d'1H),7.98(s，1H)，7.59(dd,m),7.52(d,1H),7.19(d,1H),3.93(s,3H),1.45(s,9H).實施例221將實施例220(99mg)、HATU(119mg)和二異丙基乙胺(0.08mL)在DMF(lmL)中的溶液于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時，加入N，,N，-二甲基環(huán)己烷_1,4-二胺(44mg),將混合物攪拌24小時后濃縮。濃縮物用反相HPLC法使用乙腈/水/0.1%三氟乙酸純化。^NMR(DMSO-d6)510.80(brs,1H),9.45(brs,1H),8.32(m,4H)，7.50(m,2H),7.18(brd,1H),3.93(d,3H)，3.18(m，1H),2.76(d,6H)'2.02(m,3H),1.81(m,3H),1.59(m,3H),1.43(s，9H).實施例222此實施例按照實施例221中所述，用2-曱基-l-嗎啉丙-2-胺代替N，,N'-二曱基環(huán)己烷-l,4-二胺制備。NMR(DMSO-d6)510.78(brs,1H),8.36(m,3H),8.14(d，1H),8.06(d,1H),7.53(m，2H)，7.16(brd,1H),3.93(m,5H),3.80(m，2H),3.67(m,2H),3.48(m,2H),3.20(m,2H),1.50(s,6H),1.44(s,9H).實施例223此實施例按照實施例221中所述，用l-乙基哌啶-3-胺代替N，,N，-二甲基環(huán)己烷-l,4-二胺制備。(DMSO-d6)510.82(brs,1H)，9.58(brs，1H),8.46(m,2H)，8.38(m，2H)，8.10(brs,1H),7.52(m，1H),7]8(m,1H),3.93(s,3H)，3.51(m'2H),3.17(m,2H)，2.74(m,2H)，1.96(m,2H)，1.71(m,3H),1.44(s,9H),1.24(t，3H).實施例224實施例161A(511mg)和4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(610mg)在2,2,2-三氟乙醇(20mL)中的混合物回流24小時，冷卻，用乙腈/水/0.1%三氟乙酸進(jìn)行反相HPLC色"i普純化。HNMR(DMSO-d6)S10.62(brs,1H)，9.20(brs，1H),8.38(d，1H)，8.28(brs,1H),8.22(d,1H)，7.91(dd,1H),7.84(m,1H),7.36(brd,1H)，1.36(s,9H).實施例225此實施例按照實施例221中所述，用實施例224(21mg)代替實施例220,和用環(huán)丁胺(8mg)代替N，,N，-二曱基環(huán)己烷-1，4-二胺制備。JHNMR(DMSO-d6)510.61(brs,1H),9.17(s,1H),8.69(d,1H),8.34(m，2H),8.08(d,1H)，7.90(m,2H),7.35(brd,1H)'4.42(m,1H),2.23(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H)，1.36(s,9H).實施例226A將2,6-二氯-9H-噤呤(0.567g)、千基溴(1.03g)和碳酸鉀(1.38g)在DMF(IOmL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，分配在乙酸乙酯和水之中。萃取液用鹽水洗，用MgS04干燥，過濾，離心和濃縮。濃縮物用快速色譜法在硅膠上純化，使用2:3的乙酸乙g旨/己烷洗脫。^NMR(DMSO-d6)58.86(s,1H),7.31-7.37(m,5H),5.51(s,2H).實施例226B實施例226A(0.280g)、3-氨基-4-(叔丁基氨基)環(huán)丁-3-烯-l,2-二酮(0.170g)和碳酸鉀(0.138g)在2-丙醇(10mL)中的混合物加熱回流2小時，冷卻后濃縮。將濃縮物分配在乙酸乙酯和水中，分離出萃取物，用鹽水洗，用MgS04干燥，過濾和濃縮。濃縮物用2:3的乙酸乙酯/己烷在石圭月交上快速色譜純化。^NMR(DMSO-d6)511.71(s，1H),8.60(s,1H),8.56(s，1H),7.39-7.39(m,5H),5.44(s,2H),1.47(s,9H).實施例226C將實施例226B(0.082g)、4-氨基-N-環(huán)丁基-3-曱氧基苯曱酰胺(0.049g)、乙酸鈀(11)(4.5mg)、9,9-二曱基-4，5-二(二苯基膦基)p占噸(17.4mg)和碳酸4巴(0.078g)在二氧雜環(huán)己烷(2mL)中的混合物在150。C微波加熱10分鐘。將該混合物用100:1的乙酸乙酯/曱醇在硅膠上快速色譜純化。HNMR(DMSO-d6)511.11(s,1H)，8.56(d,J=8.2Hz,1H),8.48(d，J:7.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.79(s，1H),7.49-7.54(m,2H)，7.38-7.44(m,4H),7.30-7.33(m，1H)，5.43(s,2H),4.41-444(m'1H)'3.94(s,3H),2.21-2.25(m,2H),2.06-2.12(m,2H),1.66-1.71(m,2H),1.45(s,9H).實施例226D將實施例226C(45mg)、10%把/石友(10mg)和氯化鈀(II)(lOmg)在370/。鹽酸(0.5mL)和甲醇(5mL)中的混合物于1氣壓的氫氣下攪拌過夜，過濾和濃縮。濃縮物用反相HPLC法在ds柱上^f吏用乙腈/水/0.1%三氟乙酸純化。^NMR(DMSO-d6)511.06(s,1H),8.61(d,J=8.9Hz,1H),8.47(d,J=7.7Hz,1H),8.43(s，1H),8.24(s,1H),7.76(s,1H)'7.50-7.52(m,2H),2.19-2.28(m,2H),2.06-2.11(m,2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.47(s,9H).以上的描述意在示例說明而不是限制本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的變動和修改都被包括在權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。11權(quán)利要求1.一種式(1)化合物或其治療上可接受的鹽，其中X1是X2，OX2，SX2，S(O)X2，SO2X2或N(A1)(B1)；X2是X3，X4，X5或X6；X3是未稠合的或是與苯、雜芳烴或X3A稠合的苯基；X3A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；X4是未稠合的或是與苯、雜芳烴或X4A稠合的雜芳基；X4A是環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；X5是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或X5A稠合；X5A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；X6是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被以下基團(tuán)取代苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1，2，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基或1，2，3-三唑基；A1和B1獨立地選自H，R1，C(O)R1，C(O)OR1，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，SO2NHR1或SO2N(R1)2；R1是R2，R3，R4或R5；R2是未稠合的或與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R3是未稠合的或與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R4是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的，或是與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R5是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R6，OR6，C(O)OR6，C(O)NH2，C(O)NHR6，C(O)N(R6)2，NHC(O)R6，NR6C(O)R6，OH，(O)，CN，NH2，NHR6，N(R6)2，F(xiàn)，Cl，Br或I；R6是R7，R8或R9；R7是未稠合的或與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R8是未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R9是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；C1是H，R10，C(O)R10，C(O)OR10，C(O)NHR10，C(O)N(R10)2，SO2NHR10或SO2N(R10)2；R10是R11，R12，R13或R14；R11是未稠合的或與苯、雜芳烴或R11A稠合的苯基；R11A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R12是未稠合的或與苯、雜芳烴或R12A稠合的雜芳基；R12A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R13是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R13A稠合；R13A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R14是烷基，烯基或炔基，它們均是未被取代的或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R14A，OR14A，C(O)OR14A，C(O)NH2，C(O)NHR14A，C(O)N(R14A)2，NHC(O)R14A，C(O)R14A，OH，CN，NH2，NHR14A，N(R14A)2，F(xiàn)，Cl，Br或I；R14A是R15，R16或R17；R15是未稠合的或與苯、雜芳烴或R15A稠合的苯基；R15A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R16是未稠合的或與苯、雜芳烴或R16A稠合的雜芳基；R16A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R17是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R17A稠合；R17A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；D1是R18，R19或R20；R18是嘧啶基，它是未稠合的或與苯、雜芳烴或R18A稠合，并且是未取代的或是被獨立選自CN、NO2、F、Cl、Br或I的1、2或3個取代基取代；R18A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R19是未稠合的或與苯、雜芳烴或R19A稠合的吡啶基，并被OR21、SR21、SO2R21或NHR21取代；R19A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R20是呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1，2，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1，2，3-三唑基，它們均是未稠合的或是與苯或雜芳基稠合，并被R21、OR21、SR21、SO2R21、NHR21或N(CH3)R21取代；R21是R22，R23，R24或R25；R22是未稠合的或與苯、雜芳烴或R22A稠合的苯基；R22A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R23是未稠合的或與苯、雜芳烴或R23A稠合的雜芳基；R23A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R24是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R24A稠合；R24A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R25是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R26，OR26，C(O)OR26，C(O)NH2，C(O)NHR26，C(O)N(R26)2，NHC(O)R26，NR26C(O)R26，OH，CN，NH2，NHR26，N(R26)2，F(xiàn)，Cl，Br或I；R26是R27，R28或R29；R27是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R27A稠合的苯基；R27A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R28是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R28A稠合的雜芳基；R28A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R29是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R29A稠合；R29A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；以上各環(huán)形部分均獨立地是未取代的，進(jìn)一步未取代的，被獨立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個取代基取代或進(jìn)一步取代的R30，OR30，SR30，S(O)R30，SO2R30，C(O)R30，CO(O)R30，OC(O)R30，OC(O)OR30，NH2，NHR30，N(R30)2，C(O)NH2，C(O)NHR30，C(O)N(R30)2，SO2NH2，SO2NHR30，NHSO2R30，N(R30)SO2R30，SO2N(R30)2，CF3，CF2CF3，C(O)H，CN，C(O)OH，(O)，OH，NO2，CF3，CF2CF3，OCF3，OCF2CF3，F(xiàn)，Cl，Br或I；R30是R31，R32，R33或R34；R31是未稠合的或與苯、雜芳烴或R31A稠合的苯基；R31A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R32是未稠合的或與苯、雜芳烴或R32A稠合的雜芳基；R32A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R33是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或是與苯、雜芳烴或R33A稠合；R33A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R34是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或被獨立選自以下基團(tuán)的1、2或3個取代基取代R35，OR35，SR35，C(O)OR35，NH2，NHR35，OH，N(R35)2，C(O)NH2，C(O)NHR35，C(O)N(R35)2，NHC(O)R35，N(R35)C(O)R35，F(xiàn)，Cl，Br或I；R35是R36，R37，R38或R39；R36是未稠合的或與苯、雜芳烴或R36A稠合的苯基；R36A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R37是未稠合的或與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基；R37A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R38是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯、雜芳烴或R38A稠合；R38A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R31-33和R36-38代表的部分獨立地是未取代的，或是被獨立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個取代基取代R39，OR39，C(O)OR39，NH2，NHR39，N(R39)2，C(O)NH2，C(O)NHR39，C(O)N(R39)2，NHC(O)R39，N(R39)C(O)R39，SO2NH2，SO2NHR39，SO2N(R39)2，(O)，CN，F(xiàn)，Cl，Br或I；和R39是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1，2，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1，2，3-三唑基取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中XlX2,SX2或N(A)(B1》X2AX3，X4,X、X6;f是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；XA是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；xs是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；乂6是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異嚅唑基，1,2,3-喁二唑基，1,2，5-喁二唑基，^惡唑基，敗。秦基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1,2，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三。秦基或1,2,3-三唑基取代；A1和B'獨立地選自H,R1,C(O)R],C(0)OR1,C(O)NHR1,C(。)N(R1)2，S02NHR/或S02N(R、；W是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；W是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；尺4是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；Rs是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被獨立選自R6、OH、(0)、CN、NH2、NHR6、N(R6)2、F、Cl、Br或I的1、2或3個取代基取代；R6是R7，R^R9;R7是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；Rs是未稠合的友與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；119是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均為未稠合的或是與苯或雜芳烴稠合；D工是R18，Rill20;R18是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的嘧啶基，并且是未取代的或是被獨立選自CN、N〇2、F、Cl、Br或I的1、2或3個取代基取代；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的吡啶基；112°是呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異喁唑基，1,2,3-嚅二唑基，1,2,5-嚅二唑基，嚙唑基，吡。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-漆二唑基，p塞唑基，噻吩基，三。秦基或1,2,3-三唑基，它們均是未稠合的或是與苯或雜芳基稠合，并且被NHR21或N(CH3)R"取代；R"是R22，R23,R2lR25;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R^是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或是被獨立選擇的1、2或3個1126取代；R26是R27，R2S1R29;R"是未稠合的或與笨或雜芳烴稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；以上的各環(huán)形部分均獨立地是未取代的，進(jìn)一步未取代的，；故獨立選自以下基團(tuán)的l、2、3、4或5個取代基取代或進(jìn)一步取代的R3Q,OR30,C(O)R30，NH2,NHR30,N(R30)2,C(〇)NH2,C(O)NHR30,C(O)N(R30)2,S02NH2,SO2NHR30，NHSO2R30，N(R30)S〇2R30,SO2N(R30)2,CF3，CF2CF3，C(O)H,CN，C(O)OH,(0)，OH,N02,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3，F(xiàn),Cl，Br或I;R3o是R",R32,R"或R34;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷經(jīng)或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或被l、2或3個獨立選才奪的R35、OR35、SR35、C(O)OR35、NH2、NHR35、〇H、N(R35)2、C(〇)NH2、C(O)NHR35、C(0)N(R35)2、NHC(O)R35、N(R35)C(0)R35、F、Cl、Br或I取代；R35是R36,R37,R38或R39;1136是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基；R^A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合；R"A是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R""和R36-38代表的部分獨立地是未取代的，或是被獨立選自以下基團(tuán)的l、2、3、4或5個取代基取代R39,OR39，C(0)OR39,NH2，NHR39,NHR39，N(R39)2,C(〇)NH2,C(0)NHR39,C(。)N(R39)2,NHC(O)R39，n(R39)c(0)r39，so2nh2,S02nhr39,S02n(r39)2,(0)，cn,f,Cl,Br或I;和R"是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異嚅唑基，1,2，3-喁二唑基，1,2,5-喁二唑基，喁唑基，p比。秦基，吡唑基，噠。秦基，嘧啶基，吡咯基，1,2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三。秦基或1,2,3-三唑基取代。3.權(quán)利要求2的化合物，其中X'是X2,SX2或N(A1)(81》乂2是乂5或乂6;X'是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，X^是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異嗜唑基，1,2,3J惡二唑基，U，5-喁二唑基，喁唑基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1,2，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三。秦基或1,2,3-三唑基取代；A和B是獨立選擇的R1;r/是r2,r3,r4或r5;R"是未稠合的或與苯稠合的苯基；W是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；W是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；W是烷基、烯基或炔基，它們均是未取代的，或是被l、2或3個獨立選4奪的R6、OH、(O)、CN、NH2、NHR6、N(R6)2、F、Cl、Br或I取代；r6是R7,R8或R9;R7是未稠合的或與苯稠合的苯基；Rs是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；W是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基；它們均是未稠合的或與苯稠合；DlR18,R?；騌2o;R"是未稠合的或與苯稠合的嘧啶基，它是未取代的，或是被l、2或3個獨立選擇的CN、N〇2、F、Cl、Br或I取代；R19是未稠合的或與苯稠合的吡啶基；R^是呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異^惡唑基，1,2,3-嚅二唑基，1,2,5-嚙二唑基，嚅唑基，吡。秦基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡咯基，1，2,4-。塞二唑基，p塞唑基，漆吩基，三口秦基或1,2，3-三唑基，它們均是未稠合的或是與苯或雜芳基稠合，并且被NHR21或N(CH3)R"取代；R"是R22,R23,1124或1125;R"是未稠合的或與苯、雜芳烴或R^a稠合的笨基；R"a是環(huán)烷烴，環(huán)烯烴，雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；R"是烷基、烯基或炔基，它們是未取代的或是被l、2或3個獨立選擇的R"取代；R26是R27，R284R29;R"是未稠合的或與苯稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；以上各環(huán)形部分獨立地是未取代的，進(jìn)一步未取代的，；故獨立選自以下基團(tuán)的1、2、3、4或5個取代基取代或進(jìn)一步取代的R30，OR30，C(O)R30，NH2,N(R30)2,C(O)NHR30，C(O)N(R30)2,S〇2NH2，NHSO2R30，CN,C(O)OH,(O),OH,N02,CF3,OCF3,F,CI,Br或I;R3o是R31，R32,1133或1134;R"是未稠合的或與苯稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；1134是烷基，烯基或炔基，它們均是未取代的或被]、2或3個獨立選擇的R35、OR35、SR35、OH、N(R35)2取代；R"是R36，R37,R3lR39;R"是未稠合的或與苯稠合的苯基；R"是未稠合的或與苯稠合的雜芳基；R"是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們均是未稠合的或與苯稠合；r"-"和1136-38代表的部分獨立地是未取代的，或是被獨立選擇的1、2、3、4或5個R39、OR39、N(R39)2、S〇2NH2、(O)、CN、F、Cl、Br或I取4義；和R"是烷基、烯基和炔基，它們均是未取代的或是被苯基，呋喃基，咪唑基，異噻唑基，異哺唑基，U,3-"惡二唑基，1，2,5^惡二唑基，喁唑基，吡。秦基，吡唑基，噠口秦基，嘧啶基，吡咯基，1，2,4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三嗪基或1,2,3-三唑基取代。4.一種組合物，其中含有賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。5.—種治療哺乳動物中結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、上皮卵巢癌、食管癌、成肝細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、口咽癌、卵巢癌或鱗狀細(xì)胞癌的方法，該方法包括向其施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。全文摘要公開了抑制plk1的化合物，含有該化合物的組合物，以及使用該化合物治療疾病的方法。文檔編號C07C225/20GK101448778SQ200780018695公開日2009年6月3日申請日期2007年5月24日優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日發(fā)明者A·瓦蘇德文,G·薩利文,H·Q·張,J·M·米亞施羅,K·W·伍茲,L·王,L·赫克薩默,M·普日圖林斯卡,N·林,R·B·迪波爾德,S·W·久里克,T·D·彭寧,T·索溫,V·L·吉蘭達(dá),Y·童,Z·夏,Z·陶申請人:艾博特公司