專利名稱：：用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制造適用于制備托特羅定、飛索特羅定及其它藥學(xué)上有用化合物的中間體的改良方法。本發(fā)明還提供使用此類中間體來(lái)制造此類藥學(xué)上有用化合物的改良方法。托特羅定，即(2-[(lR)-3-[雙(l-甲基乙基)氨基]-l-苯基丙基]-4-甲基苯酚或(+)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯萄-3-苯基丙基胺〉，為用于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥(包括尿失禁)的毒蕈堿受體拮抗劑。在1997年它已獲得首次銷售許可(以酒石酸鹽形式)并在接下來(lái)多年以商品名DETROL及DETRUSITOL積極投入許多市場(chǎng)。托特羅定酒石酸鹽公開在國(guó)際專利申請(qǐng)案WO89/06644(更詳細(xì)地，見實(shí)例22及權(quán)利要求第7項(xiàng))中。WO98/29402公開一種用于制造托特羅定的方法，其包括縮合對(duì)-甲酚(a)與肉桂酸(b)，然后使用還原劑(諸如二異丁基氫化鋁(DIBAL)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或三-叔-丁氧基氫化鋁鋰)還原所形成內(nèi)酯(c)以得到對(duì)應(yīng)的苯并批喃-2-醇化合物(d)。然后可通過(guò)與二異丙基胺進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，接著添加水性鹽酸而使該苯并吡喃-2-醇化合物轉(zhuǎn)化成外消旋托特羅定鹽酸鹽(e)。最后，通過(guò)使用NaOH/NaHC03以中和該鹽酸鹽(e)并接著使用L-酒石酸進(jìn)行拆分而形成托特羅定L-酒石酸鹽。該方法圖示于以下圖解l中。HtS04DIBALMaOH(a)HOJf"'(1)NaOH/CHjOjL-酒石酸由上可知，在由WO98/29402所公開的方法中，該苯并吡喃-2-醇化合物(d)以兩步驟制成且涉及使用相當(dāng)昂貴的還原劑(DIBAL)。WO01/49649描述使上述化合物(d)的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行還原胺化反應(yīng)以得到托特羅定及其對(duì)映異構(gòu)體。此類化合物(d)的對(duì)映異構(gòu)體是通過(guò)對(duì)映異構(gòu)選擇性反應(yīng)而制成。該申請(qǐng)案還涉及適用于類似化合物(特別是該酚環(huán)中的甲基被5-羥基甲基取代的托特羅定的類似物)的相同方法。美國(guó)專利申請(qǐng)案2003/0236438(MacMiUian等人)公開了比較復(fù)雜的手性咪唑啉酮催化劑[例如(2S，5S)-5-節(jié)基-2-叔-丁基-3-甲基咪唑啶-4-酮訴于進(jìn)行苯胺親核物與a，0-不飽和醛的對(duì)映異構(gòu)選擇性1,4-加成反應(yīng)的用途(此作用也描述于MacMillan等人，J.Am.Chem.Soc.，2002，124,7894-7895中)。美國(guó)專利申請(qǐng)案2003/0236438的實(shí)例2為所公開的此類反應(yīng)的代表OMe>MegH3H,C\+H，COCH2C1:NICNIC由上可知與氨基呈對(duì)位關(guān)系的芳香族環(huán)的碳原子結(jié)合至該a-P不飽和醛。Jurd(JournalofHeterocylicChemistry,vol28(4)，1991，pp983-986)描述3,4-亞甲二氧基苯酚、嗎啉與肉桂醛在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生2-嗎啉基-4-苯基苯并吡喃。意外的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以在一鍋式反應(yīng)中從對(duì)-甲酚(a)制備圖解l的苯并吡喃-2-醇化合物(d)。也可制成類似化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種制造式①化合物的方法，0H其中Y選自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及Br;其包括以下步驟(i)在仲胺化合物存在下，使式(n)化合物，其中OX為羥基或0—M+，其中M+為選自Li+、Na+及K+的陽(yáng)離子，而Y如上文定義；與反式-肉桂醛(III)進(jìn)行反應(yīng)H則然后(ii)使用酸處理前面步驟的產(chǎn)物以得到式(I)化合物。8"仲胺化合物"是指含有至少一種仲氨基的有機(jī)化合物，即下式化合物其中Ra及Rb都不是氫。Ra及Rb優(yōu)選地通過(guò)CH2基團(tuán)而各自連接至氮原子，例如它們可獨(dú)立為CL6烷基，或者它們一起可形成4-或5-元垸基鏈，其中一個(gè)碳原子可選擇性被O或N取代。本發(fā)明的該第一方面的優(yōu)選實(shí)施例為如下化合物，其中(a)OX為羥基；(b)Y為CH3或CH20H;(c)該仲胺化合物是非手性的；(d)該仲胺化合物含有兩個(gè)仲氨基，例如哌嗪(該催化劑可產(chǎn)生特別高的產(chǎn)率)；(e)當(dāng)該仲胺化合物含有兩個(gè)仲氨基時(shí)，在步驟(i)中使用0.5至1.25摩爾當(dāng)量的該仲胺化合物；(f)或者，該仲胺化合物含有一個(gè)仲氨基，且該仲胺化合物更優(yōu)選為嗎啉、二丁胺、二芐胺、1，1,3,3-四甲基胍、二乙胺、二異丙胺、哌啶或N-(CL6垸基)哌嗪。特別優(yōu)選的為N-甲基哌嗪，因?yàn)槠淇僧a(chǎn)生良好的產(chǎn)率，初產(chǎn)物〔見下式(VI)〕很容易水解成為對(duì)應(yīng)的式(I)乳醇化合物，且該式(I)粗化合物具有可促進(jìn)結(jié)晶的改良純度；(g)當(dāng)該仲胺化合物含有一個(gè)仲氨基時(shí)，在步驟(i)中使用l至5、更優(yōu)選1至2.5摩爾當(dāng)量的該仲胺化合物；(h)用于步驟(ii)中的酸為水性鹽酸(優(yōu)選不超過(guò)2M濃度)，但是下述類似濃度的水性酸也可得到良好結(jié)果檸檬酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、水楊酸、反式-肉桂酸、苯甲酸、樟腦磺酸及對(duì)甲苯磺酸；9(i)步驟(i)的反應(yīng)是在選自甲苯、二甲苯、乙酸正-丁酯、叔-戊醇、二氧雜環(huán)己烷及二丁基醚的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，最優(yōu)選的溶劑為甲苯(其可產(chǎn)生特別高的產(chǎn)率)；(j)步驟(i)的反應(yīng)是在8(TC至該溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行；(k)步驟(i)的反應(yīng)是在可自該反應(yīng)系統(tǒng)移除水的條件(例如迪安-斯塔克(Dean-Stark)條件，其中得自該反應(yīng)的水是在側(cè)流冷凝器中凝結(jié)，因此不會(huì)返回反應(yīng)混合物且若必要可排出)下進(jìn)行；及(1)步驟(i)的反應(yīng)是在或大約在環(huán)境壓力(例如尤其以工業(yè)規(guī)模使用時(shí)，在稍高壓力的氮大氣)下進(jìn)行。當(dāng)Y為CH20H時(shí)，該仲胺化合物特別優(yōu)選為N-甲基哌嗪。該仲胺化合物優(yōu)選地含有兩個(gè)堿性氮原子。此類化合物可產(chǎn)生很容易水解成為式(I)化合物的初產(chǎn)物〔見下式(VI)〕。根據(jù)本發(fā)明第二方面，提供了一種制造式(IV)化合物或其鹽的方法，其中Y選自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br&Br;該方法包括(a)使用根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法來(lái)制造如上文定義的式(I)化合物；然后(b)使用二異丙胺對(duì)式(I)化合物進(jìn)行還原性胺化；(c)且如果需要的話，將所形成化合物轉(zhuǎn)化成鹽。在本發(fā)明第二方面中，Y優(yōu)選地為CH3或CH20H。當(dāng)Y為CH3時(shí)，在步驟(c)中可以使用L-酒石酸處理式(IV)化合物以產(chǎn)生托特羅定L-酒石酸鹽(即R-(+)-托特羅定L-酒石酸鹽〕。當(dāng)式(IV)化合物欲作為藥劑時(shí)，在本發(fā)明第二方面中所制成的該鹽型優(yōu)選地具藥學(xué)上可接受性。然而，當(dāng)該化合物將經(jīng)進(jìn)一步處理時(shí)，則該性質(zhì)并非絕對(duì)必要。式(I)化合物的還原胺化反應(yīng)可包括在合適溶劑(諸如甲醇(其是優(yōu)選的)或叔-戊醇或它們的混合物)中用二異丙胺處理，接著在催化劑(諸如Pd/C或Pd(OH)2/C)存在下進(jìn)行氫化。在一實(shí)施例中，式(IV)化合物可經(jīng)水性酸(諸如鹽酸)處理以得到該對(duì)應(yīng)鹽酸鹽。可以在堿(諸如氫氧化鈉及碳酸鉀的混合物)存在下通過(guò)使該鹽酸鹽進(jìn)行中和反應(yīng)，接著用L-酒石酸拆分而使該外消旋化合物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的(R)-對(duì)映異構(gòu)體L-酒石酸鹽。在一實(shí)施例中，制成托特羅定L-酒石酸鹽(即R-(+)-托特羅定L-酒石酸鹽)。在另一實(shí)施例中，不需形成該鹽酸鹽，可直接在式(I)化合物的還原胺化反應(yīng)后制成式(IV)化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體L-酒石酸鹽。例如在一實(shí)施例中，可以使用溶劑(諸如丙酮)及L-酒石酸處理該還原胺化步驟的產(chǎn)物以得到該L-酒石酸鹽。當(dāng)Y為CH3時(shí)，其可產(chǎn)生托特羅定L-酒石酸鹽(即R-(+)-托特羅定L-酒石酸鹽〕。根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供了一種制造飛索特羅定，CH,OH或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其包括(a)使用上述方法以產(chǎn)生如上述定義的式(IV)化合物，其中Y為CH20H;(b)拆分步驟(a)的產(chǎn)物以獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體；(c)?；襟E(b)的產(chǎn)物的酚羥基以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的異丁酸酯；(d)且如果需要或必要的話，將所形成化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受o飛索特羅定，其化學(xué)名稱為異丁酸2-[(1尺)-3-[雙(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-羥甲基苯酯或R-(+)-異丁酸2-(3-二異丙氨基-l-苯基丙基)-4-羥ii甲基苯酯，公開在歐洲專利1077912(見第32頁(yè)第5行及權(quán)利要求4的第3種化合物)。其可用以治療膀胱過(guò)動(dòng)癥。在該第三方面中，優(yōu)選地通過(guò)使用手性酸(優(yōu)選地為(R)-(-)-乙酰氧基(苯基)乙酸)進(jìn)行分段結(jié)晶來(lái)進(jìn)行該拆分。該?；瘎﹥?yōu)選地為異丁酰氯。式(I)化合物可以以開環(huán)形式存在，但是據(jù)信其主要以閉環(huán)(乳醇)形式存在。而且，據(jù)信根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法可產(chǎn)生該乳醇的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物一般認(rèn)為上述被星號(hào)標(biāo)記的手性中心的R-及S-對(duì)映異構(gòu)體是以等量存在。本發(fā)明涵蓋所有這些互變異構(gòu)形式及立體異構(gòu)型的制法。當(dāng)哌嗪用于本發(fā)明第一方面的步驟(i)時(shí)，該反應(yīng)經(jīng)由式OO可分離的中間體化合物進(jìn)行，其中Y選自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br&Br。這些化合物根據(jù)本發(fā)明第四方面而提供。Y優(yōu)選地為CH3。當(dāng)N-甲基哌嗪用于本發(fā)明第一方面的步驟(i)時(shí)，該反應(yīng)經(jīng)由式(VI)中間化合物進(jìn)行，12其中Y選自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及Br。這些化合物根據(jù)本發(fā)明第五方面而提供。Y優(yōu)選地為CH20H。本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物，OH其中Y選自CH2CH20H、CH2Br及Br。根據(jù)本發(fā)明的該方法與美國(guó)專利申請(qǐng)案2003/0236438(見上文)不同之處在于反應(yīng)物中沒(méi)有一種是苯胺化合物，且根據(jù)本發(fā)明的式(II)化合物并不具有額外的強(qiáng)活化或強(qiáng)給電子基團(tuán)(諸如美國(guó)專利申請(qǐng)案2003/0236438的實(shí)例2中的甲氧基)。而且，用于本發(fā)明的此類胺催化劑很普通(例如其不需要具有手性)，因此較廉價(jià)。根據(jù)本發(fā)明的該方法與上述Jurd論文(JournalofHeterocylicChemistry,vol28(4),1991，pp983-986)不同之處在于反應(yīng)物中沒(méi)有一種是苯胺化合物，且根據(jù)本發(fā)明的式(II)化合物并不具有額外的強(qiáng)活化或強(qiáng)給電子基團(tuán)，諸如烷氧基或羥基。與WO98/29402所公開的方法比較，本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)(作為用于制造托特羅定的方法的一部份)是可以省略許多反應(yīng)及處理步驟，因此可降低成本。而且，該方法可避免使用難處理的昂貴還原劑，諸如二異丁基氫化鋁(DIBAL)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或三-叔-丁氧基鋁氫化鋰。13與現(xiàn)有技術(shù)所公開的方法比較，本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)(作為用于制造飛索特羅定的方法的一部份)是可省略許多反應(yīng)及處理步驟，因此可降低成本。而且，該方法可避免使用難處理的危險(xiǎn)性且對(duì)環(huán)境不利的試劑。本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例而闡明，其中可使用下述縮寫B(tài)uOH-丁醇DEA二二乙胺DMA二二甲基乙酰胺DMF二二甲基甲酰胺DMPU-l,3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮DMSO二二甲基亞砜EDTA-乙二胺四乙酸ee二對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量EtOAc二乙酸乙酯EtOH二乙醇h二小時(shí)IPA二異丙醇LC-MS-液相色譜-質(zhì)譜測(cè)定法LOD二干燥時(shí)的損失MeOH-甲醇min二分鐘n-BuOH二正-丁醇p.s.i.二每平方英寸的磅數(shù)TFA二四氫呋喃tlc二薄層層析法實(shí)例l3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的合成法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在甲苯(1.5升，10毫升/克)中以哌嗪(72克，0.832摩爾，0.6當(dāng)量)攪拌對(duì)-甲酚(150克，1.387摩爾)，然后于回流在迪安&斯塔克條件下加熱至少30分鐘以移除水，得到清澈淺黃色溶液。然后以2小時(shí)添加反式-肉桂醛(262毫升，275克，2.081摩爾，1.5當(dāng)量)并于回流在迪安&斯塔克條件下維持該反應(yīng)混合物。該添加一旦完成，于回流在迪安&斯塔克條件下持續(xù)該反應(yīng)混合物的加熱，再費(fèi)時(shí)4小時(shí)。使黑色溶液冷卻至80'C，然后使用0.67MHCl(aq)溶液(750毫升，0.601摩爾，1.3當(dāng)量)以45分鐘緩慢終止反應(yīng)。然后于75至8(TC的溫度下激烈攪拌該雙相溶液，費(fèi)時(shí)至少12小時(shí)。接著停止攪拌并使該混合物冷卻至室溫，然后分離各相。接著依次以1MHC1一(750毫升，5毫升/克)及水(3X750毫升，5毫升/克)清洗該甲苯溶液。并未分離該3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇，而是在還原胺化步驟中直接使用該甲苯溶液(實(shí)例2)。實(shí)例2托特羅定L-酒石酸鹽的合成法托特羅定L-酒石酸鹽以甲醇(750毫升，5毫升/克)稀釋得自實(shí)例1的含粗3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(理論產(chǎn)量二在1.5升甲苯中333.3克)的甲苯溶液，然后添加二異丙胺(583毫升，421克，4.161摩爾，3當(dāng)量)。接著于621X103Nm-2(90psi)及110。C下在20重量Q/。Pd(OH)2/C(潮濕)(10重量。/。，33克)上氫化該黑色溶液，費(fèi)時(shí)48小時(shí)。取出樣品用于分析。經(jīng)由ArbocelTM(過(guò)濾助劑)過(guò)濾該反應(yīng)混合物以移除催化劑殘留物，然后加熱至回流并通過(guò)蒸餾而移除所有二異丙胺及甲醇，并經(jīng)甲苯替代以得到10毫升/克的最終體積。然后將該黑色溶液冷卻至25"C，添加丙酮(750升，5毫升/克)，接著將該溶液加熱至55-6(TC。在維持該溫度于55-60"C下，以30分鐘添加L-酒石酸(312克，2.081摩爾，1.5當(dāng)量)在甲醇(1.05升，7毫升/克)內(nèi)的溶液。然后使所形成懸浮液冷卻至室溫并攪拌12小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，經(jīng)丙酮(2X600毫升，4毫升/克)清洗，然后于5(TC下在真空烘箱內(nèi)干燥，費(fèi)時(shí)12小時(shí)以得到灰白色固體的標(biāo)題化合物U59.2克，48%(以對(duì)-甲酚計(jì)24%)〕。非手性純度為100%(未檢測(cè)出雜質(zhì))，而手性純度為91.4%e.e。實(shí)例3外消旋托特羅定鹽酸鹽的合成法(i)甲苯/MeOH20%Pd(0H)2/C(濕)H2,二異丙胺"0cC,90psi'〖(ii)37%HCI夕卜消旋托特羅g酸鹽步驟A,3.4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的制備于回流在迪安&斯塔克條件下以2小時(shí)添加肉桂醛(45.83克，44毫升，0.347摩爾，1.5當(dāng)量)至對(duì)-甲酚(25克，0.231摩爾，l當(dāng)量)、哌嗪(11.94克，0.139摩爾，0.6當(dāng)量)及甲苯(250毫升，10毫升/克)的溶液內(nèi)并通過(guò)HPLC來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物內(nèi)所含的對(duì)-甲酚。一旦完成(2至3小時(shí))，使該混合物冷卻至80'C并緩慢添加c.HCl(25毫升，0.301摩爾，1.3當(dāng)量)在水(100毫升，5毫升/克)中的溶液，然后于80-9(TC下加熱，費(fèi)時(shí)至少5小時(shí)。使所形成溶液冷卻至室溫并分離各相。依次以1MHC1(125毫升，5毫升/克)及水(3X125毫升)清洗該甲苯溶液。使所形成有機(jī)層進(jìn)行還原胺化步驟(步驟B)以獲得粗混合物。步驟B.外消旋托特羅定鹽酸鹽的制備添加甲醇(125毫升，5毫升/克甲酚)及二異丙胺(92毫升，0.693摩爾，3當(dāng)量)至得自步驟A的該粗溶液內(nèi)。然后于ll(TC在586X10SNm—2(85psi)氫壓下在20重量。/。Pd(OH)2/C(濕)(5.6克，10重量％的苯并吡喃-2-醇的理論產(chǎn)率)上氫化該混合物。通過(guò)HPLC來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展(通常在16與24小時(shí)之間完成)。一旦完成時(shí)，冷卻該混合物，經(jīng)氮吹掃，過(guò)濾并經(jīng)甲苯(2X25毫升)清洗。然后使該濾液經(jīng)甲苯共沸以移除所有甲醇及二異丙胺而使其終體積相當(dāng)于10毫升/克甲酚。然后于50-6(TC下攪拌該溶液并添加37n/。HCl(19.3毫升，0.231摩爾，l.O當(dāng)量c.押酚)以導(dǎo)致外消旋托特羅定鹽酸鹽沉淀。使懸浮液冷卻至25"C并攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾并經(jīng)甲苯(2X50毫升)清洗。接著于5(TC在真空下干燥外消旋托特羅定鹽酸鹽。產(chǎn)量為52.7克，以對(duì)-甲酚計(jì)為63%，且非手性純度為97%。根據(jù)實(shí)例l-3的方法的托特羅定L-酒石酸鹽的合成法圖示于以下圖解2中。17實(shí)例4胺催化劑及溶劑對(duì)3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的產(chǎn)率的影響改變所用的胺催化劑及溶劑來(lái)重復(fù)實(shí)例l的反應(yīng)。除非另有指定，所使用溫度為約10(TC或若較低時(shí)為任何溶劑的回流溫度。除非指定(由星號(hào)*標(biāo)記)，不使用迪安-斯塔克條件。產(chǎn)率示于下表內(nèi)。胺催化劑溶劑產(chǎn)率(除非指定，當(dāng)場(chǎng)使用HPLC)R-(+)-d-甲基芐胺全無(wú)(純r(jià)xn)13%(9%經(jīng)分離)氨全無(wú)(純r(jià)xn)0%(S)-(+)-2-氨基-l-丙醇全無(wú)(純r(jià)xn)0%哌啶卞全無(wú)(純r(jià)xn)24%二異丙胺卞全無(wú)(純r(jià)xn)32%吡咯垸卞DMF0%18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>t表示仲胺化合物實(shí)例51,4-雙-(6-甲基-4-苯基-色滿(chroman)-2-基)-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>除了省略使用水性酸終止反應(yīng)的步驟外，使用實(shí)例1的程序進(jìn)行該標(biāo)題化合物的制備。一旦該反應(yīng)完成，使該混合物冷卻至環(huán)境溫度以得到褐色懸浮液。過(guò)濾該懸浮液以得到褐色固體，其結(jié)構(gòu)由^及"CNMR確認(rèn)。熔點(diǎn)241。C。實(shí)例66-〖2-羥基-乙基V4-苯基-色滿-2-醇的制備于回流在N2及迪安&斯塔克條件下添加肉桂醛(6.4毫升，51毫摩爾，1.4當(dāng)量)至4-羥基苯乙醇(Tyrosol)(5.0克，36毫摩爾，l當(dāng)量)、哌嗪(1.87克，22毫摩爾，0.6當(dāng)量)及甲苯(50毫升)的溶液中并于加熱下維持該反應(yīng)混合物，費(fèi)時(shí)17小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至8(TC并經(jīng)HC1(0.7摩爾濃度，1.3當(dāng)量)終止反應(yīng)，然后于加熱下攪拌18小時(shí)。使該雙相混合物冷卻至環(huán)境溫度，分離，以水性HC1及水清洗有機(jī)相并于減壓下將該有機(jī)相濃縮成黑色殘余物。經(jīng)以20。/。EtOAc/庚烷洗脫的快速層析法處理可得到標(biāo)題化合物作為主要成份的黃色油，純度約80%，Rf二0.37(50。/。EtOAc/庚烷)，其結(jié)構(gòu)通過(guò)111NMR及LC-MS(M+1-271)而確認(rèn)。實(shí)例7另一種使用N-甲基哌嗪制備6-(2-羥基-乙基)-4-苯基-色滿-2-醇的方法20于回流在N2及迪安&斯塔克條件下以2小時(shí)添加肉桂醛(35.9克/毫升，272毫摩爾，1.5當(dāng)量)至4-羥苯乙醇(Tyrosol)(25.0克，181毫摩爾，l當(dāng)量)、N-甲基哌嗪(54.4克，543毫摩爾，3當(dāng)量)及甲苯(200毫升)的溶液內(nèi)，并于回流下維持該反應(yīng)混合物，費(fèi)時(shí)17小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至5(TC并經(jīng)水性HC1(2M，375毫升，4當(dāng)量)終止反應(yīng)。使該雙相混合物冷卻至環(huán)境溫度，經(jīng)乙酸乙酯(250毫升)稀釋并分離有機(jī)相。以水性HC1(250毫升)及碳酸氫鉀(1M，250毫升)清洗該有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并于減壓下蒸發(fā)以得到黑色油(50.0克，假定是定量的)。實(shí)例82-f3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基l-4-〖2-羥乙基)苯酚鹽酸鹽的制備于110。C在621X103Nm-2(90卩^)氫下氫化6-(2-羥基-乙基)-4-苯基-色滿-2-醇(實(shí)例7，30克，lll毫摩爾，l當(dāng)量)、二異丙胺(33.7克，333毫摩爾，3當(dāng)量)及碳載氫氧化鈀(50%濕催化劑(50重量％為水)，6克，0.2當(dāng)量〕在甲苯(120毫升)中的混合物。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)由arbocel過(guò)濾，然后于減壓下蒸發(fā)。使所形成油溶解在乙腈(200毫升)中并添加濃鹽酸(11.6毫升，1.05當(dāng)量)。于環(huán)境壓力下蒸餾該混合物，移除約100毫升乙腈，并用新乙腈替代蒸餾出的溶劑。使該混合物冷卻并結(jié)晶過(guò)夜。過(guò)濾該產(chǎn)物并用少量乙腈清洗，然后于25'C在真空下干燥過(guò)夜以得到如白色固體的標(biāo)題化合物(26.7克，68.1毫摩爾，61%)。實(shí)例92-「3-〖二異丙氨基)-1-苯基丙基1-4-(2-羥乙基)苯酚的制備Na2c03(aq)EtOAc添加水性碳酸氫鈉(165毫升)至該HC1鹽(實(shí)例8，16.5克，42.1毫摩爾，1當(dāng)量)在乙酸乙酯(165毫升)中的混合物內(nèi)并攪拌該混合物，費(fèi)時(shí)一小時(shí)。分離各相并以水(195毫升)清洗有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并于減壓下蒸發(fā)以得到含25y。wt/wt乙酸乙酯的油狀標(biāo)題化合物(總共14.6克，11.03克標(biāo)題化合物，31毫摩爾，74%)。實(shí)例io(R)-2-「3-(二異丙氨基Vl-苯基丙基l-4-(2-羥乙基)苯酚(SV2-苯氧基丙酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>添加(S)-2-苯氧基丙酸(3.40克，20.5毫摩爾，l當(dāng)量)至2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(2-羥乙基)苯酚(實(shí)例9，7.28克，20.5毫摩爾，l當(dāng)量)在乙酸乙酯中的溶液內(nèi)。于8(TC下加熱該混合物，費(fèi)時(shí)2天，其后使該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并經(jīng)乙酸乙酯清洗且于5(TC下真空干燥以得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.9克，7.48毫摩爾，37%產(chǎn)率，94%ee)。通過(guò)使用氫氧化鈉使該鹽轉(zhuǎn)化成游離態(tài)堿并進(jìn)行正相手性HPLC色譜法(ChiralPakAS-H柱，以l毫升/分鐘的速率使用己烷(89.8%)、IPA(10%)、DEA(0.1%)、TFA(O.P/。)洗脫)來(lái)測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。該標(biāo)題化合物適用于作為制備在第PCT/IB07/000619號(hào)國(guó)際專利申請(qǐng)中的實(shí)例5的起始物質(zhì)。該標(biāo)題化合物的對(duì)應(yīng)鹽酸鹽在如WO98/43942中的實(shí)例12公開。實(shí)例ll3,4-二氫-6-溴-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的合成法在甲苯(30毫升，15毫升/克)中使用N-甲基哌嗪(3.48克，34.8毫摩爾，3當(dāng)量)攪拌4-溴苯酚(2.0克，11.6毫摩爾)并于回流在迪安&斯塔克條件下加熱。一旦完成回流，以2小時(shí)添加反式-肉桂醛(2.2克，17.4毫摩爾，1.5當(dāng)量)。一旦完成添加，持續(xù)于回流在迪安&斯塔克條件下加熱該反應(yīng)混合物，費(fèi)時(shí)3小時(shí)。使暗色溶液冷卻至25'C并用乙酸乙酯(20毫升，10毫升/克)稀釋，然后用2MHC1(30毫升，15毫升/克)終止反應(yīng)。分離各相并進(jìn)一步以2MHC1(20毫升，10毫升/克)及l(fā)M碳酸氫鈉溶液(20毫升，10毫升/克)清洗上部有機(jī)層。在MgS04上干燥該有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮以得到暗色油(4.2克，11.6毫摩爾，假定是定量的)。實(shí)例122-「3-〖二異丙氨基Vl-苯基丙基l-4-溴苯酚鹽酸鹽的合成法23使粗3，4-二氫-6-溴-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(實(shí)例11，2.0克，6.55毫摩爾)溶解在甲苯(20毫升，10毫升/克)中并添加四異丙氧化鈦(5.84毫升，3當(dāng)量)及二異丙胺(1.0毫升，l.l當(dāng)量)至該溶液內(nèi)。使該反應(yīng)混合物冷卻至O-5"C并以15分鐘逐份地添加硼氫化鈉(0.75克，3當(dāng)量)。以15分鐘逐滴添加乙醇并于0-5。C下再攪拌2小時(shí)。使用水(20毫升)、乙酸乙酯(50毫升)及濃氨溶液(20毫升)終止該反應(yīng)。使該懸浮液通過(guò)賽力特硅藻土(celite)過(guò)濾并分離各相。以水(50毫升)清洗有機(jī)層，在MgS04上干燥，過(guò)濾并濃縮以得到褐色油狀的游離態(tài)堿。使其溶解在乙酸乙酯(50毫升)中并添加5MHC1(2毫升)。用新乙酸乙酯(2X50毫升)使過(guò)量酸及水共沸，并在新乙酸乙酯(20毫升)內(nèi)使所形成固體粒化，費(fèi)時(shí)48小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾而收集固體，經(jīng)乙酸乙酯(10毫升)清洗并于25"C在真空下干燥4小時(shí)。獲得白色固體的標(biāo)題化合物(1.12克，以4-溴苯酚計(jì)40%)。該標(biāo)題化合物的芐氧基類似物在如WO94/11337中的實(shí)例l(e)公開。該標(biāo)題化合物一旦拆分時(shí)，也可作為用于制造國(guó)際專利申請(qǐng)案第PCT/IB07/000619中的實(shí)例3的起始物質(zhì)。實(shí)例13(2-羥基-4-苯基-3,4-二氫-2H-色烯-6-基)甲醇的合成法HCT4-(羥甲基)苯酚1)甲苯，回流，1(VJ、曰寸2)甲苯，EtOAc,HCI2M清洗3)甲苯，EtOAc,結(jié)晶反式-肉桂醛(2-羥基-4-苯基-3，4-二氫—2H-色烯-6-基)甲醇在甲苯(17.74公斤，20.5升，8.15毫升/克)中以N-甲基哌嗪(5.06公斤，50.52摩爾，2.5當(dāng)量)攪拌4-(羥甲基)苯酚(2.515公斤，20.26摩爾，l當(dāng)量)，然后加熱至回流。接著以2小時(shí)添加反式-肉桂醛(3.35公斤，25.35摩爾，1.25當(dāng)量)并維持該反應(yīng)混合物于回流下。以甲苯(0.9公斤，0.35毫升/克)清洗輸送管線。一旦添加完成時(shí)，于回流下持續(xù)加熱該反應(yīng)混合物，費(fèi)時(shí)19小時(shí)。然后蒸餾部分甲苯，使體積減至約18.5升。然后使該混合物冷卻至室溫并添加EtOAc(13.5公斤，15升，6毫升/克)。以2MHC1(46.4公斤，46.4升，18.5毫升/克)清洗有機(jī)相。分離各相，并添加乙酸乙酯(27.1公斤，30升，12毫升/克)以稀釋有機(jī)層。以1MHC1(17.75公斤，H.75升，7.1毫升/克)、5。/。w/wNaHC03(17.5升，7毫升/克)及水(25升，10毫升/克)清洗該有機(jī)相。分離各相，并添加甲苯(6.5公斤，7.5升，3毫升/克)至該有機(jī)層，并將該混合物蒸餾至約8升。再依次裝填甲苯(7公斤)及乙酸乙酯(3.9升)。將該混合物加熱至回流，然后以rC/分鐘的速率冷卻至22'C，接著攪拌20小時(shí)。使該懸浮液冷卻至2'C并粒化2小時(shí)。過(guò)濾該漿體并以冷甲苯(2X4.3公斤，5升)清洗濾餅。于4(TC下在真空中干燥所形成淺黃褐色固體，費(fèi)時(shí)68小時(shí)，得到2.76公斤不需要純化即可用于以下實(shí)例的產(chǎn)物(2-羥基-4-苯基-3，4-二氫-2H-色烯-6-基)甲醇(53.4%產(chǎn)率)力NMR300MHzd6DMSOSppm(異構(gòu)體的混合物，10:1):1.95-2.10(m,2H)、2.15-2.35(m，次要的異構(gòu)體)、3.25誦3.35(m,1H)、4.15-4.35(m,3H)、4.80畫4.95(m，1H)、5.35-5.45(m，次要的異構(gòu)體)、5.46-5.55(m,1H)、6.51-6.54(m，次要的異構(gòu)體)、6.58-6.63(m，1H)、6.75(dJ=8.2Hz,1H)、6.98-7.40(m，6H)。實(shí)例142-r3-〖二異丙氨基Vl-苯基丙基l-4-傲甲基)苯酚的合成法251)MeOH,HN(ipr)240°C1小時(shí)2)PdESCAT14210%w/wH2115psi40。C20小時(shí)HCT2-[3-(二異丙胺基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚(2-羥基-4-苯基-3,4-二氫-2H-色烯-6-基)甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在甲醇(4150毫升，5.0毫升/克)內(nèi)攪拌(2-羥基-4-苯基-3,4-二氫-2H-色烯-6-基)甲醇(實(shí)例13，830克，3.24摩爾，l.O當(dāng)量)。以15分鐘經(jīng)由滴液漏斗添加二異丙胺(1362毫升，9.72摩爾，3.0當(dāng)量)。然后在氮?dú)庀聰嚢杷纬扇芤?，費(fèi)時(shí)一小時(shí)。添加催化劑Pd-ESCAT142〔(5。/。Pd/糊狀物，約50%水濕性)83克，10%w/w〕在甲醇(2075毫升，2.5毫升/克)中的漿體。以氫吹掃該系統(tǒng)，然后于115psi(793X103Nm—2，7.92巴)在4(TC的溫度下氫化該混合物，費(fèi)時(shí)20小時(shí)。以氫吹掃該混合物并在ArboceF(過(guò)濾佐劑)上過(guò)濾。以甲醇(2X1660毫升，2X2.0毫升/克)清洗該殘余物墊。由于設(shè)備限制，以830克和840克規(guī)模再進(jìn)行上述程序共兩次。然后合并這3種濾液及各自的墊洗劑以產(chǎn)生等于單一2.50公斤規(guī)模的反應(yīng)的單一溶液。記錄總體積以作為以下蒸餾程序的初目標(biāo)體積"添加二異丙胺(2500毫升，1.0毫升/克)及叔-戊醇(10000毫升，4.0毫升/克)至該反應(yīng)混合物內(nèi)。然后進(jìn)行真空蒸餾(100毫巴真空裝置)以蒸餾至上述目標(biāo)體積。*添加二異丙胺(2500毫升，1.0毫升/克)及叔-戊醇(10000毫升，4.0毫升/克)至該反應(yīng)混合物內(nèi)。然后進(jìn)行真空蒸餾(100毫巴真空裝置)以蒸餾至上述目標(biāo)體積。.添加二異丙胺(2500毫升，1.0毫升/克)及叔-戊醇(10000毫升，4.0毫升/克)至該反應(yīng)混合物內(nèi)。然后進(jìn)行真空蒸餾(100毫巴真空裝置)以蒸餾至上述目標(biāo)體積。，添加叔-戊醇(12500毫升，5.0毫升/克)至該反應(yīng)混合物。然后進(jìn)行真空蒸餾(100毫巴真空裝置)以蒸餾至12500毫升的體積。，添加叔-戊醇(12500毫升，5.0毫升/克)至該反應(yīng)混合物。然后進(jìn)行真空蒸餾(100毫巴真空裝置)以蒸餾至12500毫升的體積。添加叔-戊醇(12500毫升，5.0毫升/克)至該反應(yīng)混合物內(nèi)以得到25升的總體積。該粗產(chǎn)物2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚的叔-戊醇溶液不需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。HPLC分析(面積/面積)顯示93.3n/。產(chǎn)物及4.2%起始物質(zhì)，與1.4%及0.4%的其它雜質(zhì)。定量HPLC分析表明該粗溶液含有2950克產(chǎn)物(89%產(chǎn)率)。實(shí)例15(RV乙酰氧基(苯基)乙酸(RV2-「3-(二異丙氨基Vl-苯基丙基l-4-(羥甲基)苯酚酯的合成法(R)-(-)乙酰氣基(苯基)乙酸0.5aq叔戊醇70'C，然后冷卻至室溫HCTHO'2-[3二L二《，胺基)(R)-乙酰氣基(苯基)乙酸(R)—;:H丙、喻;f一—2-[3一(二異丙i基)-i-苯基丙基-(羥甲基)呆酚4-(羥甲墓)苯酚酯]添加叔-戊醇(19.2刑至先前2-[3-(二異丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲萄苯酚(得自實(shí)例14)在叔-戊醇(25升，相當(dāng)于2.95公斤，8.64摩爾，l當(dāng)量)中的溶液內(nèi)以得到44,2升的總體積。將該溶液加熱至70'C。在另外的鍋中，于50'C下制成(R)-(-)-乙酰氧基(苯基)乙酸(0.839公斤，4.32摩爾，0.5當(dāng)量)在叔-戊醇(14.8升)中的溶液，然后冷卻至室溫，直到已溶解所有該酸為止。然后以一小時(shí)添加該溶液至2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚在叔-戊醇中的溶液內(nèi)。接著將產(chǎn)物(0.03公斤，1重量％，其通過(guò)使用與先前類似的方法，以較小規(guī)模制成)投入所形成溶液內(nèi)作為晶種。以2小時(shí)將該漿體冷卻至60"C，然后再以3小時(shí)冷卻至25'C。再于25'C下攪拌該混合物，費(fèi)時(shí)12小時(shí)。過(guò)濾該漿體并使該濾餅經(jīng)叔-戊醇(2X29.5升，2X10毫升/克)再漿化兩次并充分除去液體。于4(TC在減壓下干燥白色固體，27費(fèi)時(shí)12小時(shí)以得到2.04公斤(11)-乙酰氧基(苯基)乙酸(11)-2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚酯(37.8%產(chǎn)率，為了14.3n/。w/w叔-戊醇而校正，其通過(guò)LOD分析而測(cè)定)且通過(guò)手性HPLC測(cè)得具有99。/。ee。用于ee監(jiān)測(cè)的HPLC方法柱ChiralpakAS-H流率l毫升/分鐘流動(dòng)相庚垸92.5/乙醇7.5/二乙胺O.12/三氟乙酸O.18溫度35°C檢測(cè)220納米滯留時(shí)間(11)-2-[3-(二異丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲萄苯酚15分鐘(S)-2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚18.4分鐘實(shí)例16(RV2-「3-〖二異丙氨基Vl-苯基丙基l-4-傲甲基成酚的合成法在甲苯(15.2公斤，10毫升/克)內(nèi)使(R)-乙酰氧基(苯基)乙酸(R)-2-[3-(二異丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚酯(實(shí)例15，1.75公斤，3.27摩爾，1當(dāng)量)漿化并溫?zé)嶂?(TC。添加K2CO3的10y。水性溶液(1.75公斤K2CO3溶解在17.5升純水中，10毫升/克)。于5(TC下激烈攪拌該混合物，費(fèi)時(shí)30分鐘。于50'C下分離兩個(gè)溶液相。于5(TC下以純水(1.75公斤，l毫升/克)清洗有機(jī)相。于5(TC下分離各相并通過(guò)蒸餾而使甲苯體積減至3毫升/克(5.5升)。通過(guò)使溫度減至62'C，然后以40分鐘冷卻至4(TC而進(jìn)行結(jié)晶。于4(TC下維持該批次30分鐘，然后使用(R)-2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚(0.01公斤，使用如先前的類似方法以較小規(guī)模制成)作為晶種。再于40(R)-乙酰氧基(苯基)乙酸(R)-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚酯(R)-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚28"C下攪拌該批次，費(fèi)時(shí)一小時(shí)，然后以3.5小時(shí)冷卻至20"C。于2(TC下?；撆?，費(fèi)時(shí)10小時(shí)。然后以一小時(shí)使該漿體冷卻至2'C并于2'C下粒化一小時(shí)(見下文的溫度特性)。過(guò)濾懸浮液并以冷甲苯(1.5公斤，l毫升/克)清洗濾餅。該略濕產(chǎn)物(0.933公斤，通過(guò)n/。LOD分析而估計(jì)干重)為白色結(jié)晶狀固體。然后進(jìn)行甲苯再漿化。使甲苯(2.42公斤，2.6毫升/克(以干估計(jì)值計(jì)))冷卻至3'C并添加略濕產(chǎn)物，然后于3'C下攪拌15分鐘。過(guò)濾該懸浮液并以冷甲苯(1.6公斤，1.5毫升/克(以干估計(jì)值計(jì)))清洗濾餅。于45。C下使該略濕產(chǎn)物經(jīng)真空干燥以得到66.7%產(chǎn)率的白色結(jié)晶固體的(11)-2-[3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥甲基)苯酚(0.74公斤，2.17摩爾)。HPLC顯示〉99.6%純度，且手性HPLC顯示〉99。/oee。實(shí)例17(R)-(+)-異丁酸2-(3-(二異丙氨基Vl-苯基丙基)-4-傲甲基)苯酯的制備使用美國(guó)專利6，858，650的方法(見第6段，第16列)，由實(shí)例16的化合物制成該標(biāo)題化合物?；蛘?，可以不添加外部酸-截堿(externalacid-interceptingbase)而進(jìn)行該反應(yīng)——見美國(guó)專利6,858,650第10列第32-40行。實(shí)例18(RV(+)-異丁酸2-(3-(二異丙氨基)-l-苯基丙基)-4-(羥甲基〗苯基酯反丁烯二酸氫鹽的制備使用美國(guó)專利6,858，650的方法(見第6段，第16列)，由實(shí)例17的化合物制成該標(biāo)題化合物。實(shí)例19r2-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-苯基-2H-色滿-6-基l-甲醇的合成法使反式-肉桂醛(66.5克，0.66摩爾，1.25當(dāng)量)經(jīng)甲苯(100毫升，以4-(羥甲基)苯酚計(jì)2毫升/克)稀釋，并依次用碳酸氫鈉飽和溶液(2XIOO毫升)清洗兩次及水(100毫升)清洗一次。然后以2小時(shí)添加該肉桂醛的甲苯溶液到在迪安-斯塔克條件下經(jīng)加熱至回流的4-(羥甲基)苯酚(50克，0.40摩爾，1當(dāng)量)及N-甲基哌嗪(113毫升，l.O摩爾，2.5當(dāng)量)在甲苯(350毫升，7毫升/克)中的混合物內(nèi)。一旦添加完成，使該反應(yīng)混合物持續(xù)于回流在迪安-斯塔克條件下加熱，費(fèi)時(shí)10小時(shí)。然后使該混合物冷卻至室溫并于減壓下將試樣蒸發(fā)至干燥以進(jìn)行分析。該暗色油含有粗[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-2H-色滿-6-基]甲醇(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)及雜質(zhì)。EI-GC-MS(Agilent)，柱ZB-5HT，溫度程序50。C(0.5分鐘)，20°C/分鐘至320'C(2分鐘)獲得RT二24.4分鐘，MW:338。&NMR(DMSO)(粗混合物)300mHzS(ppm):7.40-7.00(28H,m);6.89(1H,d,J=2.0Hz);6.81(1H,d,J=8.3Hz);6.75(1H,d,J=8.2Hz);6.54(1H,-甲醇d,J=1.0Hz);4'87(1H，d,J=10.2Hz);4.45(1H，d,J=10.0Hz);4.40-4.20(3H，m);4.36(2H，s);4.23(1.8H,s);2.86(4H，m);2.80-2.50(14H，m);2.50-2.00(50H,m)，其包括2.31(s);2.17(s);2.14(s);2.11(s)。根據(jù)實(shí)例13至18的方法的飛索特羅定反丁烯二酸氫鹽合成法圖示于以下圖解3中。H3CH!OH權(quán)利要求1.一種用于制造式(I)化合物的方法，其中Y選自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及Br；其包括以下步驟(i)在仲胺化合物存在下，使式(II)化合物，其中OX為羥基或O-M+，其中M+為選自Li+、Na+及K+的陽(yáng)離子，而Y如上文定義；與反式-肉桂醛(III)進(jìn)行反應(yīng)然后(ii)使用酸處理前面步驟的產(chǎn)物以得到式(I)化合物。2.如權(quán)利要求l的方法，其中OX為羥基。3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中Y為CH3或CH20H。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述仲胺化合物是非手性的。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述仲胺化合物含有兩個(gè)仲氨基團(tuán)。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述仲胺化合物為哌嗪。7.如權(quán)利要求第5或6的方法，其中0.5至1.25摩爾當(dāng)量的所述仲胺化合物用于步驟(i)中。8.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述仲胺化合物含有一個(gè)仲氨基團(tuán)。9.如權(quán)利要求l、2、3、4及8中任一項(xiàng)的方法，其中所述仲胺化合物為嗎啉、二丁胺、二芐胺、1,1,3,3-四甲基胍、二乙胺、二異丙胺、哌啶或N-(CL6浣基)哌嗪。10.如權(quán)利要求第9的方法，其中所述仲胺化合物為N-甲基哌嗪。11.如權(quán)利要求第8至10中任一項(xiàng)的方法，其中1至5摩爾當(dāng)量所述仲胺化合物用于步驟(i)中。12.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中用于步驟(ii)中的所述酸為水性鹽酸。13.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)的反應(yīng)是在選自甲苯、二甲苯、乙酸正-丁酯、叔-戊醇、二氧雜環(huán)己烷及二丁醚的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。14.如權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑為甲苯。15.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)的反應(yīng)是在8(TC至所述溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。16.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)的反應(yīng)是在從該反應(yīng)系統(tǒng)移除水的條件下進(jìn)行。17.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)的反應(yīng)是在或大約在環(huán)境壓力下進(jìn)行。18.—種用于制造式(IV)化合物或其鹽的方法其中Y如權(quán)利要求1的定義，其包括(a)使用如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法制造如權(quán)利要求l中定義的式(I)化合物；然后(b)使用二異丙胺對(duì)式(I)化合物進(jìn)行還原性胺化；(C)且如果需要的話，使所形成化合物轉(zhuǎn)化成鹽。19.如權(quán)利要求18的方法，其中Y為CH3或CH20H。20.如權(quán)利要求19的方法，其中Y為CH3，在步驟(c)中以L-酒石酸處理式(IV)化合物并產(chǎn)生托特羅定L-酒石酸鹽。21.—種制造飛索特羅定，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，其包括(a)使用如權(quán)利要求18的方法制造如權(quán)利要求18中定義的式(IV)化合物，其中Y為CH20H;(b)拆分步驟(a)的產(chǎn)物以獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體(c)?；襟E(b)的產(chǎn)物的酚羥基以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的異丁酸酯；且如果需要或必要的話，使所形成化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受±卜22.如權(quán)利要求21的方法，其中被用來(lái)制造式I化合物的所述仲胺化合物為N-甲基哌嗪。23.—種式(V)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V)或其鹽，其中Y如權(quán)利要求1中的定義,24.—種式(VI)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(vi)或其鹽，其中Y如權(quán)利要求1中的定義(25.—種式(VII)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VII)其中Y選自CH2CH2OH、CH2Br及Br。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于制造式(I)化合物的方法，其中式(I)中Y選自CH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH₂Br及Br；該方法包括以下步驟(i)在仲胺化合物存在下，使式(II)化合物與反式-肉桂醛(III)進(jìn)行反應(yīng)，其中式(II)中OX為羥基或O^-M⁺，其中M⁺為選自Li⁺、Na⁺及K⁺的陽(yáng)離子，而Y如上文定義；然后(ii)使用酸處理前面步驟的產(chǎn)物以得到式(I)化合物。上述方法可用以制造適于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥的托特羅定(tolterodine)及飛索特羅定(fesoterodine)。文檔編號(hào)C07D311/20GK101454304SQ200780019140公開日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年5月21日優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日發(fā)明者巴瑞·理查德·蒂爾倫,杰恩斯·貝提爾·阿曼,阿蘭·約翰·佩特曼申請(qǐng)人:輝瑞有限公司