專利名稱：：芳基-4-乙炔基-異唑衍生物的制作方法芳基-4-乙炔基-異5惡唑衍生物本發(fā)明涉及式I的芳基-4-乙炔基-異噁唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽rVr2/R3相互獨立地是氫、低級烷基、卣素、低級烷氧基或氨基；r4是低級烷基；r5是任選取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自低級烷基、低級烷氧基、cf3、鹵素、羥基、氨基、-(ch2)n-cn、-c(o)o-低級烷基、-s(0)2nh2-、-c(0)-nh-(CH2V環(huán)烷基、-c(o)-nh-雜環(huán)基、-c(o)-nh-雜芳基、任選取代的芳基，其中取代基選自鹵素；n是0或1。已發(fā)現(xiàn)這一類化合物對GABAAa5受體結(jié)合位點具有高親和力和選擇性，并且可能被用作認(rèn)知增強劑或用于治療認(rèn)知障礙，例如阿爾茨海默病。主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)y-氨基丁酸(GABA)的受體分成兩個主要類別(l)GABAA受體，其為配體門控離子通道超家族的成員；和(2)GABAB受體，其為G蛋白連接受體家族成員。GABAA受體復(fù)合物是膜結(jié)合的異五聚體蛋白聚合物，其主要由a、p和y亞單位組成。目前已經(jīng)克隆并測序了GABAA受體的總共21個亞單位。對于構(gòu)建最接近模擬獲自哺乳動物腦細(xì)胞的天然GABAA受體的生物化學(xué)、電生理7種類型的亞單位(a、|5和力。有很強的證據(jù)表明苯并二氮雜萆類結(jié)合位點位于a和y亞單位之間。在重組GABAA受體中，alj32Y2可模擬典型的I型BzR亞型的許多功負(fù)L而oc2(32y2、a3(32y2和"5|32丫2離子通道則被稱為II型BzR。McNamara和Skelton在Psychobiology，21:101-108中顯示苯并二氮雜萆受體反向激動劑P-CCM改善了在Morris水迷宮中的空間學(xué)習(xí)能力。然而，P-CCM和其它傳統(tǒng)的苯并二氮雜萆受體反向激動劑具有促進(jìn)驚厥或引起驚厥的作用，這阻礙了它們作為人類認(rèn)知增強劑的應(yīng)用。此外，這些化合物在GABAA受體亞單位中是非選擇性的，而在GABAAal和/或a2和/或a3受體結(jié)合位點上相對沒有活性的GABAAa5受體的部分或完全反的藥物。也可以使用如下GABAAa5受體反向激動劑其在GABAAal和/或a2和/或a3受體結(jié)合位點上不是沒有活性，但是對含有a5的亞單位具有功能選擇性。然而對GABAAa5亞單位具有選擇性且在GABAAal、a2和a3受體結(jié)合位點上相對沒有活性的反向激動劑是優(yōu)選的。本發(fā)明的目的是式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，上述化合物的制備、含有它們的藥物和它們的制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病中或在生產(chǎn)相應(yīng)藥物中的用途，所述疾病尤其是前面所提及的類型的疾病和病癥。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)征是阿爾茨海默病。無論所討論的術(shù)語是單獨出現(xiàn)或聯(lián)合出現(xiàn)，本說明書中所使用的下列一般術(shù)語的定義均適用。本文所使用的術(shù)語"低級烷基"是指含有1-7、優(yōu)選l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。本文所使用的術(shù)語"低級烷氧基"是指通過氧原子連接的如上面所描述的含有l(wèi)-7、優(yōu)選l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。8術(shù)語"雜環(huán)基"是指含有一個或多個雜原子例如O、N或S的飽和碳環(huán)。此類基團(tuán)的實例是四氫吡喃-4-基或哌啶4-基。術(shù)語"芳基"是指不飽和的碳環(huán)，例如苯基、千基或萘基基團(tuán)。優(yōu)選的芳基基團(tuán)是苯基。術(shù)語"卣素"是指氯、碘、氟和溴。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3至7個碳環(huán)原子的環(huán)狀的烷基環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語"雜芳基"是指含有1至3個雜原子諸如N、O或S原子的芳香族5或6元環(huán)。此類芳香族雜芳基環(huán)的實例是呋喃、吡啶、嘧啶、峻溱、異？惡唑、咪唑、吡唑、瘞唑、吡喚、會鬼淋、4H-5-氧雜-2,9b-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘、5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，2-a吡啶、三唑或瘞吩。術(shù)語"任選取代的芳基或雜芳基"是指芳基或雜芳基可以是未取代的，或^f皮一個或多個取代基、優(yōu)選一至三個取代基取代。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲M酸等。示范性優(yōu)選的是具有低于100nM的結(jié)合活性(hKi)、對GABAAa5亞單位具有選擇性且在GABAAal、a2和a3受體結(jié)合位點上相對沒有活性的化合物。在某些實施方案中，R1、R"和I^全部都是氫。在某些實施方案中，R1、W和R"相互獨立地是氫、鹵素或低級烷氧基。在某些實施方案中，W是氫、W是氫或離素且I^是氫、低級烷氧基或卣素。在某些實施方案中，W是曱基。在某些實施方案中，RS是任選取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自低級烷基、低級烷氧基、CF3、卣素、羥基、氨基、CN、-CH2CN、-C(O)O-低級烷基、-S(0)2NH2、《(0)-^1-0:112-環(huán)烷基、-C(O)-NH-雜環(huán)基、-C(O)-NH-雜芳基、任選取代的芳基，其中取代基選自卣素。優(yōu)選的式I化合物是其中RS是任選取代的吡咬基，且其它取代基如上所述的那些化合物，例如以下化合物2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡^t、2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酸曱酯、N-環(huán)丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酰胺、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-異煙酰胺、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-異煙酰胺、2-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、5-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、2_甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、4-曱基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)』比咬、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-4-三氟曱基-吡啶、3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、6_(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡咬-3-基胺、5-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡咬或4-乙基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶。優(yōu)選的還有2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基乙炔基I-吡梵。優(yōu)選的式I化合物還有其中RS是任選取代的苯基，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸曱酯或2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯胺。優(yōu)選的式I化合物還有其中RS是任選取代的噠溱，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-歧漆。優(yōu)選的式I化合物還有其中RS是任選取代的咪唑，且其它取代基如上5-曱基-4-(1-甲基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑、5-曱基-4-(2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑、4-(lH-咪唑-2-基乙炔基)-5-甲基-3-苯基-異嗜、唑、5_甲基_4-(1-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑、5-甲基-4-(5-曱基-l-苯基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑、3，5-二甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-311-咪唑-4-甲酸乙酯、4-[l-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二曱基-lH-咪唑-4-基乙炔基-5-甲基-3-苯基-異喁唑或4-l-(4-氟-苯基)-2，5-二曱基-lH-咪唑-4-基乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唾。優(yōu)選的式I化合物還有其中R5是任選取代的吡唑，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物5_曱基-4-(4-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑、4-[5-(4-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-基乙炔基1-5-曱基-3-苯基-異噁唑或4-[5-(3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基l-5-曱基-3-苯基-異噁唑。優(yōu)選的式I化合物還有其中RS是任選取代的噢唑，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物2-曱基-5-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-曱酸乙酯、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-5-甲酸甲酯或2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噢唑-4-曱酸甲酯。優(yōu)選的式I化合物還有其中R5是任選取代的吡噪，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物2，5-二曱基-3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡溱、2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡溱、6_(5-甲基-3-苯基-異S惡唑-4-基乙炔基)-吡溱-2-基胺或ii5-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡*-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物還有其中RS是任選取代的喹喔啉，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-喹喔啉。優(yōu)選的式I化合物還有其中RS是任選取代的5，5，7，8-四氫-咪唑并[l，2-al吡啶，且其它取代基如上所描述的那些化合物，例如以下化合物3-曱基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-aj吡啶。本發(fā)明的式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，通過以下描述的方法制備，所述方法包括本發(fā)明的式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，通過以下描述的方法制備，所述方法包括a)在鈀(0)-催化劑、銅(I)鹽和堿存在的情況下，使式II化合物其中R1、R2、R3、R4和RS如上面所述；或b)在鈀(0)-催化劑、銅(I)鹽和堿存在的情況下，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)Cl,Br'l)m得到式I化合物,其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；以及，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽。以下流程更詳細(xì)地描述了式I化合物的制備方法。式III、IV和VI的起始材料是已知化合物或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。流程1根據(jù)流程1，可以由碘化物IV(Org.Lett.(17)5203，2005)在合適的溶劑例如DMF中、在環(huán)境溫度或升高的溫度下與相應(yīng)的式V乙炔基化合物進(jìn)行Sonogashira型偶聯(lián)反應(yīng)開始制備式I化合物，所述偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用把催化劑例如氯化鈀(II)、配體例如1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、堿例如三乙胺以及銅(I)源，例如碘化亞銅?；蛘?，在相應(yīng)的Sonogashira型偶聯(lián)反應(yīng)中，可以應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊胰不衔锢?-曱基-丁-3-炔-2-醇提供化合物VI，化合物VI可以通過在合適的溶劑例如曱苯中、在環(huán)境溫度或升高的溫度下用堿例如氫氧化鉀處理進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以提供式II的乙炔基-異巧悉唑化合物?？梢杂墒絀I化合物與相應(yīng)的式III芳基-或雜芳基卣化物進(jìn)行類似的Sonogashira型偶聯(lián)反應(yīng)制備式I化合物。如前面所述，式I化合物和它們的藥學(xué)上可用的鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是含有oc5亞單位的GABAA受體的配體，因此在其中認(rèn)知改善是必需的治療中有用。按照以下給出的測試研究所述化合物。膜制備和結(jié)合實驗化合物對GABAA受體各亞型的親和力是通過對結(jié)合于表達(dá)aip3y2、(x2|53y2、a3p3Y2和a5p3y2組合的大鼠(穩(wěn)定轉(zhuǎn)染)或人類(瞬時轉(zhuǎn)染)受體的HEK293細(xì)胞的[3H氟馬西尼(85Ci/mmol;羅氏(Roche》的竟?fàn)幠芰Χ鴾y定的。將細(xì)j包沉淀懸浮于Krebs-tris緩沖液(4.8mMKC1、1.2mMCaCl2、1.2mMMgCl2、120mMNaCl、15mMTris;pH7.5;結(jié)合試驗緩沖液)中，在冰上用polytron勻漿約20秒并在4。C下離心60分鐘(50000g;Sorvall，轉(zhuǎn)子SM24=20000rpm)。將細(xì)胞沉淀重新懸浮于Krebs-tris緩沖液中，并在冰上用polytron勻漿約15秒。測定蛋白質(zhì)(Bradfor方法，Bio-Rad)，制備lmL的等分試樣并貯存于-8(TC。》文射配體結(jié)合試驗在200mL(96孔板)的體積中進(jìn)行，其中含有100mL的細(xì)胞膜；對于al、a2、a3亞單位濃度為lnM的[3H氟馬西尼，以及對于cx5亞單位，濃度為0.5nM的3H氟馬西尼；濃度范圍為IO-I(T3x10_6M的試騶，化合物。非特異性結(jié)合用IO-SM地西泮確定，通常占總結(jié)合的不到5%。在4'C下將實驗物孵育至平衡達(dá)1小時，并使用Packard收集器通過過濾將其收集至GF/C單層濾器上(Packard),并用冰冷的洗滌緩沖液(50mMTris;pH7.5)洗滌。干燥后，用液體閃爍計數(shù)法測定保留在濾器上的放射活性。使用Excel-Fit(微軟)計算Ki值，取兩次測量的平均值。在上面所描述的實驗中對所附的實施例化合物進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)所有化合物均具有100nM或更低的從大鼠GABAA受體a5亞單位上置換[3H氟馬西尼的Ki值。在一個優(yōu)選的實施方案中，相對于al、a2和(x3亞單位，本發(fā)明的化合物對a5亞單位具有結(jié)合選擇性。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>式I化合物及它們的可藥用酸加成鹽可以例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣片、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或懸浮劑的形式給藥。但是，也可以經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)或經(jīng)胃腸夕卜(例如以注射溶液的形式)進(jìn)行給藥。式I化合物及它們的可藥用酸加成鹽可以與藥學(xué)隋性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑共同加工，以制備片劑、包衣片、糖衣片和硬明膠膠嚢。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、糖衣片和硬明膠膠嚢的此類賦形劑。適宜的用于軟明膠膠嚢的賦形劑例如是植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。用于制備溶液和糖漿的適宜的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射液的適宜的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜的賦形劑例如是天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩避劑或抗氧化劑。它們還可含有其它對治療有益的物質(zhì)。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，而且當(dāng)然應(yīng)根據(jù)每個特定病例的個體需要進(jìn)行調(diào)整。通常，在口服給藥的情況下，式I化合物的適宜的日劑量為每人約10至1000mg,^f旦是必要時劑量也可超過上述的上限。以下實施例用以解釋本發(fā)明而不是對它進(jìn)行限制。所有溫度均以攝氏度形式給出。實施例A:按照常規(guī)方法制備以下組成的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米;定粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實施例B:制備以下組成的膠嚢mg/膠嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠嚢填充重量100首先在混合器中將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物重新放回混合器，向其中加入滑石粉并充分混合。將混合物用機(jī)器填充入硬明膠膠嚢中。實施例C:制備以下組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總重1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合并冷卻至45。C。隨即向其中加入樣i細(xì)粉末狀的活性物質(zhì)并進(jìn)行攪拌直至完全分散。將混合物倒入大小適宜的栓劑模具中，放置冷卻，從模具中取出栓劑，并逐個用蠟紙或提供以下的實施例1-51用于闡述本發(fā)明。不應(yīng)當(dāng)將它們理解為限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)當(dāng)僅僅理解為其是代表性的。對實施例l進(jìn)行了詳細(xì)的描述，其它化合物相應(yīng)地制備。實施例12-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶將在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的4-碘-5-甲基-3-苯基異噁唑(285mg,l.OOmmol)、乙酸鈀(II)(7mg，0.03mmo1)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(12mg，0.03mmol)、三乙胺(348jiL，2.50mmol)和2-乙炔基吡咬(131jiL，1.30mmol)混合物蒸發(fā)，并用氬氣沖洗。加入碘化亞銅(4mg，0.02mmol)并將反應(yīng)混合物在90。C攪拌3h，然后冷卻至環(huán)境溫度，并在氫氧化鈉水溶液(lM，30mL)和乙酸乙酯(50mL)間進(jìn)行分離。將水層用乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行萃取，并用氫氧化鈉水溶液(lM，30mL)洗滌。將合并的有機(jī)層用碌u酸鈉干燥，并濃縮。通過色鐠法(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至67:33)純化得到標(biāo)題化合物(60mg，23%),其為淺棕色固體。MS:m/e=261.2[M+H+。實施例23-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例1所描述的那樣，將1，4-碘-5-曱基-3-苯基異噁唑(285mg，1.00mmol)轉(zhuǎn)化(用3-乙炔基吡啶代替2-乙炔基吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷:乙酸乙酯=100:0至67:33，150mg,58%)，得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MS:m/e=261.2[M+H+。實施例35_(5_甲基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基胺a)5-三曱基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺將在DMF(290mL)中的2-氨基-5-溴吡啶(50.0g，289mmol)、三曱基甲18硅烷基乙炔(112mL，809mmol)、三乙胺(120mL，867mmol)、PdCl2(PPh3)2(4.06g，5.78mmol)和PPh3(1.52g，5.78mmol)的混合物用氬沖洗10分鐘。然后加入珙化亞銅(340mg,2.89mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至90°C，在90匸持續(xù)攪拌4.5h。冷卻至環(huán)境溫度，將反應(yīng)混合物濃縮，倒入水中(300mL)并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。用水(300mL)和鹽水(2x250mL)洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。濃縮得到深褐色殘留物，將其通過采用正庚烷和丙酮的快速色譜法純化得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(41.7g，76%)。MS:m/e=191.M+H+。b)5-乙炔基-吡啶-2-基胺在0。C,向5-三曱基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(32.1g，169mmol)的THF(150mL)和曱醇(350mL)溶液中，加入碳酸鉀(2.33g，16.9mmol)，并在0。C將混合物攪拌5h。用冰水(500mL)將其稀釋，用叔丁基曱醚(3x500mL)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用石克酸鎂干燥。濃縮得到深褐色殘留物，將其溶解于熱的乙酸乙酯中并用正庚烷研磨沉淀，以得到5-乙炔基-吡咬-2-基胺(14.61g，73%)，其為淺棕色固體。MS:m/e=118.1[M+H+。c)5-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基胺如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異嗜、唑(285mg，1.00mmol)轉(zhuǎn)化(用5-乙炔基-吡啶-2-基胺代替2-乙炔基吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至67:33，158mg，57%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=276.2[M+H+。實施例44_(5_甲基_3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-千腈如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-曱基-3-苯基異噁唑(285mg,1.00mmol)轉(zhuǎn)化(用4-乙炔基-千腈代替2-乙炔基吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至67:33，60mg,21%)，標(biāo)題化合物以白色固體形式得到。MS:m/e=285.1[M+H。19實施例53_(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯如實施例l所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異噁唑(1.14g，4.00mmol)轉(zhuǎn)化用3-乙炔基-苯甲酸甲酯(根據(jù)J.Org.Chem.46(11)，2280，1981制備)代替2-乙炔基吡啶為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至90:10，0.67g，53%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=318.M+H廣。實施例64-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-曱基-3-苯基異噁唑(1.14g，4.00mmol)轉(zhuǎn)化[用4-乙炔基-苯甲酸曱酯(根據(jù)J.Org.Chem.68(12)，4862，2003制備)代替2-乙炔基吡啶]為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=100:0至90:10，0.66g，52%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=318.1[M+H]+。實施例7N-環(huán)丙基曱基-3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺a)3-(5-曱基_3-苯基-異噍唑-4-基乙炔基)-苯曱酸用乙醇(12mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，7.56mL，7.56mmol)處理3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸曱酯(600mg，1.89mmol)。將反應(yīng)混合物在80。C加熱1.5h。在濃縮并用水(9mL)稀釋后，通過添加鹽酸(lM，8mL)將pH調(diào)至1.5。將得到的懸浮液在0'C攪拌30分鐘并過濾。用水冷的水(IOmL)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(546mg，95%),其為淺褐色固體。MS:m/e=304.1[M+H+。b)N-環(huán)丙基曱基-3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺在0°C，向3-(5-曱基-3-苯基-異嗜、唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg;0.82mmol)的N，N-二曱基曱酰胺(4.8mL)溶液中加入2-(lH-苯并三唑-l-20基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(318mg，0.99mmol)。在這一溫度下攪拌15分鐘后，加入氨曱基環(huán)丙烷(86pl，0.99mmol)和N-乙基二異丙胺(0.85mL，4.94mmo1)，并使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。在環(huán)境溫下攪拌1.75h后，用二氯曱烷(300mL)和碳酸鈉水溶液(2M，75mL)對其進(jìn)行萃取。用鹽水(75mL)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過色諳法(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100)純化得到標(biāo)題化合物(254mg，87%),其為白色固體。MS:m/e=357.1[M+H+。實施例83-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺如實施例7b所描述的那樣，將3-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg;0.82mmol)轉(zhuǎn)化(用4-氨基-四氫吡喃代替氨曱基環(huán)丙烷)為標(biāo)題化合物(SiCh，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，276mg,87%),標(biāo)題化合物以白色固體形式得到。MS:m/e=387.1[M+H+。實施例9N-環(huán)丙基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酰胺a)4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基〗-苯曱酸如實施例7a描述的那樣，用4-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯(600mg，1.89mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-異噍唑-4-基乙炔基)-苯曱酸甲酯，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(549mg，96。/。)，標(biāo)題化合物以灰白色固體形式得到。MS:m/e=304.1[M+H]+。b)N-環(huán)丙基甲基-4-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酰胺如實施例7b描述的那樣，用4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(250mg;0.82mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，108mg,39%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=357.1[M+H]+。實施例104-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氬-吡喃-4-基)-苯甲酰胺如實施例7b描述的那樣，采用4-氨基-四氫吡喃代替氨曱基環(huán)丙烷，將4-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸(250mg;0.82mmol)而不是3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，281mg，88%)，標(biāo)題化合物以白色固體形式得到。MS:m/e=387.1[M+H+。實施例112_氯_4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-p比咬a)2-曱基-4-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇將在N，N-二曱基曱酰胺(40mL)中的4-碘-5-甲基-3-苯基異噁唑(5.73g，20.1mmo1)、乙酸鈀(II)(135mg，0.60mmol)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(249mg，0.60mmol)、三乙胺(7.0mL，50.2mmol)和2國曱基-3-丁炔-2-醇(3.0mL，30.7mmol)的混合物蒸發(fā)并用氬氣沖洗。加入碘化亞銅(77mg，0.40mmol)，并將反應(yīng)混合物在90。C攪拌23h(分別在1.75h和4.5h后，另外再加入乙酸把(II)(135mg，0.60mmol)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(249mg，0.60mmol)、三乙胺(7.0mL，50.2mmol)、2-曱基-3-丁炔-2-醇(3.0mL，30.7mmol)和碘化亞銅(77mg，0.40mmo1))，隨后將其冷卻至環(huán)境溫度，并在氫氧化鈉水溶液(1M，600mL)和乙酸乙酯(1000mL)之間進(jìn)行分離。用乙酸乙酯(1000mL)萃取水層，并用氫氧化鈉水溶液(lM,600mL)洗滌。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮。通過色譜法(Si02，庚烷乙酸乙酯=67:33)純化得到標(biāo)題化合物(3.77g，78%)，其為黃色油狀物。MS:m/e=242.2[M+H]+。b)4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑向2-曱基-4-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇(3.77g,15.6mmol)的曱苯(38mL)溶液中加入氫氧化鉀(350mg，6.24mmol)，并在110。C將反應(yīng)混合物攪拌1.25h，隨后冷卻至環(huán)境溫度并將其在乙酸乙酯(500mL)和氯化銨水溶液(lM，400mL)之間進(jìn)行分離。用乙酸乙酯(500mL)萃取水層，并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮。通過色譜法(Si02，庚烷:乙酸乙酯=100:0至卯:10)純化得到標(biāo)題化合物(2.50g，87%)，其為黃色固體。MS:m/e=184.1[M+H+。c)2-氯-4-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡咬將在N,N-二甲基曱酰胺(1.2mL)中的4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(110mg，0.60mmol)、2-氯國4-碘吡啶(172mg，0.72mmol)、三乙胺(209nl，1.50mmol)和雙(三苯基膦)合氯化鈀(II)(13mg，0.02mmol)的混合物蒸發(fā)并用氬氣沖洗。加入碘化亞銅(2mg，0.01mmol)并將反應(yīng)混合物在90'C攪拌1,5h，隨后將其冷卻至環(huán)境溫度并在氫氧化鈉水溶液(lM，20mL)和乙酸乙酯(30mL)之間進(jìn)行分離。用乙酸乙酯(30mL)萃取水層，并用氫氧化鈉水溶液(lM，20mL)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮。通過色譜法(SiO;j，庚烷乙酸乙酯=100:0至80:20)純化得到標(biāo)題化合物(160mg，91。/0)，其為無色油狀物。MS:m/e=295.0/297.2[M+H+。實施例122-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸曱酯如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(110mg，0.60mmol)轉(zhuǎn)化(用2-碘苯甲酸甲酯代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至80:20，166mg,82%),標(biāo)題化合物以灰白色固體形式得到。MS:m/e=318.1[M+H+。實施例132-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-醇如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁喳(110mg，0.60mmol)轉(zhuǎn)化(用2-碘-3-羥基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至50:50，93mg，56%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=377.1[M+H廣23實施例142-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯胺如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(110mg，0.60mmol)轉(zhuǎn)化(用2-碟-苯胺代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至50:50，139mg，85%)，標(biāo)題化合物以淺褐色油狀物形式得到。MS:m/e=375.1[M+H+。實施例15+。實施例16N-環(huán)丙基曱基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酰胺a)2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸如實施例7a所描述的那樣，用2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)代替3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(84mg，880/0)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=304.1[M+H]+。b)N-環(huán)丙基甲基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酰胺如實施例7b描述的那樣，用2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸(60mg;0.20mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，27mg，38%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=357.M+H廣。實施例17242-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-異煙酸甲酯a)2-碘-異煙酸曱酯向2-碘-異煙酸(可以根據(jù)J.Med.Chem.(19)490，1976的方法制備)(24.9g，100mmol)的曱醇(100mL)懸浮液中加入石危酸(濃的，11mL，205mmol)，并在環(huán)境溫度下將混合物攪拌5天，隨后加熱回流3h。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，濃縮并倒入冰冷的碳酸氫鈉水溶液(半飽和的)中，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過色謙法(SK)2，庚烷乙酸乙酯=85:15至80:20)得到標(biāo)題化合物(20.4mg，77%)，其為淺黃色固體。MS:m/e=263.0[M+。b)2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酸曱酯如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異嗯唑(58mg，0.32mmol)轉(zhuǎn)化(用2-碘-異煙酸曱酯代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，70mg，70%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=319.1[M+H+。實施例185-溴-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-嘧啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(55mg，0.30mmol)轉(zhuǎn)化(用5-溴-2-碘-嘧啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，58mg，56%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=341.9[M+H+。實施例193-曱基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-峻嚷a)3-碘-6-曱基-歧溱將3-氯-6-曱基峻溱(2.00g，15.6mmol)和氬殃酸(57。/o的水溶液，41.1mL，311mmol)的混合物加熱回流lh。冷卻至環(huán)境溫度后，加入石灰酸鈉水溶液(飽和的)(pH=8)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。用鹽水(60mL)洗滌合25并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.80mg，82。/0)，其為淺黃色固體。MS:m/e=221.M+H+。b)3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噠嗪如實施例llc描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(70mg，0.38mmol)轉(zhuǎn)化(用3-碘-6-曱基-噠溱代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，84mg，80%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=276.1[M+H+。實施例203-氯-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(64mg，0.35mmol)轉(zhuǎn)化[用3畫氯-2-碘吡咬(根據(jù)Eur.J.Org.Chem.(24)，4181，2002制備)代替2-氯-4-碘吡啶為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100,81mg，78%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=295.2/297.3[M+H+。實施例215-甲基-4-(1-甲基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(73mg,0.40mmol)轉(zhuǎn)化(用2-硪-l-曱基-lH-咪唑代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，32mg,30%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=264.M+H]+。實施例225-甲基-4-(2-曱基-3H-咪峻-4-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(73mg0.40mmol)轉(zhuǎn)化(用4-碘-2-曱基-lH-咪唑代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100,14mg，13%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=264.2[M+H廣。實施例235-曱基-4-(4-甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(73mg,0.40mmol)轉(zhuǎn)化[用3-碘-4-甲基-lH-吡唑(根據(jù)LiebigsAnn.Chem.595，2001955制備)代替2-氯-4-碘吡啶為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，56mg，53%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=264.2[M+H。實施例242-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-曱酸乙酯a)5-碘-2-曱基-瘞唑-4-曱酸乙酯向2-甲基塞喳-4-曱酸乙酯(11.2g，65.4mmol)的乙酸(200mL)溶液中加入硫酸(30%，20mL)、四氯化碳(30mL)、珙(33.2g，131mmol)和珙酸(11.5g，65.4mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在80。C攪拌19h。加入硫代硫酸鈉水溶液(lM，500mL)后，將其用乙酸乙酯(1000mL)萃取。用碳酸鈉水溶液(飽和的，1000mL)洗滌合并的有機(jī)層，用石危酸鈉干燥并濃縮。通過色i普法(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至20:80)純化得到標(biāo)題化合物(9.00g，37%)，其為白色結(jié)晶固體。MS:m/e=298.1[M+H+。b)2-曱基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-曱酸乙酯如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(51mg0.28mmol)轉(zhuǎn)化(用5-碘-2-曱基-噢唑-4-甲酸乙酯代替2-氯-4-碘吡吱)為標(biāo)題化合物(SK)2，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，83mg，84%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=353.2[M+H]+。實施例254-(1H-咪唑-2-基乙炔基)-5-曱基-3-苯基-異噁唑如實施例lie所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(79mg,0.43mmol)轉(zhuǎn)化(用2-碘-lH-咪唑代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，83mg，77%),標(biāo)題化合物以灰白色固體形式得到。MS:m/e=250.2[M+H]+。實施例262，5-二曱基-3-(5-曱基-3-苯基-異5惡唑-4-基乙炔基)-吡嗪如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(66mg,0.36mmol)轉(zhuǎn)化[用3-硪-2,5-二甲基畫吡噪(根據(jù)J.Med.Chem.(19)4卯，1976由3-氯-2，5-二曱基-吡溱制備)代替2-氯-4-碘吡啶]為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，89mg，85%),標(biāo)題化合物以白色固體形式得到。MS:m/e=290.1[M+H]+。實施例27N-環(huán)丙基曱基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酰胺a)2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酸如實施例7a所描述的那樣，用2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基乙炔基)-異煙酸曱酯(247mg，0.78mmol)代替3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸曱酯，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(218mg，92%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=305.2[M+H+。b)N-環(huán)丙基曱基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酰胺如實施例7b所描述的那樣，用2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酸(50mg;0.16mmol)代替3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯曱酸，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，26mg，45%),標(biāo)題化合物以黃色固體形式得到。MS:m/e=358.1[M+H+。實施例282-(5-曱基-3-苯基-異嚙唑-4-基乙炔基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-異煙酰胺基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酸(50mg;0.16mmol)代替3-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸，并將其轉(zhuǎn)化(用4-氨基-四氫吡喃代替氨甲基環(huán)丙烷)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，46mg，73%),標(biāo)題化合物以黃色固體形式得到。MS:m/e=388.2[M+H]+。實施例292-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙塊基)-]^-(4-甲基-蓬唑-2-基)-異煙酰胺向2-氨基-4-甲基噻唑(57mg，0.50mmol)的二^i烷(1.2mL)溶液中加入三甲基鋁(2M在庚烷中，251fd,0.50mmol)。將得到的棕紅色溶液在環(huán)境溫度下攪拌lh，隨后加入2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-異煙酸甲酯(40mg，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在110。C加熱2.25h，隨后冷卻至環(huán)境溫度。加入水(29nL)，并在環(huán)境溫度下將混合物攪拌10分鐘。加入硫酸鎂并在Hyflo⑧上過濾混合物。濃縮并通過色語法(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100)純化，隨后在鹽酸(lM，30mL)和乙酸乙酯(100mL)之間進(jìn)行分離。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(48mg，96%),其為灰白色固體。MS:m/e=401.2[M+H]+。實施例302-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氯-6-硤吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100,129mg,87%)，標(biāo)題化合物以淺黃色油狀物形式得到。MS:m/e=295.1/297.3[M+H+。實施例315一甲基_2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg290.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-5-甲基吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(SiO:j,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，75mg，55%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=275.2[M+H廣。實施例325-甲基-4-(1-曱基-5-苯基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg.0.50mmol)轉(zhuǎn)化[用2-珙-l-曱基-5-苯基-lH-咪唑(按照丄Org.Chem.(43)4381，1978由l-曱基-5-苯基-lH-咪唑制備)代替2-氯-4-碘吡咬l為標(biāo)題化合物(SiO;j，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，88mg，52%)，標(biāo)題4匕合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=340.2[M+H+。實施例335_甲基_4-(5-甲基-l-苯基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁唑如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg.0.50mmol)轉(zhuǎn)化[用2-碘-5-曱基-l-苯基-lH-咪唑(通過在環(huán)境溫度下使4(5)-甲基-l-苯基-lH-咪唑與N-碘代琥珀酰亞胺在N,N-二曱基甲酰胺中反應(yīng)，由5-甲基-l-苯基-lH-咪唑制備)代替2-氯-4-碘吡啶為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，35mg，21%)，標(biāo)題化合物以褐色固體形式得到。MS:m/e=340.2[M+H廣。實施例342-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡溱如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg:0,50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氯吡。秦代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷:乙酸乙酯=95:5至0:100，78mg，60%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=262.1[M+H]+。30實施例352-曱基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-6-曱基吡啶代替2-氯-4-碘吡淀)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，83mg，60%),標(biāo)題化合物以黃色油狀物形式得到。MS:m/e=275.2[M+H+。實施例362-曱氧基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-6-甲氧基吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，97mg,67%),標(biāo)題化合物以黃色油狀物形式得到。MS:m/e=291.2[M+H廣。實施例374-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-4-甲基吡咬代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02.庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，72mg，52%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=275.2[M+H+。實施例382-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-4-三氟甲基-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異喁唑(92mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-4-(三氟曱基)吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，124mg，76%)，標(biāo)題化合物以灰白色固體形式得到。MS:m/e=329.3[M+H]+。實施例393-甲基_2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-3-甲基吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，91mg，66%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=275.2[M+H廣。實施例402-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-6-三氟甲基-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-6-(三氟曱基)吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(SK)2，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100,135mg，82%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=329.3[M+H+。實施例416-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基胺如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用3-氨基-6-溴吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(SK)2,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，68mg,49%)，標(biāo)題4匕合物以淺褐色泡沫狀物形式得到。MS:m/e=276.M+H]+。實施例425-氯-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-5-氯吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(SiO;j，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，118mg，80%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=297.3[M+H廣32實施例434-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-糾酰胺如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用4-碘苯磺酰胺代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，120mg，71%)，標(biāo)題化合物以白色固體形式得到。MS:m/e=339.2[M+H+。實施例444-乙基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-4-乙基吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(SK)2，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，74mg,51%),標(biāo)題化合物以黃色油狀物形式得到。MS:m/e=289.1[M+H]+。實施例452-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-會喔啉如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氯喹喔啉代替2-氯-4-碘吡吱)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，118mg，76%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=312.2[M+H]+。實施例466_(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡嗓-2-基胺如實施例llc所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氨基-6-氯吡。秦代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，47mg，34%)，標(biāo)題化合物以褐色固體形式得到。MS:m/e=277.2[M+H]+。實施例475-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡溱-2-基胺如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氨基-5-溴吡噪代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，35mg，25%),標(biāo)題化合物以褐色固體形式得到。MS:m/e=277.2[M+H+。實施例482-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-嘧啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氯嘧啶代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，42mg，32%),標(biāo)題化合物以褐色固體形式得到。MS:m/e=262.2[M+H+。實施例495-乙基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-嘧啶如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噴、唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-氯-5-乙基嘧啶代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，40mg，28%)，標(biāo)題化合物以褐色油狀物形式得到。MS:m/e=290.1[M+H]+。實施例503，5-二曱基-2-(5-甲基-3-苯基-異^i唑-4-基乙炔基)-311-咪唑-4-甲酸乙酯如實施例11c所描述的那樣,將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異喁唑(92mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴-3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，110mg，63%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=350.3[M+H+。實施例513-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-4H-5-氧雜-2，外-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a萘a)3-三曱基硅烷基乙炔基-4H-5-氧雜-2,9b-二氮雜-環(huán)戊二烯并〖al萘如實施例3a所描述的那樣，用3-碘-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環(huán)戊二烯并[al萘(可以類似于WO2002046166那樣制備，3.00g，10.1mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=100:0至40:60，1.74g，64%),標(biāo)題化合物以淺褐色油狀物形式得到。MS:m/e=269.M+H+。b)3-乙炔基-4H-5-氧雜-2,9b-二氮雜-環(huán)戊二烯并〖al萘如實施例3b所描述的那樣，用3-三甲基硅烷基乙炔基-4H-5-氧雜-2,9b-二氮雜-環(huán)戊二烯并a萘(1.72g，6.41mmol)代替5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.20g，95%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=197.9[M+H+。c)3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-4H-5-氧雜-2，外-二氮雜-環(huán)戊二烯并lal萘如實施例1所描迷的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異噁唑(112mg，0.39mmol)轉(zhuǎn)化(用3-乙炔基-4H-5-氧雜-2，9b-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a萘代替2-乙炔基吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100,60mg，44%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=354.2[M+H+。實施例523-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶a)l-乙基-4-碘-5-曱基-2-丙基-lH-咪唑向3-曱基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，2-a吡啶(Eur.J.Med.Chem.10(5)，528,1975;1.85g，13.6mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入N-石典代琥珀酰亞胺(4.28g,19.0mmol)，并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌3h。對其進(jìn)行濃縮，35并用碳酸鈉水溶液(飽和的)和乙酸乙酯萃取殘留物。用疏酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮。通過色鐠法(Si02，二氯甲烷甲醇=100:0至93:7)純化得到標(biāo)題化合物(3.00g,84%)，其為深褐色固體。MS:m/e=262,0[M廣。b)2-乙炔基-3-曱基-5，6,7，8-四氫-咪唑并1，2-al吡啶如實施例3a所描述的那樣，用l-乙基-4-碘-5-甲基-2-丙基-lH-咪唑(2.60g,9.92mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶，并將其轉(zhuǎn)化為3-甲基-2-三甲基曱烷基-乙炔基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，2-a吡啶(Si02，二氯甲烷曱醇=100:0至98:2,8卯mg，39%),其以深褐色半固體形式得到，不對其進(jìn)行詳細(xì)鑒定直接進(jìn)一步應(yīng)用。如實施例3b所描述的那樣，用3-甲基-2-三甲基硅烷基乙炔基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡啶(890g，3.83mmol)代替5-三曱基硅烷基-乙炔基-吡啶-2-基胺，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(Si02，乙酸乙酉旨，310mg，51%),標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=161.3[M+H廣c)3-曱基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-5，6,7,8-四氫-咪唑并1，2-al吡啶如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異噁唑(137mg，0.48mmol)轉(zhuǎn)化(用2-乙炔基-3-曱基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡啶代替2-乙炔基吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，54mg，35%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=318.2[M+H廣實施例534_[5-(4-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑a)3-乙炔基-5-(4-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑向(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱酯(2.27g，11.8mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入5-(4-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑J-甲醛(可以類似于WO2005014553那樣制備，2.00g,9.8mmol)和碳酸鉀(2.84g，20.56mmol)，并將得到的黃色懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌19h。在用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。濃縮并通過色譜法純化(SK)2，己烷乙酸乙酯=100:0至75:25)得到標(biāo)題化合物(1.83g,93%),其為白色固體。MS:m/e=201.3[M+H+。b)4-5-(4-氟-苯基M-甲基-lH-吡唑-3-基乙炔基卜5-曱基-3-苯基-異噁唑如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異噁唑(108mg，0.38mmol)轉(zhuǎn)化(用3-乙炔基-5-(4-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑代替2-乙炔基吡淀)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，44mg，32%)，標(biāo)題化合物以黃色固體形式得到。MS:m/e=358.1[M+H廣實施例541_(4-氟-苯基)-5-甲基-3-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-lH-[l，2,4三哇a)[l-(4-氟-苯基)-5-曱基-lH-l,2,41三唑-3-基卜曱醇向1-(4-氟-苯基)-5-曱基-1H-[1，2,4]三唑-3-甲酸(可以類似于DE3525205,1986那樣制備，10.7g，48.4mmol)在THF(50mL)中的懸浮液中加入硼烷(1M在THF中，121mL，121mmol)，并將所得到的懸浮液加熱回流lh。在濃縮并用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。濃縮并通過色譜法(Si02，己烷乙酸乙酯=100:0至33:67)純化得到標(biāo)題化合物(4.60g，46%)，其為白色固體。MS:m/e=208.4[M+H+。b)l-(4-氟-苯基)-5-曱基-lH-『l,2,41三唑-3-甲醛將[l-(4-氟-苯基)-5-曱基-lH-[l，2，4三唑-3-基]-甲醇(2.20g，10.6mmol)和氧化錳(IV)(10.3g，106mmol)在二氯甲烷(110mL)中的懸浮液加熱回流lh。冷卻至環(huán)境溫度后，將其過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.80g，33n/。)，其為淺黃色固體。MS:m/e=206.3[M+H+。c)3-乙炔基-l-(4-氟-苯基)-5-曱基-lH-l,2，41三唑如實施例53a所描述的那樣，用l-(4-氟-苯基)-5-甲基-lH-[l，2，4]三唑-3-甲醛(l.OOmg，4.88mmol)代替5-(4-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-曱醛，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(25mg，6%)，標(biāo)題化合物以淺黃色油狀物形式得到。d)1-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-(5-曱基-3-苯基-異巧惡唑-4-基乙炔基)-lH-l，2,41三哇如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-曱基-3-苯基異噁唑(108mg，0.38mmol)轉(zhuǎn)化(用3-乙炔基-l-(4-氟-苯基)-5-曱基-lH-[l，2，4I三唑代替2-乙炔基吡啶)為標(biāo)題化合物(SK)2，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，22mg，16%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=359.1[M+H]+。實施例554-[5-(3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基卜5-甲基-3-苯基-異噁唑a)3-乙炔基畫5-(3-氟畫苯基)-l國曱基-lH-吡唑如實施例53a所描述的那樣，用5-(3-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-曱醛(可以類似于WO2005014553那樣制備，515mg，2.52mmol)代替5-(4-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-甲醛，并將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(500mg,99%)，標(biāo)題化合物以淺黃色油狀物形式得到。MS:m/e=201.M+H]+。b)4-5-(3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基l-5-甲基-3-苯基-異噁如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異嗜、唑(108mg,0.38mmol)轉(zhuǎn)化(用3-乙炔基-5-(3-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑代替2-乙炔基吡啶)為標(biāo)題化合物(SK)2，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100,48mg,35%)，標(biāo)題化合物以淺黃色油狀物形式得到。MS:m/e=358.M+H+。實施例564-[l-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二曱基-lH-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基國異噁峻如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異噍唑(94mg，0.33mmol)轉(zhuǎn)化[用l-(3，5-二氟-苯基)-4-乙炔基-2，5-二曱基-lH-咪唑(可以類似于WO2005118568那樣制備)代替2-乙炔基吡啶]為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙38酸乙酯=95:5至0:100，41mg，32%)，標(biāo)題化合物以灰白色固體形式得到。MS:m/e=3卯,M+H+。實施例574-[l-(4-氟-苯基)-2，5-二曱基-lH-咪唑-4-基乙炔基卜5-甲基-3-苯基-異噁峻如實施例1所描述的那樣，將4-碘-5-甲基-3-苯基異喁唑(100mg，0.38mmol)轉(zhuǎn)化[用4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二曱基-lH-咪唑(可以類似于WO2005118568那樣制備)代替2-乙炔基吡啶為標(biāo)題化合物(Si02,庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，48mg，37%)，標(biāo)題化合物以灰白色固體形式得到。MS:m/e=372.2[M+Hj+。實施例582-[3-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基乙炔基-吡啶如實施例llc所描述的那樣，用3-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-4-乙炔基-5-甲基-異噁唑(134mg，0.50mmol)代替4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑，并將其轉(zhuǎn)化(用2-溴吡啶代替2-氯-4-碘吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，117mg,72%)，標(biāo)題化合物以白色固體形式得到。MS:m/e=325.2[M+H]。實施例592-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-異噴、唑-4-基乙炔基l-吡啶如實施例llc所描述的那樣，用3-(4-氯-苯基)-4-乙炔基-5-曱基-異嗜、唑(109mg，0.50mmol)代替4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑，并將其轉(zhuǎn)化(用2-溴吡啶代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，129mg，87%)，標(biāo)題化合物以淺褐色固體形式得到。MS:m/e=295.1[M+H+。39實施例602-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噻唑-5-曱酸甲酯如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-甲基-3-苯基-異噁唑(92mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴瘞唑-5-甲酸甲酯代替2-氯-4-碟吡咬)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，139mg，86%)，標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=325.2[M+H+。實施例612-(5-曱基-3-苯基-異嗜、唑-4-基乙炔基)-塞哇-4-甲酸甲酯如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異噁唑(92mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用2-溴噢唑-4-曱酸甲酯代替2-氯-4-碘吡。定)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，113mg，70%),標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式得到。MS:m/e=325.2[M+H]+。實施例624-(2-異丙基-噻唑-4-基乙炔基)-5-曱基-3-苯基-異噁唑如實施例11c所描述的那樣，將4-乙炔基-5-曱基-3-苯基-異喁唑(92mg0.50mmol)轉(zhuǎn)化(用4-溴-2-異丙基噻唑代替2-氯-4-碘吡啶)為標(biāo)題化合物(Si02，庚烷乙酸乙酯=95:5至0:100，23mg，15%)，標(biāo)題化合物以黃色油狀物形式得到。MS:m/e=309.3[M+H廣。40權(quán)利要求1.式I的芳基-4-乙炔基-異噁唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1/R2/R3相互獨立地是氫、低級烷基、鹵素、低級烷氧基或氨基；R4是低級烷基；R5是任選取代的芳基或雜芳基，其中取代基選自低級烷基、低級烷氧基、CF3、鹵素、羥基、氨基、-(CH2)n-CN、-C(O)O-低級烷基、-S(O)2NH2-、-C(O)-NH-(CH2)n-環(huán)烷基、-C(O)-NH-雜環(huán)基、-C(O)-NH-雜芳基、任選取代的芳基，其中取代基選自鹵素；n是0或1。2.權(quán)利要求1所述的式i化合物，其中r1、r"和rs是氫。3.權(quán)利要求1所述的式i化合物，其中r1、112和113相互獨立地是氫、卣素或低級烷氧基。4.權(quán)利要求2或3所述的式i化合物，其中RS是任選取代的吡啶基，且其它取代基如上所述。5.權(quán)利要求4所述的式i化合物，其中所述化合物是2-(5-曱基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-吡啶、2-(5-曱基-3-苯基-異巧惡唑-4-基乙炔基)-異煙酸甲酯、n-環(huán)丙基甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異^悉唑-4-基乙炔基)-異煙酰胺、2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-n-(四氫-吡喃-4-基)-異煙酰胺、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-^(4-甲基-噻唑-2-基)-異煙酰胺、2-氯-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、5-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異？惡唑-4-基乙炔基)-吡啶、2-曱基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、4-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異喁唑-4-基乙炔基)-吡啶、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-4-三氟甲基-吡啶、3-甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異嗜、唑-4-基乙炔基)-吡啶、6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基胺、5-氯-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶、4-乙基-2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡啶或2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基乙炔基卜吡啶。6.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中RS是任選取代的苯基，且其它取代基如上所述。7.權(quán)利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是3-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯曱酰胺、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯甲酸曱酯或2-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-苯胺。8.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中RS是任選取代的噠噪，且其它取代基如上所述。9.權(quán)利要求8所述的式I化合物，其中所述化合物是3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-噠嗪。10.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R5是任選取代的咪唑，且其它取代基如上所述。11.權(quán)利要求10所述的式I化合物，其中所述化合物是5_曱基_4-(1-甲基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異^惡唑、5-甲基-4-(2-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-3-苯基-異喁唑、4-(lH-咪唑-2-基乙炔基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑、5_曱基-4-(1-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁峻、5-曱基-4-(5-曱基-l-苯基-lH-咪唑-2-基乙炔基)-3-苯基-異噁峻、3，5-二甲基-2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)陽3H-咪唑國4-甲酸乙酯、4-[l-(3，5畫二氟畫苯基)-2，5-二甲基畫lH-咪唑-4-基乙炔基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑或4-[l-(4-氟-苯基)-2，5-二曱基-lH-咪唑-4-基乙炔基卜5-曱基-3-苯基-異噁唑。12.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中RS是任選取代的吡唑，且其它取代基如上所述。13.權(quán)利要求12的式I化合物，其中所述化合物是5_甲基-4-(4-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基)-3-苯基-異巧惡唑、4-[5-(4-氟-苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-基乙炔基卜5-甲基-3-苯基-異？悉唑或4一[5-(3-氟-苯基)-l-曱基-lH-吡唑-3-基乙炔基-5-甲基-3-苯基-異S悉哇。14.權(quán)利要求2或3所述的式I化合物，其中RS是任選取代的噢唑，且其它取代基如上所述。15.權(quán)利要求14所述的式I化合物，其中所述化合物是2-甲基-5-(5-曱基-3-苯基-異哺、唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸乙酯、2-(5-曱基-3-苯基-異^唑-4-基乙炔基)-噻唑-5-甲酸甲酯或2一(5-甲基-3-苯基-異^惡唑-4-基乙炔基)-噻唑-4-甲酸甲酯。16.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中RS是任選取代的吡嗪，且其它取代基如上所述。17.權(quán)利要求16所述的式I化合物，其中所述化合物是2,5-二甲基-3-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪、2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪、6-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡喚-2-基胺或5-(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-吡嗪-2-基胺。18.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中W是任選取代的喹喔啉，且其它取代基如上所述。19.權(quán)利要求18所述的式1化合物，其中所述化合物是2-(5-曱基-3-苯基-異噴、唑-4-基乙炔基)-喹喔啉。20.權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R5是任選取代的5,5，7,8-四氫-咪唑并[l，2-al吡啶，且其它取代基如上所述。21.權(quán)利要求20所述的式I化合物，其中所述化合物是3-曱基—2—(5-曱基-3-苯基-異噁唑-4-基乙炔基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a吡咬。22.制備4又利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)在鈀(0)-催化劑、銅(I)鹽和堿存在的情況下，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>得到式I化合物,其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；或b)在鈀(0)-催化劑、銅(I)鹽和堿存在的情況下，使式II化合物其中R1、R2、R3、R4和R5如上面所述；以及，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽。23.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其通過權(quán)利要求21所述的方法或通過等價的方法制備。24.藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1所述的式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。25.權(quán)利要求24所述的藥物，其用作認(rèn)知增強劑或用于治療選自認(rèn)知障礙的與GABAAa5亞單位相關(guān)的疾病。26.權(quán)利要求25所述的藥物，其用于治療阿爾茨海默病。27.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用作認(rèn)知增強劑或用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的用途。28.權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。29.如上文中所描述的本發(fā)明。與式V化合物反應(yīng)得到式I化合物全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的芳基-4-乙炔基-異唑衍生物，其中R¹至R⁵如在說明書中所描述的那樣，R⁵代表任選取代的芳基或雜芳基。已發(fā)現(xiàn)這一類化合物對GABAAα5受體結(jié)合位點具有高親和力和選擇性，可以用作認(rèn)知增強劑或用于治療認(rèn)知障礙，例如阿爾茨海默病。文檔編號C07D261/08GK101454297SQ200780019401公開日2009年6月10日申請日期2007年5月21日優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日發(fā)明者A·托馬斯,B·布特爾曼,H·柯納斯特申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司