專利名稱：：苯并咪唑及其治療糖尿病的用途的制作方法苯并咪唑及其治療糖尿病的用途本發(fā)明涉及抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A):二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性的化合物，制備所述化合物的方法，包含所述化合物作為活性組分的藥物組合物，治療與DGAT1活性有關(guān)的疾病的方法，所述化合物作為藥物的應用，以及所述化合物在制備用于在溫血動物例如人中抑制DGAT1的藥物中的應用。本發(fā)明特別涉及用于在溫血動物例如人中治療II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐量異常和肥胖的化合物，更特別涉及這些化合物在制備用于在溫血動物例如人中治療II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐量異常和肥胖的藥物中的應用。在細胞的微粒體部分中發(fā)現(xiàn)了乙酰CoA:二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)。該酶通過促進二酰基甘油與脂肪酰基CoA的結(jié)合而催化磷酸甘油途徑中的最終反應一該途徑一皮認為是細胞中甘油三酯合成中的主要途徑，導致形成甘油三酯。雖然尚不清楚DGAT對于甘油三酯合成來說是否是限速性的，但是其催化生成這類分子的途徑中的唯一步驟[Lehner&Kuksis(1996)Biosynthesisoftriacylglycerols.Prog.LipidRes.35:169-201]。已經(jīng)克隆和表征了兩個DGAT基因。兩種編碼蛋白都催化相同反應，雖然這兩種蛋白沒有序列同源性。DGAT1基因是從序列數(shù)據(jù)庫檢索中鑒定的，因為其與乙酰CoA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)基因類似[Cases等人(1998)IdentificationofageneencodinganacylCoA:diacylglycerolacyltransferase,akeyenzymeintriacylglycerolsynthesis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13018-13023]。已經(jīng)在包括脂肪細胞在內(nèi)的很多哺乳動物組織中發(fā)現(xiàn)了DGAT1活性。因為以前缺乏分子探針，所以對于DGAT1的調(diào)控了解的很少。已知DGAT1在脂肪細胞分化期間是顯著上調(diào)的?；蛱蕹∈笾械难芯恳呀?jīng)表明了DGAT1活性調(diào)節(jié)劑在II型糖尿病和肥胖的治療中將有價值。DGAT1剔除(Z)g^/勺小鼠是存活的，并且能夠合成甘油三酯，這是通過正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪組織組成而得以證實的。Dga":小鼠具有比基準野生型小鼠少的脂肪組織，并且抗飲食誘導的肥胖。對于正常飲食和高脂肪飲食，Z)gW"—小鼠的代謝速度比野生型小鼠高大約20%[Smith等人(2000)ObesityresistanceandmultiplemechanismsoftriglyceridesynthesisinmicelackingDGAT.NatureGenetics25:87-90]。Dga〃；小鼠的提高的身體活動部分是其能量消耗增加的原因。Dg","-小鼠還表現(xiàn)出胰島素抗性增加，以及葡萄糖消耗速度增加了20%。在Dg"/,-小鼠中，瘦素(Leptin)水平降低了50%,并且相應地，脂肪質(zhì)量減少了50%。當將Dg"〃-、鼠與W/oZ)小鼠交配時，這些小鼠表現(xiàn)出表型[Chen等人(2002)IncreasedinsulinandleptinsensitivityinmicelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransferaseJ.Clin.Invest.109:1049-1055],這表明Z)ga":表型需要完整的瘦素途徑。當Dg"":小鼠與小鼠交配時，觀察到正常葡萄糖水平時體重降低了，并且與野生型agow〃或oZ)/o6/Dga〃小鼠相比，胰島素水平降低了70%。將脂肪組織從Z)gW,—小鼠移植到野生型小鼠中，在這些小鼠中賦予了抗飲食誘導的肥胖以及改善的葡萄糖代謝[Chen等人(2003)ObesityresistanceandenhancedglucosemetabolisminmicetransplantedwithwhiteadiposetissuelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransferaseJ.Clin.Invest.Ill:1715-1722]。國際專利申請WO2004/047755(TularikandJapanTobacco)和W02005/013907(JapanTobaccoandAmgen)描述了稠合的雙環(huán)含氮雜環(huán)化合物，其是DGAT-1的抑制劑。JP2004-67635(OtsukaPharmaceuticals)描述了噻唑酰氨基取代的苯基化合物，所述化合物被烷基膦酸酯進一步取代，并且抑制DGAT-l。WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、嗜唑或p塞唑取代的聯(lián)苯氨基化合物，所述化合物抑制DGAT-1。本申請人的未決國際申請PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的噶二唑化合物。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其鹽，其中W選自苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基和HET-1，其中RH壬選^皮i)選自基團a)的取代基和任選選自基團b)或基團c)的取代基取代；或者ii)l或2個獨立地選自基團b)的取代基和任選選自基團c)的取代基取代；或者iii)最多達4個獨立地選自基團c)的取代基取代；其中基團a)-c)如下基團a)硝基、-C(0)nR2Q、羧酸模擬體或其生物電子等排體、-NR21R22、-C(〇)NR21R22、-OC(0)NR21R22、-NR21C(〇)nR20、-NR20CONR21R22、-8(0)^11211122或^11213(0)21122，其中R20、1121和1122獨立地選自氫和(1-6C)烷基，或者R21和R"與其連接的氮原子一起形成含有3-10個原子的任選取代的環(huán)，所述環(huán)任選另外含有雜原子例如S(O)m、氧和氮；基團b)RM壬選被l或2個獨立地選自下列的取代基取代卣代(1-6C)烷基、氰基、(l-6C)烷基、羥基、(l-6C)烷氧基、千基氧基、-S0m(l-6C)烷基和-0302(1-6(:)烷基；基團c)閨素；并且如果R^被兩個(1-6C)烷氧基取代，那么其可以連接在一起形成與R1稠合的5或6元環(huán)；n(在每一次出現(xiàn)時獨立地)是l或2;m(在每一次出現(xiàn)時獨立地)是O、l或2;匸是直接鍵或選自-O-、-OCH2-、-CH20-、-S(0)m-、-S(0)mCH2-、-<^123(0)111-和-(0117118)1-2-的連接基團；R2選自(3-6C)環(huán)烷基、(5-12C)雙環(huán)烷基、苯基、HET-2和(2-6C)烷基；其中R^皮-L、rS取代；L2是直接鍵或選自以下的連接基團-(CRAR5)^-、-CHCR4!^:^^"-CHXCR4!^)^-(其中對于每一個L"的值來說，CR^s基團是直接與rs連接的)；每一個r4獨立地選自氫、羥基、(l-3C)烷氧基、(l-4C)烷基、羥基(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基；條件是如果l7是-0-(CR"R、-2-,那么與氧原子直接連接的碳原子上的R"不是羥基或(1-3C)烷氧基；每一個115獨立地選自氫和曱基；R"選自羥基、羧基、(l-6C)烷氧基羰基、和羧酸模擬體或其生物電子等排體；W選自氫、氟、氯、羥基、甲氧基、卣代(1-2C)烷基、曱基、乙基、氰基和甲基磺?；?；每一個R獨立地選自氳、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；每一個RS獨立地選自氫和甲基；HET-1是含有1或2個獨立地選自0、N或S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基環(huán)(條件是環(huán)內(nèi)沒有O-O、S-S或O-S鍵)；HET-2是含有1、2或3個獨立地選自0、N或S的環(huán)雜原子的4、5或6元飽和、部分或完全不飽和雜環(huán)基(條件是環(huán)內(nèi)沒有O-O、S-S或O-S鍵)，其中環(huán)碳原子可以#皮氧化物C(O)和/或環(huán)石危原子可以;故氧化為S(O)或s(o)2。在另一實施方案中，提供緊接上面所述式(I)化合物或其鹽，其中R2任選被緊接上面和此處描述的丄2-113取代。應當理解，如果I^不是直接鍵，那么連接基團的右手邊按書寫與R2連接?？梢岳斫猓B接在一起形成與R^稠合的5或6元環(huán)的兩個(1-6C)烷氧基取代的Ri的定義意圖定義下面所示的結(jié)構(gòu)(其中，中這些實例中，R1是苯基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在本說明書中，術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，但是對于單獨的烷基例如"丙基"僅特指直鏈形式。類似約定適用于其它一般術(shù)語。除非另外說明，否則術(shù)語"烷基"有利地意指具有1-10個碳原子、適宜地1-6個碳原子、優(yōu)選l-4個碳原子的鏈。在本說明書中，術(shù)語"烷氧基"是指與氧原子連接的前文定義的烷基。可以理解，除非另外說明，否則任何基團上的任選取代基可以與包括雜原子在內(nèi)的任何適合的原子連接，條件是其不因此被季銨化。在本說明書中，術(shù)語"雜原子"是指非碳原子例如氧、氮或硫原子。除非另外說明，否則術(shù)語"卣代烷基"是指攜帶至少一個卣素取代基的烷基。這包括其中所有氬原子都被卣素例如氟替代的全囟代基團。可以理解，除非另外說明，否則任何基團上的任選取代基可以與包括雜原子在內(nèi)的任何適合的原子連接，條件是其不因此被季銨化。在本說明書內(nèi)，合成術(shù)語被用來描述包含一個以上官能團例如(l-6C)烷氧基(l-6C)烷基的基團。這樣的術(shù)語應當按照本領(lǐng)域技術(shù)人員對于每一個組成部分的理解來解釋。在任選取代基是從"0、1、2或3"個基團選擇的情況下，應當理解，該定義包括從所規(guī)定的基團中選擇的一個取代基或者從所規(guī)定的基團中選擇的兩個或多個取代基的所有取代基。類似約定適用于從"0、l或2"個基團和"1或2"和任何其它類似基團中選擇的取代基。取代基可以存在于例如烷基上的任何適宜的位置上。因此，羥基取代的(1-6C)烷基包括羥基曱基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。(l-4C)烷基的實例包括曱基、乙基、丙基和異丙基；(卜6C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、異-戊基、1-2-二曱基丙基和己基；(2-6C)烷基的實例包括乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、異-戊基、l-2-二甲基丙基和己基；(l-3C)烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基；(l-4C)烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基；(l-6C)烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；(l-2C)烷氧基(l-2C)烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基曱基和甲氧基乙基；(3-6C)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；(5-12C)雙環(huán)烷基的實例包括降水片烷基、萘烷基(雙環(huán)[4,4,0]癸基(順式或反式)、雙環(huán)[5,3,0]癸基和茚烷基(hydrindanyl)(雙環(huán)[4,3,0]壬基)；卣素的實例是氯、溴、碘和氟；卣代(1-6C)烷基的實例包括鹵代(1-4C)烷基例如氯曱基、氟乙基、氟曱基、氟丙基、氟丁基、二氯曱基、二氟甲基、1,2-二氟乙基和1,]-二氟乙基以及全面代(1AC)烷基(包括全閨代(14C)烷基)例如三氟甲基、五氟乙基、和七氟丙基；鹵代(1-2C)烷基的實例包括氟曱基、二氟甲基,三氟甲基、氟乙基和五氟乙基；羥基(1-6C)烷基的實例包括羥基(1-3C)烷基例如羥基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；(l-6C)烷氧基羰基(N-(1-60)烷基氨基甲?；?的實例包括(1-4C)烷氧基羰基例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異-丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；-S(0)m(l-6C)烷基的實例包括曱基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基和丁基硫基、曱基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺?；惐鶃喕酋；投』鶃喕酋；?、甲基磺酰基、乙基磧酰基、丙基磺?；?、異丙基磺酰基和丁基磺?；?；-03(0)2(1-6。)烷基的實例包括甲基磺酰基氧基、乙基磺?；趸⒈酋；趸?、異丙基磺酰基氧基和叔丁基磺?；趸?；如本文所用，關(guān)于，復酸;f莫擬體或生物電子等排體包括ThePracticeofMedicinalChemistry,WermuthC.G.Ed.:AcademicPress:NewYork,1996,p203中定義的基團。所述基團的特別實例包括-S03H、S(0)2NHR13、-S(0)2NHC(0)R13、-CH2S(0)2R13、-C(0)NHS(0)2R13、-C(O)NHOH、畫C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(0)(OH)2和以下亞式(a)-(i，)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R"是(1-6C)烷基、芳基或雜芳基；和R"是氬或(1-4C)烷基?？梢岳斫猓谏衔膩喪?a)-(i，)中，S同-烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象是可能的，并且亞式(a)-(i，)應當包括其所有互變異構(gòu)體。在本發(fā)明的另一方面，提供式(IA)化合物或其鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(IA)其中R^選自苯基，所述苯基任選被1或2該獨立地選自下列的取代基取代囟素、卣代(1-6C)烷基、氰基、(l-6C)烷基、羥基、(l-6C)烷氧基、-SCU1-6C)烷基和-0S02(1-6C)烷基；或者R^任選被1、2、3或4個氟取代；RA和RB各自獨立地是氫或曱基；W是氫、氟、氯或甲基；LA是直接鍵、-012-或-0-;m是0、l或2;n是0或l;條件是m+n是0、l或2。為免生疑問，在本說明書中使用"如上文定義"或"如前所定義"來表述一個基團的地方應當理解為包含所說的基團第一次出現(xiàn)之處和最寬的定義，這也適用于該基團的每個和全部的具體定義。應當理解，如果取代基團在烷基鏈上包含著兩個取代基，其中兩者都用一個雜原子連接(例如兩個烷氧基取代基)，那么這兩個取代基不在所述烷基鏈上的同一個碳原子上進行取代。HET-1的實例包括喵唑基、哺二唑基、P比咬基、嘧啶基、咪唑基、吡漆基、噠溱基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噹唑基、吡唑基和異噻唑基。HET-2的實例包括嚙唑基、哺二唑基、p比咬基、嘧。定基、咪唑基、吡。秦基、噠。秦基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異哺唑基、吡唑基、異參唑基、哺二哇基、p塞二峻基、嗎啉基、碌b代嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氳遙吩基、氮雜環(huán)丁烷基、高嗎啉基(homomorpholinyl)、二氮雜革基和氮雜革基。由NR"R"形成的環(huán)的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉代和硫代嗎啉代(和其中硫被氧化為S(0)或(SO)2的形式)。如果沒有另外的規(guī)定，用于特定基團的合適的任選取代基是本文規(guī)定的用于類似基團的那些取代基。式(I)化合物可以形成穩(wěn)定的酸式或堿式鹽，在這種情況下給藥鹽形式的化合物可以是適宜的，并且可藥用鹽可以通過諸如下面描述的那些常步見方法來制備。合適的可藥用鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、oc-甘油磷酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(不太優(yōu)選的)氫溴酸鹽。同樣合適的是由磷酸和硫酸形成的鹽。在另一方面合適的鹽是堿式鹽例如I族(堿金屬)鹽如，II族(堿土金屬)鹽，有機胺鹽如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二千基胺、N,N-二千基乙胺、三-(2-羥乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如賴氨酸。可以有一個以上的陽離子或陰離子，其取決于帶電荷官能團的數(shù)量和所述陽離子或陰離子的價數(shù)。然而，為了在制備過程中有利于鹽的分離，在所選擇溶劑中比較不容易溶解的鹽是優(yōu)選的，無論其是否為藥學上可接受的。在本發(fā)明中，可以理解式(I)的化合物或其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，且本說明書中的圖式僅僅能夠代表所述可能的互變異構(gòu)形式中的一種。應當理解本發(fā)明包含抑制DGAT1活性的^f壬何互變異構(gòu)形式，并且不僅僅局限于所述圖式中使用的任何一種互變異構(gòu)形式。式(I)化合物的前藥也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。不同形式的前體藥物是本領(lǐng)域已知的，例如這樣的前體藥物衍生a)DesignofProdrugs,editedbyH.Bundgaard,(Elsevier,1985)andMethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,editedbyK.Widder,"a/.(AcademicPress,1985》b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Chapter5"DesignandApplicationofProdrugs",byH.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,旦，1-38(1992);H.Bundgaard,"a/.,JournalofPharmaceuticalSciences,22，285(1988);和e)N.Kakeya,"a/.,ChemPharmBull,692(1984).這樣的前藥的實例是本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯。含有羧基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯的實例是，例如在人或動物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母酸的可藥用酯。羧基的適宜的可藥用酯包括(1-6C)烷基酯，例如曱基或乙基；(l-6C)烷氧基曱基酯，例如甲氧基曱基；(l-6C)烷?；趸鶗趸ィ缧挛祯Ｑ趸谆?；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如5-曱基-l,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基；(l-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基曱基酯及其單-或二-N-((l-6C)烷基)形式，例如N,N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基曱基酯；并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解酯是，例如在人或動物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母羥基的可藥用酯。羥基的適宜的可藥用酯包括(1-6C)烷?；?，例如乙酰基酯；和苯甲?；?，其中苯基可以被氨基曱基或N-取代的單-或二-(l-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基曱基苯甲?；ズ?-N,N-二曱基氨基甲基苯曱酰基酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認識到，某些式(I)的化合物包含不對稱取代的碳原子和/或硫原子，因此可以旋光性和外消旋形式存在和被分離。一些化合物可以表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象。可以理解本發(fā)明包含任何外消旋、旋光性、多晶型或立體異構(gòu)形式或它們的混合物，所述形式具有在抑制DGAT1活性中有用的性質(zhì)。如何制備旋光性形式(例如，通過用再結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過旋光活性起始原料合成，通過手性合成，通過酶拆分，通過生物轉(zhuǎn)化，或用手性固定相色譜法分離)和如何使用下述的常規(guī)測定方法測量對DGAT1活性的抑制作用效果是本領(lǐng)域眾所周知的。還應當理解，例如，某些式(I)化合物及其鹽可以溶劑化物形式以及非溶劑化物形式存在，例如水合形式。應當理解本發(fā)明包括全部這樣能夠抑制DGAT1活性的溶劑化物形式。如前所述，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有良好DGAT1活性抑制作用的一類化合物。它們一般具有良好的物理和/或藥物動力學特性。本發(fā)明的特別方面包括式(I)化合物或其鹽，其中上文所述之取代基R1-R7和其它取代基具有前文定義的值或任何下面的值(其在與任何前文或后公開的定義和實施方案在適合的情況下使用)在本發(fā)明的一個實施方案中提供(I)化合物，在另一實施方案中提供式(I)化合物的鹽，尤其可藥用鹽。在另一實施方案中，提供式(I)化合物的前藥，尤其是體內(nèi)可裂解的酯。在另一實施方案中，提供式(I)化合物的前藥的鹽，尤其是可藥用鹽。本文有關(guān)式(I)化合物的標記一般也適用于式(IA)化合物。式(I)化合物的可變基團的特別值如下。這樣的值可以在與前文或后文定義的其它值、方面、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨冈谶m合的情況下使用。1)W是苯基2)R1是環(huán)戊基或環(huán)己基3)W是HET陽14)R1被1個取代基取代5)W被l個選自氰基、(l-6C)烷氧基、千基氧基、-8021^6和氯的取代基取代6)R1被2個連接在一起形成與R1稠合的環(huán)的烷氧基取代基取代7)W被1、2或3個氟取代8)L1是直接鍵9)L1是-O-10)L1是-OCH2-或-CH20-11)L1是-S(O)m陽、-S(0)mCH^-CH2S(0)m-12)L1是-(CR7R8V2-,例如-CH2陽13)1^是直接鍵或-0-14〕R"是(3-6C)環(huán)烷基、例如環(huán)己基15〕IR2是(5-12C)雙環(huán)烷基16〕W是苯基17〕R2是HET-218〕R2是(2-6C)烷基19〕!^是直接鍵20〕21)L2是-0-(CR4R5V2-22)L2是-CH2(CR4r5)!—2誦23)CR4r5是CH224)CR4R^CHMe25)CR4RlCMe226)CR4R5是CH2CH(OH)27)cr4rSch2ch(ch2oh)28)CR4R5是CH2CH(CH20Me)29)cr4r5是ch(oh)30)CR4R5是CH(OMe)31)1^2是直接鍵或-(3^-32)W是羥基33)W是羧基34)W是(1-6C)烷氧基羰基35)W是羧酸模擬體或生物電子等排體36)W是狻基或(1-6Q烷氧基羰基37)W是氫或氟38)R6是氫在本發(fā)明的一個方面，提供式(I)化合物或其鹽，其中W是被l個選自氰基、(l-6C)烷氧基、芐基氧基、-S02Me和氯的取代基取代或者,皮1、2或3個氟取代的苯基；1^是直接鍵或-0-;R是(3-6Q環(huán)烷基、例如環(huán)己基；!^是直接鍵或-CH2-;R"是羧基或(1-6C)烷氧基羰基；并且R6是氫。在本發(fā)明的另一方面，提供緊接上面描述的但是其中R6是氟的式(I)化合物或其鹽。在本發(fā)明的其它方面，提供緊接上面兩個方面中描述的式(I)化合物或其鹽，其中W是被l個選自氰基、千基氧基和氯取代或者被l、2或3個氟取代的苯基。本發(fā)明更特別的化合物是實施例的每一種化合物，每一個實施例提供本發(fā)明另外的獨立方面。在另一方面，本發(fā)明還包括實施例的任何兩個或多個化合物。本發(fā)明的特別化合物是以下化合物中的任何一個或多個化合物或其鹽反式-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3,4-嚅二唑-2-基]-m-苯并咪唑_5_基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(3,4-二氟苯基)氨基]-l,3,4j惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；(反式-4-[2-(5-([3-(芐基氧基)苯基]氨基卜l,3,4j惡二唑-2-基)-lH-苯并咪唑_5_基]環(huán)己基}乙酸；-l,3,4-^二唑-2-基)-lH-苯并咪唑畫5-基)環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(2-曱氧基苯基)氨基]-l,3,4-喵二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-(7,10-二氧雜雙環(huán)[4.4.0]癸-l,3,5-三烯-3-基氨基)-l,3,4-嗜二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-氯苯基)氨基]-1,3,4-哺二唑-2-基]-111-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(3-氯苯基)氨基]-1,3,4-喝二唑-2-基]-111-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-曱基磺?；交?氨基]-l,3,4-喝二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1,3,4-"惡二唑-2-基]-111-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]-1,3,4J惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；順式-4-[[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3,4-哺二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸；順式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1,3,4-噹二唑-2-基]-311-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-甲酸；反式-4-[[2-[5-[(2,4，5-三氟苯基)氨基]-l,3,4-喝二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸；順式-4-(4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-l,3,4-喏二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基氧基}環(huán)己烷曱酸；反式-4-(4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-l,3,4-哺二唑-2-基]-m-苯并咪唑-5-基氧基}環(huán)己烷甲酸；順式-4-[[4-氟-2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3,4-嚅二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸；反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l，3，4-哺二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-甲酸；反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4-噹二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]氧基丙酸；和反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1,3,4-嚅二唑-2-基]-111-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]氧基乙酸。本文描述的中間體l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、30、31、32和其它中間體也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并且所述每一個中間體由此提供本發(fā)明單獨的獨立的方面。方法式(I)的化合物及其可藥用鹽可以使用任何已知適用的相關(guān)化合物化學制備的方法來進行制備。當用于制備式(I)的化合物，或其鹽時，提供這樣的方法作為本發(fā)明的另外一個方面。在另外的方面，本發(fā)明還提供通過如下的方法a)-d)來制備式(I)化合物及其可藥用鹽(其中所有變量如有關(guān)式(I)化合物所定義，除非另外說明)a)將式(I)化合物反應形成另一種式①化合物；b)將式(2)化合物環(huán)合；C)如果1^是-0-或-0-CH2-，則通過將式(3)化合物或相當?shù)牧u基-曱基化合物與式R、LLxMt合物反應，其中Xi是適合的離去基團；H(3)d)通過將式(4)化合物與式R、L、XM匕合物反應，其中乂2是例如硼酸、錫烷或硫化物，！^是直接鍵且X適合地是卣素；(4)其后如果有必要或希望i)除去任何保護基；和/或ii)形成其鹽。方法a)式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另外一種式(I)的化合物的實例對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的，包括官能團相互轉(zhuǎn)換例如水解(特別是酯水解)，氧化或還原(例如酸還原成醇)，和/或另外通過常規(guī)反應例如酰胺或金屬催化偶聯(lián)或親核取代反應來進一步官能化。方法b)式(2)化合物的環(huán)合通過用酸例如乙酸處理來進行。式(2)化合物可以例如通過用鈀/碳或輛/碳作為氬化催化劑將式(5)化合物還原來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在某些條件下，如以下反應方案l所示，將硝基還原形成氨基并且環(huán)化形成苯并咪唑環(huán)可以在一個步驟中發(fā)生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>反應方案1如下面實施方案2所示，式(5)化合物可以通過環(huán)合肼衍生物來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>反應方案2對于除反應方案2中所示以外的-1^-112的值，類似的胺中間體可以如反應方案3-5中所示來制備(其P是適宜的保護基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>反應方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>反應方案5在反應方案5的一個特別的實施方案中，116是氟。也可以通過例如使用鈀催化劑例如三(二亞千基丙酮)二鈀(O)和適宜的配體例如xantphos(Buchwald反應)，將式(6)化合物與式(7)化合物偶聯(lián)，來制備式(5)化合物。的金屬抗衡離子例如鈉)偶聯(lián)來制備。例如鹽(其中M是適宜^吏用適宜的偶聯(lián)反應，例如任選在DMAP存在下，在適宜的溶劑例如DCM、氯仿或DMF中，在室溫下，用EDAC進行-友二亞胺偶聯(lián)反應。(8)(9)式(6)化合物可以，例如，使用金屬催化的偶聯(lián)反應例如使用鈀或Mitsunobu反應，或者4吏用苯酚的烷基化反應，由以下化合物來制備。兩個化合物皆可如J.Am.Chem.Soc.1952，74，1574中所描述來合成。式(8)化合物可以，例如，使用金屬催化的偶聯(lián)反應例如使用鈀催化劑或Mitsunobu條件(如反應方案5中所示)，或者使用苯酚的烷基化反應，由以下化合物來制備。可以通過將使用已^^開的方法(J.Het.Chem.1977,14,1385-1388)制備的酯(10)氨解或堿解，來制備式(7)和(9)化合物。酯(10)化合物可以通過將式(ll)化合物(其中X是O或S)環(huán)合來制備，式(ll)化合物本身可以通過將異(硫代氰酸酯)R1-NCX(其中X是O或S)與適宜的酰肼中間體反應來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(11)異(硫代)氰酸酯W-NCX(其中x是o或s)是可以從市場上買到的，或者可以通過將苯胺R、NH2與例如(硫代)光氣或(硫代)光氣相等物反應，然后與適宜的石咸例如(例如三乙胺)反應來制備。制備式(8a)化合物的另外的方法如下所示i)H2NNH2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方法C)可以在多種條件下(取決于X1的性質(zhì))，將式(3)化合物與R、L匸X1化合物反應。例如，如果X工是H且匸是-0-且I^不是芳族，那么可以使用適合于Mitsunobu反應的眾所周知的條件，例如或者，如果Xi是離去基團例如鹵素，并且至少或者W不是芳族(例如R2是烷基)或者L1是-0<:112-,那么可以使用烷基化反應?？梢酝ㄟ^類似于反應方案6中所示的方法，用保護的氧取代基(例如千基氧基)替代起始材料中的溴，來制備式(3)化合物。方法d)方法d)可以例如通過鈀催化的交聯(lián)偶合反應來進行，例如，如果乂2是適宜的硼酸，則使用四(三苯基膦)釔(O)和堿例如碳酸鉀(Suzuki反應)，或者如果X"是錫烷，則使用三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)和三苯基胂(Stille反應)，或者如果乂2是適宜的基團例如硫化物，則使用金屬催化的條件例如J.Am.Chem.Soc.2006,128,2180中描述的把催化條件,式(4)化合物可以如反應方案6中所示那樣來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>反應方案6或者該類型的化合物可以如反應方案7中所示那樣來制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>反應方案7應當理解，在上述反應期間，一些基團可能需要保護，例如苯并咪唑環(huán)的NH(如果存在的話)或連接在噹二唑環(huán)上的NH或其前體?？梢韵氲降氖?，本發(fā)明化合物中不同的環(huán)取代基中的某些，例如R6,可以在上面提到的制備方法之前或緊隨其后通過常規(guī)芳族取代反應來引入或通過使用常規(guī)官能團修飾來產(chǎn)生，這同樣包括在本發(fā)明方法方面。這樣的反應可以將一種式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另外一種式(I)的化合物。這樣的反應和修飾包括，例如，使用芳香取代反應，取代基還原，取代基的烷化和取代基的氧化而引入。用于這樣的方法的試劑和反應條件是化學領(lǐng)域公知的。芳香取代反應具體的實例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如?；婧吐芬姿顾?例如三氯化鋁)在FnedelCrafts條件下引入酰基基團；使用卣代烷和路易斯酸(例如三氯化鋁)在FnedelCrafts條件下引入烷基基團；以及引入囟素基團。修飾反應的具體實例包括通過例如用鎳催化劑催化加氬反應或用鐵在鹽酸存在時加熱處理來將硝基基團還原成為氨基基團；烷硫基氧化成為烷基亞磺酰基或烷基磺?；?。如果無法從市場上得到，上述方法必需的原料可以通過選自常規(guī)有機化學技術(shù)，已知的類似合成技術(shù)，結(jié)構(gòu)相似的化合物，上面描迷或列舉的作為參考的技術(shù)或與上述描述的過程或?qū)嵤├枋龅倪^程類似的技術(shù)來制備。讀者另外可以參考"AdvancedOrganicChemistry,第五章，Jerrymarch和MichaelSmith著，JohnWiley&sons2001出版"作為反應條件和反應物的通用指導。本發(fā);單獨的獨l方面。尤其,將某些式(2)、(3):(4)和'/J(5、)化合物各自提供為本發(fā)明的獨立的方面。還可以想到，在本文提到的一些反應中，有必要/需要將化合物中任何敏感性的基團保護起來。必要/需要保護的實例是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的。常規(guī)保護性基團可以根據(jù)常規(guī)的試驗而使用(作為列舉參見T.W.greene,ProtectivegroupsinOrganicsynthesis,JohnWileyandsons,1991)?？梢允褂梦墨I中描述的或熟練的化學技術(shù)人員公知的任何適合用于除去上述保護基的合宜方法來除去保護基，所選擇的這樣的方法目的是除去保護性基團并對分子中其它的基團影響最小。因此，如果反應物包括，例如基團如氨基、羧基、或羥基，那么此中提到的某些反應中的基團可能需要進行保護。羥基的合適的保護基的實例是例如?；?例如烷酰基基團如乙?；?、芳?；?例如苯甲?；?、曱硅烷基(例如三曱基甲硅烷基)或芳曱基基團(例如卡基)。上述保護基的脫保護條件將必須根據(jù)保護基的選擇而進行變化。因此，例如，?；?例如烷?；?或芳酰基可以，例如，通過用合適的堿(例如石成金屬氫氧化物，例如氬氧化鋰或氬氧化鈉)水解而除去?；蛘?，曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基或SEM)可以，例如，通過氟化物或通過酸水溶液而除去，或芳曱基基團(例如節(jié)基)可以，例如，通過在催化劑披鈀碳存在下的氫化反應除去。例如，氨基的合適的保護基是?；?例如烷?；鶊F如乙酰基)、烷氧基羰基基團(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔-丁氧基羰基基團)、芳基甲氧羰基基團(例如芐氧基羰基)、芳?；?例如苯甲?；?。用于上述保護基的脫保護條件根據(jù)保護基的選擇進行必要的變化。因此，例如，?；?例如烷酰基)或烷氧基羰基基團或芳?；鶊F可以，例如，通過用合適的堿(例如堿金屬氬氧化物，例如氫氧化鋰或氳氧化鈉)水解而除去?；蛘撸；鶊F(例如叔-丁氧基羰基)可以，例如，通過用合適的酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來除去，并且芳基曱氧羰基基團(例如千氧基羰基基團)可以，例如，通過在催化劑披鈀碳存在下的加氫反應或用路易斯酸(例如三(三氟醋酸)硼)處理來除去。合適的用于伯氨基的選擇性保護基團是，例如，鄰苯二曱?；?，其可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羥基乙胺)或用肼處理來除去。用于羧基的合適的保護基是，例如，酯化基團(例如曱基或乙基，其可以用石咸例如氳氧^f匕鈉水解除去)，或例如A又-丁基(其可以，例如，用酸(例如有機酸如三氟乙酸)處理除去)，或例如千基(其可以，例如，用催化劑(例如披鈀碳)存在下的氫化反應來除去)。樹脂也可以用作保護基。所述保護基可以用化學領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)在合成的任何合宜的熟練的有機化學技術(shù)人員可以使用和采取上面述及的信息和相應的實施例以及本文的實施例中包含和提及的信息去獲得必需的原料和產(chǎn)物。任何保護基的除去和(可藥用)鹽的形成屬于使用常規(guī)技術(shù)的普通有機化學技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。而且，前文已經(jīng)提供了關(guān)于這些步驟的詳細內(nèi)容。如果需要本發(fā)明化合物的旋光活性形式，那么可以通過使用旋光活性起始原料進行上述一種方法(通過例如適當反應步驟的不對稱誘導而形成的)，或者通過使用常規(guī)方法拆分化合物或中間體的外消旋形式，或者通過色譜法分離非對映異構(gòu)體(如果產(chǎn)生)來獲得。酶技術(shù)也可以用來制備旋光活性化合物和/或中間體。同樣，如果需要本發(fā)明化合物的純區(qū)域異構(gòu)體，那么可以通過使用純區(qū)域異構(gòu)體作為原料進行上述一種方法，或通過使用常規(guī)方法拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物來獲得。按照本發(fā)明的另一方面，提供包含前文定義的式(I)和(IZA)化合物或其可藥用鹽以及可藥用U武形劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可以是適用于口服使用的形式(例如藥片、錠劑、硬或軟膠嚢、水或油懸浮液、乳劑、可分散粉末或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適用于局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠體、或水或油溶液或懸浮液)，適用于吸入給藥的形式(例如作為細粉末或液體氣霧劑)，適用于吹入法給藥的形式(例如作為細粉末)用于腸胃外給藥的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)給藥的無菌水或油溶液劑或作為直腸給藥的栓劑)。本發(fā)明組合物可以通過常規(guī)方法使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得。因此，口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。用于藥劑的合適的可藥用的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑(例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸釣)、?；虮澜鈩?例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘接劑(例如淀粉)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)；防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙基或丙基酯)，和抗氧化劑(例如抗壞血酸)。藥片形式可以是無包衣或有包衣中的一種，以改變它們的分解和隨后活性成份在腸道中的吸收，或提高它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在每種情況下，使用常*見的包;fl劑和本領(lǐng)域公知的方法。用于口服的組合物可以是硬凝膠膠嚢，其中活性成份與一種惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸釣或高嶺土相混合，和軟凝膠膠嚢形式，其中活性成份與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。水性懸浮液劑通常包含細粉末形式的活性成份和一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、鞋丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯』比咯烷酮、黃茂膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如卵磷脂或氧化烯和脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧亞乙基硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧亞乙基山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己糖醇脫水物的部分酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述的水性的懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙基或丙基酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。油懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中形成。所述油懸浮液也可以含有增稠劑如蜂蠟、硬質(zhì)石蠟、鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?如上面提到的那些)和矯味劑以提供美味的口服制劑。這些組合物也可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。適于通過加入水來制備的水懸浮液的可分散粉末和顆粒劑通常含有活性成分和分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散或潤濕劑和懸浮劑是上面舉例提到的那些試劑。也可以存在另外的賦形劑如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明藥物組合物也可以是水包油的乳劑形式。油相可以是才直物油，如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或其任意的混合物。合適的乳化劑可以是，例如，天然膠如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然磷脂如大豆，卵磷脂，酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯(例如山梨聚糖單油酸酯)和所述的部分酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧亞乙基山梨聚糖單油酸酯。所述乳劑也可以包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。糖漿和酏劑也可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖來制成，并且也可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。所述藥物組合物也可以是無菌可注射水或油懸浮液，其可以根據(jù)已知的方法使用一種或多種上文提及的合適的分散或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的一種無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。用于吸入給藥的組合物可以是將活性組分分散為一種含有細分散固體或液體小滴的氣霧劑的常規(guī)加壓氣霧劑。可以使用常規(guī)氣霧推進劑如揮發(fā)性的氟化烴或烴，所述氣霧劑設(shè)備通常用于分散計量過的活性組分。對于制劑方面的進一步的信息，讀者可參考Chapter25.2inVolume5ofComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。與一種或多種賦形劑相混合以制備單個劑型的活性組分的量，將根據(jù)被治療的宿主和特定的給藥途徑而變化。例如用于人的口服給藥制劑通常含有，例如，與適宜量的賦形劑混合的0.5mg-2g活性劑化合物，所述賦形劑在約全部組合物重量的5%-約98%之間變化。單位劑型通常含有約lmg-約500mg的活性組分。對于給藥途徑和用藥方案的進一步的信息,讀者可參考Chapter25.3inVolume5ofComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。按照本發(fā)明的另一方面，提供前文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在人或動物體的治療的方法中的應用。本文引用到式(I)化合物，應當理解為同等地適用于式(I)和(IZA)化合物。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物能夠抑制DGAT1活性，因此引起了對它們降血糖效果的注意。本發(fā)明的另一方面是式(I)化合物或其可藥用鹽作為藥物的應用。通常這是式(I)化合物或其可藥用鹽，用以在溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生DGAT1活性抑制作用的藥物。尤其這是式(I)化合物或其可藥用鹽，用作一種治療溫血動物如人的糖尿病和/或肥胖的藥物。因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生DGAT1活性抑制作用的藥物中的用途。因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療溫血動物如人的糖尿病和/或月巴胖的藥物中的用途。按照本發(fā)明的另一方面，提供包含上文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于在溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生DGAT1活性抑制作用。按照本發(fā)明的另一方面，提供包含上文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療溫血動物如人的糖尿病和/或肥胖。按照本發(fā)明的另一方面，提供用于在需要這樣治療的溫血動物如人體內(nèi)產(chǎn)生DGAT1活性抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在需要這樣治療的溫血動物如人的糖尿病和/或肥胖的方法，該方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。如上所述，用于治療或預防性治療特定病例所必需的劑量大小將根據(jù)受治主體、給藥途徑和所治療的疾病的嚴重性而變化。優(yōu)選日劑量在l-50mg/kg范圍內(nèi)使用。但是所述日劑量將根據(jù)被治療個體、給藥途徑和所治療的疾病的嚴重性必要的進行變化。因此最佳劑量可以由治療任何具體病人的醫(yī)師來決定。如上所述，本發(fā)明中定義的化合物有意義的是其抑制DGAT1的活性的能力。本發(fā)明化合物因此可以用于防止、延遲或治療多種疾病包括糖尿病，更具體地是II型糖尿病(T2DM)和由此引起的并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和腎病)，葡萄糖耐量異常(IGT),空腹葡萄糖異常的情況，代謝性酸中毒，酮癥，代謝紊亂綜合癥，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，月巴胖和肥胖相關(guān)的病癥，(其包括體表血管病(包括間歇性跛行)，心力衰竭和某些心月幾病，心肌缺血，腦缺血和再灌注，高脂血癥，動月永硬化癥，不孕和多嚢卵巢綜合癥)；本發(fā)明化合物也有利于治療肌肉萎縮，皮膚病如痤瘡，阿爾茨海默(Alzheimer)病，多種免疫疾病(如牛皮痺)，HIV傳染，炎癥性腸病綜合癥和炎癥性腸疾病如局限性回腸炎(Crohn'sdisease)和潰瘍性結(jié)腸炎。尤其，本發(fā)明化合物的意義用于防止、延遲或治療糖尿病和/或肥胖和/或與肥胖相關(guān)的病癥。在一個方面，本發(fā)明化合物用于防止、延遲或治療糖尿病。在另一個方面，本發(fā)明化合物用于防止、延遲或治療肥胖。在另一個方面，本發(fā)明化合物用于防止、延遲或治療與肥胖相關(guān)的病癥。本文描述的DGAT1活性抑制作用可以用作單獨的治療或者與一種或多種其它物質(zhì)和/或被治療的病癥的治療聯(lián)合。所述聯(lián)合治療可以通過同時、依次或分別給藥治療的單個組分來實現(xiàn)。同時治療可以是單一藥片或者分開的藥片。例如這樣的聯(lián)合治療在代謝綜合癥[定義如腹部肥胖(根據(jù)人種和性別測量腰圍來具體劃分)加上以下任何兩項:高甘油三脂血癥(〉150mg/dl;1.7mmol/l);低HDLc(男性<40mg/dl或〈1.03mmol/l;女性〈50mg/dl或1.29mmol/l)或低HDL(高密度脂蛋白)的治療中；高血壓(SBP》130mmHgDBP>85mmHg)或高血壓的治療中；和高血糖癥(空腹血糖》100mg/dl或5.6mmo1/1或葡萄糖耐量異?；蛳忍煨蕴悄虿?-InternationaldiabetesFederation&inputfromIAS/NCEP]的治療中是很有用的。這樣的聯(lián)合治療可以包括下述主要種類1)抗肥胖治療，例如那些通過影響食物攝入、營養(yǎng)吸收或能量消耗來促成體重減輕的，如奧利司他、西布曲明等。2)胰島素促分泌素，包括磺?；?例如格列本脲、格列曱嗪)、膳食葡萄糖調(diào)整劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改進腸降血糖素作用的藥物(例如二縮氨酸肽酶IV抑制劑，和GLP-I激動劑)；4)胰島素激活藥物，包括PPAR伽馬受體激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)，和具有組合的PPARa和y活性的藥物；5)調(diào)整肝葡萄糖平衡的藥物(例如甲福明二甲雙胍、果糖1,6雙磷酸酶抑制劑。肝糖磷酸基酶抑制劑、肝糖合酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶促進劑)；6)設(shè)計用來減少從腸道的葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡波糖)；7)防止通過腎的葡萄糖再吸收的藥物(SGLT抑制劑)；8)設(shè)計用來治療慢性高血糖癥并發(fā)癥的藥物(例如醛糖還原酶抑制劑)；9)抗血脂肪異常藥物例如，HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類)；PPARa-受體激動劑(貝特類藥物，如吉非貝齊)；膽汁酸螯合劑(消膽胺)；膽固醇吸收抑制劑(plantstanols,合成的抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸以及類似物(尼亞新和緩釋制劑)；10)抗高血壓藥物如，p-受體阻滯劑(例如阿替洛爾、鹽酸普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如硝苯地平)；血管緊縮素接受器拮抗劑(例如坎地沙坦)，a拮抗劑和利尿試劑(例如利尿磺胺、噻,類)；11)止血調(diào)節(jié)劑如，抗凝劑，纖維蛋白溶解促進劑和抗血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；Vila因子抑制劑)；抗血小板劑(例如阿斯匹林，氯吡;f各雷)；抗凝血劑(肝素及低分子量類似物、水蛭素)和華法林；12)拮抗胰高血糖素作用的藥物；和13)抗炎癥藥物，如非類固醇抗炎癥藥(例如阿斯匹林)和類固醇抗炎癥試劑(例如可的松)。除了其作為治療藥物的用途以外，式(I)化合物及其可藥用鹽還可以作為藥理學工具，用于生物體外和生物體內(nèi)評價試-驗動物(例如貓、狗、兔子、猴子，大鼠和小鼠)的DGATl活性抑制劑效果的試驗體系的發(fā)展和標準化，作為新的治療劑的研究的部分。如上面所述，全部所述化合物及其相應的可藥用鹽可用于抑制DGAT1。式(I)化合物及其相應的可藥用酸加成鹽抑制DGATl的能力可以用下面的酶檢測來-驗證人酶檢測鑒別DGATl抑制劑的體外檢測使用表達在昆蟲細胞膜的人類DGATl作為酶源(Proc.Natl.Acad.sci.1998，95,13018-13023)。筒單而言，sf9細胞用包含人類DGATl編碼序列的重組桿狀病毒進行感染，48小時后采集。細胞通過超聲降解法溶解并通過4。C下在41%蔗糖梯度中以28000rpm轉(zhuǎn)速離心分離l小時分離所述隔膜。收集，清洗細胞間期的所述隔膜的碎片并在液氮中儲存。DGATl活性檢測可以通過一種修正的科爾曼(Coleman)所描述的方法進行(methodsinEnzymology1992,209，98-102)。將1隱10iuM化合物用0.4pg膜蛋白質(zhì)，5mMMgCl2,和IOO)liM的1，2二油酰-sn-丙三醇在總檢測體積200pL的塑料管中進行培養(yǎng)，所述反應通過加入14C油酰合酶A(最終濃度30luM)而開始進行并在室溫中培養(yǎng)30分鐘。所述反應通過加入1.5mL2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)中止。通過加入lmL庚烷和0.5mL0.1M碳酸鹽緩沖液pH9.5，將放射性三油精產(chǎn)物分離到有機相中。用液體閃爍照相法通過上層庚烷層的整分來量化DGAT1活性。4吏用這種4全測，所述化合物通常顯示具有IC5Q<10iuM的活性，尤其<1)iM。實施例10顯示IC50=0.01^M,而實施例1-4分別顯示0.011pM、0.01pM、0.006和0.019^M。實施例6-8分別顯示0.054^M、0.002和0.008pM。實施例11顯示IC5G=0.003(iM，而實施例14-18分別顯示0.043iliM、0.019)iM、0.023^M、0.013和0.016^M。式(I)化合物及其相應的可藥用酸加成鹽抑制DGAT1的能力，可以進一步用下面的完整細胞4全測1)和2)來-險證1)測定3T3細胞中的甘油三酸酯合成將小鼠脂肪細胞3T3細胞在含有新生小牛血清的介質(zhì)的6孔板中培養(yǎng)至鋪滿。所述細胞的分化可以通過在含有10%胎牛血清、1lug/mL胰島素、0.25iuM地塞米松和0.5mM異丁基曱基黃噪呤的介質(zhì)中培養(yǎng)而產(chǎn)生。48小時后將所述細胞在含有10%胎牛血清和1pg/mL胰島素的介質(zhì)中保持另外4-6天。對于該試驗，將所述培養(yǎng)基變成不含血清的培養(yǎng)基，并將細胞用溶解在DMSO中的化合物(最終濃度0.1%)預培養(yǎng)30分鐘。通過將0.25(iM乙酸鈉和l^Ci/mL"C-醋酸鈉加到每個孔另外2小時，來測定新的脂肪生成(J.Biol.Chem.,1976,251，6462-6464)。將細胞用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌，并溶解在1%十二烷基硫酸鈉中。移取可分量，使用一種基于Lowry方法的蛋白質(zhì)評估工具包(Perbio),進行蛋白質(zhì)的測量(J.Biol.Chem,1951,193,265-275)。按照Coleman(MethodsinEnzymology,1992，209,98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，將脂質(zhì)萃取到有機相中。收集有機相，并將溶劑在氮氣流下蒸發(fā)。按照Silversand和Haux方法(1997),把萃取物溶解在異己烷乙酸(99:1)中，通過正常相高效液相色譜法(HPLC)分離脂質(zhì)，使用Lichrospher二醇-5,4x250mm柱和異-己烷乙酸(99:l)以及異-己烷丙烷-2-醇乙酸(85:15:1)的梯度溶劑體系，流速lmL/分鐘。使用與HPLC設(shè)備相連的RadiomaticFlo-one探測器(Packard)分析用放射性同位素標記的甘油三酸酯級分。2)測定MCF7細胞中的甘油三酸酯合成將人乳腺上皮(MCF7)細胞在含有胎牛血清的培養(yǎng)基的6孔板中培養(yǎng)至鋪滿。對于該試驗，將所述培養(yǎng)基變成不含血清的培養(yǎng)基，并將細胞用溶解在DMSO的化合物(最終濃度0.1%)預培養(yǎng)30分鐘。通過將50luM乙酸鈉和3nCi/mL"C-醋酸鈉加到每個孔另外3小時，來測定新的脂肪生成(J.Biol.Chem.,1976，251,6462-6464)。將細胞用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌，并溶解在1%十二烷基硫酸鈉中。移取可分量，使用基于Lowry方法的蛋白質(zhì)評估工具包(Perbio),進行蛋白質(zhì)的測量(J.Biol.Chem,1951,193,265-275)。按照Coleman(MethodsinEnzymology,1992，209,98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，將脂質(zhì)萃取到有機相中。收集有機相，并將溶劑在氮氣流下蒸發(fā)。按照Silversand和Haux方法(J.Chromat.B,1997,703,7-14),把萃取物溶解在異己烷乙酸(99:1)中，通過正常相高效液相色譜法(HPLC)分離脂質(zhì)，使用Lichrospher二醇-5,4x250mm柱和異-己烷乙酸(99:1)以及異-己烷:丙烷-2-醇乙酸(85:15:l)的梯度溶劑體系，流速1mL/分鐘。使用與HPLC設(shè)備相連的RadiomaticFlo-one探測器(Packard)分析用放射性同位素標記的甘油三酸酯級分。在上述其它藥物組合物、步驟、方法、用途和藥物制備方面中，本文描述的本發(fā)明化合物的另外的和優(yōu)選的實施方案也是適用的。實施例除非另有說明，將通過以下實施例對本發(fā)明進行例證說明，其中(i)所給的溫度單位為攝氏度(。C);操作是在室溫或環(huán)境溫度下進行的，即在18-25t:的溫度范圍且在惰性氣體如氬氣氛下；(ii)有機溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發(fā)是使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(600-4000Pa;4.5-30mmHg)下、浴溫最高至60。C進^t的。(in)色譜是指快速硅膠色譜；其中Biotage筒是指含有由Biotage，DyaxCorp.公司，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902,USA提供的KP-SnJM硅膠，60A,粒徑32-63mM的筒；(iv)反應之后一般進行TLC,并且給出反應時間僅是為了舉例說明；(v)給出產(chǎn)率僅為例證說明目的，而非必要地是通過工藝開發(fā)而獲得的產(chǎn)率；如果需要更多的材料可以重復進行制備；(vi)當給出時，NMR數(shù)據(jù)GH)是呈主要鑒別性質(zhì)子的S值的形式，以相對于四曱基硅烷(TMS)的百萬分數(shù)(ppm)給出，除非另有說明，是用全氘化二曱亞砜(DMSO-4)作為溶劑在300或400MHz(除非另有說明)測定的；由此表示峰多樣性s,單峰；d,雙峰；dd,雙雙峰；dt,雙三重峰；dm,雙多重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,寬峰；(vii)化學符號具有其通常含意；使用SI單位和符號；(viii)給出的溶劑比率為體積比(v/v);(ix)質(zhì)"i普(MS)(環(huán))是在裝配有HP1100才企測器的MicromassPlatformLC上記錄的；除非另有說明，引用的離子質(zhì)量是(MH+);(x)LCMS(液相色i普-質(zhì)譜)是在包括裝配有Waters996光電二級管陣列探測器的Waters2790LC和MicromassZMDMS的系統(tǒng)上記錄的，其使用PhenomenexGemini5uC18110A50><2mm柱，并且用5%(水/乙腈(1:1)+1%甲酸)，以0-95%梯度增加的乙腈在開始的4分鐘內(nèi)以l.lmL/mm流速進行洗脫，所述平tf量(95-0。/。)為水，在這個系統(tǒng)中除非另有說明，所報告的HPLC保留時間單位是分鐘；除非另有說明，所引用的質(zhì)量離子是(MH+);(xi)當提到相分離筒時，則使用ISOLUTEPhaseSeparator70ml柱，其由ArgonautTechnologies,NewRoad,Hengoed,MidGlamorgan,CF828AU，UnitedKingdom提供；(xii)當提到SiliCycle筒時，這是指含有UltraPure硅膠的筒，所述硅膠的粒徑為230-400目,40-63um孔徑,由SiliCycleChemicalDivision,1200AveSt-Jean畫Baptiste,Suite114,QuebecCity,Quebec,G2E5E8,CANADA提供；(xm)當提到IscoCompanion時，則使用Combiflash配對色譜裝置，由ISOCInc.AddressTeledyneISOCInc,4700SuperiorStreet,Lmcoln，NE68504,USA提供；(xiv)當提到微波裝置時，這是指BiotageInitiatorsixty或SmithCreator樣吏波爐，由Biotage，DyaxCorp乂〉司，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22卯2,USA提供；(xv)當提到GCMS時，則氣相色譜-質(zhì)譜分析是在QP-2010GC-MS系統(tǒng)上進行的，該系統(tǒng)裝配有AOC20i自動取樣儀，并且通過'GCMSsolutions，軟件，2.0版本控制，由Shimadzu,MiltonKeynes,MK125RE,UK提供；GC柱是長度為25m,內(nèi)徑為0.32mm的DB-5MS,具有0.52|um的膜厚度，由J&WScientific,Folsom,CA,USA提供；(xvi)當才是到離心才幾時，這是指GenevacEZ-2plus,由GenevacLimited,TheSoveriegnCentre,FarthingRoad,Ipswich，IP15AP,UK提供；(xvii)當提到手性色譜時，這一般是用20)umMerck50mmChiralpakAD柱(ChiralStationaryPhas,由ChiralTechnologiesEurope,Pared'Innovation,Bd.Gonthierd，Andernach,67404IllkirchCedex,Fmnce提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作為洗脫劑，以80mL/min的流速，在300nm波長，采用GilsonprepHPLC裝置(200ml頭級份)進行的；(xviii)熔點是用Buchi530裝置測定的，并且是未校正的；(xix)中間體lii在2bar下大規(guī)模氳化是用BuchihydrogenatorModel280(BuchiAG,Gschwaderstrasse12,CH8610,Uster/Switzerland)進行的；(xx)下面的縮寫可以用在下面或上文的制備方法部分中Et20或醚乙醚DMF二曱基甲酰胺DCM二氯曱烷DME1,2-二曱氧基乙烷MeOH甲醇EtOH乙醇H20水TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃DMSO二甲基亞砜HOBtl-羥基苯并三唑EDCI(EDAC)l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽DIPEA二異丙基乙基胺DEAD偶氮二羧酸二乙酯EtOAc乙酸乙酯NaHC03;友酸氮鈉K3P04磷酸鉀PS聚合物為載體的BINAP2，2'-二(二苯基膦?；?-1,1，聯(lián)萘基DppfU，-二(二苯基膦酰基)二茂鐵Dba二亞千基丙酮PS-CDI聚合物為載體的羰基二咪唑CHgCN或MeCN乙腈h小時Mm分鐘HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸.NaOH氫氧化鈉AcOH乙酸DMA二曱基乙酰胺nBuLi正丁基鋰MgS04硫酸鎂Na2S04石危酸鈉CDC13含氘氯仿CD3OD全氘化甲醇Boc叔丁氧基羰基所有最終化合物的名稱是使用ACDNAME計算機包得出的。每個實施例中使用的中間體的制備在最終化合物實施例部分的結(jié)束時描述。實施例l:反式-2-「4-「2-『5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1,3,4-，二唑-2-基1-111-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l乙酸將反式-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l，3,4j惡二唑-2-基]-m-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸曱酉旨(中間體1,530mg，1.09mmol)和一水合氳氧4t鋰(459mg,11mmol)在THF(15mL)、水(15mL)和MeOH(30mL)的混合物中的溶液于35。C攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮為其原來體積的四分之一，然后加入1N種檬酸水溶液(80mL)。所得沉淀物過濾，用水(40mL)洗滌，然后從MeOH中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為白色固體(400mg,78%)。工HNMR51.11-1.20(2H,m),1.48-1.52(2H，m)，1.76畫1.87(5H,m),2.15匿2.17(2H,d),2.53-2.61(1H,m),7.19(0.5H,d),7.25(0.5H,d),7.36(0.5H，s),7.46(0.5H,d),7.57(0.5H,s),7.64(0.5H,d),7.70■7.77(1Hm),8.19-8.27(1H，m),11.06(1H,brs),12.06(1H,brs),13.57(1H,s);MSm/e固+472.實施例2:反式-2-「4-「2-「5-「(3,4-二氟苯基)氨基1-1丄4-^二唑-2-基1-111-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l乙酸將反式-2-[4-[2-[5-[(3,4-二氟苯基)氨基]-l,3，4j惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸曱酉旨(中間體2,238mg,0.Slmmol)和一水合氬氧化鋰(214mg,5.09mmol)在THF(8mL)、水(8mL)和MeOH(16mL)的混合物中的溶液于35。C攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮為其原來體積的四分之一，然后加入1N杵檬酸水溶液(80mL)。所得沉淀物過濾，用水(40mL)洗滌，然后從MeOH中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為鮮黃色固體(95mg，41%)。&畫R51.12-1.21(2H,m),1.49畫1.58(2H,m),1.75-1.88(5H,m),2.17(2H,d),2.60(1H,m),7.22-7.65(5H,m),7.71-7.77(1H,m),11.17-11.30(1H,m),11.80-12.20(1H,s),13.50(1H,s);MSm/eMH+454.實施例3:{反式-4-「2-(54『3-(卡基氧基)苯基1氨基卜1，3，4-逸二唑-2-基Vl/7-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基}乙酸把氫氧化鋰在水中的溶液(10%,2mL)—次性加到攪拌的(反式-4-[2-(5-{[3-(芐基氧基)苯基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)-1//-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基}乙酸曱酯(中間體3,200mg,0.372mmol)在THF和MeOH的1:1混合物(IOmL)中的懸浮液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌20小時。力口入lM檸檬酸水溶液(10mL),然后將混合物過濾以獲得固體，將其用水(2xl0mL)洗滌。將該粗制固體用甲醇洗滌，獲得本標題化合物，為淺黃色粉末(30mg,15%)。力麗R51.09-1.24(2H,m),1.45-1.61(2H,m),1.7-1.91(5H,m),2.17(2H,d),2.5-2.7(1H,m),5.12(2H,d),6.75(1H,d),7.16-7.68(11H,m),10.96(1H,d),12.1(m，s),13.5(1H,s);MSm/eMH+524.實施例4:「反式-4-(2-(5-「(4-氰基苯基)氨基l-l,3,4-g二唑-2-基Vl/7-苯并咪唑-5-基)環(huán)己基l乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>把[反式-4-(2-{5-[(4-氰基苯基)氨基]-1,3，4-嚅二唑-2-基}-1//-苯并咪唑陽5陽基)環(huán)己基]乙酸甲酯(中間體4，220mg,0.48mmol)—次性加到三甲基硅烷醇化鉀(619mg,4.82mmol)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物用微波于80。C加熱10分鐘。將混合物真空濃縮，然后加入1M檸檬酸水溶液。將混合物攪拌20分鐘，然后過濾以留下固體，將其用水(2xl0mL)洗滌，獲得本標題化合物，為淺黃色固體(200mg,94%)。tHNMR51.09-1.24(2H,m),1.45-1.61(2H，m),1.7-1.91(5H,m)，2.17(2H,d),2.52-2.7(1H,m),7.06-7.64(3H,m),7.79(2H,d),7.86(2H，d)，11.5(1H,s),12.0(1H,s),13.55(1H,s);MSm/eMH+443.實施例5-11使用中間體5-ll作為起始原料，采用與實施例3類似的方法，制得以下實施例實施例5:(4-{2-[5-(2-曱氧基-苯基氨基)[1,3,4]噹二唑-2-基]-1//-苯并咪唑-5-基}-環(huán)己基)乙酸.實施例6:(4-{2-[5-(2,3-二氪苯并[1,4]二"惡烯-6-基氨基)[1,3,4]^二唑-2-基]-1//-苯并咪唑-5_基}環(huán)己基)乙酸.實施例7:(4-{2-[5-(4-氯苯基氨基)[1，3,4]^二唑-2-基]-1//-苯并咪唑-5-基卜環(huán)己基)乙酸.實施例8:(4-{2-[5-(3-氯苯基氨基)[1,3,4]噹二唑-2-基]-1//-苯并咪唑-5-基}-環(huán)己基)乙酸.實施例9:(4-{2-[5-(4-甲基磺?；交被?[1,3,4]"惡二唑-2-基]-1//-苯并咪唑-5-基}環(huán)己基)乙酸.實施例10:(4-{2-[5-(4-氟苯基氨基)[1,3,4]嚅二唑-2-基]-1仏苯并咪唑-5-基}環(huán)己基)乙酸.實施例11:(4-{2-[5-(3,4,5-三氟苯基氨基)[1,3,4]嚅二唑-2-基]-1//-苯并咪唑-5-基}環(huán)己基)乙酸.<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例12:順式-4-「「2-「5-「(2、4,5-三氟苯基〗氨基1-1丄4-^二唑-2-基1-311-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-甲酸把一水合氪氧化鋰(83mg,2.0mmol)力。到攪拌的順式—4-[[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3,4-，惡二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-1-曱酸乙酯(中間體30,98mg,0.2mmol)在THF(4mL)、MeOH(8mL)和水(4mL)的混合物中的溶液內(nèi)，并將反應混合物加熱至40°C,并在該溫度攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮為其原來體積的四分之一，然后加入1N檸檬酸水溶液(80mL)。將所得沉淀物過濾，用水(40mL)洗滌，并從EtOH中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為灰色固體(39mg,75%)。iHNMR51*66-1*87(8H,m),2*37-241(1H,m),4,57(1H,s),畫6.96(0.66H,m),7.01(1H,m)，7.26(0.33H，s),7.43(0.63H，d),7.63(1H,d)7.67-7.74(1H,m),8.18隱8.25(1H,m),10.98(0.63H,s),12.07(0.69H,s),13.40(0.44H,s),13.50(0.24H,s);MSm/eMH+474.實施例13:順式-4-「「2-「5-^4-氟苯基)氨基l-l丄4-，二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸o把一7K合氪氧化鋰(44mg,1.Ommol)—次性加到攪拌的順式—4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4-嚅二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸乙酯(中間體31,80mg,0.17mmol)在THF(2mL)、MeOH(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于40。C攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮為其原來體積的四分之一，然后加入1N檸檬酸水溶液(80mL)。將所得沉淀物過濾，用水(40mL)洗滌，并/人EtOH中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為粉紅色固體(49mg,66%)。NMRS1.67-1.73(4H,m),1.78畫1.89(4H,m),2.37-2.46(1H,m),4.56(1H,s),6.96-7.01(1.7H,m)，7.22-7.28(2.3H,m)，7.42(0.2H,brs),7.61-7.68(2.6H,m),10.90(1H,s),12.07(1H,s),13.38(1H,s);MSm/eMH+438.實施例14:反式—4-「「2-「5-『(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1,3,4-^二唑-2-基1-3!1-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸把一水合氳氧化鋰(63mg,1.5mmol)—次性加到攪拌的反式—4-[[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3，4j惡二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸乙酉旨(中間體32,75mg,0.15mmol)在THF(2mL)、MeOH(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于40。C攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮為其原來體積的四分之一，然后加入1N檸檬酸水溶液(80mL)。將所得沉淀物過濾，用水(40mL)洗滌，并從EtOH中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為白色固體(64mg,90%)。力NMRS1.41畫1.56(4H,m),1.95隱1.99(2H,m),2.09-2.13(2H,m)，2.29(1H，m),4.34(1H，m),6.91-6.94(0.67H,m),6.96畫7.03(1H,m),7.30(0.35H,m),7.43(0.36H,d),7.62(0.63H，d)，7.67-7.74(1H,m),8.21(1H,m),11.0(1H,brs),12.10(1H,brs),13.45(1H,d);MSm/eMH+474.實施例15:順式—4-M-氟-2-「5-(4-氟苯基氨基V1,3,4-，二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基氧基}環(huán)己烷曱酸把順式-4-[[4-氟-2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4-喁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸乙酉旨(中間體33;300mg,0.62mmol)溶解在1:1THF:MeOH(10mL)中，加入2MNaOH(4mL,8.0mmol)，并將混合物于室溫攪拌7小時。加入IM檸檬酸(IOmL),并將所得沉淀物過濾，用水(20mL)洗滌，并于50。C真空干燥。將粗產(chǎn)物從冰醋酸中再結(jié)晶，獲得本標題化合物(220mg,78%),為白色粉末。&NMR:S1.58-1.73(4H,m),1.78-1.94(4H,m),2.3-2.42(1H,m),4.38-4.55(1H,m),7.16-7.4(4H,m),7.6-7.7(2H,m),11.0(1H,s),12.16(1H,s),13.9(IH,s);MSm/eMH+456.采用與實施例15類似的方法，由中間體34-36制得以下實施例16-18。實施例16:反式-4-M-氟-2-「5-(4-氟苯基氨基)-l,3,4-^二唑-2-基卜lH-苯并咪唑-5-基氧基}環(huán)己烷曱酸.實施例17:順式-4-IT4-氟-2-「5-「(2A5-三氟苯基)氨基l-l,3,4-，二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸.實施例18:反式-4-「「4-氟-2-「5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1么4-，二唑-2-基卜3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-甲酸.<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實施例19:反式-3-「4-「2-f5-「(4-氟苯基)氨基l-l丄4-g二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l氧基丙酸將反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4-嚅二唑-2-基]-m-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]氧基丙酸甲酉旨(中間體37,240mg,0.50mmol)在MeOH(4mL)和2MNaOH水溶液(2mL)混合物中于室溫攪拌6小時。把反應混合物在冰浴中冷卻，通過加入2MHC1進4亍酸化，并將所得沉淀物過濾，用水(10mL)然后用乙醚(IOmL)洗滌，并在高真空下干燥，獲得固體。將該固體從回流的冰醋酸中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為乳白色固體(53mg:23%)。NMR(500.133MHz)51.29誦1.40(m,2H)，1.51-1.62(m,2H),1.89-1.96(m,2H),2.07-2.14(m,2H),2.44(t,2H),2.62-2.69(m，1H),3.32-3.41(m,1H),3.70(t,2H),7.15-7.22(m,3H),7.46(s，1H),7.55(d，1H),7.60-7.66(m,2H);MSm/eMH+466.實施例20:反式-2-「4-「2-「5-「(4-氟苯基)氨基l-l丄4-，二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l氧基乙酸采用與實施例19類似的方法由中間體38制得。NMR(499.803MHz)S1.32-1.45(m,2H),1.48-1.62(m,2H)1.88-1.98(m,2H),2.08-2.19(m,2H),2.60-2.71(m,1H),3.39-3.51(m1H)，4.05(s,2H),7.14-7.24(m,3H),7.55(d,1H),7.59-7.68(m,2H),10.51(s，1H);MSm/eMH+452.制備中間體中間體l:反式-2-『4-。-「5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1,3,4-，二唑-2-基1-111-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l乙酸甲酯D2-「4-(4-羥基苯基)亞環(huán)己基l乙酸曱酯把膦?；宜崛龝趸?170mL,1.05mol)滴加到冷卻至12°C的攪拌的氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，27.5g,1.14mol)在THF(3.5L)中的懸浮液內(nèi)。加入完成后，將反應混合物加熱至室溫，并攪拌1小時。在單獨的容器中，把N,N-四甲基胍(144mL,1.14mol)加到4-(4-羥基苯基)環(huán)己-1-酮(235g,0.95mol)在THF(1.2L)中的懸浮液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌1小時。把該膦?；宜狨セ旌衔锢鋮s至10°C,并緩慢加入該胍溶液，把溫度控制在8-12。C之間，直至觀察不到殘余放熱為止。將溫度升至室溫，并將反應混合物攪拌16小時。將混合物在稀氯化餒水溶液(2.4L)和乙酸乙酯(2.4L)之間分配。將水層分離并用乙酸乙酯(1.2L)萃取。將有機層合并，并用鹽水(2.4L)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得灰白色固體。將該固體在乙醚和己烷(2:1;470mL)的混合物中漿液化，過濾并用乙醚和異己烷(2:1;240mL)的混合物洗滌，獲得產(chǎn)物，為白色固體(285g,94%).M.Pt151-152°C.ii)反式-2-「4-〖4-羥基苯基)環(huán)己基l乙酸曱酯把10%披鈀碳(50%水濕的，6.9mmol)加到2-[4-(4-羥基苯基)亞環(huán)己基]乙酸甲酯(100g,0.41mol)在無水THF(400mL)中的混合物內(nèi)。將反應混合物在氬氣氛下(2bar)于30。C加熱。將混合物用硅藻土過濾獲得固體，將其用THF(50mL)洗滌。將該THF溶液真空濃縮，獲得殘余物，將其用乙酸乙酯洗滌。把該粗制混合物溶解在熱的乙酸乙酯(IOOmL)中，然后冷卻至室溫。用冰水冷卻后，將沉淀物過濾并用乙酸乙酯(50mL)洗滌，獲得本標題化合物，為固體(42g,42%)。M.Pt.116.6-117.CTC反式-2-「4-(4-氨基苯基)環(huán)己基l乙酸甲酯把反式-2-[4-(4-羥基苯基)環(huán)己基]乙酸甲酯(2.82g,11.4mmol)和二異丙基乙基胺(2.32mL,13.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷卻至4。C,并用30分鐘加入三氟曱烷磺?；?1.42mL,13.3mmo1),將溫度保持在6。C以下。將反應混合物于4。C攪拌45分鐘，然后加熱至15°C。停止攪拌，并將反應混合物放置16小時。把混合物倒入水水(18mL)中，將層分離，并將水層用DCM(7mL)萃取。合并的有機相依次用2N氫氧化鈉水溶液(2mL)和鹽水(9mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得中間體三氟曱磺酸酯，為黃色固體(4.59g,106%)，將其不加進一步純化使用。把該中間體三氟甲磺酸酯(12g,32mmol)加到碳酸銫(14.4g,44mmol)、乙酸鈀(0.43g,1.9mmol)、BINAP(1.2g,1.9mmol)和二苯甲酮亞胺(7.9mL,47mmol)在THF(200mL)中的混合物內(nèi)。開始攪拌，將容器抽真空，并用氮氣吹掃5次。將攪拌的混合物加熱至回流16小時。把反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮獲得殘余物。該殘余物在乙醚(360mL)和水(210mL)之間分配，并將層分離。將水層用乙醚(3x360mL)萃取，并將合并的有機層干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得粗黃色油狀物，將其不加進一步純化而使用。把該粗制亞胺(21g,51mmol)溶解在甲醇(300mL)中，并將溶液冷卻至4°C。緩t曼加入1M鹽酸溶液(IOOmL),并將溫度保持在7°C以下。將該懸浮液加熱至室溫16小時。真空除去甲醇，并將所得混合物用水(100mL)稀釋。將該含水混合物用乙醚(2x30mL)洗滌，并將合并的有機層用1M鹽酸溶液(2x30mL)洗滌。將合并的水層用10%-友酸鈉水溶液堿化至pH9，獲得沉淀物。加入乙酸乙酯(3x200mL)，并將層分離。將合并的有機層干燥(MgS04)并真空濃縮直到沉淀物形成為止。將混合物冷卻，過濾并用己烷(20mL)洗滌，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體。將濾液真空濃縮，獲得另外的產(chǎn)物，將其合并，真空濃縮，并通過柱色謙法純化，用梯度10—50y。EtOAc和異己烷為洗脫劑，獲得產(chǎn)物，為黃色固體(5.1g，2步合并的產(chǎn)率為65%)。M.Pt.117-118°Civ)(M-r^4'-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基l苯基l氨基V氧代)-乙酸曱酯于0。C把氯(氧代)乙酸曱酯(0.842mL)加到攪拌的反式-2-[4-(4-氨基苯基)環(huán)己基]乙酸曱酯(1740mg)和吡啶(0.689mL)在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。加入完成后，將混合物加熱至室溫，并攪拌64小時。將溶液用DCM(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥并真空濃縮，獲得本標題化合物(2267mg)，為固體。&NMRS7.60(2H,d),7.18(2H,d),3.83(3H,s)，3.58(3H,s),2.58-35(1H+DMSO,m),2.21(2H,d),1.75(5H,m)，1.43(2H,m),1.12(2Hm);MSm/e(M曙H)-332.v)反式—2-「4-「4-f(甲氧基羰基曱?；?氨基l-3-硝基-苯基l環(huán)己基l-乙酸曱于0。C在氬氣氛下4巴三氟乙酸酐(84|iL,0.6mmol)—次性加到攪拌的硝酸銨(49mg,0.6mmol)在DCM(3mL)中的懸浮液內(nèi)。將反應混合物于0。C攪拌1分鐘，然后加入反式-2-[4-[4-[(甲氧基羰基甲?；?氨基]苯基]環(huán)-己基]乙酸甲酯(200mg,0.6mmol)在DCM(1mL)中的溶液。將反應混合物于0。C攪拌30分鐘，然后加熱至室溫并攪拌3小時。加入第二份三氟乙酸酐(28|uL,0.2mmol),并將反應混合物于室溫攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮至其原來體積的一半，然后加入碳酸氬鈉飽和水溶液(30mL)和EtOAc(20mL)。將層分離，并將有機層用鹽水(IOmL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得黃色油狀物。將該油狀物通過柱色譜法純化，用30-60。/。EtOAc在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得本標題化合物，為黃色油狀物，其在放置下結(jié)晶(92mg,41%)。iHNMRS1.13-1.22(2H,m),1.51(2H,q),1.92-1.95(5H,m)，2.27(2H,d),2.54-2.60(1H,m),3.69(3H,s),4.02(3H,s),7.56-7.58(1H,m),8.11(1H,d),8.71(1H,d)，11.80(1H,s);MSm/e(M-町377.vi)「反式-4-(4-U肼基(氧代)乙?；鵯氨基卜3-硝基苯基)環(huán)己基l乙酸曱酯把一水合肼(130.26mmol)—次性加到攪拌的反式-2-[4-[4-[(曱氧基羰基甲?；?氨基]-3-硝基-苯基]環(huán)己基]-乙酸甲酯(81mg,0.2mmol)在EtOH(4mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，獲得殘余物，將其用乙醚(15mL)研制，然后過濾，獲得本標題化合物，為黃色固體(76mg,94%)。&NMR51.09-1.18(2H,m),1.46畫1.54(2H,m),1.75畫1.83(5H,m),2.252.26(2H,d),2.57■2.63(1H,m),3.60(3H,s),4.72(2H,s)，7.69-7.72(1H,m),7.97(1H,d),8.13(1H,d),10.52(1H,s),11.41(1H,s);MSm/e(M-町377.vii)反式-2-「4-「3-硝基-4-「f5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基ll,3,4-^二唑-2-羰基l氨基l苯基l環(huán)己基l乙酸甲酯把2,4,5-三氟苯基異硫氰酸酯(515mg,2.7mmol)—次性加到攪拌的[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-硝基苯基)環(huán)己基]-乙酸甲酯(l.0g,2.7mmol)在DMA(50mL)中的溶液內(nèi)。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后一次性加入EDAC(522mg,2.7mmol)。將反應混合物加熱至80。C,并攪拌30分鐘。將混合物真空濃縮，獲得鮮黃色固體，將其用熱的乙腈研制。將混合物冷卻至室溫，然后過濾，獲得本標題化合物，為鮮黃色固體(1.18g,81%)。力NMR51.10漏1.18(2H,m),1.46-1.56(2H,m),1.76隱1.85(5H,m),2.25■2.27(2H,d),2.58-2.65(1H,m),3.61(3H,s),7.69■7.77(2H,m),7.90(1H,d),7.94-7.95(1H,m),8.14-8.21(1H,m),11.19(1H,s),11.46(1H，s);MSm/eMH+534.viii)反式-2-「4-『3-氨基-4-『「5-「a4,5-三氟苯基)氨基ll,3,4-^二唑-2-羰基l氨基l苯基l環(huán)己基l乙酸曱酯將攪拌的反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(2,4,5-三氟苯基)-氨基]1,3,4-嚅二唑_2-羰基]氨基]苯基]環(huán)己基]乙酸甲酯(1.14g,2.14mmol)和10o/o披鈀碳(100mg)在THF(30mL)、MeOH(30mL)和二哺烷(30mL)的混合物中的懸浮液在氫氣氛下攪拌2小時。將混合物過濾，并將溶劑真空濃縮，獲得本標題化合物，為黃色固體(1.13g,100%)。力麗RS1.05-1.20(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.70-1.85(5H,m),2.20-2.26(2H,d),2.28-2.40(1H,m),3.61(3H,s),4.90-5.05(2H,brs)，6.45-6.50(1H,d),6.65(1H,s),7.00-7.05(1H,d),7.18-7.60(1H，m),8.15-8.25(1H,m),10.22(1H,s),11.00(1H,s);MSm/eMH+504.ix)反式-2-『4-「2-「5-「(7,4,5-三氟苯基)氨基l-l,3,4^g二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l乙酸曱酯將反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]l,3,4-喁二唑-2-羰基]氨基]苯基]環(huán)己基]乙酸曱酯(l.Olg,2.08mmol)和乙酸(3.2mL)在乙腈(50mL)中的溶液用微波于150。C加熱15分鐘。把反應混合物冷卻至室溫，將所得混合物過濾并用乙腈(15mL)洗滌獲得固體。將該固體用熱的MeOH和EtOH的混合物(200mL)研制，冷卻至室溫，并過濾，獲得本標題化合物(中間體l),為椋褐色固體(640mg,67%)。HNMR51.12-1.21(2H,m),1.48-1.55(2H,m),1.84(5H,m),2.26-2.27(2H,d),2.60(1H,m),3.60-3.61(3H,m),7.17-7.20(0.5H,m),7.25(0.5H,d),7.36(0.5H，s),7.46(0.5H,d),7.57(0.5H,s),7.64(0.5H,d),7.70畫7.77(1H,m),8.20-8.27(1H,m),11.07(1H,s),13.58(1H,s);MSm/eMH+486.中間體2:反式-2-「4-「2-『5-『(3,4-二氟苯基)氨基1-1,3,4-^二唑-2-基1-111-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l乙酸曱酯i)反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(3,4-二氟苯基)氨基]l,3,4-嚅二唑-2-羰基]氨基]苯基]環(huán)己基]乙酸曱酯于室溫把3，4-二氟苯基異硫氰酸酯(161|uL,1.27mmol)—次性加到攪拌的[^4'-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-硝基苯基)環(huán)己基]-乙酸甲酉旨(中間體lvi,480mg,1.27mmol)在DMA(25mL)中的溶液內(nèi)。將反應混合物于室溫攪拌20分鐘，然后一次性加入EDAC(268mg,1.4mmol)。將反應加熱至80。C,并攪拌20分鐘。將反應混合物真空濃縮，并將所得殘余物用熱水(60mL)研制，冷卻并過濾，獲得本標題化合物，為黃色固體(660mg,100%)。&NMRS1.14-1.21(2H,m)，1.48■1.56(2H,m),1.76匿1.87(5H,m),2.26-2.27(2H,d),2.60-2.68(1H,m),3.61(3H,s),7.35-7.38(1H,m),7.45-7.53(1H,m),7.67-7.73(2H，m),7.95-7.97(2H,m)，11.29(1H,brs),11.39(m，s);MSm/eMH+516.ii)反式-2-「4-『3-氨基-4-「「5-「a4-二氟苯基)氨基ll,3,4-^二唑-2-羰基l氨基l苯基l環(huán)己基l乙酸曱酯將反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(3,4-二氟苯基)氨基]l,3,4-噹二唑-2-羰基]氨基]苯基]環(huán)己基]乙酸曱酯(660mg,1.28mmol)和10。/。披鈀碳(75mg)在MeOH(30mL)、THF(30mL)和二夢惡烷(30mL)的混合物中的懸浮液在氬氣氛下攪拌5小時。將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物，為鮮黃色固體(620mg,100%);MSm/eMH+486.反式-2-「4-「2-「5-fa4-二氟苯基)氨基l-l,3,4-，二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l乙酸甲酯把乙酸(2mL)—次性加到反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(3,4-二氟苯基)氨基]1,3,4-哺二唑-2-羰基]氨基]苯基]環(huán)己基]-乙酸曱酯(595mg,1.23mmol)在乙腈(20mL)中的懸浮液內(nèi)，并將混合物用微波于150。C加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并過濾，獲得固體，將其用乙腈(15mL)洗滌，獲得本標題化合物，(中間體2)為黃色固體(2S8mg,45%)。工HNMR51.13-1.22(2H,m),1.47-1.55(2H,m),1.82-1.92(5H,m),2.27(2H,d),2.53-2.62(1H,m),3.59-3.62(3H,s),7.18-7.65(5H,m),7.71-7.77(1H,m),11.15-11.68(1H,m),13.51(1H，s);MSm/e固+468.中間體3:{反式-4-「2-(5"「3-(芐基氧基)苯基1氨基卜1丄4-，二唑-2-基Vl/A苯并咪唑-5-基l環(huán)己基}乙酸甲酯將[^^-4-(3-氨基-4-{[(5-{[3-(芐基氧基)苯基]氨基}-1,3,4-嚅二唑-2-基)羰基]氨基〉苯基)環(huán)己基]乙酸曱酉旨(中間體12，400mg,0.72mmol)在乙腈和水醋酸的l:2混合物(15mL)中的懸浮液用微波于120。C加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，獲得固體，然后用乙腈洗滌，獲得本標題化合物(200mg,50%),為米色固體；MSm/eMH+538。中間體4-11使用中間體13-20作為起始原料，采用與中間體3類似的方法，制得以下中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>中間體12:「^4'-4"3-氨基-4-(f(5-n3-r芐基氧基)苯基l氨基H、3、4-^二唑-2-基)羰基1氨基}苯基)環(huán)己基l乙酸曱酯于室溫把10%披鉑碳(100mg)—次性加到攪拌的[反式-4-(4-{[(5-{[3-(芐基氧基)苯基]氨基}-1,3，4-嗜二唑-2-基)羰基]氨基}-3-硝基苯基)環(huán)己基]乙酸曱酉旨(中間體21,470mg,0.80mmol)在THF(50mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物在氬氣氛下攪拌。將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物(400mg,90%),為米色泡沫狀物。力NMR51.1-1.25(2H,m),1.4-1.57(2H,m),1.74-1.92(5H,m),2.3(2H，d),2.34-2.45(1H,m),3.66(3H,s),4.95(2H,s)，5.27(2H,s),6.52(1H,dd),6.7(1H,d),6.3(1H,dd),7.1-7.58(9H,m)，1015(1H,s),11.0(1H,s);MSm/eMH+556.中間體13-20使用中間體22-29作為起始原料，采用與中間體12類似的方法，制得以下中間體。中間體R'HNMRMSra/e1351.i-l.25(2H，m),1.4-1.57(2H,m),1.74-1.92(5H,m),2.3(2H,d),2.34-2.45(1H，m),3.66(3H,s)，4.95(2H，s)，6.55(1H,dd),6.7(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.82(2H,d)，7.94(2H,d),10.22(1H,s)，11.6(1H，s).475"5U-1.25(2H,m),1.4-1.57(2H，m)，1.74-1.92(5H,m),2.3(2H,d),2.34-2.45(1H,m),3.66(3H，s),3.9(3H，s),4.95(2H，s),6.55(m，dd),6.7(1H,d)，7.02-7.2(4H,m)，8.0(1H,d),10.05(1H,s)，10.1(1H,s).48015*51.1-1.25(2H，m),1.4-1.57(2H，m),1.74-1.92(5H,m)，2.3(2H，d)，2.34-2.45(1H，m),3.66(3H，s),4.2-4.37(4H，m),4.9550858<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>中間體14、15、18-20是使用10%披鈀碳替代10%披鈾碳制備的。中間體21:「反式-4-(4-(「(54「3-(芐基氧基)苯基l氨基VU，4-，二唑-2-基)羰基1氨基}-3-硝基苯基)環(huán)己基l乙酸曱酯1-(千基氧基)-3-異硫代氰酰苯(290mg,1.2mmol)—次性加到攪拌的[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基}-3-硝基苯基)環(huán)己基]乙酸曱酯(中間體1vi,378mg,1.0mmol)在DMA(5mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌4小時。一次性加入EDCI(288mg,1.5mmo1),并將反應混合物用微波于8(TC加熱10分鐘。加入水(15mL),并將混合物過濾，獲得了固體，將其用水洗滌，獲得本標題化合物，為固體(470mg,80%)。&固R51.08-1.21(2H,m),1.46-1.6(2H,m),1.73-1.9(5H,m),2.27(2H,d),2.6-2.7(1H,m),3.61(3H,s),5.12(2H,s),6.76(1H,dd),7.17(1H,dd),7.25-7.5(7H,m),7.7(1H,dd),7.92-8.05(2H,m),11.05(1H,s),11.4(1H,s);MSm/eMH+586.中間體22-29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>使用中間體lvi和所需的異硫代氰酸酯作為起始原料，采用與中間體21類似的方法，制得以下中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>除了中間體27所需要的以外的所有異硫代氰酸酯都是可以從市場上買到的，而中間體27所需的異硫代氰酸酯可以如BioorgMedChemLett2006,14,918中所描述那樣來制備。中間體30:順式-4-「「2-[5-「(2丄5-三氟苯基)氨基1-1,3,4-^二唑-2-基1-311-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯04_〖4-氨基-3-硝基-苯氧基)環(huán)己烷-l-曱g臾乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>于氬氣氛下把偶氮二羧酸二異丙酯(1.72mL,8.71mmol)—次性加到4-羥基環(huán)己烷甲酸乙酯(1.0g,5.8mmol)、4-氨基-3-硝基苯酚(2.69g,17.4mmol)和三苯基膦(2.29g,8.71mmol)在THF(40mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物于室溫攪拌16小時，然后加入EtOAc(150mL)和水(150mL)。將層分離，并且有機層依次用lMHCl水溶液(150mL)、1M氫氧化鈉水溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得黑褐色固體。將該固體通過柱色譜法純化，用30-40%EtOAc在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得本標題化合物，為含有雜質(zhì)的橙色油狀物(1.15g,64%),將其不加進一步純化而使用；MSm/eMH+474。n)順式-4-f4-「(曱氧基羰基曱酰基)氨基l-3-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯于室溫^巴氯氧代乙酸甲酯(0.89mL,9.66mmol)—次性加到攪拌的4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)環(huán)己烷-1-曱酸乙酯(2.98g,9.66mmol)和吡啶(939iuL,11.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)。該反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮，獲得殘余物。將殘余物在1MHC1水溶液(150mL)和EtOAc(200mL)之間分配。4巴層分離，并且有才幾層用水(IOOmL)和鹽水(IOOmL)洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，獲得黃色油狀物。將該油狀物通過柱色語法純化，用30-40。/。EtOAc在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得本標題化合物，為黃色固體(666mg,18%)。!HNMRS1.27(3H,t),1.63-1.82(4H,m),1.91-2.05(4H,m),2.39-2.46(1H,m)，4.00(3H,s),4.16(2H,q),4.53(1H,m),7.28(1H,m),7.75(IH,d)，8.69(1H，d)，11.59(1H,s);MSm/eMH+395.m)順式—4-『4-『(肼羰基甲酰基)氨基l-3-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-1-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>把一水合肼(491.0mmol)加到攪拌的順式-4-[4-[(甲氧基羰基甲?；?氨基]-3-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-l-曱酸乙酯(330mg,0.84mmol)在EtOH(50mL)中的溶液內(nèi)。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后過濾，獲得固體。將該固體用EtOH(10mL)和乙醚(10mL)洗滌，獲得本標題化合物，為鮮黃色固體(228mg,69%)。^畫RS1.20(3H,t)，1.68-1.87(8H,m),2.50(1H，m),4.08(2H,q)4.67(3H,brs),7.42-7.45(1H,m),7.63(1H,m),8.05-8.10(1H,m),10.40(1H,s),11.20(1H,s);MSm/e(M-H)—393.lv)順式-4-「3-硝基-4-「「5-「(2,4、5-三氟苯基)氨基11丄4-^|二唑-2-羰基1氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>于室溫4巴2,4,5-三氟苯基異石危代氰酸酯(103mg,0.54mmol)—次性加到攪拌的順式-4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(2Bmg,0.54mmol)在DMA(5mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫4覺拌30分鐘。加入EDAC(119mg,0.62mmo1),并將反應混合物加熱至80。C并攪拌40分鐘。將混合物真空濃縮，獲得橙色殘留物，然后加入EtOAc(200mL)和水(50mL)。將層分離，并將水層用EtOAc(100mL)再萃取。合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得黃色固體。將該固體用MeOH再結(jié)晶，獲得本標題化合物，為鮮黃色固體(243mg，82%)。^NMRS1.20(3H,t),1.69-1.87(8H,m),2.50(1H,m),4.09(2H,q)4.69(1H,s),7.41-7.45(1H,m),7.61(1H,m),7.67-7.75(1H,m),7.82-7.87(IH,m),8.12-8.19(1H,m),11.10(1H,s),11.25(1H,s);MSm/eMH+550.v)順式-4-f3-氨基-4-f『5-f(7,4,5-三氟苯基)氨基lU,4-，二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯將順式-4-[3-硝基-4-[[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]l,3,4-嚅二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(100mg,0.18mmol)和10。/。披鈀碳(10mg)在EtOH(5mL)、THF(5mL)和二嚙烷(5mL)的混合物中的溶液在氫氣氛下攪拌4小時。將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物，為黃色固體(IOOmg,100%);MSm/eMH+520。vl)順式-4-「「2-「5-「〖2,4,5-三氟苯基)氨基l-l,3、4-，二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯把乙酸(lmL)—次性加到順式-4-[3-氨基-4-[[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]1,3,4-嚅二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]-環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(88mg,0.17mmol)在乙腈(8mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物用微波于150。C加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并過濾，獲得固體。將該固體用乙腈(20mL)洗滌，獲得本標題化合物(中間體30),為灰色固體(55mg,65%)。NMR51.19陽1.22(3H,t),1.62-1.90(8H,m),2.50(1H,m),4.09(2H,q),4.58(1H，brs),6.93-6.96(0.65H,m),7.01-7.02(1H,m),7.28(0.35H,m),7.45(0.35H，m),7.63(0.65H,m),7.67-7.74(1H,m),8.21(1Hm),10.00(0.65H,s),11.90(0.35H,s),13.50(1H,m);MSm/eMH+502.中間體31.'順式-4-『『2-『5-『(4-氟苯基)氨基l-l丄4-;g二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-1-曱酸乙酯i)順式-4-「4-[「5-「(4-氟苯基)氨基ll丄4-;g二唑-2-羰基l氨基l-3-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯把4-氟苯基異硫代氰酸酯(89mg，0.58mmol)—次性加到攪拌的順式—4-[4-[(肼羰基曱酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(中間體30iii,227mg,0.58mmol)在DMA(7mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌30分鐘。一次性加入EDAC(133mg,0.73mmol),并將反應混合物于80。C攪拌40分鐘。將混合物真空濃縮，獲得橙色殘余物，將其在EtOAc(200mL)和水(50mL)之間分配。將層分離，并將水層用EtOAc(100mL)再萃取。合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得黃色固體。將該固體用熱的甲醇研制，冷卻至室溫并過濾，獲得本標題化合物，為黃色固體(236mg,79%)。丄HNMR51.27(3H,t),1.67-1.82(4H,m),1.92-2.05(4H,m),2.41畫2.46(1H,m),4.16(2H,q),4.55(1H,s)，7.09-7.13(2H,t),7.27-7.30(1H，m),7.53-7.56(2H，m)，7.59(1H,s)，7.77(1H,d),8.68(1H，d),11.54(1H,s);MSm/eMH+514.n)順式-4-「3-氨基-4-「「5-IY4-氟苯基)氨基ll丄4-嗟二唑-2-羰基l-氨基l苯氣基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯將順式_4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1,3,4-噹二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-1-甲酸乙酯(235mg,0.46mmol)和10o/。披鈀碳(20mg)在EtOH(8mL)/THF(8mL)和二喝烷(8mL)的混合物中的溶液在氬氣氛下攪拌4小時。將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物，為黃色固體(203mg,92%);MSm/eMH+484。in)順式-4-「f2-「5-IT4-氟苯基)氨基l-l、3,4-，二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯把乙酸(2mL)—次性加到4-(3-氨基-4-([5-(4-氟-苯基氨基)-[l,3,4]夢惡二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-環(huán)己烷曱酸乙酯(200mg,0.41mmol)在乙腈(lOmL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物用微波于150。C加熱15分鐘。將反應混合物真空濃縮，獲得固體，將其從EtOAc中再結(jié)晶，獲得本標題化合物，(中間體31)為白色固體(30mg,16%);MSm/eMH+466。中間體32:反式-4-「「2-「5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1丄4-^二唑-2-基1-311-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯0反式-4_「4_「(曱氧基羰基曱?；?氨基l-3-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>把氯氧代乙酸甲酯(66juL，0.71mmol)—次性加到攪拌的4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)環(huán)己烷-l-甲酸乙酉旨(中間體30i,219mg,0.71mmol)和吡啶(69|uL,0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫4覺拌30分鐘。將混合物真空濃縮，獲得殘余物。把1MHC1水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)加到殘余物中，并將層分離。將有^/L層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得黃色油狀物。將該油狀物通過柱色譜法純化，用30-40%EtOAc在異己烷中的混合物梯度洗脫，獲得本標題化合物，為黃色固體(58mg,12%);]HNMR51.20(3H,t),1.40-1.61(4H,m),2.00-2.18(4H,m),2.26-2.33(1H,m),3.93(3H,s),4.08(2H,q)，4.17-4.24(1H,m),7.17-7.19(1H,m),7.67(1H，d),8.62(1H,d),11.52(1H,s);MSm/eMH+395.ii)反式-4-f4-「(肼羰基甲?；?氨基l-3-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯把一水合肼(47iliL,0.97mmol)—次性加到攪拌的反式-4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-1-甲酸乙酯(318mg,0.81mmol)在EtOH(50mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌1小時。將混合物過濾，獲得固體，將其用EtOH(10mL)和乙醚(10mL)洗滌，獲得本標題化合物，為黃色固體(156mg,49%);MSm/eMH+395.反式-4-「3-硝基-4-「「5-「(2,4.5-三氟苯基)氨基11,3,4-，二唑-2-羰基1氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>把2,4,5-三氟苯基異硫代氰酸酯(118mg,0.62mmol)—次性加到反式_4-[4-[(肼羰基曱?；?氨基]-3-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-1-甲酸乙酯(245mg,0.62mmol)在DMA(5mL)中的攪拌的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌30分鐘。一次性加入EDAC(143mg,0.75mmol),并將混合物于80。C攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮，獲得黃色固體，將其用水(50mL)研制。將混合物過濾，獲得固體，將其從MeOH中重結(jié)晶，獲得本標題化合物，為黃色固體(273mg，80%)。工HNMRS1.20(3H,t),1.46(2H,m)，1.53誦1.63(2H,m),1.94-1.98(2H,m),2,07隱211(2H,m),2*33隱2,41(1H,m),《08(2H,q),4,46-4*51(1H,m),7.40隱7.43(1H,m),7.62(1H,m),7.67-7.75(1H,m)，7.80-7.85(1H,m)，8.12-8.19(1H,m),11.10(1H,s),11.25(1H,s);MSm/eMH+550.iv)反式-4-「「2-「5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基l-l、3,4-，二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將反式-4-[3-硝基-4-[[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]l,3,4J惡二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]環(huán)己烷-1-曱酸乙酯(270mg,0.58mmo1)、曱酸銨(630mg,10mmol)和10o/。披鈀碳(3mg)在EtOH(8mL)、DMF(8mL)和曱酸(7mL)的混合物中的懸浮液用微波于150。C加熱20分鐘。加入EtOH(40mL),并將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得殘余物。將殘余物從MeOH中重結(jié)晶，獲得本標題化合物(中間體32),為棕褐色固體(75mg,30%);MSm/eMH+502.中間體33:順式-4-「『4-氟-2-『5-『(4-氟苯基)氨基1-1,3,4-^二唑-2-基1-311-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯i)3-氨基-2-氟-4-硝基苯酚向2,3-二氟-6-硝基苯胺(20.9g,120.05mmol)在1,4-二-惡烷(200mL)中的溶液內(nèi)加入氫氧化鉀(26.94g，480.18mmol)在水(75mL)中的溶液和四丁基硫酸氳銨(IOg,29.5mmol),并將混合物于100。C攪拌18小時。加入1M檸檬酸(100mL),并將混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將有機萃取物用水(50mL)洗滌和用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。將粗殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用20-65%EtOAc在異-己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題化合物14.1g,68%),為黃色粉末。力麗R:56.25(1H,dd),7.18(2H,s)，7.75(1H,dd);MSm/eMIT171.ii)反式-4-〖3-氨基-2-氟-4-硝基苯氧基)環(huán)己烷-l-甲酸乙酯和順式-4-(3-氨基_2_氟-4-硝基苯氧基)環(huán)己烷-1-曱酸乙酯.向冷卻至l(TC的3-氨基-2-氟-4-硝基苯酚(14.1g,81.93mmo1)、乙基_4-鞋基環(huán)己烷曱酸酯(14.11g,81.93mmol)和三苯基膦(26.87g,102.41mmol)在無水THF(200mL)中的混合物內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(17.83g,102.41mmol)在無水THF(50mL)中的溶液，并將反應于室溫攪拌72小時。將混合物真空濃縮，并將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用20-50%EtOAc在異-己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得反式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基-苯氧基)環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(3.6g,27%),為黃色粉末。工HNMR:S1.18(3H,t),1.4-1.64(4H,m),1.9-2.12(4H,m),2.31-2.44(1H,m),4.08(2H,q),4.43-4.59(1H,m),6.65(1H,m),7.14(2H,s),7.82(1H,m)和順式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基-苯氧基)環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(6.25g,47%),為黃色粉末。工HNMR:51.19(3H,t),1.62-1.92(8H,m)，2.4-2.55(1H,m),4.08(2H,q),4.68-4.8(1H，m),6.62(1H,m),7.17(2H，s),7.84(1H,m).m)順式_4-「2-氟-3-「(曱氧基羰基曱酰基)氨基l-4-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯向冷卻至10。C的順式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基苯氧基)環(huán)己烷-l-曱酸乙酯(l.lg,3.37mmol)和吡咬(814|uL,10.1mmol)在無水DCM(40mL)中的溶液內(nèi)加入2-氯-2-氧代乙酸曱酯(620mg,5.06mmol)在無水DCM(lOmL)中的溶液，并將反應攪拌30分鐘。將混合物真空濃縮，殘余物用EtOAc(50mL)稀釋，用1MHC1(20mL)、飽和NaHC03(20mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機相干燥(MgS04),過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物(1.39g,100%),為黃色油狀物。MSm/eMH—411.iv)順式-4-「2-氟-3-『(肼羰基曱酰基)氨基l-4-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯把順式-4-[2-氟-3-[(曱氧基羰基甲?；?氨基]-4-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-1-甲酸乙酯(1.66g,4.03mmol)溶解在無水乙醇(25mL)中，加入水合肼(202mg,4.03mmol),并將混合物于室溫攪拌1小時。蒸發(fā)并真空干燥，獲得本標題化合物(1.6g,94%),為黃色油狀物。MSm/eMH-411.v)順式-4-「2-氟-3-「「5-「(4-氟苯基)MlU,4-^二唑-2-羰基l氨基l-4-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯把順式-4-[2-氟-3-[(肼羰基曱?；?氨基]-4-硝基-苯氧基]環(huán)己烷-l-甲酸乙酯(1.6g,3.88mmol)溶解在無水DMA(20mL)中，加入4-氟苯基異硫代氰酸酯(714mg,4.66mmol),并將混合物于室溫攪拌1小時。加入EDC(1.12g,5.82mmol),并將混合物加熱至90。C1小時。用乙酸乙酯(75mL)稀釋，用水洗滌和鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用20-50%EtOAc在異-己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題化合物(1.5g,73%)，為淺黃色固體。丄HNMR:S1.6-1.95(8H,m)，2.43-2.55(1H,m),4.04(2H,q),4.8-4.9(1H,m),7,2-7.3(lH,m),7.36匿7.44(1H,m),7.57-7.64(lH，m),7.9腸8.0(1H,m),11.04(1H,s),11.16(1H,s);MSm/eMH-530.vi)順式-4-「4-氨基-2-氟-3-「「5-f(4-氟苯基)氨基ll么4-g二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯把順式-4-[2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]-1,3,4-^二唑-2-羰基]氨基]-4-硝基苯氧基]環(huán)己烷-1-甲酸乙酯(1.5g,2.82mmol)溶解在THF(50mL)中，加入10。/。披鈀碳(500mg),并將混合物在氫氣氛下攪拌18小時。過濾并蒸發(fā)，獲得本標題化合物(760mg,54%)為淺黃色固體。MSm/eMIT500.vii)順式-4-「「4-氟-2-「5-「(4-氟苯基)氨基l-l么4^l二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯o把順式-4-[4-氨基-2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]l,3,4J惡二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]環(huán)己烷-1-曱酸乙酯(760mg,1.51mmol)溶解在2:l乙腈:水醋酸(15mL)中，并在樣h皮反應器中于120。C加熱15分鐘。將混合物冷卻，將固體過濾，用乙腈(10mL)洗滌并真空干燥，獲得本標題化合物，(300mg,41%)，為白色固體。&麗R:51.27(3H,t),1.66-1.8(4H,m)，1.85-2.0(4H,m),2.45隱2.59(1H,m),4.15(2H,q),4.49-4.6(lH,m)，7.23-7.44(4H,m),7.68-7.77(2H,m),11.1(1H,s),14.0(1H,s);MSm/eMH+484.以下中間體是用類似的方法制備的。中間體34:反式—4-「4-氟-2-『5-『(4-氟苯基)氨基1-1,3,4-^二唑-2-基1-311-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯1)反式-4-「2-氟-3-「(甲氧基羰基甲?；?氨基1-4-硝基-苯氧基1環(huán)己烷-1-曱酸乙酯采用類似于中間體33部分iii)所描述的方法，由反式-4-(3-氨基-2-氟_4-硝基苯氧基)環(huán)己烷-1-甲酸乙酯制得。MSm/eMH'411.if)反式-4-「2-氟-3-「(肼羰基曱?；?氨基l-4-硝基-苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯采用類似于中間體33部分iv)所描述的方法制得。MSm/eMH—411.in)反式-4-「2-氟-3-「「5-「〖4-氟苯基)氨基11,3,4^惡二唑-2-羰基1氨基1-4-硝基苯氧基l環(huán)己烷-1-甲酸乙酯采用類似于中間體33部分v)所描述的方法制得。丄HNMR:51.15(3H,t),1.42-1.6(4H,m),1.84-2.01(2H,m)，2.05-2.17(2H,m),2.34-2.45(lH,m),4.05(2H,q),4.56-4.66(lH,m)，7.18-7.31(lH,m),7.41畫7.5(1H,m),7.58-7.68(lH,m),7.9-8.0(lH,m),11.02(1H,s),11.15(1H,s).MSm/eMH-530iv)反式-4-「4-氨基-2-氟-3-「「5-「(4-氟苯基)氨基ll,3,4-嚅二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯采用類似于中間體33部分vi)所描述的方法制得。MSm/eMH-500v)反式-4-「f4-氟-2-f5-ff4-氟苯基)氨基l-l么4J惡二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基1氧基1環(huán)己烷-l-曱酸乙酯采用類似于中間體33部分vii)所描述的方法制得。.&麗R:S1.25(3H,t),1.45-1.63(4H,m),1.95-2.2(4H,m),2.38-2.5(1H,m),4.12(2H,q),4.2-4.33(lH,m),7.23-7.45(4H,m),7.67-7.7792H,m),11.1(1H,s),14.0(1H,s).MSm/eMH+484.中間體35:順式-4-『「4-氟-2-『5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1丄4-"惡二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-1-甲酸乙酯i)順式-4-「2-氟-4-硝基-3-「「5-「(Z4,5-三氟苯基)氨基lU，4-喁二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯采用類似于中間體33部分v)所描述的方法制得。力麗R:1.18(3H,t),1.6-1.95(8H，m),2.43-2.55(lH,m),4.04(2H,q),4.8畫4.9(1H,m),7.2-7.3(lH，m),7.36陽7.44(1H,m),7.57隱7.64(1H,m),7.9-8.0(lH，m),11.04(1H,s),11.16(1H,s).MSm/eMH-566n)順式-4-「4-氨基-2-氟-3-「f5-「(2A5-三氟苯基)氨基lU,4-喁二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯采用類似于中間體33部分vi)所描述的方法制得。MSm/eMH-536順式-4-「『4-氟-2-『5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基l-U,4J惡二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯采用類似于中間體33部分Vil)所描述的方法制得。^N織1.21(3H,t),1.61-1.73(4H,m),1.79-1.91(4H,m),2.42-2.53(1H,m)，4.1(2H,q),4.43-4.54(1H,m),7.2-7.39(2H,m),7.69-7.8(1H,m),8.16-8.29(1H,m),11.1(1H,s),14.0(1H,s).MSm/eMH+520中間體36:反式-4-「「4-氟-2-「5-「(2,4,5-三氟苯基)氨基1-1,3,4-噹二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯i)反式-4-「2-氟-4-硝基-3-「f5-『a《5-三氟苯基)氨基lU,4J惡二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯采用類似于中間體33部分v)所描述的方法制得。^NMR:1.1(3H，t),1.42畫1.5(4H,m),1.8畫2.0(2H,m),2.04-2.2(2H,m),2.35-2.5(lH,m),4.06(2H,q),4.58-4.71(lH,m),7.41-7.5(1H,m),7.6-7.75(lH，m),7.9-8.0(lH,m),8.1-8.22(lH,m),11.16(2H,s).MSm/eMH—566ii)反式-4-W-氨基-2-氟-3-"5-RZ4,5-三氟苯基)氨基ll,3,4-嚅二唑-2-羰基l氨基l苯氧基l環(huán)己烷-l-曱酸乙酯采用類似于中間體33部分vi)所描述的方法制得。MSm/eMH—536.反式-4-「「4-氟-2-「5-「(2,4.5-三氟苯基)氨基l-U,4J惡二唑-2-基l-3H-苯并咪唑-5-基l氧基l環(huán)己烷-l-甲酸乙酯采用類似于中間體33部分vii)所描述的方法制得。力麗R:1.25(3H,t),1.45-1.62(4H,m),1.96-2.2(4H,m),2.38畫2.48(1H,m),4.11(2H,q),4.22-4.35(lH,m),7.26-7.44(2H,m),7.74-7.86(lH,m),8.23隱8.35(1H，m)，11.1(1H,s),14.0(1H,s).MSm/eMH+520.中間體37:3-「4-r2-r5-IT4-氟苯基)氨基l-U,4-嗜二唑-2-基卜lH-苯并咪唑-5-基1環(huán)己基l氧基丙酸甲酯i)N-「4-n,4-二氧雜螺「4.51癸-7-烯-8-基)苯基l氨基甲酸千酯把四-三苯基膦鈀(565mg，0.49mmol)加到2-(l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.3g,4.88mmol)和AL(4-溴苯基)氨基甲酸千酯(1.50g,4.88mmol)在脫氣的DME(20mL)和脫氣的2M;友酸鉀水溶液(6.25mL)中的溶液內(nèi)，并在氮氣氛下于80。C4覺拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(50mL),然后用水(2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得殘余物。將粗殘余物通過柱色譜法純化，用20-70%EtOAc在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題化合物，為乳白色固體(1.30g,72%)。工HNMR51.87-1.97(2H,m),2.42-2.5(2H,m),2.6-2.73(2H,m),4.03(4H，s),5.2(2H,s)，5.9-5.99(1H,m),6.65(1H,s),7.5-7.7(9H,m);MSm/eMH+266.ii)4-〖1，4-二氧雜螺「4.51癸-8-基)苯胺把以碳(l.Og)為載體的把(10wt.%)—次性加到,[4-(1,4-二氧代螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基]氨基甲酸千酯(7.01g,19.20mmol)在THF(500mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物在氫氣氛下于室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物，為白色固體(4.03g,90%)。丄HNMR51.51畫1.76(m,8H),2.32-2.43(m,1H),3.87(s,4H)，4.77(s,2H),6.48(d,2H),6.86(d，2H).in)見7V-二芐基-4-n,4-二氧雜螺「4.51癸-8-基)苯胺把千基溴(5.95g,34.80mmol)加到4-(l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺(3.87g,16.57mmol)和碳酸鉀(6.86g,49.71mmol)在DMA(60mL)中的溶液內(nèi)，并在氮氣氛下于60。C攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，并加入水(30mL)。過濾除去所得沉淀物，并在高真空下干燥，獲得本標題化合物，為白色固體(5.46g,85%).&NMRS1.46-1.77(m，8H),2.32-2.46(m,1H),3.84(s,4H),4.63(s,4H),6.58(d,2H),6.92(d,2H),7.16-7.36(m,10H);MSm/eMH+414.lv)4-「4-(二卡基氨基)苯基l環(huán)己-l-酮把水(lmL)加到A^V-二千基-4-(l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺(3.09g，13.22mmol)在TFA(20mL)中的溶液內(nèi)，并于室溫攪拌72小時。將反應混合物真空濃縮，并把殘余物溶解在EtOAc(50mL)中。將其用飽和碳酸氳鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將粗殘余物通過柱色譜法純化，用10-30。/oEtOAc在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題4匕合物，為無色油狀物(3.16g，65。/。)。NMR51.48-1.84(m,4H),1.91-2.04(m,2H)，2.14-2.26(m,2H),2.80-2.93(m,1H),4.65(s,4H)，6.59(d,2H),7.00(d,2H),7.17陽7.36(m,10H);MSm/eMH+370.v)反式-4-「4-(二芐基氨基)苯基l環(huán)己-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>把硼氬鈉(563mg,14.88mmol)加到攪拌的4-[4-(二千基氨基)苯基]環(huán)己-1-酮(2.75g,7.44mmol)在EtOH(50mL)和乙腈(50mL)中的溶液內(nèi)。將反應混合物于室溫攪拌l小時。加入乙酸(5mL)，并于室溫攪拌15分鐘后，真空除去溶劑。把殘余物溶解在EtOAc中，并用飽和碳酸氳鈉水溶液(10mL)洗滌，干燥(MgS04),并真空濃縮，獲得殘余物。將粗殘余物通過柱色譜法純化，用梯度20-50%EtOAc在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題化合物，為白色結(jié)晶固體(2.20g,79%).&NMR(CDC13)51.33-1.53(4H，m),1.57(1H,s),1.85-1.96(2H,m),2.04-2.14(2H,m),2.33-2.45(1H,m),3.59-3.73(1H,m),4.63(4H,s),6.7(2H,s),7.01(2H,d),7.2-7.39(10H,m).vi)反式-3-「4-「4-(二芐基氨基)苯基l環(huán)己基l氧基丙酸叔丁酯把在DCM(5mL)中的丙-2-烯酸叔丁酯(158uL,1.08mmol)于室溫通過注射器泵用16小時加到攪拌的反式-4-[4-(二千基氨基)苯基]環(huán)己-l-醇(201mg,0.54mmol)和四丁基硫酸氫銨(46mg,0.14mmol)在DCM(5mL)和50%wt.氳氧化鈉水溶液(500uL)的溶液內(nèi)。加入水(10mL),并將層分離。將水層用DCM(20mL)萃取，并將合并的有機層干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得殘余物。該粗殘余物通過柱色i普法純化，用0-20%梯度EtOAc在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題化合物，為無色油狀物(270mg,100%)。iHNMR:S1.12-1.39(m,4H),1.40(s,9H)，1.68畫1.77(m,2H),1.95-2.04(m,2H),2.24-2.34(m,1H),2.39(t，2H)，3.17-3.28(m,1H),3.56(t,2H),4.65(s,4H),6.57(d,2H),6.92(d,2H),7.19-7.35(m,10H);MSm/eMH+500.vii)反式-3-「4-「4-(二爺基氨基)苯基l環(huán)己基l氧基丙酸甲酯把濃HC1(0.5mL)加到反式-3-[4-[4-(二千基氨基)苯基]環(huán)己基]氧基丙酸叔丁酯(l.2g,2.40mmol)在MeOH(20mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于70。C攪拌4小時。加入;灰酸氬鈉水溶液(10mL),并將所得溶液用EtOAc(50mL)萃取。將有才幾層干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得殘余物。該殘余物通過柱色譜法純化，用0-50Q/。梯度EtOAc在異己烷中的混合物為洗脫劑，獲得本標題化合物，為無色油狀物(1.07g,98%)。工HNMR:51.07-1.43(m,4H),1.65-1.78(m,2H),1.92-2.05(m,2H),2.21-2.34(m,1H)，2.47-2.55(m,2H),3.15-3.27(m,1H),3.58(s，3H),3.64(t,2H),4.63(s,4H)，6.57(d,2H),6.92(d,2H),7.17-7.36(m,10H);MSm/eMH+458.viiD反式-3-「4"4-氨基苯基)環(huán)己基l氧基丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>把以碳(500mg)為載體的釔(10wt.%)—次性加到反式-3-[4-[4-(二節(jié)基氨基)苯基]環(huán)己基]氧基丙酸甲酯(1.21g,2.63mmol)在THF(50mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物在氬氣氛下于室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾并真空濃縮，獲得本標題化合物，為白色固體(702mg,96%)。NMR:51.10陽1.45(m,4H),1.65畫1.79(m,2H),1.93-2.05(m,2H),2.19-2.34(m,1H),2.47-2.55(m,2H),3.18-3.27(m,1H),3.60(s,3H),3.66(t,2H),4.76(s,2H),6.46(d,2H),6.83(d,2H);MSm/eMH+278.ix)反式-3-「4-「4-「(甲氧基羰基甲?；?氨基l苯基l-環(huán)己基l氧基丙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>把氯氧代乙酸曱酯(257uL,2.78mmol)滴加到攪拌的反式-3-[4-(4-氨基苯基)環(huán)己基]氧基丙酸曱酯(701mg,2J3mmol)和二異丙基乙基胺(880uL,5.06mmol)在DCM(20mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于室溫攪拌16小時。加入水(15mL),并將層分離。將有機層用鹽酸水溶液(1M,10mL)洗滌，然后用々包和石友酸氪鈉水溶液(10mL)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得本標題化合物，為白色固體(848mg,92。/0)。4NMR:51.16隱1.30(m,2H),1.38-1.52(m,2H),1.74-1.83(m,2H),2.00-2.09(m,2H),2.41畫2.48(m,1H),2.51-2.56(m,2H),3.24-3.32(m,1H),3.61(s,3H),3,67(t,2H),3.85(s,3H),7.21(d,2H),7.63(d,2H),10.74(s,1H);MSm/eM-H+362.x)反式-3-f4-[4-「(曱氧基羰基甲?；?氨基l-3-硝基-苯基l-環(huán)己基l氧基丙酸曱酯于0。C在氮氣氛下在攪拌下把三氟乙酸酐(326uL,2.34mmol)—次性加到硝酸銨(188mg,2.34mmol)在DCM(12mL)中的溶液內(nèi)。l分鐘后，滴加溶解在DCM(4mL)中的反式-3-[4-[4-[(甲氧基羰基甲?；?氨基]-苯基]環(huán)己基]氧基丙酸甲酯，然后于0。C攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至室溫，并再攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(IOmL),并將層分離。將有機層干燥(MgS04)并真空濃縮，獲得殘余物。該粗殘余物通過柱色i普法純化，用0-50。/。梯度EtOAc在異己烷中的混合物作為洗脫劑，獲得本標題化合物，為黃色固體(707mg,1.73mmol,74%)。4麗R:S1.15畫1.33(m,2H),1.40-1.58(m,2H),1.76-1.89(m,2H),1.98-2.U(m,2H),2.49-2.56(m,2H),2.57-2.70(m,1H),3.24-3.35(m,1H),3.59(s,3H),3.67(t,2H),3.87(s,3H),7.64-7.70(m,1H),7.89畫7.96(m,2H),11.27(s,1H);MSm/eM-H+407.xi)^4'-3-「4-「4-〖(肼羰基曱?；?氨基l-3-硝基-苯基l環(huán)己基l氧基丙酸曱酯才巴一水合肼(2.29mL，47.1mmol)—次性加到攪拌的反式—3_[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]環(huán)己基]氧基丙酸曱酯(702mg,1.72mmol)在EtOH(20mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于60。C攪拌l小時。將溶劑真空蒸發(fā)，并將所得固體用乙醚研制，獲得本標題化合物，為黃色固體(560mg,80%)。丄H麗R:51.16-1.34(m,2H),1.39-1.60(m,2H),1.76-1.89(m,2H),1.99-2.11(m,2H)，2,46-2,52(m,2H),2*53畫2*74(m,1H),3*24-3.36(m,1H),3.61(s,3H),3.67(t,2H),4.69(s,2H),7.68(d,1H),7.96(s,1H)，8.14(d，1H),10.47(s,1H),11.39(s,IH);MSm/eMH+409.xiD反式-3-「4-「4-「「5-「(4-氟苯基)氨基11丄4-，二唑-2-羰基1氨基卜3-硝基-苯基l環(huán)己基l氧基丙酸甲酯把反式-3-[4-[4-[(肼羰基甲?；?氨基]-3-硝基-苯基]環(huán)己基]氧基丙酸曱酯(559mg,1.37mmol)—次性加到攪拌的4-二氟苯基異硫代氰酸酯(252mg,1.64mmol)在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物于60。C攪拌1小時。一次性加入EDCI(316mg,1.64mmol),并將反應混合物加熱至85。C4小時。把混合物冷卻至室溫，加入水(15mL),并將所得懸浮液過濾，獲得乳白色固體。將其用水(IOmL)和乙醚(lOmL)洗滌，獲得本標題化合物，為黃色固體(438mg,61%)。&麗R:51.16-1.34(m,2H),1.42-1.59(m,2H),1.78-1.91(m,2H),2.00-2.11(m,2H),2.53(t，2H),2.58-2.74(m,1H),3.26-3.38(m,1H),3.60(s,3H)，3.68(t,2H),7.18-7.31(m,2H),7.56-7.73(m,3H),7.89-7.98(m,2H),10.89-11.59(m,2H);MSm/e未測到離子質(zhì)量.xiii)反式-3-「4-「3-氨基-4-「「5-「〖4-氟苯基)氨基ll,3,4-，二唑-2-羰基l氨基l苯基l環(huán)己基l氧基丙酸甲酯把以碳(100mg)為載體的把(10wt.%)—次性力卩到反式-3-[4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1,3,4-喁二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基-苯基]環(huán)己基]氧基丙酸甲酯(438mg,0.83mmol)在THF(20mL)中的溶液內(nèi)，并將反應混合物在氳氣氛下于室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾，并真空濃縮，獲得本標題化合物，為黃色固體(413mg,100%)。}H麗R(499.803MHz):S1.19-1.50(m,4H),1.71-1.88(m,2H),1.97-2.09(m,2H),2.32-2.43(m,1H),2.47-2.56(m,2H),3.21-3.35(m,1H)，3.60-3.63(m,3H)，3.66-3.73(m,2H),4.66(s,2H),6.44-6.71(m，2H),7.09-7.64(m，5H),10.54(s,1H),10.73(s,1H);MSm/eMH+499.xiv)反式-3-「4-。-『5-「(4-氟苯基)氨基l-U,4-;g二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l氧基丙酸曱酯將在乙酸(IOmL)中的反式-3-[4-[3-氨基-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1,3,4-噶二唑-2-羰基]氨基]苯基]環(huán)己基]氧基丙酸曱酯(408mg,0.82mmol)用微波于100。C15分鐘。將形成的沉淀物過濾，并在高真空下干燥，獲得本標題化合物，為黃色固體(190mg,48。/0)。NMR:51.26-1.43(m,2H),1.48-1.69(m,2H)，1.87-1.99(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.61(t,2H),2.64-2.75(m,1H),3.36-3.45(m,m),3.68(s,3H),3.75(t,2H),7.21-7.36(m,4H),7.59-7.77(m，3H),11.04(s,1H)，13.63(s,1H);MSm/eMH+480.中間體38反式-2-「4-r2-r5-IT4-氟苯基)氨基l-114-g二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l氧基乙酸甲酯i)反式-2-「4-「4-(二卡基氨基)苯基l環(huán)己基l氧基乙酸叔丁酯采用類似于中間體37部分vi)的方法制得。iHNMR:51.15畫1.50(m,13H)，1.65-1.78(m,2H),1.94隱2.09(m2H),2.23-2.35(m,1H)，3.23-3.30(m,1H)，3.97(s,2H)，4.64(s,4H)6.55(d,2H),6.91(d,2H),7.16-7.36(m,10H);MSm/eMH+486.ii)反式-2-「4-「4-(二芐基氨基)苯基l環(huán)己基l氧基乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>采用類似于中間體37部分vii)的方法制得。NMR:S1.10-1.44(m,4H),1.65-1.79(m,2H),1.95-2.09(m2H),2.21隱2.40(m,1H),3.24-3.38(m,1H),3.62(s,3H),4.11(s,2H)4.63(s,4H),6.56(d,2H),6.91(d,2H),7.16-7.37(m,10H);MSm/eMH1444.反式-2-『4-〖4-氨基苯基)環(huán)己基l氧基乙酸曱酯釆用類似于中間體37部分viii)的方法制得。JHNMR:51.18畫1.42(m,4H),1.68隱1.78(m,2H),2.02-2.10(m2H)，2.242.35(m,1H),3.29畫3.34(m,1H)，3.65(s,3H),4.15(s,2H)4.81(s,2H)，6.46(d,2H),6.85(d,2H);MSm/eMH+264.iv)反式-2-「4-「4-「(曱氧基羰基甲?；?氨基l-苯基l環(huán)己基l氧基乙酸曱酯采用類似于中間體37部分ix)的方法制得。丄H畫R:S1.21-1.51(m,4H),1.75-1.84(m,2H),2.05-2.13(m,2H)，2.42陽2.49(m,1H),3.34陽3.39(m,1H),3.66(s,3H),3.85(s,3H),4.16(s,2H),7.20(d,2H),7.63(d,2H),10.74(s,1H);MSm/eMH+350.v)反式-2-f4-f4-f(甲氧基羰基甲酰基)氨基l-3-硝基-苯基l環(huán)己基l氧基乙酸甲酯o采用類似于中間體37部分x)的方法制得。4NMR:S1.23-1.37(m,2H),1.43-1.57(m,2H),1.78隱1.89(m，2H),2.05-2.17(m,2H),2.59隱2.72(m,1H),3.36-3.44(m,1H),3.66(s，3H),3.88(s,3H),4.17(s,2H)，7.66-7.72(m,1H),7.89-7.97(m,2H),11.30(s,1H);MSm/eM-H+393.vi)反式-2-「4-「4-『(肼羰基曱?；桨被鵯-3-硝基-苯基l環(huán)己基l氧基乙酸曱丄。采用類似于中間體37部分xi)的方法制得。工HNMR:51.01畫1.18(m,2H)，1.22-1.37(m,2H),1.58隱1.69(m，2H),1.85陽1.97(m,2H),2.38-2.50(m，1H),3.17-3.24(m,1H),3.45(s,3H),3.96(s,2H),4.48-4.54(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.77(d,1H),7.92(d,1H),10.31(s,1H),11.20(s,1H);MSm/eM-H+393.vii)反式-2-「4-「4-「「5-「(4-氟苯基)氨基11丄4-，二唑-2-羰基1氨基1-3-硝基-苯基l環(huán)己基l氧基乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>采用類似于中間體37部分xii)的方法制得。4NMR:51.24-1.38(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.80一1.91(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.58畫2.72(m,1H),3.39-3.46(m,1H),3.66(s,3H),4.17(s,2H),7.23畫7.31(m,2H),7.59-7.66'(m,2H),7.67畫7.72(m,1H),7.89-7.97(m,2H),11.11(s,1H),11.43(s，1H);MSm/eMH+515.viii)反式-2-「4-「3-氨基-4-『「5-「(4-氟苯基)氨基lU,4-，二唑-2-羰基l氨基l苯基l環(huán)己基l氧基乙酸曱酯采用類似于中間體37部分xiii)的方法制得。if!NMR:S1.22-1.53(m,4H),1.74-1.85(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.31-2.41(m,1H),3.36畫3.42(m,1H),3.66(s,3H),4.16(s,2H)，4.93(s,2H),6.45(d,1H),6.61(s,1H),7.02(d,1H),7.20-7.29(m,2H)，7.57-7.65(m，2H),10.18(s,1H),11.00(s,1H);MSm/eM-H+483.ix)反式-2-「4-「2-「5-「〖4-氟苯基)氨基l-l么4-，二唑-2-基l-lH-苯并咪唑-5-基l環(huán)己基l氧基乙酸甲酯采用類似于中間體37部分X1V)的方法制得。NMR5:1.21-1.60(m,4H),1.75畫1.93(m,2H),2.04國2.18(m,2H),2.58-2.70(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.64-3.69(m,3H),4.14匿4.20(m,2H),7.15畫7.30(m,4H),7.58-7.71(m,3H),10.91-11.05(m,1H),13.56(s,1H);MSm/eMH+466.權(quán)利要求1.式(I)化合物或其鹽，其中R1選自苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基和HET-1，其中R1任選被i)選自基團a)的取代基和任選選自基團b)或基團)的取代基取代；或者ii)1或2個獨立地選自基團b)的取代基和任選選自基團c)的取代基取代；或者iii)最多達4個獨立地選自基團c)的取代基取代；其中基團a)-c)如下基團a)硝基、-C(O)nR20、羧酸模擬體或其生物電子等排體、-NR21R22、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)nR20、-NR20CONR21R22、-S(O)2NR21R22或-NR21S(O)2R22，其中R20、R21和R22獨立地選自氫和(1-6C)烷基，或者R21和R22與其連接的氮原子一起形成含有3-10個原子的任選被取代的環(huán)，所述環(huán)任選另外含有雜原子例如S(O)m、氧和氮；基團b)R1任選被1或2個獨立地選自下列的取代基取代鹵代(1-6C)烷基、氰基、(1-6C)烷基、羥基、(1-6C)烷氧基、芐基氧基、-SOm(1-6C)烷基和-OSO2(1-6C)烷基；基團c)鹵素；并且如果R1被兩個(1-6C)烷氧基取代，那么它們能其連接在一起形成與R1稠合的5或6元環(huán)；n(在每一次出現(xiàn)時獨立地)是1或2；m(在每一次出現(xiàn)時獨立地)是0、1或2；L1是直接鍵或選自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-CH2S(O)m-和-(CR7R8)1-2-的連接基團；R2選自(3-6C)環(huán)烷基、(5-12C)雙環(huán)烷基、苯基、HET-2和(2-6C)烷基；其中R2被-L2-R3取代；L2是直接鍵或選自以下的連接基團-(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-和-CH2(CR4R5)1-2-(其中對于L2的每一個值來說，CR4R5基團是直接與R3連接的)；每一個R4獨立地選自氫、羥基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷基、羥基(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基；條件是如果L2是-O-(CR4R5)1-2-，那么與氧原子直接連接的碳原子上的R4不是羥基或(1-3C)烷氧基；每一個R5獨立地選自氫和甲基；R3選自羥基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、和羧酸模擬體或生物電子等排體；R6選自氫、氟、氯、羥基、甲氧基、鹵代(1-2C)烷基、甲基、乙基、氰基和甲基磺?；?；每一個R7獨立地選自氫、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；每一個R8獨立地選自氫和甲基；HET-1是含有1或2個獨立地選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基環(huán)(條件是環(huán)內(nèi)沒有O-O、S-S或O-S鍵)；HET-2是含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子的4、5或6元飽和、部分或完全不飽和雜環(huán)基(條件是環(huán)內(nèi)沒有O-O、S-S或O-S鍵)，其中環(huán)碳原子可以被氧化為C(O)和/或環(huán)硫原子可以被氧化為S(O)或S(O)2。2.選自下列的權(quán)利要求1的化合物反式-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3，4-喝二唑-2-基]-lH-苯并咪唑隱5畫基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,3,4-喁二唑-2-基]-111-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；(反式-4-[2-(5-([3-(芐基氧基)苯基]氨基)-l,3，4-喝二唑-2-基)-m-苯并咪唑_5-基]環(huán)己基}乙酸；[反式-4-(2-(5-[(4-氰基苯基)氨基]-l,3,4j惡二唑-2-基)-lH-苯并咪唑-5-基)環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-l,3，4j惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式_2-[4-[2-[5-(7,10-二氧雜雙環(huán)[4.4.0]癸-1,3,5-三烯-3-基氨基)-1,3,4陽哺二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-氯苯基)氨基]-l,3,4J惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(3-氯苯基)氨基]-l,3,4j惡二唑-2-基]-m-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-曱基磺?；交?氨基]-l,3,4-喝二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4j惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基〗環(huán)己基]乙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3,4-喁二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]乙酸；順式-4-[[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-1,3,4-噹二唑-2-基]-311-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸；順式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4j惡二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-甲酸；反式-4-[[2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-1,3,4-"惡二唑-2-基]-311-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-曱酸；順式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1,3,4-哺二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}環(huán)己烷甲酸；反式-4-《4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-l,3,4j惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基氧基)環(huán)己烷甲酸；順式-4-[[4-氟-2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l,3,4J惡二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-甲酸；反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2,4,5-三氟苯基)氨基]-l，3,4j惡二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]環(huán)己烷-l-甲酸；反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4J惡二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]氧基丙酸；反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-l,3,4-嗜二唑-2-基]-lH-苯并咪唑-5-基]環(huán)己基]氧基乙酸；或者任何這些化合物的可藥用鹽。3.前述權(quán)利要求中的任何一項權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽或前藥，作為藥物應用。4.在需要這樣治療的溫血動物例如人類中產(chǎn)生抑制DGAT1活性的方法，所述方法包括給藥所述動物有效量的權(quán)利要求1-2中任何一項權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。5.在需要這樣治療的溫血動物例如人類中治療糖尿病和/或肥胖癥的方法，所述方法包括給藥所述動物有效量的權(quán)利要求1-2中任何一項權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求1-2中任何一項權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽，在制備用于在溫血動物例如人類中產(chǎn)生DGAT1抑制活性的藥物方面的應用。7.權(quán)利要求6的應用，其中所述藥物用于在溫血動物例如人類中治療糖尿病和/或肥胖癥。8.包含權(quán)利要求1-2中任何一項權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽以及結(jié)合有可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。9.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步驟之一(其中所有變量同前文式(I)化合物所定義，除非另作說明)a)將式(I)化合物反應以形成另一種式(I)化合物；b)將式(2)化合物環(huán)合；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(2)c)如果！^是-0-或-0-CH2-,則通過將式(3)化合物與式R、LLxi化合物反應，其中X是適宜地離去基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(3)d)通過將式(4)化合物與式R、I^-XZ化合物反應，其中乂2是例如硼酸、錫烷或硫化物，！^是直接鍵且X適宜地是卣素；(4)并且其后如果有必要或需要:i)除去任何保護基；和/或ii)形成其鹽。全文摘要本發(fā)明提供抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A)二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性的式(I)化合物或其鹽，如上。其中R¹選自任選取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基和5或6元雜芳基；L¹是直接鍵或者選自例如-O-、-OCH₂-和-CH₂O-的連接基團；R²選自例如(3-6C)環(huán)烷基，(5-12C)雙環(huán)烷基，苯基，和4、5或6元飽和、部分或完全不飽和雜環(huán)基環(huán)；其中R²被定義的取代基取代，并且R⁶選自例如氫、氟和氯；以及制備所述化合物或其鹽的方法，含有所述化合物或其鹽的藥物組合物及其作為藥物的應用。文檔編號C07D413/04GK101460492SQ200780021058公開日2009年6月17日申請日期2007年6月6日優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日發(fā)明者A·M·伯奇,A·普洛懷特,R·J·巴特林申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司