專利名稱：作為腎素抑制劑的吡咯烷化合物的制作方法
作為腎素抑制劑的吡咯烷化合物
本發(fā)明涉及(3，4-二-、 3，3，4-三-、3，4，4，-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷 化合物，這些化合物用于診斷性和治療性治療溫血動物，特別是用于治療 取決于腎素活性的疾病(=障礙)；此類化合物在制備用于治療取決于腎素活 性的疾病的藥物制劑中的用途；此類4t合物在治療取決于腎素活性的疾病 中的用途；包含所述的取代的吡咯烷化合物的藥物制劑，和/或治療方法， 該方法包括施用所述的取代的吡咯烷化合物，制備所述的取代的吡咯烷化 合物的方法，以及用于其合成的新的中間體和部分步驟。
本發(fā)明特別提供了式I化合物或其鹽
其中
R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基； W和i^各自獨(dú)立地是氫、烷氧基、烷基、羥基或鹵素； R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基； Rs是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的或 取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環(huán)烷基； X是CH2或0;
Y;l-(CO)-、 -S(O);r或-C(O)O-;并且
Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環(huán)芳族雜 環(huán)基。
本發(fā)明化合物對天然酶腎素具有抑制活性。所以，式I化合物可以用 于治療(該術(shù)語也包括預(yù)防)一種或多種障礙或疾病，所述的障礙或疾病特
20別選自高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、 心臟肥大、心臟纖維化、心自塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張 功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的并發(fā)癥(例如腎病、血管病 和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、 血管生長異常、醛固酮過多癥、認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀 態(tài)和認(rèn)知障礙。
下面列出了用于描述本發(fā)明化合物及其用途和合成、原料和中間體等 的多種術(shù)語的定義。除非在特別的情況下另外限定，這些定義優(yōu)選用于本 說明書中應(yīng)用的術(shù)語，它們可以單獨(dú)應(yīng)用或者作為較大基團(tuán)的一部分應(yīng)用， 通過替換本/^開中應(yīng)用的一種、多于一種或全部的通用表達(dá)或符號可以得 到本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。
術(shù)語"低級"或"CrCr"是指具有至多并且包括最大值7(特別是至 多并且包括最大值4)個碳原子的基團(tuán)，所逸基團(tuán)是支鏈的(一個或多個)或 直鏈的并且通過末端或非末端碳連接。低級或d-CV烷基，例如是正戊基、 正己基或正庚基，或者優(yōu)選C廣CV烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、仲 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或硤，最優(yōu)選氟、氯或溴。如果沒有另外明確或 含蓄說明，鹵素也可以代表在基團(tuán)(例如烷基、烷?；?中有多于一種鹵 素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙?；?。
未取代的或取代的芳基優(yōu)選具有6至22個碳原子的單環(huán)或多環(huán)、特別 是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)芳基，特別是苯基、萘基、茚基或芴基，并且是未取 代的或者被一個或多個、特別是一至三個基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立 地選自
-式-(Co-c7-亞烷基)-(x)r-(d-cv亞烷基)-(￥)5-(<:()-<:7-亞烷基)-H取代
基，其中C。-亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s各自獨(dú)立地 是O或l,并且每個X和Y如果存在并且各自獨(dú)立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O-、 -NV畫CO-、 -CO-NV國、-NV-S02-、 -S02-NV、 -NV誦CO-NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的 未取代的或取代的烷基，特別選自d-Cr烷基，或者是苯基、萘基、苯基-
21或萘基-C廣CV烷基和卣素-C廣CV烷基；其中所述的取代基-(CVCV亞烷 基HX)廣(C-C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H優(yōu)選d-C7-烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-C,-CV 烷基;d-C7-烷IL^-CVC7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;C廣CV 烷氧基-C,-CV烷氧基-CrC7-烷基；d-CT烷?；趸?CrCr烷基；氨基
-d-cv烷基，例如M甲基；(]^)單-或(]\，]\-)二-((:1-0:7-烷基)-#^-(:1-(:7-
烷基；d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基-CVC7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 -d畫C7-烷基；單-(萘基-或苯基-d-Qr烷基)-氨基-d-Or烷基；C廣C7畫烷酰 基^^-C廣CV烷基；d-CV烷基-0國CO畫NH-C廣C7國烷基；d畫CV烷基磺?；?氨基-C廣O烷基；C廣Cr烷基-NH-CO-NH-C廣C7-烷基；d-C7-烷基 -NH-S02-NH-C廣CV烷基；C!-CV烷氧基；羥基-C廣CV烷氧基；C廣CV烷氧 基-d-C7烷氧基；C廣CV烷?；趸粏?或二-(C廣C7畫烷基)-tJ^;單國二 -(萘基-或苯基-CrCV烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-CVC7-烷基氨基； d-CV烷酰基氨基；CVCr烷基磺?；被?；d-CV烷氧基-羰基；羥基
畫C廣C7-烷氧基羰基；C廣Cr烷lL^-C廣C7-烷氧基羰基；^J^CrC"烷M 羰基；(N-)單-(C廣Cr烷基)-氨基-Ci-C"烷氧基羰基；C廣CV烷?；被?-C廣C"烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-氨基羰基；N-C,-C7-烷 氧基-d-C"烷基氨基甲酰基和N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基)-M磺?；?； -C2-CV鏈烯基；C2-CV鏈炔基；苯基；萘基；雜環(huán)基，特別是如下面
所定義的雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮-l-、 -3-或-5-基和苯并[1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基；苯基-或萘基-或雜環(huán)基-c廣cv
烷基，其中雜環(huán)基如下面所定義，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基和苯 并[i，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，例如芐基或萘基甲基；鹵素-c,-cv烷基，例如
三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C廣C7-烷基；苯基-d-CV烷氧基-或萘基 -C廣CV烷氧基-C廣C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-CrCV統(tǒng)基；二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基-CVC7-烷基；苯甲?；?或萘甲?；被?C廣Cr 烷基；苯基-或萘基磺?；鵍l^-CVC7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或 者被一個或多個、特別是一至三個C廣CV烷基取代；笨基-或萘基-d-CV 烷基磺?；鵡J^-C廣Cr烷基；M-C廣CV烷基；鹵素；羥基；苯基-d-Cr
22烷氧基，其中苯基是未取代的或被CrC7-烷氧基和/或卣素取代；卣素 《1-<:7-烷氧基，例如三氟甲氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C廣CV 烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲?；趸?；卣素-d-CV烷基硫代，例如三氟甲 !^t代；苯基-或萘J^克代；苯基-或萘基-d-CV烷J^克代；苯曱酰基-或萘 甲?；虼?；硝基；二-(萘基-或苯基畫C廣C7-烷基)-絲；苯甲?；?或萘甲?；被?；苯基-或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基是未取代的或 者被一個或多個、特別是一至三個C廣CV烷基取代；苯基-或萘基-d-CV 烷基磺酰基氨基；羧基；CrCV烷基-羰基；卣素-d-CV烷基羰基；羥基 -CrCV烷基絲；Ci-C7-烷氧基-C廣C7畫烷基羰基；絲-C廣CV烷基絲； (N-)單-或(N,N-)二-(C廣C7腳烷基)-氨基、C廣C7-烷基羰基；C廣Cr烷?；被?-d-CV烷基羰基；卣素-C廣CV烷氧基a^;苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-C7-烷氧基aS;(N，N醫(yī))二-(d-CV烷基)-tJ^CVC7-烷氧基g; M甲?；籒-單或N，N-二-(萘基-或笨基-)-氨基氣基；N-單-或N,N-二-(萘 基-或苯基-d-Gr烷基)-氨基羰基；氰基；C,-CV亞烷基，其是未取代的或 被至多4個d-CV烷基取代基取代并且與芳基的兩個相鄰環(huán)原子結(jié)合；與 芳基的兩個相鄰環(huán)原子結(jié)合的(:2-<:7-亞鏈烯基或-亞鏈炔基；氧硫基
(sulfenyl);亞磺?；?；d-CV烷基亞磺酰基；苯基-或萘基亞磺?；?，其中 苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個CVCr烷基取
代；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺?；?；磺酰基；d-Cr烷基磺?；回端?br> -C廣C7-烷基磺?；?；羥基誦C廣C7-烷基磺酰基；Q-C"烷氧基-CrC7-烷基磺 酰基；氨基-C廣CV烷基磺絲；(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基-C廣CV烷基磺 酰基；c廣CV烷酰基絲-C廣C7-烷基磺絲；苯基-或萘基磺酰基，其中苯 基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個Q-CV烷基取代; 苯基-或萘基漏C廣C7-烷基磺絲；氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C廣CV烷基、 苯基-、萘基、苯基-C廣C"烷基和/或萘基-C廣C"烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的雜環(huán)基是單環(huán)或二環(huán)，不飽和的、部分飽和的或飽 和的環(huán)系，其優(yōu)選具有3至22個(更優(yōu)選3至14個)環(huán)原子并且具有一個 或多個、優(yōu)選一至四個獨(dú)立選自氮(-N-、 -NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、 S(-0)-或S-(-0)2-)的雜原子，其是未取代的或者被一個或多個、例如至多
23三個優(yōu)選獨(dú)立地選自上述的芳基的取代基和獨(dú)立地選自氧代的取代基取
代。優(yōu)選未取代的或取代的雜環(huán)基選自下列基團(tuán)<formula>formula see original document page 25</formula>26<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>hn
在NH存在的各種情況下，不同的雜環(huán)基通過帶有星號的鍵與分子的 其它部分連接，H可以被所述的鍵代替和/或H可以被取代基代替，并且可以如前所述存在一個或多個取代基。
未取代的或取代的環(huán)烷基優(yōu)選單環(huán)或多環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)的C3-C!。-環(huán)烷 基，其可以包括一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基 中)并且是未取代的或者被一個或多個、例如一至三個優(yōu)選獨(dú)立地選自那些 上述芳基的取代基的取代基取代。
未取代的或取代的烷基優(yōu)選CVC2o-烷基，更優(yōu)選cvcv烷基，其是直
鏈或支鏈(一個，或者適合的話多個)，其是未取代的或者被一個或多個、
例如至多三個選自下列的基團(tuán)取代上述未取代的或取代的芳基，特別是 苯基或萘基，它們每個如以上未取代的或取代的芳基中所述是未取代的或 取代的；上述未取代的或取代的雜環(huán)基，特別是吡咯基、呋喃基、噻吩基、 嘧咬-2，4-二酮-l-、 -2-、 -3-或-5-基或苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，它們每個 如以上未取代的或取代的雜環(huán)基中所述是未取代的或取代的；上述未取代 的或取代的環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們每個 如以上未取代的或取代的環(huán)烷基中所述是未取代的或取代的；C2-CV鏈烯 基；QrCr鏈炔基；鹵素；羥基；CrCV烷氧基；鹵素-CVCr烷氧基，例 如三氟甲氧基；羥基-C廣Cr烷氧基；C廣C7-烷氧基-d-CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C,-Cr烷基氧基；d-CV烷酰基氧基；苯甲?；?-或萘?xí)貂；趸?；C廣Cr烷J^it代；鹵素-Ci-CV烷l^L代，例如三氟甲基 硫代；羥基-CrCV烷基疏代；OC7-烷氧基-d-CV烷基硫代；苯基-或萘基 硫代；苯基-或萘基-CrC"烷l^代；d-Cr烷?；璐?；苯甲?；?或萘?xí)?酰J^危代；硝基；氨基；單-或二-(d-CV烷基、羥基-C廣CV烷基和/或d-C7-烷氧基-C廣CV烷基)-氨基；單-或二-(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-ll^; C廣C" 烷?；被?；苯甲?；?或萘甲?；被?；d-Cr烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別 是一至三個C廣CV烷基取代；苯基-或萘基-d-Cr烷基磺?；鵐; C廣CV烷基-a^; C廣CV烷氧基-皿；苯基-或萘基氧基M;苯基-或萘 基一d-CV烷絲餘；氨基曱?；?；N-單-或N，N-二-(d-CV烷基)誦絲羰 基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-Q-CV烷基)-絲絲；氰基；d-CV亞 鏈烯基或-亞鏈炔基；d-CV亞烷基二氧基；氧硫基；(-S-OH)磺?；?br> 29(-S(-O)-OH); d-C7-烷基亞磺?；?d-Cr烷基-S(-0)-);苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個C廣CV烷基取代；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺?；?；磺?；籆廣CV烷基磺?；?；苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-CV烷基取代；苯基-或萘基-C廣C7-烷基磺酰基；氨磺?；?；N-單或N，N-二-(C廣CV烷基、苯基-、萘基、苯基-d-CV烷基或萘基-C廣G7陽烷基)-^磺?；?；N-單-、N，-單誦、N，N-二-或N，N，N，-三-(C廣CV烷基、羥基-Q-CV烷基和/或CVC7-烷氧基-d-Cr烷基)-氨基羰基氨基和N-單-、N，-單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(C廣C7-烷基、羥基-C廣C7-烷基和/或d-Cr烷氧基-CrCr烷基)氨基磺?；被?。當(dāng)未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的芳基-烷基或者未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基作為取代基被提及時，未取代的或取代的烷基的定義涉及這樣的基團(tuán)，即除了未取代的或取代的雜環(huán)基、芳基或環(huán)烷基外，包括至少一個另外的并且
不同的基團(tuán)(特別是來自 中提及的那些基團(tuán))作為烷基取代基。
在取代的或未取代的烷基磺酰基中，取代的或未取代的烷基優(yōu)選如以上未取代的或取代的烷基中所定義的。
在取代的或未取代的芳基磺?；?，取代的或未取代的芳基優(yōu)選如以上未取代的或取代的芳基中所定義的.
在取代的或未取代的雜環(huán)基磺酰基中，取代的或未取代的雜環(huán)基優(yōu)選如以上未取代的或取代的雜環(huán)基中所定義的。
在取代的或未取代的環(huán)烷基磺?；?，未取代的或取代的環(huán)烷基優(yōu)選如以上未取代的或取代的環(huán)烷基所定義的。
在以上所有的定義中，不言而喻的是只有本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多的試驗(yàn)和考慮就能夠識別的穩(wěn)定的化合物是重要的(例如那些足以穩(wěn)定的用于藥物制備的化合物，例如那些半衰期大于30秒的化合物)并且因此其優(yōu)選包括在本權(quán)利要求的范圍內(nèi)，并且只有化學(xué)上可行的鍵和取代基以及互變異構(gòu)體形式(如果存在)包括在本權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
鹽特別是式I化合物的可藥用鹽。當(dāng)存在鹽形成基團(tuán)(例如堿性或酸性基團(tuán))時，可以形成鹽，它們可以以解離的形式存在(至少部分解離，例如
30在pH 4至10范圍內(nèi)的水溶液中)，或者可以特別以固體形式分離。
此類鹽可以形成例如酸加成鹽，優(yōu)選由具有堿性氮原子(例如亞氛基或M)的式I化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成，特別是可藥用鹽。適合的無機(jī)酸是例如S酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合的有機(jī)^A例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲-或乙-磺酸、乙-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-M酸、1，5-萘-二磺酸、N-環(huán)己基M磺酸、N-甲基-、N-乙基-或正丙基-JL&磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸(例如抗壞血酸)。
在負(fù)電荷基團(tuán)(例如羧基或磺基)存在下，也可以與堿形成鹽，例如金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或者與氨或適合的有機(jī)胺例如叔單胺(例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜環(huán)堿(例如N-乙基-哌夂或N，N，-二甲基P底溱)形成銨鹽。
當(dāng)同一分子中同時存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時，式I化合物也可以形成內(nèi)鹽。
為進(jìn)行分離或純化，也可以應(yīng)用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。當(dāng)用于治療用途時，只能應(yīng)用可藥用鹽或游離化合物(可用于包含在藥物制劑中)，并且因此它們是優(yōu)選的。
由于化合物游離形式及其鹽形式(包括那些可以用作中間體的鹽，例如在化合物或其鹽的純化或鑒定中)的密切聯(lián)系，如果沒有明確的特別提及，在適合并且方便的情況下，當(dāng)在上下文中提及"化合物"和"中間體"時，特別是提及式I化合物時，可以理解為也指該化合物的一種或多種鹽，或者指游離化合物及其一種或多種鹽的混合物，它們每一種也旨在包括任何溶劑化物、代謝前體(例如式I化合物的酯或酰胺)或者它們的任何一種或多種鹽。也可以得到不同的晶形并且它們也包括在內(nèi)。
如果應(yīng)用化合物、鹽、藥物制劑、疾病、障礙等的復(fù)數(shù)形式，則旨在表示一種(優(yōu)選的)或多種單一的化合物、鹽、藥物制劑、疾病、障礙等，如果應(yīng)用單數(shù)或不確定冠詞，則旨在包括復(fù)數(shù)或優(yōu)選單數(shù)。
本發(fā)明化合物具有兩個或多個不對稱中心，這取決于取代基的選擇。在上文指出的說明書和附加的權(quán)利要求書中，優(yōu)選保留位于C-3和C-4不對稱中心的絕對構(gòu)型。但是，任何可能的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體以及它們的混合物(例如外消旋體)都包括在本發(fā)明中。
如上所述，本發(fā)明提供了式I的3，4-二取代的吡咯烷衍生物，這些化合物用于(預(yù)防性和/或治療性)治療溫血動物(特別是人類)的疾病(=病癥、障礙)，優(yōu)選取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病，本發(fā)明還提供了包含式I化合物的藥物組合物，制備所述化合物或藥物制劑的方法以及通過施用治療有效量的式I化合物或其藥物組合物治療取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的病癥的方法。
"不當(dāng)?shù)?腎素活性優(yōu)選涉及溫血動物(特別是人類)的狀態(tài)，其中腎素顯示了在特定的條件中過高的腎素活性(例如，由于一種或多種失調(diào)、過度表達(dá)(例如由于基因擴(kuò)增或染色體重排或微生物感染，例如表達(dá)異?；虻牟《?、異?；钚?例如，引起餘溪的底物特異性或活性過強(qiáng)的腎素(例如以正常量產(chǎn)生的))、腎素活性產(chǎn)物除去途徑的低活性、高底物濃度、使得腎素活性相對較高的其它情況，例如引起血壓升高的其它機(jī)制等)，和/或引起或增強(qiáng)了上下文中提及的腎素依賴性疾病或障礙，例如通過使得腎素活性降低對特定疾病會產(chǎn)生有益的作用。此類不當(dāng)腎素活性可以例如包括高于正?；钚缘幕钚曰蛘哌M(jìn)一步包括在正常或甚至低于正常范圍的活性，但是，由于前面、平行和/或后面的過程(例如發(fā)信號、調(diào)節(jié)作用)對其它過程的作用、較高的底物或產(chǎn)物濃度等，引起疾病或障礙和/或活性(該活性以任何其它方式支持疾病或障礙發(fā)作和/或存在)直接或間接增強(qiáng)或延續(xù)。腎素的不當(dāng)?shù)幕钚钥赡苋Q于也可能不取決于并行的其它支持障礙或疾病的機(jī)制，和/或除了腎素的抑制外，預(yù)防或治療作用可能包括或不包括其它機(jī)制。所以"取決于"不得不稱為"特別取決于"，(特別是在其中疾病或障礙確實(shí)排他性地僅取決于腎素)優(yōu)選為"主要取決于"，更優(yōu)選為"基本上只取決于"。
當(dāng)提及取決于腎素的不當(dāng)活性的疾病或障礙時，在下面段落中"應(yīng)用"的定義中，并且也特別是當(dāng)提及式I化合物用于診斷或治療時(優(yōu)選治療取決于不當(dāng)?shù)哪I素活性的疾病或障礙)，這優(yōu)選涉及任何一種或多種疾病或障
32礙，所述的疾病或障礙取決于天然腎素和/或其一種或多種改變或突變形式(包括其等位基因或單核多態(tài)形式)的不當(dāng)活性。
當(dāng)后面或上面提及術(shù)語"應(yīng)用"(作為動詞或名詞)(涉及式I化合物或其可藥用鹽的用途，或其應(yīng)用方法)時，適合并且方便時，如果沒有另外說明，它(如果沒有不同地指出或在上下文中不同地理解)分別包括任何一個
或多個本發(fā)明的以下實(shí)施方案，(如果沒有另外說明)在治療取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或障礙中的用途，在制備用于治療取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或障礙的藥物組合物中的用途，在治療取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或障礙中應(yīng)用一種或多種式I化合物的方法，包含一種或多種用于治療取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或障礙的式I化合物的藥物制劑，以及一種或多種用于治療溫血動物(特別是人類)的疾病或障礙的式I化合物，優(yōu)選該疾病取決于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性。
術(shù)語"治療"是指預(yù)防性(例如延緩或防止疾病或障礙的發(fā)作)或優(yōu)選治療性(包括但不限于預(yù)防、延^C作和/或進(jìn)程、減輕、治愈、癥狀緩解、癥狀減輕、患者狀況改善、腎素調(diào)節(jié)和/或腎素抑制)治療所述疾病或障礙，特別是上下文中提及的一種或多種疾病或障礙。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案
以下提及的各組本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案并不認(rèn)為是排他性的，而是例如用更特別的定義代替一般性的表達(dá)或符號，這些各組化合物的部分適合時可以應(yīng)用以上給出的定義相互改變或交換，或省略。
非常優(yōu)選的是具有以下構(gòu)型的式IA化合物
優(yōu)選具有以下構(gòu)型的式IB化合物:也優(yōu)選具有以下構(gòu)型的式IC化合物
H
,N、
X、
R2-
R1
-R3
、、/丫-、N
R4
R5
也優(yōu)選具有以下構(gòu)型的式ID化合物
也優(yōu)選具有以下構(gòu)型的式IE化合物:
(IC)
最優(yōu)選的是具有以下構(gòu)型的式IF化合物
R2-
X
R3
R1
N
I
R4
(IF)
在每個式IA、 IB、 IC、 ID、 IE和IF中，基團(tuán)R1、 R2X、 Y和Ar如上文中或優(yōu)選如下文中所定義的。
R3、 R4、 R5
34無論何時式I化合物(包括其鹽)在上文或下文中,皮提及時，式IA、 IB、IC、 ID、 IE或IF可以代替式I;也優(yōu)選相應(yīng)的中間體。
以下式I中的基團(tuán)和符號的優(yōu)選實(shí)施方案可以各自獨(dú)立地用于代替更通用的定義并且因此可以用于特別定義本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其中其余的定義可以如上下文定義的本發(fā)明的實(shí)施方案保持廣泛性。
R1的優(yōu)選定義
Rl優(yōu)選是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基，其中適合的取代基包括O-d-Cr烷基、卣素、羥基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的苯基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的萘基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的苯基-或萘基-d-CV烷基氧基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的優(yōu)選未取代的環(huán)烷基、硝基、氨基、M-d-Cr烷基、N-單-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧基和氰基。更優(yōu)選R1是未取代的。
在一個實(shí)施方案中，Rl優(yōu)選是d-CV烷基，更優(yōu)選CrCr烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選異丙基。
在另 一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl優(yōu)選是C3-do-環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-C7-環(huán)烷基，更優(yōu)選<:3-、 C4-、 Cs-或C6-環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基。最優(yōu)選的是，Rl是異丙基。R2和R3的優(yōu)選定義
R2和R3各自獨(dú)立地優(yōu)選是氫、羥基或卣素，更優(yōu)選氫或羥基，最優(yōu)選氫。當(dāng)R2和R3之一不是氫、例如羥基或鹵素、優(yōu)選羥基時，那么另一個優(yōu)選是氫。
R4的優(yōu)選定義
R4優(yōu)選是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基，其中適合的取代基包括O-d-Cr烷基、卣素、羥基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的苯基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的萘基、未取代的或取代的優(yōu)選取
代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的苯基-或萘基-c廣cv
烷基氧基、未取代的或取代的優(yōu)選取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的優(yōu)選未取代的環(huán)烷基、硝基、氨基、J^-C廣C"烷基、N-單-或N，N-二-取代的M羰基、羧基和氰基。更優(yōu)選R4是未取代的。
在一個實(shí)施方案中，R4優(yōu)選是d-C7-烷基，更優(yōu)選d-Cr烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選甲基或異丙基。
在另 一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4優(yōu)選是C3-do-環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-C7-環(huán)烷基，更優(yōu)選CV、 C4-、 Cs-或CV環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)丙基。最優(yōu)選的是，R4是環(huán)丙基。Y和R5的優(yōu)選定義在一個實(shí)施方案中，Y優(yōu)選是-C(O)-。在另一個實(shí)施方案中，Y優(yōu)選是-C(O)O-。
R5優(yōu)選是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環(huán)烷基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代鹵素、苯基或萘基、羥基、C廣Cr烷氧基、絲、單畫或二-(d畫C7-烷基)-絲、C廣CV烷?；被?、d-CV烷基-磺?；被?、苯基-或萘基磺?；被⒈交?或萘基畫C廣C7-烷基磺?；被?、C廣C7國烷氧基畫C廣C7-烷氧基、羥基-C廣CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷基氧基、d-CV烷酰基lL&、硝基、 、 C廣CV烷氧基-羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基、M甲?；?、N-單-或N，N-二-(C廣O烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣CV烷基-或萘基-C廣C7誦烷基-)絲甲?；蚇畫單-或N，N-二-(d誦CV烷基-、苯基畫、萘基畫、苯基-d-C7-烷基-或萘基-CrCV烷基-)氨磺?；、 C廣CV烷基和取代的或未取代的雜環(huán)基例如四氫吡喃基；更優(yōu)選選自鹵素、苯基或萘基、羥基、C廣CV烷氧基、氨基、單-或二-(d-Cr烷基)-氨基、C廣C7-烷?；鵡J^、d-CV烷基-磺?；被?、苯基-或萘基磺?；被?、苯基-或萘基-d-CV烷基磺?；被-C7-烷氧基-d-Cr烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-C7-烷基氧基、CrO烷?；趸?、硝基、羧基、d-CV烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C廣CV烷氧基羰基、氨基甲?；-單-或N，N-二國(C廣C7-烷基-、苯基隱、萘基-、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣C"烷基-)氨基曱?；蚇-單-或N，N-二-(CrCV烷基-、苯基-、萘基-、苯基
-<:1-(:7-烷基-或萘基-<:1-07-烷基-)氨磺?；蚟^。
更優(yōu)選的是，r5是d-CV烷基或包含至少一個選自o、 N或S的雜原子的5至10元單-或二環(huán)雜環(huán)基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代
鹵素、苯基或萘基、羥基、c,-cv烷氧基、^、單-或二-(d-CV烷基)-
氨基、C廣C7-烷?；被-CV烷基-磺?；被⒈交?或萘基磺?；被?、苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基氨基、C廣C7-烷氧基-CrCV烷氧基、羥基-C廣CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基國或萘基-C廣C7畫烷基氧基、c-c7-
烷?；趸⑾趸?、 、 c廣cv烷氧基-M、苯基-或萘基-c廣cv烷氧基
羰基、M甲?；?、N國單-或N，N國二-(d畫C7國烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣CV烷基-或萘基-C廣C"烷基-)^J^甲酰基和N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣C7-烷基-或萘基曙C廣C7-烷基-)氨磺酰基、g、 d-CV烷基和取代的或未取代的雜環(huán)基；更優(yōu)選選自鹵素、苯基或萘基、羥基、
C廣C7畫烷氧基、M、單-或二畫(C廣Cr烷基)-^J^、 C廣C7-烷?；鵡J^、 C廣Cr烷基-磺酰基M、苯基-或萘基磺?；被⒈交?或萘基-C廣CV烷基磺酰
基氨基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、羥基-c廣cv烷氧基、苯基-或萘基氧
基、苯基-或萘基-C廣C7-烷基氧基、C廣Cr烷?；趸?、硝基、 、 C廣Q畫烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C廣CV烷氧基絲、絲曱?；?、N-單-或N，N畫二-(d-CV烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-C7-烷基-或萘基-d-C7-烷基-)氨基曱?；蚇-單-或N，N-二-(d-Cr烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-CV烷基-或萘基-CVCV烷基-)氨磺酰基和氰基。
甚至更優(yōu)選的是，r5是甲基、異丁基、四氫吡喃基或吡溱基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代苯基、羥基、甲基或四氫吡喃基。最優(yōu)選的是，rs是甲基、異丁基或四氫吡喃基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代苯基或羥基。
在第一個實(shí)施方案中，r5優(yōu)選是未取代的或取代的烷基。烷基優(yōu)選的實(shí)例是支鏈的或直鏈的d-CV烷基，其可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或異丁基，最優(yōu)選曱基或異丁基。烷基優(yōu)選是取代的。當(dāng)烷基是取代的時，其優(yōu)選是單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選單-取代的。烷基適合的取代基如本文定義的，優(yōu)選卣素、苯基或萘
基、羥基、d-CV烷氧基、氨基、單-或二-(CrO烷基)-氨基、CrCV烷酰基氨基、C廣CV烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺?；鵐、苯基-或萘基
-<:1-(:7-烷基磺酰基#^、 d-cv烷IU^d-C7-烷IU^羥基-d-o烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-Q-C7-烷基氧基、c廣cv烷酰基氧基、硝基、
氛基、c廣cv烷氧基-羰基、苯基-或萘基-c廣cv烷氧基羰基、W曱?；?、
N-單畫或N，N-二-(C廣C7-烷基畫、苯基-、萘基-、苯基畫C廣C7畫烷基-或萘基-C廣C7畫烷基-)氨基甲酰基和N-單-或N，N-二-(d-CV烷基-、苯基-、萘基-、苯基
-<:1-07-烷基-或萘基-<:1-<:7-烷基-)氨磺?；蚟^;更優(yōu)選鹵素、苯基或萘
基、羥基、d-CV烷氧基、硝基、羧基、d-CV烷氧基-羰基和氰基；最優(yōu)
選苯基或羥基。無論何時苯基和萘基作為取代基被提及，它們可以是取代的(單-、二-或三-取代的，優(yōu)選單-取代的)和未取代的，優(yōu)選未取代的。苯基或萘基適合的取代基包括c廣cv烷基、羥基-c廣cv烷基、c廣cv烷氧基
-C廣C7-烷基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基-d-C7-烷基、cvcv烷?；趸?d-CV烷基、M-C廣CV烷基、C廣C7-烷氧基-d-CV烷基Jl^-C廣C7-烷基、C廣C7-烷?；被婥廣CV烷基、C廣C7-烷基磺?；被?C廣C"烷基、羧基-d-C"烷基、CrCr烷氧基M-C廣C7畫烷基、鹵素、羥基、C廣CV烷氧基、CVO烷氧基-CrC7-垸氧基、羧基-CrCV烷氧基、氨基-d-CV烷氧基、N-d-C7-烷?；z-C廣CV烷氧基、氨基曱?；?C廣CV烷基、氨基甲?；?br> -<:1-07-烷氧基、N-c廣cv烷基氨基甲酰基-d-C7-烷氧基、c廣cv烷?；?、
d-C7-烷基氧基-d-C7-烷酰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷?；Ⅳ然?、氨基甲?；蚇-d-C7-烷氧基-d-CV烷基^J^甲酰基。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)烷基是取代的時，其優(yōu)選是單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選被未取代的或取代的雜環(huán)基單-取代。雜環(huán)基取代基
優(yōu)選是單-或二環(huán)，更優(yōu)選二環(huán)。優(yōu)選飽和的環(huán)系。雜環(huán)基優(yōu)選具有1、 2或3個、更優(yōu)選1或2個、最優(yōu)選2個選自O(shè)、 N或S、更優(yōu)選O或N的雜原子。特別優(yōu)選的實(shí)例包括5至10元單-或二環(huán)雜環(huán)基，例如優(yōu)選包含氮原子的二環(huán)9或10元環(huán)，特別是奮啉基、異壹啉基、1，2，3，4-四氪-1，4-苯并巧悉嗪基、2H-l，4-苯并巧悉漆-3(4H)-酮基、3，4-二氫-lH-全^"2-酮基或4H-苯并l,4噻嗪-3-酮基；吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并l，2-a吡淀基或3H-苯并嗜哇-2-酮基；或更優(yōu)選包含0或N原子的5或6元單環(huán)，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、呋喃基、吡喃基、哌咬基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌溱基、嗎啉基、嘧t基或吡t基，其中每個雜環(huán)基是未取代的或被一個或多個、例如至多三個獨(dú)立地選自下列的取代基取代d-C"烷基、羥基-d-Cr烷基、CVCr烷氧基-CrCV烷基、d-CV烷氧基陽C廣C7-烷fl^-d-C7-烷基、C廣C7-烷?；趸?C廣CV烷基、M-c廣cv烷基、C廣Cr烷氧基-d-C7-烷基氨基-C廣C7-烷基、d-C7-烷?；被?d-CV烷基、d-C7-烷基磺?；被?d-CV烷基、羧基-d-CV烷基、d-CV烷氧基羰基-CVGr烷基、閨素、羥基、C廣CV烷氧基、C廣C7-烷氧基-CVCV烷
Il^、 m^-d-C7-烷氧基、^J^cvcv烷氧基、]\-(:1-<:7-烷?；?^-<:1-(:7-
烷氧基、M甲酰基-d-Cr烷基、M甲?；?C廣Cr烷氧基、N-C廣Cr烷基氨基甲酰基-C廣Cr烷氧基、C廣Cr烷?；廣C7-烷基氧基-C廣Cr烷?；?、CrC，烷氧基-d-CV烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-Q-CV烷氧基-C廣C7-烷基^J^甲?；?，更優(yōu)選CVCr烷基、鹵素、羥基-C廣Cr烷基、C廣CV
烷氧基-C廣CV烷基、c廣cv烷?；被?d-cv烷基、c廣c"烷氧基-c廣cv
烷氧基、絲甲酰基-C廣C7-烷基、N-C廣C"烷基絲甲酰基-C-C7-烷基、N-CrCV閨素烷基氨基甲酰基-CVCV烷基，特別是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羥基-丁基、甲氧基丙基氧基、F、CH3-C(0)-NH-CH2CH2 、 NH2-CO-CH2CH2CH2 、 N(CH2CH3)-CO-CH2 、N(CH2CF3)-CO-CH2。雜環(huán)基優(yōu)選在N(如果存在)上被取代。最優(yōu)選的是，
雜環(huán)基是未取代的。
在第二個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選是未取代的或取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基優(yōu)選單-或二環(huán)，更優(yōu)選二環(huán)。優(yōu)選的是芳族環(huán)系，或部分飽和的環(huán)系，特別是其中 一個環(huán)是芳族的并且另 一個是飽和的或部分飽和的，最優(yōu)選是飽和的。雜環(huán)基優(yōu)選具有l(wèi)、 2或3個、更優(yōu)選1或2個、最優(yōu)選
392個選自0、 N或S、更優(yōu)選O或N的雜原子。環(huán)系優(yōu)選包含氧4^團(tuán)。特別優(yōu)選的實(shí)例包括5至10元單-或二環(huán)雜環(huán)基，例如優(yōu)選包含氮原子的二環(huán)9或10元環(huán)，特別是奮啉基、異奮啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并嗜-溱基、2H-l，4-苯并噴、溱-3(4H)-酮基、3，4-二氫-lH-會啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻溱-3-酮基；吲哚基、1H-P引唑基、苯并噻吩基、咪唑并[l，2-a吡啶基或3H-苯并^i唑-2-酮基；或包含0或N原子的5或6元單環(huán)，例如四氫咬喃基、四氫吡喃基、呋喃基、吡喃基、哌咬基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌溱基、嗎啉基、嘧咬基或吡M，其中每個雜環(huán)基是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個獨(dú)立地選自下列的取代基取代d-CV烷基、羥基-C,-CV烷基、d-C7-烷氧基-CrCr烷基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷敗基氧基-C廣CV烷基、^J^-C廣C7-烷基、c廣cv烷氧基-d-CV烷基氨基-CrCV烷基、d-C7-烷?；被?C廣C7-烷基、C廣CV
烷基磺?；z-C廣C"烷基、絲-d畫C7-烷基、C廣C7陽烷氧基羰基畫C廣C7-
烷基、囟素、羥基、C!-Cr烷氧基、C廣CV烷lLi^C廣C7-烷氧基、M-CrCV烷氧基、^J^d-CV烷氧基、N-d-C7-烷?；被?C廣CV烷氧基、氨基甲?；?CrCr烷基、氨基甲?；?d-Cr烷氧基、N-C廣CV烷基氨基甲?；?d-CV烷氧基、d-CV烷?；?、Q-CV烷基氧基-CVCV烷?；-CV烷氧基-d-CV烷?；?、tt、 M甲?；蚇-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基M甲?；鼉?yōu)選d-CV烷基、鹵素、羥基-C!畫CV烷基、d畫Cr烷氧基畫C廣Cr烷基、CrC7-烷酰基氨基-d-CV烷基、d-C7-烷氧基-d-C"烷氧基、氨基曱?；?d-CV烷基、N-C廣CV烷基絲甲?；?CVC7-烷基、N-C廣C"鹵素
烷基氨基甲?；?ocv烷基，特別是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲M-
丁基、乙氧基-乙基、羥基-丁基、甲氧基丙基氧基、F、CH3-C(0)-NH-CH2CH2 、 NH2-CO-CH2CH2CH2 、 N(CH2CH3)-CO-CH2 、N(CH2CF3)-CO-CH2。雜環(huán)基優(yōu)選在N(如果存在)上被取代。最優(yōu)選的是，
雜環(huán)基是未取代的。
在第三個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選是未取代的或取代的芳基。芳基優(yōu)逸的實(shí)例包括苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。當(dāng)芳基是取代的時，
其優(yōu)選是單-或二-取代的。最優(yōu)選芳基是二-取代的。適合的取代基如本文
40定義的，優(yōu)選C廣C7國烷基、-0-C廣C7國烷基、鹵素-d畫C7-烷基、-0-卣素-C廣0
烷基、鹵素、羥基、硝基、氨基、絲-c廣cv烷基、絲、絲、羥基-c廣cv
烷基、d-CV烷氧基-CrCV烷基、d-C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基、C廣C"烷氧基-C廣C"烷緣、C廣C7-烷?；趸?C廣CV烷基、c廣cv烷氧基-C廣C7-烷基氨基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷?；鵐-C廣Cr烷基、C廣CV烷?；被-C廣CV烷氧基隱C廣C7-烷基-氨基、N陽Cj-C7-烷酰基-N畫d-Cr烷氧基-C-C"烷基-氨基、d-CV烷基磺?；被?d-Cr烷基、M-C廣Cr烷基、C廣CV烷氧基羰基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷氧基畫C廣CV烷氧基、氨基-C廣CV烷氧基、N-d-CV烷?；被?d-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C,-CV烷基、N-d-Cr烷基氨基曱酰基-d-CV垸基、N-d-C"卣素烷基氨基甲?；?C廣CV烷基、絲甲?；?d-CV烷氧基、N-d-C7-烷基絲甲?；?C廣CV烷氧基、d-CV烷酰基、C廣C7-烷基氧基-C廣CV烷?；?、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷?；?、氨基甲酰基和N-d-CV烷氧基-CVC7-烷基氨基曱?；鼉?yōu)選CrCV烷基、-O-d-CV烷基、鹵素-CrO烷基、鹵素、絲、幾基-C廣C/國烷基、C廣CV烷氧基-C廣C7-烷氧基、C廣C7-烷?；鵯^-C廣C7-烷基、C!-C7-烷跣基M、 N-C廣C7-烷氧基-C,-C7-烷基-M、 N-C廣C7-烷酰基-N-d畫CV烷氧基-C廣CV烷基-絲，特別是甲基、O-曱基、Cl、 Br、 CN、甲氧基丙基氧基、N(甲氧基丙基)-絲、N(乙?；?-絲和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-絲。
在第四個實(shí)施方案中，R5優(yōu)選是未取代的或取代的環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選的實(shí)例包括C3-d()-環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-CV環(huán)烷基，更優(yōu)選C3-、 C4-、 C5-或Q-環(huán)烷基。當(dāng)環(huán)烷基是取代的時，其優(yōu)選是單-或二-取代的。最優(yōu)選環(huán)烷基是未取代的。適合的取代基如本文定義的，優(yōu)選cvcv烷基、-O-d-C"烷基、卣素-CrCV烷基、-O-卣素-d-CV烷基、卣素、羥
基、硝基、絲、絲國d誦cv烷基、絲、絲、羥基-d-c"烷基、c廣cv
烷氧基-d-CV烷基、CrC7-烷氧基-CVO烷氧基-d-C7-烷基、C廣CV烷氧基-C廣CV烷氧基、C廣C7-烷?；趸?CrCV烷基、c廣cv烷氧基-d-o烷基氨基-d-CV烷基、d-C7畫烷?；被鶉鳦廣C7-烷基、c廣c"烷酰基氨基、N-C廣CV烷氧基-d-C7-烷基-絲、N-d-Cr烷?；?N-C廣C7-烷氧基-C廣C7陽烷基-絲、d畫C7-烷基磺?；z-d-CV烷基、絲-d畫CV烷基、d-C7-烷氧基羰基-CVC7-烷基、d-C7-烷ILS-CVC7-烷氧基、J^-d-cv烷氧基、N-d畫C7-烷?；鵐畫d-C7畫烷氧基、氨基甲?；?d-C7-烷基、N-C廣CV烷基J^甲?；?C,-Cr烷基、N-d-C7-卣素烷基M甲酰基-d-CV烷基、氨基甲酰基-C廣CV烷氧基、N-C廣C7-烷基氨基甲?；?C廣C7-烷氧基、d-C7-烷?；?、d-CV烷基氧基-CrCr烷?；rCr烷氧基-CrCV烷?；?、氨基曱?；蚇-C廣C7-烷氧基-C廣Cr烷基氨基甲?；?，更優(yōu)選C廣CV烷基、-0-d畫C7隱烷基、鹵素-Q-O烷基、鹵素、絲、羥基-C廣C"烷基、d-C7-烷氧基誦C廣Cr烷氧基、C廣C"烷?；?iJ^d國C7-烷基、d畫Cr烷?；鵡J^、
N-c廣cv烷氧基國c-C7曙烷基-M、 ^(:1-(:7-烷?；?]\-<:1國0烷狄-(:1-<:7-
烷基-tt，特別是甲基、O-曱基、Cl、 Br、 CN、甲氧基丙基氧基、N(甲氧基丙基)-M、 N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙?；?-氛基。第一個和第二個實(shí)施方案是特別優(yōu)選的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是-(C-O)-并且R5是如本文定義的未取代的或取代的烷基，優(yōu)選卡基或CH2-四氫吡喃基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是-(C-O)-并且R5是如本文定義的未取代的或取代的雜環(huán)基，優(yōu)選未取代的或取代的四氫吡喃基或吡嗪基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是-(C-O)O-并且R5是如本文定義的未取代的或取代的雜環(huán)基，優(yōu)選四氫吡喃基。
X的優(yōu)選定義
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是CH2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是O。Ar的優(yōu)選定義
Ar優(yōu)選是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)基，其中適合的取代基選自
式-(Co-C7-亞烷基)-(X)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取代基，
其中Qr亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s各自獨(dú)立地是0或1 ，并且每個X和Y如果存在并且各自獨(dú)立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、-CO-O-、 -NV-CO-、 -CO國NV-、 -NVS02-、 -S02NV、 -NV-CO闘NV-、
42-NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的
未取代的或取代的烷基，特別選自c,-cv烷基，或者是苯基、萘基、苯基-
或萘基-C廣CV烷基和卣素-d-CV烷基；其中所述的取代基-(CVC7-亞烷 基)-(X)廣(C廣C7-亞烷基HY)s-(Co-C7-亞烷基)-H優(yōu)選是C廣CV烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-d-CV 烷基;C廣Cr烷氧基-C廣C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;d-C7-烷氧基-d-C7-烷氧基-d-CV烷基；d-C7-烷?；趸?d-CV烷基；氨基
-c廣Gr烷基，例如氨基甲基；(1^-)單-或(]^，]\-)二-(<^-<:7-烷基)-^-<:廣<:7-
烷基；C廣C7-烷氧基-C,-C7-烷基氨基-d-C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 -d-CV烷基；單-(萘基-或苯基-C!-CT烷基)-氨基-d-Cr烷基；d-C7-烷酰 基^J^畫CrC7-烷基；d-C7-烷基畫0-CO誦NH畫C廣C7-烷基；C廣C"烷基磺酰基 氨基-d-Cz-烷基；CrCV烷基-NH-CO-NH-d-C7-烷基；d-CV烷基 -NH-S02-NH-C廣C7-烷基；C廣CV烷氧基；羥基-C廣C7-烷錄；C廣C7-烷氧 基-C,-C7烷氧基；C廣CV烷?；趸?；單-或二-(C廣C7-烷基)-feJ^;單-二 -(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-d-C7-烷基氨基； d-CV烷?；被籨-Cr烷基磺?；被?；d-Cr烷氧基-羰基；鹵素 -C廣C7畫烷氧基絲；羥基-C廣O烷氧基縣；C廣C7-烷氧基國C廣C7-烷狄 羰基；M-C廣C"烷氧基羰基；(N-)單-(C廣C"烷基)-tJ^CVC7-烷氧基羰 基；C廣C7畫烷?；被婥廣C7-烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基)-氨基羰基；N-CrC7-烷氧基-CrCV烷基氨基甲?；蚇-單-或N，N-二 -(C廣C"烷基)-絲磺?；?；
更優(yōu)選的是，Ar是苯基、萘基、吲哚基、苯并咪哇基、苯并呋喃基、 喹啉基，優(yōu)選是苯基或吲哚基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、 例如至多三個選自下列的取代基取代
式-(C。-CV亞烷基HX)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取代基，
其中Co-亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s各自獨(dú)立地是0 或1,并且每個X和Y如果存在并且各自獨(dú)立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O畫、-NV-CO畫、-CO-NV-、 -NV-S02-、 -SOrNV、 -NV-CO-NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的
43未取代的或取代的烷基，特別選自CrCV烷基，或是苯基、萘基、苯基-或萘基-CVC7-烷基和閨素-d-CV烷基；其中所述的取代基-(C。-C7-亞烷 基)-(XV(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H優(yōu)選是C廣CV烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-C廣CV 烷基;C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基，例如3-曱fU^丙基或2-曱氧基乙基;C廣CV 烷氧基-d-Cr烷氧基-CrC7-烷基；d-C7-烷?；趸?d-C7-烷基；氨基
陽c廣cv烷基，例如氨基甲基；(]\-)單-或( ,]\-)二-(<:1-<:7-烷基)-氨基-(:1-(:7-
烷基；CrCV烷氧基-d-C7-烷基氨基-d-C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 畫C廣CV烷基；單-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基-CVC7-烷基；C廣CV烷酰 基^J^-C廣CV烷基；C廣C"烷基-O-CO-NH-d-C"烷基；C廣C"烷基磺酰基 氨基-CVCV烷基；d-C7-烷基-NH-CO-NH-d-CV烷基；C廣CV烷基 -NH-S02-NH國C廣C7-烷基；C廣C7國烷氧基；羥基-C廣C7-烷lL&; C廣Cr烷氧 基-d-C7烷氧基；d-CV烷?；被粏?或二-(C廣C7-烷基)-氨基；單-二 -(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-d-C7-烷基氨基； d-Cr烷?；被?；d-Cr烷基磺酰基氨基；d-CV烷氧基-羰基；鹵素 -(:1-<:7-烷氧基羰基；羥基-C廣CV烷氧基皿；d畫CV烷氧基-C廣C7-烷氧基 羰基；氨基-CrC"烷氧基羰基；(N-)單-(C廣CV烷基)-iJ^C廣C7-烷氧基羰 基；d-C7國烷?；鵡J^誦d畫C7-烷氧基羰基；N-單-或N，N-二畫(Q-C7-烷基)-氨基羰基；N-d-C7-烷氧基-d-Cr烷基氨基甲?；蚇-單-或N，N-二 誦(C廣C"烷基)-M磺?；?。
在第一個實(shí)施方案中，Ar是未取代的或取代的芳基。 芳基優(yōu)選的實(shí)例是苯基和萘基，更優(yōu)選苯基。當(dāng)芳基是取代的時，其 優(yōu)選是單-或二-取代的。萘基優(yōu)選是單-取代的并且苯基優(yōu)選是單-或二-取 代的，更優(yōu)選二-取代的。芳基適合的取代基如本文定義的
畫優(yōu)選式-(Co-C7-亞烷基)-(XV(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取 代基，其中C(r亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s各自獨(dú)立 地是O或l,并且每個X和Y如果存在并且各自獨(dú)立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO畫O-、 -NV-CO-、 -CO-NV-、 -NVS02-、 -S02-NV、畫NV-CO畫NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的未取代的或取代的烷基，特別選自d-CV烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-Q-CV烷基和卣素-C廣C7-烷基；其中所述的取代基-(Co-CV亞烷
基)-(X)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H優(yōu)選是C廣CV烷基，例如曱
基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-CrCV 烷基;d-CV烷氧基-d-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;d-CV 烷氧基-CrC7-烷氧基-C，-C7-烷基；C廣C7-烷?；趸?d-CV烷基；氨基
-c廣C7畫烷基，例如絲曱基；(1\-)單畫或( ，]\陽)二-((:1畫<:7-烷基)畫絲陽(:1-0
烷基；d-Cr烷氧基-CrC7-烷基氨基-CrCV烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 -C廣C7-烷基；單-(萘基-或苯基-C廣Cr烷基)-氨基-C廣C7-烷基；C廣C7-烷酰 基^J^-C廣CV烷基；C,誦C"烷基畫0-CO-NH-d-C7-烷基；C廣C7-烷基磺酰基 氨基-d-C7-烷基；C廣C7誦烷基-NH-CO-NH畫CrC"烷基；d-C7-烷基 -NH-S02-NH-C廣C7-烷基；C廣C7畫烷lL&;羥基-d畫CV烷氧基；C廣O烷氧 基-C,-C7烷氡基；C廣CV烷?；趸粏?或二-(CrO烷基)-氨基；單-二 -(萘基-或苯基-CrC7-烷基)-氨基；N-單-C-C7-烷氧基-C廣C7-烷基氨基； d-CV烷?；被?；d-CV烷基磺?；被籆VCV烷氧基-羰基；鹵素 -C廣CV烷氧基羰基；羥基-C廣CV烷氧基羰基；d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基 羰基；M-d-CV烷氧基羰基；(N-)單-(d-CV烷基)-^J^C廣C7-烷氧基羰 基；C廣C7-烷?；被?Ci-C7陽烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-氨基羰基；N-d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基曱?；騈-單-或N，N-二
-(d-cv烷基)-氨基磺?；桓鼉?yōu)選-(0)-<:7-亞烷基)-(x)r-(CrCv亞烷
基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H，其中r和s是0或1并且Y和X獨(dú)立地是O、 NH或NH-CO-O-、卣素-C廣C7-烷基、鹵素、羥基、苯基-或萘基氧基、苯 基-或萘基-CVCV烷基氧基、硝基、氨基、^J^-d-Cr烷基、羧基和M。
-((:0-(:7-亞烷基)-(乂)1-(<:1-<:7-亞烷基)-(￥)!!-((:0-(:7-亞烷基)-11優(yōu)選的實(shí)例包
括-(O或NH)國C廣Cr烷基、-C廣Cr烷基、國(O或NH)-d醫(yī)C7畫亞烷基-(0或
NH)-c廣cv烷基、-(o或NH)-c廣cv亞烷基國(o或NH)-H、-<:廣(:7-亞烷基
-(O或NH)畫d-C"亞烷基-(O或NH)-C廣Cr烷基、-C廣CV亞烷基-(O或 NH)-d-C7畫烷基或畫C廣C7-亞烷基-NH畫CO-0-d-C7-烷基，最優(yōu)選-OMe、 -OC3H6OMe 、 -NH- 丁基、甲基、乙基、-C2H4-NH-CO-OMe 、-CH2OC2H4OMe、 -OC2H4OC2H5、 -OC3H6OH、 -C2H4OMe、 -C3H6OMe 和畫NH-C3H60Me。最優(yōu)選芳基是未取代的或被OMe和/或-OC3H60Me取代。
在第二個實(shí)施方案中，Ar是未取代的或取代的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)基。 雜環(huán)基優(yōu)選具有l(wèi)、 2或3個、更優(yōu)選1或2個選自0、 N或S、更優(yōu) 選O或N的雜原子。特別優(yōu)選的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶 基、嘧t基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、會啉基， 更優(yōu)選吲咪基、苯并咪喳基、苯并呋喃基、會啉基，最優(yōu)選吲咮基。當(dāng)雜 環(huán)基是取代的時，其優(yōu)選是單-取代的。雜環(huán)基適合的取代基如本文定義的， 優(yōu)選-(Co-C7-亞烷基HX)r-(C廣C7-亞烷基HY)s-(Co-C"亞烷基)-H，其中r和 s是0或1并且Y和X獨(dú)立地是O、 NH或NH-CO-O-、卣素-C廣C7-烷基、 鹵素、羥基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-C7-烷基氧基、硝基、氨
基、氨基-c廣cv烷基、羧基和氰基。-(0)-<:7-亞烷基)-(乂)1-(<:1-(:7-亞烷
基HY)s-(Co-C7-亞烷基)-H優(yōu)選的實(shí)例包括-(O或NH)-C廣O烷基、-d-C7-烷基、-(O或NH)-d畫C7-亞烷基-(0或NH)畫d畫O烷基、-(O或NH)-C廣C" 亞烷基-(O或NH)-H、 -d-Cr亞烷基-(O或NH)-d-CV亞烷基-(O或 NH)-C廣CV烷基、-d-Cz-亞烷基-(O或NH)-C廣C7-烷基或-d-C7-亞烷基 NH-COO-d-C7-烷基，更優(yōu)選-OMe、 -OC2H4OMe、 -NH-丁基、甲基、 乙基、-C2H4-NH-CO-OMe、 -CH2OC2H4OMe、 -OC2H4OC2H5、 -OC3H6OH、 -C2H4OMe、 -C3H6OMe和-NH-C3H60Me，更優(yōu)選畫NH-丙基、-C2H4OMe 和-C;jH60Me。最優(yōu)選雜環(huán)基是未取代的或被Me、 -C2H4OMe或-C3H60Me 取代。
特別優(yōu)選的Ar是基團(tuán)
46本發(fā)明的特別實(shí)施方案、特別是式I化合物和/或其鹽的特別實(shí)施方案 在實(shí)施例中提供，因此，在非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自實(shí)施 例中給出的化合物的式I化合物或其鹽以及它們的用途。
式I化合物或其鹽可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的其它化合物的相似方法制 備，以便對于新的式I化合物而言，該方法是新的，至少如類似方法，特 別是在說明性實(shí)施例或其修飾中描述的或類似的方法，優(yōu)選通過如下通用
方法制備
A)將式II的酸或其反應(yīng)衍生物
其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如本文式I化合物中定義的并且PG是保 護(hù)基，與
(i)式III的tt化合物在縮合條件下反應(yīng)
R4(R5Y)RNH (III) 其中R4、 RS和Y如本文式I化合物中定義的，并且 將產(chǎn)生的式IV化合物的M還原為亞甲基
其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 Ar和PG如式II和III化合物中 定義的，并且除去保護(hù)基PG后，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如本文定義的；
制備方法
或者
47(ii)與式V的M化合物反應(yīng)
R4-NH2 (V) 其中R4如本文式I化合物中定義的，得到式VI化合物,
<formula>formula see original document page 48</formula>
其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如本文式I化合物中定義的并且PG 是保護(hù)基，并且
將羰基還原，得到式VII化合物
<formula>formula see original document page 48</formula>
其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Ar和PG如本文式VI化合物中定義的， 并且將式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng)
R5-Y畫Z (VIII) 其中115和Y如本文式I化合物中定義的并且Z是離去基團(tuán)，除去保
護(hù)基PG后，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar 如本文定義的；或者 B)將式IX的醛
<formula>formula see original document page 48</formula>
其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如本文式I化合物中定義的并且PG是保護(hù)基，
(i) 與上文定義的式III的M化合物在還原性胺化的條件下反應(yīng)，并
且除去保護(hù)基PG后，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 Rs、 X、 Y和Ar如本文定義的； 或者
(ii) 與上文定義的式V的M化合物在還原性胺化的條件下反應(yīng)，得 到式VII化合物
PG
,N、
其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如本文式I化合物中定義的并且PG
是保護(hù)基，然后將式(vn)化合物與上文定義的式vm化合物反應(yīng)，除去保
護(hù)基PG后，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar 如本文定義的；或者
C)將式X化合物氧化
PG
I
R4 (X)
其中R3、 R4、 R5和Y如上定義的，PG是保護(hù)基，得到式XI化合物
PG
R4 (XI) 其中R3、 R4、 R5、 Y和PG如上定義的； 將式XI化合物與式XII的金屬試劑反應(yīng)，Ar-X-CHR，-CH2-Mg國Hal (XII) 其中R1、 Ar和X如上定義的并且Hal是閨素，除去保護(hù)基PG后， 得到相應(yīng)的式I化合物，其中R"是羥基并且R1、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和 Ar如本文定義的；
并且，如果需要，進(jìn)行(A)至(C)項(xiàng)下提及的任何一種或多種方法后， 將可獲得的式I化合物或其保護(hù)的形式轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可獲 得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽，將可獲得的游離的式 I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體混合物分離為 單一的異構(gòu)體；
其中在任何原料中，除了特別的保護(hù)基外，也可以存在其它保護(hù)基， 優(yōu)選的反應(yīng)條件
用于以上A)至C)項(xiàng)下提及的反應(yīng)以及轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)換的優(yōu)選的反應(yīng)^Hf 如下
在A)(i)中，在式II的酸或其反應(yīng)性衍生物與式III的氨基化合物之間
的縮合反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合條件下進(jìn)行，在式n的酸的可能的反應(yīng)性衍生
物中，優(yōu)選反應(yīng)性酯(例如羥基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基 或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、酰囟(例如酰氯或酰溴)或反應(yīng)性酸酐(例如低級 鏈烷酸或?qū)ΨQ酸酐的混合酸酐)。也可以原位形成反應(yīng)性碳酸衍生物。該反 應(yīng)可以如下進(jìn)行將式II和III化合物溶于適合的溶劑中，所述溶劑例如 卣代烴(例如二氯甲烷)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基 -2-吡咯烷酮、二氯曱烷或者兩種或多種此類溶劑的混合物，并且加入適合 的堿，例如三乙胺或二異丙基乙基胺(DIEA)，并且如果原位形成式II的酸 的反應(yīng)性衍生物，則加入原位形成優(yōu)選的式III的碳酸反應(yīng)性衍生物的適 合的偶聯(lián)劑，例如二環(huán)己基碳么亞胺/l-羥基苯并三唑(DCC/HOBT)、 二(2-氧代-3-，潘唑烷基)次膦酰氯(BOPC1) 、 0-(1,2- 二氫-2-氧代-1-吡啶 基)-N，N，N，，N，-四甲基四氟硼酸脲錯(TPTU)、 O-苯并三唑-l-基)-N，N，N，,N，畫 四甲基四氟硼酸脲錯(TBTU)、(苯并三唑-l-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷 酸錛(PyBOP)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三峻(EDCI/HOBT)。對于其它可能的偶聯(lián)劑，參見例如Klauser; Bodansky， Synthesis 1972， 453-463。優(yōu)選將反應(yīng)混合物在溫度為-20至50"C之間、特 別是在0X:至30'C之間、例如在室溫下進(jìn)行攪拌。反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體、 例如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行。
A)(i)項(xiàng)下保護(hù)基(例如PG，例如叔丁氧基羰基、千基或2-(三甲基甲硅 烷基)-乙氧基皿)的除去在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，也參見以下通用反應(yīng)條件中 提及的文獻(xiàn)。例如，叔丁HJ^羰基可以在酸(例如TFA或氫面酸，例如HC1) 的存在下、在適合的溶劑(例如醚，例如二噁烷)中、在常規(guī)溫度(例如室溫) 下除去；芐基的除去可以如下進(jìn)行例如通過與氯甲酸乙酯或2-三甲基甲 硅烷基乙基-氯曱酸酯在適合的溶劑(例如甲苯)中、在升高的溫度(例如80 至110"C)下反應(yīng)，隨后在堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀)的存在 下、在適合的溶劑(例如醇，例如乙醇)中、在升高的溫度(例如80至120。0) 下通過7jc解除去產(chǎn)生的乙氧基羰基而完成；并且2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧 基羰基的除去可以如下進(jìn)行例如，在適合的溶劑或溶劑混合物(例如鹵代 烴(如二氯甲烷)和/或腈(例如乙腈))中、優(yōu)選在升高的溫度(例如回流條件) 下，通過與四-低級烷基氟化銨(例如四乙基氟化銨)反應(yīng)而完成。
羰基的還原可以優(yōu)選在適合的絡(luò)合氫化物(硼烷二甲硫絡(luò)合物)的存在 下、在適合的溶劑(例如醚，例如四氫呋喃)中、在優(yōu)選的溫度(室溫至反應(yīng) 混合物的回流溫度或140-150 "C)下進(jìn)行。
保護(hù)基的除去可以在羰基還原之前或之后完成。
在步驟A)(ii)中，式V化合物與式II的酸或其反應(yīng)性衍生物之間的反 應(yīng)以及隨后的羰基的還原優(yōu)選在與以上A)(i)中描述的類似的反應(yīng)條件下 進(jìn)行。A)(ii)項(xiàng)下式VII化合物與式VIII化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在常， 代條件下進(jìn)行，例如在將芳基R5進(jìn)行偶聯(lián)并且Z是囟素例如碘或溴的情 況下，反應(yīng)條件如下在銅(例如Venus銅)、捵化鈉或珙化鉀以及堿(例如 碳酸鉀)的存在下，在適合的溶劑的存在下或者優(yōu)選不應(yīng)用溶劑，在例如升 高的溫度(例如150-250匸)下；或者(特別的是如果式VIII中的Z是溴時)， 反應(yīng)條件為在強(qiáng)堿(例如堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉)的存在下，在適合 的催化劑(例如[Pd(iLi-Br)(t-Bii3P)]2)的存在下，在適合的溶劑(例如芳族溶
51劑，例如甲苯)的存在下，在優(yōu)選的溫度(室溫至混合物的回流溫度)下；或 者(例如當(dāng)基團(tuán)R5是未取代的或取代的烷基時)，反應(yīng)條件為在堿(例如 堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀)的存在下，如果有用的話，在堿金屬卣化物(例 如碘化鈉或碘化鐘)的存在下，在適合的溶劑(例如二甲基曱酰胺)的存在下， 優(yōu)選在升高的溫度(例如50。C至混合物的回流溫度)下；或者，當(dāng)R5通過 皿或磺?；Y(jié)合時，在縮合條件下進(jìn)行，例如以上A)(i)項(xiàng)下描述的反應(yīng) 條件；反應(yīng)可以優(yōu)選在保護(hù)氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?下進(jìn)行。隨后，如以上 A)(i)項(xiàng)下所述除去保護(hù)基。
B)(i)項(xiàng)下，在式IX的醛化合物與式III的M化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選 在還原性胺化的常規(guī)條件下進(jìn)行，例如在適合的還原(例如氫化)試劑(例如 在催化劑存在下的氫或^氫化物例如三乙酰氧基硼氬化鈉或氰基硼氫化 鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如囟代烴，例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)
和任選的碳酸(例如乙酸)中，在優(yōu)選的的溫度(-iot:至50。c，例如自ox:至
室溫)下；隨后，如以上A)(i)項(xiàng)下所述除去保護(hù)基。
B) (ii)項(xiàng)下，在式IX的醛化合物與式V的M化合物之間的反應(yīng)在還 原性胺化的常規(guī)條件下進(jìn)行，例如如以上B)(i)項(xiàng)下描述的，隨后，B)(ii) 項(xiàng)下，在產(chǎn)生的式VII化合物與式VIII化合物之間的反應(yīng)在常規(guī)取代條件 下進(jìn)行，例如如以上反應(yīng)A)(ii)中描述的并且如以上A)(i)項(xiàng)下所述除去保 護(hù)基。
C) 項(xiàng)下，式X的羥基化合物氧化為相應(yīng)的式XI的氧代化合物優(yōu)選在 下列條件下進(jìn)行在適合的氧化劑(例如Dess-Martin-過硪烷)的存在下，在 適合的溶劑(例如囟代烴，例如二氯甲烷)中，在優(yōu)選的溫度(O"C至50°C， 例如室溫)下。任選隨后將氧代基團(tuán)轉(zhuǎn)化為硫代基團(tuán)(-S)在Lawesson試劑 的存在下或者在常規(guī)J?；磻?yīng)條件下進(jìn)行，在常規(guī)的Schiff堿形成的a 下，通過與保護(hù)的氨(對于未取代的亞氨基)或與待引入的取代的亞M相 應(yīng)的伯胺反應(yīng)，將氧代轉(zhuǎn)化為(未取代的或取代的)亞氛基。優(yōu)選如以上A)(i) 項(xiàng)下所述除去保護(hù)基。
C)項(xiàng)下，在式XII的金屬試劑和式XI化合物之間的偶聯(lián)在常規(guī)反應(yīng) 條件下進(jìn)行，例如在Grignard偶聯(lián)M下進(jìn)行，在適合的溶劑(例如醚，例如乙醚)中，在優(yōu)選的溫度(-100至-50"C，例如-80至-70X:)下。優(yōu)選如以 上A)(i)(a)項(xiàng)下所述除去保護(hù)基。 任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化
根據(jù)前面方法中的任何一種直接獲得的或者引入新的保護(hù)基后獲得的
^及的那些;可以根據(jù):知的方法轉(zhuǎn)化為不同的式i ;匕合物，如果需要在除
去保護(hù)基之后。
例如，作為式I化合物中芳基的取代基存在的低級烷氧基(特別是曱氧 基)(例如作為R1的一部分)可以通過反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基取代基，所述的
反應(yīng)例如在適合的溶劑(例如卣代烴)中、在優(yōu)選溫度(-ioo至-sox:，例如-幼
至-70"C)下與三溴化硼反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的式I的羥基化合物。
在式I化合物上作為取代基存在的氰基可以轉(zhuǎn)化為氨基甲基，例如通 過氫化反應(yīng)，在催化劑(例如過渡金屬催化劑，例如Raney-Nickel)的存在 下，在常規(guī)條件下，例如在醇(例如曱醇)中、在優(yōu)選的溫度(O'C至50*€， 例如室溫)下，得到相應(yīng)的式I的M化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的式I化合物。
式I化合物上作為取代基存在的氮基可以轉(zhuǎn)化為?；?特別是低級-烷 ?；?-氨基，例如通過碳酸或磺酸或其反應(yīng)性衍生物(例如相應(yīng)的酰卣，例 如酰氯)的酖基化，或者原位形成相應(yīng)的活性衍生物，反應(yīng)務(wù)泮與以上A)(i) 項(xiàng)下描述的類似，得到相應(yīng)的式I的?；被衔?。
式I化合物上作為取代基存在的氨基可以通過烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為N，N-二-(C,-CV烷基)-或N，N-二-(苯基-或萘基-d-Cr烷基)-氨基，例如用相應(yīng)的 N，N-二-(C廣CV烷基)-或N，N-二-(苯基畫或萘基-d-C7-烷基)-鹵化物(例如-氯 化物或-溴化物)，或者通過還原性胺化，用相應(yīng)的氧代化合物(其中在用作
前體的含有d-cv烷基的化合物的亞曱基之一具有氧代而非兩個氫原子)，
在還原性胺化的條件下，例如與以上變通實(shí)施方案B)(i)項(xiàng)下描述的類似的 條件，得到相應(yīng)的式I化合物。
在式I化合物上作為取代基存在的硝基可以轉(zhuǎn)化為氨基，例如通過氫 化，在催化劑(例如過渡金屬催化劑，例如Raney-Nickel)的存在下，在常 規(guī)條件下，例如在醇(例如曱醇)中、在優(yōu)選的溫度(0。C至50。C，例如室溫)
53下，得到相應(yīng)的式I的氨基化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的式I化合物。
式I化合物上作為取代基存在的羥基可以通過與相應(yīng)的烷基卣化物或
?；栈?例如C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基氯化物或-溴化物、c廣o烷基氯
化物或-溴化物或者苯基-或萘基-cvc7-烷基-氯化物或-溴化物)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為
烷基化或酰基化的羥基，例如CrCr烷氧基-d-C7-烷氧基、CVO烷氧基 或者苯基-或萘基-d-CV烷基氧基，所述反應(yīng)在適合的常，代反應(yīng)條件下 進(jìn)行，例如在堿(例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀)或強(qiáng)堿(例如堿金屬氫化 物，例如氫化鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如酰胺，例如二甲基甲酰胺) 中，在優(yōu)選的的溫度(0至100'C,例如室溫至80。C)下，得到相應(yīng)的式I化 合物。
式I化合物中的亞#^(例如在含有N-雜環(huán)基的式I化合物中作為取代 基部分的-NH-)可以通過與d-C7-烷氧基-d-CV烷基卣化物(例如氯化物或 溴化物)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為d-C"烷氧基-d-C7-烷基亞氨基，反應(yīng)條件如上一段中 所述，得到相應(yīng)的式I化合物。
式I化合物中的氛基可以通過與相應(yīng)的未取代的或取代的烷、未取代 的或取代的環(huán)烷、未取代的或取代的芳基-烷、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷、在烷基部分帶有酮基而非亞甲基或帶有曱?；羌谆奈慈〈幕?取代的環(huán)烷基-烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為未取代的或取代的烷基"ij^(例如CrCV烷基 氛基，例如異丙基M)、未取代的或取代的環(huán)烷基M(例如環(huán)己基"t^)、 未取代的或取代的芳基-烷基氨基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基氨基、 未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基氨基、烷基氧基g氨基、烷基l^氨基、 取代的或未取代的烷基磺酰基氨基、取代的或未取代的芳基磺酰基M(例 如d-C7-烷基苯基磺?；?，例如曱苯磺?；?、取代的或未取代的雜環(huán)基磺 ?；被蛘呷〈幕蛭慈〈沫h(huán)烷基磺?；被?，該反應(yīng)在還原性胺化 的常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如如B)(i)項(xiàng)下描述的；或者通過與取代的或未 取代的烷基磺酰基卣化物、取代的或未取代的芳基磺酰基鹵化物、取代的 或未取代的雜環(huán)1^磺?；栈锘蛘呷〈幕蛭慈〈沫h(huán)烷基磺酰基鹵化 物反應(yīng)進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)在常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如在M(例如三 乙胺)的存在下，在適合的溶劑(例如卣代烴，例如二氯甲烷)中，在優(yōu)選的溫度(0。C至50"C,例如室溫)下；得到相應(yīng)的式I化合物。
具有至少一個鹽形成基團(tuán)的式I化合物的鹽可以以本身已知的方法制 備。例如，具有酸基團(tuán)的式I化合物的鹽可以例如通過用以下化合物處理 化合物而形成金屬化合物，例如適合的有機(jī)羧酸的堿金屬鹽，例如2-乙 基己酸鈉鹽；有M金屬或堿土金屬化合物，例如相應(yīng)的氬氧化物、碳酸 鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉 或碳酸氬鉀；相應(yīng)的鉀化合物或氨或適合的有機(jī)胺，優(yōu)選應(yīng)用化學(xué)計(jì)算量 的或略孩吏過量的鹽形成試劑。式I化合物的酸加成鹽可以通過常規(guī)方法獲 得，例如通過用酸或適合的陰離子交換試劑處理化合物而獲得。含有酸或 堿性鹽形成基團(tuán)(例如游離g和游離M)的式I化合物的內(nèi)鹽可以如下 形成例如用弱堿或通過用離子交換劑處理將鹽(例如酸加成鹽)中和至等 電點(diǎn)。
式I化合物的鹽可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物；金屬和銨鹽可 以例如通過用適合的酸處理而轉(zhuǎn)化，并且酸加成鹽可以例如通過用適合的 堿性試劑處理而轉(zhuǎn)化。在以上兩種情況下，可以應(yīng)用適合的離子交換劑。
立體異構(gòu)體混合物(例如非對映異構(gòu)體混合物)可以以本身已知的方法
通過應(yīng)用適合的分離方法分離為其相應(yīng)的異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體混合物可 以例如通過分級結(jié)晶、色鐠、溶劑分配以及相似的方法分離為其單一的非 對映異構(gòu)體。這些分離既可以在原料之一的水平上進(jìn)行，也可以在式I化 合物本身中進(jìn)行。對映異構(gòu)體可以通過非對映異構(gòu)體鹽的形成而分離，例 如通過與對映體純的手性酸形成鹽，或者通過色鐠，例如通過HPLC，應(yīng) 用具有手性配體的色鐠底物。
中間體和終產(chǎn)物可以根據(jù)常規(guī)方法處理和/或純化，例如應(yīng)用色譜方 法、分配方法、(重)結(jié)晶等。
原料
式I化合物的原料(包括中間體)可以根據(jù)例如本領(lǐng)域中已知的方法、根 據(jù)實(shí)施例中所述的方法或者與實(shí)施例中描述的類似的方法進(jìn)行制備，和/ 或它們是已知的或可商購獲得的。
在隨后的原料和中間體以及它們的合成的描述中，如果沒有直接或在
55上下中另外說明，R1、 R2、 R3、 R4、 Rs、 X、 Y、 Ar和PG具有以上或各 個原料或中間體的實(shí)施例中給出的含義。如果沒有特別提及，保護(hù)基可以 在適合的步驟中引入和除去，從而防止官能團(tuán)在相應(yīng)的反應(yīng)步驟中發(fā)生不 期望的反應(yīng)，保護(hù)基的應(yīng)用、引入和除去的它們的方法如上下文中所述， 例如在"通用反應(yīng)條件"項(xiàng)下提及的文獻(xiàn)中。
式II化合物可以例如在堿(例如堿金屬氬氧化物，例如NaOH)和例如 千基-三-(N-丁基)溴化銨的存在下、在適合的溶劑(例如卣代烴，例如二氯 甲烷)和/或水中，優(yōu)選在10至50。C、例如40。C的溫度下，通過將式XIV 化合物
PG-NH-CH2-CHR3-CN (XIV) 其中PG是保護(hù)基，特別是千基，與式XV化合物反應(yīng)，
Ar-X-CHR1CH=CR2CH2-Hal (XV) 其中Hal是卣素(例如溴)或不同的離去基團(tuán)(例如曱^t?；?，將產(chǎn)生 的式XVI化合物在強(qiáng)堿(例如氫化鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如六曱基 磷酰胺)中，在-10至40。C的優(yōu)選溫度下處理，
ArX-CHRl-CH=CR2CH2-N(PG)-CH2CHR3-CN (XVI) 其中取代基具有上述含義，從而得到式XVII化合物
PG N
R1 (XVII)，
然后將其例如在氫鹵酸(例如HC1)的存在下，在適合的溶劑(例如乙酸、 水或它們的混合物)中，在升高的溫度(例如在回流下)氫化，得到相應(yīng)的式 II化合物。
式II的原料也可以通過在強(qiáng)堿(例如氬化鈉)的存在下，例如在四氫呋 喃中，在-10至40'C的優(yōu)選溫度下或者在六甲基二珪烷基胺(siliazane)鉀和 冠醚(例如18-冠-6)的存在下，例如在四氫呋喃和/或甲苯中，在低溫(例如-90 至-70。C)下，將式XVIII化合物
56Ar-X-CHRl-CH2-CHO (XVIII) 與式XIX化合物反應(yīng)而獲得
o o
Ra-W 艾
PV o-Alk Ra (XIX) 其中Ra是乙基或2，2，2-三氟乙基并且Alk是低級烷基，得到式XX化
合物
Ar-X-CHRl -CH2-CH=CH-COO Alk (XX) 然后將該化合物與式XXI化合物在酸(例如三氟乙酸)的存在下，在適
合的溶劑(例如甲苯)中，在-10至40x:的優(yōu)選溫度下反應(yīng)
(H3C)3Si-CH2N(PG)-CH2OCH3 (XXI) 其中PG是如在例如式II化合物中定義的保護(hù)基，得到式XXII化合
物，
(如果需要，保護(hù)基PG可以被不同的保護(hù)基代替，例如芐基被叔丁氧 基羰基代替)，然后氬化以除去Alk-基，得到相應(yīng)的式II的游離酸，或者 用例如氯化鋰鋁在四氫呋喃中還原，然后在Dess-Martin條件下氧化得到 相應(yīng)的式IX的醛，其因而也可以獲得。
相應(yīng)的式IX化合物可以通過將如前段獲得的式II化合物中的羧基官 能例如在硼烷二甲基石?；锝j(luò)合物的存在下，在例如四氫呋喃中，在-20r 至40。C下還原為相應(yīng)的羥基曱基官能并且將其用例如Dess-Martin過碘烷
例如在濕潤的二氯甲烷中，在o至sox:的溫度下氧化為相應(yīng)的甲?；倌?br> 而獲得。
在所有以上結(jié)構(gòu)式中，存在的中心吡咯烷及其3和4位的取代基可以 以以下構(gòu)型中的任何一種或多種存在，和/或相應(yīng)的異構(gòu)體的混合物可以在
57適合的階段形成和/或分離為單一的異構(gòu)體:
<formula>formula see original document page 58</formula>其中左下方的鍵也可以位于任何上面所示的中間體或原料或者式I終 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式的左側(cè)，右下方的鍵位于右側(cè)。 通用反應(yīng)M
通常，下列反應(yīng)條件用于上下文中提及的所有方法，盡管優(yōu)選上下文
中特別提及的反應(yīng)條件
在上下文中提及的任何反應(yīng)中，即使沒有特別提及，如果適合或需要 的話，也可以應(yīng)用保護(hù)基保護(hù)官能團(tuán)，旨在使其不參與特定的反應(yīng)，并且 它們可以在適合或需要的階段引入和/或除去。對于所有的本說明書中所述 的沒有特別提及保護(hù)和/或脫保護(hù)的反應(yīng)，盡可能應(yīng)用保護(hù)基的反應(yīng)。
在本/〉開的范圍內(nèi)，除非上下文另外說明，只有那些不是特別預(yù)期的 式I終產(chǎn)物的組成的易于除去的基團(tuán)被稱為"保護(hù)基"。通過此類保護(hù)基 的官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基本身以及適于它們引入和除去的反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)中描述,例如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)"，Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene和P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)"，第三版，Wiley， New York 1999; "The Peptides(肽)"，第3巻(編者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981 ; "Methoden der organischen Chemie，，(Methods of Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)方法))，Houben WeyL， 第四版，15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke和 H. Jeschkeit， "AminosSuren， Peptides, Proteine，，(Amino acids, Peptides, Proteins(氨基酸、肽和蛋白質(zhì)))，Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann， "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate，，(Chemistry of Carbohydrate:Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物單糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。保護(hù)基的特征在于它們可以易于除去(即 沒有不需要的二級反應(yīng)發(fā)生)，例如通過溶劑解、還原、光解或者可選擇的 是在生理學(xué)條件下(例如通過酶裂解)除去。
所有上述方法步驟可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選那些特別 提到的條件，不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選那些對應(yīng)用的反應(yīng)物 惰性并能夠溶解反應(yīng)物的溶劑，不存在或存在催化劑、縮合或中和試劑， 例如離子交換劑(例如陽離子交換劑，例如H+形式的)，這取決于反應(yīng)和/ 或反應(yīng)物的性質(zhì)，反應(yīng)在降低、正?；蛏叩臏囟?例如溫度范圍在約-100 。C至約1卯。C，優(yōu)選約-80。C至約150°C，例如-80至-60X:，室溫，-20至40 。C或者回流溫度)下，在大氣壓下或在密閉的容器中，適合時在壓力下，和 /或在惰性氣氛(例如氬氣或氮?dú)鈿夥?中進(jìn)行。
除非在方法的描述中另外說明，否則可以選擇那些適用于任何特別的 反應(yīng)的溶劑，包括那些特別提及的溶劑，例如水、酯(例如低級烷基-低級 鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪族醚(例如乙醚)或環(huán)醚(例如四氫 呋喃或二7惡烷))、液體芳族烴(例如苯或甲苯)、醇(例如曱醇、乙醇或者1-或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、囟代烴(例如二氯曱烷或氯仿)、酰胺(例如二甲 基甲酰胺或二曱基乙酰胺)、堿(例如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷 -2-酮)、羧酸酐(例如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐)、環(huán)狀、直鏈或支鏈烴(例 如環(huán)己烷、己烷或異戊烷)或者這些溶劑的混合物(例如水溶液)。此類溶劑 混合物也可以用于處理，例如通過色i普或分配。
本發(fā)明也涉及這樣一些方法形式，其中在任何方法階段可獲得的中間 體化合物用作原料并且進(jìn)行其余的方法步驟，或者其中原料是在反應(yīng)條件 下形成的或以衍生物的形式(例如以保護(hù)形式或鹽形式)應(yīng)用，或者根據(jù)本 發(fā)明方法可獲得的化合物在方法條件下制備并且進(jìn)一步原位加工處理。在 本發(fā)明的方法中，優(yōu)選應(yīng)用那些產(chǎn)生優(yōu)選的所述式I化合物的原料。特別 優(yōu)選與實(shí)施例中所&目同或相似的反應(yīng)條件。
藥物應(yīng)用、藥物制劑和方法
如上所述，本發(fā)明化合物是腎素活性抑制劑，并且因此可以用于治療
59高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥 大、心臟纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障 礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng) 病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生 長異常、醛固酮過多癥、認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn) 知障礙等。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的本 發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物，其單獨(dú)或者與一種或多種可藥用載體組合。
本發(fā)明的藥物組合物那些適合腸道(例如口服或直腸)、透皮和非腸道 施用于哺乳動物(包括人類)以抑制腎素活性并且治療與(特別是不當(dāng)?shù)?腎 素活性有關(guān)的病癥的藥物組合物。此類病癥包括高血壓、動脈粥樣硬化、 不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、心自 塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、 糖尿病引起的并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管 成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、醛固酮過多癥、 認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等。
因此，本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可以用于制備藥物組合物，該藥物 組合物包含治療有效量的本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物，其與適于腸道或非 腸道施用的賦形劑或載體結(jié)合或混和。優(yōu)選片劑和明皿嚢劑，它們包含
活性成分以及下列物質(zhì)a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/ 或甘氨酸；
b) 潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽和/或 聚乙二醇；對于片劑，還包含
c) 粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧 甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d) 崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/或
e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和餘未劑。
可注射組合物優(yōu)選水等滲溶液劑或混懸劑，栓劑有利地通過脂肪乳或混懸液制備。
所述的組合物可以是滅菌的和/或包含輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、 潤濕劑或乳化劑、溶液促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們 也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合物分別根據(jù)常規(guī)的混合、
制粒或包衣方法制備，并且包含約0.1-75%(優(yōu)選約1-50%)活性成分。
適合透皮應(yīng)用的制劑包含治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的 載體包括能夠可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，該溶劑有助于通過宿主的 皮膚。從特性上講，透皮裝置是繃帶形式，該繃帶包括背襯膜、包含藥物 以及任選載體的儲庫、任選的歷經(jīng)較長的時間以受控和預(yù)定的速度將化合 物傳遞通過宿主皮膚的控速屏障以及將本裝置固定于皮膚的元件。
因此，本發(fā)明提供了上述藥物組合物用于治療腎素活性介導(dǎo)的病癥， 優(yōu)選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心 臟肥大、心臟纖維化、心M塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功 能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的并發(fā)癥(例如腎病、血管病和 神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血 管生長異常、醛固酮過多癥、i人知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài) 和認(rèn)知障礙，也提供了其應(yīng)用方法。
藥物組合物可以包含治療有效量的本文定義的式I化合物，其單獨(dú)或 與其它治療藥物組合，例如，每一種為如本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量。 此類治療藥物包括
a)抗糖尿病藥，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌 素，例如磺酰脲類，例如格列吡噪、格列本脲和亞莫利(Amaryl);促胰島 的磺酰脲受體配體，例如格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；過氧化物 酶體增殖物激活受體(PPAR)配體；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑， 例如PTP-112; GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955 、 SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441和NN陽57-05445; RXR配體，例 如GW-0791和AGN-194204;鈉-依賴型葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，例如 T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙 胍；a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)， GLP-1類似物，例如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑 制劑，例如LAF237;
b) 降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶 抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、 美伐他汀、vdostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和 雷伐他汀(rivastatin);鯊烯合酶抑制劑；FXR(類法尼醇X受體)和LXR(肝 X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；
c) 減肥藥，例如奧利司他；和
d) 抗高血壓藥，例如袢利尿藥，例如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、 福辛普利、賴諾普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群 多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑； ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II 拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈 沙坦，特別是纈沙坦；P-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛 爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和 瘞嗎洛爾；影響收縮力的藥物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；4丐通 道阻斷劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾石克萆、非洛地平、尼卡地平、 尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固 酮合酶抑制劑。
其它特別的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert Opin Investig Drugs, 2003， 12(4)， 623-633的附

圖1至7，其并入本文作為參考。 本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時施用或在其之前或之后施用，分別 以相同的途徑或不同的途徑施用，或者在相同的藥物制劑中 一起施用。
通過編碼、通用名或商品名確定的治療藥物的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版的 "Merck Index(默克索引)"標(biāo)準(zhǔn)目錄，或者得自數(shù)據(jù)庫，例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容并入本文作為參 考。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的本
62發(fā)明化合物，其單獨(dú)或與治療有效量的其它治療藥物組合，所述的其它治 療藥物優(yōu)選選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或抗高血壓藥，最優(yōu)選上 述抗糖尿病藥、抗高血壓藥或降血脂藥。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用作藥物的上述藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述藥物組合物或組合在制備用于治療(特別是不 當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物的藥物中的用途，所述的病癥優(yōu)選高血 壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、 心臟纖維化、心^塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、 慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、 冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異 常、醛固酮過多癥、認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障 礙等。
因此，本發(fā)明也涉及用作藥物的式I化合物，涉及式I化合物在制備 用于預(yù)防和/或治療(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的 用途，涉及用于(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，該藥 物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于預(yù)防和/或治療(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo) 的病癥的方法，該方法包括給需要該治療的溫血動物、特別是人類施用治 療有效量的本發(fā)明化合物。
對于約50-70 kg的哺乳動物的單位劑量可以包含約1 mg至1000 mg、 有利的是約5-600 mg活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行┝咳Q于溫血動 物(特別是哺乳動物，更特別是人類)的種類、體重、年齡和個體情況，也 取決于施用形式以及涉及的化合物。
根據(jù)前述，本發(fā)明還提供了治療組合，例如藥盒、部分的藥盒(kit of parts),例如用于本文定義的任何方法中，其包含式I化合物或其可藥用鹽， 其與包含至少另 一種治療藥物的至少一種藥物組合物同時或順序應(yīng)用，所 述另一種治療藥物優(yōu)選選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或抗高血壓藥。 藥盒可以包含施用說明書。
類似地，本發(fā)明提供了部分的藥盒，其包含(i)包含本發(fā)明的式I化
63自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥、抗高 血壓藥的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，成分(i)至(ii)分別為兩個不同 的單位形式。
同樣，本發(fā)明提供了如上文定義的方法，該方法包括共同施用、例如 同時或順序施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及至少一種第二 種藥物，所述的第二種藥物優(yōu)選是抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或抗高 血壓藥，例如上述藥物。
優(yōu)選本發(fā)明化合物施用于需要的哺乳動物。
優(yōu)選本發(fā)明化合物用于治療對(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性的調(diào)節(jié)具有響 應(yīng)的疾病。
優(yōu)選與(特別是不當(dāng)?shù)?腎素活性有關(guān)的病癥選自高血壓、動脈粥樣硬 化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、心 肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖 維化、糖尿病引起的并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、 血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常、醛固酮過多 癥、認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。
最后，本發(fā)明提供了方法或用途，包括與治療有效量的抗糖尿病藥、 降血脂藥、減肥藥或抗高血壓藥組合施用式I化合物。
最后，本發(fā)明提供了方法或用途，包括施用如本文描述的藥物組合物 形式的式I化合物。
上述性能通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)證明，試驗(yàn)有利地應(yīng)用哺乳動物，例如 小鼠、大鼠、兔、犬、猴或者其分離的器官、組織及制品。所述的化合物 可以在體外以溶液(例如優(yōu)選水溶液)的形式應(yīng)用，在體內(nèi)例如作為混懸劑 或水溶液劑腸道、非腸道(有利的是靜脈內(nèi))應(yīng)用。體外的濃度水平在約l(T3 摩爾至10"。摩爾濃度之間。體內(nèi)的治療有效量的范圍可以取決于施用途 徑，在約0.001至500 mg/kg之間，優(yōu)選在約0.1至100 mg/kg之間。
如上所述，本發(fā)明化合物具有酶抑制性質(zhì)。特別的是，它們抑制天然 酶腎素的作用。腎素通過腎臟i^血液，在血液中它影響血管緊張素原的
裂解，釋;^文十RjfcL管緊張素I,然后它在肺、腎和其它器官中裂解為八肽血管緊張素II。該八肽通過動脈血管收縮直接升高血壓并且通過自腎上腺 釋》文鈉離子保留激素醛甾酮間接升高血壓，同時伴隨著細(xì)胞外液體積的增 加，該增加有助于血管緊張素II的作用。腎素酶活性抑制劑引起血管緊張 素I的形成減少，結(jié)果血管緊張素產(chǎn)生的量也減少。活性肽激素的濃度減 少是腎素抑制劑降血壓作用的直接原因。
另外，腎素抑制劑的作用特別可以通過體外試驗(yàn)的方法進(jìn)行試發(fā)汪明， 在多種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素和合成的或天然的腎素底物)中測定血 管緊張素I形成的減少。
可以特別應(yīng)用以下體外試驗(yàn)
在含有0.05 M NaCl、 0.5 mM EDTA和0.05%CHAPS的0.1 M Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中，將7.5 nM濃度的重組人腎素(應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法在 中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并且純化)與多種濃度的試驗(yàn)化合物一起在室溫 下培養(yǎng)1小時。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His 醫(yī)Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9使終濃度為2 pM，并且在微量 培養(yǎng)板光鐠-熒光儀中，以350 nm的激發(fā)波長和500 nm的發(fā)射波長測定 記錄熒光的增強(qiáng)。以腎素活性的抑制百分率作為試驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì) 算ICso值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析，F(xiàn)RET分析)。在該試驗(yàn)中，式I化合 物優(yōu)選顯示ICso值的范圍為10 nM至20 ^M。
可選擇的是，在包含0.05MNaCl、 0.5 mM EDTA和0.05%CHAPS 的0.1 M Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.5 nM濃度的重組人腎素(應(yīng)用標(biāo) 準(zhǔn)方法在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并且純化)與多種濃度的試驗(yàn)化合物一 起在37C下培養(yǎng)2小時。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro 畫Phe-His-Leu-Val國Ile-His畫Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 4吏終濃度為4 pM并且 在微量培養(yǎng)板光語-熒光儀中，以340 nm的激發(fā)波長和485 nm的發(fā)射波 長測定記錄熒光的增強(qiáng)。以腎素活性的抑制百分率作為試驗(yàn)化合物濃度的 函數(shù)計(jì)算ICs。值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析，F(xiàn)RET分析)。在該試驗(yàn)中，式I 化合物優(yōu)選顯示ICso值的范圍為10 nM至20 pM。
在另一試驗(yàn)中，在包含0.05 M NaCl 、 0.5 mM EDTA和 0.025%(w/v)CHAPS的0.1 M Tris/HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.8 nM濃度的重組人腎素(應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并且純化)插入的
(spiked)人類血漿與多種濃度的試驗(yàn)化合物一起在37C下培養(yǎng)2小時。加 入合成的肽底物 Ac國Ile-His畫Pro畫Phe-His-Leu-Val-Ile畫His-Asn醫(yī)Lys 畫[DY-505畫X5使終濃度為2.5 nM。通過加入過量的阻斷抑制劑中止酶反應(yīng)。 通過毛細(xì)管電泳分離反應(yīng)產(chǎn)物并且通過分光光度測定法在505 nM波長處 定量。以腎素活性的抑制百分率作為試驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì)算ICs。值。 在該試驗(yàn)中，式I化合物優(yōu)選顯示ICso值的范圍為10nM至20nM。
在另一試驗(yàn)中，在包含0.05 M NaCl 、 0.5 mM EDTA和 0.025%(w/v)CHAPS的0.1 M Tris/HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.8 nM濃度 的重組人腎素(應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并且純化)與多種 濃度的試驗(yàn)化合物一起在37'C下培養(yǎng)2小時。加入合成的肽底物 Ac畫Ile-His畫Pro-Phe-His-Leu畫Val-Ile-His-Asn畫Lys-[DY-505畫X5使終濃度為 2.5 pM。通過加入過量的阻斷抑制劑中止酶反應(yīng)。通過毛細(xì)管電泳分離反 應(yīng)產(chǎn)物并且通過分光光度測量法在505 nM波長處定量。以腎素活性的抑 制百分率作為試驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)計(jì)算ICsQ值。在該試驗(yàn)中，式I化合 物優(yōu)選顯示ICso值的范圍為10 nM至20 )iM。
在鹽m^不足的動物中，腎素抑制劑能夠使得血壓降低。人腎素可能 與其它物種的腎素不同。為了試驗(yàn)人腎素抑制劑，可以應(yīng)用靈長類，例如 絨猴(絨毛猴(Callithrix jacchus))，因?yàn)槿四I素與靈長類腎素的酶活性域基 本同源。特別應(yīng)用以下體內(nèi)試驗(yàn)
化合物可以如文獻(xiàn)中所述在靈長類中進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)(參見，例如Schnell CR等人，Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets(通過遙領(lǐng)'j術(shù)觀'J定有意i口、不受拘束的織 猴的血壓和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;或Schnell CR等人,Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets(通過遙測術(shù)測定有意識不受拘束的絨猴的血壓、 心率、體溫、ECG和活動).Proceedings of fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993。
66以下代表本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而非限定本
發(fā)明的范圍。
縮略語
AcOH 乙酸
DIBAL-H 二異丁基氬化鋁
4-DMAP 4-二甲基^J^-吡咬
DMF 二甲基曱酰胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮
DMSO 二曱亞砜
DPPA 二苯基磷?；B氮化物
EDCI l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小時
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高效液相色鐠
iPrOH 異丙醇
L 升
KHMDS 六甲基二珪烷基胺鉀
LC-MS 液相色譜/質(zhì)鐠
LDA 二異丙基胺鋰
Me 甲基
Mel 剩戈曱烷
MeOH 曱醇
MesCl 甲磺酰氯
Min 分鐘
67mL毫升
MS質(zhì)譜
匪M4-曱基嗎啉
匪R核磁共振
Pd/C鈀炭
RT室溫
TBAF四-丁基氟化銨
TBDMS-C1叔丁基二甲基曱硅烷基
TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基
TBME叔丁基甲基醚
TFA三氟乙酸
THF四氫吹喃
RP反相
TLC薄層色譜
tr保留時間
商標(biāo)
Celite=Celite (The Celite Corporation)-基于珪藻土的過濾助劑 Nucleosil=Nucleosil , Machery & Nagel Diiren， FRG用于HPLC材料
的商標(biāo)
溫度以攝氏度測定。除非另外說明，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
TLC條件:TLC的Rf值在5x10 cm TLC板，>^ F254， Merck， Darmstadt, Germany上觀'J定。
制備式I化合物的通用方法在以下流程圖1至3中列舉并且在實(shí)施例 中更詳細(xì)地描述。
流程圖1實(shí)施例1: N-環(huán)丙基- 4-((38，48)-4-{(議)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-千基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-2-苯基-乙酰胺
<formula>formula see original document page 69</formula>
在(3R，4S)-3-(環(huán)丙基-苯基乙?；?氨基)-曱基-4-{(11)-2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.393mmol)中加入4MHCl的二 惡烷(0.98mL， 3"0 mmol)溶液，并且在 室溫下繼續(xù)攪拌過夜。然后將混合物高真空凍干過夜，得到標(biāo)題化合物，為其 一 鹽酸鹽。RP-HPLC : tR=5.28分鐘(Nucleosil C18-HD柱， 10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含0.1%TFA的CH3CN 和H20,流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 pm)。 MS: 537.4 [M+H+。 原料根據(jù)流程圖1制備如下
A. (S)-3- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-4-甲基-戊腈 在攪拌下，在4-((R)-2-溴曱基-3-曱基-丁基)-l-曱氧基-2-(3-甲氧基-丙
氧基)-苯(如Helv. Chimica Acta 2003， 86， 2848-2870中描述的制備)(30.5 g, 84.9 mmol)的DMPU(450 mL)溶液中分批加入NaCN(17.5 g， 357 mmol)。 將反應(yīng)混合物溫至50'C達(dá)2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度后加入水。將水層 用EtOAc萃取，并且將合并的有機(jī)物用水重復(fù)洗滌，干燥(Na2S04)并且濃 縮。將粗產(chǎn)物通過快速色鐠在珪膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc 85:15至70:30) 純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC， RK己烷/EtOAc3:l"0.32。 MS: 306.2 [M+H+和323.2 [M+18+。
B. (S)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基H-曱基-戊酪 在冷卻至-60 。C的(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基-4-曱基-戊
腈(12.2 g， 39.9 mmol)的甲苯(20 mL)溶液中在攪拌下滴加入1.7 M DIBAL-H(32.9 mL， 55.9 mmol)溶液。在-60"C下15分鐘后，將混合物緩 慢溫至環(huán)境溫度并且攪拌過夜。將混合物冷卻至0 。C ，然后滴加入EtOAc(23 mL)。在室溫下繼續(xù)攪拌l小時，將混合物再次冷卻至0"C，然后滴加入飽 和的NBUC1水溶液(108 mL),并且1小時后，加入2 M H2SO4(108 mL)和 乙醚(IOO mL)。歷經(jīng)l小時溫至室溫后，將各層分離并且將7K相用乙醚萃 取。將合并的有機(jī)物用飽和的NaHC03和水洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮。 將粗產(chǎn)物通過快速色鐠在珪膠上(己烷/EtOAc 3:1)純化，得到標(biāo)題化合物。 TLC， RK己烷/EtOAc3:lh0.35。 MS: 326.2 [M+18+。
C. (R)-5-[4-曱緣-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯 在氬氣氣氛下，歷經(jīng)5分鐘，將2-膦?；宜崛阴?7.41 g，33.1 mmol)
的THF(20 mL)溶液滴加入叔丁醇鉀(3.09 g， 27.5 mmol)的THF(40 mL)溶 液中。在室溫下攪拌30分鐘后，滴加入(S)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-千基]-4-甲基-戊醛(7.08 g, 13.8 mmol)的THF(20 mL)溶液并且繼續(xù)攪
70入稀釋的NH4C1水溶液中并且將7jC相用乙 醚萃取。將合并的有機(jī)物用飽和的NH4C1水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并且 濃縮。將粗物質(zhì)通過快速色i普在硅膠上(己烷/EtOAc8:2)純化，得到標(biāo)題化 合物，為無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:l)-0，36。 MS: 396.2 [M+18廣。
D. (3S、4S"-l-芐基-4-((R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯
在氬氣氣氛下，在冷卻至0X:的(R)-5畫[4誦曱氧基畫3畫(3-甲錄-丙氧基)國 芐基]-6-曱基-庚-2-烯酸乙酯(5.13 g， 12.6 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中隨后 加入N-甲氧基-N-(三曱基甲硅烷基曱基)千基胺(3.82 g， 15.1 mmol; Lancaster 19412)并且滴加入三氟乙酸(0.095 mL， 1.26 mmol)的CH2C12(0.5 mL)溶液。在0。C下繼續(xù)攪拌30分鐘并且在室溫下過夜。然后在反應(yīng)混合 物中加入飽和的NaHC03水溶液，并且將水層用EtOAc萃取，將合并的 有機(jī)物經(jīng)Na2S04干燥，過濾并且濃縮。將殘留物通過快速色鐠(洗脫梯度 己烷/EtOAc 3:1至2:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體 混合物。無色油狀物。TLC， Rj(己烷/EtOAc3:l"0.24。 MS: 512.2 [M+H+。
E. (3S*，4S*)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁 基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
將(38*，48*)-1-爺基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯(5.05 g， 9.87 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.59 g， 11.8 mmol)在分析級EtOH(100 mL)中的溶液在催化的10%Pd/C(0.5 g; Engelhard 4505)的存在下，在25。C、大氣壓力下氫化18小時。將反應(yīng)混 合物通過硅藻土過濾，并且將合并的濾液濃縮。通過快速色譜(己烷/EtOAc 3:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體混合物。無色油狀 物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:l)-0.31。 MS: 522.1 [M+H+; 539.1 [M+18]+。
F. (3S 4S"-3-羥基甲基-4-((R)-2-4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-爺 基1_3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在冷卻至0至5X:的(3S*，4S*)-4-{(R)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)國 節(jié)基國3陽甲基誦丁基}-吡咯烷-l，3■二甲酸 1-叔丁酯3-乙酯(3.83 g， 7.34 mmol) 的THF(50 mL)溶液中在攪拌下滴加入LiBH4(0.160 g， 7.34 mmol)的
71THF(20 mL)溶液。將反應(yīng)混合物溫至室溫達(dá)3小時，然后加熱至60'C過 夜。冷卻至環(huán)境溫度后，加入2MNaOH(50mL)，并且將水相用乙醚萃取， 將合并的有機(jī)物干燥(Na2S04)，過濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為 反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體的約1:1混合物。無色油狀物。TLC， Rr(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.45 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ， 5隱100。/oCH3CN/H2O/6分鐘，100。/oCH3CN/1.5分鐘，含0,l。/oTFA的CH3CN 和H20，流速1.0 mL/分鐘)5.93分鐘。MS: 480.3 [M+H]+; 497.4 [M+18+。
G. (3S，4S)-和(3R,4R)-3-羥基曱基-4-{(R)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-芐基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(3S、4S"-3-羥基甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié) 基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(每次運(yùn)行0.8 g;物質(zhì)溶于EtOH(5 mL)和正己烷(50 mL)中)的反式-非對映異構(gòu)體的約1:1混合物的色譜分離 是在Chiralcel OD⑥柱(粒徑20 nm;柱尺寸5x50 cm)上應(yīng)用正己烷 /EtOH/MeOH(96:2:2)作為洗脫劑(流速120 mL/分鐘；檢測UV210nm) 進(jìn)行的。將來自數(shù)次色鐠運(yùn)行的包含單一非對映異構(gòu)體的純級分合并，將 溶劑蒸發(fā)并且將殘留物高真空干燥，得到標(biāo)題化合物。第一個洗脫的非對 映異構(gòu)體相應(yīng)于(3R，4R)-3-羥基甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-芐基1-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯。無色油狀物。非對映異構(gòu)純 度>99.8%(通過分沖斤手性HPLC(Chiralcel OD-H (1157);柱0.46x25 cm; 溶劑正己烷/EtOH/MeOH 94:3:3;流速1 mL/分鐘；檢測UV210nm))， t^9.59分鐘。RP-HPLC: tR=5.87分鐘(C18柱，5-100%CH3CN/H2O/6分 鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)。
第二個洗脫的非對映異構(gòu)體相應(yīng)于標(biāo)題化合物(3S，4S)-3-羥基曱基 -4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯。無色油狀物。非對映異構(gòu)純度>99.8%(通過分析手性HPLC)， tR=11.7 分鐘。RP-HPLC : tR=5.89 分鐘(Nucleosil C18-HD , 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN 和1120，流速1.0mL/分鐘)。H. (3S，4S)-3-甲?；?4-{(議)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基]-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
在劇烈的攪拌下，在(3S，4S)-3-羥基甲基-4-{(1^)-2-4-甲氧基-3-(3-曱氧 基畫丙氧基)國千基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70 g, 1.46 mmol) 和Dess-Martin過碟烷(0.74 g， 1.75 mmol; RareChem AR PA 0035)的無 水CH2C12(10 mL)溶液中滴加入濕潤的CH2C12(29 pL水在30 mL CH2C12 中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜后，將另外部分的Dess-Martin過碘 烷(0.42g, 1.05mmol)分兩批加入并且繼續(xù)攪拌20小時，然后將溶劑真空 蒸發(fā)至小體積。將殘留物溶于乙醚(50 mL)中，并且將有機(jī)層用10%Na2S2O3 水溶液和飽和的NaHCO:j水溶液的l:l(v/v)混合物(50 mL)洗滌。將有機(jī)層 干燥(Na2SCX0，過濾并且濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物。無色油狀物。 RP-HPLC: tR-6.14分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，含(U。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)。MS: 478.2 [M+H廣
I. (3R，4S)-3-環(huán)丙基絲甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
在(3S,4S)-3-甲?；?4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基1-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72 g， 1.51 mmol)的包含2%乙酸的 MeOH(lO mL)溶液中加入環(huán)丙基胺(0.53 mL， 7.54 mmol)。在室溫下攪拌 l小時后，分批加入NaBH4(0.11 g， 3.01 mmol)并且繼續(xù)攪拌1小時。將 反應(yīng)混合物真空濃縮至小體積，然后加入濃NaHC03水溶液。將水相用 EtOAc萃取，將合并的有機(jī)物干燥(Na2S04)并且真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合 物，為粗產(chǎn)物。無色油狀物。RP-HPLC: tR-5.42分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN 和1120，流速1.0mL/分鐘)。MS: 519.4 [M+H+。
J. (3R，4S)-3-(環(huán)丙基-苯基乙?；?氨基)-曱基卜44限)-2-4-甲氧基 -3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基1-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
將(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基_3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.40 mmol)、苯基乙酸
73(65 mg， 0.48 mmol)、 l-羥基-苯并三唑7K合物(65 mg， 0.48 mmol)、 N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(92 mg， 0.48 mmol)和三乙胺(67^L， 0.48mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，并且隨后將有機(jī)層用1MHCl(5mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過快速色傳在硅膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc3:l至l:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC : tR=6.73分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和1120，流速1.0mL/分鐘)。MS: 637.4 [M+H+。
實(shí)施例2: N-環(huán)丙基-1^-((311，411)-4畫{(11)-2-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基H-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺
標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1中描述的方法制備，從(3S，4R)-3-[(環(huán)丙基-苯基乙?；?氨基)-曱基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220 mg， 0.345 mmol)和在二噴、烷(0.86mL， 3.45mmol)中的4MHCl開始。高真空凍干過夜后，得到標(biāo)題化合物，為其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=5.33分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 jLim)。 MS: 537.4 [M+H+。
原料制備如下
A. (3R,4R)-3-甲酰基-4-{(10-2-4-甲氧基-3-(3-甲絲-丙氧基)-芐基1-3-
曱基-丁基V吡咯烷-l-曱酸叔丁酯
從在CH2C12中的(3R，4R)-3-羥基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲緣誦丙氧基)-千基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.71 g, 1.48 mmol)和
74Dess-Martin過碘烷(1.18 g， 2.80 mmol)通過實(shí)施例1反應(yīng)步驟H中描述的方法制備。獲得標(biāo)題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC: tR=6.15分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20， 1.0 mL/分鐘)。
B. (3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基曱基-4-UR)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
從(3R，4R)-3-甲酰基-4-{(議)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基-3畫曱基-丁基》-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.75g， 1.57mmo1)、環(huán)丙基胺(0.55mL，7.85 mmol)和NaBH4(0.119 g, 3.14 mmol)通過實(shí)施例1反應(yīng)步驟I中描述的方法制備。獲得標(biāo)題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC: tR=5.34分鐘(Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 519.4 [M+H]+。
C. (3S，4R)-3-[(環(huán)丙基-苯基乙?；?氨基)-甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如實(shí)施例1反應(yīng)步驟J描述的，從在CH2C12(7.0 mL)中的(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(0.25 g， 0，40 mmol)、苯基乙酸(65 mg， 0.48mmol)、 l-羥基-苯并三唑7JC合物(65 mg， 0.48 mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(92 mg， 0.48 mmol)和三乙胺(67 |iL， 0.48mmol)制備。獲得標(biāo)題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC: tR=6.72分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 637.4 [M+H+。
實(shí)施例3: (S)-N-環(huán)丙基誦2-羥基-N-((3S,4S)-4-((R)-2-[4-甲氧基-3-(3國甲氧基-丙氧基)-節(jié)基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-3-甲基-丁酰胺標(biāo)題化合物類似標(biāo)題化合物實(shí)施例1中描述的制備，從(3R，4S)-3-U環(huán)丙基-((S)-2-羥基-3-甲基-丁?；?-氨基]-甲基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(193 mg, 0.312 mmol)開始并且于在二5惡烷(0.78 mL， 3.1 mmol)中的4 M HC1中進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)，在室溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，為一鹽酸鹽。白色固體。TLC, RKCEbCh/MeOH/lOo/oNHb 9:1)=0.31。 RP-HPLC: tR=4.92分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 519.3 [M+H+。
原料制備如下
A. (3R，4S)-3-{[環(huán)丙基-((S)-2畫羥基-3-甲基-丁酰基)-氨基-曱基}-4-{(1^)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
將(3R，4S)-3-環(huán)丙基絲甲基-4-KR)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基隱3畫甲基-丁基)-吡咯烷-l陽甲酸叔丁酯(140mg， 0.25mmo1)、 (S)-2-羥基畫3-曱基丁酸(35 mg， 0.30 mmol)、 1-羥基-7-氮雜苯并三喳(40 mg， 0.30mmol)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(85 mg，0.44 mmol)和三乙胺(41 nL, 0.30 mmol)在CH2C12(7.0 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，并且隨后將有機(jī)層用1MHC1(5mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過快速色語在硅膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc3:l至l:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC ， Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.42 。 RP-HPLC: tR=6.46分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5
76分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 619.4[M+H+。
實(shí)施例4:環(huán)丙基-((38，48)-4-{(議)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基_3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-絲甲酸四氫吡喃-4-基酯
標(biāo)題化合物類似標(biāo)題化合物實(shí)施例1中描述的制備，從(3S，4S)-3-U環(huán)丙基-(四氫吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-曱基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-爺基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110 mg， 0.170 mmol)開始并且于在二^ii烷(0.43 mL， 1.70 mmol)中的4 M HC1中進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)，在室溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，為一鹽酸鹽。TLC，RKCH2Cl2/MeOH/10%NH3 9:1)=0.46。 RP-HPLC: tR=5.00分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H+。
原料制備如下(流程圖2):
A. (3S，4S)-3-{[環(huán)丙基-(四氫吡喃-4-基氧基羰基)-氨基卜甲基卜4-UR)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在四氬_4畫他喃醇(45 mg， 0.44 mmol; Aldrich 19，823-4)的CH2C12(10mL)溶液中隨后加入三光氣(48 mg, 0.16 mmol)和4-DMAP(172 mg， 1，41mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。然后加入(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-{(議)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基1-3-甲基-丁基}-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(250 mg， 0.439 mmol)的CH2C12(5 mL)溶液，然后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用CH2C12稀釋并且將有4幾層用1 M HC1水溶液(5
77mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮。將殘留物通過快速色i普在珪膠上(己烷/EtOAcl:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC, Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.41。 RP-HPLC: tR=6.25分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 647.4 [M+H+。
流程圖2
流程圖31) Dess-Martin
OH
2) Ph3PCHC02Et
實(shí)施例5: N畫環(huán)丙基畫N-((3S、4S"-4畫((S)-2-4畫甲氧基畫3-(3-甲氧基曙丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺
o
標(biāo)題化合物類似標(biāo)題化合物實(shí)施例1中描述的制備，從(31^*，48*)-3-{[環(huán)丙基-(2-四氫-吡喃-4-基-乙?；?-氨基-甲基}-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1) NaCN
2) HCI,EtOH
CO,Et
O、、0一
mCPBA
一OH
TfO、/CO，Bn
K2C03
—o
.6
-o
79(200 mg， 0.31 mmol)開始并且于在二嗜、烷(0.77 mL)(在doaxane(l.O mL)中)中的4MHC1中進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)，在室溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，為兩種非對映異構(gòu)體混合物，為一鹽酸鹽。TLC，Ri<CH2Cl2/MeOH/10%NH3 9:1)=0.42。 RP-HPLC: tR=4.72分鐘(NucleosilC18國HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.r/oTFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H+。原料制備如下(流程圖3):
A. 4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯酚
將4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛(40.0 g， 0.178 mol;原料如Goeschke等人，Helv. Chim. Acta 2003， ^， 2848-2870中描述的制備)和3畫過苯曱酸(61.6g， 0.250 mol; Fluka 25800)的CH2C12(400 mL)溶液回流2小時。冷卻后，將混合物用CH2C12(100 mL)稀釋并且將有機(jī)層用飽和的NaHC03水溶液洗滌，干燥(MgS04)并且濃縮。將因此獲得的棕色油狀物(122 g)溶于最小量的MeOH中，然后小心加入(放熱)2 M KOH水溶液(150mL)。將深色溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后通過加入濃HC1水溶液(37%)酸化。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且濃縮，得到粗標(biāo)題化合物，為有色油狀物。TLC， Rf<)=0。 MS: 3.2[M+H+。
B. (S)-2-羥基-3-曱基-丁酸千基酯
在L-a-羥基異戊酸(9.0 g, 76.2 mmol)的曱苯(200 mL)溶液中在攪拌下隨后加入千基醇(11.8 mL， 114 mmol)和亞硫酰氯(1.66 mL， 22.9 mmol)并且將混合物回流36小時。冷卻后，將揮發(fā)物真空除去，將殘留物溶于EtOAc(200 mL)中并且隨后將有機(jī)層用飽和的NaHCO3(150 mL)、水和鹽水洗滌，并且干燥(Na2S04)。將粗產(chǎn)物通過快速色i普在硅膠上(己烷/EtOAc9:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC, Rf(己烷/EtOAc 9:1)=0.29。MS: 226.0 [M+H20]+0
C. (S)-3-甲基-2-三氟甲磺?；趸?丁酸芐基酯
在氬氣氣氛下，歷經(jīng)15分鐘在冷卻至-78'C的(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸千基酯(12.7g， 61.0mmol)和2，6-二曱基吡啶(9.20mL， 79.3 mmol)的千燥的CH2CI2(80 mL)溶液中在攪拌下滴加入三氟甲磺酸酐(11.3 mL， 67.1mmol)。在-70'C下繼續(xù)攪拌l小時，然后歷經(jīng)1小時將反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫。隨后將有機(jī)物用1 N HC1水溶液(50 mL)和水洗滌，干燥(Na2S(X0并且濃縮。在珪膠上進(jìn)行快速色譜(己烷/EtOAc9:l)，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc9:l"0.52。 MS: 358.0 [M+H20+。
D. (R)-2-[4-曱M-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁酸芐基酯在室溫下，在攪拌下在4-甲氧基-3-(3-甲|^-丙氧基)-苯酴(17.6 g， 82.9
mmol)的丙酮(160 mL)溶液中加入(S)-3-曱基-2-三氟曱磺?；趸?丁酸節(jié)基酯(31.0g， 91.2mmol)和無水K2C03(14.9g， 108 mmol)并且將反應(yīng)混合物回流過夜。冷卻后，將固體過濾，用丙酮洗滌并且將合并的濾液真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且隨后將有機(jī)物用1 N NaOH水溶液、1 NHC1和鹽水洗滌。將干燥(Na2S04)并且將揮發(fā)物真空蒸發(fā)后獲得的粗產(chǎn)物通過快速色鐠(己烷/EtOAc 8:2)純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。TLC ， Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.42 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和1120，流速1.0mL/分鐘)6.17分鐘。MS: 420.2 [M+H20+。
E. (R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁-l-醇在氬氣氣氛下，在攪拌的LiAlH4(5.37 g， 142 mmol)的干燥的THF(200
mL)懸浮液中滴加入(R)-2- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁酸爺基酯(22.8 g， 56.6 mmol)的THF(200 mL)溶液，保持反應(yīng)溫度低于35"C 。在室溫下攪拌過^^，將反應(yīng)通過隨后滴加入水(6.3 mL)、 15%NaOH水溶液(6.3 mL)和水(19 mL)而摔滅。將混合物在室溫下攪拌1小時，將沉淀物通過經(jīng)硅藻土過濾除去，并且將合并的濾液濃縮。在硅膠上進(jìn)行快速色傳(洗脫梯度己烷/EtOAc4:l至l:l)，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC ， Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.18 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ，5-100。/。CH3CN/H2O/6分鐘，100。/。CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和1120，流速1.0 mL/分鐘)4.59分鐘。MS: 299.2 [M+H+。
F. 4-((R)-l-渙甲基-2-甲基-丙氧基)-l-甲氧基-2-(3-曱氧基-丙緣)-苯在(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基1-3-甲基-丁-1-醇(16.7g， 56.0 mmol)的CH2C12(320 mL)溶液中1^分批加入Ph3P(22.0 g， 84.0mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(14.9 g， 84.0 mmol)，并且在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將揮發(fā)物真空除去并且將油狀殘留物通過快速色傳(己烷/EtOAc 4:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(其可以包含少量的不可分的1-溴-2-((R)-l-溴曱基-2-甲基-丙氧基)-5-甲氧基-4-(3-曱氧基-丙氧基)-苯)。TLC ，Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.52 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘):5.83分鐘。MS: 361.0/363.0 [M+H+，378.0/380.0 [M+H20+。
G. (S)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱猛-丙氧基)-苯絲]-4-曱基-戊腈
將4-((R)-l-溴甲基-2-甲基-丙氧基)-l-曱氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯(9.0 g， 24,9 mmol)和NaCN(1.47 g， 29.9 mmol)在DMSO(160 mL)中的混
合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物傾倒入水中，然后將7jC相用乙醚萃
取。將合并的有機(jī)物干燥(Na2S04)，真空濃縮，并且將殘留物通過快速色i普在硅膠上(洗脫己烷/EtOAc3:l)純化。得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:l"0.26。 MS: 325.2 [M+H20+。
H. (S)-3-[4-甲絲-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-4-曱基-戊酸乙酯將粉-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-4-曱基-戊腈(6.20 g，
20.2 mmol)的干燥的EtOH(100 mL)溶液用無水HC1氣飽和，隨后在70。C下攪拌48小時。將揮發(fā)物真空除去，將殘留物溶于CH2Cl2中并且將有機(jī)層用lNNaOH洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過快速色i普在珪膠上(洗脫己烷/EtOAc85:15)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:1)^0.62。 MS: 355.2 [M+H+， 372.2 [M+18+。
I. (S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊-l-醇在惰性氣氛下，在(8)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基H-曱基
-戊酸乙酯(4.76 g， 13.4 mmol)的干燥的THF(50 mL)溶液中加入LiBH4(0.35g， 16.2 mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外部分的LiBH4(0.35g, 16.2mmol)后，將反應(yīng)在60。C下繼續(xù)3小時。在室溫下加入1 N NaOH溶液(50 mL)，并且將水相用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物干
82燥(Na2S04)，過濾并且真空濃縮，得到粗標(biāo)題化合物，將其用于下一反應(yīng) 步驟而無需進(jìn)一步純化。無色油狀物。TLC， Rf(CH2Cl2/MeOH95:5)=0.44。 MS: 313.2 [M+H+。
J. (E)-(S)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-6-甲基-庚-2-烯酸
乙酯
在室溫下，在(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-4-曱基-戊 -1畫醇(3.85 g， 12.3 mmol)的CH2C12(100 mL)溶液中加入Dess曙Martin過碘 烷(6.27g， 14.8mmoI; Lancaster L15779)和水(244 pL)。攪拌5分鐘后， 將混合物真空濃縮至小體積，將殘留物用乙醚(IOO mL)稀釋并且將有機(jī)層 用飽和的NaHC03水溶液和10。/。Na2S203水溶液的l:l(v/v)混合物(100 mL) 洗滌兩次。將有機(jī)物干燥(Na2S04)，將揮發(fā)物真空除去并且將粗醛中間體 溶于CH2C12(100 mL)中。在該溶液中加入(三苯基正膦亞基)乙酸乙酯(4.44 g， 18.5mmol; Fluka 02595)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物 真空濃縮并且將殘留物通過快速色語(己烷/EtOAc 4:1)純化，得到標(biāo)題化合 物(E-異構(gòu)體；可以包含少量的不可分的(E)-(S)-5-[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧 基-丙氧基)-苯氧基-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯)，為無色油狀物。TLC， Rj(己 烷/EtOAc3:l"0.37。 tR(HPLC， Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6 分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.P/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)5.88分鐘。MS: 398.2 [M+H20+。
k. (;3SMS，i-芐基4-((s)-:2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧
基_3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯
在氬氣氣氛下，在冷卻至0"C的(E)-(S)-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苯氧基1-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯(3.42 g， 8.99 mmol)的甲苯(20 mL)溶液 中隨后滴加入N-曱氧基-N-(三甲基曱珪烷基曱基)芐基胺(10.7 g，44.9 mmol) 和三氟乙酸(3.44 mL， 44.9 mmol)的CH2C12(2 mL)溶液，并且在室溫下繼 續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并且將有機(jī)層用飽和的 NaHC03溶液(25mL)和lNHCl(25mL)洗滌，干燥( 32804)并且濃縮。通 過快速色譜在珪膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc 3:1至1:3，然后 CH2Cl2/MeOH 95:5)純化，得到標(biāo)題化合物，為反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體混
83合物(可能被少量的(38，48)-1-節(jié)基-4-{(8)-2-[2-溴-4-曱氧基-5-(3-曱氧基-丙 氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯污染)。無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.41 。tR(HPLC ，Nucleosil C18畫HD ， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN 和1120，流速1.0mL/分鐘)5.19分鐘。MS: 514.2 [M+H+。
L. (3S*，4S*)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-1，3-二曱酸1-叔丁酯3-乙酯
將(38*，48*)-1-節(jié)基-4-{(8)-2-4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧 基_3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(5.13 g， 9.99 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (2.62 g， 12.0 mmol)在分析級的EtOH(200 mL)中的溶液在催化的 10%Pd/C(0.51 g)的存在下，在25。C、大氣壓下氬化18小時。將反應(yīng)混合 物通過硅藻土過濾，并且將合并的濾液濃縮。通過快速色鐠(洗脫梯度己 烷/EtOAc 3:1至1:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為反式構(gòu)型非對映異構(gòu)體混 合物。無色油狀物。TLC, R"己烷/EtOAc3:l)-0.36。 tR(HPLC， Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA 的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘):6.28分鐘。MS: 541.4 [M+H20]+。
將中間體氫化產(chǎn)物(38*,48*)-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.60 g， 6.14 mmol)通過洗脫硅膠 快速柱進(jìn)行回收，用CH2Cl2/MeOH/10%NH3 9:1洗脫，將其在Et3N(1.03 mL， 7.37mmol)的存在下，在CH2C12(20 mL)中，在室溫下，歷經(jīng)3天與 二碳酸二叔丁酯(1.61 g, 7.37mmol)反應(yīng)。將混合物用1 N HC1水溶液(40 mL)和飽和的NaHC03洗滌，將有機(jī)物干燥(Na2S04)并且濃縮。通過上述 快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
M. (3S*，4S"-3-羥基曱基-4-{(S)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙緣)-苯氧 基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(38*，48*)-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.25 g，6.21 mmol)的THF(65 mL) 溶液中加入LiBH4(0.270 g， 12.4 mmol)。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌過夜。 冷卻至環(huán)境溫度后，加入2MNaOH(50mL)，并且將7jC相用乙醚萃取。將
84合并的有機(jī)物干燥(Na2S04)，過濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為反 式構(gòu)型非對映異構(gòu)體的1:1混合物。無色油狀物。TLC， Ri<CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.38。 tR(HPLC， Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)5.93分鐘。MS: 482.2 [M+H+; 499.4 [M+18+。
N. (3S*，4S*)-3-曱?；?4-KS)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧 基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在劇烈攪拌下，在(3S、4S"-3-羥基曱基-4-((S)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧 基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.830 g， 1.72 mmol) 和Dess-Martin過硪烷(0.877 g, 2.07 mmol; Lancaster L15779)的無水 CH2C12(10 mL)溶液中滴加入濕潤的CH2C12(37 jaL水在10 mL CH2C12中)。 繼續(xù)攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮至小體積。將殘留物溶于乙醚 (50 mL)中，并且將有才幾層用10。/。Na;jS203水溶液和飽和的NaHC03水溶 液的l:l(v/v)混合物(50 mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并且濃縮， 得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物。無色油狀物。TLC， RKCH2Cl2/MeOH 95:5)=0.37 。 RP-HPLC : tR=5.77 分鐘(Nucleosil C18-HD , 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN 和1120,流速1.0mL/分鐘)。
O. (3R、4S"-3-環(huán)丙基氨基曱基-4-((S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(3S 4S"-3-甲酰基-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧 基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(0.72 g， 1.50 mmol)的包含2%乙酸 的MeOH(10 mL)溶液中加入環(huán)丙基胺(0.526 mL， 7.50 mmol)。在室溫下 攪拌30分鐘后，加入NaBH4(0.11 g, 3.01 mmol)并且繼續(xù)攪拌1小時。將 反應(yīng)混合物濃縮至小體積，然后加入濃NaHCO;j水溶液。將水相用EtOAc 萃取，將合并的有機(jī)物干燥(Na2S04)并且真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為 粗產(chǎn)物。無色油狀物。TLC， Rf(CH2a2/MeOH/10%NH3 9:1)=0.66。 RP-HPLC: tR-5.15分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 521.4 [M+H+。
P. (3R*，4S*)-3-{[環(huán)丙基-(2-四氫-吡喃-4-基-乙?；?-氨基卜甲 基}-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基卜吡咯烷 -l-甲酸叔丁酯
將(3R、4S"-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苯氧基-3-甲基-丁基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(250mg, 0.48mmo1)、四氫 吡喃-4-基乙酸(83 mg， 0.58 mmol)、 l-羥基-苯并三唑7jc合物(78 mg, 0.58 mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(110 mg， 0.58 mmol)和三乙胺(80 jliL， 0.58 mmol)在CH2C12(10 mL)中的混合物在室溫下 攪拌過夜。然后將混合物用CH2Cl2稀釋，并且隨后將有機(jī)層用1MHC1(5 mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且蒸發(fā)。將殘留物 通過快速色i普在珪膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc3:l至l:l)純化，得到標(biāo)題 化合物。RP-HPLC : tR=6.10 分鐘(Nucleosil C18-HD 柱， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN 和￡[20，流速1.0mL/分鐘)。MS: 647.4 [M+H+。
實(shí)施例6:環(huán)丙基-((38*，48*)-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)畫 苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基曱酸四氫-吡喃-4-基酯
標(biāo)題化合物類似標(biāo)題化合物實(shí)施例5描述的制備，從(3S、4S"-3-U環(huán) 丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基-甲基}-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧 基-丙氧基)-苯氧基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(240 mg，0.37 mmol) 開始并且于在二W惡烷(0.77 mL)(在doaxane(l.O mL)中)中的4 M HC1中進(jìn) 行N-BOC脫保護(hù)，在室溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，兩種非對映 異構(gòu)體混合物，為一鹽酸鹽。TLC， Rf(CH2Cl2/MeOH/10%NH39:l)=0.47。
86RP-HPLC: tR-4.80分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分 鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)。MS: 549.4 [M+H]+。
原料如實(shí)施例4A描述的制備
(3S*，4S*)-3-{[環(huán)丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基1-甲 基}-4-{問-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷 -l-曱酸叔丁酯
在四氬-4H-吡喃醇-4-醇(447 mg， 1.12 mmol)的CH2C12(30 mL)溶液中 隨后加入三光氣(0.154 mL， 0.38mmol)和4畫DMAP(398mg， 3.26mmo1)， 并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。然后加入(3R、4S"-3-環(huán)丙基氨基 曱基-4-{。)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷 畫l畫曱酸叔丁酯(530mg， 1.02 mmol)的CH2C12(5 mL)溶液，然后攪拌過夜。 將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并且將有機(jī)層用1 MHCl水溶液(25mL)、飽 和的NaHC03和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且濃縮。將殘留物通過快速色 鐠在珪膠上(己烷/EtOAc 1:1)純化，得到標(biāo)題化合物。TLC， Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.52 。 RP-HPLC : tR=6.29 分鐘(Nucleosil C18-HD 柱， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1 %TFA的CH3CN 和1120，流速l.OmL/分鐘)。MS: 649.4 [M+H]+。
實(shí)施例7: N-環(huán)丙基-N-((3S、4S"畫4誦((R)畫2-[4畫甲氧基畫3-(3-曱氧基-丙氧 基)-芐基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺
標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法通過將(3R、4S"-3-U環(huán)丙基 -(2-四氫-吡喃-4-基-乙?；?-氨基]-曱基}-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4 M HC1 進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)而制備成其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.90分鐘 (Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘， 含0.1。/。TFA的CH3CN和H20,流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒 徑3 |um)。 MS: 545.4 [M+H+。
原料(3R*，4S*)-3-{[環(huán)丙基-(2-四氫-吡喃-4-基-乙酰基)-氨基-甲 基}-4-{(議)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基1-3-甲基-丁基卜吡咯烷-l-曱酸叔丁酯通過實(shí)施例1J中描述的偶^t^應(yīng)從(3R、4S"-3-環(huán)丙基氨基甲 基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯和四氬吡喃-4-基-乙酸獲得。RP-HPLC: tR=6.38分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含 0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 645.5 [M+H+。
實(shí)施例8: 5-曱基-吡溱-2-曱酸環(huán)丙基-((38*，48*)-4-{(議)-2-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙|^)-節(jié)基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-酰胺
標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法通過將(3R、4S^-3-U環(huán)丙基 -(5-曱基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-曱基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-芐基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4 M HC1進(jìn) 行N-BOC脫保護(hù)而制備成其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.79分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含 0.1%TFA的CH3CN和H:jO，流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 拜)。MS: 539.4 [M+H+。
原料(3R*，4S*)-3-{[環(huán)丙基畫(5畫甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基-甲基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯通過實(shí)施例1J中描述的偶^i^應(yīng)從(3R、4S"-3-環(huán)丙基氮基甲 基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基-3-甲基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和5-甲基吡溱-2-甲酸獲得。RP-HPLC: tR=6.27分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含 0.1。/。TFA的CH3CN~H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 639.4 [M+HJ+。 實(shí)施例9:四氫-吡喃-4-曱酸環(huán)丙基-((3S、4S"-4-KR)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺
標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法通過將(3R、4S"-3-U環(huán)丙基 -(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4 M HC1進(jìn)行 N-BOC脫保護(hù)而制備成其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.79分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含 0.1%TFA的CH;jCN和H20，流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 —。MS: 531.4 [M+H+。
原料(3R*，4S*)-3-{[環(huán)丙基-(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基-甲 基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過實(shí)施例1J中描述的偶:^應(yīng)從(3R、4S"-3-環(huán)丙基氨基甲 基-4-((R)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節(jié)基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和四氫吡喃-4-基-甲酸獲得。RP-HPLC: tR=6.25分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含 0.1%TFA的CH3CN和H:jO,流速1.0 mL/分4中)。MS: 631.5 [M+H+。實(shí)施例10:環(huán)丙基-((38,48)-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯
標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例6制備，從(3S，4S)-3-([環(huán)丙基-(四氫-吡喃-4-基 氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{問-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(2卯mg， 0.45 mmol)開始并且于在二噁烷 (1.1 mL)(在二嗜、烷(1.0 mL)中)中的4 M HC1中進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)，在室 溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，為一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.75分 鐘(Nucleosil C18畫HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5 分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 549.4 [M+H]+。
原料(3S，4S)-3-{[環(huán)丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基-甲 基}-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基1-3-甲基-丁基}-吡咯烷 -l-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例5N至5P中描述的方法，從(3S，4S)-3-羥基曱基 -4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱^dl丁酯制備。
A. (3S，4S)-3-羥基甲基-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧 基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
標(biāo)題化合物通過制備HPLC將相應(yīng)的(3S，4S，4，S)-和(3R，4R,4，S)-非對 映異構(gòu)體混合物(在實(shí)施例5M中描述)分離而獲得，應(yīng)用纖維素-3，5-二氯苯 基氨基甲酸酯作為固定相(20nm粒徑；柱大小48x185 mm);洗脫正己 烷/EtOH 85:15;流速60mL/分鐘；檢測290 nm(UV)。獲得反式構(gòu)型的 標(biāo)題化合物，為無色油狀物。tR(HPLC，纖維素-3，5-二氯苯基M甲酸酯20 lLim;柱大小4x25 mm;洗脫正己烷/EtOH 85:15;流速1.0 mL/分鐘；檢測290nm(UV)): 11.4分鐘。MS: 482.2 [M+H+; 499.4 [M+18+。
B. (3R，4R)-3-羥基曱基-4-US)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧
基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
標(biāo)題化合物如實(shí)施例10A中描述的通過制備HPLC分離而獲得。無色
油狀物。tR(HPLC，纖維素-3，5-二氯苯基氨基曱酸酯20 pm;柱大小4x25
mm;洗脫正己烷/EtOH 85:15;流速1.0 mL/分鐘；檢測2卯nm(UV)):
10.0分鐘。MS: 482.2 [M+H+; 499.4 [M+18+。
實(shí)施例11:環(huán)丙基-((311，411)-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-
苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯
標(biāo)題化合物通過實(shí)施例10中描述的方法獲得。RP-HPLC: t^4.77分 鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5 分鐘，含0.r/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 549.4 [M+H+。
實(shí)施例12: N-環(huán)丙基-]\-((38，48)-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苯氧基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)畫2-(四氫-吡喃-4-基)曙乙酰胺
標(biāo)題化合物如實(shí)施例10中描述的制備，從(3R，4S)-3-U環(huán)丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基1-曱基}-4-{問-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180 mg， 0.28 mmol;實(shí)施例
9110A)開始并且于在二噁烷(0.70 mL)(在二"悉烷(1.0 mL)中)中的4 M HC1中 進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)，在室溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，為一鹽酸 鹽。RP-HPLC: tf4.64分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6 分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H]+。
實(shí)施例13: N-環(huán)丙基-N-((3R，4R)-4-KS)-2-[4-曱氧基畫3國(3-曱氧基畫丙氧 基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺
標(biāo)題化合物如實(shí)施例10中描述的制備，從(3S，4R)-3-U環(huán)丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基)-H(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(195 mg, 0.30 mmol;實(shí)施例 10B)開始并且于在二嗜、烷(0.75 mL)(在二嗜、烷(1.0 mL)中)中的4 M HC1中 進(jìn)行N-BOC脫保護(hù)，在室溫下過夜。凍干后獲得標(biāo)題化合物，為一鹽酸 鹽。RP-HPLC: tR-4.67分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6 分鐘，100。/oCH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H+。
制劑l的實(shí)施例M嚢劑
5000粒軟明膠膠嚢劑，每粒包含作為活性成分的0.05 g任一上述實(shí)施 例中提及的任一式I化合物，其制備如下 1.組合物
活性成分 250 g
Lauroglycol 2升
制備方法將粉碎的活性成分懸浮于Lauroglyko^(丙二醇月桂酸酯， Gattefoss6 S.A.， Saint Priest, France)并且在濕的粉碎機(jī)中研磨，得到粒徑
92約1至3 pm。然后應(yīng)用膠嚢填充才幾，將0.419 g —份的混合物填充到軟明 膠膠嚢中。
制劑2的實(shí)施例包含式I化合物的片劑
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備具有下列組成的包含作為活性成分的100 mg任一 上述實(shí)施例中的任一式I化合物的片劑
組成
活性成分100 mg
結(jié)晶乳糖240 mg
Avicel80 mg
PVPPXL20 mg
Aerosil2 mg
硬脂酸鎂5 mg
447 mg
制備將活性成分與載體物質(zhì)混合并且通過壓片機(jī)(Korsch EKO，沖 才莫直徑10 mm)壓制而成。
Avice隨是微晶纖維素(FMC， Philadelphia, USA)。 PVPPXL是交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮(BASF, Germany) 。 Aerosil 是二氧化硅(Degussa， Germany)。
9權(quán)利要求
1. 式I化合物或其鹽其中R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫、烷氧基、烷基、羥基或鹵素；R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基；R5是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環(huán)烷基；X是CH2或O；Y是-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；并且Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求l的式I化合物或其可藥用鹽， 其中R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基； 112和113各自獨(dú)立地是氫、烷氧基、烷基、羥基或卣素； R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環(huán)烷基； Rs是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的或 取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的 雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的或未取代的芳基-烷基或者取代的或未取 代的環(huán)烷基-烷基； X是CBb或O'，Y是-(CO)-、 -8(0)2-或-<:(0)0-;并且Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)基；其中，在該權(quán)利要求的以上出現(xiàn)的各種情況中未取代的或取代的芳基是具有6至22個碳原子的單環(huán)或多環(huán)、特別是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)芳基，特別是苯基、萘基、茚基或芴基，并且是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地選自-式-(0>(:7-亞烷基)-(X)r-(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(CVC7-亞烷基)-H取代基，其中C(r亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s各自獨(dú)立地是0或1,并且每個X和Y如果存在并且各自獨(dú)立地是-O-、 -NV-、 -S-、-O畫CO-、 -CO畫O-、誦NV畫CO-、陽CO畫NV畫、-NV-SOr、 S02-NV、 -NV畫CO-NV-、-NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的未取代的或取代的烷基，特別選自d-CV烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-CrC7-烷基和卣素-CrC7-烷基；其中所述的式-(QrC7-亞烷基)-(X)r畫(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取代基優(yōu)選d-CV烷基、羥基-d-CV烷基、CrCV烷氧基-CrC7-烷基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基、d畫C7-烷?；趸?C廣C7-烷基、^J^d-CV^基、(N-)單畫或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-d-CV烷基、d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基-C廣C7陽烷基、單-(萘基畫或苯基)-^-C廣C7誦烷基、單-(萘基-或苯基-d-C"烷基)-氨基-CrCV烷基、d-C7-烷?；被?d-C7-烷基、d-CV烷基-O-CO-NH-d-CV烷基、CrC7-烷基磺?；被?d-CV烷基、d-CV烷基NH-CO-NHd-C7-烷基、C廣C7-烷基畫NH-S02畫NH畫d畫C7-烷基、d國CV烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、C廣C7-烷氧基-C廣Cr烷氧基、C廣CV烷?；趸?、單畫或二畫(C廣C7-烷基)-絲、N國單-C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基絲、d-C7-烷?；被廣cv烷基磺?；被-o烷氧基-羰基、羥基-d-cv烷氧基羰基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷lLiJ^、 M-C廣CV烷lL&皿、(N-)單-(C廣C7-烷基)-^J^d-C7-烷氧基羰基、C廣C7-烷?；鵡ILi^d-C7-烷氧基羰基、N-單畫或N，N-二-(d畫C7-烷基)-氨基羰基、N-C廣C7-烷氧基-C廣CV烷基M甲酰基和N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-^磺?；?；-<:2-<:7-鏈烯基；QrC7-鏈炔基；苯基；萘基；環(huán)烷基；雜環(huán)基，特別是如下面所定義的雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮_1_、 -3-或-5-基和苯并[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯基；苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C廣C7-烷基，其中雜環(huán)基如下面所定義，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-l-、 -3-或-5-基和苯并[1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，例如爺基或萘基甲基；卣素-d-Cr烷基，例如三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C廣(V烷基；環(huán)烷基-C廣CV烷基；雜環(huán)基-C廣CV烷基；苯基-C廣CV烷氧基-或萘基-CVC7-烷氧基-d-C7-烷基；環(huán)烷基-d-C7-烷氧基-d-Cr烷基；雜環(huán)基-d-C7-烷氧基-d-CV烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-d-CV烷基；單-或二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷基-、萘基-或苯基)-feJ^-C廣C7-烷基；二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-C廣C7-烷基；單-或二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷基-、萘基-或苯基-(:1-<:7-烷基)-氨基-0:1-<:7-烷基；苯曱?；?或萘?xí)貂；鵐-c廣C7-烷基；環(huán)烷基-CO氨基-C廣CV烷基；雜環(huán)基-CO氨基-C廣CV烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-d-cv烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個C廣C7-烷基取代；環(huán)烷基磺酰基^J^-C廣C7-烷基；雜環(huán)基磺?；被?d-CV烷基；苯基-或萘基-d-C7-烷基磺?；被?CrCV烷基；環(huán)烷基-CrC7-烷基磺酰基M-d-CV烷基；雜環(huán)基-d-C7-烷基磺酰基^-C廣CV烷基；M-C廣CV烷基；卣素；羥基；苯基-C廣C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或被CVCr烷氧基和/或鹵素取代；鹵素-d-CV烷氧基，例如三氟甲氧基；環(huán)烷基-C廣CV烷氧基；雜環(huán)基-C廣CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；環(huán)烷基氧基；雜環(huán)基氧基；苯基-或萘基-d-C7-烷基氧基；環(huán)烷基-d-CV烷基氧基；雜環(huán)基-C廣CV烷基氧基;苯曱?；?或萘甲?；趸?；鹵素-d-CV烷基硫代，例如三氟甲基硫代；苯基-或萘^^危代；環(huán)烷基硫代；雜環(huán)基硫代；苯基畫或萘基國C-C7-烷基硫代；環(huán)烷基-C廣CV烷J^克代；雜環(huán)基-d畫C7-烷基硫代；苯甲?；?或萘甲?；虼?；硝基；氨基；單-或二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基；單-或二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷基-、萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基；苯曱酰基-或萘?xí)貂；被?；苯?或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-C"烷基取代；環(huán)烷基磺酰基M;雜環(huán)基磺?；鵐;苯基-或萘基-CrC7-烷基磺酰基氨基；環(huán)烷基-C廣C7-烷基磺?；鵐;雜環(huán)基-C廣CV烷基磺酰基^J^; M;Q-C"烷基-a^;鹵素-d-Cr烷基a&;羥基-C廣CV烷基羰基；d-C"烷氧基-d-C7-烷基羰基；氨基-d-CV烷基羰基；(]\-)單-或( ，^)二-(<:1-<:7-烷基)-氨基-d-CV烷基羰基；d-C7-烷?；被?C廣CV烷基羰基；N-單或(N，N-)二畫(C廣C7-烷基)畫M-C廣C"烷氧基絲；鹵素-C廣CV烷氧基絲；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基；N-單或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-^J^C廣C7-烷氧基a^;氨基甲酰基；N-單或N,N-二-(雜環(huán)基-、環(huán)垸基-、萘基-或-苯基-)-^JJl基；N-單-或N，N-二-(雜環(huán)基-、環(huán)烷基國、萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-tJJl&; C廣CV亞烷基，其是未取代的或被至多4個d-CV烷基取代基取代并且與芳基的兩個相鄰環(huán)原子結(jié)合；與芳基的兩個相鄰環(huán)原子結(jié)合的CVC7-亞鏈烯基或-亞鏈炔基；氧硫基；亞磺?；籆VO烷基亞磺?；?；苯基-或萘基亞磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個CVCr烷基取代；環(huán)烷基亞磺?；浑s環(huán)基亞磺?；?；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺酰基；環(huán)烷基-d-CV烷基亞磺酰基；雜環(huán)基-d-O烷基亞磺?；?；磺?；?；d-CV烷基磺酰基；卣素-C廣CV烷基磺?；涣u基-d-C7-烷基磺?；?；C廣CV烷氧基-C廣C7畫烷基磺?；?；^J^-C廣C7畫烷基磺?；?N畫單或(N，N-)二-(C廣CV烷基)-M-C廣C7-烷基磺?；?；d-C7-烷?；鵡J^C廣C7-烷基磺?；?；苯基-或萘基磺?；渲斜交蜉粱俏慈〈幕蛘弑灰粋€或多個、特別是一至三個d-Cr烷基取代；環(huán)烷基磺?；?；雜環(huán)基磺?；?；苯基-或萘基-d-Cr"烷基磺?；?；環(huán)烷基-C廣CV烷基磺?；?；雜環(huán)基-C廣C"烷基磺?；?；氨磺?；蚇-單或N，N-二-(d-CV烷基、苯基-、萘基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、苯基-C廣C7-烷基和/或萘基-CrC7-烷基、雜環(huán)基-C廣CV烷基、環(huán)烷基-d-CV烷基)曙絲磺?；?；未取代的或取代的雜環(huán)基是單環(huán)或二環(huán)，不飽和的、部分飽和的或飽和的環(huán)系，其優(yōu)選具有3至22個(更優(yōu)選3至14個)環(huán)原子并且具有一個或多個、優(yōu)選一至四個獨(dú)立選自氮(-N-、 -NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、S(-O)-或S-(-0)2-)的雜原子，其是未取代的或者被一個或多個、例如至多代，優(yōu)選選自下列基團(tuán):<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>OO NHOO NHSO NH屮SO NHO,1HNON H在NH存在的各種情況下，不同的雜環(huán)基通過帶有星號的鍵與分子的 其它部分連接，H可以被所述的鍵代替和/或H可以被取代基代替，未取代的或取代的環(huán)烷基是單環(huán)或多環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)的C3-d。-環(huán)烷 基，其可以包括一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基 中)并且是未取代的或者被一個或多個、例如一至三個優(yōu)選獨(dú)立地選自那些 上述芳基的取代基的取代基取代；未取代的或取代的烷基是d-C2o-烷基，更優(yōu)選d-CV烷基，其是直鏈 或支鏈，其是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的基團(tuán) 取代上述未取代的或取代的芳基，特別是苯基或萘基，它們每個如以上 未取代的或取代的芳基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代 的雜環(huán)基，特別是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮-l-、 -2-、 -3-或-5-基和苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯基，它們每個如以上未取代的或取代的 雜環(huán)基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代的環(huán)烷基，特別 是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們每個如以上未取代的或取代的 環(huán)烷基中所述是未取代的或取代的；QrC7-鏈烯基；QrC7-鏈炔基；囟素；羥基；C廣CV烷氧基；鹵素-d-Cr烷氧基，例如三氟甲氧基；羥基-C廣CV 烷氧基；d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基 畫C廣CV烷基氧基；C廣O烷?；趸?；苯曱?；?或萘?xí)貂；趸?；CrC7-烷^^充代；鹵素-C廣C7-烷l^克代，例如三氟曱^i^危代；羥基-C廣Cr烷l^克 代；C廣C7畫烷氧基-C廣C7-烷J^危代；苯基誦或萘^f克代；苯基-或萘基-<:1畫(:7-烷基硫代；d-CV烷?；虼?；苯甲?；?或萘?xí)貂；虼?；硝基；氨基?單-或二-(C廣CV烷基、羥基-C廣CV烷基和/或C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基)-氨 基；單-或二-(萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基；C廣Cr烷?；被?；苯曱酰 基-或萘甲?；被籨-CV烷基磺?；被?；苯基-或萘基磺?；被?，其 中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-CV烷基 取代；苯基畫或萘基-C廣C7-烷基磺?；z；絲；d畫CV烷基-絲；C廣C" 烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基；氨 基曱?；籒-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基)-M羰基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C,-C7-烷基)-M羰基；N-單-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、雜環(huán) 基、環(huán)烷基、萘基-、雜環(huán)基-、環(huán)烷基-或苯基-d-Cr烷基)-氨基羰基；氰 基；d-C7-亞鏈烯基或-亞鏈炔基；Q-CV亞烷基二氧基；氧硫基；亞磺酰 基；d-CV烷基亞磺?；?；苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基是未取 代的或者被一個或多個、特別是一至三個CrCV烷基取代；環(huán)烷基亞磺酰 基；雜環(huán)基亞磺?；槐交?或萘基-d-C7-烷基亞磺?；?；環(huán)烷基-Q-Cr 烷基亞磺酰基；雜環(huán)基-d-CV烷基亞磺?；换酋；?；C廣CV烷基磺?；?苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別 是一至三個C廣CV烷基取代；環(huán)烷基磺酰基；雜環(huán)基磺?；?；苯基-或萘基 畫C廣O烷基磺酰基；環(huán)烷基-C廣CV烷基磺?；浑s環(huán)基-C廣CV烷基磺?；?； 氨磺?；?；N-單-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、萘基-、 雜環(huán)基-、環(huán)烷基-或苯基-CrCV烷基)-氨基磺?；?；N-單-、N，-單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(d陽C7-烷基、羥基曙d畫c"烷基和/或<:1-<:7畫烷狄-<:1-(:7-烷基)-^JJ^氛基和N-單-、N，-單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(d-CV烷基、 羥基-C廣CV烷基和/或C廣C7-烷氧基-C廣C7-垸基)^J^磺?；被?br> 3.權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1是d-CV烷基或C3-Cnr環(huán)烷基。
4. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中 R2和R3各自獨(dú)立地是氫。
5. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中 R4是d-CV烷基或Qrd(r環(huán)烷基。
6. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中 RS是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環(huán)烷基，其中每個是未取代 的或者被一至三個選自下列的取代基取代鹵素、苯基或萘基、羥基、d-CV烷lL&、 、單-或二-(CrCV烷基)-絲、C廣C"烷酰基M、 C廣Cr烷基-磺?；z、苯基-或萘基磺?；被?、苯基-或萘基-d-C7-烷基磺j^M、 <:1-<:7-烷|1&-<:1-<:7-烷|^、羥基-d-C7曙烷猛、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基陽C廣C7-烷基氧基、d陽cv烷?；趸?、硝基、羧基、CrC7-烷l^-羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基 絲、M曱?；?、N-單-或N，N-二-(d-C7畫烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d畫CV 烷基-或萘基-d-CV烷基-)氨基甲?；蚇-單-或N,N-二-(C廣CV烷基-、苯 基-、萘基-、苯基畫C廣C7-烷基-或萘基畫d畫C7-烷基-)氨磺酰基、絲、C廣C" 烷基和取代的或未取代的雜環(huán)基。
7. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中RS是d-C7-烷基或包含至少一個選自O(shè)、 N或S的雜原子的5至10 元單-或二環(huán)雜環(huán)基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代鹵素、苯基或萘基、羥基、c廣Cr烷氧基、M、單-或二-((:1-<:7-烷基)-M、 c廣cv烷?；鵡^、 C廣C"烷基-磺?；鵡J^苯基-或萘基磺?；被?、苯基-或萘基-d-C7-烷基磺?；鵡J^、 d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、羥基-c廣cv烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基漏或萘基-C廣C7曙烷基氧基、c廣cv烷酰基氧基、硝基、羧基、d-cv烷氧基-羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基絲、M甲?；-單-或N，N曙二國(C廣C7-烷基-、苯基畫、萘基-、苯基-C廣CV 烷基-或萘基-C廣CV烷基-)氨基甲酰基和N-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基-、苯基-、萘基誦、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣C7-烷基畫)氨磺酰基、M、 c廣cv烷基和取代的或未取代的雜環(huán)基。
8. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中RS是甲基、異丁基、四氫吡喃基或吡溱基，其中每個是未取代的或者 被一至三個選自下列的取代基取代苯基、羥基、甲基或四氫吡喃基。
9. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中 X是CH2。
10. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中x是o。
11. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中Y是畫C(O)-。
12. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中 Y是畫C(O)O國。
13. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲咪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、壹啉基，優(yōu)選 是苯基或吲咮基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個 選自下列的取代基取代式-(C。-C"亞烷基HX)r-(CrCT亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H取代基， 其中Q-亞烷基代表存在一個鍵而非結(jié)合的亞烷基，r和s各自獨(dú)立地是0 或1 ，并且每個X和Y如果存在并且各自獨(dú)立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O-、 -NV-CO-、 -CO畫NV-、 -NV-S02-、 -S02-NV、 -NV隱CO-NV畫、 畫NV曙CO畫O-、畫O-CO-NV畫、-NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的 未取代的或取代的烷基，特別選自CrCV垸基，或是苯基、萘基、苯基-或萘基-CrC7-烷基和自素-d-C7-烷基；其中所述的式-(CVC7-亞烷 基)-(X)r-(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(CVC7-亞烷基)-H取代基優(yōu)選是Q-CV烷基； 羥基-C廣CV烷基；d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基；C廣C7-烷氧基-C廣CV烷氧基 畫d畫C"烷基；C廣C7-烷?；趸?C廣C7-烷基；^J^-C廣C7畫烷基，例如M 甲基；(N-)單-或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-C廣CV烷基；C廣C7-烷氧基 -C廣C7-烷基M-C廣C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基-d-C7-烷基；單-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-M-d-C7-烷基；d-CV烷?；鵡J^d-C7-烷基； C廣C7-烷基-0-CO-NH-d-CV烷基；CVO烷基磺?；被?d-C7-烷基； C廣C7畫烷基-NH-CO-NH-d畫C7畫烷基；C廣C7-烷基畫NH畫S02國NH-d匿C7-烷基； C廣Cr烷氧基；羥基-Cr(V烷氧基；CrCV烷氧基-d-C7烷氧基；C廣Cr 烷?；趸?單-或二-(d-C"烷基)-氛基;單-二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-CrC7-烷基氨基；d-C7-烷?；被籆廣CV烷 基磺?；鵐; C廣C7-烷氧基-M;鹵素-d-C"烷氧基a&;羥基-C廣CV 烷氧基羰基；d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基；M-d-C7-烷氧基羰基； (N-)單-(d-C7-烷基)-氨基-CrC7-烷氧基羰基；d-CV烷?；被?d-C7-烷 氧基羰基；N畫單-或N，N畫二畫(C廣CV烷基)-tJ^絲；N-C廣C7-烷氧基-C廣C7畫 烷基氨基甲酰基和N-單-或N，N-二-(d-C7-烷基)-M磺?；?br> 14.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其具有式IA，<formula>formula see original document page 14</formula>其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如前iii又利要求中任意一項(xiàng)
15.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其具有式IB，<formula>formula see original document page 14</formula>定義的。式IC，<formula>formula see original document page 15</formula>或式ID，<formula>formula see original document page 15</formula> (ID)其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng) 定義的。
16. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其用于診 斷性或治療性治療溫血動物。
17. 前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其根據(jù)權(quán) 利要求16用于治療取決于腎素活性的疾病。
18. 權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽在制備用 于治療取決于腎素活性的疾病的藥物組合物中的用途。
19. 權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽在治療取 決于腎素活性的疾病中的用途。
20. 藥物制劑，該藥物制劑包含權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的式I化 合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體物質(zhì)。
21. 治療取決于腎素活性的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的 溫血動物、特別是人類施用藥用有效量的權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)的式 I化合物或其可藥用鹽。
22. 制備權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽的方 法，該方法包括將式II的酸或其反應(yīng)衍生物其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合 物中定義的并且PG是保護(hù)基，與(i)式III的氨基化合物在縮合條件下反應(yīng)R4(R5Y)RNH (III)其中R4、 W和Y如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義 的，并且將產(chǎn)生的式IV化合物的羰基還原為亞曱基其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 Ar和PG如式II和III化合物中 定義的，除去保護(hù)基PG后，得到式I化合物，其中R、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)定義的；或者(ii)與式V的M化合物反應(yīng)其中R4如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義的，得到 式VI化合物，R4-NH其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如權(quán)利要求l至17中任意一項(xiàng)的式I 化合物中定義的并且PG是保護(hù)基，并且 將皿還原，得到式VII化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Ar和PG如式VI化合物中定義的，并且 將式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng)R5畫Y國Z (VIII)其中RS和Y如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義的并 且Z是離去基團(tuán)，除去保護(hù)基PG后，得到相應(yīng)的式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權(quán)利要求l至17中任意一項(xiàng)定義的。
23.制備權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽的方 法，該方法包括將式IX的醛其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如權(quán)利要求l至17中任意一項(xiàng)的式I化合 物中定義的并且PG是保護(hù)基，(i)與式III的M化合物在還原性胺化的條件下反應(yīng)，其中R4、 R5 和Y如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義的，并且除去保 護(hù)基PG后，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar 如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)定義的；(ii)與式V的M化合物在還原性胺化的條件下反應(yīng)，其中R"如權(quán)利 要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義的，得到式VII化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如權(quán)利要求l至17中任意一項(xiàng)的式I 化合物中定義的并且PG是保護(hù)基，然后將式(VII)化合物與式VIII化合物反應(yīng)，其中R5和Y如權(quán)利要求 1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義的并且Z是離去基團(tuán)，除去保護(hù)基 PG后，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權(quán)利 要求1至17中任意一項(xiàng)定義的。
24.制備權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽的方 法，其中R1是羥基，該方法包括i)將式X化合物氧化R4 (X)其中R3、 R4、 R5和Y如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中 定義的并且PG是保護(hù)基，得到式XI化合物或者R4 (XI)其中R3、 R4、 RS和Y如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中 定義的并且PG是保護(hù)基；ii)將式XI化合物與式XII的金屬試劑反應(yīng)，Ar-X-CHRLCHrMg-Hal (XII)其中R1 、 Ar和X如權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的式I化合物中定義 的并且Hal是鹵素，除去保護(hù)基PG后，得到相應(yīng)的式I化合物，其中 R1、 R2、R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權(quán)利要求l至17中任意一項(xiàng)定義的。
25. 權(quán)利要求22至24中任意一項(xiàng)的方法，其中在任何一種或多種方 法后提及-將可獲得的式I化合物或其保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物； -將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽； -將可獲得的游離的式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化 合物的異構(gòu)體混合物分離為單一的異構(gòu)體。
26. 權(quán)利要求22至25中任意一項(xiàng)的方法，其中在任何原料中，除了 特別的保護(hù)基PG之外，可以存在另外的保護(hù)基，并且在適合的階段除去 任何保護(hù)基以獲得相應(yīng)的式I化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的3，4-二-、3，3，4-二-、3，4，4，-三-和3，3，4，4-四-取代的吡咯烷化合物，這些化合物用于診斷性和治療性治療溫血動物，特別是用于治療取決于不當(dāng)?shù)哪I素活性的疾病(＝障礙)；此類化合物在制備用于治療取決于不當(dāng)?shù)哪I素活性的疾病的藥物制劑中的用途；此類化合物在治療取決于不當(dāng)?shù)哪I素活性的疾病中的用途；包含所述的取代的吡咯烷化合物的藥物制劑，和/或治療方法，該方法包括施用所述的取代的吡咯烷化合物，制備所述的取代的吡咯烷化合物的方法，以及用于合成它們的新的中間體和部分步驟。取代的吡咯烷化合物特別是式(I)，其中取代基如說明書中所描述的。
文檔編號C07D207/09GK101466668SQ200780021365
公開日2009年6月24日 申請日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日
發(fā)明者E·L·J·洛蒂瓦, J·K·麥鮑姆, P·比爾邁耶 申請人:諾瓦提斯公司