專利名稱：：作為g蛋白偶聯(lián)受體(gpr119)激動劑的氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法作為G蛋白偶聯(lián)受體(GPR119)激動劑的氮雜環(huán)丁烷衍生物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動劑。特別地，本發(fā)明涉及GPR119激動劑，其可用于治療肥胖癥(例如作為飽滿感調(diào)節(jié)劑)、代謝綜合征和糖尿病。肥胖癥的特征為相對于身材的過多的脂肪組織質(zhì)量。臨床上，體脂量通過體重指數(shù)(BMI;體重(kg)/身高(m)勺或腰圍進(jìn)行評價。當(dāng)個體的BMI大于30且存在確定的超重的醫(yī)學(xué)后果時，其被認(rèn)為肥胖。一段時期內(nèi)醫(yī)學(xué)上接受的觀點認(rèn)為，體重增加，尤其是由于腹部體脂導(dǎo)致的體重增加，與糖尿病、高血壓、心臟病以及許多其他健康并發(fā)癥例如關(guān)節(jié)炎、卒中、膽囊疾病、肌肉和呼吸疾患、背痛甚至某些癌癥的風(fēng)險增加有關(guān)。治療肥胖癥的藥理學(xué)方法主要與通過改變能量攝取和消耗之間的平衡來減少脂肪量有關(guān)。許多研究已經(jīng)清楚地確定了肥胖和與能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)的大腦回路之間的聯(lián)系。直接和間接的證據(jù)表明，除許多神經(jīng)肽途徑(例如神經(jīng)肽Y和黑皮質(zhì)素)以外，能量攝取和消耗的中樞控制牽涉血清素能、多巴胺能、腎上腺素能、膽堿能、內(nèi)源性大麻素、阿片樣物質(zhì)和組胺能途徑。下丘腦中樞還能感知與維持體重和肥胖程度有關(guān)的外周激素例如胰島素和痩素，以及脂肪組織衍生肽類。針對與胰島素依賴性I型糖尿病和非胰島素依賴性II型糖尿病有關(guān)的病理生理學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用，并且不能充分地處理在高比例的患者中的血脂異常和高血糖。治療通常集中于個體患者的需要，采用飲食、鍛煉、降血糖藥劑和胰島素進(jìn)行，然而對新的抗糖尿病藥劑，特別是那些可以更好地耐受并且不良反應(yīng)更少的藥劑，仍然有持續(xù)的需求。類似地，代謝綜合征(X綜合征)將人們置于冠狀動脈疾病的高風(fēng)險狀態(tài)中，其特征為一組危險因素，包括向心性肥胖(腹部脂肪組織過量)、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯和低HDL膽固醇以及高血壓。心肌缺血和微血管疾病是己確認(rèn)的與未經(jīng)治療或控制不良的代謝綜合征有關(guān)的病態(tài)。對新的抗肥胖癥藥劑和抗糖尿病藥劑，尤其是那些耐受良好、不良反應(yīng)很少的藥劑，具有持續(xù)的需求。GPR119(以前稱為GPR116)為在WO00/50562(其中公開了人和大鼠的受體)中鑒定為SNORF25的GPCR，US6,468,756還公開了小鼠的受體(登錄號AAN95194(人)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。在人類中，GPR119在胰、小腸、結(jié)腸和脂肪組織中表達(dá)。人GPR119受體的表達(dá)譜表明其作為治療肥胖癥和糖尿病的靶點的潛在效用。國際專利申請WO2005/061489、WO2006/070208和WO2006/067532公開了作為GPR119受體激動劑的雜環(huán)衍生物。國際專利申請WO2006/067531公開了GPR119受體激動劑。本申請優(yōu)先權(quán)日以后公布的國際專利申請WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962和WO2007/003964也公開了GPR119受體激動劑。本發(fā)明涉及GPR119的激動劑，其可用于治療糖尿病和用作飽滿感外周調(diào)節(jié)劑，例如用于治療肥胖癥和代謝綜合征。發(fā)明概述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(I)為GPR119的激動劑，可用于治療糖尿病和用作飽滿感的外周調(diào)節(jié)劑，例如用于治療肥胖癥和代謝綜合征。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽-10X=W(I)其巾w為CR2或氮；V和X各自獨立地為CR或氮；U和Y各自獨立地為CR"或氮，條件是U、V、W、X和Y中至多有3個為氮；W為苯基、萘基、6-至10-元雜芳基、6-元雜環(huán)基、<:3.8環(huán)烷基、2，3-二氫苯并呋喃基或<:3.8垸基；它們中任一個可以任選地被至多3個選自鹵素、C—4烷基、Cm稀基、C2—4炔基、CM鹵代烷基、(CH2)mCN、C(0)nr9r10、C(o)r6、s(o)nR6、S02nr9r10、NR"C(0)NR9r10、(CH2)mOR5、(CH;苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個CM烷氧基、鹵素、氰基、Cl4焼基、d.4鹵代垸基、(CH2)mCN、C(0)NR9R10、C(O)R6、S(0)nR6、S02NR9R10、NRUC(0)NR9r10或(CH2)mOR5基團(tuán)取代；R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、Cm焼基、<:2.4烯基、C2—4炔基、CM鹵代垸基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)NR9R10、S(0)2NR9R1Q、NR"C(0)NR9r"、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、Cm院基、d，4烷氧基、羥基、CM鹵代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)NRV0、C(O)R6、NR1^(0)NR9r^或S02NR9R1()取代；或者W和W基團(tuán)或R和鄰近的W基團(tuán)可形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，兩者中任一個可任選地被鹵素、Cm院基、Cm鹵代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(O)R6、C(0)NR9R10或S02NR9R10取代；R5為氫、Cm院基、C,-4鹵代烷基、(CH2)mNR7R8或(CH2)m苯基，所述苯基可任選地被鹵素、C,-4垸基、d-4烷氧基、C,.4鹵代垸基或CN取代；R6為任選地被羥基或NR7R8取代的CM垸基；W和RS獨立地選自氫和CM烷基，或者R"和RS可形成任選地被羥基或甲基取代的5-至7-元雜環(huán)；W和111()獨立地選自氫和任選地被羥基或NI^RS取代的d-4烷基，或者，W和R^—起可形成任選地被羥基或Cm焼基取代的5-或6-元雜環(huán)；R"為氫或甲基；m為0、1、2或3;且n為0、1或2;條件是當(dāng)W為CR2，V和X為CR3，且U和Y為CR4時，則R1不為在氮上被苯基或6-元含氮雜芳基取代的哌啶-4-基?？梢蕴峒暗奶厥獾囊唤M化合物為式(n)的化合物和其藥學(xué)上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(ii)其中W為CR2或氮；V和X各自獨立地為CRS或氮；U和Y各自獨立地為CR"或氮，條件是U、V、W、X和Y中至多有3個為氮；Ri為苯基、萘基、6-至10-元雜芳基、6-元雜環(huán)基、(:3.8環(huán)烷基、2，3-二氫苯并呋喃基或C3—8烷基；它們中任一個可以任選地被至多3個選自鹵素、d-4烷基、C2—4烯基、C2-4炔基、C-4鹵代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH^苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個q-4烷氧基基團(tuán)取代；R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、Cm院基、C2-4烯基、C2-4炔基、CM鹵代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、Cm烷基、CM烷氧基、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(0)NR9r"或S02NR9R10取代；或者f和W基團(tuán)或R和鄰近的W基團(tuán)可形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，兩者中任一個可任選地被鹵素、Cm院基、Cm鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9r"或802服9111()取代；R5為氫、Cm綜基、cl4鹵代垸基、(CH2)m苯基或(CH2)mNR7R8;W為任選地被羥基取代的Cm院基；117和118獨立地選自氫和Cm院基；rs和r"獨立地選自氫和任選地被羥基取代的cm垸基，或者，W和R^—起可形成任選地被羥基取代的5-或6-元雜環(huán)；m為0、1、2或3;且n為0、1或2;條件是當(dāng)W為CR2，V和X為CR3，且U和Y為CR4時，則R1不為在氮上被苯基或6-元含氮雜芳基取代的哌啶-4-基。特別關(guān)心的一亞組化合物為式(III)所代表的化合物V和X各自獨立地為CR"或氮；U和Y各自獨立地為CR"或氮，條件是U、V、X和Y中至多有3個為氮；Ri為苯基、萘基、6-至10-元雜芳基、6-元雜環(huán)基、(^3.8環(huán)垸基、2，3-二氫苯并呋喃基或(:3.8烷基；它們中任一個可以任選地被至多3個選自鹵素、Cw烷基、<:2.4烯基、<:2_4炔基、d-4鹵代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、其中:13(CH2)m苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個Q-4烷氧基基團(tuán)取代；R2選自鹵素、Cm院基、<:2.4烯基、C2-4炔基、CM鹵代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、Cl4院基、C,-4鹵代烷基、(CH2)mCN、S(0)nr6、C(0)NR9r"或S02NR9r"取代；113獨立地選自氫、鹵素、CL4烷基、C24烯基、C2V炔基、C,4鹵代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)R6;W獨立地選自氫、鹵素、d4烷基、C2-4烯基、C2—4炔基、C"4鹵代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)Jl6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、d-4烷基、CM鹵代烷基、(CH2)mCN或S(0)nR6取代；或者R2和R3基團(tuán)可形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，兩者中任一個可任選地被鹵素、d—4烷基、Cm鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mor5、S(0)nr6、C(0)NR9r^或S02NR9r'o取代；R5為氫、C,V烷基、CM鹵代垸基、(CH2)m苯基或(CH2)JvfR7R8;RS為任選地被羥基取代的Cm院基；R7和R8獨立地選自氫和CM烷基；W和RW獨立地選自氫和任選地被羥基取代的CL4垸基，或者，W和R^—起可形成任選地被羥基取代的5-或6-元雜環(huán)；m為0、1、2或3;且n為0、1或2;或其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)W為CR2，V和X為CR3，且U和Y為CR4時，則R1不為在氮上被苯基或6-元含氮雜芳基取代的哌啶-4-基。式(I)和(II)的化合物的分子量適當(dāng)?shù)氐陀?00，特別地低于600，特別地低于500。在本發(fā)明的一個實施方案中，U、V、W、X和Y均不代表氮。在本發(fā)明的第二實施方案中，U、V、W、X和Y中的1個，例如X或Y，代14表氮。在本發(fā)明的第三實施方案中，U、V、W、X和Y中的2個，例如X和Y、U和Y、V和X、或X和U，代表氮。在本發(fā)明的第四實施方案中，U、V、W、X和Y中的3個，例如X、Y禾卩U、或X、Y和V，代表氮。R'適當(dāng)?shù)貫楸交?、吡啶基?:3.8垸基，特別地為苯基；它們?nèi)芜x地被至多3個如上所述的基團(tuán)取代。當(dāng)R'被取代時，其被1或2個基團(tuán)適當(dāng)?shù)厝〈Ｌ貏e關(guān)心的Ri取代基為cm烷基、cm垸氧基、芳基、芳氧基、芐氧基和三氟甲氧基。W適當(dāng)?shù)卮肀交?-元雜芳基基團(tuán)，兩者中任一個可如上所述地任選地被取代。當(dāng)R"基團(tuán)被取代時，其被1或2個基團(tuán)適當(dāng)?shù)厝〈?。特別關(guān)心的R2取代基為(CH^CN(如CN)和S(0)nR6。rs適當(dāng)?shù)卮須?、cm烷基或鹵素，特別是氫。W適當(dāng)?shù)卮須洹l4烷基或鹵素，特別是氫。RS適當(dāng)?shù)卮鞢m院基、Cm鹵代垸基或(CH2^苯基。在本發(fā)明的一個實施方案中，W代表Cm院基。在本發(fā)明的第二實施方案中，^代表被羥基取代的cm烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"和R^獨立地代表氫或任選地被羥基或NR&s取代的CM烷基。在本發(fā)明的第二實施方案中，W和R'o—起形成任選地被羥基取代的5-或6-元雜環(huán)。m適當(dāng)?shù)貫?、l或2;特別地為0或1。n適當(dāng)?shù)貫?或2。適當(dāng)?shù)?，X和V各自獨立地代表N或CR3，例如N和N;CR3和CR3;或N和CR3，其中W代表氫、cl4垸基或鹵素，特別是氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，W和W基團(tuán)形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，它們?nèi)芜x地被鹵素、C"烷基、cl4鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9R"或S02NR9r"取代(例如R2和R3基團(tuán)形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，它們?nèi)芜x地被鹵素、Cm院基、d-4鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5或S(0)。R6取代)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，W和W基團(tuán)不形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)。15雖然對于各個變量的優(yōu)選基團(tuán)已在上文針對各個變量分別地列出，但本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中式(I)中幾個或各個變量選自所述針對各個變量的優(yōu)選的、更優(yōu)選的或特別列出的基團(tuán)。因此，本發(fā)明意在包括優(yōu)選的、更優(yōu)選的和特別列出的基團(tuán)的所有組合?？商峒暗谋景l(fā)明的特定化合物為包括在實施例中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。除非另有說明，本文中所用的"垸基"以及其他在英文中含有前綴"alk"的基團(tuán)例如烯基、炔基等，意指直鏈或支鏈的碳鏈或其組合。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基例如正戊基、2-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基等。"烯基"、"炔基"等術(shù)語包含至少具有一個不飽和碳-碳鍵的碳鏈。術(shù)語"鹵代烷基"包括被一個或多個鹵素原子特別是氟原子取代的烷基，例如CH2F、CHF2和CF3。術(shù)語"環(huán)烷基"表示不含雜原子的碳環(huán)，包括單環(huán)飽和和部分飽和的碳環(huán)。環(huán)垸基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。部分飽和的環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括環(huán)己烯。環(huán)烷基通常共含有3至8個環(huán)碳原子，例如3至6個。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子。術(shù)語"芳基"包括苯基和萘基，尤其是苯基。除非另有說明，術(shù)語"雜環(huán)基"包括5-至6-元單環(huán)飽和的和部分飽和的環(huán)，其含有至多3個選自N、O和S的雜原子。雜環(huán)的實例包括四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻吩、四氫噻喃、吡咯烷、哌啶、[1,3]二噁烷、噁唑垸、哌嗪、嗎啉等。雜環(huán)的其他實例包括含硫環(huán)的氧化形式，因此，四氫噻吩l-氧化物、四氫噻吩1,1-二氧化物、四氫噻喃1-氧化物以及四氫噻喃l，l-二氧化物也被當(dāng)作雜環(huán)。除非另有說明，術(shù)語"雜芳基"包括單和雙環(huán)5-至10-元(例如單環(huán)5-或6-元)雜芳環(huán)，其含有至多4個選自N、O和S的雜原子。所述雜芳環(huán)的實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括雙環(huán)芳香雜環(huán)基，其中5-或6-元雜芳環(huán)與苯環(huán)或另一個芳香雜環(huán)基稠合。所述雙環(huán)芳香雜環(huán)基環(huán)的例子有苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉和嘌呤。本文中所述的化合物可含有一個或多個不對稱中心，且可由此產(chǎn)生非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這種可能的非對映異構(gòu)體及其外消旋混合物，其基本上純的拆分的對映異構(gòu)體，所有可能的幾何異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽。所示的上述式(I)在某些位點沒有確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定立體異構(gòu)體。在制備所述化合物的合成過程中，或采用對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)化過程中，該過程的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體混合物。當(dāng)式(I)的化合物的互變異構(gòu)體存在時，本發(fā)明包括任何可能的互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其混合物，除非特別畫出或另外說明。當(dāng)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以溶劑合物或多晶型物的形式存在時，本發(fā)明包括任何可能的溶劑合物和多晶型。對形成溶劑合物的溶劑沒有特別的限制，只要所述溶劑是藥學(xué)上可接受的。例如可使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表示由藥學(xué)上可接受的的無毒堿或酸所制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時，其相應(yīng)的鹽可由藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無機堿和有機堿)方便地制備。得自所述無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(n價和i價)、高鐵、亞鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。得自藥學(xué)上可接受的的有機無毒堿制備的鹽包括伯、仲、叔胺，以及環(huán)胺和取代的胺例如天然和合成的取代胺。其他可形成鹽的藥學(xué)上可接受的有機無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、iV',iV'-二芐乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、W-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎琳、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時，其相應(yīng)的鹽可由藥學(xué)上可接受的的無毒酸(包括無機和有機酸)方便地制備。所述酸包括如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、17樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。由于式(I)的化合物是為藥用的，其優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如至少60%純、更合適地至少75%(例如90%或95%)純、尤其是至少98%純(％基于重量/重量)。式(I)的化合物可按如下制備，其中各種基團(tuán)如上述定義。式(I)的某些化合物可如路線1所述制備。氮雜環(huán)丁烷1可商購或如Syn.Comm.,33(24),4297-4302;2003中所述制備。氮雜環(huán)丁烷2可以通過在溶劑例如乙醇中在炭載鈀的存在下界氫源例如三乙胺和甲酸處理1而制備。類型4的化合物可通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉使醛3還原性胺化而制備。羥基可轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)例如甲磺酰基，在堿存在下，允許用酚6替換所述離去基團(tuán)，提供式00的化合物?；蛘?，類型4的化合物可通過其與對應(yīng)的酚6用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的Mitsonobu反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化為式(I)的氮雜環(huán)丁垸。路線1式(I)類的化合物還可以如路線2所述制備。如此，包含氮保護(hù)基(在該情況下為2，4-二甲氧基芐基)的類型8的氮雜環(huán)丁烷可經(jīng)由活化的類型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>17的芳基硼酸酯或酸可與類型18的芳基鹵偶聯(lián)?；蛘撸龇蓟u可以包含羥基取代基。所述芳基硼酸或芳基鹵還可以替代為雜芳族化合物。171819路線4類型22的氟吡啶可類似地用標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備，如路線5所述。如此，類型20的芳基硼酸酯或酸可與二鹵代吡啶如21偶聯(lián)，提供類型22的氟吡啶。路線5其他的式(I)化合物可通過與上述方法類似的或本領(lǐng)域已知的方法制備。有關(guān)式(I)化合物的制備的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)見于實施例中。式(I)的化合物可單獨制備或作為化合物庫制備，所述化合物庫包括至少2個，例如5-1000個式(I)的化合物，更優(yōu)選10-100個式(I)的化合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法，采用溶液或固相化學(xué)，通過組合的"均分和混合(splitandmix)"方法或多并行(multipleparallel)合成法制備化合物庫。在式(I)化合物的合成中，中間體化合物中的不穩(wěn)定官能團(tuán)，例如羥基、羧基和氨基可以被保護(hù)。保護(hù)基可在式(I)的化合物合成的任何步驟去除，或存在于最終的式(I)的化合物上。有關(guān)可保護(hù)各種不穩(wěn)定官能團(tuán)的方法和分裂所得的被保護(hù)衍生物的方法的廣泛的討論可參見于例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.Greene禾口P.G,M.Wuts,(1991)Wiley-Interscience,NewYork，第二版。20如以上所定義的任何新的中間體可用于式(I)的化合物的合成，因此也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如上文所指示，式(I)的化合物用作GPR119激動劑，例如用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和糖尿病。為此用途的式(I)的化合物通常會以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明還提供為用作藥物的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明還提供藥物組合物，其用于治療由GPR119調(diào)節(jié)的疾病，從而預(yù)防或治療肥胖癥(例如通過調(diào)節(jié)飽滿感來治療)，或用于治療糖尿病，其包含藥學(xué)上可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述藥物組合物可任選地包含其他治療成分或輔劑。所述組合物包括適于口服、直腸和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是在任何特定病例中最適合的途徑取決于特定的主體以及為其而給藥所述有效成分的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。所述藥物組合物可以以單位劑型方便地提供，并以任何藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。實際上，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為緊密混合物中的活性成分，可根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)與藥用載體合并。根據(jù)期望的用于給藥例如口服或腸胃外(包括靜脈)給藥的制劑形式，所述載體可以采用各種各樣的形式。因此，所述藥物組合物可作為適于口服給藥的離散單位提供，例如膠囊、扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分。此外，所述組合物可以作為散劑、顆粒劑、溶液劑、在水成液中的混懸劑、非水液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑提供。除上述普通劑型外，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可通過控制釋放的方法和/或遞送裝置給藥。所述組合物可通過任何藥學(xué)方法制備。通常，這些方法包括將所述活性成分與含有一種或多種必需成分的載體結(jié)合的步驟。通常，所述組合物通過將所述活性21成分與液體載體或細(xì)分的固態(tài)載體或兩者均勻并緊密地混合而制備。然后，可方便將產(chǎn)品成形為所期望的外觀。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與一種或多種其他治療活性化合物結(jié)合，包含在藥物組合物中。所使用的藥用載體可以是，例如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在制備用于口服劑型的組合物的過程中，可采用任何合適的藥用介質(zhì)。例如水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑；而例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體可用于形成口服固體制劑，例如散劑、膠囊和片劑。因為片劑和膠囊給藥的方便性，它們?yōu)閮?yōu)選的使用固體藥用載體的口服劑量單位。任選地，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)進(jìn)行包衣。含有本發(fā)明組合物的片劑可任選地與一種或多種助劑或輔劑，通過壓縮或模壓制備。壓縮片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C器中將任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的以自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分壓縮而制備。模壓片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C器中模壓用經(jīng)惰性稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物而制備。每片優(yōu)選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個扁膠囊或膠囊優(yōu)選含有約0.05mg至約5g活性成分。例如，用于給人類口服給藥的制劑可含有約0.5mg至約5g活性成分，其與適當(dāng)和合適量的載體材料(約為總組合物的約5%至約95%)混合。單位劑型通常會含有約lmg至約2g的活性成分，典型地含有25mg、50mg、層mg、200mg、300mg、柳mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。適于腸胃外給藥的本發(fā)明藥物組合物可以制備為在水中的活性化合物的溶液劑或混懸劑?？杉尤脒m當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，例如羥丙基纖維素。分散劑還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。此外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長。適于注射施用的本發(fā)明藥物組合物包括無菌水溶液或分散劑。此外，所述組合物可以為無菌粉末的形式，用于臨時制備上述無菌水溶液或分散劑。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的，并且為容易的注射必須是有效流動的以使之容易的注射。所述藥物組合物在生產(chǎn)和存儲條件下必須是穩(wěn)定的；因此，其優(yōu)選應(yīng)防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含有如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及其適當(dāng)?shù)幕旌衔锏姆稚⒔橘|(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以為適于局部施用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏劑、洗劑或撲粉等。此外，所述組合物可以為適于在經(jīng)皮裝置中使用的形式。這些制劑可利用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)常規(guī)加工方法制備。例如，通過將親水材料和水與約5重量％至約10重量％的所述化合物一起混合而制備乳膏或軟膏劑，以生產(chǎn)具有期望稠度的乳膏或軟膏劑。本發(fā)明的組合物可以為適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優(yōu)選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域常用的其他材料。所述栓劑可通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然后在模具中放冷成型而方便地制備。除了前述的載體成分外，上述藥物制劑可適當(dāng)?shù)匕环N或多種其他載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。而且，還可包含其他輔劑以使得所述制劑與預(yù)期的受者血液等滲。因此，含有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物也可以制備為散劑或液體濃縮劑的形式。通常，0.01mg/kg至約150mg/kg體重/天，或約0.5mg至約7g/患者/天的劑量水平在治療上述病癥中是有效的。例如，肥胖癥可以通過給藥約0.01-50mg/kg體重/天，或者約0.5mg-3.5g/患者/天的本發(fā)明化合物而有效地治療。然而應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何特定患者的具體劑量水平會取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥和在治療中的特定疾病的嚴(yán)重性。式(I)的化合物可用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥。23因此，本發(fā)明還提供用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。其中GPR119起作用的疾病或病癥包括肥胖癥和糖尿病。在本申請的范圍內(nèi)，肥胖癥的治療意在包括例如通過降低食欲和體重，維持體重降低和防止反彈來治療疾病或癥狀如肥胖癥和其他與過量的食物攝取相關(guān)的飲食障礙，以及治療糖尿病(包括1型和2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，胰島素抵抗，和糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、心血管并發(fā)癥和血脂異常)。以及治療對攝入的脂肪異常敏感而導(dǎo)致功能性消化不良的患者。本發(fā)明的化合物也可用于治療代謝疾病，例如代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓。本發(fā)明還提供用于調(diào)節(jié)飽滿感的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療肥胖癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療糖尿病(包括1型和2型糖尿病，特別是2型糖尿病)的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或嵩血壓的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療如上定義的病癥的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)治療如上定義的病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語"治療"包括治療性和預(yù)防性治療。與已知的GPR119激動劑相比，式(I)的化合物可顯示出有利的性質(zhì)，例如，所述化合物可顯示出改善的溶解度，從而改善吸收性質(zhì)和生物利用度，或?qū)τ米魉幬锏幕衔镉欣钠渌再|(zhì)。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可單獨或與一種或多種其他治療活性化合物聯(lián)合給藥。所述其他治療活性化合物可用于治療與式(I)的化合物所治療疾病相同疾病或病癥，或不同的疾病或病癥。所述治療活性化合物可同時、先后或單獨給藥。式(I)的化合物可與其他治療肥胖癥和/或糖尿病的藥物一起給藥，例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺酰脲及類似物、雙胍類、oc2激動劑、格列酮類、PPAR-Y激動劑、混合的PPAR-ot/Y激動劑、RXR激動劑、脂肪酸氧化抑制劑、a-葡糖苷酶抑制劑、卩-激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂劑、糖原磷酸化酶抑制劑、抗肥胖癥藥劑例如胰脂肪酶抑制劑、MCH-1拮抗劑和CB-1拮抗劑(或反相激動劑)、胰淀素拮抗劑、脂氧合酶抑制劑、生長抑素類似物、葡萄糖激酶活化劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素信號激動劑、PTP1B抑制劑、糖異生抑制劑、抗脂肪分解齊lj(antilypoliticagents)、GSK抑制劑、加蘭肽受體激動劑、厭食劑、CCK受體激動劑、瘦素、血清素能/多巴胺能抗肥胖癥藥物、重攝取抑制劑例如西布曲明、CRF拮抗劑、CRF結(jié)合蛋白、擬甲狀腺素化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或山梨醇脫氫酶抑制劑。包括給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種其他抗肥胖癥藥劑的聯(lián)合治療，代表本發(fā)明的另一個方面。本發(fā)明還提供治療哺乳動物例如人類的肥胖癥的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑用于治療肥胖癥的用途。本發(fā)明還提供式0O的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)與另一種抗肥胖癥藥劑聯(lián)合用于治療肥胖癥的藥物的用途。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑可同時、先后或單獨給藥。聯(lián)合給藥包括給藥包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑的制劑，或者同時或單獨給藥每種藥劑的不同制劑。在式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖藥劑的藥理學(xué)性質(zhì)允許的情況下，可優(yōu)選聯(lián)合給藥所述兩種藥物。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種抗肥胖癥藥劑在生產(chǎn)治療肥胖的藥物中的用途。.本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和另一種抗肥胖癥藥劑，以及藥學(xué)上可接受的的載體。本發(fā)明還包括這些組合物在上述方法中的用途。GPR119激動劑特別地與中樞作用性抗肥胖癥藥劑聯(lián)用。根據(jù)本發(fā)明此方面的用于聯(lián)合治療的另一種抗肥胖癥藥劑優(yōu)選為CB-1調(diào)節(jié)劑，例如CB-1拮抗劑或反相激動劑。CB-1調(diào)節(jié)劑的實例包括SR141716(利莫那班)和SLV-319((4S>(-)-3-(4-氯苯基甲基-7V-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-lH-吡唑-l-咪唑羧酰胺)；以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781、WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728以及其中的參考文獻(xiàn)中公開的那些化合物。己表明其中GPR119起作用的其他疾病或病癥包括在WO00/50562和US6,468,756中描述的那些，例如心血管病癥、高血壓、呼吸病、妊娠畸形、胃腸道病癥、免疫病變、肌肉骨骼病癥、抑郁、恐怖癥、焦慮、情緒障礙和阿爾茨海默氏病。本申請說明書中引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請均引入本文作為參考，如同各個出版物均特別而各自地表明以全文引入本文作為參考。26本發(fā)明將通過參考以下實施例進(jìn)行描述，所述實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為對本發(fā)明范圍的限制。LCMS實驗方案WatersXterraMSCI8，5pm(4.6x50mm,流速1.5mL/min)，在12min內(nèi)用含0.1%(體積/體積)銨的H20-MeCN梯度洗脫，在215和254nmUV檢測。梯度信息0.0陽8.0min:從95%H20-5%MeCN升至5。/。H20-95%MeCN;8.0-9.9min:保持在5%H20-95%MeCN;9.9—10.0min:回到95%H20-5%MeCN;10.0-12.0min:保持在95%H20-5%MeCN。采用以陽離子(ESI+)或陰離子(ESr)模式的電噴霧電離源獲得質(zhì)譜圖。制備LCMS實驗方案用于質(zhì)譜指導(dǎo)的高效液相色譜純化的梯度如下WatersXterraMSC18，5toi(19x50mm，流速25mL/min)，在10min內(nèi)用含0.1。/。(體積/體積)銨的H20-MeCN梯度洗脫，在215和254nmUV檢測。0.0-0.50min:保持在95%H20-5%MeCN;0.5-7.5min:從95%H20-5%MeCN升至50/。H20-95%MeCN;7.5-8.4min:保持在5%H20-95%MeCN;8.4隱8.5min:回到95%H20-5%MeCN;8.5畫10,0min:保持在95%H20-5%MeCN。采用以陽離子(ESI+)或陰離子(ESI';)模式的電噴霧電離源檢測分子離子。1000:1，柱后分流器使用LC-填充Acurate分流器。尾吹流量，含0.1%v/v甲酸的MeCN，lmL/min?？s寫和簡稱AcOH:乙酸；HPLC:高效液相色譜法；LCMS:液相色譜-質(zhì)譜法；RT:保留時間；rt:室溫；SCX:強陽離子交換色譜法。制備1:l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-醇向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-醇(30.5g，0.13mol)的乙醇(500mL)溶液中加入預(yù)混的三乙胺(55mL，0.39mol)和甲酸(15mL,0.39mol)的乙醇(100mL)溶液。加入炭載鈀(2.4g)，將混合物回流加熱3h。將混合物冷卻至rt，經(jīng)硅藻土過濾。向濾液加入4-苯氧基苯甲醛(30.4g,0.15mo1)，將混合物攪拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(108g，0.51mol)。在rt下攪拌24h后，將反應(yīng)混合物傾入1MHC1，并用乙醚洗滌。含水混合物用飽和NaHC03溶液中和，產(chǎn)物用DCM萃取。將DCM溶液干燥(MgS04)，蒸發(fā)，提供標(biāo)題化合物RT=5.09min;m/z(ES+)=256.16[M+H]+。制備2:l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯在氮氛下在-40。C，向1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-醇(2g,7.8mmol)和三乙胺(制備1,2.4mL,17.0mmol)的DCM(30mL)溶液加入甲磺酰氯(0.75mL，9.7mmol)。在-40。C攪拌30min后，允許將混合物溫?zé)嶂羠t。用乙醚(400mL)稀釋混合物，并用飽和NaHC03溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機溶液干燥(MgS04)并蒸發(fā)，提供標(biāo)題化合物:RT=5.85min;m/z(ES+)=334.11[M+H]+。制備3:4-(6-(甲磺?；?吡啶-3-基)苯酚將5-溴-2-甲磺酰基吡啶(3g，12.7mmol)、4-苯酚硼酸酯(phenolboronicacid)(2.1g,15.3mmol)、Na2C03(3M水溶液，5.1mL,15.3mmol)、[1，1'-二(二苯基膦基]二氯鈀(11)(0.9g,1.3mmol)和4:l，二甲氧基乙烷:乙醇(30mL)裝入微波管。在微波反應(yīng)器中，將混合物在120°C加熱20min。允許將反應(yīng)混合物冷卻至rt，然后將其經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，通過快速色譜法用40%-100%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，將粗物質(zhì)純化。將產(chǎn)物通過乙酸乙酯研磨進(jìn)一步純化，提供標(biāo)題化合物:RT=1.82min;m/z(ES+)=250.07[M+H]+。制備4:5-溴-2-(l-(4-苯氧基芐基銜雜環(huán)丁-3-基氧基)吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-醇(制備1,200mg)、5-溴-2-氟吡啶(166mg)和叔丁醇鉀(106mg)在四氫呋喃(2mL)中的混合物在rt下振蕩15h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。將有機溶液干燥(MgS04)并蒸發(fā)，提供標(biāo)題化合物RT=6.55min;m/z(ES+)=410.92[M+H]+。制備5:l-(2，4-二甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將三乙胺(35mL,251mmol)和甲酸(9.5mL,251mmol)的乙醇(100mL)溶液加入到1-二苯甲基氮雜環(huán)丁-3-醇(20g,84mmol)的乙醇(250mL)溶液中。加入炭載鈀，將混合物回流加熱lh。允許將混合物輕微地冷卻，然后經(jīng)硅藻土過濾，并用乙醇洗滌。將濾液轉(zhuǎn)移到2L圓底燒瓶中，加入2,4-二甲氧基苯甲醛(16.7g,lOOmmol)。在rt下攪拌10min后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(71g,335mmol)，并將混合物在rt下攪拌過夜。通過加入1MHC1終止反應(yīng)，然后用乙醚洗滌。水相用NaHC03中和并用DCM萃取。LCMS分析顯示，期望的化合物主要包含在水相中，且不能被DCM或乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)水相，將殘余物在DCM(250mL)、乙酸乙酯(250mL)和甲醇(100mL)的混合物中攪拌。過濾懸浮液，將濾液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中攪拌，濾去不溶物質(zhì)，蒸發(fā)濾液，提供標(biāo)題化合物:RT=3.22min;m/z(ES+)=224.16[M+H]+。希lj備6:l-(2，4-二甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯將1-(2，4-二甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-醇(制備5,10g，44.8mmol)和三乙胺(14mL,98.7mmol)的DCM(200mL)溶液冷卻至-40。C，然后滴加入甲磺酰氯(4.2mL,53.8mmo1)。將混合物在-40。C攪拌20min，然后用DCM稀釋，并用飽和NaHC03溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。將有機溶液干燥(MgS04)并濃縮，提供標(biāo)題化合物RT=3.94min;m/z(ES+)=302.03[M+H]+。制備7:5-(4-(l-(2，4-二甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧萄苯基)-2-(甲磺?；?吡啶將叔丁醇鉀(7.55g,67.3mmol)加入到4-(6-(甲磺?；?B比啶-3-基)苯酚(制備3，13.4g,53.8mmol)的二甲基亞砜(50mL)溶液中。將混合物在rt下攪拌20min，然后加入1-(2,4-二甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯(14.2g，95%,44.8mmol)的二甲基亞砜(25mL)溶液。將混合物在60°C加熱1h。允許將混合物冷卻至rt，然后在DCM和鹽水之間分配。然后用鹽水洗滌有機相。合并的鹽水洗液用乙醚萃取。將合并的有機物干燥(MgS04)并蒸30發(fā)。通過SCX純化，提供標(biāo)題化合物RT=5.00min;m/z(ES+)=454.98[M+H]+。N將三氟乙酸酐(4.2mL，29.6mmol)緩慢加入5-(4-(l-(2,4-二甲氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(甲磺?；?吡啶(制備7,6.7g,14.8mmol)和三乙胺(4.6mL,32.6mmol)的DCM(70mL)(冰浴)冷卻溶液。冷卻攪拌30min后，用DCM稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和NaHC03溶液洗漆。將有機溶液干燥(MgS04)，蒸發(fā)并用快速色譜法純化，提供標(biāo)題化合物:RT=4.45min;m/z(ES+)=400.84[M+H]+。制備9:5-(4-潔雜環(huán)丁-3-基氧基)苯萄-2-(甲磺酰基)吡啶oII將碳酸鉀(1.5g，11.1mmol)加入到2,2,2-三氟-l-(3-(4-(6-(甲磺酰基)口比啶-3-基)苯氧基)氮雜環(huán)丁-l-基)乙酮(制備8,3.0g,7.4mmol)在甲醇(60mL)和水(6mL)的混合物中的懸浮液中。將混合物在rt下攪拌lh。蒸發(fā)混合物，殘余物用20。/。的甲醇DCM溶液攪拌。過濾混合物，沖洗濾液通過二氧化硅短柱，再用20%的甲醇DCM溶液洗脫，然后用100%甲醇洗脫，提供標(biāo)題化合物RT=3.62min;m/z(ES+)=305.02[M+H]+。制備8:2,2,2陽l-基)乙酮丁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>制備10:4-(4-羥基苯基)-2-氰基吡啶在微波中，在酵C下，使4-溴-2-氰基吡啶(2.05g,11.21mmol)、4-(4,4，5，5-四甲基-1，3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)苯酚(2.47g，11.21mmol)、3MNa2C03(3.74mL,11.21mmol)和[l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(n)(0.82g,1.12mmol)在4:l乙二醇二甲醚:乙醇(10mL)中的混合物反應(yīng)。通過LCMS監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液。粗物質(zhì)通過快速色譜法純化，然后用乙醚研磨，提供標(biāo)題化合物RT=2.07min;m/z(ES+)=197.07[M+H]+。以下化合物通過與上述類似的方法制備。制備11:4'-甲磺?；?lián)苯-4-醇制備12:4-(5-甲磺?；铃V-2-基)苯酚制備13:3-(6-羥基吡啶-3-基)節(jié)腈制備14:4-(6-甲磺酰基吡癥-3-基)苯酚制備15:4'-羥基聯(lián)苯-3-腈制備16:3-(5-羥基吡啶-2-基)芐腈制備17:4-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚制備18:6-(4-甲磺?；交?吡啶-3-醇制備19:6-間甲苯基吡啶-3-醇制備20:2-氟-5-(4-甲磺?；交?吡啶制備21:6，-氟-5-甲磺酰基-[2,3']聯(lián)吡啶制備22:6-氟-[3，4，]聯(lián)吡啶-2'-腈制備23:6-氟-6，-甲磺酰基-[3,3']聯(lián)吡啶。實施例一般方法A帝恪4-(4-(1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧萄苯基)-2-氰基吡啶0,將4-(4-羥基苯基)-2-氰基吡啶(92mg，0.47mmol)和叔丁醇鉀(53mg,0.47mmol)在二甲基亞砜(0.75mL)中的混合物在rt下振蕩15min，然后加入l-(4-苯氧基節(jié)基)氮雜環(huán)丁-3-基甲磺酸酯(制備2，78mg，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物在60。C攪拌15h。粗混合物用AcOH酸化，并用反相HPLC純化法純化，提供標(biāo)題化合物RT=6.75min;m/z(ES+)=434.02[M+H]+。一般方法B帝lJ備3-(6-(l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基)吡啶-3-基)節(jié)腈將5-溴-2-(l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基)吡啶(制備4，l(Bmg)、3-氰基苯基硼酸(44mg)、[1，1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(11)(18mg)和3MNa2C03(0.1mL)在4:l乙二醇二甲醚:乙醇(0.6mL)中一起混合，并在微波反應(yīng)器中在100。C加熱10min。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用AcOH酸化，并通過反相HPLC純化法純化，提供標(biāo)題化合物RT=6.97min;m/z(ES+)=434,04[M+H]+。一般方法c制備5-(甲磺?；?-6'-(l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基)-2，3'-聯(lián)吡啶將l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-醇(制備1,60mg,0.235mmol)、6'-氟-5-(甲磺?；?-2，3'-聯(lián)吡啶(71mg，0.282mmol)和叔丁醇鉀(32mg，0.282mmol)在二甲基亞砜(0.5mL)中的混合物在rt下振蕩15h。反應(yīng)混合物用AcOH酸化，并通過反相HPLC純化法純化，提供標(biāo)題化合物RT=6.07min;m/z(ES+)=488.06[M+H]+。一般方法D制備2-甲磺?；?5-{4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基苯基}吡啶將5-(4-(氮雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-2-(甲磺?；?吡啶(制備9,97mg,62%,0.197mmol)和6-甲氧基煙醛(6畫methoxynicotinaldehyde)(32.5mg,0.237mmol)在DCM(lmL)中的混合物在rt下振蕩。10min后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(84mg,0.395mmol)。2h后用DCM(lmL)稀釋混合物，加入水(0.25mL)。用相分離柱分離各相，蒸發(fā)有機溶液。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化法純化，提供標(biāo)題化合物RT=5.29min;m/z(ES+)=425.98[M+H]+。34以下化合物用上述一般方法制備。實施例結(jié)構(gòu)名稱方法RTm/z13-(4-甲磺?；窖趸?-l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷A6.72410.002〕〕6-[l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁_3_基氧基]萘-2_腈A8.28407.003-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁垸A8.62412.044亂龜,{4-[1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]苯基}乙腈A7.28371.073-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁垸A7.89390.086〕、3-{4_[1_(4_苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]苯基}丙腈A7.40385.117亂飾1-(4-苯氧基芐基)-3-(3-苯氧基苯氧基)氮雜環(huán)丁垸A9.02424.0484-[l-(4-苯氧基節(jié)基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]芐腈A7.47357.103594'-[l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]聯(lián)苯畫4-腈A8.55433.04103-(聯(lián)苯-3-基氧基)-l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷A9.05408.03111,-[L(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]苯基}乙酮A7.30374.0712亂"》2_甲基_3-[1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]吡啶A6.92347.14132'-甲基-5-[L(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]-[2,4']聯(lián)吡啶A6.20424.06143-氟-4-[l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]芐腈A7.53375.02153-(4'-甲磺?；?lián)苯-4-基氧基)-l-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁烷A6.600216Sf。5-甲磺?；?2-{4-[1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]苯基}吡啶A6.32487.03172-甲磺?；?5-{4-[1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]苯對吡啶A6.28487.04184-{4-[1-(4-苯氧基芐基)氮雜環(huán)丁-3-基氧基]苯基}吡啶-2-腈A6.75434.0236<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>本發(fā)明化合物的生物活性可在以下測定系統(tǒng)中檢驗酵母報道基因測定(YeastReporterAssay)基于酵母細(xì)胞的報道基因測定以前已在文獻(xiàn)(例如參見MiretJ.J.等,2002,J.Biol.Chem.,277:6881-6887;CampbellR.M.等，1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.,9:2413-2418;KingK.等，1990,Science,250:121-123;WO99/14344;WO00/12704;和US6,100,042)中描述。簡而言之，酵母細(xì)胞經(jīng)過改造使內(nèi)源性的酵母G-a(GPA1)缺失并被用多種技術(shù)構(gòu)建的G蛋白嵌合體置換。此外，使內(nèi)源性酵母a-細(xì)胞GPCR、Ste3缺失以允許選擇的哺乳動物GPCR同源表達(dá)。在所述酵母中，在真核細(xì)胞中保守的信息素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如促分裂原活化蛋白激酶途徑)的元件驅(qū)動Fusl的表達(dá)。通過將P-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl啟動子(Fuslp)的控制下而建立系統(tǒng)，借此受體激活導(dǎo)致酶讀出。通過適應(yīng)性改變醋酸鋰方法使酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，所述方法由Agatep等描述(Agatep,R.等，1998,TransformationofSaccharomycescerevisiaebythelithiumacetate/single-strandedcarrierDNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.TechnicalTipsOnline,TrendsJournals,Elsevier)。簡而言之，酵母細(xì)胞在酵母胰蛋白胨平板(YT)上生長過夜。將載體單鏈DNA(10嗎)、兩個各為2路的Fuslp-LacZ報道基因質(zhì)粒(一個具有URA選擇標(biāo)記，一個具有TRP)、在酵母表達(dá)載體中的2(igGPR119(人或小鼠受體)(2嗎復(fù)制起點)以及醋酸鋰/聚乙二醇/TE緩沖液用移液管移入微量離心管中。含有受體/無受體對照的酵母表達(dá)質(zhì)粒帶有LEU標(biāo)記。將酵母細(xì)胞接種到該混合物中，在30°C反應(yīng)進(jìn)行60min。隨后在42。C將所述酵母細(xì)胞熱激15min。然后清洗細(xì)胞，涂布于選擇平板上。所述選擇平板為合成的確定成分酵母培養(yǎng)基減去LEU、URA和TRP(SD-LUT)。在30°C培養(yǎng)2-3天后，用LacZ測定檢測生長在所述選擇平板上的菌落。為了進(jìn)行P-半乳糖苷酶的熒光酶含量測定，載有人或小鼠GPR119受體的酵母細(xì)胞在液體SD-LUT培養(yǎng)基中生長過夜至不飽和濃度(即所述細(xì)胞仍然在分裂，還未達(dá)到穩(wěn)定期)。在新鮮的培養(yǎng)基中將其稀釋至最佳含量測定濃度，在96孔黑聚苯乙烯平板(Costar)中加入90pL酵母細(xì)胞。將化合物溶解于DMSO，在10%DMSO溶液中稀釋至10X濃度后加入平板，將平板在30。C放置4h。4小時后，向每個孔中加入P-半乳糖苷酶底物。在這些試驗中，采用熒光素雙((3-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，其為釋放熒光素的酶底物，允許熒光讀出。每孔加入20500pMFDG/2.5%TritonX100(該洗滌劑對于使細(xì)胞通透是必須的)。將所述細(xì)胞與底物孵育60min后，每孔加入20pLlM碳酸鈉以終止反應(yīng)和增強熒光信號。然后將平板在485/535nm處于熒光計中讀數(shù)。本發(fā)明的化合物使熒光信號比背景信號(即在1%DMSO無化合物存在下得到的信號)增加至少1.5倍。產(chǎn)生至少5倍的增加的本發(fā)明的化合物可能是優(yōu)選的。cAMP測定建立表達(dá)重組人GPR119的穩(wěn)定細(xì)胞系，該細(xì)胞系用于研究本發(fā)明化合物對于胞內(nèi)環(huán)AMP(cAMP)水平的影響。將細(xì)胞單層用磷酸緩沖鹽溶液清洗，在37°C用含不同濃度的化合物的剌激緩沖液和l%DMSO剌激30min。隨后裂解細(xì)胞，用PerkinElmerAlphaScreen(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)cAMP試劑盒測定cAMP含量，緩沖液和含量測定的條件如生產(chǎn)商的實驗方案所述。本發(fā)明的化合物導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP水平產(chǎn)生濃度依賴性的增加，并且通常EC5o〈0^iM。在cAMP測定中顯示ECso小于1|iM的化合物可能是優(yōu)選的。體內(nèi)飲食研究(Invivofeedingstudy)本發(fā)明化合物對于體重和食物及水的攝取的影響可在自由飲食的雄性斯普拉格-道禾U(Spmgue-Dawley)大鼠(飼養(yǎng)在反相光照下)中進(jìn)行研究。在該實驗中，本發(fā)明的化合物和參比化合物通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑(例如腹膜內(nèi)或口服)給藥，在隨后的24h進(jìn)行測量。大鼠在帶金屬網(wǎng)格門的聚丙烯籠中單獨飼養(yǎng)，溫度為21士4。C，濕度為55±20%。在各個籠子下面放置帶籠墊子的聚丙烯托盤，以檢測任何食物溢出。動物詞養(yǎng)在反相光-暗循環(huán)(光熄滅8h，從09.30-17.30h)，在此期間房間用紅光照明。在兩周的適應(yīng)期內(nèi)，動物可以自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)的粉末化的大鼠飼料和自來水。飼料儲存在帶鋁蓋的玻璃詞養(yǎng)罐中。每個蓋有3-4cm的洞，使得食物可以獲取。動物、飼養(yǎng)罐和水瓶均在黑暗期開始時進(jìn)行稱重(精確至O.lg)。所述飼養(yǎng)罐和水瓶隨后在給藥本發(fā)明化合物后的1、2、4、6和24h迸行稱重，并測量基線時治療組和安慰劑對照組之間任何顯著性差異。在劑量S100mg/kg時，在一個或多個時間點，表現(xiàn)出降低食欲的效力的本發(fā)明的化合物可能是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物在胰腺P細(xì)胞(HIT-T15)體外模型中的抗糖尿病效力細(xì)胞培養(yǎng)HIT-T15細(xì)胞(傳代60)可從ATCC獲得，在RPMI1640培養(yǎng)基(添加10%胎牛血清和30nM亞硒酸鈉)中培養(yǎng)。所有的試驗應(yīng)采用第70代之前的細(xì)胞進(jìn)行，根據(jù)文獻(xiàn)，該細(xì)胞系在傳代超過81時，性質(zhì)會發(fā)生變化(ZhangHJ,WalsethTF,RobertsonRP.InsulinsecretionandcAMPmetabolisminHITcells.Reciprocalandserialpassage-dependentrelationships.1989Jan;38(l):44-8)。cAMP測定將HIT-T15細(xì)胞在96孔板中鋪于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，100，000細(xì)胞/0.1mL/孔，培養(yǎng)24小時，然后棄去培養(yǎng)基。細(xì)胞在室溫下用100pL刺激緩沖液(Hanks緩沖鹽溶液，5mMHEPES,0,5mMIBMX，0.1%BSA,pH7.4)孵育4415min。棄去該刺激緩沖液，并在0.5。/。DMSO存在下，用化合物稀釋度為0.001,0.003，0.01，0.03，0.1，0,3,1，3,10,30一的刺激液替換。細(xì)胞在室溫下孵育30min。隨后每孔中加入75裂解緩沖液(5mMHEPES，0.3%Tween-20,0.1%BSA,pH7.4)，平板在900rpm振蕩20min。通過在3000rpm離心5min去除顆粒物，隨后將雙份樣本轉(zhuǎn)移至384孔板中，根據(jù)PerkinElmerAlphaScreencAMP含量測定試劑盒說明處理。簡單地說，制備25pL反應(yīng)物，其中含有8樣品，5)iL受體小球混合物和12|iL檢測混合物，使得最終反應(yīng)成分的濃度與試劑盒說明書所規(guī)定相同。反應(yīng)物在室溫下孵育150min，平板采用PackardFusion儀進(jìn)行讀數(shù)。cAMP測量值與已知cAMP量(O.Ol,0.03，0.1,0.3，1，3,10,30，100,300,1000nM)的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，將讀數(shù)轉(zhuǎn)化為絕對cAMP量。數(shù)據(jù)用XLfit3軟件分析。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物以低于10pM的ECso增加cAMP。在cAMP測定中顯示低于lpM的ECs。的化合物可能是優(yōu)選的。胰島素分泌測定將HIT-T15細(xì)胞在12孔板中鋪于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，106細(xì)胞/1ml/孔，培養(yǎng)3天，然后棄去培養(yǎng)基。細(xì)胞用補充的Krebs-Ringer緩沖液(KRB)(含119mMNaCl，4.74mMKC1,2.54mMCaCl2，1.19mMMgS04,1.19mMKH2P04，25mMNaHC03,10mMHEPES、pH7.4和0.1%牛血清白蛋白)清洗兩次。在37。C用lmlKRB孵育細(xì)胞30min，然后棄去KRB。然后，再用KRB孵育細(xì)胞30min后，收集細(xì)胞，測量各個孔的基礎(chǔ)胰島素分泌水平。隨后在含lmlKRB(添加5.6mM葡萄糖)的平行兩個孔中加入化合物稀釋液(0,0.1，0.3,1,3,10jiM)。在37。C下孵育30min后，取樣測定胰島素水平。胰島素測量采用MercodiaRat胰島素ELISA試劑盒，根據(jù)生產(chǎn)商說明書，用已知的胰島素濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行。每個孔的胰島素水平通過減去在無葡萄糖預(yù)保溫時的基礎(chǔ)分泌水平進(jìn)行校正。數(shù)據(jù)用XLfit3軟件進(jìn)行分析。在胰島素分泌測定中顯示低于lpiM的EC5o的化合物可能是優(yōu)選的?？诜咸烟悄土吭囼灡景l(fā)明化合物對于口服葡萄糖(Glc)耐量的影響在雄性C57B1/6或雄性W/o6小鼠中進(jìn)行評價。在施用葡萄糖前5h撤去食物，并在整個研究過程中保持撤去。在研究過程中小鼠應(yīng)該可自由飲水。在施用Glc負(fù)荷前45min，可斷尾取血(20^L)，測量基礎(chǔ)Glc水平。然后，再次取血和施用Glc負(fù)荷(2-5gkg—1p.o.)前30min稱重小鼠，口服給藥供試化合物或安慰劑(20°/。羥基丙基->環(huán)糊精水溶液或25%Gelucire44/14水溶液)。可在施用葡萄糖后的25,50,80,120和180min取血(20(^L)。用于測定Glc水平的20血樣從尾斷端采集至一次性微量吸管(DadeDiagnosticsInc.,PuertoRico)中，加入到480iiL溶血劑。然后，將平行兩份20稀釋的已溶血加入在96孔含量測定板中的180jiLTrinders葡萄糖試劑(Sigma酶(Trinder)比色法)?；旌虾螅瑯悠吩谑覝叵卤Ａ?0min，隨后對照GIc標(biāo)準(zhǔn)(Sigma葡萄糖/尿素氮復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)系)讀數(shù)。在該試驗中，特別有意義的本發(fā)明的化合物一般會在劑量^100mgkg—1下，導(dǎo)致具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的Glc波動(Glcexcursion)降低。權(quán)利要求1、式(I)的化合物其中W為CR2或氮；V和X各自獨立地為CR3或氮；U和Y各自獨立地為CR4或氮，條件是U、V、W、X和Y中至多有3個為氮；R1為苯基、萘基、6-至10-元雜芳基、6-元雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、2，3-二氫苯并呋喃基或C3-8烷基；它們中任一個可以任選地被至多3個選自鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、(CH2)mOR5、(CH2)m苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個C1-4烷氧基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10或(CH2)mOR5基團(tuán)取代；R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、C1-4鹵代烷基、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、C(O)R6、NR11C(O)NR9R10或SO2NR9R10取代；或者R2和R3基團(tuán)或R3和鄰近的R4基團(tuán)可形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，兩者中任一個可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)R6、C(O)NR9R10或SO2NR9R10取代；R5為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、(CH2)mNR7R8或(CH2)m苯基，所述苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基或CN取代；R6為任選地被羥基或NR7R8取代的C1-4烷基；R7和R8獨立地選自氫和C1-4烷基，或者R7和R8可形成任選地被羥基或甲基取代的5-至7-元雜環(huán)；R9和R10獨立地選自氫和任選地被羥基或NR7R8取代的C1-4烷基，或者，R9和R10一起可形成任選地被羥基或C1-4烷基取代的5-或6-元雜環(huán)；R11為氫或甲基；m為0、1、2或3；且n為0、1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)W為CR2，V和X為CR3，且U和Y為CR4時，則R1不為在氮上被苯基或6-元含氮雜芳基取代的哌啶-4-基。2、權(quán)利要求1的化合物，其為式(III)的化合物(III)其中V和X各自獨立地為CRS或氮；U和Y各自獨立地為CW或氮，條件是U、V、X和Y中至多有3個為氮；Ri為苯基、萘基、6-至10-元雜芳基、6-元雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、2，3-二氫苯并呋喃基或C3—8烷基；它們中任一個可以任選地被至多3個選自鹵素、Cm院基、(:2.4烯基、<:2.4炔基、Q.4鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)m苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個cl4烷氧基基團(tuán)取代；R2選自鹵素、Cm烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、CM鹵代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、Cl4院基、Cm鹵代烷基、(CH2)mCN、S(0)nr6、C(0)NR9r"或S02NR9r"取代；R獨立地選自氫、鹵素、Cm院基、C2—4烯基、C2-4炔基、C,4鹵代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)R6;W獨立地選自氫、鹵素、Cm院基、C2—4烯基、C2V塊基、CM鹵代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基基團(tuán)中的任一個可任選地被鹵素、Cm院基、d-4鹵代烷基、(CH2)mCN或S(0)。r6取代；或者R2和R3基團(tuán)可形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，兩者中任一個可任選地被鹵素、cm垸基、Cm鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9r^或S02NR9r"取代；R5為氫、Cm院基、Cw鹵代垸基、(CH2V苯基或(CH^NR7R8;Re為任選地被羥基取代的Cm院基；R7和R8獨立地選自氫和C,.4烷基；W和R^獨立地選自氫和任選地被羥基取代的cm烷基，或者，W和R"—起可形成任選地被羥基取代的5-或6-元雜環(huán)；m為0、1、2或3;且n為0、1或2;或其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)W為CR2，V和X為CR3，且U和Y為CR4時，則R1不為在氮上被苯基或6-元含氮雜芳基取代的哌啶-4-基。3、權(quán)利要求1或2任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、W、X和Y均不代表氮。4、權(quán)利要求1或2任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、W、X和Y中的1個代表氮。5、權(quán)利要求4的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X代表氮。6、權(quán)利要求4的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y代表氮。7、權(quán)利要求1或2任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、W、X和Y中的2個代表氮。8、權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和Y代表氮。9、權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U和Y代表氮。10、權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V和X代表氮。11、權(quán)利要求7的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U和X代表氮。12、權(quán)利要求1或2任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U、V、W、X和Y中的3個代表氮。13、權(quán)利要求1-12中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri代表苯基、吡啶基、C3，8烷基，它們?nèi)芜x地被至多3個選自鹵素、Cw垸基、C2-4烯基、C2-4炔基、d-4鹵代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH^苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個QV烷氧基基團(tuán)取代。14、權(quán)利要求14的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'代表苯基，其任選地被至多3個選自鹵素、C,-4烷基、<:2.4烯基、C2—4炔基、Cm鹵代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)m苯基、5-或6-元雜芳基或者5-或6-元雜環(huán)基的基團(tuán)取代，取代基苯基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)中的任一個本身可被一個或多個cm烷氧基基團(tuán)取代。15、權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'被1或2個基團(tuán)取代。16、權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'被至少l個選自Q-4垸基、d—4垸氧基、芳基、芳氧基、芐氧基或三氟甲氧基的基團(tuán)取代。17、權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R"代表苯基或6-元雜芳基基團(tuán)，兩者中任一個可任選地被鹵素、CM烷基、CM鹵代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)NR9R"或S02NR9R"取代。18、權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2被1或2個基團(tuán)取代。19、權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2被(CH2)mCN或S(0)nR6取代。20、權(quán)利要求1-19中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W代表氫、cl4垸基或鹵素。21、權(quán)利要求20的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W代表氫。22、權(quán)利要求1-21中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R"代表氫、C,-4烷基或鹵素。23、權(quán)利要求22的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R"代表氫。24、權(quán)利要求1-23中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS代表Cm院基、Cw鹵代垸基或(CH2)m苯基。25、權(quán)利要求1-24中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS代表Cm院基。26、權(quán)利要求1-24中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W代表被羥基取代的Cm院基。27、權(quán)利要求1-26中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m代表O、l或2。28、權(quán)利要求27的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m代表O或l。29、權(quán)利要求1-28中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n代表l或2。30、權(quán)利要求1-16或18-29中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中112和113基團(tuán)形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)，所述稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)任選地被鹵素、Cm院基、Cm鹵代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9r"或S02NR9r"取代。31、權(quán)利要求1-29中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中112和尺3基團(tuán)不形成稠合的6-元芳基或含氮雜芳基環(huán)。32、權(quán)利要求l的化合物，其如實施例l-62所述。33、權(quán)利要求32的化合物，其如實施例1-6或8-62所述。34、藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-33中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。35、用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-33中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。36、用于調(diào)節(jié)飽滿感的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-33中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。37、用于治療肥胖癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-33中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。38、用于治療糖尿病的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的權(quán)利要求1-33中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。39、用于治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-33中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。40、用作藥品的權(quán)利要求l-33中任一項的化合物。全文摘要式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，為GPR119的激動劑，其用于治療糖尿病和用作飽滿感外周調(diào)節(jié)劑，例如用于治療肥胖癥和代謝綜合征。文檔編號C07D205/04GK101466667SQ200780021753公開日2009年6月24日申請日期2007年4月11日優(yōu)先權(quán)日2006年4月11日發(fā)明者C·M·拉沙米熊,M·C·T·法伊夫,W·加特賴爾申請人:普羅西迪恩有限公司