專(zhuān)利名稱(chēng)：：N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽以及包含其的藥物組合物和使用其的治療方法。相關(guān)
背景技術(shù)：
：化合物N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基曱基苯基]-2E-2畫(huà)丙烯酰胺(或者N-羥基-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)醒乙基氨基]畫(huà)甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有如在WO02/22577中描述的式(I)的結(jié)構(gòu)O(I)該化合物被認(rèn)為具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)；因此，它可以例如用作可用于治療對(duì)抑制組蛋白脫乙酰酶活性有響應(yīng)的疾病的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。WO02/22577沒(méi)有公開(kāi)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的任何具體的鹽或鹽7JC合物或溶劑化物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基j甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽。本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、>&充酸鹽、琥珀酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、釣鹽和鋅鹽。本發(fā)明還涉及包含如下的藥物組合物(a)治療有效量的本發(fā)明的N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽；和(b)至少一種可藥用的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。本發(fā)明還涉及治療對(duì)抑制組蛋白脫乙酰酶活性有響應(yīng)的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的本發(fā)明的N-羥基-3-[^[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽的步驟。附圖簡(jiǎn)述圖l顯示了]\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿的形式A、B、C、HA和HB的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖2顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖3A、3B和3C分別顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基I甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸鹽的形式A、Ha和Sa的x-射幾粉末衍射圖。圖3D和3E分別顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基M]甲基l苯基I-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)水L-乳酸鹽和D-乳酸鹽的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖4顯示了N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的馬來(lái)酸鹽的形式A和HU的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖5顯示了N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的半酒石酸鹽的形式A、B和C的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖6顯示了N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺的曱磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)的形式A和B的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖7顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的乙酸鹽的形式A和SA的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。7圖8顯示了本發(fā)明的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲]甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的苯曱酸鹽的形式A、Sa和Sb的x-射幾粉末衍射圖。圖9顯示了本發(fā)明的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2￡-2-丙烯酰胺的枸櫞酸鹽的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖IO顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺的半富馬酸鹽的形式A、B和HA的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖ll顯示了本發(fā)明的N-羥基-3-H-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚各基)乙基j氨基I甲基]苯基卜2五-2-丙烯酰胺的龍膽酸鹽的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖12顯示了本發(fā)明的]^-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的半蘋(píng)果酸鹽的形式A和SA的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖13顯示了本發(fā)明的^羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙二酸鹽的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖14顯示了本發(fā)明的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的草酸鹽的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖15顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的磷酸鹽的形式A、SA、SB和HA的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖16顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的丙酸鹽的形式A和SA的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖17顯示了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的硫酸鹽的形式A和Sa的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。圖18顯示了N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的半琥珀酸鹽的形式A、B、SA和HA的x-射線(xiàn)粉末衍射圖。發(fā)明詳述如本文所用的"鹽"指通過(guò)使有機(jī)酸或堿藥物與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿進(jìn)行反應(yīng)而制得的化合物；如本文所用的"鹽"包括按照本發(fā)明制備的鹽的水合物和溶劑化物。示例性的可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿如在"藥用鹽手冊(cè)(J^wiflf^oA0/TA"r附fl"Wcfl/5""/te)，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(編者)，VHCA,蘇黎世2002，第334-345頁(yè)"中的表l-8所列。如本文所用的"多晶型物"指在x-射線(xiàn)粉末衍射圖、物理化學(xué)性質(zhì)和/或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及熱力學(xué)穩(wěn)定性方面不同于另一種的不同的"晶體變體"(crystalmodification)或"多晶型形式"或"晶形"。本發(fā)明的第一項(xiàng)實(shí)施方案涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基I曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹽選自N-羥基-3-[4-[[[2-(2畫(huà)甲基-lH-吲咮濯3-基)乙基]氨基l甲基!苯基1-2￡畫(huà)2-丙烯酰胺的鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鋅鹽。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽、乳酸鹽(DL-乳酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽；無(wú)水形式、7jC合物形式和溶劑化物形式)、馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽和半酒石酸鹽。因此，本發(fā)明涉及]^-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基j甲基l笨基]-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的l:l鹽酸鹽。鹽酸鹽具有2.4mg/mL的良好的水溶解度和良好的特性溶出速率。它還在甲醇中顯示出高溶解度，并且在其它常見(jiàn)的有機(jī)溶劑中顯示出相當(dāng)大的溶解度。它作為具有約235.7。C的分解溫度的單一的、優(yōu)良結(jié)晶的、無(wú)水的/未溶劑化的多晶型物而產(chǎn)生。它是非吸濕性的(0.32%)并且在高濃度氯根離子的存在下是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基j曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的占優(yōu)勢(shì)形式。于環(huán)境溫度在平衡后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)另外的多晶型物；在磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。！^-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲咮-3-基)乙基l氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽的XRPD顯示在圖2中。本發(fā)明還涉及!^羥基-3-[4-[[12-(2-甲基-lH-吲哚-S-基)乙基]氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的乳酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基I-2E-2-丙蹄酰胺的l:l乳酸鹽、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基曱基]苯基]-2￡-2-丙烯酰胺的乳酸鹽一水合物或N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)水乳酸鹽。在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸鹽、更優(yōu)選l:l01^乳酸鹽一7^合物或1\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-p引味-3-基)乙基M曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的l:l無(wú)7jCDL-乳酸鹽。DL-乳酸鹽的多晶型形式A、Ha和Sa可以分別在圖3A-3C所示的XRPD圖中看到。DL-乳酸鹽具有優(yōu)良的水溶解度和良好的特性溶出。DL-乳酸鹽的多晶型形式A(無(wú)7jCDL-乳酸鹽)在約183-186。C熔化和分解，它具有輕孩i的吸濕性，至120。C時(shí)干燥失重(LOD)為0.20/。。形式A在有機(jī)溶劑中和在水中比DL畫(huà)乳酸鹽的其它形式更穩(wěn)定。在大部分情況下，形式A不轉(zhuǎn)化為任何其它形式，通過(guò)在pHl和2下平衡后形成鹽酸鹽，在0。C和10。C以及在丙酮/水混合物中觀(guān)察到形式A與DL-乳酸鹽的形式BU。DL-乳酸益的形式Ha(DL-乳酸鹽一水合物)在約120。C熔化和分解，它具有輕微的吸濕性，至110。C時(shí)LOD為0.4%，至130。C時(shí)為3.0。/。，至155。C時(shí)為4.4。/。(有降解)。在大部分情況下，形式HA緩慢轉(zhuǎn)化為形式A，通過(guò)在pHl和2下平衡后形成鹽酸鹽。在甲醇中平衡后，DL-乳酸鹽的形式EU轉(zhuǎn)化為形式SA，它是DL-乳酸鹽的單曱醇溶劑化物。形式Sa在約123。C熔化和分解，至140。C時(shí)LOD為5.9。/o(有降解)。在本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基1甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸鹽；更優(yōu)選乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)水L-(+)-乳酸鹽。N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚畫(huà)3畫(huà)基)乙基絲]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸鹽的XRPD圖顯示在圖3D中。]\-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸鹽無(wú)水形式的熔化和分解均發(fā)生在約184.7。C。在本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳酸鹽是N-羥基一3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸鹽；更優(yōu)選乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)水D-(-)-乳酸鹽。N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸鹽的XRPD圖顯示在圖3E中。]\-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-叼l味-3-基)乙基j絲甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸鹽無(wú)水形式的熔化和分解均發(fā)生在約184.rC。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基l氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的馬來(lái)酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH畫(huà)p引咮畫(huà)3畫(huà)基)乙基氨基甲基l苯基I-:2E-:2-丙烯酰胺的l:l馬來(lái)酸鹽。馬來(lái)酸是唯一的與N-羥基-3-4-l[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺形成l:1鹽的二元羧酸鹽形成劑。馬來(lái)酸鹽的多晶型形式A和BU可以在圖4所示的XRPD圖中看到。馬來(lái)酸鹽的形式A在加熱后在約177。C分解而沒(méi)有熔化。在150。C其LOD在0.2。/。以下，并且它是非吸濕性的。馬來(lái)酸鹽具有2.6mg/mL的良好的水溶解度和良好的特性溶出。它在甲醇和乙醇中顯示出高溶解度，并且在其它常見(jiàn)的有機(jī)溶劑中顯示出相當(dāng)大的溶解度。馬來(lái)酸鹽的形式EU(形式A的水合物)在加熱后在約150。C分解而沒(méi)有熔化。在100°CLOD為約6.00/0。本發(fā)明還涉及N-羥基-H一[[P-P-甲基-lH-吲哚各基)乙基1氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸鹽(曱烷磺酸鹽)，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基I苯基1-2￡-2-丙烯酰胺的1:1甲磺酸鹽。曱磺酸鹽的形式A和B可以在圖5所示的XRPD圖中看到。甲磺酸鹽的形式A在加熱后在約192。C分解而沒(méi)有熔化。在150。C其LOD在0.2。/。以下，并且形式A具有非常輕微的吸濕性(在85。/。r.h.下少于(U5。/。水分)。曱磺酸鹽具有12.9mg/mL的優(yōu)良水溶解度和高特性溶出速率。它在甲醇和乙醇中具有高溶解度，而在其余有機(jī)溶劑中具有可看到的溶解度。平衡后，形式A在水中轉(zhuǎn)化為形式B，在0.1NHC1中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，在磷酸鹽緩沖液(pH-6.8)中轉(zhuǎn)化為游離堿。甲磺酸鹽的形式B可以由在環(huán)境溫度下在乙酸乙酯中反應(yīng)、隨后將混懸液加熱到50。C或者由形式A在水中轉(zhuǎn)化而得到。曱磺酸鹽以至少4種結(jié)晶變體被分離出，其中兩種是高度結(jié)晶的、輕微吸濕性的(0.82%)、白色固體(包括形式A和B)，而其余兩種為黃色并且含有多于化學(xué)ii計(jì)量過(guò)量的甲磺酸，即對(duì)每摩爾N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺而言在另外半摩爾以下的化學(xué)計(jì)量過(guò)量；后兩種形式是高度吸濕性的，即在93。/。r.h.下增重至少400/。。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的酒石酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐j咮-3-基)乙基氛基甲基苯基]-:2E-:2-丙烯酰胺的2:l酒石酸鹽(半酒石酸鹽)，更優(yōu)選N-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的2:1L-酒石酸鹽。半酒石酸鹽的形式A、B和C可以在圖6所示的XRPD圖中看到。L-酒石酸鹽的形式A(無(wú)水半酒石酸鹽)在加熱后在約209。C分解而沒(méi)有熔化。在150。CLOD在0,3。/。以下，并且形式A是輕微吸濕性的(在85%r.h.下少于0.5V。水分)。L-酒石酸鹽具有3.5mg/mL的良好的水溶解度和良好的特性溶出。它在丙酮、乙酸乙酯和其它常見(jiàn)的有機(jī)溶劑中顯示出良好的溶解度，在醇中顯示出有限的溶解度。平衡后，形式A在甲醇中轉(zhuǎn)化為形式C，在0.1NHC1中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，在磷酸鹽緩沖液(pH-6.8)中轉(zhuǎn)化為游離堿。酒石酸鹽的形式B(也為無(wú)水半酒石酸鹽)在加熱后在160。C以上分解而沒(méi)有熔化。在150。CLOD在2.0o/。以下，表明它具有吸濕性。酒石酸鹽的形式C由形式A于環(huán)境溫度在丙酮中平衡得到。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的乙酸鹽，優(yōu)選1\-羥基-3-4-[1[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)乙基^j^甲基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺的l:l乙酸鹽。乙酸益的形式A和Sa可以在圖7所示的XRPD圖中看到。乙酸鹽的形式A在加熱后在^。C以上迅速分解而沒(méi)有熔化。它具有約2mg/mL的水溶解度。乙酸益的形式Sa是丙酮溶劑化物，在約140。C其LOD為13.5。/。。該溶劑化物在卯。C以下是穩(wěn)定的。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基l甲基j苯基-2￡-2-丙烯酰胺的苯甲酸鹽，優(yōu)選]\-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)乙基]氨基l甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺的l'.l苯曱酸鹽。苯甲酸鹽的形式A、SA和SB可以在圖8所示的XRPD圖中看到。由在丙酮中反應(yīng)所分離的苯甲酸鹽的形式A具有優(yōu)良的結(jié)晶性和l60。C以上的高分解溫度。在"0。C其12LOD在0.6。/。以下。它具有約0.7mg/mL的水溶解度。苯曱酸鹽的形式SA是乙醇溶劑化物，在110。C以上發(fā)生分解前其LOD為5.2。/。。苯甲酸鹽的形式Sb是2-丙醇溶劑化物，在100。C以上發(fā)生分解前其LOD為6.3%。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基I氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的枸櫞酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]M甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的2:l枸櫞酸鹽(半枸櫞酸鹽)。枸櫞酸鹽可以在圖9所示的XRPD圖中看到。半枸櫞酸鹽具有約1.2mg/mL的水溶解度。它作為具有180。C以上的分解溫度的單一的、結(jié)晶的和無(wú)水的/未溶劑化的多晶型物而產(chǎn)生。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基j氨基l甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的富馬酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]甲基l苯基]-2￡-2-丙烯酰胺的2:1富馬酸鹽(半富馬酸鹽)。半富馬酸鹽的形式A、B和HA可以在圖10所示的XRPD圖中看到。由在乙醇和水(1:0.05)中反應(yīng)所分離的半富馬酸鹽的形式A具有優(yōu)良的結(jié)晶性和""C的高分解溫度。在200。C其LOD在0.7。/。以下。它具有約0.4mg/mL的水溶解度。由在乙醇中反應(yīng)所分離的半富馬酸鹽的形式B具有良好的結(jié)晶性和MO。C以上的分解溫度。它顯示出兩步LOD:至150。C時(shí)為約1.1。/。，隨后在"0。C和200。C之間為1.7%。由在2-丙醇中反應(yīng)所分離的半富馬酸鹽的形式Ha(可能的水合物)具有良好的結(jié)晶性和100。C以上的分解溫度。它顯示出兩步LOD:至75。C時(shí)為約3.5。/。，隨后在75。C和150。C之間為6。/0。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基l苯基]-2E-2-丙烯酰胺的龍膽酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-l4-[l2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-:2E-Z-丙烯酰胺的l:l龍膽酸鹽。龍膽酸鹽可以在圖11所示的XRPD圖中看到。龍膽酸鹽具有約0,3mg/mL的水溶解度。它作為單一的、結(jié)晶的和無(wú)水的/未溶劑化的多晶型物而產(chǎn)生。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基1-2丑-2-丙烯酰胺的蘋(píng)果酸鹽，優(yōu)選]\-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的2:l蘋(píng)果酸鹽(半蘋(píng)果酸鹽)。半蘋(píng)果酸鹽的形式A和SA可以在圖12所示的XRPD圖中看到。由在乙醇和水(l:0.05)或者凈乙醇和2-丙醇中反應(yīng)所分離的半蘋(píng)果酸鹽的形式A具有優(yōu)良的結(jié)晶性和206。C的高分解溫度。至175。C時(shí)其顯示出2。/。LOD。它具有約1.4mg/mL的水溶解度。半蘋(píng)果酸鹽的形式SA由在丙酮中進(jìn)行成鹽反應(yīng)而得到。它具有優(yōu)良的結(jié)晶性，但是在約80。C開(kāi)始逐漸分解。至75。C時(shí)其LOD為0.6%。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的丙二酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基M甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺的2:l丙二酸鹽(半丙二酸鹽)。丙二酸鹽可以在圖13所示的XRPD圖中看到。半丙二酸鹽具有約2mg/mL的水溶解度。它作為具有170。C以上的分解溫度的單一的、結(jié)晶的和無(wú)水的/未溶劑化的多晶型物而產(chǎn)生。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基1-2￡-2-丙烯酰胺的草酸鹽。草酸鹽可以在圖14所示的XRPD圖中看到。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的磷酸鹽，優(yōu)選]\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M]甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的l:l磷酸鹽。磷酸鹽的形式A、SA、SB和BU可以在圖15所示的XRPD圖中看到。由在丙酮中反應(yīng)所分離的磷酸鹽的形式A具有優(yōu)良的結(jié)晶性和187。C的高分解溫度。至165。C時(shí)它顯示出1。/。LOD。它具有約6mg/mL的水溶解度。由在乙醇中反應(yīng)所分離的磷酸鹽的形式SA具有良好的結(jié)晶性并顯示出逐漸的加熱失重。至150。C時(shí)它顯示出6.6%LOD。由在2-丙醇中反應(yīng)所分離的磷酸鹽的形式SB具有優(yōu)良的結(jié)晶性并顯示出逐漸的加熱失重。至150。C時(shí)它顯示出約7。/。LOD。由在乙醇和水(l:0.05)中反應(yīng)所分離的磷酸鹽的形式Ha(水合物)具有優(yōu)良的結(jié)晶性和約180。C的高分解溫度。至150。C時(shí)它顯示出7。/。LOD。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的丙酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基^J^甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的1:1丙酸鹽。丙酸鹽的形式A和Sa可以在圖16所示的XRPD圖中看到。由在丙酮中反應(yīng)所分離的丙酸鹽的形式A具有優(yōu)良的結(jié)晶性；其分解溫度為約99。C。至140。C時(shí)它顯示出約7。X)LOD。它具有約4mg/mL的水溶解度。由在2-丙醇中反應(yīng)所分離的丙酸鹽的形式SA是具有優(yōu)良結(jié)晶性的2-丙醇溶劑化物。它顯示出逐漸的加熱失重，至140。C時(shí)顯示出約15。/oLOD。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基1-2￡-2-丙烯酰胺的硫酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-p引咮-3-基)乙基lMl曱基苯基卜2￡-2-丙烯酰胺的1:l硫酸鹽。硫酸鹽的形式A和Sa可以在圖17所示的XRPD圖中看到。由在乙酸乙酯中反應(yīng)所分離的為黃色吸濕性粉末的硫酸鹽的形式A具有差結(jié)晶性、約160。C的高分解溫度，并且至150。C時(shí)顯示出約7。/。LOD。在環(huán)境條件下它具有明顯的吸濕性。由在2-丙醇中反應(yīng)所分離的疏酸鹽的形式Sa是具有仇良結(jié)晶性和約162°C的高分解溫度的2-丙醇溶劑化物。至150。C時(shí)它顯示出約9-12。/。LOD。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的琥珀酸鹽，優(yōu)選N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基]^J^曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的2:l琥珀酸鹽(半琥珀酸鹽)。半琥珀酸鹽的形式A、B、HA和SA可以在圖18所示的XRPD圖中看到。由在乙醇和水(l:0.05)或凈乙醇中反應(yīng)重現(xiàn)性分離的半琥珀酸鹽的形式A具有優(yōu)良的結(jié)晶性和約204。C的非常高的分解溫度。至200。C時(shí)它顯示出約1.1。/。LOD。它具有約0.4mg/mL的水溶解度。由在丙酮或乙酸乙酯中反應(yīng)所分離的半琥珀酸鹽的形式B具有良好的結(jié)晶性和l50°C以上的高分解溫度。它顯示出兩步LOD:至125。C時(shí)為約1.5。/。，另一步至150。C時(shí)為1.3-2.9%。由在2-丙醇中反應(yīng)所分離的半琥珀酸鹽的形式Sa是具有良好結(jié)晶性和約155°C的高分解溫度的2-丙醇溶劑化物。它顯示出兩步LOD:至70。C時(shí)為約3。/。，另一步至140。C時(shí)為4.6。/。。由在2-丙醇和水(l:0.05)中反應(yīng)所分離的半琥珀酸鹽的形式Ha(7jC合物)具有優(yōu)良的結(jié)晶性和約l80。C的高分解溫度。至160。C時(shí)它顯示出約4.6。/oLOD，對(duì)應(yīng)于一7JC合物。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基j曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的鈉鹽。所分離的為黃色粉末的該結(jié)晶鹽具有明顯的吸濕性。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l曱基I苯基卜2E-2-丙烯酰胺的鉀鹽。所分離的為黃色粉末的該結(jié)晶鹽具有明顯的吸濕性。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-4-[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基I甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鈣鹽。該鹽可以作為具有在環(huán)境溫度以上的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的非晶形物質(zhì)分離出。雖然是非晶形的，但是該鹽比鈉或鉀鹽的吸濕性小。本發(fā)明還涉及N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基l甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的鋅鹽。該鹽可以作為具有在環(huán)境溫度以上的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的非晶形物質(zhì)分離出。雖然是非晶形的，但是該鹽比鈉或鉀鹽的吸濕性小。本發(fā)明的笫二項(xiàng)實(shí)施方案涉及包含如下的藥物組合物(a)治療有效量的N-羥基各[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基I曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽；和(b)至少一種可藥用的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。"治療有效量，，意^^示當(dāng)施用于需要其的受治療者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶活性減輕的疾病病癥的治療的本發(fā)明的鹽的量。將是治療有效的本發(fā)明的給定化合物的量將根據(jù)諸如疾病病癥及其嚴(yán)重性、需要其的受治療者的特性等的因素而改變，該量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)常規(guī)確定。至少一種可藥用的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑可以容易地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)選擇并且將由所需的施用方式來(lái)確定。適宜的施用方式的^兌明性實(shí)例包括口月l、經(jīng)鼻、胃腸道外、局部、透皮和直腸施用。本發(fā)明的藥物組合物可以采取技術(shù)人員可認(rèn)可為適宜的任何藥學(xué)形式。適宜的藥學(xué)形式包括固體、半固體、液體或冷凍干燥制劑，例如片劑、粉末、膠嚢劑、栓劑、混懸劑、脂質(zhì)體和氣霧劑。本發(fā)明的第三項(xiàng)實(shí)施方案涉及治療對(duì)抑制組蛋白脫乙酰酶活性有響應(yīng)的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基I曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽的步驟。如上所述，說(shuō)明性施用方式包括口服、經(jīng)鼻、胃腸道外、局部、透皮和直腸施用。結(jié)晶形式的施用可以通過(guò)施用本發(fā)明的第九項(xiàng)實(shí)施方案的藥物組合物或通過(guò)任意其它有效的手段來(lái)完成。現(xiàn)在將通過(guò)參照以下實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例只是通過(guò)說(shuō)明本發(fā)明而公開(kāi)，不應(yīng)以任何方式用它們來(lái)限制本發(fā)明的范圍。在以下實(shí)施例中，對(duì)于結(jié)晶性而言，"優(yōu)良"指XRPD主峰是尖峰并具有70次計(jì)數(shù)以上強(qiáng)度的物質(zhì)；"良好"指XRPD主峰是尖峰并具有30-70次計(jì)數(shù)內(nèi)強(qiáng)度的物質(zhì)；"差，，指XRPD主峰是寬峰并具有30次計(jì)數(shù)以下強(qiáng)度的物質(zhì)。此外，"LOD，，指在環(huán)境溫度和分解溫度之間測(cè)得的失重。后者通過(guò)溫度重量曲線(xiàn)對(duì)溫度的一階導(dǎo)數(shù)的起始而進(jìn)行估計(jì)。這不是真正的起始，因?yàn)樗宣}的失重并不以相同速率發(fā)生。因此，實(shí)際的分解溫度可以低于所述的分解溫度。成鹽、化學(xué)計(jì)量和溶劑的存在與否可通過(guò)觀(guān)察相應(yīng)的成鹽劑和反應(yīng)溶劑的iH-NMR化學(xué)位移來(lái)確定(表含有成鹽劑或溶劑的一個(gè)特征化學(xué)位移)。從NMR數(shù)據(jù)中不能取得含水量，因?yàn)樗姆迨菍挿?。游離堿質(zhì)子化的程度可通過(guò)千型(Hbz)質(zhì)子的化學(xué)位移的改變來(lái)估計(jì)。此外，本發(fā)明的鹽以自由流動(dòng)的粉末(FFP)、粘性非晶形物質(zhì)(SAM)(其具有趨于聚集而形成單個(gè)球形物質(zhì)或粘在反應(yīng)容器壁上的粘性稠度)或非晶形凝膠(AG)而沉淀出。最后，"一"表示沒(méi)有進(jìn)行測(cè)定。實(shí)施例l乙酸鹽的制備將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基I氨基I甲基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7K合物混懸在lmL如表l中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的乙酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、1。入和在一些情況下通過(guò)111^]\111對(duì)其進(jìn)行了分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在丙酮中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了^羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-p引味-3-基)乙基氛基曱基苯基I-2E-2-丙烯酰胺與乙酸根的比例為l:l的高度結(jié)晶的鹽，其鑒別為化學(xué)計(jì)量的丙酮溶劑化物SA。在異丙醇和乙酸乙酯中于60。C的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了相同的結(jié)晶的、非溶劑化的乙酸鹽(形式A)。所伴隨的在105。C以上的失重由失水(如果鹽是水合物)或失乙酸或二者均失所引起。實(shí)施例2苯甲酸鹽的制備將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基I氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一水合物混懸在lmL如表2中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的苯甲酸加入到該混懸液中。于環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表2溶劑T，。C物理外觀(guān)結(jié)晶性和形式LOD%T分解EtOH:H20(1:0.05)環(huán)境溫度FFP優(yōu)良sA1.5(于110。C分解之前)IPA:H20(1:0.05)環(huán)境溫度FFP優(yōu)良sB6.3*(于120。C等溫)1.02(IPA，6H)3.83(Hbz)18EtOH環(huán)境溫度FFP優(yōu)良sA5.2A(于120。C等溫)1.04(EtOH，5H)3,43(EtOH，1H)7.93(苯甲酸鹽，2H)3.85(Hbz)IPA環(huán)境溫度FFP優(yōu)良sB1.5%(于100。C分解之前)丙酮環(huán)境溫度FFP優(yōu)良A0.5%160.27.93(苯曱酸鹽，2H)3.84(Hbz)頭于120。C保持等溫10分鐘。在單獨(dú)的乙醇中與在乙醇和水中進(jìn)行的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了相同的乙醇溶刑化物Sa。通過(guò)NMR測(cè)得質(zhì)子化堿:苯曱酸鹽乙醇的化學(xué)計(jì)量為1:1:0.5。在10。C/分鐘的加熱速率下溶劑失去和分解是緊密間隔的事件，并且最初不能測(cè)定乙醇含量。最終，它通過(guò)于120。C保持10分鐘而測(cè)得。5.2。/。的LOD相當(dāng)于0.5摩爾乙醇/式單位。單獨(dú)的異丙醇與異丙醇和水產(chǎn)生了相同的異丙醇(IPA)溶劑化物SB。通過(guò)NMR測(cè)得質(zhì)子化堿:苯甲酸鹽的化學(xué)計(jì)量為1:1。在10。C/分鐘的加熱速率下溶劑失去和分解是緊密間隔的，并且最初不能測(cè)定異丙醇含量。最終，它通過(guò)于120。C保持10分鐘而測(cè)得。6.3。/oLOD相當(dāng)于0.5摩爾IPA/式單位。根據(jù)溶劑含量和XRPD圖，兩種溶劑化物SA和SB表現(xiàn)為是等結(jié)構(gòu)的。在丙酮中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了不含任何溶劑或水的苯甲酸鹽具有優(yōu)良結(jié)晶性和高分解溫度的1:1化學(xué)計(jì)量的鹽(形式A)。實(shí)施例3鹽酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿混懸在lmL如表3中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的鹽酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)111^]\111對(duì)其進(jìn)行了分析。19表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>所有以上5種反應(yīng)均產(chǎn)生了相同的結(jié)晶鹽。該鹽是無(wú)水的并在高溫下分實(shí)施例4半枸櫞酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基1曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿混懸在lmL如表4中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的枸櫞酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)，H-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>加熱至60。C(丙酮和乙醇)以及引入水(異丙醇和水、丙酮和水，于60。C)產(chǎn)生了不含任何溶劑或水的高度結(jié)晶的鹽。于環(huán)境溫;1/60。C的對(duì)于丙酮而言的高LOD值由于在結(jié)晶粉末內(nèi)存在非晶形物質(zhì)所引起。該鹽的化學(xué)計(jì)量不能通過(guò)在DMSO-d6中的iH-NMR來(lái)測(cè)定，因?yàn)殍蹤此岣x子的預(yù)期峰與溶劑峰重疊。但是，13<:-]\111波讒法表明在177.3和171.6口111處存在兩個(gè)|3€=O信號(hào)。前者由質(zhì)子化的羧酸基團(tuán)產(chǎn)生，而后者由未質(zhì)子化的羧酸根產(chǎn)生。實(shí)施例5半富馬酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7jC合物混懸在lmL如表5中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的富馬酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)JH-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在異丙醇和丙酮中于環(huán)境溫度進(jìn)行的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了化學(xué)計(jì)量為2:1(質(zhì)子化堿:富馬酸鹽)的富馬酸鹽，即半富馬酸鹽。雖然它們中沒(méi)有一個(gè)是溶劑化物，但是它們具有差結(jié)晶性和低分解溫度。于環(huán)境溫度的對(duì)異丙醇而言的LOD最可能與失7jC有關(guān)。在乙醇、乙醇和水以及異丙醇和水中并且均在環(huán)境溫度或60。C下進(jìn)行的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了化學(xué)計(jì)量2:1(質(zhì)子化堿:富馬酸鹽)的富馬酸鹽，即半富馬酸鹽。在乙醇和水以及異丙醇和水(1:0.05)式a)。、由乙醇^環(huán)境溫度形^^的鹽的光i普雖然類(lèi)似:但是顯示出一些小的差異，它可以代表獨(dú)特的類(lèi)似結(jié)構(gòu)的半富馬酸鹽多晶型物(形式B)。實(shí)施例6龍膽酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基I甲基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿混懸在lmL如表6中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的2，5-二羥基苯甲酸(龍膽酸)加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)，H-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制備的龍膽酸鹽是高度結(jié)晶的、無(wú)水的并且在非常高的溫度下分解,通過(guò)NMR測(cè)得該鹽的化學(xué)計(jì)量為l:l,實(shí)施例7DL-乳酸鹽一水合物的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿混懸在lmL如表7中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的乳酸加入到該混懸液中。于環(huán)境溫度將該混合物攪拌，當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和'H-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在異丙醇和丙酮中于4。C進(jìn)行的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了化學(xué)計(jì)量(1:1)的DL-乳酸鹽一7JC合物。該鹽是結(jié)晶的，在77。C以上開(kāi)始脫水，在150。C以上分解。實(shí)施例8馬來(lái)酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基l曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺游離堿一水合物混懸在lmL如表8中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的馬來(lái)酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)iH-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在異丙醇和丙酮中于60。C進(jìn)行的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了高度結(jié)晶的、無(wú)水的固體，該固體在180。C以上分解。馬來(lái)酸是唯一的與N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺形成l:l鹽的二元羧酸。其iH-NMR鐠在6.01ppm處顯示出對(duì)應(yīng)于兩個(gè)烯族質(zhì)子的共振，在10.79ppm處顯示出由一個(gè)未質(zhì)子化羧酸引起的共振。馬來(lái)酸還形成了具有高含水量的鹽，含水量在溫和的加熱條件下可失去。在乙醇中(RT至4。C)的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了水合物(形式Ha)是可能的。實(shí)施例9半蘋(píng)果酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基1氨基曱基]苯基1-2￡-2-丙烯酰胺游離堿一7JC合物混懸在lmL如表9中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的蘋(píng)果酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在乙醇和水、乙醇和異丙醇中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了相同的結(jié)晶狀無(wú)水半蘋(píng)果酸鹽。乙醇和水(1:0.05)與乙醇之間的LOD的差別可以反映兩種樣品中非晶形物質(zhì)的量不同。在丙酮中的成鹽反應(yīng)得到了不同的半蘋(píng)果酸鹽，它在95。C以上連續(xù)失重。該鹽是丙酮溶劑化物(形式SA)。溶劑失去和分解是緊密間隔的熱事件。實(shí)施例IO半丙二酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺游離堿混懸在lmL如表10中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的丙二酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>所有反應(yīng)均得到了相同的半丙二酸鹽。結(jié)晶性通常是良好的，雖然在所有XRPDi普中均可以看到非晶形的暈(halo)。與這些物質(zhì)結(jié)合的水可能是由于非晶形組分吸濕增加所引起。在合成過(guò)程中的環(huán)境條件表現(xiàn)出可產(chǎn)生質(zhì)量更好的鹽。實(shí)施例ll曱磺酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一水合物混懸在lmL如表11中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表ll溶劑T，。C物理外觀(guān)結(jié)晶性和形式LOD，％T分解'H-畫(huà)R丙酮60SAM至FFP優(yōu)良A+B1,6172.84.22(HQ2-33(~5H，曱磺酸鹽)AcOEt環(huán)境溫度FFP優(yōu)良A1.3+1.3(2步)170.94.22(Hbz)2.36(~5H，曱磺酸鹽)在乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)在于室溫?cái)嚢韬蟮玫搅它S色鹽。該鹽(形式A)是結(jié)晶的，它顯示出2步失重，通過(guò)NMR可知它不含任何溶劑但是表現(xiàn)出具有一個(gè)以上的甲磺酸鹽分子。在丙酮中的成鹽反應(yīng)在于60。C加熱后獲得了白色粉末的分離。它顯示出了優(yōu)良的結(jié)晶性，但是可能是一種以上多晶型物(形式A和B)的復(fù)合物。通過(guò)NMR可知它不含任何溶劑但是表現(xiàn)出含有一個(gè)以上的甲磺酸鹽分子。在乙酸乙酯中的另一種成鹽反應(yīng)(其中反應(yīng)于環(huán)境溫度開(kāi)始、然后將得到的淡黃色粉末混懸液加熱到50。C)獲得了新的形式B的分離，如圖5所示。實(shí)施例12草酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿混懸在lmL如表12中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的成鹽劑草酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體,通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在乙醇和異丙醇中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了乙醇和異丙醇半溶劑化物(分別力形式Sa和Sb)。在乙醇和水中，通過(guò)NMR僅檢測(cè)出了痕量乙醇，盡管具有大的LOD。該物質(zhì)是吸濕性的或是水合物(形式HA)，在輕微加熱和真空條件下它失去水(在60。C附近以10。C/分鐘通過(guò)TGA測(cè)定的失水是完全的)。在丙酮和乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了相同的結(jié)晶狀無(wú)水磷酸鹽(形式A)?；瘜W(xué)計(jì)量最可能是l:l。該鹽顯示出高分解溫度。實(shí)施例14丙酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲曱基苯基I-2E-2-丙烯酰胺游離堿一水合物混懸在lmL如表14中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的丙酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>在乙醇中的成鹽反應(yīng)得到了未反應(yīng)的游離堿(最可能是形式Hb)。異丙醇產(chǎn)生了丙酸鹽的IPA溶劑化物(形式SA)。根據(jù)NMR，IPA含量為0.5。該鹽顯示出15。/。的失重，它對(duì)應(yīng)于失去IPA加未鑒別的組分。在丙酮和乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了相同的結(jié)晶狀未溶劑化的鹽(形式A)。于~100°C開(kāi)始的6.3-7%的失重由于水(如果鹽是水合物)、丙酸或分解產(chǎn)物所引起。失重(140。C)完成后，該鹽分解。應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)將該物質(zhì)溶解在DMSO中以進(jìn)行NMR時(shí)，檢測(cè)出了游離丙酸和僅痕量的丙酸鹽。實(shí)施例15硫酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7K合物混懸在lmL如表15中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的硫酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。表15溶劑T，。C物理外觀(guān)結(jié)晶性和形式LOD,%T分解'H-醒RIPA60SAM至FFP優(yōu)良8.9至121.02(6H，IPA)SA1621.10(3H,IPA+)4.22(HQAcOEt環(huán)境溫度FFP差A(yù)~6.7~1604.22(Hbz)在異丙醇中的成鹽反應(yīng)獲得了白色結(jié)晶鹽的分離。它被鑒別為含有1.5molIPA/式單位的異丙醇溶劑化物(形式SA)。在DMSO中，0.5molIPA是質(zhì)子化的。在乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)獲得了黃色吸濕性粉末(形式A)的分離。在過(guò)濾過(guò)程中，樣品明顯吸濕，其差的結(jié)晶性由該作用所引起。實(shí)施例16半琥珀酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7jC合物混懸在lmL如表16中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的琥珀酸加入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)^-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。29表16溶劑T，。C物理外觀(guān)結(jié)晶性和形式LOD，％T分解'H-匪REtOH:H20(1:0.05)60SAM至FFP優(yōu)良A1.1203.72.31(2H，琥珀酸鹽)3.86(Hbz)IPA:H20(1:0.05)60SAM至FFP優(yōu)良HA4.62.31(2H，琥珀酸鹽)3.85(Hbz)EtOH環(huán)境溫度FFP至SAM至FFP優(yōu)良A1.1194.62.31(2H，琥珀酸鹽)3.85(Hbz)IPA環(huán)境溫度FFP良好sA2.8+4.6(90.6)(2步)155.81.02(~3H，IPA)2.32(2H，琥珀酸鹽)3.88(Hbz)丙酮環(huán)境溫度FFP良好B1.5+1.3(2步)162.32.31(2H，琥珀酸鹽)3,86(Hbz)AcOEt環(huán)境溫度FFP良好B1.3+2.9154.5EtOH60SAM至FFP優(yōu)良AEtOH:H20(1:0.025)60SAM至FFP優(yōu)良A1.0197.32.31(2H，琥珀酸鹽)3.85(Hbz)EtOH:H20(1:0.05)60SAM至FFP優(yōu)良A分離出4種明顯不同的半琥珀酸鹽一水合物(形式A)(乙醇，于環(huán)境溫度)、弄丙醇的半溶刑化物(形式Sa)(異丙醇)和兩種未溶劑化的形式A和B。形式A顯示出較高的結(jié)晶性、至200。C時(shí)最少的失重和較高的分解溫度。此外，它可以重現(xiàn)性合成，如在乙醇以及乙醇和水中于60。C所顯示的那樣。實(shí)施例17半酒石酸鹽的形成將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7K合物混懸在lmL如表17中所列的溶劑中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的酒石^口入到該混懸液中。于60。C或環(huán)境溫度將該混合物攪拌(當(dāng)形成澄清溶液時(shí)，于4。C繼續(xù)攪拌)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD、TGA和在一些情況下通過(guò)tH-NMR對(duì)其進(jìn)行了分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>用酒石酸進(jìn)行的游離堿的成鹽反應(yīng)需要加熱至升高溫度。在200。C以上分解的高度結(jié)晶的、無(wú)水的鹽被分離為半酒石酸鹽并稱(chēng)為形式A。一度在異丙醇和水中于60。C分離出了形式B，雖然它在結(jié)構(gòu)上與A非常類(lèi)似，但是在其XRPD圖中看到了顯著的差別。實(shí)施例18無(wú)水DL-乳酸鹽的形成將DL-乳酸(4.0g，在水中的85%溶液，相當(dāng)于3.4g純DL-乳酸)用水(27.2g)稀釋?zhuān)?0。C(內(nèi)部溫度)將溶液加熱15小時(shí)。使溶液冷卻至室溫，將其用作乳酸溶液以進(jìn)行以下成鹽步驟。將N-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基1甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿(形式KU)(10.0g)置于帶有機(jī)械攪拌器的4頸反應(yīng)燒瓶中。加入軟化水(110,5g)，在30分鐘內(nèi)將混懸液加熱到65。C(內(nèi)部溫度)。在30分鐘期間于65。C將DL-乳酸溶液加入到該混懸液中。在加入DL-乳酸溶液過(guò)程中，混懸液轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤?。將加料漏斗用軟化?9.1g)沖洗，于65。C將溶液另外攪拌30分鐘。將溶液冷卻至45。C(內(nèi)部溫度)，在該溫度下加入晶種(10mgN-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽一7JC合物)。將混懸液冷卻至33。C，在該溫度下另外攪拌20小31時(shí)。將混懸液再次加熱到65。C，在該溫度下攪拌l小時(shí)，在l小時(shí)內(nèi)冷卻至33°C。于33。C另外攪拌3小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，將濾餅用軟化水(2x20g)洗滌。于50。C將濕濾餅真空干燥，得到結(jié)晶產(chǎn)物無(wú)水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基1氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽。該產(chǎn)物與HPLC和^-NMR中的一7JC合物鹽(形式HA)相同。XRPD表明存在無(wú)7JC合物形式。在按照上述方法進(jìn)行的另外的成鹽實(shí)驗(yàn)中，在冷卻至45。C、加入晶種和結(jié)晶之前，于65。C將產(chǎn)物溶液過(guò)濾。在所有情況中，均得到了產(chǎn)物形式A(無(wú)水合物形式)。實(shí)施例19無(wú)水DL-乳酸鹽的形成將DL-乳酸(2.0g，在水中的85%溶液，相當(dāng)于1.7g純DL-乳酸)用水(13.6g)稀釋?zhuān)?0。C(內(nèi)部溫度)將溶液加熱15小時(shí)。使溶液冷卻至室溫，將其用作乳酸溶液以進(jìn)行以下成鹽步驟。將N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿(形式HA)(5.0g)置于帶有機(jī)械攪拌器的4頸反應(yīng)燒瓶中。加入軟化水(54.85g)，在30分鐘內(nèi)將混懸'^a熱到48。C(內(nèi)部溫度)。在30分鐘期間于48。C將DL-乳酸溶液加入到該混懸液中。加入晶種(作為5mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽(無(wú)水合物形式入)在0.258水中的混懸液)，于48。C繼續(xù)另外攪拌2小時(shí)。在30分鐘內(nèi)將溫度升至65。C(內(nèi)部溫度)，在該溫度下將混懸液另外攪拌2.5小時(shí)。然后在2小時(shí)內(nèi)將溫度冷卻至48。C,在該溫度下繼續(xù)另外攪拌22小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，將濾餅用軟化水(2xl0g)洗滌。于45-50。C將濕濾餅真空干燥，得到結(jié)晶產(chǎn)物無(wú)水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]M甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽(形式A)。熔點(diǎn)和分解在183.3。C同時(shí)發(fā)生。實(shí)施例20DL-乳酸鹽一7JC合物向DL-乳酸鹽無(wú)7jC合物的轉(zhuǎn)化將DL-乳酸(0.59g，在水中的85%溶液，相當(dāng)于0.5g純DL-乳酸)用水(4.1g)稀釋?zhuān)?0。C(內(nèi)部溫度)將溶液加熱15小時(shí)。使溶液冷卻至室溫，將其用作乳酸溶液以進(jìn)行以下成鹽步驟。將10gN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽一水合物置于4頸反應(yīng)燒瓶中。加入水(110.9g)，然后加入乳酸溶液。將乳酸的加料漏斗用水(15.65g)沖洗。將混懸液加熱到82。C(內(nèi)部溫度)，得到溶液。于82。C將溶液攪拌15分鐘，將其趁熱過(guò)濾到另一個(gè)反應(yīng)燒瓶中，得到澄清溶液。將溫度冷卻至50。C，加入晶種(作為10mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基I曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽(無(wú)水形式)在0.5g水中的混懸液)。將溫度冷卻至33。C，在該溫度下繼續(xù)另外攪拌19小時(shí)。在45分鐘內(nèi)將形成的混懸液再次加熱到65。C(內(nèi)部溫度)，于65。C攪拌1小時(shí)，在1小時(shí)內(nèi)冷卻至33。C。于33。C另外攪拌3小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，將濕濾餅用水(50g)洗滌。于50。C將產(chǎn)物真空干燥，得到結(jié)晶的無(wú)水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽(形式A)。實(shí)施例21無(wú)水DL-乳酸鹽的形成將DL-乳酸(8.0g，在水中的85%溶液，相當(dāng)于6.8g純DL-乳酸)用水(54.4g)稀釋?zhuān)诿?。C(內(nèi)部溫度)將溶液加熱15小時(shí)。使溶液冷卻至室溫，將其用作乳酸溶液以進(jìn)行以下成鹽步驟。將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基I甲基苯基I-2E-2畫(huà)丙烯酰胺游離堿(形式HA)(20g)置于lL玻璃反應(yīng)器中，加入乙醇/水(209.4gl:lw/w混合物)。在30分鐘內(nèi)將淡黃色混懸:^n熱到60。C(內(nèi)部溫度)，在該溫度下在30分鐘期間加入乳酸溶液。將加料漏斗用水(10g)沖洗。在2小時(shí)內(nèi)將溶液冷卻至38。C，于38。C加入晶種(20mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基1^J^曱基苯基]-2￡-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽(無(wú)水形式))。于3338。C另外攪拌2小時(shí)后，在6小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至25。C。在5小時(shí)內(nèi)從25。C繼續(xù)冷卻至10。C，在4小時(shí)內(nèi)從10。C繼續(xù)冷卻至5。C，在1小時(shí)內(nèi)從5。C繼續(xù)冷卻至2。C。于2。C將混懸液另外攪拌2小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物。將濕濾餅用水(2x30g)洗滌，于45。C將產(chǎn)物真空干燥，得到結(jié)晶的無(wú)水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基]甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸鹽(形式A)。實(shí)施例22鈉鹽的形成將約50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基l曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一水合物混懸在lmL甲醇中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的氫氧化鈉加入到該混懸液中。于50。C將混合物攪拌。一旦形成澄清溶液，于4。C繼續(xù)攪拌。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD和TGA對(duì)其進(jìn)行了分析。N-羥基-3-[^[p-p-甲基-iH-吲味-:3-基)乙基i氨基i曱基i苯基-;2E-:2-丙烯酰胺的鈉鹽作為黃色高度吸濕性的粉末被分離出，它在過(guò)濾過(guò)程中吸濕。實(shí)施例23鉀鹽的形成將約50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7jC合物混懸在lmL甲醇中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的氫氧化鉀加入到該混懸液中。于50。C將混合物攪拌。一旦形成澄清溶液，于4。C繼續(xù)撹拌。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD和TGA對(duì)其進(jìn)行了分析。N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的鉀鹽作為黃色高度吸濕性的粉末被分離出，它在過(guò)濾過(guò)程中吸濕。實(shí)施例24《丐鹽的形成將約50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基j苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一水合物混懸在lmL甲醇中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的氫氧化鈉加入到該混懸液中。于50。C將混合物攪拌。一旦形成澄清溶液，加入化學(xué)計(jì)算量的二氯化鈣，導(dǎo)致立即沉淀出淡黃色固體。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD和TGA對(duì)其進(jìn)行了分析。N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-P引哚-3-基)乙基j氨基甲基j苯基I畫(huà):2E國(guó):2-丙烯酰胺的鈣鹽比N-羥基陽(yáng)S-[卷[2-(2國(guó)甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的鈉鹽或鉀鹽的吸濕性小，并且可以容易進(jìn)行分離。實(shí)施例25鋅鹽的形成將約50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿一7JC合物混懸在lmL曱醇中。隨后將化學(xué)計(jì)算量的氫氧化鈉加入到該混懸液中。于50。C將混合物攪拌。一旦形成澄清溶液，加入化學(xué)計(jì)算量的硫酸鋅，導(dǎo)致立即沉淀出淡黃色固體。通過(guò)過(guò)濾收集固體，通過(guò)XRPD和TGA對(duì)其進(jìn)行了分析。N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲甲基1苯基1-2￡-2-丙烯酰胺的鋅鹽比^羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基]苯基-:2E-:2-丙晞酰胺的鈉鹽或鉀鹽的吸濕性小，并且可以容易進(jìn)行分離。實(shí)施例26鹽酸鹽的形成將3.67g(10mmol)游離堿一水合物(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺)和40mL無(wú)水乙醇加入到裝配有磁力攪拌器和加料漏斗的250mL3頸燒瓶中。向攪拌的混懸液中逐滴加入7.5mL2MHCl(15mmol，50。/。過(guò)量)，得到澄清溶液。在10分鐘內(nèi)有白色固體沉淀出，于環(huán)境下繼續(xù)另外攪拌2小時(shí)。將混合物在水浴中冷卻約30分鐘，通過(guò)過(guò)濾回收白色固體。將其用冷乙醇(10mL)洗滌l次，在真空下干燥過(guò)夜，得到3.72gN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基^曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽(96.2。/。)。應(yīng)當(dāng)指出，使用了過(guò)量的HC1以提高產(chǎn)率，雖然等摩爾量得到了80%以上的產(chǎn)率。不會(huì)發(fā)生經(jīng)由甲基-lH-吲咮-3-基環(huán)的質(zhì)子化形成二鹽，甚至當(dāng)使用大量過(guò)量的HC1時(shí)也不會(huì)發(fā)生。用l、1.5和2當(dāng)量HC1進(jìn)行的反應(yīng)得到了相同的單鹽酸鹽產(chǎn)物。此外，NMR數(shù)據(jù)表明，在環(huán)的附近沒(méi)有任何質(zhì)子發(fā)生位移，因?yàn)樵谫|(zhì)子化時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了。實(shí)施例27L-酒石酸鹽的形成將3.67g(10mmol)游離堿一水合物(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基氨基I曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺)和50mL無(wú)水乙醇加入到裝配有磁力攪拌器和加料漏斗的250mL3頸燒瓶中。將該混合物加熱到60。C，向熱混懸液中逐滴加入溶解在15mL無(wú)水乙醇中的0.83g(5.5mmo1，10%過(guò)量)L-酒石酸。最初，有大的黃色團(tuán)塊形成，它們阻止了充分?jǐn)嚢?，但是隨時(shí)間推移這些團(tuán)塊轉(zhuǎn)化為自由流動(dòng)且可攪拌的黃色粉末。于60。C繼續(xù)攪拌2小時(shí)。隨后將混合物冷卻至室溫，將其置于冰浴中約30分鐘。通過(guò)過(guò)濾回收黃色粉末，用冷無(wú)水乙醇(10mL)洗滌l次。將其在真空下干燥過(guò)夜，得到4.1gN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基]M甲基]苯基]-2E隱2-丙烯酰胺的L-酒石酸鹽(半酒石酸鹽)(96.6%)。實(shí)施例28DL-乳酸鹽一7jc合物的形成將3.67g(10mmol)游離堿一水合物(形式HA)(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺)和75mL丙酮加入到裝配有磁力攪拌器和加料漏斗的250mL3頸燒瓶中。向攪拌的混懸液中逐滴加入10mL在水中的1M乳酸(10mmol)(溶解在20mL丙酮中)，得到澄清溶液。在環(huán)境下繼續(xù)攪拌，約l小時(shí)后有白色固體沉淀出。將混合物在水浴中冷卻，另外攪拌l小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾回收白色固體，用冷丙酮(15mL)洗滌l次。隨后將其在真空下干燥，得到3.94gN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸鹽一水合物(86.2。/。)。實(shí)施例29甲磺酸鹽的形成將3.67g(10mmol)游離堿一水合物(N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺)和75mL乙酸乙酯加入到裝配有機(jī)械攪拌器和加料漏斗的250mL3頸燒瓶中。向攪拌的混懸液中逐滴加入溶解在20mL乙酸乙酯中的0.65mL(10mmol)甲磺酸，得到自由流動(dòng)的黃色粉末的可攪拌的混懸液。將混合物加熱到50。C,在那里保持過(guò)夜，在此期間黃色粉末轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨腆w。將混懸液冷卻至室溫，通過(guò)過(guò)濾回收白色固體。將其用冷乙酸乙酯(15mL)洗滌l次，在真空下干燥過(guò)夜，得到4,38gN-羥基-3-[4-[[p-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸鹽(98.3%)。可以指出，最初形成的黃色粉末是含有多于等摩爾量甲磺酸的甲磺酸鹽的多晶型物。結(jié)果，該固體是非常高度吸濕性的。輕微加熱到40。C或50。C后并在2-4小時(shí)內(nèi)，黃色粉末轉(zhuǎn)變?yōu)楹械饶柫考谆撬岬陌咨Y(jié)晶固體。該鹽是非吸濕性的。還可以指出，曱磺酸的加入在環(huán)境溫度下進(jìn)行，然后溫度升高。觀(guān)察到在更高溫度下加入使鹽立即沉淀出，該鹽為軟的粘性物質(zhì)。實(shí)施例30馬來(lái)酸鹽的形成將3.67g(10mmol)游離堿一水合物(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基I甲基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺)和75mL丙酮加入到裝配有機(jī)械攪拌器和加料漏斗的250mL3頸燒瓶中。將該混合物加熱到45。C，向熱混懸液中逐滴加入溶解在25mL丙酮中的1.16g(10ininol)馬來(lái)酸。雖然加入是緩慢的，但是有鹽沉淀出，該鹽為阻礙攪拌的軟的粘性固體。于45。C繼續(xù)攪拌過(guò)夜，在此期間固體轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨杂闪鲃?dòng)的粉末。將混合物冷卻至室溫，將其置于冰浴中約30分鐘。通過(guò)過(guò)濾回收白色固體，用冷丙酮(15mL)洗滌l次，在真空下干燥過(guò)夜，得到4.21gN-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氛基甲基l苯基l-2E-:2-丙烯酰胺的馬來(lái)酸鹽(90,5。/0)。37可以指出，用于合成的更優(yōu)選的溶劑是2-丙醇。但是，在最優(yōu)化過(guò)程中，觀(guān)察到除了預(yù)期形式外還可以從2-丙醇中分離出具有低分解溫度(118.9。C)的另一種多晶型物，為黃色粉末。實(shí)施例31無(wú)水L-(+)-乳酸鹽的形成按照實(shí)施例19中描述的方法，將^羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基l苯基]-2E-:2-丙烯酰胺游離堿(加.0g)用L-(+)-乳酸(6.8g)處理，得到結(jié)晶的N-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮各基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺L-(+)-乳酸鹽，為無(wú)水形式。熔點(diǎn)和分解在181TC同時(shí)發(fā)生。XRPD圖如圖3D所示(20二9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21,6、25.2、29.9)。實(shí)施例32無(wú)水D-(-)-乳酸鹽的形成按照實(shí)施例19中描述的方法，將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿p0.0g)用D-(-)-乳酸(&Sg)處理，得到結(jié)晶的^羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺D-(-)-乳酸鹽，為無(wú)水形式。熔點(diǎn)和分解在1糾.1。C同時(shí)發(fā)生XRPD圖如圖3E所示(2e-9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2)。游離堿、鹽酸鹽、DL-乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽和酒石酸鹽的物理特征對(duì)于N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的各游離堿、鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽和酒石酸鹽，進(jìn)行了多項(xiàng)研究，即測(cè)定元素組成、化學(xué)計(jì)量、純度、熔點(diǎn)或分解點(diǎn)、飽和溶液的pH、溶解性、熱重量分析、吸濕性、特性溶出和穩(wěn)定性。HPLC方法儀器Agilent1100柱ZorbaxSB-C18(3.5|nm)，150mmLx3.0mmID流動(dòng)相(A)在水中的0.1。/。三氟乙酸(v/v)(B)在乙腈中的0.1%三氟乙酸(v/v)流速0.8mL/min.柱溫50°C梯度時(shí)間%A%B0.0097.03.02.0097.03.015.0077.023.025.0055.045.027.0055.045.027.0197.03.035.0097.03.0進(jìn)樣體積5pL進(jìn)才羊質(zhì)量lpg檢測(cè)UV，280腿樣品溶劑甲醇在通過(guò)HPLC分析前，所有樣品均在曱醇中被制備/稀釋到0.2mg/mL的濃度。使用新鮮制備的各鹽的樣品作為外標(biāo)校正分析的參照標(biāo)準(zhǔn)。LC/MS分析:<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>在DMSO-d6中記錄了JH-NMRi普。DSC:所有6種物質(zhì)均在熔化前分解，因此差示掃描熱量法是不適用的。pH值記錄了藥物物質(zhì)的飽和溶液或l。/?；鞈乙旱脑谑覝叵碌膒H。水溶解度將小心稱(chēng)重的量(20-50mg)的樣品溶解在lml溶劑中，于室溫平衡24小時(shí)。通過(guò)重量分析法或UV-VIS光鐠測(cè)定法測(cè)定了溶解度。還測(cè)定了澄清溶液的pH。但是，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)測(cè)定鹽在水中的溶解度的困難，因?yàn)槿芙夂蠼怆x為游離形式是可能的，這可影響溶解度和pH。在大大低于所報(bào)道的鹽溶解度的濃度下制備鹽溶液的努力不成功的情況不是不可能的(詳盡的討論參見(jiàn)M.Pudipeddi、A.T.M.Serajuddin、D.J.W.Grant和P.H.Stahl的《藥用鹽性質(zhì)、選擇和用途手冊(cè)》(Z/awJ6ooA:0/尸/w/7Mfl""ricff/iVY/^W/M^/""ow(/5e)第27頁(yè)及其中的參考文獻(xiàn))。開(kāi)始可以制備濃度在所報(bào)道溶解度以下的曱磺酸鹽的澄清溶液，但是隨著貯存時(shí)間的推移出現(xiàn)固體沉淀。此外，對(duì)于在水溶液中的甲磺酸鹽，還觀(guān)察到了多晶型轉(zhuǎn)變。通it^鐠分析了兩種情況下的殘余物，發(fā)現(xiàn)它是游離堿，表明沉淀物不是分解產(chǎn)物。特性溶出將約30mg各物質(zhì)壓成0.13cn^的小片。大部分游離堿小片在與水性溶出介質(zhì)接觸后崩解，因此以上報(bào)道的溶出速率不等于游離堿的真正特性溶出。在0.1NHC1中，游離堿小片完全崩解，沒(méi)有測(cè)得溶出速率。其它鹽的小片保持完整至少數(shù)分鐘，使得能夠測(cè)定特性溶出速率。使用轉(zhuǎn)盤(pán)法(VanKell儀器)進(jìn)行了溶出速率研究。于37。C使用200r.p.m.的單一轉(zhuǎn)速將藥物溶解在500mL容器中。溶液被連續(xù)泵出通過(guò)UV池測(cè)定并返回溶出容器。40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>Ml8中可以看出，各鹽優(yōu)于游離堿的溶解度約3個(gè)數(shù)量級(jí)。鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽和L-酒石酸鹽具有非常相似的溶解度，在約0.3%。曱磺酸鹽是所有這些中最可溶的，在1.3%。(近似溶解度由濃度(mg/mL)估計(jì)，假定溶液的密度是lg/mL)。特性溶出速率相應(yīng)地改變。此外，對(duì)于各DL-乳酸鹽一水合物和無(wú)水DL-乳酸鹽，均進(jìn)行了多項(xiàng)研究，即測(cè)定純度、熔點(diǎn)或分解點(diǎn)、熱重量分析、吸濕性和特性溶出。那些研究的結(jié)果顯示在下表19中。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>還對(duì)DL-乳酸鹽一水合物和無(wú)水形式進(jìn)行了攪拌實(shí)驗(yàn)。具體而言，歷經(jīng)某段時(shí)間和溫度對(duì)DL-乳酸鹽的形式A和Ha的混合物進(jìn)行了攪拌。那些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示在下表20和21中。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>42還測(cè)定了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的游離堿、鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽、DL-乳酸鹽一水合物、甲磺酸鹽和半酒石酸鹽在溶液中(表22)、以固態(tài)(表23)和在賦形劑混合物的存在下(表24)的各自的穩(wěn)定性。表22溶液穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表24混合物的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>1.所用標(biāo)準(zhǔn)為新鮮制備；2.DP=總降解產(chǎn)物W面積)和DS=藥物物質(zhì)W面積)；3.-=未進(jìn)行混合物l:50%PVP+50%交聚維酮混合物2:50%淀粉1500+50%MCC102混合物3:5%PVP+5%交聚維酮+10%淀粉1500+80%MCC102混合物4:99%乳糖+1%BHT/BHA混合物5:99%甘露醇+1%BHT/BHA混合物6:50%甘露醇+47%HPCLH21+1%BHT/BHA+2%石更脂酸鎂(注先將1%硬脂酸鎂與鹽混合)混合物7:50%十六醇+49%HPCLH21+1。/。石更脂酸鎂混合物8:100%PEG3350N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基l甲基I苯基j-2E-2-丙烯酰胺的游離堿、鹽酸鹽、DL-乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽和酒石酸鹽各自在溶液中和在固態(tài)下顯示出非常好的穩(wěn)定性特征。對(duì)于作為在乳酸鹽緩沖液(pH3.5)、水和曱醇中的溶液的所有鹽和游離堿，均觀(guān)察到了約1.5%總降解。鹽還在受試的所有Tox溶液(CMC、HPMC、Klucel和吐溫-80)中顯示出了非常好的穩(wěn)定性。此外，與受試的所有賦形劑混合物在一起的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2五-2-丙烯酰胺的游離堿、鹽酸鹽、DL-乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽和酒石酸鹽各自在50。C/75。/。r.h.下2周后還顯示出非常好的穩(wěn)定性。補(bǔ)充試驗(yàn)通過(guò)將5-15mg鹽混懸在lmL溶劑中測(cè)定了以下所列的鹽在水中和在pHl時(shí)的近似溶解度。4吏樣品于環(huán)境溫度平衡至少20小時(shí)。將上層液過(guò)濾并用于溶解度測(cè)定，對(duì)于水溶解度其通過(guò)重量分析進(jìn)行，對(duì)于pHl通過(guò)UV-VIS光謙法進(jìn)行。通過(guò)XRPD分析了固體殘余物。此外，將以下所列的鹽的固體樣品在93%r.h.下保持7或10天。隨后通過(guò)XRPD和TGA(如果認(rèn)為后者是需要的話(huà))對(duì)其進(jìn)行了分析。只有不可逆的或緩慢可逆的事件可以被檢測(cè)。結(jié)果列在下表25中。47表25<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>可以看出，在93。/。RH下貯存7或10天后大部分鹽沒(méi)有經(jīng)歷任何不可逆的轉(zhuǎn)化。但是，需要注意以下觀(guān)察乙酸鹽轉(zhuǎn)化為了新形式，它還在鹽在水中平衡后被分離出。可能該新形式構(gòu)成了水合物。當(dāng)認(rèn)為需要時(shí)，通過(guò)XRPD和其它技術(shù)檢測(cè)了來(lái)自在水中平衡的固體殘余物。結(jié)果可以概括如下在枸櫞酸鹽、龍膽酸鹽、蘋(píng)果酸鹽和磷酸鹽中沒(méi)有觀(guān)察到結(jié)構(gòu)變化。丙酸鹽平衡的固體殘余物僅包括游離堿。乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽和琥珀酸鹽轉(zhuǎn)化為了新的鹽多晶型物。XRPD分析表明，在除丙酸鹽外的所有情況中溶液處于與相應(yīng)鹽的平衡中，由于這個(gè)事實(shí)，表25中的水溶解度代表了鹽(藥用鹽手冊(cè)(好朋必od/*/^/71^6"&'0&Stf/to)，第2章；作者M(jìn).Pudipeddi、A.T.M.Serajuddin、D.J.W.Grant和P.H.Stahl)。在pHl緩沖溶液中平衡的過(guò)程中，所有鹽均轉(zhuǎn)化為了鹽酸鹽。這在觀(guān)察到的窄范圍的溶解度中有所反映，所有這些溶解度均位于0.3和0.6mg/ml之間(對(duì)于鹽酸鹽，S=0.25mg/mL)。雖然以上已經(jīng)通過(guò)參照其具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是，顯而易見(jiàn)，在不背離本文公開(kāi)的發(fā)明概念的情況下可以進(jìn)行多種改變、變通和變化。因此，意欲涵蓋落入所附權(quán)利要求的宗旨和廣泛范圍內(nèi)的所有這類(lèi)改變、變通和變化。本文引用的所有專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其它出版物整體引入本文作為參考。權(quán)利要求1.N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的鹽。2.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-幾基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l咮-3-基)乙基]氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽。3.權(quán)利要求2的鹽，其中鹽酸鹽是N-幾基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l味-3-基)乙基氨基曱基苯基-:2E-:2-丙烯酰胺的l:l鹽酸鹽。4.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基1氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的乳酸鹽。5.權(quán)利要求4的鹽，其中乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基]氨基甲基I苯基-:2E-:2-丙烯酰胺的l:l乳酸鹽。6.權(quán)利要求4的鹽，其中乳酸鹽是乳酸鹽一水合物。7.權(quán)利要求4的鹽，其中乳酸鹽是無(wú)水乳酸鹽。8.權(quán)利要求4的鹽，其中乳酸鹽是DL-乳酸鹽。9.權(quán)利要求8的鹽，其中DL-乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基l氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸鹽一7K合物。10.權(quán)利要求8的鹽，其中DL-乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)水DL-乳酸鹽。11.權(quán)利要求4的鹽，其中乳酸鹽是L-乳酸鹽。12.權(quán)利要求ll的鹽，其中L-乳酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基氨基]曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)水L-(+)-乳酸鹽。13.權(quán)利要求4的鹽，其中乳酸鹽是D-乳酸鹽。14.權(quán)利要求13的鹽，其中D-乳酸鹽h-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基I甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的無(wú)7jCD-(-)-乳酸鹽。15.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽^N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基曱基苯基-2丑-2-丙烯酰胺的馬來(lái)酸鹽。16.權(quán)利要求15的鹽，其中馬來(lái)酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-P引咮-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2￡-2-丙烯酰胺的1:1馬來(lái)酸鹽。17.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽^N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的曱磺酸鹽。18.權(quán)利要求17的鹽，其中甲磺酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l味-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的l:l曱磺酸鹽。19.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-"引咮-3-基)乙基]氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的酒石酸鹽。20.權(quán)利要求19的鹽，其中酒石酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l哚-3-基)乙基氨基I曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的2:l半酒石酸鹽(半酒石酸鹽)。21.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽;lJV-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH,引味-3-基)乙基]氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的乙酸鹽。22.權(quán)利要求21的鹽，其中乙酸鹽;UV-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咪-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2丑-2-丙烯酰胺的1:1乙酸鹽。23.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的苯甲酸鹽。24.權(quán)利要求23的鹽，其中苯甲酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH國(guó)P引哚-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2E:丙烯酰胺的1:1苯曱酸鹽。25.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽^N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-巧l哚-3-基)乙基]氨基]曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的枸櫞酸鹽。26.權(quán)利要求25的鹽，其中枸櫞酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咪-3-基)乙基氨基I甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺的2:l半枸櫞酸鹽。27.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽^N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2丑-2-丙烯酰胺的富馬酸鹽。28.權(quán)利要求27的鹽，其中富馬酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l哚-3-基)乙基氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的2:l半富馬酸鹽。29.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽;lJV-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-巧l咮-3-基)乙基氨基甲基j苯基-2E-2-丙烯酰胺的龍膽酸鹽。30.權(quán)利要求29的鹽，其中龍膽酸鹽是N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH,引咮-3-基)乙基氨基]甲基]苯基-2￡-2-丙烯酰胺的1:1龍膽酸鹽。31.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽;UV-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基l氨基l甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的蘋(píng)果酸鹽。32.權(quán)利要求31的鹽，其中蘋(píng)果酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的2:l半蘋(píng)果酸鹽。33.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基甲基苯基-:2E-2-丙烯酰胺的丙二酸鹽。34.權(quán)利要求33的鹽，其中丙二酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-。引味-:-基)乙基氨基甲基苯基-2E-:2-丙烯酰胺的2:l半丙二酸鹽。35.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的草酸鹽。36.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的磷酸鹽。37.權(quán)利要求36的鹽，其中磷酸鹽AN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基卜2丑-2-丙烯酰胺的1:l磷酸鹽。38.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的丙酸鹽。39.權(quán)利要求38的鹽，其中丙酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基卜2丑-2-丙烯酰胺的1:1丙酸鹽。40.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽AN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的硫酸鹽。41.權(quán)利要求40的鹽，其中硫酸鹽;UN-羥基-3-l4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2丑-2-丙烯酰胺的1:l硫酸鹽。42.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽h-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的琥珀酸鹽。43.權(quán)利要求42的鹽，其中琥珀酸鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮各基)乙基氨基甲基苯基-:2E-:2-丙烯酰胺的2:l半琥珀酸鹽。44.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鈉鹽。45.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽;iN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鉀鹽。46.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽;UV-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鈣鹽。47.權(quán)利要求l的鹽，其中鹽;UV-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的鋅鹽。48.藥物組合物，包含(a)治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-47任一項(xiàng)的鹽；和(b)至少一種可藥用的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。49.治療對(duì)抑制蛋白激酶活性有響應(yīng)的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-47任一項(xiàng)的鹽的步驟。全文摘要制備并表征了N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的鹽。文檔編號(hào)C07D209/14GK101466672SQ200780021854公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年6月7日優(yōu)先權(quán)日2006年6月12日發(fā)明者D·帕保克沙基斯,F·施托瓦塞爾,J·S·鮑伊瓦,J·斯萊德,M·阿克莫格魯,P·卡普因斯基申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司