專利名稱：制備手性純氨基醇中間體、其衍生物及其用途的制作方法
專利說明制備手性純氨基醇中間體、其衍生物及其用途
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆(失憶)最普遍的形式。在大腦中AD的主要病理損害由β淀粉狀蛋白以斑的形式細(xì)胞外沉淀、血管病和聚集的高磷酸化的τ蛋白在細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)組成。最近，有證據(jù)表明大腦內(nèi)β淀粉狀蛋白(beta amyloid)水平的提高不僅先于τ病理學(xué)而且與認(rèn)知下降有關(guān)。為進(jìn)一步提出AD中β淀粉狀蛋白的成因，最近研究表明聚集的β淀粉狀蛋白對細(xì)胞培養(yǎng)基中的神經(jīng)元是有毒的，對記憶也有有害影響。這表明對于治療AD而言降低β淀粉狀蛋白水平是可行的治療策略。
β淀粉狀蛋白主要由39-42個氨基酸肽組成，由名為淀粉樣前體蛋白(APP)的較大前體蛋白通過β蛋白酶和γ分泌酶的連續(xù)作用產(chǎn)生。盡管很少出現(xiàn)，但是早期AD發(fā)作病例歸因于APP中的基因突變，這導(dǎo)致過量產(chǎn)生總β淀粉狀蛋白或者其更易于聚集的42個氨基酸的同種型。此外，患Down氏綜合征的人有含有APP編碼基因的額外染色體，因此其具有提高的β淀粉狀蛋白水平并在生命的后期總是發(fā)展成AD。
制備用作β淀粉狀蛋白抑制劑的取代的雜芳基磺酰胺的方法已被描述[美國專利第6,610,734、6,878,742號]。這些方法包括構(gòu)建?；腅vans噁唑烷酮手性助劑，隨后將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯醇化物，用三異丙基苯磺酰疊氮化物(trisyl azide)親電氨化得到所需的關(guān)鍵中間體(J.Am.Chem.Soc.1096881-6883(1987))。然后，使所述疊氮化物中間體水解成α-疊氮酸并還原為手性純α-氨基酸，它能夠轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-磺酰基2-氨基醇。然而，這種方法使用了試劑，特別是三異丙基苯磺酰疊氮化物，不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
需要的是制備有效降低β淀粉狀蛋白產(chǎn)生的化合物的改良方法。
發(fā)明概述 一方面，本發(fā)明提供了制備有兩個手性中心的1S，2S-氨基醇的方法，其可用于制備大量的目標(biāo)化合物。本發(fā)明的方法避免了不能用于擴大生產(chǎn)的試劑，不用色譜法就能夠制備目標(biāo)化合物，得到極好的手性純度、化學(xué)純度和穩(wěn)定性。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了在手性2S-氨基醇中立體選擇引入S-氮以制備具有1S，2S構(gòu)型的目標(biāo)化合物的方法。
本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將在后面發(fā)明詳述中揭示。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了從經(jīng)過含烷基、取代芳基或者取代雜芳基的殘基磺?；蝓；陌被?，制備含有至少一個手性中心的1S，2S氨基醇或其鹽的方法，。
具有兩個手性中心的氨基醇、其鹽和衍生物及中間體都可以依照本發(fā)明制備。
典型地，2S-氨基醇的特征在于式
在上式中，合適地，n為0-約10；R1和R2獨立地選自低級烷基、取代低級烷基、低級鏈烯基、CF3、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級烷基)-2-呋喃、CH(低級烷基)-4-甲氧苯基、CH(低級烷基)苯基、或者CH(OH)-4-SCH3-苯基；而R’選自H、低級烷基、取代低級烷基、低級鏈烯基、CF3、雜環(huán)、取代雜環(huán)、苯基、取代苯基、芐基、取代芐基、環(huán)烷基和取代環(huán)烷基、其他的合適基團之一。在一個實施方案中，取代低級烷基為氟烷基。這些化合物可以容易地轉(zhuǎn)化成所需化合物，其包括但不限于相應(yīng)的醛、肟、藥學(xué)上可接受的鹽、氫氧化物及其藥物前體。然而，通過本發(fā)明的方法制備的化合物不限于上式。
本文所用術(shù)語“手性純”是指用手性高效液相色譜(HPLC)檢測時以大約100％S-(或者R)對映異構(gòu)體形式存在的化合物。盡管本文提供的很多實施例舉例說明了S-對映體的形成，但是如果助劑改變，本發(fā)明則可以得到R對映體。檢測手性純的其他方法包括傳統(tǒng)的分析方法(包括比旋光法)和傳統(tǒng)的化學(xué)方法。但是，用于檢測手性純的技術(shù)不是對本發(fā)明的限定。
本文所用術(shù)語“藥學(xué)上有用的”是指無論是作為治療劑、免疫刺激劑或抑制劑、輔藥或者疫苗制劑都具有所需生物效應(yīng)的化合物。同樣地，適用于非藥學(xué)應(yīng)用的多種化合物可以通過本發(fā)明的方法制備，例如診斷劑、標(biāo)記劑及其它。然而，其他的藥學(xué)上有用的化合物可以通過這個方法制備。
本發(fā)明制備的化合物和它們轉(zhuǎn)化成的任意目標(biāo)化合物可以以從藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的酸或堿中得到的鹽的形式應(yīng)用。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬形成的鹽，例如鈉(例如氫氧化鈉)、鉀(例如氫氧化鉀)、鈣或鎂。
這些鹽和用本發(fā)明方法制備的其他化合物可以以酯、氨基甲酸鹽和其他傳統(tǒng)“藥物前體”形式存在，當(dāng)以這樣的形式給藥時，它們在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。在一個理想的實施方案中，所述藥物前體是酯。參見例如，B.Testa和J.Caldwell，“藥物前提的重訪作為配體設(shè)計補充的“特別”方法(Prodrugs RevisitedThe“Ad Hoc”Approachas a Complement to Ligand Design)”，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，編輯，John Wiley & Sons(1996)。
本文所用術(shù)語“烷基”是指具有1-10個碳原子、優(yōu)選1-8個碳原子、最優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基，；本文所用術(shù)語“低級烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基； 術(shù)語“取代的烷基”正如描述的具有1-3個取代基，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代芳基、取代雜環(huán)、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。假如連接后構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分，那么這些取代基可以連接到烷基、鏈烯基或鏈炔基的任意碳原子上。
本文所用氟烷基是由1-3個氟原子取代的取代烷基。本文所用三氟甲基，也就是CF3是指具有一個碳原子的氟烷基，該碳原子是連接點。
本文所用術(shù)語“芳基”是指可以是單環(huán)或者是稠合或連接在一起的多個芳環(huán)的碳環(huán)芳族體系；同樣指稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛芳族體系的碳環(huán)芳族體系。上述芳基包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基和二氫化茚基。
術(shù)語“取代芳基”是指正如以上定義的具有1-4個取代基的芳基，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。
術(shù)語“取代芐基”是指具有在苯環(huán)上取代的1-5個取代基的芐基(Bn)基團，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基和芳硫基。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”描述為穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或者穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，其為飽和、部分不飽和，或者不飽和的，由碳原子和1-4個雜原子組成，雜原子選自N、O和S原子。N原子和S原子可以是氧化的。所述雜環(huán)也包括任一種多環(huán)，其中上述定義的雜環(huán)中任一種稠合到芳環(huán)上。雜環(huán)可以連接到任意雜原子或碳原子上，前提是得到的結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。這種雜環(huán)基包括例如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮雜

基、吡咯烷基，咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、氧化硫代嗎啉(thiamorpholinyl sulfoxide)、異喹啉基和四氫噻喃。
本文所用術(shù)語“取代雜環(huán)”描述具有1-4個取代基的以上定義雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷氧基、取代烷氧基、烷羰基、取代烷羰基、烷羧基、取代烷羧基、烷氨基、取代烷氨基、芳硫基或取代芳硫基。
本文所用“取代環(huán)烷基”描述具有形成穩(wěn)定環(huán)的多于3個碳原子和1-5個取代基的基于碳的環(huán)，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代烷基、烷氧基、芳氧基、取代烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷氨基、取代烷氨基、芳硫基、雜環(huán)、取代雜環(huán)、氨基烷基和取代氨基烷基。
本文所用術(shù)語“烷氧基”是指O(烷基)基團，其中連接點為通過氧原子，烷基可以被任選取代。本文所用術(shù)語“芳氧基”是指O(芳基)基團，其中連接點為通過氧原子，芳基可以被任選取代。本文所用術(shù)語“烷羰基”是指CO(烷基)基團，其中烷基可以被任選取代，連接點為通過羰基的碳原子。本文所用術(shù)語“烷羧基”是指COO(烷基)基團，烷基可以被任選取代，連接點為通過羧基基團的碳原子。術(shù)語“氨基烷基”是指仲胺和叔胺，其中包含1-8個碳原子的烷基或取代烷基可以相同或者不同，連接點在氮原子上。
術(shù)語“鹵素”是指Cl、Br、F或I。
術(shù)語“非親核強堿”是指對于在反應(yīng)中所使用的試劑來說不作為親核體的堿性試劑。本領(lǐng)域已知有很多非親核堿，包括氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰和六甲基二硅疊氮基鉀。
術(shù)語“水性堿”是指最少由水和堿組成的溶液。本領(lǐng)域中已知有很多堿易溶于水中，包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或者氫氧化鉀、其他。水性堿溶液可以進(jìn)一步含有不干擾本發(fā)明反應(yīng)的其他試劑，包括有機溶劑例如四氫呋喃、甲醇、乙醇或者烴溶劑、鹽例如氯化鈉，和緩沖液及其它。
術(shù)語“水性酸”是指最少由酸和水組成的溶液。水性酸溶液可以進(jìn)一步包含不干擾本發(fā)明反應(yīng)的其他試劑。術(shù)語“強酸”或“強堿”是指在溶液中高度離子化的酸或堿。常見的強酸包括HCl、HBr、HI、HNO3、H2SO4和HCIO4。常見的強堿包括堿金屬(Li、Na、K、Cs)的氫氧化物和重堿土金屬(Ca，Sr，Ba)的氫氧化物。
術(shù)語“無機”酸或“無機”堿包括不含有碳的酸和堿。術(shù)語“有機溶劑”可以包括本領(lǐng)域已知的含有碳的任意溶劑，其不與在反應(yīng)中使用的反應(yīng)物反應(yīng)，并包括飽和烴溶劑、不飽和烴溶劑，包括芳烴溶劑、醇、鹵代烴、醚、醋酸酯及其它。
合成 本發(fā)明的合成方法在下列方案中描述。這些方法與有機合成領(lǐng)域已知的合成方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員對這些方法的變更一起應(yīng)用在本發(fā)明中。參見，一般地，Comprehensive Organic Synthesis，“Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”，I.Fleming編輯，Pergamon Press，New York(1991)；ComprehensiveOrganic Chemistry，“The Synthesis and Reactions of OrganicCompounds”，J.F.Stoddard編輯，Pergamon Press，New York(1979))。以下方案中，術(shù)語“BOC”是指叔丁氧羰基。

方案1 原材料中的酸是活化的。如上所示酰鹵被制備。作為可選的方法，例如可以利用混合酐的制備。如方案1所示，在低溫條件下偶氮二甲酸二烷酯在2位碳負(fù)離子處與(4S)-4-芐基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮(溶于二異丙基氨基鋰(LDA)或雙(三甲基)甲硅烷基氨基鉀和合適的溶劑體系中(例如四氫呋喃，THF))反應(yīng)。Evans group報道了這種方法(Tetrahedron 44，(1988)，5525，JACS，104，(1982)，1734)。在本文給出的實施例中，為了在合適的反應(yīng)中易于脫除，使用偶氮二甲酸二叔丁酯。在另一個實施方案中所述取代基可以是聯(lián)芐基、雙(2-三氯乙基)、二烷基或二芳基或由本領(lǐng)域技術(shù)人員選取的另外的合適基團。同樣地，本文給出的實施例中，使用了4(S)-芐基噁唑烷酮作為手性助劑，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他4-或3，4雙取代的手性噁唑烷(例如(4S)-4-苯基噁唑烷酮)也可以使用。
在一個實施方案中，所述LDA的溶劑體系包含四氫呋喃(THF)。所述溶劑也可以含有其他溶劑，包括，例如庚烷、乙苯、或其混合物。典型地，THF是溶劑體系的主要成分。二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯和由酰化噁唑烷酮形成的陰離子的反應(yīng)可以用冰醋酸猝滅。蒸餾除去THF，用甲苯取而代之，分層，用飽和NaHCO3和水洗滌兩次得到甲苯溶液。真空蒸餾除去甲苯。所得產(chǎn)物為1-(1S，2S)-([(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。該方法也可以應(yīng)用到非氟化體系。
還原所得到的1-(1S，2S)-([(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。所述還原包括使溶解的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯與LiBH4在四氫呋喃和水中或者備選地在叔丁基甲基醚(TBME)和水中反應(yīng)。通常，所述反應(yīng)允許在將酸(例如HCl)加入反應(yīng)混合物中之前處理至少約16小時。分出水相并洗滌有機相。然后汽提該溶液直到得到固體。冷卻該溶液，過濾固體，并用乙腈洗滌。其后，化驗該固體樣品以保證所述產(chǎn)物的熔點高于181℃。
脫保護(deblock)所得到的1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羥甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽。脫保護是通過將1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羥甲基-1，2-二甲酸二叔丁酯和強酸例如HCl混合來實現(xiàn)。典型地，這在約30℃-50℃的溫度下進(jìn)行?？蛇x地，如果使用聯(lián)芐基酯代替叔丁基酯，那么也可以采用其他的脫保護方法，例如O.Pouparbid，C.Greek和J-P，Genet，Synlett，1998，1279。
在合適的金屬催化劑存在下，用(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽氫化氨基醇HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟甲基-甲基烷-1-醇。合適的金屬催化劑的實例包括，例如PtO2、Pd和RaNi。其他催化劑可以容易地被代替。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包含在合適的溶劑中磨碎得到的產(chǎn)物以除去從催化劑夾帶(trap)的金屬污染物的步驟。這可以用乙腈或20％(w/w)乙腈/EtOAc從基本上不溶的氨基醇HCl鹽中除去氨基醇-催化劑絡(luò)合物。
有利地，本發(fā)明提供了形成α氨基?；腅vans噁唑烷酮的新方法，避免了使用不適于大規(guī)模生產(chǎn)的三異丙基苯磺酰疊氮化物和其他試劑。所得產(chǎn)物可以用于合成多種藥學(xué)上有用的目標(biāo)化合物，其中氨基醇上的胺反應(yīng)得到磺酰胺或被烷基、取代芳基或取代雜芳基酰化。
然后所得到的氨基醇可以用于合成多種所需的產(chǎn)物。例如，根據(jù)本發(fā)明方法制備的氨基醇可以用于制備取代芳基或取代雜芳基磺酰胺化合物，這在Porte等在2006年4月21日提交的美國臨時專利申請第60/793,852號，與此同一天提交的名為“Trifluoro-ContainingPhenylsulfonamide Beta Amyloid Inhibitors”的美國專利第6,878,742號，US6,610,734，WO 092152A1中描述。適用于本文描述的?；磻?yīng)的技術(shù)可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇。參見，一般地，Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry和Greene，Theodora W.；Wuts，Peter G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.第二版.(1991)。
對于例如上述例示文獻(xiàn)中描述的取代芳基或雜芳基磺酰胺化合物，2S-氨基醇或其鹽可以在取代芳基磺酰鹵(例如磺酰氯)或取代的雜芳基磺?；撬狨?heteroaryl sulfonyl sulfonate ester)(例如五氟苯基磺酰酯)的存在下與合適的溶劑和叔堿反應(yīng)。
合適溶劑的實例包括二氯甲烷、THF、甲基叔丁基醚和吡啶。合適叔堿的實例包括例如甲基嗎啉、吡啶、三乙胺、三甲胺、乙基甲基丙基胺、DMAP和二丙基乙基胺。
在一個實施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步包含在氨基醇與所述取代芳基磺?；衔锘蛉〈s芳基磺?；衔锓磻?yīng)之前通過甲硅烷化保護氨基醇的步驟。在反應(yīng)完成時，將產(chǎn)物脫保護得到所需的取代芳基或取代雜芳基磺酰胺。
使用本發(fā)明1S，2S-氨基醇制備的取代芳基或取代雜芳基磺酰胺化合物對預(yù)防和治療涉及β淀粉狀蛋白產(chǎn)生的病癥包括腦血管疾病有效。本發(fā)明的化合物由于它們減少β淀粉狀蛋白產(chǎn)生的能力而對預(yù)防和治療AD有效。
下面的實施例描述了依據(jù)本發(fā)明合成2S-氨基醇的方法，和合成同種產(chǎn)物的方法。為本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的是，本文描述的制備這些化合物的具體條件在不背離本發(fā)明范疇的情況下可以變化?？梢赃M(jìn)一步理解的是，其他的化合物和其其他的鹽、氫氧化物、和/或藥物前體可以用本發(fā)明的方法合成。
實施例 實施例1-制備HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇 A.制備(4S)-4-芐基-3-[(2E)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮 將(4S)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮(828g，4.67摩爾)溶解在6.8L THF并冷卻到-40到-50℃。向(4S)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮溶液中加入2.5M在己烷中的BuLi(1302g，1880mL，4.70摩爾，1.01當(dāng)量)，同時保持溫度<-40℃，。在10-30分鐘內(nèi)向(4S)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮的Li鹽低溫溶液加入4，4，4-三氟-3-甲基-2-丁烯酰氯(887g，5.14摩爾，1.1當(dāng)量)，允許溫度升高并用0.4L THF洗滌。溫?zé)岱磻?yīng)物至20-25℃，攪拌2h。加入0.9L水，攪拌16h。用35℃水浴和<40mmHg真空度下蒸去THF。加入甲苯(5.8L)并分層。用4-L飽和NaHCO3洗滌兩次(2x)，用硅藻土(Celite)過濾混合物并分層。用2.5-L水洗滌(2x)，甲苯相用硅藻土過濾。除去殘留的水。用40℃水浴和<40mmHg真空度下蒸去甲苯。在蒸餾的后期，罐溫(pot temperature)為30℃時產(chǎn)物開始結(jié)晶。蒸餾繼續(xù)到罐溫為35℃，得到1456g固態(tài)可動物(solid mobile mass)。將該固體溶解在2.9L(2體積)EtOH(99.5％EtOH0.5％甲苯)中。在20-25℃下攪拌，1h內(nèi)加入水(1.09L，0.75體積)形成晶體。在15-25℃下繼續(xù)攪拌16h，接著冷卻到0-5℃并保持1h。過濾晶體，用濾出液洗滌，在50℃下干燥16h得到1229g，84％的(4S)-4-芐基-3-[(2E)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
B.制備(4S)-4-芐基-3-[(3S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(4S)-4-芐基-3-[(2E)-4，4，4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(4)(1327g，4.24摩爾)和50.6g的5％ Pd/C(50％重量(wet))加入氫化反應(yīng)器中，通入N2除去空氣。將16.8L EtOH(99.5％ EtOH0.5％甲苯)冷卻到0到-5℃，加入到所述反應(yīng)器中并為氫化作用凈化，保持溫度在0到-5℃。用20psig的H2開始?xì)浠?，?到-5℃保溫17-34h直到消耗理論量的H2。用0.2μ過濾器過濾混合物，過濾器(filter)用24L EtOAc洗滌。為了除去Pd，有必要除去EtOH，用甲苯取而代之并過濾甲苯溶液。除去溶劑得到固體，溶于6L甲苯中，接著在0-5℃下攪拌2h，在1kg硅藻土濾片上過濾。用甲苯(4L)洗滌。除去甲苯，加入1L EtOH，在10℃下攪拌2h。過濾，用0.2LEtOH和1L庚烷洗滌。產(chǎn)物在35℃下干燥15h得到810g SS與RS比率為96:4的5，產(chǎn)率為61％。將濾液濃縮成412g黃色半固體。
C.制備1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯 將(4S)-4-芐基-3-[(3S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮(5)(92％ee)(268.4g，0.851摩爾)溶解在1.8L THF中。溶液在N2下攪拌并冷卻到-75℃。2小時內(nèi)在-70到-76℃下加入2.0M庚烷/四氫呋喃/乙苯中的LDA(470mL，0.940摩爾，1.1當(dāng)量)。溶液在<-70℃下攪拌30分鐘。將偶氮二甲酸二叔丁酯(240g，1.02摩爾，1.2當(dāng)量)溶解在900mL THF中，使溶液冷卻至0-5℃。在200mL THF中制備146mL冰醋酸溶液。盡可能快地加入偶氮二甲酸二叔丁酯溶液以維持溫度在<-70℃。這通常需要1小時。在加入偶氮二甲酸二叔丁酯后，攪拌3分鐘，盡可能快地加入醋酸溶液，使溫度伴隨著其加入而升高。使該溶液在2小時內(nèi)升溫?zé)嶂潦覝?。為蒸餾準(zhǔn)備燒瓶，在35℃夾套溫度及60-70mm Hg下除去THF。加入2L甲苯和1.2L水。分層并用1L水、1L 0.25M HCl洗滌，用0.5L飽和NaHCO3洗滌兩次并用0.5L水洗滌兩次。將甲苯溶液加入為真空蒸餾準(zhǔn)備的燒瓶中，夾套溫度為30℃及20-1mm Hg。作為油的7的定量產(chǎn)率(464g)是常見的結(jié)果。
D.制備1-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]肼-1，2-二甲酸二叔丁酯 將步驟C得到的1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯油(464g，0.851摩爾)溶解到5.8L甲基叔丁基醚(TBME)中，加入15.3g水(0.851摩爾，1當(dāng)量)。冷卻溶液至0-5℃。通過將THF冷卻到0-10℃并在N2下緩慢加入LiBH4來制備690mL LiBH4(31.37g，1.44摩爾，1.7當(dāng)量)的THF溶液。1小時內(nèi)在0-5℃下加入LiBH4溶液，用100mL TBME洗滌?；旌衔飻嚢?6小時并加熱到室溫。加入2L水，攪拌至不再有氣體逸出。制備1-L1M的HCl溶液，加入到反應(yīng)混合物中直到混合物pH達(dá)到1-2(需要約850mL)。分出水相，有機相用1L水洗滌兩次(第二次洗滌后pH為4)，再用1L用水9:1稀釋的飽和NaHCO3(pH 9)洗滌，0.5L鹽水洗滌兩次，用300g MgSO4干燥。過濾溶液。汽提該溶液直到在高真空(<10mm Hg)下得到固體420g。加入2.5體積(1050mL)CH3CN，回流溶解固體。冷卻溶液至20-25℃，攪拌16h。過濾，用CH3CN洗滌得到214.4g固體，產(chǎn)率為68％。熔點(m.p.)必須>181℃以保證手性純。運用HPLC確保產(chǎn)物中沒有(4S)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮。
E.制備HCl(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基丁-1-醇 將1-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]肼-1，2-二甲酸二叔丁酯(214.4g，0.576摩爾)溶解在640mL THF中。將溶液溫?zé)嶂?0℃，在30-50℃下20分鐘內(nèi)滴加濃HCl(240mL，2.87摩爾，5當(dāng)量)。溶液保持50℃ 2小時，用真空抽氣器在30-60℃下除去THF。鹽酸溶液用300mL TBME洗滌兩次。然后水相用抽氣器和真空泵在50-60℃下汽提成白色固體。所得固體在50℃、真空度<10mm Hg下干燥，得到108.3g HCl(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基-1-丁醇，產(chǎn)率為90％。
F.制備HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇 將HCl(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基-1-丁醇(130g，0.623摩爾)溶解在1.4L MeOH和60mL濃HCl中。溶液用10g PtO2在50psig氫化12小時。過濾混合物，過濾器用1L MeOH洗滌。除去MeOH，30-40℃真空干燥。對固體追加(chase)2份1L MeOH。將固體與0.5L MeOH一起攪拌1小時，過濾除去NH4Cl。為了除去更多NH4Cl，可以將濾液濃縮到2/3體積，結(jié)晶出NH4Cl過濾除去。濾液濃縮至干燥并在35℃、<10mm Hg下干燥。可以通過用20％v/vCH3CN:EtOAc攪拌除去綠色并基本上去除總Pt至10ppm級以純化該氫氯化物。

實施例2-制備5-氯-N-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]噻吩-2-磺酰胺 將HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇(10)(385.5g，1.99摩爾)與3.8L CH2Cl2一起攪拌，加入1007g(9.96摩爾，5當(dāng)量)1-甲基嗎啉，用200mL CH2Cl2洗滌。在20-30℃下，在15-30分鐘內(nèi)加入Me3SiCl(443g，4.08摩爾，2.05當(dāng)量)。在20-30℃下將溶液攪拌1h，然后冷卻到15-20℃。在18-24℃下，在10-15分鐘內(nèi)加入454g(2.09摩爾，1.05當(dāng)量)5-氯-噻吩-2-磺酰氯，用190mL CH2Cl2洗滌。用30℃的水浴中的反應(yīng)器將溫度在30分鐘內(nèi)升至31.5℃。攪拌混合物16小時，用HPLC檢測以保證剩余過量的(1-10％)5-氯-噻吩-2-磺酰氯。加入22mL1-甲基哌嗪(0.199摩爾，0.1當(dāng)量)。在20-30℃的水浴、90mm Hg真空度下蒸餾除去溶劑。加入3.65L醋酸異丙酯和2NH2SO4(2L)，將混合物攪拌20分鐘，分層。水層用0.5L醋酸異丙酯反萃取。用2L 2N H2SO4、2L1/2飽和NaHCO3和2L水洗滌。用0.2μM過濾器過濾使水層澄清。在真空(40到<10mm Hg)下除去醋酸異丙酯至干燥，得到675g粗品5-氯-N-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]噻吩-2-磺酰胺。使產(chǎn)物從10體積1:4的EtOAc/庚烷重結(jié)晶，55℃干燥16小時后得到499g產(chǎn)物。從母液中可以得到另外的49g產(chǎn)物，總產(chǎn)量(率)為548g，81％。
說明書中引用的所有文獻(xiàn)以引用方式并入本文作為參考。雖然通過特別優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)該了解的是可以在不背離本發(fā)明精神的情況下進(jìn)行修改。這樣的修改也旨在包含在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.選擇性制備手性氨基醇的方法，所述手性氨基醇用于制備被含有烷基、取代芳基或取代雜芳基的殘基磺化或?；陌罚龇椒ò缦虏襟E
(a)使偶氮二甲酸二叔丁酯與衍自(4S)-4-芐基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮的陰離子反應(yīng)，以得到1-(1S，2S)-([(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(b)還原(a)中的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯，以得到1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羥甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(c)用酸將(b)中的產(chǎn)物脫保護得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽；和
(d)在合適的金屬催化劑存在下氫化(2S，3S)-三氟-2-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽，以得到氨基醇HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟-甲基烷-1-醇。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法進(jìn)一步包含在合適的溶劑中磨碎(d)中的產(chǎn)物以除去從催化劑夾帶的金屬污染物的步驟。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述反應(yīng)步驟(a)在低溫條件下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中所述反應(yīng)步驟(a)進(jìn)一步包含在合適的溶劑體系中使(4S)-4-芐基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮與二異丙基氨基鋰或雙(三甲基)甲硅烷基氨基鉀反應(yīng)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述溶劑包含四氫呋喃。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中所述反應(yīng)步驟(a)進(jìn)一步包含用冰醋酸猝滅反應(yīng)。
7.權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中所述還原步驟(b)通過使溶解的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯與LiBH4在四氫呋喃和水或者叔丁基甲基醚和水中反應(yīng)來進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述脫保護步驟(c)包含混合1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羥甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯和HCl。
9.權(quán)利要求8中任一項的方法，其中將濃鹽酸在30℃-50℃下加入1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羥甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯中。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述氫化步驟中的催化劑選自PtO2、PdO2或RaNi。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中所述反應(yīng)步驟包含
使偶氮二甲酸二叔丁酯與衍自(4S)-4-芐基-3-[(3S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮的陰離子反應(yīng)，以得到1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟甲基-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述還原步驟包含
還原(a)中的1-((1S，2S)-1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯，以得到1-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]肼-1，2-二甲酸二叔丁酯。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中所述脫保護步驟包含用酸脫保護(b)中的產(chǎn)物，以得到(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基丁-1-醇的酸加成鹽。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中所述氫化步驟包含
在合適的金屬催化劑存在下氫化(2S，3S)-4，4，4-三氟-2-肼基-3-甲基丁-1-醇的酸加成鹽，以得到氨基醇HCl(2S，3S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-甲基丁-1-醇。
15.選擇性制備手性1S，2S，芳基或雜環(huán)磺酰胺的方法，所述方法包含如下步驟
(a)使二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯與(4S)-4-芐基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮反應(yīng)，以得到1-(1S，2S)-([(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(b)還原(a)中的1-(1S，2S)-(1-{[(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基}-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二甲酸二叔丁酯，以得到1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷基]肼-1-(羥甲基)-1，2-二甲酸二叔丁酯；
(c)用酸脫保護(b)中的產(chǎn)物得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽；
(d)在合適的金屬催化劑存在下氫化(2S，3S)-三氟-2-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽，得到氨基醇HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟-甲基烷-1-醇；
(e)在合適的溶劑中磨碎(d)中的產(chǎn)物，以除去從催化劑夾帶的金屬污染物；和
(f)使所述氨基醇或其鹽與雜環(huán)或芳基取代的磺酰氯反應(yīng)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述反應(yīng)步驟(e)進(jìn)一步包含將所述氨基醇或其鹽與合適的溶劑和叔堿混合。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含在以下步驟反應(yīng)(f)之前通過甲硅烷化保護所述氨基醇，和在反應(yīng)(f)之后脫保護得到5-鹵代-N-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]噻吩-2-磺酰胺。
18.權(quán)利要求15-17中任一項的方法，其中所述雜環(huán)磺酰氯為5-鹵代噻吩磺酰氯。
19.權(quán)利要求15-18中任一項的方法，其中所述5-鹵代-噻吩-磺酰氯為5-氯-噻吩-2-磺酰氯。
20.權(quán)利要求19的方法，其中5-鹵代-噻吩-磺酰氯溶解在二氯甲烷中。
全文摘要
描述了選擇性制備用于制備烷基、取代芳基或取代雜芳基磺化或?；孽０返氖中?S-氨基醇的方法。該方法包括二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁酯和(4S)-4-芐基-3-[(S)-三氟甲基-烷基取代的烷酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮反應(yīng)得到1-(1S，2S)-([(4S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-羰基)-三氟甲基-烷基取代的烷基)肼-1，2-二羧酸二叔丁酯。接著還原該二羧酸酯得到1-(1S，2S)-[三氟甲基-烷基取代的烷?；鵠肼-1-(羥甲基)-1，2-二羧酸二叔丁酯。用酸將所得產(chǎn)物脫保護得到(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽。在合適的金屬催化劑存在下氫化所述(2S，3S)-三氟-肼基-甲基烷-1-醇的酸加成鹽得到氨基醇HCl(2S，3S)-2-氨基-三氟-甲基烷-1-醇。
文檔編號C07C213/02GK101472877SQ200780023000
公開日2009年7月1日 申請日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日
發(fā)明者J·塞爾斯特德特, G·希爾, R·努雷爾丁, A·W·-Y·陳, P·拉維恩德拉納思, T·J·卡吉亞諾 申請人:惠氏公司