專利名稱：芳基磺酰氨基四氫萘衍生物以及其應(yīng)用的制作方法
專利說明芳基磺酰氨基四氫萘衍生物以及其應(yīng)用 本發(fā)明涉及芳基磺酰氨基四氫萘類化合物，以及相關(guān)組合物、其制備方法以及其用于制備藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了式I的化合物
或其可藥用的鹽， 其中 m是0至3； Ar是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基； X是-SO2-NRG-或-NRG-SO2-，其中RG是氫或烷基或RG形成一種與Ar連接的亞烷基橋； 各R1獨立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基； R2是
n是1至3； R3和R4各自獨立地是氫或烷基，或R3和R4可以一起形成＝O或＝NRf，其中Rf是氫或烷基； R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；烷基磺?；榛?；或任選地被取代的雜芳基；或 R5和R6可以和其所連接的氮一起形成脒基、脲基、胍基或任選地被取代并任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者 R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其所連接的原子一起形成任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員環(huán)。
本發(fā)明還提供了制備上述化合物的方法、使用上述化合物的方法以及包含上述化合物的藥物組合物。
作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的5-羥基色胺(5-HT)的作用是通過許多被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受體家族介導(dǎo)的。以腦中5-HT6受體mRNA的高水平為基礎(chǔ)，有人提出了5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療中起作用。具體而言，5-HT2-選擇性和5-HT6選擇性配體已經(jīng)被鑒定為可用于治療某些CNS病癥如帕金森病、亨廷頓病、焦慮、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、情感障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶力)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如厭食癥、貪食癥和肥胖、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、藥物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜

類濫用戒斷、精神分裂癥，并且還有與脊柱損傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥如腦水腫。預(yù)期該類化合物還可用于治療某些胃腸(GI)病癥如功能性腸病。參見例如，B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120頁、D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6和5-HT2A調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6受體、5-HT2A受體或同時調(diào)節(jié)5-HT6受體和5-HT2A受體的化合物。
本發(fā)明提供了芳基磺酰氨基四氫萘類化合物、相關(guān)組合物、其用作治療劑的方法、制備方法、以及其用于制備藥物的應(yīng)用。
本公開物中所引用的所有公開物都被全部引入文本作為參考。
定義 除非另有說明，否則在本申請(包括說明書和權(quán)利要求書)中所用的下面的術(shù)語具有下面所給出的定義。必需注意的是，在用于本說明書和所附的權(quán)利要求書中時，除非清楚說明，否則單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)指示物。
“激動劑”是指增強(qiáng)另一種化合物或受體部位的活性的化合物。
“拮抗劑”是指減少或阻止另一種化合物或受體部位的作用的化合物。
“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈的單價飽和烴部分?！暗图壨榛笔侵?至6個碳原子的烷基(即，“C1-C6烷基”)。烷基的實例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”是指一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞鏈烯基”是指二至六個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或三至六個碳原子的支鏈不飽和二價烴基，例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷基羰基”是指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷基。
“烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，和R＂是本文所定義的烷基羰基。
“烷基磺?；笔侵?SO2-R，其中R是本文所定義的烷基。
“烷基磺?；榛笔侵?R-SO2-R′，其中R′是烷基且R是本文所定義的亞烷基。
“烷基磺酰基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的烷基磺?；榛?。
“烷基磺酰氨基烷基”是指式-R-NR′-SO2-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的烷基。
“烷氧基”是指-OR，其中R是本文所定義的烷基。烷氧基部分的實例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的烷氧基。
“烷氧基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的烷氧基羰基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R′的基團(tuán)，其中R′是烷氧基且R是本文所定義的亞烷基。
“烷氧基羰基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的烷氧基羰基烷基。
“烷氧基烷基”是式-R-OR′的基團(tuán)，其中R′是烷基且R是本文所定義的亞烷基。
“烷氧基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的烷氧基烷基。
“氨基”是指-NRR′，其中R和R′各自獨立地是氫或本文所定義的烷基?！鞍被币虼税ā巴榛被焙汀岸榛被?。
“脒基”是指式

或

的基團(tuán)，其中各R獨立地是氫或本文所定義的烷基。“N-氰基脒基”是指式

或

的基團(tuán)，其中R′是氰基且R是氫或本文所定義的烷基。
“氨基磺?；笔侵?SO2-R，其中R是-NR′-且R′是氫或本文所定義的烷基。
“脒基烷基”是指-R-R′，其中R′是脒基且R是本文所定義的亞烷基。
“氨基烷基”是指-R-R′，其中R′是氨基且R是本文所定義的亞烷基?！鞍被榛卑ò被谆?、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢员煌榛〈淮位騼纱?，從而分別得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”?！巴榛被榛卑谆被谆⒓谆被一?、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等?！岸榛被榛卑ǘ谆被谆?、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R′是氫或烷基，R＂是烷基，且R是本文所定義的亞烷基?！岸榛被榛笔瞧渲蠷′是烷基的烷基氨基烷基。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的氨基。
“氨基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R′的基團(tuán)，其中R′是氨基且R是本文所定義的亞烷基。
“氨基羰基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的氨基羰基烷基。
“氨基烷基羰基”是指式-C(O)-R-R′的基團(tuán)，其中R′是氨基且R是本文所定義的亞烷基。
“氨基烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的氨基羰基烷基。
“氨基磺酰氨基烷基”是指式-R-NR′-SO2-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的氨基。
“芳基”是指由單-、二-或三環(huán)的芳族環(huán)組成的單價環(huán)狀芳族烴部分。該芳基可任選地如本文所定義的那樣被取代。芳基部分的實例非限制性地包括苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基，更優(yōu)選地是苯基。優(yōu)選的任選取代基是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺?；颓杌?。最優(yōu)選的任選取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺?；颓杌?。
“亞芳基”是指其中芳基如本文所定義的二價芳基?！皝喎蓟卑ɡ玎?、間-和對-亞苯基(分別為1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，其可任選地如本文所定義的那樣被取代。
可以互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指其中R是亞烷基且R′是本文所定義的芳基的基團(tuán)-R-R′；例如，芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。
“環(huán)烷基”是指由單-或二環(huán)組成的飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基優(yōu)選地是指3-至7-員飽和碳環(huán)部分。除非特別說明，否則環(huán)烷基可任選地被一個或多個取代基所取代，其中各取代基獨立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和衍生物如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。
“環(huán)烷基烷基”是指式-R-R′的部分，其中R是亞烷基且R′是本文所定義的環(huán)烷基。
“胍基”是指式

的基團(tuán)，其中各R獨立地是氫或烷基，R′是氫、烷基或苯基，且R＂是氫、烷基或氰基?！半一钡谋交糠挚扇芜x地如本文所定義的那樣被取代。“N-氰基胍基”是指胍基的該結(jié)構(gòu)式中的R＂是氰基。
“胍基烷基”是-R-R′，其中R′是胍基且R是本文所定義的亞烷基?！癗-氰基胍基烷基”是指R′是本文所定義的N-氰基胍基。
“胍基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R′的基團(tuán)，其中R′是胍基且R是本文所定義的亞烷基。
“雜烷基”是指其中一個、兩個或三個氫原子被獨立地選自O(shè)Rii、-NRiiiRiv和-S(O)zRv(其中z是0至2的整數(shù))的取代基代替的本文所定義的烷基，應(yīng)當(dāng)清楚的是，該雜烷基通過碳原子進(jìn)行連接，其中Rii是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Riii和Riv彼此獨立地是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當(dāng)z是0時，Rv是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，當(dāng)z是1或2時，Rv是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。典型實例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺?；谆被酋；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺?；一?、甲基氨基磺?；取?br> “雜芳基”是指具有至少一個包含一、二或三個選自N、O或S的雜原子且剩余的環(huán)原子是C的芳族環(huán)的5至12個環(huán)原子的單價單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)清楚的是，該雜芳基的連接點將位于芳族環(huán)上。該雜芳基環(huán)可任選地如本文所定義的那樣被取代。雜芳基部分的實例非限制性地包括咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、噠嗪、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基，三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜

基、二氮雜

基、吖啶基等，包括其部分氫化衍生物。上述雜芳基部分可以是部分飽和的。因此，“雜芳基”包括“咪唑啉基”、“四氫嘧啶基”等。
“亞雜芳基”是指其中雜芳基如本文所定義的二價雜芳基?！皝嗠s芳基”可任選地如本文所定義的那樣被取代。“亞雜芳基”包括例如亞吲哚基、亞嘧啶基等。
“雜芳基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，和R＂是本文所定義的雜芳基。
可以互換使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素原子代替的烷基。實例性鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”是指飽和的環(huán)，其中至少一個環(huán)原子是N、NH或N-烷基，剩余的環(huán)原子形成亞烷基。
“雜環(huán)基”是指混有一、二或三或四個雜原子(選自氮、氧或硫)的由一至三個環(huán)組成的單價飽和部分。該雜環(huán)基環(huán)可任選地如本文所定義的那樣被取代。雜環(huán)基部分的實例非限制性地包括哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜

基，吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分不飽和衍生物。
“羥基烷基”是指被羥基取代一、二或三次的本文所定義的烷基。
“羥基烷基羰基”是指式-C(O)-R-OH的基團(tuán)，其中R是本文所定義的亞烷基。
“羥基烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的羥基烷基羰基。
“羥基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的羥基烷基。
“咪唑啉基”是指式

的基團(tuán)，并且更優(yōu)選地是式

的基團(tuán)，其中R是氫或烷基?！斑溥蜻笨梢耘c“4，5-二氫-1H-咪唑-2-基”互換使用。
“咪唑啉酮基”是指式

的基團(tuán)，并且更優(yōu)選地是式

的基團(tuán)，其中R是氫或烷基。
“咪唑啉酮基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉酮基。
“咪唑啉基烷基”是指-R-R′，其中R′是本文所定義的咪唑啉基且R是亞烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”是指-R-R′-R＂，其中R＂是本文所定義的咪唑啉基，R′是氨基，且R是亞烷基?！斑溥蜻被榛钡陌被糠挚扇芜x地被烷基取代。
“咪唑基羰基”是指式

的基團(tuán)，其中R是氫或本文所定義的烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉基。
“咪唑基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或本文所定義的烷基，且R＂是咪唑基。
“咪唑啉基烷基”是式-R-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基且R＂是本文所定義的咪唑啉基。
“咪唑啉基羰基氨基烷基”是指式-R-C(O)-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的咪唑啉基。
“嘧啶基氨基烷基”是指-R-R′-R＂，其中R＂是嘧啶基(優(yōu)選地是嘧啶-2-基)，R′是氨基，且R是亞烷基?！班奏せ被榛钡泥奏せ糠挚扇芜x地如本文所定義的那樣被取代，且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任選地被烷基取代。
“吡咯基羰基”是指式

的基團(tuán)，其中R是氫或本文所定義的烷基。
“吡咯基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的吡咯基羰基。
“吡咯烷基羰基”是指式

的基團(tuán)，其中R是氫或本文所定義的烷基。
“吡咯烷基羰基氨基烷基”是指式-R-NR′-R＂的基團(tuán)，其中R是亞烷基，R′是氫或烷基，且R＂是本文所定義的吡咯烷基羰基。
“四氫嘧啶基”是指1，4，5，6-四氫嘧啶基，優(yōu)選地是1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，并且可任選地如本文所定義的那樣被取代?！八臍溧奏せ卑?，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基。
“四氫嘧啶基氨基烷基”是指-R-NR′-R＂，其中R＂是四氫嘧啶基，R′是氫或烷基，且R是本文所定義的亞烷基。
可互換使用的“脲”或“脲基”是指式

的基團(tuán)，其中各R獨立地是氫或烷基。
“脲烷基”是指R-R′，其中R′是脲且R是本文所定義的亞烷基。
當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”聯(lián)用時，“任選地被取代的”是指任選地獨立地被一至四個(優(yōu)選一或兩個)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)y-COOR(其中y是0至5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)y-CONR”’R””(其中y是0至5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，且R”’和R””各自獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基。除非特別說明，否則優(yōu)選的任選的取代基是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺?；颓杌?。除非特別說明，否則最優(yōu)選的任選的取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺?；颓杌?br> “離去基團(tuán)”是指具有合成有機(jī)化學(xué)中與其通常有關(guān)的含義的基團(tuán)，即，在取代反應(yīng)條件下可被置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實例非限制性地包括鹵素、烷烴-或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二鹵代膦酰氧基、任選地被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”是指與靶標(biāo)相互作用的分子。如本文所定義的那樣，該相互作用非限制性地包括激動劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能不一定發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”是指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指在所述的與其有關(guān)的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非特意作出相反的說明，否則在本發(fā)明反應(yīng)中所用的溶劑是惰性溶劑。
“可藥用的”是指可用于制備通常安全、無毒并且在生物學(xué)或其他方面都不會不希望的藥物組合物，并且包括可用于獸醫(yī)以及人類的藥學(xué)應(yīng)用。
化合物的“可藥用的鹽”是指如本文所定義的這樣可藥用的并且具有母體化合物所需的藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括 與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或者 當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替時形成的鹽；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用的鹽是由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，在涉及可藥用的鹽時，都包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
在本文可以互換使用的術(shù)語“前藥”和“前體藥物”是指當(dāng)該類前體藥物被給藥于哺乳動物個體時在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物優(yōu)選地是通過以可以在體內(nèi)被裂解釋放母體化合物的修飾方式對式I的化合物中存在的一個或多個官能團(tuán)進(jìn)行修飾來進(jìn)行制備的。前體藥物包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可以在體內(nèi)分別裂解產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)鍵合的式I的化合物。前體藥物的實例非限制性地包括式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯類(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，氨基官能團(tuán)的N-酰基衍生物(例如N-乙?；?、N-Mannich堿、希夫堿和烯胺酮(enaminones)，式I化合物中酮和醛官能團(tuán)的肟類、縮醛類、縮酮類和烯醇酯類等，見Bundegaard，H.“前體藥物的設(shè)計(Design ofProdrugs)”，第1-92頁，Elesevier，紐約-牛津大學(xué)(1985)等。
“保護(hù)基團(tuán)”是指在合成化學(xué)中與其通常有關(guān)的含義上選擇性阻斷多官能團(tuán)化合物中的一個反應(yīng)位點從而使得化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個未被保護(hù)的反應(yīng)位點發(fā)生的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴保護(hù)基團(tuán)來阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”和“氮保護(hù)基團(tuán)”在本文可以互換使用并且是指用于保護(hù)氮原子在合成操作中不發(fā)生不希望的反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)。實例性的氮保護(hù)基團(tuán)非限制性地包括三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(芐酯基，CBZ)、對-甲氧基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇容易除去和能耐受下面的反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”是指包含化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體晶態(tài)捕獲固定摩爾比溶劑分子，從而形成一種溶劑化物的趨勢。如果溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時，所形成的溶劑化物是醇合物。水合物是通過將一分子或多分子水與所述物質(zhì)中的一種結(jié)合而形成的，其中水保留其H2O形式的分子狀態(tài)，該類組合能形成一種或多種水合物。
“個體”是指哺乳動物和非人的哺乳動物。哺乳動物是指哺乳動物類的任何成員，非限制性地包括人；非人的靈長類如黑猩猩屬和其他猿類和猴類；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔子、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳動物的實例非限制性地包括鳥類等。術(shù)語“個體”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”是指當(dāng)被給藥于個體來治療疾病狀態(tài)時，足以對疾病狀態(tài)起該類治療作用的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康、給藥途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷以及其他因素來進(jìn)行變化。
當(dāng)涉及通過參考引入的變量時，術(shù)語“上面所定義的那些”和“本文所定義的那些”是指該變量的廣義定義以及如果有的話，優(yōu)選、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定義。
疾病狀態(tài)的“治療”或“處理”包括 (i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使得可能出現(xiàn)或傾向于出現(xiàn)疾病狀態(tài)但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病狀態(tài)的癥狀的個體不出現(xiàn)該疾病狀態(tài)的臨床癥狀。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或 (iii)緩解疾病狀態(tài)，即，使得疾病狀態(tài)或其臨床癥狀臨時或永久消退。
當(dāng)涉及一種化學(xué)反應(yīng)時，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”是指在適宜的條件下加入或混合兩種或多種試劑以產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)物。應(yīng)意識到，產(chǎn)生所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定是直接由最初加入的兩種試劑的組合產(chǎn)生的，即，可能有在最終導(dǎo)致形成所示和/或所需產(chǎn)物的混合物中生成的一種或多種中間體。
一般而言，本申請中所用的命名法是以AUTONOMTM 4.0版(一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計算機(jī)系統(tǒng))為基礎(chǔ)的。
本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是用

2.2版制得的。本文結(jié)構(gòu)中碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何開放價鍵都表示存在氫。
本發(fā)明提供了式I的化合物
或其可藥用的鹽， 其中 m是0至3； Ar是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基； X是-SO2-NRG-或-NRg-SO2-，其中Rg是氫或烷基或RG形成與Ar連接的亞烷基橋； 各R1獨立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基； R2是
n是1至3； R3和R4各自獨立地是氫或烷基，或R3和R4可以一起形成＝O或＝NRf，其中Rf是氫或烷基； R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺酰基；羥基烷基；烷氧烷基；烷基磺?；榛?；或任選地被取代的雜芳基；或 R5和R6可以和其所連接的氮一起形成脒基、脲基、胍基或任選地被取代并任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者 R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其所連接的原子一起形成任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員環(huán)。
在n是2或3的情況中，各R3之間可彼此獨立選擇，且各R4之間也可彼此獨立選擇。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明的范圍不僅包括可以存在的各種異構(gòu)體，而且還包括可能形成的各種異構(gòu)體混合物。
此外，本發(fā)明的范圍還包括式I化合物的溶劑化物和鹽 在式I的某些實施方案中，X是-SO2-NRG-并且位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的6-或7-位(相對于R2而言)上。
在式I的某些實施方案中，X是-SO2-NRG并且位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的6-位(相對于R2而言)上。
在式I的某些實施方案中，X是-NRG-SO2-并且位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的6-或7-位(相對于R2而言)上。
在式I的某些實施方案中，X是-NRG-SO2-并且位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的6-位(相對于R2而言)上。
在式I的某些實施方案中，RG是氫。
在本發(fā)明的某些實施方案中，該主題化合物可以是式IIa或式IIb的化合物
其中m、Ar、X、R1和R2如本文所定義。
在式I、式IIa或式IIb的許多實施方案中，m是0或1。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R1是鹵素。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1且R1位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的8-位上。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，n是1。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，n是2。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，n是3。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R3和R4是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，X是-SO2-NH-。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，X是-NH-SO2-。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，X是-NRG-SO2-且RG與Ar形成亞烷基橋。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；或烷氧烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；涣u基烷基羰基；氨基磺?；涣u基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；烷基羰基或氨基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；换蛄u基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是選自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的雜芳基，其各自任選地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是選自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶基的雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成脒基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成胍基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成脲基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝O。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其與之相連的原子一起形成咪唑啉基環(huán)。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成任選地被取代并任選地包括另外的氮雜原子的五-或六-員雜芳基環(huán)。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基的五-或六-員雜芳基環(huán)，其各自任選地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成任選地被取代并任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員雜環(huán)。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜革基和二氮雜

基的五-或六-員雜環(huán)。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，Ar是任選地被取代的苯基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，Ar是2-鹵代苯基或3-鹵代苯基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，Ar是雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，Ar是選自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基的雜芳基，其各自任選地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，Ar是選自吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和苯并咪唑基的雜芳基，其各自任選地被取代。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，Ar是選自吲哚-3-基、吡咯-3-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-4-基、苯并咪唑-4-基、6-氟吲哚-3-基、1-甲基吡咯-3-基和6-氟苯并咪唑-4-基的雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其與之相連的原子一起形成咪唑啉基環(huán)。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，且Ar是任選地被取代的苯基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基且X是-SO2-NH-或-NH-SO2-。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；涣u基烷基羰基；氨基磺?；涣u基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羥基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；烷基羰基；或氨基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氨基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基氨基烷基；咪唑啉基烷基、胍基烷基；四氫嘧啶基氨基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；雜芳基氨基烷基；咪唑基氨基烷基；胍基羰基烷基；咪唑啉酮基氨基烷基；咪唑啉基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基；吡咯基羰基氨基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷氧基羰基烷基氨基烷基；N-氰基胍基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；吡咯烷基羰基氨基烷基；烷基亞磺酰氨基烷基；氨基亞磺酰氨基烷基；烷氧基羰基氨基烷基；羥基烷基羰基氨基烷基；羥基烷基氨基烷基；烷氧基烷基氨基烷基；或烷基磺?；榛被榛?。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，且R2是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；胍基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；或烷氧基羰基氨基烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，且R2是
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，且R2是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，且另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1或2，且R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氫，并且，其中R5和R6是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1或2，R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝O。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，且n是2。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；?；或羥基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，且n是3。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氫。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；涣u基烷基羰基；氨基磺?；涣u基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羥基烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在本發(fā)明的某些實施方案中，該主題化合物可以是式IIIa或IIIb的化合物
其中 s是0至4； 各R7獨立地是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地是氫或烷基，Re是氫、烷基、烷氧基或羥基；且 m、n、R1、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式IIIa或式IIIb的許多實施方案中，m是0或1。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R1是鹵素。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1且R1位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的8-位上。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，n是1。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，n是2。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，n是3。
在式IIIa或式IIIb的許多實施方案中，s是0或1。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，RG是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，RG是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，RG和R7之一形成C2或C3亞烷基。
在式IIIa或式IIIb的許多實施方案中，m是0或1，且R1是鹵素，優(yōu)選地是氟。
在式IIIa或式IIIb的許多實施方案中，s是0或1，且R7是鹵素，優(yōu)選地是氟。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R3和R4是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；或烷氧烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；换蛄u基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是選自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的雜芳基，其各自任選地被取代。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是選自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶基的雜芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成脒基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成胍基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成脲基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝O。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其與之相連的原子一起形成咪唑啉基環(huán)。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成任選地被取代并任選地包括另外的氮雜原子的五-或六-員雜芳基環(huán)。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基的五-或六-員雜芳基環(huán)，其各自任選地被取代。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成任選地被取代并任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員雜環(huán)。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成選自吡咯烷基、哌啶基，哌嗪基、嗎啉基、氮雜革基和二氮雜革基的五-或六-員雜環(huán)。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其與之相連的原子一起形成咪唑啉基環(huán)。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，s是0至2且R7是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氰基或甲磺?；?br> 在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，s是0或1且R7是鹵素。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1且n是1。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1且RG是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫且R3和R4是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；涣u基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IIIa或式HIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；?；或羥基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG和R7之一形成C2或C3亞烷基，s是0、1或2，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，RG是氫，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；烷基羰基；或氨基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，RG是氫，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，RG是氫，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基羰基。
在式I、式IIa或式IIb的某些實施方案中，m是0或1，RG是氫，n是1，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氨基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1或2，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，且R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝NRf，其中Rf是氫，且其中R5和R6是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1或2，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，且R3和R4和其與之相連的氮一起形成＝O。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，且n是2。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，RG是氫，且R3和R4是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羥基烷基羰基；氨基磺?；涣u基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，RG是氫，s是0或1，R1和R7是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；?；或羥基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，且n是3。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是1，且R3和R4是氫。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；换蛄u基烷基羰基。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，和另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式IIIa或式IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是3，RG是氫，s是0或1，R1和R8是鹵素，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在某些實施方案中，該主題化合物更具體地是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物
其中m、n、s、R1、R5、R6和R7如本文所定義。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的許多實施方案中，m是0或1。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R1是鹵素。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1且R1位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的8-位上。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，n是1。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，n是2。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，n是3。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6是氫。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；或烷氧烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺酰基；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羥基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是選自苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的雜芳基，其各自任選地被取代。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個是氫，另一個是選自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶基的雜芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成脒基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成胍基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成脲基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成任選地被取代并任選地包括另外的氮雜原子的五-或六-員雜芳基環(huán)。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基的五-或六-員雜芳基環(huán)，其各自任選地被取代。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成任選地被取代并任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員雜環(huán)。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6和其與之相連的氮一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜

基和二氮雜

基的五-或六-員雜環(huán)。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其與之相連的原子一起形成咪唑啉基環(huán)。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，s是0至2，且R7是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氰基或甲磺?；?。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，s是0或1，且R7是鹵素。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，且n是1。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；涣u基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；换蛄u基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R7是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，且n是2。
在式IIIa或IIIb的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；涣u基烷基羰基；氨基磺酰基；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺?；换蛄u基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；氨基羰基；或烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氨基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，且n是3。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是鹵素，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羥基烷基羰基。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是


或
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
在式IVa、式IVb、式IVc或式IVd的某些實施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是鹵素，R5和R6中的一個是氫，另一個是

或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
在本文中任何的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm和RG是烷基或包含烷基部分的情況下，該類烷基優(yōu)選地是低級烷基，即C1-C6烷基并且更優(yōu)選地是C1-C4烷基。
本發(fā)明的代表性化合物如表1中所示。
表1


本發(fā)明另一方面提供了包含治療有效量的至少一種式(I)化合物和可藥用載體的組合物。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療個體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，其包括給個體施用治療有效量式I的化合物。該疾病狀態(tài)可包括例如精神病、精神分裂癥、躁狂性抑郁、神經(jīng)病學(xué)病癥、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓病。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療個體胃腸道病癥的方法，其包括給個體施用治療有效量式(I)的化合物。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備式(I)化合物的方法。
合成 本發(fā)明的化合物可以用下面所示和所述的說明性合成反應(yīng)流程圖中所述的許多方法來進(jìn)行制備。
用于制備這些化合物的起始材料和試劑通常可得自商業(yè)供應(yīng)商如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考資料中所述的操作來進(jìn)行制備，所述參考資料如Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，2004，第1-56卷。下面的合成反應(yīng)流程圖僅僅是對可合成本發(fā)明化合物的一些方法進(jìn)行的說明，可以對這些合成反應(yīng)流程圖進(jìn)行許多變化并且本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請中所含的公開內(nèi)容將意識到這些變化。
如果需要的話，可以用常規(guī)技術(shù)分離和純化起始材料和合成反應(yīng)流程的中間體，所述常規(guī)技術(shù)非限制性地包括過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等?？梢杂贸Ｒ?guī)方法(包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù))對該類材料進(jìn)行鑒定。
除非明確作出相反說明，否則本文所述的反應(yīng)優(yōu)選地是在惰性氣氛下在大氣壓下在約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至約125℃，并且最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行的。
下面的流程圖A說明了用于制備其中Ar、m、X和R1如本文所定義的本發(fā)明化合物的一種合成方法。合成茚滿和四氫萘化合物的許多合成途徑是已知的并且可用于制備主題化合物，流程圖A的方法僅僅是舉例說明。在下面的實施例部分提供了流程圖A方法的具體實例。

流程圖A 在流程圖A的步驟1中，酮類化合物a經(jīng)歷烷基化/氰基化反應(yīng)，從而得到芳基磺?；骖惢衔颾。酮類化合物可包含例如芳基磺酰氨基四氫萘酮或芳基氨基磺酰基四氫萘酮。酮類化合物a可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的許多技術(shù)來進(jìn)行制備。步驟1的烷基化反應(yīng)可以通過用三甲基硅烷基氰化物在存在碘化鋅的情況下在極性非質(zhì)子溶劑條件下對酮化合物a進(jìn)行處理，然后用對-甲苯磺酸或類似的酸進(jìn)行處理來完成。
在步驟2中，將腈類化合物b進(jìn)行環(huán)原子還原，從而得到腈類化合物c。這種還原除去殘留的由步驟1產(chǎn)生的不飽和度，并且可以用氫氣用鉑或鈀催化劑來進(jìn)行。
在步驟3中進(jìn)行第二次還原反應(yīng)，從而將化合物c的腈基團(tuán)還原并得到氨基甲基化合物d?；衔飀是本發(fā)明式I的化合物。
可以對流程圖A的方法進(jìn)行許多變型，并且這些變型對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是顯而易見的。在某些實施方案中，步驟2和步驟3的還原反應(yīng)可以在一個步驟中進(jìn)行。在另一些實施方案中，可以省略步驟2的還原，從而得到另外的不飽和度?？梢杂眠m宜的保護(hù)/去保護(hù)對胺類化合物d進(jìn)行另外的烷基化反應(yīng)，從而得到單烷基氨基或二烷基氨基化合物。胺類化合物d也可以進(jìn)行隨后的反應(yīng)，從而形成脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其它官能團(tuán)。在下面的實施例中提供了該類另外反應(yīng)的具體實例。
參考流程圖B，顯示了合成主題化合物的另一種途徑，其中Y是一種離去基團(tuán)并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同，R是低級烷基并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同，且Ar、m、X、R1、R3和R4如本文所定義。

流程圖B 在流程圖B的步驟1中，使酮類化合物a進(jìn)行烷基化反應(yīng)，從而得到羥基酯類化合物e?？梢酝ㄟ^用鋅和碘，然后用鹵代烷基酯類化合物如溴代丙酸乙酯處理酮類化合物a來完成步驟1中的烷基化(其中Y是溴，n是1，R3和R4是氫，且R是乙基)。
在步驟2中，通過用酸如對-甲苯磺酸進(jìn)行處理來將羥基酯類化合物e脫水，從而得到不飽和的酯類化合物f。在某些實施方案中，在步驟1期間可同時發(fā)生步驟2的脫水，因此可以省略步驟2。
在步驟3中進(jìn)行還原反應(yīng)，其中通過用氫氣在存在適宜鉑或鈀催化劑的情況下將化合物f中的殘留不飽和度氫化而得到酯類化合物g。
在步驟4中，將化合物g還原，然后進(jìn)行烷基磺酰化，從而得到磺酸酯化合物h。這一步可以通過用還原劑如氫化鋁鋰處理化合物g從而形成醇(未表示出)，然后用烷基磺酰鹵如甲磺酰氯處理來進(jìn)行。
步驟5中芳基磺酸酯類化合物h的胺化產(chǎn)生了胺類化合物i。在許多實施方案中，這種胺化可包括用疊氮化鈉處理磺酸酯類化合物h從而形成一種疊氮基化合物(未表示出)，然后用氫化鋁鋰或類似的還原劑將其還原，然后進(jìn)行酸性后處理從而得到胺i。
與流程圖A的情況相同，可以對流程圖B的方法進(jìn)行許多變型，并且這些變型本身對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是有啟示的。在一個該類變型中，可以用氰化物對磺酸酯類化合物h進(jìn)行處理，從而形成腈類化合物，再將其還原，從而得到胺。
如流程圖C中所示，流程圖A中化合物d的胺基團(tuán)或流程圖B的化合物i可以經(jīng)歷各種反應(yīng)，從而得到各種R2官能團(tuán)。

流程圖C 在流程圖B中，化合物d可以是Boc保護(hù)的，然后對其進(jìn)行烷基化，然后將其去保護(hù)，從而得到甲基氨基化合物i?；衔飁可以進(jìn)行另外的烷基化(未表示出)，從而得到相應(yīng)的二甲基氨基或其它二烷基氨基化合物。
還可以將化合物d與鹽酸1H-吡唑-1-甲脒在存在胺催化劑的情況下在極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到胍類化合物k?；蛘?，可以將化合物d與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)，從而得到甲脒類化合物m。作為另一種供替代的選擇，可以用2-甲硫基-4，5-二氫-1H-咪唑?qū)衔飀進(jìn)行處理，從而得到咪唑啉基氨基化合物n。在另一種供替代的選擇中，可以將化合物d與亞氨酸乙酯(乙亞氨酸乙酯)反應(yīng)，從而得到乙脒類化合物o。
可以對流程圖A、流程圖B和流程圖C進(jìn)行許多變型，并且這些變型對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。在下面的實施例中提供了該類另外的反應(yīng)的具體實例。
效用 本發(fā)明的化合物對5-HT受體(包括5-HT6、5-HT2A受體或5-HT6和5-HT2A受體二者)具有選擇性親合力并且預(yù)期其可用于治療某些CNS病癥如帕金森病、亨廷頓病、焦慮、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、情感障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶力)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如厭食癥、貪食癥和肥胖、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、藥物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮

類濫用戒斷、精神分裂癥，并且還可用于與脊髓損傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥如腦水腫。還預(yù)期該類化合物可用于治療某些GI(胃腸)病癥如功能性腸病和腸易激綜合征。
試驗 用現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的方法來測定本發(fā)明化合物的藥理作用。下面描述了用于在放射性配體結(jié)合和功能試驗中測定試驗化合物對5-HT6受體和5-HT2A受體的親合力的體外技術(shù)。
給藥和藥物組合物 本發(fā)明包括包含至少一種本發(fā)明化合物或其各個異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用的鹽或溶劑化物和至少一種可藥用載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成分的藥物組合物。
一般而言，本發(fā)明的化合物將以治療有效量通過對于一些有相似效用的活性劑而言可接受的任何給藥方式來進(jìn)行給藥。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg，優(yōu)選地為每天1-100mg，并且最優(yōu)選地為每天1-30mg，其取決于許多因素如所治療疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、該給藥所指向的適應(yīng)癥、和參與的醫(yī)學(xué)從業(yè)者的偏愛和經(jīng)驗。治療該類疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能在不進(jìn)行過多實驗的情況下，根據(jù)個人知識和本申請的公開內(nèi)容確定對于給定疾病而言本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明的化合物將以藥物制劑的形式被給藥，所述藥物制劑包括適于口服(包括頰和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的那些制劑或者為適于通過吸入或吹入進(jìn)行給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常是使用常規(guī)日劑量方案的口服方式，可以根據(jù)痛苦度對日劑量方案進(jìn)行調(diào)整。
可以將本發(fā)明的化合物或化合物混合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑一起配制成藥物組合物和單位劑量。該藥物組合物和單位劑型可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分組成，可以包含或不包含另外的活性化合物或成分，并且該單位劑型可包含與所用的所需日劑量范圍一致的任何適宜有效量的活性成分。該藥物組合物可以以固體如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放制劑或液體如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或用于口服的填充膠囊的形式被使用；或者可以為用于直腸或陰道給藥的栓劑；或者可以為用于胃腸外應(yīng)用的可注射的無菌溶液形式。因此，每片包含約一(1)毫克活性成分，或者更廣泛地，約0.01至約一百(100)毫克的制劑是適宜的代表性單位劑型。
本發(fā)明的化合物可以被配制為各種口服給藥劑型。該藥物組合物和劑型可包含本發(fā)明的化合物或化合物混合物或其可藥用的鹽作為活性組分?？伤幱玫妮d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。就散劑而言，該載體通常是細(xì)分散的固體，將其與細(xì)分散的活性組分混合到一起。就片劑而言，通常將活性組分與具有所需粘合能力的載體以適宜比例混合到一起并將其壓縮成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選地包含約1％至約70％的活性化合物。適宜的載體非限制性地包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。術(shù)語“制劑”包括活性化合物和作為載體的包封材料形成的制劑，由此得到含有或不含有載體的化合物被與其有關(guān)的載體包圍的膠囊。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以為適于口服給藥的固體形式。
適于口服給藥的其它形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液劑、含水混懸劑或用于在臨用前被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液中被制備，例如在丙二醇水溶液中被制備，或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可以通過將活性組分溶解于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來進(jìn)行制備。含水混懸劑可以通過將細(xì)分散的活性組分分散于具有粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑的水中來進(jìn)行制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，其除活性組分外還可包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以被配制為用于胃腸外給藥(例如，通過注射例如推注或連續(xù)輸入)并且可以以存在于安瓿、預(yù)填充注射器、小容量輸液或加有防腐劑的多劑量容器中的單位劑量形式存在。該組合物可以采取諸如在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，例如為在聚乙二醇水溶液中的溶液劑形式。油性或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯類(例如油酸乙基)，并且可包含制劑物質(zhì)如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾橛糜谠谑褂们坝眠m宜的溶媒如無菌無熱原的水配制的粉末形式，該粉末可以通過無菌固體的無菌分離或由溶液冷凍干燥來獲得。
本發(fā)明的化合物可以被配制為以軟膏劑、霜劑或洗劑形式或者以經(jīng)皮貼劑形式用于局部給藥于表皮。軟膏劑和霜劑例如可以用加入適宜增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)來進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)來進(jìn)行配制并且通常還將包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于局部給藥于口中的制劑包括在矯味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中包含活性劑的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的錠劑；和在適宜的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可以被配制為栓劑來給藥。首先，將低熔點的蠟如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物熔化，和將活性組分均勻分散，例如通過攪拌進(jìn)行分散。然后，將該熔化的均勻混合物傾倒到大小適宜的模具中，使其冷卻和固化。
本發(fā)明的化合物可以被配制為用于陰道給藥。除活性成分外，還含有如本領(lǐng)域已知的這些載體的陰道栓、衛(wèi)生拴、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧是適宜的。
本發(fā)明的化合物可以被配制為用于鼻給藥。用常規(guī)手段例如點滴器、吸量管或噴霧器將溶液劑或混懸劑直接應(yīng)用到鼻腔中。這些制劑可以以單或多劑量形式被提供。在點滴器或吸量管的多劑量形式的情況中，這可以通過患者施用適宜的預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實現(xiàn)。在噴霧的情況中，例如可以用計量霧化噴霧泵來完成該過程。
本發(fā)明的化合物可以被配制為用于噴霧給藥，特別是給藥于呼吸道并包括鼻內(nèi)給藥。所述化合物通常將具有例如5微米或更低的小粒度。該類粒度可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法例如通過微粉化來獲得?；钚猿煞衷诰哂羞m宜拋射劑的加壓包裝中被提供，適宜的拋射劑如含氯氟烴(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可方便地包含表面活性劑如卵磷脂。可以用計量閥來控制藥物的劑量。或者，活性成分可以以干粉形式被提供，例如可以為化合物在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。該粉末載體將在鼻腔中形成一種凝膠。該粉末組合物可以以單位劑量形式例如膠囊或藥筒例如明膠膠囊或藥筒形式或者泡囊包裝的形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
當(dāng)需要時，可以用適于活性成分的緩釋或控釋給藥的腸包衣對這些制劑進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可以被配制到經(jīng)皮或皮下藥物傳遞裝置中。當(dāng)必須緩釋化合物時和當(dāng)患者對治療方案的順從性很重要時，這些傳遞系統(tǒng)是有利的。經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)中的化合物常常與皮膚粘附性的固體支撐物相連。還可以將感興趣的化合物與滲透增強(qiáng)劑例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合。通過手術(shù)或注射將緩釋傳遞系統(tǒng)皮下植入到皮下層中。該皮下植入物將所述化合物包封到脂溶性膜例如硅橡膠或可生物降解的聚合物例如聚乳酸中。
所述藥物制劑優(yōu)選地為單位劑型。對該類形式而言，制劑被細(xì)分成包含適宜量活性組分的單位劑量。該單位劑型可以是包裝制劑，該包裝包含離散量的制劑，如進(jìn)行了包裝的片劑、膠囊、和在小瓶或安瓿中的散劑。該單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式的適宜數(shù)目的這些制劑中任何一種。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中描述了其它適宜的藥用載體及其制劑。在下面的實施例中描述了包含本發(fā)明化合物的典型藥物制劑。
實施例 下面的制劑和實施例使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更清楚地理解和實施本發(fā)明。不是要用其對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，其僅僅是本發(fā)明的說明和代表。在實施例中使用下面的縮寫。
縮寫 DCM 二氯甲烷 DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 tBuOH叔-丁醇 gc 氣相色譜 HMPA 六甲基磷酰胺 hplc 高效液相色譜 mCPBA間-氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 NMP N-甲基吡咯烷酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 LDA 二異丙基氨基鋰 TLC 薄層色譜 在于2005年12月21日申請的臨時申請序號為11/315,706的美國專利申請中可以找到制備本發(fā)明化合物的另一些操作，其公開內(nèi)容被引入本文作為參考。
實施例1 N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 根據(jù)流程圖C中所示的操作來進(jìn)行本實施例中所述的合成操作。

流程圖C 步驟1 6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 將2.5克(12.3mmol)N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙酰胺在20mL20％硫酸中的混合物在90℃下加熱45分鐘。使該溶液冷卻至室溫，于是沉淀出固體物質(zhì)形式的6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮硫酸鹽。通過過濾收集固體，用冷水對其進(jìn)行洗滌，干燥，從而得到1.92g(97％)6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮硫酸鹽。
步驟2 N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 向0.46克(2.85mmol)6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在25mL吡啶中的溶液中加入0.605克(3.42mmol)苯磺酰氯。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌24小時。將該混合物用100mL水稀釋并用200mL乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物用230-400目硅膠低壓柱色譜進(jìn)行處理，用50％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行洗脫。得到固體形式的標(biāo)題化合物，0.48克(56％)，m.p.164-165℃，M-H＝300。
步驟3 N-(5-氰基-7，8-二氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 將N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺(4.21g，14mmol)、氰化三甲基硅烷(10.0g，100mmol)和碘化鋅(0.25g)合并并將其在氮氣下攪拌15小時。然后，通過加入200mL Et2O來對該反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋，用冷水洗滌，將有機(jī)層干燥(MgSO4)并將其減壓蒸發(fā)，從而得到一種油狀物。將該油狀物溶解于250mL甲苯中并向其中加入0.5g對甲苯磺酸。將該反應(yīng)混合物回流3小時，冷卻，然后減壓除去溶劑。使該粗品在中壓下經(jīng)二氧化硅處理，用5％ EtOAc的己烷溶液進(jìn)行洗脫，得到1.89g(6.1mmol，44％)油狀物形式的N-(5-氰基-7，8-二氫-萘-2-基)-苯磺酰胺。MS311(M+H)+。
步驟4 N-(5-氰基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 將N-(5-氰基-7，8-二氫-萘-2-基)-苯磺酰胺(5.27g，17.2mmol)、70mLEtOH和50mL乙酸放到一個Parr容器中并向其中加入1.0g10％披鈀碳(Fluka Chemica Co.)。將該反應(yīng)混合物在55psi氫氣下振搖15小時。將該P(yáng)arr容器用氮氣凈化并將該反應(yīng)混合物過濾。將濾液加入到500mL水中，并用EtOAc對該含水混合物進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到4.85g(15.5mmol，90％)油狀物形式的N-(5-氰基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺。MS314(M+H)+。
步驟5 N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 將N-(5-氰基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺(4.85g，15.5mmol)溶解于100mL無水四氫呋喃(THF)中，將該混合物在冰浴上冷卻并同時對其進(jìn)行攪拌。向該進(jìn)行著攪拌的冷溶液中加入硼烷-THF絡(luò)合物(40mL，1.0M)并將該反應(yīng)混合物在氮氣下在室溫下攪拌15小時。通過加入20mL20％HCl和60mL甲醇將該反應(yīng)混合物淬熄。在減壓下除去溶劑，通過滴加1MNaOH對該含水殘余物進(jìn)行處理直至其呈堿性。將殘余物用EtOAc進(jìn)行萃取，將所合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并對其進(jìn)行蒸發(fā)。將該粗品用HCl的稀EtOH溶液酸化，并用EtOAc重結(jié)晶，從而得到2.8g鹽酸鹽形式的N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺。MS317(M+H)+。
類似地制備N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，但在步驟2中使用3-氟苯磺酰氯。MS335(M+H)+。
實施例2 3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 根據(jù)流程圖D中所示的操作來進(jìn)行本實施例所述的合成操作。

流程圖D 步驟1 3-氟-N-(5-甲?；被谆?5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 將0.28克(0.837mmol)N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺在6mL甲酸正-丁酯中的溶液在回流下加熱1.5小時。將該溶液減壓濃縮。3-氟-N-(5-甲?；被谆?5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺是通過將殘余物用2-丙醇/乙醚重結(jié)晶而獲得的，從而得到0.27克(89％)3-氟-N-(5-甲?；被谆?5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，m.p.143-144℃，M+H＝363。
步驟2 3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺 向0.17克(0.469mmol)3-氟-N-(5-甲?；被谆?5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺在5mL THF中的溶液中加入2mL 1.0M硼烷-THF。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌18小時。加入1.0mL 6N鹽酸并將該混合物在回流下加熱15分鐘。將該溶液減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。以草酸鹽結(jié)晶形式分離出3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，0.05克(24％)，m.p.135-136℃，M+H＝349。
類似地制得N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺草酸鹽。M+H＝317。
實施例3 N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-乙酰胺
向0.18克(0.538mmol)N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺在25mL吡啶中的溶液中加入0.052克(0.511mmol)醋酸酐。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌4小時。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用0.5M鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。由乙酸乙酯/乙醚得到結(jié)晶固體形式的N-[6-(3-氟-苯磺?；被?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-乙酰胺，0.18克(89％)，m.p.136-137℃，M+H＝377。
類似地制得R-N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-乙酰胺，M+H＝377。
實施例4 3-氟-N-(5-脲基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺
將0.23克(0.688mmol)N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺、0.15mL 6M鹽酸和0.112克(1.38mmol)氰酸鉀在25mL水中的混合物在回流下加熱1.5小時。通過過濾來收集固體沉淀并將其真空干燥，從而得到白色固體形式的3-氟-N-(5-脲基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，0.21克(81％)，m.p.162-163℃，M+H＝378。
實施例5 N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-N-甲基-苯磺酰胺
向0.22克(0.524mmol)(+/-)-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯在10mL DMF中的溶液中加入0.08克(0.576mmol)碳酸鉀和0.033mL(0.524mmol)碘甲烷。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌0.5小時。將該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物溶解于3mL溫?zé)岬腡FA中并將其立即減壓濃縮。將殘余物在飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。以草酸鹽結(jié)晶形式分離出N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-N-甲基-苯磺酰胺，0.06克(18％)，m.p.176-177℃，M+H＝349。
實施例6 (R)-5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺 根據(jù)流程圖E中所示的操作來進(jìn)行本實施例所述的合成操作。

流程圖E 步驟16-碘-3，4-二氫-2H-萘-1-酮 向1.92g(11.9mmol)6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮硫酸鹽中加入20mL水和20mL冰醋酸。將所得的溶液在冰浴上攪拌并在0.5小時內(nèi)向其中滴加1.72克(25mmol)亞硝酸鈉在15mL水中的溶液。將該反應(yīng)混合物緩慢傾倒到充分?jǐn)嚢柚?克(48mmol)碘化鉀在80mL水中的溶液中。將該混合物用乙醚萃取，將有機(jī)相用水、飽和硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物用230-400目硅膠低壓柱色譜進(jìn)行處理，用5％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行洗脫。得到白色固體形式的6-碘-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，3.12克(94％)，m.p.77-78°。
步驟2 S-6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇 將3.7mL(3.7mmol)1.0M R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷在甲苯中的溶液和7.5mL(42mmol)硼烷-二乙基苯胺絡(luò)合物在40mL甲苯中的溶液加熱至30℃。在2.5小時內(nèi)向其中滴加10克(36.8mmol)6-碘-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在40mL甲苯中的溶液。將該反應(yīng)混合物在30℃下再攪拌0.5小時。向該溶液中(在室溫下)加入20mL甲醇。在0.25小時后，緩慢加入50mL 1N鹽酸。將該混合物攪拌20分鐘，然后用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用1N鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將該油狀殘余物用熱己烷重結(jié)晶。當(dāng)結(jié)晶結(jié)束時，收集白色固體并將其干燥，從而得到S-6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇，9.62克(95％)。m.p.102-103°，M+.＝274，[α]D＝+12.2°(c＝1，氯仿)。
步驟3 R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙二酸二乙酯 向9.5克(34.7mmol)S-6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇和16克(69.3mmol)甲烷三甲酸三乙酯在150mL甲苯中的溶液中加入70mL1.0M位于甲苯中的三甲基膦。將該溶液在氮氣下攪拌并冷卻至-50℃。在0.5小時內(nèi)向其中滴加純凈的偶氮二羧酸二異丙酯(14mL，69.3mmol)。將該溶液減壓濃縮。向該殘余物中加入100mL水和100mL 3N氫氧化鈉。將該混合物用乙醚萃取，將有機(jī)相用3N氫氧化鈉水溶液、水、1N鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。在干燥(硫酸鎂)后，將該溶液減壓濃縮。向該殘余物中加入25mL乙醚。在10分鐘后，通過過濾除去1，2-肼二甲酸二異丙酯的結(jié)晶沉淀。將濾液減壓濃縮并將殘余物用230-400目硅膠低壓柱色譜進(jìn)行處理，用7％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行洗脫。得到白色結(jié)晶固體形式的標(biāo)題化合物(得自己烷)，14.84克(88％)，m.p.86-87°，[α]D＝-20.3°(c＝1，氯仿)，M+.＝488。
步驟4 S-6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基乙酸 向14克(28.7mmol)R-2-乙氧基羰基-2-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙二酸二乙酯在25mL甲醇中的溶液中加入60mL水和60mL 3N氫氧化鈉。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱20小時，然后冷卻并將其減壓濃縮。向該殘余物中加入200mL冰醋酸。將該溶液在回流下加熱3小時，然后將其減壓濃縮。將殘余物在水和乙醚間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物由乙醚/己烷重結(jié)晶，從而得到S-6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基乙酸，7.6克(84％)，m.p.90-91°，M+.＝316，[α]D＝+20°(c＝1，氯仿)。
步驟5 R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲基胺鹽酸鹽 向28.4克(90mmol)S-6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基乙酸在350mL二氯甲烷中的溶液中加入5滴DMF和12mL(0.135mol)草酰氯。將該反應(yīng)混合物在23°下攪拌1小時，然后將其減壓濃縮。將殘余物溶解于250mL丙酮中并將該溶液冷卻至0℃。在0.5小時內(nèi)向其中滴加12克(0.18mol)亞硝酸鈉在80mL水中的溶液。將該反應(yīng)混合物用400mL水和200mL飽和氯化鈉稀釋。用甲苯萃取該混合物，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，然后將其在回流下加熱0.5小時。將該溶液減壓濃縮。將殘余物溶解于150mL二噁烷中并將該溶液在40分鐘內(nèi)滴加到250mL煮沸的濃鹽酸水溶液中。將該溶液從少量焦油狀物上傾瀉出來，將該溫?zé)岬膬A瀉物減壓濃縮。將殘余物用乙醇/乙醚重結(jié)晶，從而得到鹽酸鹽形式的R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲基胺，23.3克(80％)，m.p.276-277°，M+＝287，[α]D＝-2.8°(c＝1，甲醇)。
步驟6 R-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯 向攪拌著的1.0克(3.1mmol)R-C-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-甲基胺鹽酸鹽在20mL甲苯和20mL水中的混合物中加入1.0克(9.4mmol)碳酸鈉和0.5mL氯甲酸芐酯。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌2小時，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。由己烷得到結(jié)晶固體形式的R-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯，1.24克(94％)，m.p.111-112℃，M+.＝421，[α]D＝+21.2°(c＝1，氯仿)。
步驟7 R-(6-芐硫基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯 按照Itoh和Mase，Organic Letters6(24)4587(2004)的一般操作，將0.52克(1.29mmol)R-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯、0.059克(0.064mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、0.074克(0.128mmol)4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸、0.333克(2.58mmol)二異丙基乙基胺和0.2克(1.42mmol)芐硫醇加入到15mL二噁烷中。將該反應(yīng)混合物在50°下攪拌1小時。將該混合物用50mL乙醚稀釋并對其進(jìn)行過濾。將濾液用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物用230-400目硅膠低壓柱色譜進(jìn)行處理，用10％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行洗脫。將該洗脫產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶，從而得到R-(6-芐硫基-1，2，3，4-四氫-萘-1基甲基)-氨基甲酸芐酯，0.46克(90％)，m.p.82-83°，M+.＝417。
步驟8 R-(6-氯磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯 向0.2克(0.48mmol)R-(6-芐硫基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯在10mL90％乙酸水溶液中的溶液中加入0.192克(1.44mmol)N-氯琥珀酰亞胺。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌2小時，然后將其減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物用230-400目硅膠低壓柱色譜進(jìn)行處理，用15％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行洗脫。得到重油形式的R-(6-氯磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯，0.17克(90％)，M+H＝394。
步驟9 R-[6-(3-氟-苯氨磺酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸芐酯 將0.13克(0.33mmol)R-(6-氯磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸芐酯和0.04克(0.35mmol)3-氟苯胺在5mL吡啶中的溶液在23℃下攪拌1小時。將該溶液減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和0.1N鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用0.1N鹽酸水溶液和水洗滌，干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮，從而剩下一種均勻的白色泡沫形式的R-[6-(3-氟-苯氨磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸芐酯，0.15克(97％)，M+H＝469。
步驟10(R)-5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺 向進(jìn)行著攪拌的0.12克(0.26mmol)R-[6-(3-氟-苯氨磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸芐酯和0.032克10％披鈀碳在6mL甲醇中的混合物中加入0.2mL 97％甲酸。將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌1小時，然后過濾并將其減壓濃縮。由甲醇/乙酸乙酯/乙醚得到結(jié)晶固體形式的(R)-5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，0.069克(70％)，m.p.122-123℃，M+H＝335。
類似地制得C-[6-(2，3-二氫-吲哚-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-甲基胺(M+H＝343)和C-[6-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-甲基胺(M+H＝357)。
實施例7 R-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺 根據(jù)流程圖F中所示的操作來進(jìn)行本實施例所述的合成操作。

流程圖F 步驟1 R-(6-芐基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯 本步驟是按照Zhang，Cai和Ma，J.Organic Chemistry70(13)5164-5173(2005)的一般操作來進(jìn)行的。將0.73克(1.9mmol)R-(6-碘-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯、0.036克(0.19mmol)碘化亞銅(I)、0.044克(0.38mmol)L-脯氨酸和0.31克(2.85mmol)芐胺在2mL DMSO中的混合物在60℃下加熱44小時。將該反應(yīng)混合物用15mL水稀釋并用乙醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物用230-400目硅膠柱色譜進(jìn)行處理，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫。得到固體形式的標(biāo)題化合物，0.29克(40％)。
步驟2 R-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯 將0.37克(0.97mmol)R-(6-芐基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯和0.1克Pearlman’s催化劑(20％氫氧化鈀(II)/碳)在8mL包含0.06克(1.0mmol)冰醋酸的甲醇中的混合物在1個大氣壓的氫氣下在23℃下攪拌1小時。將該混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將該油狀殘余物溶解于3mL THF和1.5mL吡啶的混合物中。向這種混合物中加入0.21克(1.1mmol)3-氟-苯磺酰氯并將該反應(yīng)混合物在23℃下攪拌3.5小時。將該混合物減壓濃縮至一半體積并將其在乙酸乙酯和5％鹽酸水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。將殘余物用230-400目硅膠柱色譜進(jìn)行處理，用2％甲醇的氯仿溶液進(jìn)行洗脫。得到固體形式的R-[6-(3-氟-苯磺?；被?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯，0.4克(95％)。
步驟3 R-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺 向進(jìn)行著攪拌的0.4克(0.92mmol)R-[6-(3-氟-苯磺?；被?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔-丁酯在6mL二氯甲烷中的懸浮液中加入2mL TFA。將該混合物在23℃下攪拌1小時，然后將其減壓濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和0.75M碳酸鈉水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮。通過由乙醇/乙醚/己烷重結(jié)晶，得到固體形式的R-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，0.24克(78％)，m.p.142-144℃，M+H＝335。
實施例8 N-(6-苯磺?；被?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒
將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺和亞氨酸乙酯(乙亞氨酸乙酯)溶解于無水乙醇中，并將該反應(yīng)混合物在氬氣下在室溫下進(jìn)行攪拌。減壓除去溶劑，將殘余物用Et2O/EtOH重結(jié)晶，從而得到N-(6-苯磺酰基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒。可類似地制得N-(6-苯基氨磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒。
實施例9 N-(5-胍基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺
將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺、1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽和二乙基異丙基胺溶解于DMF中，將該反應(yīng)混合物加熱至100℃，然后將其冷卻并通過加入水來對其進(jìn)行稀釋。將該含水混合物用EtOAc進(jìn)行萃取，將所合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并將其減壓濃縮，從而得到N-(5-胍基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺。可類似地制得5-胍基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸苯基酰胺。
實施例10 N-{5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基}-苯磺酰胺
將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺和2-甲硫基-4，5-二氫-1H-咪唑氫碘酸鹽加入到二氯甲烷中并將該反應(yīng)混合物加熱至回流直至所有的溶劑都蒸發(fā)。將該反應(yīng)混合物加熱至150℃，然后將其冷卻。通過滴加NaOH水溶液將所得的反應(yīng)混合物堿化，然后用制備液相色譜對其進(jìn)行純化，從而得到N-{5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基}-苯磺酰胺。可類似地制得5-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸苯基酰胺。
實施例11 N-{5-[(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基}-苯磺酰胺
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺是由7-苯磺酰基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮按照實施例1和2的操作制得的。將C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和5，5-二甲基-2-甲硫基-六氫-嘧啶鹽酸鹽加入到二氯甲烷中并將該反應(yīng)混合物加熱至輕微回流，直至所有的溶劑都被蒸發(fā)掉。將該反應(yīng)混合物加熱至150℃，然后將其冷卻。通過滴加NaOH水溶液將所得的反應(yīng)混合物堿化，然后用制備液相色譜對其進(jìn)行純化，從而得到N-{5-[(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基}-苯磺酰胺?？深愃频刂苽?-[(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸苯基酰胺。
實施例12 N-[5-(二甲基氨基-亞甲基氨基甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-苯磺酰胺
將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺加入到二甲基甲酰胺二甲基縮醛中，將該反應(yīng)混合物加熱至95℃。將該反應(yīng)混合物冷卻并通過加入水將其淬熄，將所得的含水混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，從而得到N′-(6-苯磺酰基氨基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-N，N-二甲基-乙脒?？深愃频刂频肗，N-二甲基-N′-(6-苯基氨磺?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-乙脒。
實施例13 N-(5-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-苯磺酰胺
用Journal of Organic Chemistry，61(11)，3849-3862(1996)所述的操作，將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺和含水甲醛在二氯甲烷中的溶液在室溫下進(jìn)行攪拌，加入NaBH(OAc)3并將該反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。緩慢加入飽和NaHCO3水溶液將該反應(yīng)淬熄并用EtOAc對該含水混合物進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將其減壓濃縮，從而得到N-(5-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-苯磺酰胺?？梢灶愃频刂苽?-二甲基氨基甲基-萘-2-磺酸苯基酰胺。
實施例14 N-{5-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-萘-2-基}-苯磺酰胺
將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺、2-甲硫基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(用Chen等人，WO9736859所報道的方法制得的)和氫氧化鈉在乙醇中的混合物加熱至回流，然后將其減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用碳酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并將其減壓濃縮，從而得到N-{5-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-萘-2-基}-苯磺酰胺?？深愃频刂频?-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-萘-2-磺酸苯基酰胺。
實施例15 N-(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺 根據(jù)流程圖G所示的操作來進(jìn)行本實施例所述的合成操作。

流程圖G 步驟1{[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸芐酯 將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺、(芐氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸、1-羥基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺和三乙胺在二氯甲烷中的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。通過加入水將該反應(yīng)淬熄，并將該混合物通過硅膠進(jìn)行洗脫，從而得到{[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-氨基甲酸芐酯。
步驟2 N-(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺 在室溫下，向進(jìn)行著攪拌的{[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-氨基甲酸芐酯在甲醇和甲酸中的溶液中加入披鈀碳。將該混合物在室溫下進(jìn)行攪拌，用硅藻土過濾并將濾液濃縮，從而得到N-(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺。類似地制得2-甲基氨基-N-(6-苯基氨磺?；?萘-1-基甲基)-乙酰胺。
實施例16 2-[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺 按照流程圖H所示的方法來進(jìn)行本實施例所述的合成操作。

流程圖H 步驟1[(6-苯磺酰基氨基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯 將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺和三乙胺(0.2mL，1.55mmol)在二氯乙烷中在冰浴上攪拌和冷卻。加入乙醛酸乙酯，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉。對該反應(yīng)進(jìn)行攪拌，然后通過加入2％碳酸鈉溶液來將其淬熄。將該混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并將其減壓濃縮，從而得到[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯。
步驟2 2-[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺 將[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯加入到位于甲醇中的甲胺中并將該溶液在室溫下攪拌，然后將其減壓濃縮。將該油狀物溶解于乙醇中并向其中加入1N HCl的乙醚溶液，從而沉淀出鹽酸鹽形式的2-[(6-苯磺?；被?萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺。
實施例17 N-[5-(甲磺酰基氨基-甲基)-萘-2-基]-苯磺酰胺
將N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺溶解于二氯甲烷和吡啶中并將該混合物在冰浴上進(jìn)行冷卻。向其中滴加甲磺酰氯并將該反應(yīng)混合物在冰浴溫度下進(jìn)行攪拌，然后使其加溫至室溫。通過加入水將該反應(yīng)混合物淬熄并用二氯甲烷對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將其減壓濃縮，從而得到N-[5-(甲磺?；被?甲基)-萘-2-基]-苯磺酰胺?？深愃频刂频?-(甲磺?；被?甲基)-萘-2-磺酸苯基酰胺。
實施例18 制劑 如下表中所示那樣配制用于通過各種途徑進(jìn)行給藥的藥物制劑。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I的化合物。
用于口服給藥的組合物 將活性成分混合到一起并將其分裝到膠囊中，每枚膠囊包含約100mg；一枚膠囊將大約是一個總的日劑量。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合到一起并用溶劑如甲醇對其進(jìn)行制粒。然后，將該制劑干燥并用適宜的壓片機(jī)將其成型為片劑(包含約20mg活性化合物)。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，從而形成一種用于口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑 將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在攪拌的情況下加入足夠數(shù)量的氯化鈉以使得該溶液等滲。用剩余量的注射用水補(bǔ)足該溶液的重量，用0.2微米膜濾器對其進(jìn)行過濾并在無菌條件下對其進(jìn)行包裝。
栓劑制劑 將這些成分在蒸汽浴上一起熔化并混合到一起，并將其傾倒到包含2.8g總?cè)萘康哪＞咧小?br> 局部制劑 將除水外的所有成分合并到一起并在攪拌的情況下將其加熱至約60℃。然后，在強(qiáng)烈攪拌的情況下在約60℃下加入足夠數(shù)量的水以將這些成分乳化，然后加入適量的水至約100g。
鼻噴霧制劑 將一些包含約0.025-0.5％活性化合物的含水混懸液制備為鼻噴霧制劑形式。該制劑任選地包含無活性的成分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸來調(diào)節(jié)pH。該鼻噴霧制劑可以通過每次啟動通常傳遞約50-100微升制劑的鼻噴霧計量泵來進(jìn)行傳遞。典型的給藥時間表為每隔4-12小時噴2-4次。
實施例19 放射配體結(jié)合研究 本實施例說明了式I化合物的體外放射配體結(jié)合研究。如下那樣測定本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性。通過在得自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中對[3H]LSD競爭性結(jié)合來一式兩份地測定5-HT6配體親合力。通過在得自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT2A受體的CHO-K1細(xì)胞的細(xì)胞膜中對[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)競爭性結(jié)合來一式兩份地測定5-HT2A配體親合力。用Monsma等人，Molecular Pharmacology，第43卷，第320-327頁(1993)所述的方法由HEK 293細(xì)胞和用Bonhaus等人，Br J Pharmacol.6月；115(4)622-8(1995)所述的方法由CHO-K1細(xì)胞系來制備所述的膜。
對于對5-HT6受體親合力的評價而言，所有的測定都是在包含50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸的試驗緩沖液(pH7.4)中在37℃下以250微升的反應(yīng)體積來進(jìn)行的。對于對5-HT2A受體親合力的評價而言，所有的測定都是在包含50mM Tris-HCl、5mM抗壞血酸、4mM CaCl2的試驗緩沖液(pH7.4)中在32℃下以250微升的反應(yīng)體積來進(jìn)行的。
將包含[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、競爭性配體和膜的試驗試管在振搖的水浴中在37℃下培養(yǎng)75分鐘(對于5-HT6而言)或在32℃下培養(yǎng)60分鐘(對于5-HT2A而言)，將其用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾在PackardGF-B板(用0.3％PEI預(yù)浸泡)上并將其在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。用Packard TopCount以每分鐘放射性計數(shù)的形式測定被結(jié)合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合成一種4-參數(shù)對數(shù)方程來對由結(jié)合部位置換出來的[3H]LSD或[3H]酮色林進(jìn)行定量
其中Hill是Hill斜率，[配體]是競爭性放射配體的濃度且IC50是產(chǎn)生放射性配體最大特異性結(jié)合一半的放射性配體的濃度。特異性結(jié)合窗是Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之間的差異。
用本實施例的操作對式I的化合物進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)其是選擇性5-HT6拮抗劑、選擇性5-HT2A拮抗劑、或選擇性5-HT6和5-HT2A拮抗劑。例如，化合物N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺對于5-HT6表現(xiàn)出的pKi大約為9.86。另一些代表性的實例如下面的表2中所示 表2 化合物5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺對5-HT2A表現(xiàn)出的pKi約為6.86。
實施例20 認(rèn)知增強(qiáng) 可以在動物認(rèn)知模型——目標(biāo)識別任務(wù)模型中表明本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)。使用4月齡的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷蘭)。每天制備化合物并將其溶解于生理鹽水并在三個劑量下對其進(jìn)行試驗。一直都是在T1前60分鐘進(jìn)行i.p.給藥(注射體積為1ml/kg)。在化合物注射后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。由24只大鼠組成兩個相等的試驗組并由兩個實驗者對其進(jìn)行分析。隨機(jī)確定各劑量的試驗次序。用雙盲方案進(jìn)行實驗。用各劑量條件對所有的大鼠處理一次。該目標(biāo)識別試驗是如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，一種新的用于大鼠記憶力的神經(jīng)生物學(xué)研究的單次試驗.1行為學(xué)數(shù)據(jù).Behav.Brain Res.31，47-59所述那樣進(jìn)行的。
雖然已經(jīng)參考本發(fā)明的具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以在不脫離本發(fā)明主旨和范圍的情況下進(jìn)行各種改變和等同取代。此外，為了適應(yīng)特定情況、材料、物質(zhì)的組合、方法、方法的步驟或多個步驟，可以根據(jù)本發(fā)明的客觀精神和范圍進(jìn)行許多變型。所有這些變型都被包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
或其可藥用的鹽，
其中
m是0至3；
Ar是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；
X是-SO2-NRG-或-NRG-SO2-，其中RG是氫或烷基或RG形成一種與Ar連接的亞烷基橋；
各R1獨立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re，或-C(＝O)-Re，其中t是0至2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨立地是氫或烷基，且Rf是氫、烷基、烷氧基或羥基；
R2是
n是1至3；
R3和R4各自獨立地是氫或烷基，或R3和R4可以一起形成＝O或＝NRf，其中Rf是氫或烷基；
R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；?；羥基烷基羰基；氨基磺?；?；羥基烷基；烷氧烷基；烷基磺?；榛?；或任選地被取代的雜芳基；或
R5和R6可以和其所連接的氮一起形成脒基、脲基、胍基或任選地被取代并任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或
R5和R6中的一個和R3和R4中的一個和其所連接的原子一起形成任選地包括選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的五-或六-員環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-SO2-NH-或-NH-SO2-且X位于該四氫萘環(huán)系統(tǒng)的6位上。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是任選地被取代的苯基。
4.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基、2-鹵代苯基或3-鹵代苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基且X是-SO2-NH-或-NH-SO2-。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R3和R4是氫。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫或烷基，另一個是烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；咪唑啉酮基；咪唑基羰基；吡咯基羰基；吡咯烷基羰基；N-氰基脒基；烷基磺?；涣u基烷基羰基；氨基磺?；涣u基烷基；烷氧烷基；或任選地被取代的雜芳基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；脒基；氨基羰基；烷基羰基；烷氧基羰基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基；烷氧基羰基烷基；烷基磺酰基；或羥基烷基羰基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氫；烷基；烷基羰基；或氨基羰基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是烷基羰基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，R3和R4是氫，R5和R6中的一個是氫，另一個是氨基羰基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；咪唑啉基氨基烷基；咪唑啉基烷基、胍基烷基；四氫嘧啶基氨基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；雜芳基氨基烷基；咪唑基氨基烷基；胍基羰基烷基；咪唑啉酮基氨基烷基；咪唑啉基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基；吡咯基羰基氨基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷氧基羰基烷基氨基烷基；N-氰基胍基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；吡咯烷基羰基氨基烷基；烷基磺酰氨基烷基；氨基磺酰氨基烷基；烷氧基羰基氨基烷基；羥基烷基羰基氨基烷基；羥基烷基氨基烷基；烷氧基烷基氨基烷基；或烷基磺?；榛被榛?。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是
其中Rg是氫、烷基、任選地被取代的苯基或任選地被取代的嘧啶基，Rh、Ri、Rj和Rk在每次獨立地出現(xiàn)時是氫或烷基，且Rm是氫、烷基或-NRhRi。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是
或
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氫或烷基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0或1，n是1，Ar是任選地被取代的苯基，X是-SO2-NH-或-NH-SO2-，且R2是氨基烷基；烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；胍基烷基；脒基烷基；脲烷基；脒基；胍基羰基烷基；氨基羰基烷基；氨基烷基羰基氨基烷基；烷基羰基氨基烷基；氨基羰基烷基氨基烷基；或烷氧基羰基氨基烷基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIa或式IIb的化合物
其中m、Ar、X、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IIIa或IIIb的化合物
其中
s是0至4；
各R7獨立地是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0至2，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立地是氫或烷基，且Re是氫、烷基、烷氧基或羥基；且
m、n、R1、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物
其中m、n、s、R1、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所定義。
20.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自
N-[8-(2-氨基-乙基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基]-苯磺酰胺，
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，
N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，
3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，
3-氟-N-(5-脲基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，
3-氟-N-(5-甲?；被谆?5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，
N-[6-(3-氟-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-乙酰胺，
N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-N-甲基-苯磺酰胺，
(S)-N-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-3-氟-苯磺酰胺，
(S)-N-[6-(3-氟-苯磺?；被?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-乙酰胺，
(S)-3-氟-N-(5-甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯磺酰胺，
5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺酸(3-氟-苯基)-酰胺，
C-[6-(2，3-二氫-吲哚-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-甲基胺，或者
C-[6-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-甲基胺。
21.包含至少一種如權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
22.用作治療活性物質(zhì)的如權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物。
23.如權(quán)利要求1至20中任意一項所述的化合物用于制備治療與5-HT6受體調(diào)節(jié)劑、5-HT2A受體調(diào)節(jié)劑或5-HT6受體調(diào)節(jié)劑和5-HT2A受體調(diào)節(jié)劑二者有關(guān)的疾病的藥物的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，所述藥物用于治療選自精神病、精神分裂癥、躁狂性抑郁、神經(jīng)病學(xué)病癥、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、食物攝取病癥和亨廷頓病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)。
25.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防胃腸道病癥。
26.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用的鹽，其中Ar、X、m、R1、R2如本文所定義。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法、包含該化合物的組合物和用該化合物來治療5-HT6-介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號C07C311/21GK101472883SQ200780023062
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者R·N·哈里斯三世, J·M·克雷斯, D·B·雷普克, R·S·斯塔布勒爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司