專利名稱：：晶體鹽酸度洛西汀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及晶體鹽酸度洛西汀(CrystallineDuloxetineHydrochloride).包含有晶體鹽酸度洛西汀的組合物以及晶體鹽酸度洛西汀的制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸度洛西汀是一種有效的血清素(serotonin)與降腎上腺素(norepinephrine)的雙重再攝取抑制劑(dualreuptakeinhibitor),其在結(jié)合血清素和降腎上腺素的轉(zhuǎn)運位(transportsite)中具有相當(dāng)?shù)挠H合性(affinities)。因此，鹽酸度洛西汀一直用于治療涉及該功用的多種疾病。例如，鹽酸度洛西汀是抗抑郁藥(antidepressantdrug)Cymbalta的有效成分。還利用其治療涉及糖尿病神經(jīng)病變(diabeticneuropathy)和壓力性尿失禁(stressurinaryincontinence)弓l起的疼痛。鹽酸度洛西汀的制備己在其它的專利文件中披露過，例如在美國專利US5023269中。度洛西汀自由基(freebase)的晶形(Crystallineform)及其制備在WO2005/108386中披露過。鹽酸度洛西汀鹽的無定形(amorphousform)及其制備方法在WO2005/019199中披露過。目前沒有通用的制備晶形無定形藥物的方法。例如，不經(jīng)過實驗不可能知道給定化合物的晶形是否存在。即使發(fā)現(xiàn)藥物可結(jié)晶，但在確定可以分離該晶形的可重復(fù)和計量的方法之前，通常需要大量的試驗。在這方面，幾個獨立的可變參數(shù)，例如溶劑類型、溶劑濃度和溫度，必須正確地確定，以便闡明合適的方法。實際上，迄今為止，還沒有任何資料對晶體鹽酸度洛西汀的分離或生12產(chǎn)進行披露。
發(fā)明內(nèi)容因此，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目標(biāo)是提供鹽酸度洛西汀的晶形(crystallineformsofduloxetinehydrochloride)及其生產(chǎn)方法。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀，其以26°(degreestwo-theta)表示的X-射線衍射圖(X-raydiffractionpattern)具有約在18.0±0.2、18.77±0.2、20.78±0.2和27.86±0.2處的峰值。誤差(degreeoferror)優(yōu)選為±0.1。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀，其以26°表示的乂-射線衍射圖具有約在9.52±0.2、13.82±0,2、17.98±0.2、18.77±0.2、20.78±0.2、23.24±0.2、24.41±0.2、26.35士0.2和27.86±0.2處的峰值。誤差優(yōu)選為±0.1。本發(fā)明還提供一種與圖2所示本質(zhì)上相同的x-射線衍射圖的晶體鹽酸度洛西汀。另外提供了一種晶體鹽酸度洛西汀，其顯示包括以百萬分率表示的在約126.2、120.9、105.1、75.9和33.9處的化學(xué)位移的固體C-13NMR光譜，該光譜適當(dāng)時，這些值和其它NMR值的公差為士l。另外提供了一種晶體鹽酸度洛西汀，其固體C-13NMR光譜包含以百萬分率表示的在約151.3、146.4、135.0、126.2、120.9、105.1、75.9、49.2、38.2和33.9處的化學(xué)位移。在另一實施方案中，提供顯示與圖1所示實質(zhì)相同的固體C-13NMR光譜的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，該晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度，更優(yōu)選至少98%。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，包括(a)將度洛西汀溶于第一有機溶劑以形成第一溶液；(b)將上述步驟中獲得的第一溶液加入到含有HC1的第二有機溶劑中形成第二溶液；(c)使鹽酸度洛西汀得以從第二溶液中結(jié)晶出來；然后(d)收集上述步驟中結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。該方法中步驟(C)之前還包括以下步驟(bl)除去溶劑獲得剩余物；然后(b2)將該剩余物溶于第三有機溶劑形成第三溶液。優(yōu)選地，該第三有機溶劑為Q至C6酯(ester)，更優(yōu)選為乙酸乙酯(acetate)。優(yōu)選地，所述剩余物按約每3g步驟(a)中使用的度洛西汀兌約20ml第三有機溶劑的比率溶于所述第三有機溶劑中。優(yōu)選地，第一有機溶劑為雜環(huán)(heterocyclic)有機化合物和/或d至Cj青類(nitrile)化合物，優(yōu)選第一有機溶劑為四氫呋喃(tetrahydrofumn)或乙腈(acetonitrile)。在優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選第二有機溶劑為醇，更優(yōu)選直鏈或支鏈的Q至Q醇(alcohol)，更優(yōu)選乙醇(ethanol)。優(yōu)選地，度洛西汀按約每3g度洛西汀兌20ml第一有機溶劑的比率溶于第一有機溶劑中。在優(yōu)選的方面，該第二有機溶劑包含有約20Q/。HC1。還優(yōu)選在約0'C下將第一有機溶液加人第二有機溶劑。第一溶液優(yōu)選在攪拌條件下加入至第二有機溶劑中。優(yōu)選地，在減壓條件下除去溶劑。為使結(jié)晶達到最大化，讓鹽酸度洛西汀在0。C至l(TC下冷卻一段時間來其從溶液中結(jié)晶出來。優(yōu)選地，使鹽酸度洛西汀經(jīng)約10小時的時間從溶液中結(jié)晶出來。優(yōu)選地，通過過濾收集所結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。優(yōu)選沖洗所收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀然后進行干燥。在優(yōu)選實施方案中，用Q至C6酯或Q至C6腈類化合物沖洗該收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀，更優(yōu)選地用乙酸乙酯(ethylacetate)或乙腈。優(yōu)選地，本方法包括如下用于步驟(a)中的度洛西汀制備的附加步驟①將草酸度洛西汀(duloxetineoxalate)放入第四有機溶劑水溶液中；(ii)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(iii)分離己分層的有機層；(iv)用飽和鹽水沖洗該有機層；(v)干燥該有機層；然后(vi)從有機層中除去溶劑。優(yōu)選地，該第四有機溶劑為d至C6酯，更優(yōu)選為乙酸乙酯。優(yōu)選將按約每39g草酸度洛西汀兌入約300ml第四有機溶劑水溶液的比率配制成溶液。優(yōu)選地，第四有機溶劑水溶液的配比比率為約每lml水兌入約lml第四有機溶劑。優(yōu)選在攪拌條件下加入氨水。優(yōu)選地，分離水層并隨后用該第四有機溶劑沖洗。優(yōu)選地，用無水硫酸鈉(anhydroussodiumsulphate)干燥該有機層。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，包括(a)將草酸度洛西汀(duloxetineoxalate)放入有機溶劑水溶液中；(b)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分離已分層的有機層；(d)用飽和鹽水(saturatedbrine)沖洗該有機層；(e)干燥該有機層；(f)用脫色劑(decolorizingagent)將該有機層脫色；(g)除去該脫色劑以形成有機溶液；(h)將氣態(tài)氯化氫(gaseoushydrochloride)通入該有機溶液中；然后(i)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，該有機溶劑為Ci至C6的酯，更優(yōu)選為乙酸乙酯。在優(yōu)選實施方案中，按約每1份草酸度洛西汀兌約1份有機溶劑水溶液將草酸度洛西汀配制到有機溶劑水溶液中。優(yōu)選地，有機溶劑水溶液配制比例為約每1ml水兌約1ml有機溶劑。優(yōu)選地，在攪拌條件下加入氨水。優(yōu)選地，使用一有機溶劑沖洗收集到的晶體鹽酸度洛西汀。在優(yōu)選的方面，對收集到的晶體鹽酸度洛西汀進行干燥。另外優(yōu)選地，在真空條件下對收集到的晶體鹽酸度洛西汀進行干燥。優(yōu)選地，在攪拌條件下通入氣態(tài)氯化氫。在優(yōu)選的方法中，通入氣態(tài)氯化氫直至溶液的pH值達到約2至4。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，包括(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；然后(C)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4。優(yōu)選地，該方法包括以下步驟(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；(C)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;然后(d)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。更優(yōu)選地，該方法包括如下步驟(a)提供有機溶劑中含洛西汀自由基的溶液;(b)將該有機溶液與氨水氯化物溶液混合；(C)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;(d)分離已分層的有機層；然后(e)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。更加優(yōu)選地，該方法包括(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；(c)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;(d)分離已分層的有機層；(e)干燥該有機層；0)用脫色劑將該有機層脫色；(g)除去該有機溶劑獲得剩余物；(h)將該剩余物溶于一有機溶劑中；然后(i)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。更優(yōu)選地，該方法包括(a)將草酸度洛西汀加入有機溶劑和水的混合物中；(b)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分離已分層的有機層；(d)加入氯化鈉使該水層達到飽和；(e)用有機溶劑提取該水層；(f)組合這些有機層；(g)用飽和鹽水沖洗該有機層溶液；(h)混合該有機溶液和氯化銨水溶液；(i)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;(D分離已分層的有機層；(k)干燥該有機層；(1)用脫色劑將該有機層脫色；(m)除去該脫色劑以形成有機溶液；(n)除去該有機溶劑獲得剩余物；(o)將該剩余物溶于一有機溶劑中；然后(p)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，該度洛西汀自由基選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、己烷、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二異丙醚和甲苯，或者為其混合物的有溶劑中提供。更優(yōu)選地，該有機溶劑包含有乙酸乙酯(ethylacetate)。更優(yōu)選地，該有機溶劑包含有乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物。更優(yōu)選地，該有機溶劑中所包含的乙酸乙酯與二氯甲垸的重量比(wAv)為5:2。優(yōu)選地，氯化銨水溶液配制成飽和狀態(tài)。優(yōu)選地，鹽酸為稀鹽酸，如0.1M、1M或2M的HC1。優(yōu)選地，酸化該溶液使其pH值達到2至4。更優(yōu)選地，酸化該溶液使其pH值達到2。優(yōu)選地，干燥劑采用無水硫酸鈉。優(yōu)選地，脫色劑采用活性碳。優(yōu)選地，通過減壓蒸餾的方法除去有機層溶液的溶劑獲得剩余物。優(yōu)選地，用于溶解所述鹽酸度洛西汀剩余物并從其中分離晶體鹽酸度洛西汀的有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲垸、THF、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、己垸、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二異丙醚或甲苯，或者為其混合物。最優(yōu)選地，該有機溶劑包含有乙酸乙酯。優(yōu)選地，通過過濾方式收集結(jié)晶出來的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選沖洗收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀然后干燥。因此，本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案包括以下步驟(a)將草酸度洛西汀加入乙酸乙酯、二氯甲垸和水的混合物中；(b)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(c)分離己分層的有機層；(d)加入氯化鈉使該水層達到飽和；(e)用二氯甲烷(dichloromethane)提取該水層；(f)組合這些有機層；(g)用飽和鹽水沖洗該有機溶液；(h)混合該有機溶液與飽和氯化銨溶液；(i)用稀釋的鹽酸酸化該溶液使其pH達到2;(D分離已分層的有機層；00用無水硫酸鈉干燥該有機層；(1)用活性碳將該有機層脫色；(m)將該有機層溶液脫碳；(n)通過減壓蒸餾方法除去有機層溶液的溶劑獲得剩余物；(0)將剩余物溶于乙酸乙酯中；然后(P)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供通過上述方法制備的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度；更優(yōu)選地晶體鹽酸度洛西汀具有至少98%的純度。綜上，本發(fā)明描述了鹽酸度洛西汀新型晶形及其制備方法。本發(fā)明所公開的鹽酸度洛西汀的該晶形將在許多通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的治療中是有用的。這樣的疾病例子包括抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁引起的疼痛、肥胖(obesity)、酒精中毒(alcoholism)、失憶(lossofmemory)、焦慮(anxiety)和吸煙(smoking)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，因此也提供一種包括本發(fā)明的晶體鹽酸度洛西汀的藥用組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用以治療通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的組合物，該組合物包含有本發(fā)明的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，該疾病選自抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶、焦慮和吸煙。還提供一種通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的治療方法，該方法包括對病人施用一適宜劑量的本發(fā)明的晶體鹽酸度洛西汀，或一適宜劑量的本發(fā)明的藥用組合物。優(yōu)選地，該疾病選自抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶、焦慮和吸煙。適宜劑量是指能達到預(yù)防、改善或治愈上述疾病之目的所需的量。該晶體鹽酸度洛西汀因此可與載體、稀釋劑或賦形劑混合，所有這些試劑為本領(lǐng)域的公知常識。例如合適的載體包括藥丸、粉末、錠劑、小袋、膠囊、酏劑、混懸劑、乳劑、乳化液、糖漿、氣溶膠、藥膏、軟膠囊和硬膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉末。與提供無定形相比，提供鹽酸度洛西汀的晶形有許多優(yōu)勢。通過結(jié)晶和重結(jié)晶，藥物的晶形容易純化。與其它純化方法相比，實現(xiàn)大規(guī)模結(jié)晶還更便宜和更方便。另外，晶形比無定形更穩(wěn)定。現(xiàn)將參照附圖，更詳細地描述本發(fā)明的實施例，其中圖l為本發(fā)明的晶形的該固體C-13NMR光譜；圖2為本發(fā)明的晶形的該XRD光譜；圖3為本發(fā)明的晶形的TGA和DTA差熱示分析圖。具體實式首先，按歐洲專利EP273658公幵的程序制備草酸度洛西汀，然后將氯化氫通入有機溶劑以從草酸中釋放度洛西汀并直接轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。通過DSC、固體C-13NMR和X—射線粉末衍射全面全面地鑒定所分離的晶體鹽酸度洛西汀。1)實施例1依次將草酸度洛西汀40kg、水20kg和乙酸乙酯20kg加入反應(yīng)器中，然后在攪拌條件下慢慢地將濃氨水溶液加入混合物中直至固體溶解。停止攪拌該混合物，使該混合物靜置并分成兩層。用乙酸乙酯(5kgx2)沖洗分開的水層。用飽和鹽水沖洗組合的有機溶液兩次，并隨后用無水硫酸鈉干燥。除去進行干燥的硫酸鈉后，加入活性碳100g并在室溫下攪拌30分鐘，使濾液脫色。過濾除去活性碳。攪拌條件下將氣態(tài)氯化氫通入所得到的澄清乙酸乙酯溶液中，直至溶液變?yōu)樗嵝?pH值達到2—4)。白色的晶形固體慢慢地從酸性溶液中結(jié)晶出來。多攪拌半個小時則更多固體結(jié)晶出來。過濾方式收集該白色固體并用更多的乙酸乙酯沖洗，隨后在40-5(TC、真空條件下干燥8個小時(得2.4kg干燥的晶形固體，70%產(chǎn)率，檢測純度大于99%)。由此得到稱為I型的度洛西汀。2)實施例2a).游離度洛西汀制備將草酸度洛西汀38.7g放入300ml乙酸乙酯/水(比例l:l)的混合物中，在攪拌條件下加入氨水溶液以完全溶解該固體。用乙酸乙酯沖洗分開的水層兩次。隨后用飽和鹽水沖洗組合的有機溶液，并用無水硫酸鈉干燥。從該濾液除去溶劑得到油狀的游離度洛西汀26g。b).鹽酸度洛西汀的結(jié)晶將該游離的度洛西汀油3g溶于20ml的THF中，隨后在0'C、攪拌條件下將得到的溶液加入包含有20%HC1的乙醇溶液中。加入后在減壓條件下除去溶劑獲得剩余物。用20ml乙酸乙酯溶解該剩余物，并在0-10'C下冷卻10小時。隨后以過濾方式收集該晶體鹽酸度洛西汀鹽，用乙酸乙酯沖洗并干燥(得2g，60%的收率，熔點為156-160°C)。通過HPLC，該材料的純度測定為99.2%，并且其光學(xué)純度為99.5%(手性色譜柱HPLC)。該DTA結(jié)果表明熔點為172.9°C。由此得到稱為I型的度洛西汀。3)實施例3a).游離的度洛西汀制備將草酸度洛西汀38.7g放入300ml乙酸乙酯/水(比例l:l)的混合物中。在攪拌條件下加入氨水溶液以完全溶解該固體。用乙酸乙酯沖洗該分開的水層兩次。隨后用飽和鹽水沖洗該組合的有機溶液，并且用無水硫酸鈉干燥。從濾液中除去溶劑得到油狀該游離的度洛西汀26g。b).鹽酸度洛西汀結(jié)晶將3g該游離的油狀度洛西汀溶于20ml乙腈中，隨后在(TC、攪拌條件下將包含有20%HC1的2ml乙醇溶液加入該溶液。該溶液在0-10。C下保持冷卻IO小時后，該產(chǎn)品結(jié)晶出來。以過濾方式收集晶體鹽，用更多的乙腈沖洗和干燥(得2g，60%的收率，熔點為146-153°C)，純度測定為96.5%,光學(xué)純度為99.9%(手性色譜柱HPLC)。該DTA結(jié)果表明熔點(m.p.)為167.7°C。由此得到稱為I型的晶形。4)實施例4將草酸度洛西汀4.0kg、水20kg、乙酸乙酯20kg和二氯甲烷4kg依次加入反應(yīng)器中。然后在攪拌條件下慢慢地將濃氨水溶液加入混合物中直至所有固體溶解。停止攪拌混合物，使混合物靜置分成兩層。加入氯化鈉使水層飽和，隨后用二氯甲烷(2kgx2)沖洗。用飽和鹽水沖洗組合的有機溶液兩次，隨后在室溫(約25至3tTC)攪拌條件下通入20kg飽和氯化銨溶液，并通過加入稀鹽酸溶液使溶液為酸性(pH值:2)。再攪拌該混合物2個小時，之后有機層分層。將無水硫酸鈉加入有機層并隨后過濾掉。加入活性碳100g使濾液脫色，在室溫下攪拌30分鐘，并隨后通過過濾方式除去活性碳。用減壓蒸餾的方法除去濾液的溶劑獲得剩余物，將剩余物溶于20kg乙酸乙酯中。白色固體的該產(chǎn)品從溶液中結(jié)晶出來，再攪拌該混合物30分鐘完成該步驟。通過過濾收集該固體，用乙酸乙酯沖洗并在40至50。C、真空條件下干燥8小時，得到2.7kg結(jié)晶產(chǎn)品。產(chǎn)率>70%，純度測定〉99%，HPLC測得對映體過量〉99%，熔點為158至160°C。5)表1:根據(jù)上述實施例得到的該晶形的XRD光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>權(quán)利要求1、一種制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于其包括下列步驟(a)將度洛西汀溶于第一有機溶劑中形成第一溶液；(b)將獲得的第一溶液加入到含有HCl的第二有機溶劑中形成第二溶液；(c)使鹽酸度洛西汀得以從第二溶液中結(jié)晶出來；然后(d)收集上述步驟中結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀；其中該第一有機溶劑為雜環(huán)有機化合物和/或C1至C6腈類化合物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第一有機溶劑為四氫呋喃或乙腈。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于步驟(c)之前還包括以下步驟(bl)除去溶劑獲得剩余物；然后(b2)將該剩余物溶于第三有機溶劑形成第三溶液。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有機溶劑為Q至C6酯。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有機溶劑為乙酸乙酯。6、根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述剩余物按約每3g步驟(a)中使用的度洛西汀兌約20ml第三有機溶劑的比率溶于所述第三有機溶劑中。7、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有機溶劑為醇。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有機溶劑為乙醇。9、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于度洛西汀按約每3g度洛西汀兌20ml第一有機溶劑的比率溶于第一有機溶劑中。10、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于第二有機溶劑包括約20%HC1。11、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在約0'C條件下將第一溶液加入第二有機溶劑中。12、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在攪拌條件下將第一溶液加入第二有機溶劑中。13、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在減壓條件下除去所述溶劑。14、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在0"至l(TC條件下冷置一段時間使鹽酸度洛西汀從溶液中結(jié)晶出來。15、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于保持鹽酸度洛西汀在所述溶液中結(jié)晶的時長為10小時。16、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于通過過濾方式收集結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。17、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于將收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀進行沖洗然后干燥。18、根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于使用Q至C6酯或Q至C6腈類化合物沖洗收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于使用乙酸乙酯或乙腈沖洗該收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀。20、根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于包括如下用于步驟(a)中的度洛西汀制備的附加步驟(i)將草酸度洛西汀加入第四有機溶劑水溶液中；(ii)加入用來溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(iii)分離已分層的有機層；(iv)用飽和鹽水沖洗上述有機層；(V)干燥該有機層；然后(Vi)從有機層中除去溶劑。21、根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第四有機溶劑為Q至C6酯。22、根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第四有機溶劑為乙酸乙酯。23、根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于按約每39g草酸度洛西汀兌入約300ml第四有機溶劑水溶液的比率配制成溶液。24、根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于第四有機溶劑水溶液的配比比率為約每lml水兌入約lml第四有機溶劑。25、根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在攪拌條件下加入氨水。26、根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用所述第四有機溶劑沖洗分離后的水層。27、根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用無水硫酸鈉干燥所述有機層。28、一種制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于包括下列步驟(a)將草酸度洛西汀加入有機溶劑水溶液中；(b)加入用來溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分離已分層的有機層；(d)用飽和鹽水沖洗上述有機層；(e)干燥該有機層；(f)用脫色劑將該有機層脫色；(g)除去該脫色劑以形成有機溶液；(h)將氣態(tài)氯化氫通入該有機溶液中；然后(i)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。29、根據(jù)權(quán)利要求28所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述有機溶劑為G至C6酯。30、根據(jù)權(quán)利要求29所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述有機溶劑為乙酸乙酯。31、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的的方法，特征在于按約每1份草酸度洛西汀兌約1份有機溶劑水溶液將草酸度洛西汀配制到有機溶劑水溶液中。32、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的的方法，特征在于有機溶劑水溶液配制比例為約每lml水兌約lml有機溶劑。33、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在攪拌條件下加入該氨水。34、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于使用一有機溶劑來沖洗收集到的晶體鹽酸度洛西汀。35、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于對收集到的晶體鹽酸度洛西汀進行干燥。36、根據(jù)權(quán)利要求35所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在真空條件下對收集到的晶體鹽酸度洛西汀進行干燥。37、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在攪拌條件下通入氣態(tài)氯化氫。38、根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于通入氣態(tài)氯化氫直至溶液pH值達到約2至4。39、一種制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于其包括下列步驟(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；然后(c)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4。40、根據(jù)權(quán)利要求39所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，其包括以下步驟(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；(c)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;然后(d)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。41、根據(jù)權(quán)利要求40所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，其包括以下步驟(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；(c)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;(d)分離己分層的有機層；然后(e)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。42、根據(jù)權(quán)利要求41所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，其包括以下步驟(a)預(yù)備度洛西汀自由基有機溶液；(b)將該有機溶液與氯化銨水溶液混合；(C)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;(d)分離已分層的有機層；(e)干燥該有機層；(f)用脫色劑將該有機層脫色；(g)除去該有機溶劑獲得剩余物；(h)將該剩余物溶于一有機溶劑中；然后(i)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。43、根據(jù)權(quán)利要求42所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，其包括以下步驟:(a)將草酸度洛西汀加入有機溶劑和水的混合物中；(b)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分離已分層的有機層；(d)加入氯化鈉使該水層達到飽和；(e)用有機溶劑提取該水層；(f)組合這些有機層；(g)用飽和鹽水沖洗該有機層溶液；(h)混合該有機溶液與氯化銨水溶液；(i)加入鹽酸將溶液pH值調(diào)為1至4;(j)分離己分層的有機層；(k)干燥該有機層；(1)用脫色劑將該有機層脫色；(m)除去該脫色劑以形成有機溶液；(n)除去該有機溶劑獲得剩余物；(o)將該剩余物溶于一有機溶劑中；然后(p)從該有機溶液中收集晶體鹽酸度洛西汀。44、根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述度洛西汀自由基溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、己垸、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二異丙醚或甲苯，或者為其混合物。45、根據(jù)權(quán)利要求44所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于該有機溶劑中包含有乙酸乙酯。46、根據(jù)權(quán)利要求45所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于該有機溶劑中包含有乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物。47、根據(jù)權(quán)利要求46所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于該有機溶劑中所包含的乙酸乙酯與二氯甲垸的重量比(w/w)為5:2。48、根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述氯化銨水溶液配制成飽和狀態(tài)。49、根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述鹽酸為稀鹽酸。50、根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于酸化所述溶液使其pH達2至4。51、根據(jù)權(quán)利要求50所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于酸化所述溶液使其pH達2。52、根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于使用無水硫酸納來干燥所述有機層。53、根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述脫色劑為活性碳。54、根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于是通過減壓蒸餾的方法來除去有機層溶液的溶劑以獲得剩余物。55、根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一項所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用于溶解所述鹽酸度洛西汀剩余物并從其中分離晶體鹽酸度洛西汀的有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲垸、THF、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、己烷、庚烷、氯仿、丙酮、二乙醚、二異丙醚或甲苯，或者為其混合物。56、根據(jù)權(quán)利要求55所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述有機溶劑中包含有乙酸乙酯。57、根據(jù)權(quán)利要求43所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，其包括以下步驟(a)將草酸度洛西汀加入乙酸乙酯、二氯甲烷和水的混合物中；(b)加入用以溶解該草酸度洛西汀的氨水溶液；(C)分離已分層的有機層；(d)加入氯化鈉使該水層達到飽和；(e)用二氯甲垸提取該水層；(f)組合這些有機層；(g)用飽和鹽水沖洗該有機層溶液；(h)混合該有機溶液與飽和氯化銨水溶液；(i)用稀釋的鹽酸酸化該溶液使pH達2;(j)分離已分層的有機層；(k)用無水硫酸鈉干燥該有機層；(1)用活性碳將該有機層脫色；(m)將該有機層溶液脫碳；(n)通過減壓蒸餾方法除去有機層溶液的溶劑獲得剩余物；(o)將該剩余物溶于乙酸乙酯中；然后(p)從該有機溶液收集晶體鹽酸度洛西汀。58、一種晶體鹽酸度洛西汀。59、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其以2e。(degreestwo-theta)表示的X-射線衍射圖(X-raydiffractionpattern)具有在約18.0±0.2、18.77±0.2、20.78±0.2和27.86±0.2處的峰值。60、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其以2e"表示的x-射線衍射圖具有在約9.52±0.2、13.82±0.2、17.98±0.2、18.77±0.2、20.78±0,2、23.24±0.2、24.41±0.2、26.35±0,2和27.86±0.2處的峰《直。61、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖2本質(zhì)上相同的X一射線衍射圖。62、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其顯示包括以百萬分率表示的在約126.2、120.9、105.1、75.9和33.9處的化學(xué)位移的固體C-13NMR光譜。63、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其固體C-13NMR光譜包含以百萬分率表示的在約151.3、146.4、135.0、126.2、120.9、105.1、75.9、49.2、38.2和33.9處的化學(xué)位移。64、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖3本質(zhì)上相同的TGA差示熱分析圖。65、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖3本質(zhì)上相同的DTA差示熱分析圖。66、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖l本質(zhì)上相同的固體C-13NMR光譜。67、根據(jù)權(quán)利要求58至66中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其被稱為I型晶體鹽酸度洛西汀。68、根據(jù)權(quán)利要求58至66中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度。69、根據(jù)權(quán)利要求68所述的晶體鹽酸度洛西汀，t寺征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少98%的純度。70、根據(jù)權(quán)利要求58至66中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的光學(xué)純度。71、根據(jù)權(quán)利要求70所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少98%的光學(xué)純度。72、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其通過權(quán)利要求1至57中任一項所述的方法制備而成。73、一種藥用組合物，特征在于其包含有權(quán)利要求58至72中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀成分。74、一種用于治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑來預(yù)防、改善或治愈的疾病的組合物，特征在于該組合物包含有權(quán)利要求58至72中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀。75、根據(jù)權(quán)利要求74所述的用于治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑來預(yù)防、改善或治愈的疾病的組合物，t寺征在于所述疾病包括抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸煙。76、一種治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于該方法包括對病人施用一適宜劑量的權(quán)利要求58至72中任一項所述的晶體鹽酸度洛西汀或一適宜劑量的權(quán)利要求73中所述的藥用組合物。77、根據(jù)權(quán)利要求76所述的治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于^f述疾病包括抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸煙。全文摘要本發(fā)明公開了一種晶體鹽酸度洛西汀、包含有晶體鹽酸度洛西汀的組合物以及晶體鹽酸度洛西汀的制備方法。文檔編號C07D333/20GK101631783SQ200780023170公開日2010年1月20日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日發(fā)明者姜維平,賈春榮申請人:箭鋒國際有限公司;重慶圣華曦藥業(yè)有限公司