專利名稱：：晶體鹽酸度洛西汀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及晶體鹽酸度洛西汀(CrystallineDuloxetineHydrochloride)、包含有晶體鹽酸度洛西汀的組合物以及晶體鹽酸度洛西汀的制備方法。技術(shù)背景鹽酸度洛西汀是一種有效的血清素(serotonin)與降腎上腺素(norepinephrine)的雙重再攝取抑制劑(dualreuptakeinhibitor),其在結(jié)合血清素和降腎上腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)位(transportsite)中具有相當(dāng)?shù)挠H合性(affinities)。因此，鹽酸度洛西汀一直用于治療涉及該功用的多種疾病。例如，鹽酸度洛西汀是抗抑郁藥(antidepressantdrug)Cymbalta的有效成分。還利用其治療涉及糖尿病神經(jīng)病變(diabeticneuropathy)和壓力性尿失禁(stressurinaryincontinence)引起的疼痛。鹽酸度洛西汀的制備已在其它的專利文件中披露過，例如在美國專利US5023269中。度洛西汀自由基(freebase)的晶形(Crystallineform)及其制備曾在WO2005/108386中披露過。鹽酸度洛西汀鹽的無定形(amorphousform)及其制備方法在WO2005/019199中披露過。目前沒有通用的制備晶形無定形藥物的方法。例如，不經(jīng)實(shí)驗(yàn)不可能知道給定化合物的晶形是否存在。即使發(fā)現(xiàn)藥物可結(jié)晶，但在確定可以分離該晶形的可重復(fù)和計(jì)量的方法之前，通常需要廣泛的試驗(yàn)。在這方面，幾個(gè)獨(dú)立的可變參數(shù)，例如溶劑類型、溶劑濃度和溫度，必須正確地確定，以便闡明合適的方法。實(shí)際上，迄今為止，還沒有任何資料對晶體鹽酸度洛西汀的分離或生產(chǎn)進(jìn)行披露。
發(fā)明內(nèi)容因此，為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目標(biāo)是提供鹽酸度洛西汀的晶形(crystallineformsofduloxetinehydrochloride)及其生產(chǎn)方法。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀，其以20°(degreestwo-theta)表示的X-射線衍射圖(X-raydiffractionpattern)具有約在11.95±0.2、21.44±0.2、22.12±0.2，23.08±0.2禾口24.06±0.2處的峰值。i吳差優(yōu)選為士0.1。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種晶體鹽酸度洛西汀，其以2e。表示的x-射線衍射圖具有約在11.95±0.2、13.93±0.2、14.5±0.2、14.76±0.2、16.19±0.2、17.97士0.2、18.62±0.2、18.82±0.2、20.79±0.2、21.26±0.2、21.44±0.2、21.76±0.2、22.12±0.2、22.28±0.2、23.08±0.2、23.28±0.2、24.06±0.2、26.31±0.2，26.94±0.2禾口29.86±0.2處的峰《直f尋。本發(fā)明還提供一種與說明書附圖1本質(zhì)上相同的X—射線衍射圖的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，該晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度，更優(yōu)選至少98%。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，包括步驟(a)將度洛西汀溶解于第一有機(jī)溶劑中形成第一溶液；(b)將該第一溶液加入到含有HC1的第二有機(jī)溶劑中形成第二溶液；(c)將上述第二溶液加入到第三有機(jī)溶劑中形成第三溶液；(d)使鹽酸度洛西汀得以從上步驟中溶液中結(jié)晶出來；然后(e)收集上述步驟中結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，第一有機(jī)溶液為鹵代(halogensubstituted)d至C6烴(hydrocarbon),更優(yōu)選地為二氯甲烷(dichloromethane)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，第二有機(jī)溶劑為醇(alcohol),更優(yōu)選為直鏈或支鏈的Q至C6醇(alcohol),還優(yōu)選為乙醇(ethanol)。優(yōu)選地，第三有機(jī)溶劑為Q至C8烴，更優(yōu)選為己烷(hexane)。優(yōu)選地，度洛西汀按約每3g度洛西汀兌5ml第一有機(jī)溶劑的比率溶于第一有機(jī)溶劑中。在優(yōu)選的方面，第二有機(jī)溶劑包含約20n/。HCl。還優(yōu)選在約O'C下將第一有機(jī)溶液加入第二有機(jī)溶劑。優(yōu)選在攪拌條件下將第一溶液加入第二有機(jī)溶劑中。優(yōu)選地，該第二溶液按約40ml第三有機(jī)溶劑對應(yīng)約每3g步驟(a)中使用的度洛西汀的比率，加入第三有機(jī)溶劑中。為使結(jié)晶達(dá)到最大化，可允許該鹽酸度洛西汀在約O'C至約l(TC下冷卻一段時(shí)間以便從溶液結(jié)晶出來。優(yōu)選地，使鹽酸度洛西汀經(jīng)約10小時(shí)的時(shí)間來從溶液中結(jié)晶出來。優(yōu)選地，采用過濾的方式收集所結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。優(yōu)選沖洗所收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀然后進(jìn)行干燥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，用Q至CV烴沖洗該收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀，更優(yōu)選用己垸沖洗。優(yōu)選地，在真空條件下干燥所收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法還包括下列用于步驟(a)中的度洛西汀制備的附加步驟(i)將草酸度洛西汀(duloxetineoxalate)加入第四有機(jī)溶劑水溶液中；(ii)加入用來溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(m)分離已分層的有機(jī)層；(iv)用飽和鹽水沖洗該有機(jī)層；(V)干燥該有機(jī)層；然后(Vi)從有機(jī)層中除去溶劑。優(yōu)選地，該第四有機(jī)溶劑為Q至Q的酯(ester)，更優(yōu)選地為乙酸乙酯Cethylacetate)o優(yōu)選將該草酸度洛西汀以約300ml第四有機(jī)溶劑水溶液對應(yīng)約每39g草酸度洛西汀的比率放入第四有機(jī)溶劑水溶液中。優(yōu)選地，第四有機(jī)溶劑水溶液中約lml第四有機(jī)溶劑對應(yīng)約每lml水。優(yōu)選在攪拌條件下加入氨水。優(yōu)選地，分離水層并用第四有機(jī)溶劑沖洗。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供采用上述方法制備的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的純度，更優(yōu)選地晶體鹽酸度洛西汀具有至少98%的純度。綜上，本發(fā)明描述了鹽酸度洛西汀新型晶形及其制備方法。本發(fā)明所公開的鹽酸度洛西汀的該晶形將在許多通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的治療中是有用的。這樣的疾病例子包括抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁引起的疼痛、肥胖(obesity)、酒精中毒(alcoholism)、失憶(lossofmemory),焦慮(anxiety)和吸煙(smoking)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，由此提供包括如本發(fā)明的晶體鹽酸度洛西汀的藥用組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用以治療通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的組合物，該組合物包括本發(fā)明的晶體鹽酸度洛西汀。優(yōu)選地，該疾病選自抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸煙。還提供一種通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的治療方法，該方法包括對病人施用一適宜劑量的本發(fā)明的晶體鹽酸度洛西汀，或一適宜劑量的本發(fā)明的藥用組合物。優(yōu)選地，該疾病選自抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸煙。適宜劑量是指能達(dá)到預(yù)防、改善或治愈上述疾病之目的所需的量。該晶體鹽酸度洛西汀因此可與載體、稀釋劑或賦形劑混合，所有這些試劑為本領(lǐng)域所熟知。例如合適的載體可包括藥丸、粉末、錠劑、小袋、膠囊、酏劑、混懸劑、乳劑、乳化液、糖漿、氣溶膠、藥膏、軟膠囊和硬膠囊、栓劑，滅菌注射液和無菌包裝粉末。與提供無定形相比，提供鹽酸度洛西汀的晶形有許多優(yōu)勢。通過結(jié)晶和重結(jié)晶，藥物的晶形容易純化。和其它純化方法相比，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模結(jié)晶還更便宜和更方便。另外，晶形比無定形更穩(wěn)定?，F(xiàn)將參照附圖，更詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，其中圖1為本發(fā)明的晶形的XRD光譜；圖2為本發(fā)明的晶形的TGA和DTA差示熱分析圖。具體實(shí)式首先，按照EP273658中給定的程序制備草酸度洛西汀。然后由該草酸釋放度洛西汀，并通過將氯化氫通入有機(jī)溶劑將度洛西汀直接轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。通過DSC、固態(tài)C-13NMR和X-射線粉末衍射全面表征所分離的晶體鹽酸度洛西汀。1)游離度洛西汀制備將草酸度洛西汀38.7g放入300ml的乙酸乙酯/水(比例l:l)混合物中，在攪拌條件下加入氨水溶液以完全溶解該固體。用乙酸乙酯沖洗分離的水層兩次。隨后用飽和鹽水沖洗該組合的有機(jī)溶液，并用無水硫酸鈉干燥。通過濾液除去該溶劑得到油狀的游離度洛西汀26g。2)鹽酸度洛西汀結(jié)晶首先將該游離的度洛西汀3g溶解于5ml二氯甲烷中，隨后在O'C攪拌下將含有20。/。HCl的2ml乙醇溶液加入，隨后再加入己烷40ml。在0-10。C下冷卻IO小時(shí)后，該晶形產(chǎn)品結(jié)晶出來。用過濾方式收集該產(chǎn)品，用己烷沖洗并干燥(1.8g,55%產(chǎn)率，熔點(diǎn)為148-154°C)。其純度為98.4%，具有99.6%的光學(xué)純度。其DTA結(jié)果表明熔點(diǎn)(m.p.)為160.6°C。由此得到稱為III型的晶形。3)表1:根據(jù)上述實(shí)施例得到的晶形的XRD圖譜<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>4)表2:TGA/DTA參數(shù)檢測器(Detector)DTG-60H樣品重量(SampleWeight)7.428mg升溫速率(TemperatureRate)10°C保持溫度(HoldTemperature)300°C保持時(shí)間(HoldTime)0分鐘權(quán)利要求1、一種制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于包括下列步驟(a)將度洛西汀溶解于第一有機(jī)溶劑中形成第一溶液；(b)將上述步驟中獲得的第一溶液加入到含有HCl的第二有機(jī)溶劑中形成第二溶液；(c)將上述第二溶液加入到第三有機(jī)溶劑中形成第三溶液；(d)使鹽酸度洛西汀得以從上步驟中溶液中結(jié)晶出來；然后(e)收集上述步驟中結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。其中該第一有機(jī)溶劑為鹵代C1至C6烴。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有機(jī)溶劑為醇。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有機(jī)溶劑為乙醇。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有機(jī)溶劑為Q至Cs烴。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有機(jī)溶劑為己垸。7、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于度洛西汀按約每3g度洛西汀兌5ml第一有機(jī)溶劑的比率溶于第一有機(jī)溶劑中。8、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于第二有機(jī)溶劑包含約20%HC1。9、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在約0"C條件下將第一溶液加入第二有機(jī)溶劑中。10、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在攪拌條件下將第一溶液加入第二有機(jī)溶劑中。11、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于按約每3g步驟(a)中使用的度洛西汀兌約40ml第三有機(jī)溶劑的比率將第二溶液加入第三有機(jī)溶劑中。12、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在O'C至l(TC條件下冷置一段時(shí)間使鹽酸度洛西汀從溶液中結(jié)晶出來。13、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于保持鹽酸度洛西汀在溶液中結(jié)晶的時(shí)長為IO小時(shí)。14、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于通過過濾方式收集結(jié)晶出來的鹽酸度洛西汀。15、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于將收集到的結(jié)晶鹽酸度洛西汀進(jìn)行沖洗然后干燥。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用d至CV烴沖洗所收集到的鹽酸度洛西汀。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用己烷沖洗所收集到的鹽酸度洛西汀。18、根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于還包括下列用于步驟(a)中制備度洛西汀的步驟(i)將草酸度洛西汀加入第四有機(jī)溶劑水溶液中；(ii)加入用來溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；(m)分離已分層的有機(jī)層；(iv)用飽和鹽水沖洗上述有機(jī)層；(V)干燥該有機(jī)層；然后(Vi)從有機(jī)層中除去溶劑。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第四有機(jī)溶劑為Q至C6酯。20、根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于所述第四有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。21、根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于將草酸度洛西汀按約每39g草酸度洛西汀兌約300ml第四有機(jī)溶劑水溶液的比率加入第四有機(jī)溶劑水溶液中。22、根據(jù)權(quán)利要求18或20所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于第四有機(jī)溶劑水溶液的配比比率為約每lml水兌入約lml第四有機(jī)溶劑。23、根據(jù)權(quán)利要求18或20所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于在攪拌條件下加入該氨水。24、根據(jù)權(quán)利要求18或20所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用所述第四有機(jī)溶劑沖洗分離后的水層。25、根據(jù)權(quán)利要求18或20所述的制備晶體鹽酸度洛西汀的方法，特征在于用無水硫酸鈉干燥所述有機(jī)層。26、一種晶體鹽酸度洛西汀。27、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其以26°(degreestwo-theta)表示的X-射線衍射圖(X-raydiffractionpattern)具有在約11.95±`0.2、21.44±0.2、22.12±0.2、23.08±0.2和24.06±0.2處的峰值得。28、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其以2e"表示的x-射線衍射圖具有在約`11.95±0.2、13.93±0.2、14.5±0.2、14.76±0.2、16.19±0.2、17.97±0.2、18.62±0.2、18.82±0.2、20.79±0.2、`21.26±0.2、21.44±0.2、21.76士0.2、22.12±0.2、22.28±0.2、23.08±0.2、23.28±0.2、24.06±0.2、26.31±`0.2、26.94±0.2和29.86±0.2處的峰值。29、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖l本質(zhì)上相同的X一射線衍射圖。30、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖2本質(zhì)上相同的TGA差示熱分析圖。31、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其具有與說明書附圖2本質(zhì)上相同的DTA差示熱分析圖。32.33、根據(jù)權(quán)利要求32所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少98%的純度。34、根據(jù)權(quán)利要求26至31中任一項(xiàng)所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少95%的光學(xué)純度。35、根據(jù)權(quán)利要求34所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于所述的晶體鹽酸度洛西汀具有至少98%的光學(xué)純度。36、根據(jù)權(quán)利要求26至31中任一項(xiàng)所述的晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其被稱為III型晶體鹽酸度洛西汀。37、一種晶體鹽酸度洛西汀，特征在于其通過權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法制備而成。38、一種藥用組合物，特征在于其包含有權(quán)利要求26至37中任一項(xiàng)所述的晶體鹽酸度洛西汀成分。39、一種用于治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑來預(yù)防、改善或治愈的疾病的組合物，特征在于該組合物包含有權(quán)利要求26至37中任一項(xiàng)所述的晶體鹽酸度洛西汀。40、根據(jù)權(quán)利要求39所述的用于治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑來預(yù)防、改善或治愈的疾病的組合物，特征在于所述疾病包括抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸煙。41、一種治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于該方法包括對病人施用一適宜劑量的權(quán)利要求26至37中任一項(xiàng)所述的晶體鹽酸度洛西汀或一適宜劑量的權(quán)利要求39中所述的藥用組合物。42、根據(jù)權(quán)利要求41所述的治療可以通過施用血清素和/或降腎上腺素再攝取抑制劑預(yù)防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于所述疾病包括抑郁癥、涉及糖尿病神經(jīng)病變和壓力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失憶，焦慮和吸煙。全文摘要本發(fā)明公開了一種晶體鹽酸度洛西汀、包含有晶體鹽酸度洛西汀的組合物以及晶體鹽酸度洛西汀的制備方法。文檔編號C07D333/20GK101627026SQ200780023171公開日2010年1月13日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日發(fā)明者姜維平,賈春榮申請人:箭鋒國際有限公司;重慶圣華曦藥業(yè)有限公司