專利名稱：(r)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸以及普瑞巴林和合成中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(RH-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的制備，特別是涉及通過與光 學活性胺的鹽化反應(yīng)來拆分酸外消旋體和涉及拆分酸的(R)對映體。本發(fā)明還涉及與 所述胺形成的中間體鹽以及把所述(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸轉(zhuǎn)化為具有 生物活性的分子，如普瑞巴林(pregabalin)。
背景技術(shù)：
通過與適當?shù)木哂泄鈱W活性的平衡離子起鹽化反應(yīng)來拆分對映體為人所知已有 一段時間了。不過，要選擇最適合的平衡離子和反應(yīng)條件(尤其是溶劑和溫度)，沉 淀兩種非對映異構(gòu)鹽中一種以獲得良好的拆分效果，仍然是十分困難的問題。
(R)-(+3-(氨甲?；谆?—5-甲基己酸是一種中間體，用于制備具有生物活性的 分子，例如普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)。
EP0828704描述了(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的制備方法使酸外消 旋體與(R)-(+)-a-苯基乙胺在氯仿中起鹽化反應(yīng)，冷卻后沉淀，然后對酸的R對映體 與光學活性胺之間形成的鹽進行酸法水解。該專利的說明書概要地指出，鹽化反應(yīng)/ 沉淀可在"有機溶劑"中進行，但實施例記載了使用氯仿，加入少量乙醇。
眾所周知，即使簡單地吸入氯仿也能產(chǎn)生致癌作用，所以氯仿作為溶劑不能在 工業(yè)上使用。
曾經(jīng)有人試圖使用氯仿以外的溶劑進行上述的拆分'但效果很差。具體地，曾 經(jīng)試過在更適合工業(yè)使用的溶劑，例如乙酸乙酯、環(huán)己烷、甲醇、異丙醇、甲苯、 丙酮、四氫呋喃及其混合物中進行結(jié)晶/沉淀，但都無法有效地拆分對映體。
因此，有需要找到制備(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的可替換的合成途徑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體與適合對映體拆分的光 學活性胺，具體為選自光學活性形式的l-(l-萘基)乙胺和苯甘氨醇'進行鹽化反應(yīng)可獲得(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸。
事實上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些胺在拆分上述提到的非對映異構(gòu)鹽特別有效。已經(jīng)嘗 試過使用許多不同的胺，但大部分得到的結(jié)果或多或少令人失望。
所以，本發(fā)明的一方面是制備(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的方法，包 括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋體與選自l-(l-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光 學活性形式的胺在溶劑中反應(yīng)，拆分兩種非對映異構(gòu)鹽，以及從相應(yīng)的鹽中回收 (R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸以下面的通式(I)表示
O
(I)
其中星號表示手性碳原子。
苯甘氨醇以下面的通式(n)表示
NH，
(II)
其中星號表示手性碳原子。
i-(i-萘基)乙胺以下面的通式(in)表示
(III)
其中星號表示手性碳原子。
上述胺，包括(S)和(R)光學活性形式'都可以用來拆分離所希望的酸的對映體。
除非明確地另有指出r本說明書中與本發(fā)明的方法相關(guān)的術(shù)語"胺"指的是上
述提到的((S)或(R))光學活性形式的胺中的一種。
5此外，令人驚奇的是，溶解度最小的鹽，即要沉淀的那一種鹽，始終是酸的(S)-(+) 對映體的鹽，即本發(fā)明所不希望的對映體的鹽，與所使用的l-(l-萘基)乙胺對映體無關(guān)。
所以，本發(fā)明第一實施例是一種制備(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的方 法，包括使3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋體與選自(S)-(+)-苯甘氨醇和l-(l-萘基)乙胺的胺在溶劑中反應(yīng)，其中后者為任何光學活性形式，沉淀和移除由酸的 (S)-(+)對映體的鹽組成的沉淀物，以及從母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基 己酸。 .
本發(fā)明第二實施例是一種制備(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的方法，包 括使3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體與(R)-(-)-苯甘氨醇在溶劑中反應(yīng)，回收 由酸的(HH-)對映體的鹽組成的沉淀物，以及分離(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己 酸。 '
另夕卜，本發(fā)明的方法也可以使用選自(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺、(S)-(-)-l-(l-萘基) 乙胺、(S)-(+)-苯甘氨醇和(R)-(-)-苯甘氨醇的胺。
根據(jù)本發(fā)明，較佳的胺是(R)-(+)-l-(l-萘萄乙胺和(S)-(+)-苯甘氨醇。 可以采用允許通過分級結(jié)晶非對映異構(gòu)鹽來拆分酸的兩種對映體的任何溶劑。 根據(jù)本發(fā)明的一方面，優(yōu)選的溶劑是工業(yè)上可接受的溶劑。 本發(fā)明的術(shù)語"工業(yè)上可接受的溶劑"指的是非工業(yè)不建議使用的任何溶劑， 例如乙酸乙酯、諸如甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、二惡烷等等，及其混合物。
選取的胺較佳地可鹽化至少60%的酸外消旋體，即胺/酸的摩爾比至少為0.6/1。 較佳地，溶劑或溶劑混合物在鹽化反應(yīng)開始時的使用量為每克酸外消旋體7至 9毫升之間。
鹽化反應(yīng)的溫度在25°C至反應(yīng)混合物回流溫度之間，較佳地在50°C至70°C 之間，例如約在65-70 °C。
根據(jù)本發(fā)明第一實施例，可沉淀酸的(S)-(+)對映體的鹽，然后用己知的方法' 例如冷卻和過濾，從母液中把所述的鹽移除。
因此，為了沉淀不希望的對映體的鹽，當酸和選取的胺在溶劑中溶解后，冷卻 反應(yīng)混合物，例如冷卻至約10°C或以下，過濾移去胺與酸的(S)-(+)對映體的沉淀鹽， 使它與仍留在溶液中的(R)對映體的鹽分離開來。
當不希望的對映體的鹽被移除后，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)從母 液中回收與胺形成的(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的鹽。
6例如，使用已知的方法分離鹽，然后析出游離酸。
或者，根據(jù)本發(fā)明第一優(yōu)選實施例，用水和堿萃取使酸與母液分離開來，使得 光學活性胺留在溶液中，酸則以另一種鹽化形式萃取。
所以，根據(jù)本發(fā)明上述第一優(yōu)選實施例，在沉淀和移除不希望的對映體的鹽之 后，通過用水和堿萃取，例如用堿的氫氧化物(如氫氧化鈉)的水溶液萃取，從鹽化 母液中可回收酸的(R)-(-)對映體。然后，在減壓條件下濃縮溶液，可分離得到含有 酸的所希望的對映體的鹽和堿金屬的溶液。或者，酸化堿溶液，然后濾出得到的沉 淀物，也可以獲得所希望的對映體的游離酸形式。
根據(jù)第二實施例，即當胺是(R)-(-)-苯甘氨醇時，沉淀的鹽直接就是所希望的鹽， 例如可經(jīng)過濾分離出來，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可從沉淀物析出 (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸。 、
也可選擇地按照常規(guī)技術(shù)提純(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，例如在合 適的溶劑中結(jié)晶析出。
制備普瑞巴林過程中不希望的對映體可按照已知的技術(shù)"外消旋化"，再在本發(fā) 明的方法中使用。
本說明書實施例部分提供的實施例詳細地闡述了本發(fā)明的方法。
本發(fā)明的另一個主題是(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨
醇鹽和(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽。
本發(fā)明的再一個主題是(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇
鹽和(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(RK-)-苯甘氨醇鹽。
本發(fā)明的再一個主題是(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+)-l-(l-萘基)
乙胺鹽和(SH+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺鹽。
本發(fā)明的又一個主題是(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(SH-H-(l-萘萄
乙胺鹽和(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)-l-(l-萘基)乙胺鹽。
如上文已提及，(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸是一種中間體'用來制備 具有生物活性的分子，例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的Hoffman降解法可被轉(zhuǎn)化為 普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酌。
所以，本發(fā)明的另一方面的主題是一種制備普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲 基己酸)的方法，包括
a) 使3-虔甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體與選自l-(l-萘基)乙胺和苯甘氨 醇的光學活性形式胺在溶劑中反應(yīng)；
7例如，使用已知的b) 拆分兩種非對映異構(gòu)鹽，并從對應(yīng)的鹽中回收(11)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸；
c) 可選擇地在有機溶劑中結(jié)晶提純(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸；
d) 可選擇地把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸轉(zhuǎn)化為普瑞巴林。 上述步驟(a)至(d)較佳地參照上文提到的方法進行。
例如，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的Hoffmann降解法可把(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲 基)-5-甲基己酸轉(zhuǎn)化為普瑞巴林。
下面的實施例以不限制方式描述本發(fā)明。
具體實施例方式
向-^-^翥伊激基伊萄-5-伊基己虔鄉(xiāng)nr+,7-^萘萄z嚴盆游劍吝
25。C下把10g (53.4mmoles) 3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋體加入乙酸 乙酯(60ml)和甲醇(8ml)的混合物中。在10分鐘內(nèi)滴入8.8 g (51.4mmoles) (R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺，直至完全溶解。溶液在回流溫度(68。C)下加熱。混合物緩慢 地冷卻至10°C，鹽結(jié)晶析出。濾出固體，用30 ml乙酸乙酯洗滌。濕產(chǎn)物在40°C 干燥6小時，得到8g(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺 鹽，為白色固體。過濾母液(約80ml)用來制備所希望的(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸對映體。
實層2
W-「-」-3<禽伊激基伊萄-5-伊基己虔游劍吝
過濾(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(RH+)-l-(l-萘基)乙胺鹽得到的母 液(約80ml)用氫氧化鈉水溶液(4.6g 30%氫氧化鈉溶液用60 ml水稀釋得到的溶液) 萃取。堿性水相再用25 ml乙酸乙酯洗滌。有機相合并，儲存(約100 ml)，待以后 回收手性胺時用(見實施例5)。堿性水相減壓濃縮至60-65 g重，然后加熱至60。C。 在10分鐘內(nèi)滴入4.3 g (39mmoles) 33%鹽酸，這時pH為1-1.5。溶液緩慢冷卻至 20-25°C，沉淀粗產(chǎn)物(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。濾出固體，用水洗滌， 50°C減壓干燥6小時。然后把得到的固體(4.5g)在回流溫度(76。C)下溶解在54 m
乙酸乙酯中，熱溶液過濾，緩慢冷卻至25。C。
濾出固體沉淀物，用10ml乙酸乙酯洗滌。40。C減壓干燥6小時后，得至U3,2g
8(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸，熔點為132-135°C 。 [a]D=-0.5(C=2，甲醇)
'H-NMR (CDC13， 300 MHz): 5=0.93 (6H， d); 5=1.28 (2H， m); 5=1.7 (1H， m); 3=2.2-2.5 (5H， m); S=5.7(1H， bs); S=6.3 (1H， bs)。 對映體純度e.e.>99% (DSC)
實細J
向-「+>3-「賓伊激基伊萄-5-伊基3麼游向-W-苯伊賓,i游劍吝
25。C下把10g (53.4mmoles) 3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體加入乙酸 乙酯(60ml)和甲醇(29ml)的混合物中。加入6.6 g (48.1 mmoles) (S)-(+)-苯甘氨醇， 混合物加熱至回流溫度(68。C)，直至完全溶解?；旌衔锞徛乩鋮s至25。C，鹽結(jié)晶 析出。濾出固體，用30ml乙酸乙酯洗滌。濕產(chǎn)物在40。C干燥6小時，得到6.1 g (S)-(+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽，為白色固體。過濾母液 (約80 ml)用來制備所希望的(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸對映體。
劣厳"
附)—3-像術(shù)基伊萄-5-伊基5潔娜吝
過濾(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽得到的母液(約 80 ml)用氫氧化鈉水溶液(4.5g 30。/。氫氧化鈉溶液用60 ml水稀釋得到的溶液)萃取。 堿性水相再用30 ml乙酸乙酯洗滌。堿性水相減壓濃縮至60-65 g重'然后加熱至 60°C。在10分鐘內(nèi)滴入5 g (39mmoles) 33%鹽酸，這時pH為1-1.5。溶液緩慢冷 卻至20-25。C，沉淀粗產(chǎn)物(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸。濾出固體，用水洗 滌，50。C減壓干燥6小時。然后把得到的固體(5 g)在回流溫度(67。C)下溶解在25 ml 乙酸乙酯和5 ml甲醇中，熱溶液過濾，緩慢冷卻至25°C。濾出固體沉淀物，用10 ml 乙酸乙酯洗滌。40°C減壓干燥6小時后，得到2.5 g (R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸，熔點為132-135°C 。D=-0.5(C=2，甲醇)
對映體純度e.e.>99% (DSC)
劣細J
^-「.,3-「賓伊廣基伊萄-5-伊基3潔游向-「+>苯#賓,盆游劍吝
9把實施例3中過濾(S)-(+)-3-(氨甲酰基甲萄-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽得 到的母液(約80ml)在大氣壓下蒸發(fā)溶劑，濃縮至初始體積的約1/4。溶液逐漸冷卻至 25°C;濾出固體，用20ml乙酸乙酯洗滌，然后在40°C干燥6小時。得到7g (RH-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽，為白色固體。
類，"
0「+>_^賓伊激基伊萄-5-伊基己麼游f7 」-W-7-(7-萘萄乙嚴WM汰 可以從實施例1和2回收以下產(chǎn)物
8g(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺鹽
合并的有機相(約100ml)
粗(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸沉淀母液(酸性水溶液)
(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸結(jié)晶母液(約70 ml) 這些產(chǎn)物合并后放在一個反應(yīng)容器內(nèi)。
向得到的混合物加入30。/。氫氧化鈉水溶液，直至pH〉10。分離形成的兩個澄清 相。有機相過濾，蒸發(fā)至蒸發(fā)殘留物，得到7.5g被回收的(R)-(+)-l-(l-萘基)乙月安， 可用在下一步制備步驟中。堿性水相用鹽酸酸化，濾出得到的沉淀物，50。C減壓干 燥。得到5g(S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸，通過酸法水解后"外消旋化"， 得到3-異丁基谷氨酸。3-異丁基谷氨酸是3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋體的 前.體。
實蕭7
3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸對映體與光學活性胺形成的鹽具有以下特性 _ (SH+)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽 熔點(DSC)- 160-164。C; [a]D20=+11.7(C=l，甲醇)
_ (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(SH+)-苯甘氨醇鹽 熔點(DSC)- 129-133°C; [a]D20=+19.4(01'甲醇)
—(s)-(+)-3-(氨甲?；谆?-S-甲基己酸的(RH-)-苯甘氨醇鹽 熔點(DSC" 129-133°C; [a]D20=-19.3 (C=l，甲醇)
10-(RH-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇鹽 熔點(DSC" 160-164°C; [a]D2()=-11.5(C=l，甲醇)
-(s)-(+)-s-(氨甲?；谆?-s-甲基己酸的(RH+)-i-(i-萘基)乙胺鹽
熔點(DSC)- 158-162°C; [a]D20=+3.5(C=l，甲醇)
-(RH-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺鹽 熔點(DSC)二 120-124°C; [a]D20=+11.6(01，甲醇)
-(SH+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(-)-l-(l-萘基)乙胺鹽 熔點(DSC)二 120-124°C; [a]D20=-ll.l (C=l，甲醇)
-(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸的(S)-(-)小(l-萘基)乙胺鹽 熔點(DSC)- 158-162°C; [a]D20=-3.2(C=l，甲醇)
實盧飾
^/，乒二襟箱^欽吝W-"-J-「務(wù)伊應(yīng)募伊萄J-伊募3虔游WY-入^^賓,i
25。C下把8g (42.8mmoles) 3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體加入30 ml 1,4-二噁烷中。懸液在70°C加熱，直至完全溶解。另外'在70°C下制備4g (29.2mmoles) (R)-(-)-苯甘氨醇溶解在50 ml 1,4-二噁垸中的溶液，維持溫度在 70-75°C，再在約IO分鐘內(nèi)把該溶液滴入反應(yīng)容器內(nèi)?；旌衔镌?0。C下加熱，直至 完全溶解?；旌衔锞徛乩鋮s至70。C，鹽結(jié)晶析出。65-70。C下濾出固體，用10ml 1，4-二噁烷洗滌。濕產(chǎn)物在40°C干燥6小時，得到4.4 g (11)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇鹽，為白色固體，熔點在158至161。C之間。
劣盧辨
>玎募伊激基伊萄-5-伊基3潔游劍吝
把實施例8得到的4.4 g (13.6mmoles) (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的 (R)-(-)-苯甘氨醇鹽放入18 ml水中。懸液在60°C加熱至完全溶解。保持溫度在 60-62。C之間，滴入1.9g 33%鹽酸水溶液?；旌衔锞徛乩鋮s至25°C，然后在該溫度下保持30分鐘。濾出固體，用4ml水洗滌。濕產(chǎn)物在40。C干燥6小時，得 至lj2.2g粗(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸。再把得到的固體在回流溫度下溶解 在27ml乙酸乙酯中；熱溶液過濾，然后緩慢地冷卻至25。C。濾出固體沉淀物，用 5 ml乙酸乙酯洗滌。40。C下減壓干燥6小時后，得到1.9 g (11)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸，熔點為132-135。C。 對映體純度e.e>99%。
nWJ賓基伊,5-伊募3虔r柰諒^鄉(xiāng)游劍多
5°C下把9.3 g (49.7 mmoles) (R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸溶解在15.6 g 15%氫氧化鈉水溶液中(溶液A)。制備34.3 g (60.8mmoles) 13%次氯酸鈉溶解在 11.5 g30。/。氫氧化鈉水溶液中的溶液(溶液B)。保持溫度低于20。C，在15分鐘內(nèi)把 溶液B滴入到溶液A中。加完溶液B后，混合物的溫度自發(fā)地上升至40-45°C。溶 液B加入后1小時，把混合物冷卻至5-10。C，緩慢地加入16g33。/。鹽酸直至pH值 到達5。在5-10。C攪拌30分鐘后，濾出白色固體，用冷水洗滌。濕產(chǎn)物在50。C 減壓干燥6小時。分離得到5.7 g粗(S)-(+)-3-氨基甲酸-5-甲基己酸(普瑞巴林)，在 19g異丙醇和19g水的混合物中結(jié)晶提純。得到4.8g (S)-(+)-3-氨基甲酸-5-甲基己 酸(普瑞巴林)，熔點為192-196°C。D=+10.7(C=2,水)
'H-NMR(D20， 300 MHz): S=0.85 (3H， d); S=0.87(3H， d); 5=1.19 (2H, m); 5=1.63 (1H， m); 5=2-2.4 (3H， m); 5=2.86-3.04 (2H， m) 對映體純度e.e.>99%(HPLC)。
1權(quán)利要求
1. 一種制備(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的方法，所述方法包括使3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體與選自1-(1-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光學活性形式的胺在溶劑中反應(yīng)，拆分兩種非對映異構(gòu)鹽，以及從相應(yīng)的鹽中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑是工業(yè)上可接受的溶劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自乙酸乙酯、醇類、 二噁烷及其混合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶劑是二噁垸。
5. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述胺的用量是胺/ 酸的摩爾比至少約0.6/1。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括使3-(氨 甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體與選自(S)-(+)-苯甘氨醇和l-(l-萘基)乙胺的胺在 溶劑中反應(yīng)，其中后者為任何光學活性形式；沉淀并移除酸的(S)-(+)對映體的鹽組 成的沉淀物；以及從母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，鹽化反應(yīng)的溫度在25°C與反應(yīng) 混合物的回流溫度之間。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述胺選自(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺和(s)-(+)-苯甘氨醇。
9. 如權(quán)利要求6至8中任一項所述的方法，其特征在于，用堿性水溶液萃取 母液，再使所述堿性溶液進行酸化反應(yīng)，藉此從母液中回收(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲 基)-5-甲基己酸。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，酸化反應(yīng)后過濾，分離得到 (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸。
11. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括使3-(氨 甲酰基甲基)-5-甲基己酸外消旋體與(R)-(-)-苯甘氨醇在溶劑中反應(yīng)；回收由酸的 (R)-(-)對映體的鹽組成的沉淀物；以及分離得到(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己 酸。
12. (S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽。
13. (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(+)-苯甘氨醇鹽。
14. (S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇鹽。
15. (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(-)-苯甘氨醇鹽。
16. (SH+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+H-(l-萘基)乙胺鹽。
17. (R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(R)-(+)-l-(l-萘基)乙胺鹽。
18. (S)-(+)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(SH-)-l-(l-萘基)乙胺鹽。
19. (RK-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的(S)-(-)-l-(l-萘基)乙胺鹽。
20. —種制備普瑞巴林((S)-(+)-3-(氨基甲酸)-5-甲基己酸)的方法，所述方法包括a) 使3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸外消旋體與選自l-(l-萘基)乙胺和苯甘氨醇的光學活性形式的胺在溶劑中反應(yīng)；b) 拆分兩種非對映異構(gòu)鹽，并從相應(yīng)的鹽中回收(11)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸；c) 可選擇地在有機溶劑中結(jié)晶提純(R)-(-)-3-(氨甲酰基甲基)-5-甲基己酸；d) 可選擇地把(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸轉(zhuǎn)化為普瑞巴林。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，在步驟(d)中，通過Hoffmann降 解法把(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸轉(zhuǎn)化為普瑞巴林。
22. 通過權(quán)利要求20或21所述的方法得到的普瑞巴林。
全文摘要
本發(fā)明涉及(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸的制備，特別是涉及通過與光學活性胺的鹽化反應(yīng)，然后酸化來拆分酸外消旋體，得到酸的(R)對映體。本發(fā)明還涉及與所述胺形成的鹽中間體以及把所述(R)-(-)-3-(氨甲?；谆?-5-甲基己酸轉(zhuǎn)化為具有生物活性的分子，如普瑞巴林。
文檔編號C07C227/32GK101500985SQ200780024563
公開日2009年8月5日 申請日期2007年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月4日
發(fā)明者A·納爾迪, A·薩爾維, B·德安格利斯 申請人:化學實驗室國際股份公司