專利名稱：：新的噠嗪化合物及其用途的制作方法新的噠噪化合物及其用途
背景技術(shù)：
：丙型肝炎病毒是屬于黃熱病毒科的一種有包膜、單鏈、正義RNA病毒。HCV主要在肝臟的肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。循環(huán)的HCV顆粒與肝細(xì)胞表面的受體結(jié)合，隨后進(jìn)入該細(xì)胞。一旦進(jìn)入到肝細(xì)胞中，HCV利用細(xì)胞內(nèi)所必需的結(jié)構(gòu)完成其本身的復(fù)制。Lindenbach，B.Nature.436(7053):932-8(2005)。翻譯HCV基因組產(chǎn)生了一個(gè)約3011個(gè)氨基酸的單蛋白。然后，這個(gè)"多聚蛋白"通過(guò)病毒和細(xì)胞蛋白酶進(jìn)行蛋白水解并產(chǎn)生三個(gè)結(jié)構(gòu)(與病毒體有關(guān)的)蛋白和七個(gè)非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。HCV編碼兩個(gè)蛋白酶，即NS2半胱氨酸自身蛋白酶和NS3-4A絲氨酸蛋白酶。然后，所述NS蛋白動(dòng)員病毒基因組進(jìn)入到RNA復(fù)制復(fù)合物中，該復(fù)合物與重排的細(xì)胞質(zhì)膜有關(guān)。經(jīng)由病毒RM依賴的NS5B的RM聚合酶發(fā)生RNA復(fù)制，該聚合酶產(chǎn)生負(fù)鏈RNA的中間體。然后，所述負(fù)鏈RNA作為模板用于產(chǎn)生新的正鏈病毒基因組。新生的基因組隨后被翻譯，進(jìn)一步復(fù)制，或在新病毒顆粒中包裝。新病毒顆?？赡艹鲅窟M(jìn)入分泌途徑中，并在細(xì)胞表面釋放。HCV具有在被感染的個(gè)體中每天產(chǎn)生大約一萬(wàn)億個(gè)顆粒的高速率的復(fù)制。由于缺少HCVRNA聚合酶的校對(duì)，HCV還具有特別高的突變率，即一個(gè)可以幫助它躲避宿主免疫應(yīng)答的因素?；谠贖CV分離物間的基因差異，將丙型肝炎病毒的種類分為在每一個(gè)基因型中含有若干亞型的六個(gè)基因型(1-6)。所述亞型基于它們的基因多樣性進(jìn)一步分解為準(zhǔn)種。HCV基因型的優(yōu)勢(shì)和分布在全世界變化。例如，在北美基因型la占據(jù)優(yōu)勢(shì)，隨后是lb、2a、2b和3a。在歐洲，基因型lb是占據(jù)優(yōu)勢(shì)的，隨后是2a、2b、2c和3a。而發(fā)現(xiàn)在非洲幾乎全部為基因型4和5?；蛐驮谂R床上對(duì)于確定基于干擾6素治療的潛在應(yīng)答以及該治療所需時(shí)間方面是至關(guān)重要的?；蛐?和4與其它基因型(2、3、5和6)相比，對(duì)基于干擾素的治療應(yīng)答較低。用于基因型l和4的標(biāo)準(zhǔn)的基于干擾素治療的持續(xù)時(shí)間是48周，而用于基因型2和3的治療在24周內(nèi)結(jié)束。世界衛(wèi)生組織估計(jì)在全世界范圍內(nèi)有1.7-2億人(全世界人口的3。/。)為慢性HCV感染者。大約75%的這些個(gè)體為在血漿中可檢測(cè)到HCVRNA的慢性感染。這些慢性載體處于發(fā)展為肝硬化和/或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)之中。在一項(xiàng)7-16年隨訪研究中，7-16%的患者發(fā)展為肝硬化、0.7-1.3%發(fā)展為肝細(xì)胞癌并且1.3-3.7%的患者死于與肝臟有關(guān)的疾病。目前，可應(yīng)用的僅有的可選治療為單獨(dú)或與利巴韋林組合使用干擾素ot-2(或它的聚乙二醇形式)。但是，僅在約40%的患者中發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答，并且所述治療與嚴(yán)重的副作用有關(guān)。因此，存在著對(duì)有效的和選擇性的HCV抑制劑的迫切需求。相關(guān)公開(kāi)包括美國(guó)專利(專利號(hào)4,914，108;4，988，707;4，990,518;5,137，896;5，208，242;5，227，384;5，302，601;5，374，638;5，405，964;5，438，063;5，486，525;6，479，508);美國(guó)專利公開(kāi)(公開(kāi)號(hào):US2003/0108862Al)、加拿大專利(專利號(hào)2423800Al)、德國(guó)專利(專利號(hào):4211474Al、4236026、4309969、4318813)、歐洲專利(專利號(hào):EP0138552A2、EP0706795A2、EP1132381Al)、英國(guó)專利(專利號(hào)2158440A)、PCT專利公開(kāi)(公開(kāi)號(hào):W000/20416、W000/39127、W000/40583、W003/007945Al、W003/010140A2、W003/010141A2、W093/02080、W093/14072、W096/11192、W096/12703、W099/27929、PCT-US2004/43112、PCT-BE2003/000117、PCT-US2005/26606)、Akamatsu，etal."NewEfficientRouteforSolid-PhaseSynthesisofBenzimidazoleDerivatives"，4:475-483，/.C麵.C纖，2002.BaginskiSGetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000Jul5;97(14):7981-6.Cleveetal.，"DerivatedesImidazo[4，5-b]-undImidazo[4.5-c]pyridins，，，747:158-171，，藩丄/冊(cè)M層^濯細(xì)C麗/"，1971、Kiyama，etal.，"SynthesisandEvaluationofNovelNonpeptideAngiotensinIIReceptorAntagonists:Imidazo[4，5-c]pyridineDerivativeswithanAromaticSubstituent"，43(3):450-60，C顏M層纖Z，1995、Mederskietal.，"SynthesisandStructuralAssignmentofSomeN-substitutedImidazopyridineDerivatives"，48(48):10549-58，7"扁薦/層，1992、Yutilovetal.，23(1):56-9，f證酒-層船7W77C愿A7/房細(xì)Z，1989。此外，請(qǐng)參考W005/063744。存在著對(duì)具有所需的抗HCV治療和/或預(yù)防特性的化合物的需求，該特性包括高效力、高度選擇性和高口服生物利用度(適合每天給藥一次或兩次)、低毒性(包括在hERG膜片鉗測(cè)定中的可取的表現(xiàn)、無(wú)肺通透性水腫、對(duì)QT間期沒(méi)有影響)、對(duì)谷胱甘肽加合物的形成有微小或沒(méi)有代謝激活作用、無(wú)基因毒性的跡象、無(wú)代謝更新和低血漿清除率、對(duì)抗HCV基因型(特別是la和lb、2、3和4)的廣鐠效力、有效對(duì)抗HCV耐藥性突變(與臨床試驗(yàn)中的其它非核苷NS5B抑制劑的耐藥圖譜的有限的重疊)以及與其它HCV治療劑例如干擾素和利巴韋林的相容性。所述安全性特征允許至少l年時(shí)間段的慢性給藥。發(fā)明概述根據(jù)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，提供具有式(1)的化合物以及它的鹽和溶劑化物。IUPAC:5-({6-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]噠溱-3-基}曱基)-2-(2-氟苯基)-5^咪唑并[4,5-c]吡啶。CAS:5F咪唑并[4，5-c]吡啶,5-[[6-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基]-2-(2-氟苯基)?；衔?l)在用于HCV感染的治療和預(yù)防的方法中是有用的，該方法包括給予受試者治療或預(yù)防劑量的所述化合物(1)。另一個(gè)實(shí)施方案包括所述化合物(1)在生產(chǎn)用于在哺乳動(dòng)物(更具體的是人類)的HCV感染的預(yù)防或治療藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是用于制備式U)的化合物的方法，該方法包括(a)在溶劑存在下，使5-[6-氯-噠溱-3基甲基]-2-(2-氟-苯基)-511-咪唑并[4,5-c]吡啶與2，4-雙(三氟甲基)苯基硼酸反應(yīng)，所述溶劑具有結(jié)構(gòu)R^R20(R40)aR3，其中R1、R2、113和114各自獨(dú)立地選自CI-C6烷基并且a是0或1，以及(b)回收化合物(1)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(1)在另一個(gè)用于生產(chǎn)化合物(1)的實(shí)施方案中，提供了方法，該方法包括提供中間體(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>使2，4-雙(三氟甲基)苯基硼酸與3-氯-6-甲基噠溱偶合以產(chǎn)生化合物(2a)，使化合物(2a)經(jīng)氯化劑處理產(chǎn)生烷化劑(3)cf3(3)并且使用該烷化劑(3)在堿性條件下使中間體(2)烷基化而生成化合物(1)。所迷烷化劑(3)是新的，并且是本發(fā)明的一部分，具有曱基取代基而不是氯甲基，或代替氯的溴、氟或碘的同樣的化合物是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(1)化合物的藥物組合物，該組10合物包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述式(1)化合物經(jīng)有機(jī)酸配制，并且任選地配制成藥物劑型，例如膠嚢。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物(l)是微粉化的形式，并配制為混懸液。所述化合物(1)或本發(fā)明的藥物組合物是在丙型肝炎的治療和預(yù)防中使用。簡(jiǎn)圖概述圖l描述了通過(guò)實(shí)施例lb的方法由結(jié)晶形式的化合物(1)的標(biāo)準(zhǔn)品獲得的X射線粉末衍射圖語(yǔ)。圖2描述了通過(guò)實(shí)施例la的方法由非結(jié)晶形式的化合物(1)的實(shí)驗(yàn)第6批獲得的X射線粉末衍射圖鐠。圖3表明通過(guò)實(shí)施例lb的方法由結(jié)晶形式的化合物(1)的標(biāo)準(zhǔn)品，以rc/min掃描獲得的DSC熱分析圖。圖4顯示通過(guò)實(shí)施例la的方法由非結(jié)晶形式的化合物(1)的實(shí)驗(yàn)笫6批，以5'C/rain掃描獲得的DSC熱分析圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的治療化合物通過(guò)任何本領(lǐng)域公知的方式，即經(jīng)口、鼻內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、非腸道或通過(guò)插管以治療有效量，即HCV抑制的量或HCV復(fù)制抑制的量給予受試哺乳動(dòng)物(包括人類)。認(rèn)為所述量是確保達(dá)到約100nM的血漿水平，調(diào)整的EC90蛋白的3倍的量。對(duì)于人類而言，這通常期望通過(guò)約0.5-約5mg/kg體重，典型為O.7-約2.2mg/kg體重，更常見(jiàn)為約1.2mg/kg體重的口服給藥實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物的最佳劑量將取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的諸多因素，其包括所給予的制劑中該化合物的生物利用度、在受試者中該化合物的代謝和分布、受試者的禁食或進(jìn)食狀態(tài)、在所述制劑中載體和賦形劑的選擇以及其它因素。合適的劑量典型地在臨床前或臨床調(diào)整中確定，并且是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物在治療上的有效量任選地分為若千亞單位/天或以每天或超過(guò)一天的間隔給予，這取決于感染的性質(zhì)、患者的總體情況和本發(fā)明化合物的劑型。通常，所述化合物每天給予兩次。本發(fā)明的化合物與其它有效對(duì)抗HCV感染的藥劑一起協(xié)同使用。它們?nèi)芜x地在治療過(guò)程中單獨(dú)地給予或與化合物(1)在單元?jiǎng)┬停缙瑒?、iv溶液或膠囊中組合給予。所述其它藥劑包括，例如干擾素ot、利巴韋林和/或?qū)儆贓P1162196、W003/010141、W003/007945、W000/204425和/或W003/010140(和它們母案內(nèi)其它提交的申請(qǐng))公開(kāi)的化合物。與本發(fā)明的化合物在治療期間一起給藥的其它的藥劑包括目前在臨床試驗(yàn)中的化合物，特別是HCV蛋白酶抑制劑，例如VX-950(VertexPharmaceuticals)、SCH5030347(ScheringPlough)和BILN-2061(BoehringerIngelheim)、核苷HCV抑制劑，例如塑83、NM107(兩者Idenix和Novartis)和R1626(Hoffmann-LaRoche)、以及非核苷HCV抑制劑，包括HCV-086和-796(兩者ViroPharma和Wyeth)。補(bǔ)充的抗病毒藥還是以常規(guī)量使用，盡管如果本發(fā)明的化合物和補(bǔ)充化合物的效力是疊加的，那么活性藥劑各自的量任選地相應(yīng)減少，并且如果藥劑是協(xié)同作用更是這樣相應(yīng)減少。但是，通常，所述藥劑在單元組合的組合物中以它們的常用活性量使用。只要它們是化學(xué)上相容的并且預(yù)期通過(guò)相同的途徑給予。那么共同給予的藥劑通常與本發(fā)明的化合物配制成為單元組合物。如果不相容，那么它們?nèi)芜x地以包含單獨(dú)的容器或隔室中的該兩種藥劑的醫(yī)藥試劑盒或包裝的形式提供。本發(fā)明的化合物可作為游離堿或鹽提供。所述鹽典型地通過(guò)有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)酸與游離堿的酸加成制備。實(shí)例包括(l)無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和氨基磺酸；或(2)有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、苯曱酸、2-幾基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、丙酮酸、馬來(lái)酸、丙二酸、蘋(píng)果酸、水楊酸(例如2-羥基苯甲酸)、對(duì)氨基水楊酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、琥珀酸、草酸和檸檬酸；有機(jī)磺酸，例如，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、Cl-C6烷基磺酸、苯磧酸、對(duì)甲苯磺酸、以及環(huán)己基氨基磺酸。典型的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽和/或富馬酸鹽。本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括含有一種或多種氨基酸、典型為天然存在的氨基酸，例如在蛋白中發(fā)現(xiàn)的一種氨基酸與本發(fā)明的化合物的鹽。除非所述鹽作為制備所述化合物的中間體使用，因此與毒性無(wú)關(guān)，否則酸性抗衡離子理想地是在生理學(xué)上無(wú)害和無(wú)毒的或其它藥學(xué)上可接受的。通常地，化合物(l)作為游離堿給予，但是合適的鹽包括曱磺酸鹽(甲磺酸)和鹽酸鹽。本發(fā)明的化合物包括與本發(fā)明的化合物或它們的鹽形成的溶劑化物，例如水合物、乙醇化物等。本發(fā)明的藥物化合物任選地由常規(guī)的藥物載體和賦形劑配制，所迷藥物載體和賦形劑根據(jù)通常習(xí)慣選擇。片劑包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑等。水性制劑以無(wú)菌形式制備，當(dāng)預(yù)定除口服方式遞送時(shí)，通常該水性制劑是等滲的。所述制劑任選地包括賦形劑，例如那些在"HandbookofPharmaceuticalExcipients，，(2005)中所敘述的，以及包括抗壞血酸和其它抗氧化劑，螯合劑例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素和/或有機(jī)酸例如油酸或硬脂酸。如在本文所使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體，，指為了促進(jìn)活性成分的制備和/或向治療位點(diǎn)施用或傳播而與活性成分共同配制的任何材料或物質(zhì)。在本發(fā)明的組合物中所使用的合適的藥物載體對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是公知的。它們包括添加劑，例如濕潤(rùn)劑、分散劑、粘合劑、乳化劑、溶劑、助流劑、包被劑、抗菌劑和抗真菌劑(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、以及等滲劑(例如糖或氯化鈉)，條件為同樣是符合制藥習(xí)慣，即它們對(duì)哺乳動(dòng)物無(wú)毒性。本發(fā)明的藥物組合物以任何公知的方式，例如通過(guò)均勻混合、包衣和/或在一步或多步過(guò)程中研磨活性成分，與所選的載體材料，以及在合適時(shí)，和其它添加劑，例如表面活性劑一起制備。包含配制成微球型(通常具有約l-10gm的直徑)的本發(fā)明化合物的所述組合物作為控釋或緩釋制劑是有用的。在一個(gè)任選制劑中，將化合物(l)磨碎為細(xì)分形式，典型為平均粒徑在任一點(diǎn)在約l-20微米之內(nèi)。實(shí)施例lb的產(chǎn)物是結(jié)晶針狀物，并且表現(xiàn)出多種結(jié)晶粒度，典型為約25-40微米。任選地，這在Jetmill-00中以約60-80psi微粉化而獲得約3-4孩￡米的顆粒，并且該顆粒具有約7-8平方米/g的表面積。但是，原結(jié)晶粒度從一批到另一批是變化的，并且微粉化的程度只是選擇的問(wèn)題。因此，將微粉化的化合物(1)僅定義為經(jīng)歷微粉化過(guò)程的結(jié)晶或非結(jié)晶的化合物(1),例如本文中所描述的一個(gè)實(shí)例。所得到顆粒的粒徑和表面積均不是至關(guān)重要的。所述微粉化的化合物(1)任選地借助于如下文進(jìn)一步所描述的懸浮劑、乳化劑和/或表面活性劑在水溶液中懸浮。典型地，藥物制劑是化合物(1)的溶解形式，該化合物(1)在合適的溶劑或增溶劑或其組合中溶解。在有機(jī)溶劑中溶解的化合物(1)作為用于制備結(jié)晶的化合物(1)的中間體是有用的，但是典型地它在用于治療或預(yù)防給藥的藥學(xué)上可接受的賦形劑中溶解。用于藥物制劑的化合物(1)的適合的溶液包括水，以及各種有機(jī)酸(典型為C4-C24)通常為脂肪酸，像癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕櫚酸和/或豆蔻酸。所述脂肪酸任選地為飽和或非飽和的或其混合物。此外，使用聚乙二醇(PEGs)和/或短、中或長(zhǎng)鏈甘油酯、甘油二酯或甘油三酯補(bǔ)充或代替所述有機(jī)酸。聚乙二醇化的短、中或長(zhǎng)鏈脂肪酸還任選地以同樣的方式使用。最常見(jiàn)的有機(jī)酸是其酸性與羧基基團(tuán)-COOH有關(guān)的羧酸。包含基團(tuán)0S03H的磺酸是在本文中所使用的相對(duì)較強(qiáng)的酸?？偠灾?，所述酸期望包含脂溶性結(jié)構(gòu)域。一元羧酸或二元羧酸是合適的。適合的表面活性劑任選地與任意本發(fā)明的制劑(任何一種或多種下述藥劑，典型為它們中的任意一種)一起使用。所述藥劑作為利泄劑或乳化劑還是公知的，并且在本發(fā)明的藥物組合物中是有用的。它們是具有合適乳化、分散和/或潤(rùn)濕性質(zhì)的非離子、陽(yáng)離子和/陰離子14材料。適合的陰離子表面活性劑包括水溶性皂類和水溶性合成表面活性劑。所述適合的皂類是堿或堿土金屬鹽、高級(jí)脂肪酸(C!。-C22)的未取代的或取代的銨鹽，例如油酸或硬脂酸的鈉鹽或鉀鹽、或由椰子油或動(dòng)物油中獲得的天然脂肪酸混合物的鈉鹽或鉀鹽。所述合成的表面活性劑包括聚丙烯酸的鈉鹽和鈣鹽；脂肪酸磺酸鹽或硫酸鹽；磺化苯并咪唑的衍生物和烷基芳基磺酸鹽。所述脂肪酸磺酸鹽或硫酸鹽通常是以堿或堿土金屬鹽、未取代的銨鹽或被具有8-22個(gè)碳原子的烷基或?；〈匿@鹽的形式存在，例如木素磺酸的鈉鹽和鈣鹽或十二烷基磺酸的鈉鹽和鈣鹽、或由天然脂肪酸中獲得的脂肪醇硫酸鹽的混合物、硫酸酯或磺酸酯的堿或堿土金屬鹽(例如，十二烷基硫酸鈉)和脂肪醇/環(huán)氧乙烷加合物的磺酸堿或堿土金屬鹽。適合的所述磺化苯并咪唑的衍生物優(yōu)選地包含8-22個(gè)碳原子。所述烷基芳基磺酸鹽的實(shí)例是十二烷基苯磺酸或二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛縮合產(chǎn)物的鈉鹽、鈣鹽或醇銨鹽。還合適的是對(duì)應(yīng)的磷酸鹽，例如磷酸酯的鹽和對(duì)壬基苯酚與乙烯和/或環(huán)氧丙烷的加合物的鹽，或磷脂。適合于這種目的的所述磷脂是天然(來(lái)源于動(dòng)物或植物細(xì)胞)磷酯、或腦磷脂或卵磷脂類型的合成的磷脂，例如磷脂酰乙醇胺、礴脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和它們的混合物。含這類藥劑的水性乳化劑在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。適合的非離子表面活性劑包括在分子中含有至少12個(gè)碳原子的烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺或脂肪酰胺的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物、烷基芳烴磺酸鹽和二烷基磺基琥珀酸鹽，例如脂肪醇和脂環(huán)醇的聚乙二醇醚衍生物、飽和的和未飽和的脂肪酸和烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，該衍生物優(yōu)選地在(脂肪的)烴部分中包含3-10個(gè)乙二醇醚基團(tuán)和8_20個(gè)碳原子，以及在烷基酚的烷基部分中包含6-18碳原子。適合的非離子表面活性劑還是聚環(huán)氧乙烷與在烴鏈中含有l(wèi)-10個(gè)碳原子的聚丙二醇、乙二胺基聚丙二醇的水溶性加合物，該加合物含有20-250個(gè)乙二醇醚基團(tuán)和/或10-100個(gè)丙二醇醚基團(tuán)。這類化合物通常含1-5個(gè)乙二醇單元/丙二醇單元。非離子表面活性劑的代表性實(shí)例是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚二醇醚、聚環(huán)氧丙烷/聚環(huán)氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯失水山梨醇(例如聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯)、甘油、失水山梨醇、蔗糖以及季戊四醇的脂肪酸酯也是非離子表面活性劑。適合的陽(yáng)離子表面活性劑包括季銨鹽，特別是具有4個(gè)烴基任選地被閨素、苯基、取代的苯基或羥基取代的卣化物；例如包含作為至少一種C8-C22烷基(例如鯨蠟基、月桂基、棕櫚基、肉豆蔻基和油烯基)的N取代基和作為其它取代基、未取代的或卣化的低級(jí)烷基、苯基和/或羥基-低級(jí)烷基的季銨鹽。適用于本發(fā)明目的的表面活性劑的更具體的描述在"McCutcheon，sDetergentsandEmulsifiersAnnual，，(MCPublishingCrop.，Ridgewood，NewJersey,1981)，"Tensid-Taschenbucw",2nded.(HanserVerlag，Vienna,1981)and"EncyclopaediaofSurfactants,"(ChemicalPublishingCo.，NewYork,1981)中出現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可通過(guò)適合于待治療病癥的任何途徑，例如經(jīng)口、直腸、鼻、局部(包括眼、頰和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、硬膜內(nèi)和硬膜外)給予。優(yōu)選的給藥途徑可隨著例如接受者的病癥變化，但是通常為口服。用于口服的本發(fā)明化合物的制劑通常作為獨(dú)立的單位，例如膠嚢、扁囊劑或片劑，其中每一個(gè)單位含有預(yù)定量的活性成分；作為粉末或顆粒形式；在水性液體或非水性液體中作為溶液或懸浮液；或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在。本發(fā)明的化合物任選地作為丸劑、藥糖劑或糊劑存在。片劑通過(guò)任選地與一種或多種助劑一起壓制或模壓制備。壓制的片劑通過(guò)在適合的設(shè)備中將本發(fā)明的化合物在自由流動(dòng)的形式，例如粉末或顆粒，并任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑和/或分散劑壓制制備而成。模壓的片劑典型地通過(guò)在適合的設(shè)備中模壓經(jīng)惰性稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀所述化合物制備而成。所述片劑可任選地涂覆包衣或帶條紋，并可配制成能提供其中的活性成分緩釋或控釋。所述制劑任選地作為局部軟貪劑或霜?jiǎng)┦┯茫撥浌莿┗蛩獎(jiǎng)┌欢?，例?.075-20%w/w(包括在0.1%w/w，例如0.6%w/w、0.7。/。w/w等的增量中，活性成分的范圍為0.1-20%)，優(yōu)選為0.2-15%w/w，并且最優(yōu)選為0.5-10%w/w的活性成分。當(dāng)在軟骨劑中配制時(shí)，所述化合物與石蠟基質(zhì)或水可混溶性軟骨劑基質(zhì)一起使用?？蛇x地，所述化合物在霜?jiǎng)┲信c水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)一起配制。如果需要，所述霜?jiǎng)┗|(zhì)的水相可包括，例如至少30%w/w的多元醇，即具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。局部制劑可優(yōu)選包含經(jīng)皮膚或其他感染區(qū)域提高活性成分吸收或滲透的化合物。這類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜和相關(guān)類似物。本發(fā)明的乳劑的油相由公知的成分以公知的方式構(gòu)成。雖然所述相可僅包含乳化劑(另外稱作利渴劑)，但是優(yōu)選其包含至少一種乳化劑與脂肪、或油、或脂肪和油兩者的混合物。任意地，包含了親水乳化劑以及作為穩(wěn)定劑的親脂乳化劑。還優(yōu)選包含油和脂肪?？傊?，含有或不含穩(wěn)定劑的乳化劑組成了所謂的乳化蠟，并且該乳化蠟以及油和脂肪組成了所謂的乳化軟骨基質(zhì)，該基質(zhì)形成霜?jiǎng)┑挠蜖罘稚⑾唷Ｓ糜谥苿┑暮线m的油或脂肪的選擇是基于能達(dá)到所需化妝品的性質(zhì)。因此，霜?jiǎng)┤芜x地是非油膩的、非染色的且可洗滌的產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有避免其從試管或容器中滲漏的合適稠度。可以使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙脂、油酸癸酯、棕櫚酸異丙脂、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或已知如CrodamolCAP的支鏈酯的混和物，最后三種酯是優(yōu)選的酯。這些酯可以單獨(dú)或組合使用，這取決于所需要的性質(zhì)?？蛇x地，可使用高熔點(diǎn)脂，例如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適用于局部向眼睛給藥的制劑還包括滴眼劑，其中活性成分在合成分的水溶液中溶解或懸浮。所述活性成分任選地以這種制劑，即0.5-20%，優(yōu)選地0.5-10%，特別是約1.5%w/w的濃度存在。適用于在口腔中局部給藥的制劑包括在調(diào)味基質(zhì)，通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油、或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑；以及在合適的液體栽體中包含活性成分的漱口劑。適用于直腸給藥的制劑可作為含有合適基質(zhì)的栓劑存在，該基質(zhì)包含例如可可脂或水楊酸酯。適用于鼻內(nèi)給藥且其中載體為固體的制劑包括具有粒徑，例如范圍為20-500微米(包括粒徑在20-500微米間的5微米的增量，例如30微米、35微米等)的粗糙粉末，該制劑通過(guò)氣霧劑或粉末吸入器給予，該制劑的許多實(shí)例是可用的。其中載體是液體并作為鼻用噴霧劑或鼻用滴劑給藥的合適制劑包括活性成分的水性溶液或油性溶液。適用于陰道給藥的制劑可作為包含除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知的合適載體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式存在。適用于非腸道給藥的制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，該溶液可含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑以及使得所述制劑與目標(biāo)接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和水性和非水性無(wú)菌懸浮劑，其可包括懸浮劑和增稠劑。所述制劑以單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶存在，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下儲(chǔ)存，該條件使得在即將使用之前僅需要添加無(wú)菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可由先前描述類型的無(wú)菌粉末、顆粒以及片劑制備。本發(fā)明的化合物任選地配制成控釋組合物，其中該化合物的釋放得到了控制和調(diào)節(jié)，使得給藥頻率降低或改善了本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)或毒理學(xué)特征。所迷控釋組合物根據(jù)公知的方法制備，許多所述方法涉及所述活性化合物與一種或多種下述聚合物栽體的一起配制，如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、18甲基纖維素、羧甲基纖維素和/或硫酸魚(yú)精蛋白。藥物釋放的速率和作用持續(xù)時(shí)間任選地通過(guò)向聚合物，例如水凝膠、聚乳酸、羧甲基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯和其它上述聚合物的顆粒，例如微膠嚢中加入活性成分控制。膠體藥物遞送系統(tǒng)，例如脂質(zhì)體、微球、微乳液、納米微粒、納米膠嚢等也是適合的。取決于給藥途徑、藥物組合物，例如片劑需要保護(hù)性包衣。本發(fā)明通過(guò)參考下述實(shí)施例更易充分理解，但該實(shí)施例僅作為說(shuō)明，并不限制如所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例la;-({6-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}甲基)-2-(2-,苯基)-5if"咪唑并[4，5-c]吡啶的合成在本方法中，發(fā)現(xiàn)二甲氧基乙烷或它的相關(guān)溶劑特別地優(yōu)于常規(guī)溶劑DMF,所述二甲氧基乙烷或它的相關(guān)溶劑均具有通式R^R2()(R40)aR3,其中R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地選自C「C6烷基，并且a為0或1。典型地，R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地為C「C2烷基，并且通常a為0。d-C6烷基包括具有1-6個(gè)碳原子的完全飽和的伯、仲或叔烴基，由此非限制性地包括甲基、乙基、丙基、丁基等。步驟1'三氯異氛尿酸化合物分子量量毫摩爾當(dāng)量SM128.565g38.91TCCA232.413.62g15,60.4CHC13130ml19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>向核心(如文獻(xiàn)中所描述的在DMF中獲得)(二甲基甲酰胺)的溶液中加入NaOH。然后將用于本步驟中的SM(由步驟1獲得)溶解在DMF(20ral)中，并緩慢加入至上述溶液中。反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行3hr，并經(jīng)水稀釋，EtOAc提取。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥。除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)DCM(二氯曱烷)重結(jié)晶。產(chǎn)量為5.7g。步驟3200780025590.1說(shuō)明書(shū)第15/33頁(yè)在60'C向可商購(gòu)的原料(SM)于CHCl3的溶液中加入三氯異氰尿酸(TCCA)。然后，攪拌該溶液1.5hr，冷卻并經(jīng)HiFlo-Celite過(guò)濾。將該濾液濃縮并在真空下千燥。產(chǎn)量為5.037g。步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>化合物A溶解在二甲氧基乙烷(DME)中。向該溶液加入2，4-雙(三氟甲基)苯基硼酸和2NNa2C03水溶液。向所得的兩相混和物加入Pd(PPh3)4，然后該反應(yīng)在80。C加熱72hr。將所述反應(yīng)冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土(Celite)過(guò)濾，并經(jīng)EtOAc洗涂該硅藻土。所述濾液在真空下濃縮。在6gSi02上使用MeOH/CH2C12洗脫所述化合物以純化殘余物。由此所獲得的所述化合物被PPh3(0)污染。使用Q-5%MeOH/CH2Cl2在1%階梯下在lmmChromatotron盤(pán)上再純化所述產(chǎn)物。合并純化部分并在真空下濃縮，然后在高真空中干燥12hr。獲得11.8mg不含PPh3污染的化合物(1)的游離堿。:HNMR(300MHz，CD30D)6.20(s，2)7.32(m，3)7.52(m，1)7.78(d,1)7.89(d，1)7.95(s，2)8.15(m，3)8.35(d，1)9.12(s，1)LC/MSM+H=518實(shí)施例lb5-({6-[2,4-雙(三氟曱基)苯基]噠嗪-3-基}曱基)-2-(2-,苯基)-5^-咪唑并[4，5-c]吡咬的合成本實(shí)施例涉及使用下述方案制備化合物(1)的其它方法,方案1、,NH2、NH23,4n二氨基吡啶H02C'2-氟苯曱酸.NH2、NH23，4-二氨基吡啶MW=109.13-氣苯甲酸MW=140.111)甲磧酸2)五氣化二確3)100C，4-6hr4)H20,NH4OH核心MW=213.2將甲磺酸加入到含2-氟苯甲酸的反應(yīng)器中，該反應(yīng)器可保持T《50。C的有效冷卻。然后，將3，4-二氨基吡啶分批加入到該冷卻的漿液中，并保持T《35。C。然后，將反應(yīng)器的內(nèi)容物加熱至50。C。五氧化二磷在單次裝填中加入。然后所述反應(yīng)在90-110。C進(jìn)行至少3小時(shí)。從所述反應(yīng)取樣用于通過(guò)HPLC分析反應(yīng)是否完成。所述反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并緩慢分批加入水以淬滅反應(yīng)。然后經(jīng)水稀釋所述反應(yīng)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。經(jīng)氫氧化銨將濾液的pH校正到5.5-5.8。使所述反應(yīng)在環(huán)境溫度自身結(jié)晶和?；s4小時(shí)。然后，經(jīng)氬氧化銨將pH校正到8.0-9.3。所述漿液在環(huán)境溫度保持至少2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體，并用水洗滌，隨后用IPE洗滌。濕濾塊在真空下不超過(guò)60°C干燥，直到殘留的水<1%。干燥產(chǎn)物為核心(2)。材料簡(jiǎn)述分子量重量比率摩爾比率3，4-二氨基吡啶109.131.01.02-氟苯甲酸140.111.41.1甲磺酸96.17.08.0五氧化二磷141.941.31.0水18.0240---異丙醚102.175.0---氫氧化銨35.09~10---23方案la將化合物(2a)于1，2-二氯乙烷的溶液加熱至40-45。C。加入三氯異氰尿酸，然后將混和物加熱至60-70°C保持至少2小時(shí)。對(duì)反應(yīng)取樣用于通過(guò)HPLC分析是否該反應(yīng)結(jié)束。所述反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度。加入硅藻土吸收不溶物，然后通過(guò)過(guò)濾除去固體。濾液經(jīng)0.5N氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)層濃縮至最低攪拌體積，并用DMF替換。加入核心(2)和10%氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌至少8小時(shí)。對(duì)反應(yīng)取樣用于通過(guò)HPLC分析是否該反應(yīng)結(jié)束。向該反應(yīng)再加入10%裝量的10%氫氧化鈉溶液。然后，將該反應(yīng)置入水中以分離粗產(chǎn)物。?；辽?個(gè)小時(shí)，分離固體，然后經(jīng)水和異丙醚洗滌。加入醋酸乙酯并回流(內(nèi)部T=70-77。C)1-5個(gè)小時(shí)以溶解產(chǎn)物，然后經(jīng)4-8小時(shí)緩慢冷卻至18-23°C。在18-23°C攪動(dòng)反應(yīng)器內(nèi)容物8-20小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，并經(jīng)醋酸乙酯漂洗。低熔(即DSC約220。C)非結(jié)晶化合物(1)排出。所述非結(jié)晶化合物(1)通過(guò)在1-5個(gè)小時(shí)的回流(內(nèi)部T-70-77。C)加熱溶解在醋酸乙酯中。通過(guò)共沸除水(經(jīng)醋酸乙酯含水量的上限約為重量的0.6%;在約重量的0.9%的水時(shí)，非結(jié)晶物質(zhì)再沉淀，并且不能獲得結(jié)晶)使含水量控制在約0.2%。將反應(yīng)器內(nèi)容物經(jīng)4-8小時(shí)緩慢冷卻至18-23。C，然后在18-23。C攪拌8-20小時(shí)，并通過(guò)過(guò)濾收集固體。經(jīng)醋酸乙酯漂洗所述固體，在真空中不超過(guò)60。C干燥以獲得干燥結(jié)晶化合物(1)。材料概述分子量重量比率摩爾比率3-氯-6-曱基噠溱128.561,01.02，4雙(三氟曱基)苯基硼酸257.934.02.0X-Phos476.720.180.05醋酸鈀224.490.040.0251,2-二曱氧基乙烷90.1216.7---碳酸鐘138.212.152.0水18.027.8---碘化銅190.450.0370.025硅藻土---0.25---庚烷100.222.4---核磁共振CH-、"C-和19F-NMR)光i普化合物(1)的核磁共振(NMR)光鐠與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。使用VarianUnityInova-400FT-NMR光譜儀檢測(cè)了化合物(1)在DMSO-d6中的13C、，和^-NMR光譜。所述光譜在下表中顯示。使用2D相關(guān)實(shí)驗(yàn)(COSY，HSQC，HMBC和HSQCTOCSY)建立NMR的化學(xué)位移歸屬?；衔?l)參照標(biāo)準(zhǔn)品的'H-和"C-NMR化學(xué)位移歸屬原子5C/ppm(而0-《)5F/ppm(DMSO-cO5H/ppm(而0-《)1A140.162A128.32(qa，=32Hz)3A123.61,ra8.24(m,1H)4A130.27(q，=34Hz)5A129.54(q,=3Hz)8.22(m,1H)6A133.367.88(m，1H)7A123.20(q,/ff=273Hz)-56,4b8A123.02(q,A=275Hz)-62.0bIB158.762B128.168.01(d,1H，/=8.4Hz)3B126.207.95(d，1H，/=8.8Hz)25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>a.分裂情形、s:單峰、d:雙峰、q:四重峰、m:多重峰b.互換信號(hào)差示掃描量熱法在氮?dú)猸h(huán)境下，使用差示掃描量熱(DSC)裝置(DSC2010，由TAInstrumentsCorporation制造)，^!尋才艮據(jù)實(shí)施例la(實(shí)一臉第6糸匕)和lb(剩余的樣品)的方法制備的化合物(1)樣品用于檢測(cè)，樣品重5土lmg，溫度增加速率rc/min、5'C/min或10。C/min，開(kāi)放的鋁盤(pán)，銦標(biāo)準(zhǔn)品作為參照。測(cè)定焓、外推起始溫度、在所獲得的DSC曲線上的吸熱峰的最高溫度。有代表性的化合物(1)的批量DSC結(jié)果在表1中總結(jié)。當(dāng)通過(guò)實(shí)施例lb方法所產(chǎn)生化合物(1)的結(jié)晶形式經(jīng)受以l'C/min的DSC掃描時(shí)，所述吸熱峰的焓為約81J/g±lJ/g，并且所述外推起始溫度為233.2。C。C±2.0。C。所述吸熱峰的最高溫度為233.9。C±3.0。C。表1化合物(1)批量所獲得的實(shí)例DSC值<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>注釋所有。C,除焓以外**第6批報(bào)道的5。C/min掃描X射線粉末衍射通過(guò)方法la和lb制備的樣品在公認(rèn)的條件下分析，該樣品僅在分析前經(jīng)藥刀混和。所述藥品固定在鋁單元上，使用X射線粉末衍射儀(XRD-6000，ShimadzuLabX，由ShimadzuCorporation制造，X射線光源Cu-Kotl射線、管電壓35kV，管電流40mA、掃描速率(2。/min)、持續(xù)掃描方式、取樣間距(0.02°)、掃描范圍(4-35°)、|3軸旋轉(zhuǎn)(60rpm)。通過(guò)實(shí)施例lb的方法所獲得的非微粉化、針狀(ascicular)化合物(1)的結(jié)晶具有X射線粉末衍射圖鐠，該圖傳在通過(guò)X射線粉末衍射儀檢測(cè)的13.46、15.59、16.90、17.48、23.05和30.15的衍射角26(。)處具有特征衍射峰(圖1)。由于優(yōu)選的取向和粒徑，因此注意到所述實(shí)施例中所測(cè)試的化合物(1)的非微粉化的"高熔化，，的23S。C熔化物的針狀(ascicular)結(jié)晶形式顯示了一些作用。因此，認(rèn)為圖l僅僅是示范性的，其原因是變化的晶粒度和取向?qū)⒏淖兤湓谒鰣D譜中的峰強(qiáng)度。此外，在上述衍射角26(。)的衍射峰峰值由于測(cè)量裝置或測(cè)量條件等可顯示出輕微的測(cè)量誤差。典型地，測(cè)量誤差通常在約土O.3的范圍之內(nèi)。ShimadzuXRD-6000的規(guī)格說(shuō)明書(shū)為土0.04。此外，由于產(chǎn)物和實(shí)驗(yàn)波動(dòng)因此預(yù)料到在峰所在位置的一些波動(dòng)，所以認(rèn)為它們是近似的。通過(guò)根據(jù)實(shí)施例la的方法(或在再漿液化步驟之前的方法lb)所制備的產(chǎn)物組成的化合物(1)的220'C"低熔化"固態(tài)形式產(chǎn)生與非結(jié)晶物質(zhì)一致的X射線粉末衍射圖譜。方法lb的所述產(chǎn)物是基本上不含非結(jié)晶化合物的結(jié)晶化合物(1)。它在差示掃描量熱(DSC)曲線上在約235。C顯示出吸熱開(kāi)始。它顯示出約81J/g(42KJ/mole)±lJ/g的熔化熱(DHf)。如上所述，通過(guò)在基本上無(wú)水的結(jié)晶溶劑中再漿液化反應(yīng)物產(chǎn)生基本上不含非結(jié)晶化合物(1)的結(jié)晶化合物(1)。結(jié)晶溶劑是所述化合物(1)能在其中溶解的任何溶劑或共溶劑混合物。適合的溶劑包括醋酸異丙酯/醋酸乙酯的共溶劑或單獨(dú)的醋酸乙酯。將基本上無(wú)水的溶劑定義為含有足夠少量水的溶劑，以使根據(jù)方法lb的產(chǎn)物化合物(1)組合物含有結(jié)晶化合物(1)和在產(chǎn)物組合物中的化合物(1)的所有形式中低于約40%，通常低于約30、20、10、5、3、2或1%重量的化合物(1)的任何其它形式(包括非結(jié)晶化合物(1))?？傊?，基本上無(wú)水的溶劑含低于約0.5-0.6%重量的作為水的結(jié)晶溶劑，盡管所述允許的水量基于方法的目的會(huì)有所變化。例如，如果允許所需產(chǎn)物含有更多比例的非結(jié)晶化合物(1)，那么可存在更多的水。所允許的水量的確定和選擇完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍之內(nèi)，并取決于包括溶劑的性質(zhì)和特性、存在清除水的藥劑、反應(yīng)溫度和其它條件等諸多因素。化合物(l)通過(guò)實(shí)施例lb典型地顯示出0.7微克/ml、5.8的pKa、2.8的logP的固有溶解度；并且?guī)缀纹骄鶖?shù)(3批)pH溶解度特征是在pH2為458微克/ral，并在pH7.3為0.7微克/ml。幾何平均數(shù)溶解度(3批)在模擬腸液中(禁食pH6.4,0.75mM卵磷脂、3mM?；悄懰徕c、270mOsmol;進(jìn)食pH5.0，3.75mM卵磷脂、15mM?；悄懰徕c、635m0smo1)為19.1毫克/ml(禁食)和122毫克/ml(進(jìn)食)。測(cè)量參數(shù)在批與批間有變化，因此認(rèn)為除了分子量之外所有上述的參數(shù)是近似的。經(jīng)酸滴定顯示，與含鹽酸鹽(約0.6mg/ml)或鹽酸鹽(約0.5mg/ml)28抗衡離子的溶解度相比，含甲磺酸鹽(>20mg/ml)抗衡離子的溶解度更高。實(shí)施例2化合物(l)的制劑根據(jù)重量/重量基準(zhǔn)，制備化合物(1)制劑以達(dá)到10。/。w/w有效。為了制備12kg溶液，化合物(l)膠嚢(20rag和40mg)的示范性定量組合物在下表中列出。化合物(1)膠嚢(20mg和40mg)的定量組合物成分%w/w膠囊單位劑型(mg/單位)官方參考功能20mg40mg化合物(1)10.0020.0復(fù)0無(wú)有效成分油酸84.55169.1338.2國(guó)家處方集溶劑聚山梨酯805.0010.020.0國(guó)家處方集表面活性劑丁基羥基曱苯(BHT)0,100.20.4國(guó)家處方集抗氧化劑丁基羥基苯甲醚(BHA)0.350.71.4國(guó)家處方集抗氧化劑膠囊密封溶液a乙醇純凈水___b___b___b—b美國(guó)藥典美國(guó)藥典膠嚢封閉劑膠囊殼，號(hào)碼0Licaps白色不透明N/A1/個(gè)1/個(gè)無(wú)膠囊殼總計(jì)100.00200.0憎.0a組合物是乙醇水溶液(1:1w/w)b在膠囊密封過(guò)程中除去。.容器12kg不銹鋼.下述物質(zhì)按順序稱重0.012kg丁基羥基甲苯(O.10%)0.035kg丁基羥基苯甲醚(0.35%)291.2kg化合物(l)游離堿(10%).稱量0.6kg聚山梨酯80(5%)10.153kg油酸(相當(dāng)于84.55g(84.55%))化合物(1)膠嚢(20mg或40mg)通過(guò)一系列單元的加工步驟制備?；旌匣衔?l)原料藥、油酸、聚山梨酯80、丁基羥基甲苯(BHT)和丁基羥基苯甲醚(BHA)直到成為溶液。將該溶液注入到2片硬明膠膠囊中。隨后，用含水醇溶液將封閉的膠嚢密封，所述含水醇在密封過(guò)程中揮發(fā)。在包裝前，在密封的膠囊上進(jìn)行真空泄漏實(shí)驗(yàn)。備選制劑式(1)化合物任選地與下述藥劑配制成溶解形式脂肪酸(短鏈、中鏈和長(zhǎng)鏈的飽和以及不飽和)，典型為CrC22。典型的脂肪酸為月桂酸、癸酸或油酸。.醇類，例如乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400。.表面活性劑，包括離子和非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的實(shí)例為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇60、氬化蓖麻油和/或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。.抗氧化劑，例如丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、維生素E和/或用于化學(xué)穩(wěn)定性的維生素EPEGIOOO琥珀酸酯。.黏性誘導(dǎo)劑(二氧化硅、聚乙二醇、二氧化鈦等)。以及上述混合物。在軟質(zhì)彈性明膠或硬質(zhì)明膠或羥丙基甲基纖維素膠嚢中進(jìn)行包嚢。液體制劑(溶液或包入膠嚢的溶液)提供了改善的口服生物利用度。膠嚢填充軟質(zhì)彈性明膠膠嚢的組合物和制劑是本領(lǐng)域所公知的。所述組合物典型地包含30-50%重量的明膠、10-40%的增塑劑或增塑劑與約可以是明膠、山梨醇或山梨醇衍生物、丙二醇等或其組合。使用多種方法用于生產(chǎn)和填充所述軟質(zhì)彈性明膠膠囊，例如旋轉(zhuǎn)、套筒(liner)或accogel設(shè)備等。硬質(zhì)膠嚢或HPMC膠囊可從Capsugel公司(Greenwood,S.C.)或其它供應(yīng)商處購(gòu)買(mǎi)。膠嚢可經(jīng)人工或膠嚢填充機(jī)填充。制劑制備一般而言，本發(fā)明的組合物可以下述方式制備。使用架空混合器(overheadmixer)(混合罐經(jīng)氮?dú)鈨艋?在合適尺寸的容器中混合成分。藥學(xué)上可接受的脂肪酸和藥學(xué)上可接受的抗氧化劑在室溫下混合。(如果需要將溶液加熱到適宜的溫度，例如就月桂酸而言加熱到約45。C以使該脂肪酸液化。加入所述式(1)化合物，并攪拌直到其溶解?；旌霞尤胨帉W(xué)上可接受的表面活性劑。將適宜重量的所得混合物注入到硬質(zhì)明膠膠嚢中。其它制劑組合物式(l)化合物8.0PEG40082.8E畫(huà)9.2總計(jì)100.0式(l)化合物8.0E畫(huà)11.0PG7.4Maisine35-136.8CremophorRH4036.8總計(jì)100.031式(l)化合物8.0油酸92.0總計(jì)100.0式(l)化合物8.0油酸73.6EtOH9.2吐溫209.2總計(jì)100.0式(l)化合物8.00%油酸87.40%吐溫804.60%總計(jì)100.00%式(l)化合物20.00%油酸80.0%總計(jì)100.0%式(l)化合物20.00%油酸76.00%吐溫804.00%總計(jì)100.00%式(l)化合物8.00油酸86.47%吐溫804.60%Aerosil2000.92%BHT0.01%總計(jì)100.0%式(l)化合物8.00油酸85.55%吐溫804.60%Aerosil2001.84%BHT0.01%總計(jì)100.0%式(l)化合物8.00油酸85.55%吐溫804.60%Aerosil2001.84%BHT0.01%總計(jì)100.0%式(l)化合物10.00油酸84.55%吐溫805.00%BHA0.35%BHT0.1%總計(jì)100.0%實(shí)施例2a化合物(l)的微粉化制劑微粉化原料藥(Jetmill-00，在60—80psi;3-4微米平均粒度，約7-8sq.meters/g)與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、十二33烷基硫酸鈉、酒石酸和羥丙基纖維素干混。通過(guò)噴灑混合溶液所述混合物?；?。所述顆粒在流化床中干燥。干燥的顆粒經(jīng)過(guò)研磨機(jī)篩分，并與另外的微晶纖維素和交聯(lián)羥甲纖維素鈉混合。粉末混合物通過(guò)加入硬脂酸鎂潤(rùn)滑，然后使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將其壓制成片劑。隨后，所述片劑包裹薄膜包衣。下表為以40mg化合物(1)，相當(dāng)于約4rag/kg給藥在犬中所測(cè)試的多種制劑的總結(jié)。該表說(shuō)明可溶的化合物(1)制劑的優(yōu)越性能。體內(nèi)數(shù)據(jù)總結(jié)劑型方法組成載藥量(%)Cmax(MM)AUC"(MMhr)F(%)RSD(/。)固體粉末填充'PIC500.72.9852可溶性的液體填充癸酸204.8257917月桂酸202.614.34429油酸83.8236727202.1144456257.94212524可溶性的高速剪切A僅SLS200.44.41385SLS&酒石酸200.42.7882SLS&酒石酸200.96.92067流化床ASLS&酒石酸200.34.41477使用微粉化的API對(duì)用五肽胃泌素處理的犬給藥以降低胃pH值實(shí)施例3化合物(l)的抗病毒活性本發(fā)明的化合物顯示出對(duì)抗基因型la和lb的抗HCV復(fù)制子活性(在WO05/063744所描述的測(cè)定)，極低的細(xì)胞毒性(在Huh-7，HepG2和MW細(xì)胞中〉50，000nM)，以及高度有利的選擇性指數(shù)。所述化合物基本上對(duì)抗基因型2a很少有效。34化合參〃9對(duì)拔^cr^西^"和h茇賴f時(shí)活#HCV基因型lb(Con-l/l羅eo)和la(H77/neo)復(fù)制子細(xì)胞與系列稀釋的化合物(1)2，C-甲基腺苷(2，CMeA)或IFNct在不存在或存在40mg/mL人血清白蛋白(HSA)時(shí)共同孵育3天。孵育后，在所述處理細(xì)胞中復(fù)制子RNA的水平經(jīng)熒光素酶報(bào)告子檢測(cè)(1b復(fù)制子)或?qū)崟r(shí)定量PCR檢測(cè)(la復(fù)制子)測(cè)定，并且使用數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算抑制劑的EC5。(50%有效抑制濃度)值。所述化合物(1)顯示分別以0.6nM和3.6nM的ECs。值抑制基因型lb和基因型la(表A)。在存在人血清白蛋白時(shí)，所述化合物(1)的EQ值增加到11nM。表A:化合物(1)對(duì)抗HCV基因型la和lb復(fù)制子的活性EC5。[nM]a化合物HCVlb-lucneoHCVlb-lucneo40mg/mLHSAHCV-la10.6±0.28113.6±1.42，CMeA175±70250170IFN-oc2IU/mLn.d.n.d.n.d.，沒(méi)測(cè)到；HSA,人血清白蛋白a由至少4個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)測(cè)定的EC5。平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤〃；對(duì)^Wr差西^7af賴f和病辜^活^在慢性感染基因型2a病毒的細(xì)胞和復(fù)制亞基因組2a復(fù)制子的細(xì)胞中測(cè)定化合物(1)對(duì)抗HCV基因型2a的抗病毒活性。將化合物(1)或2，CMeA與含有慢性復(fù)制HCV基因型2a(J6〃FH-Rluc)病毒或亞基因組復(fù)制子的Huh-7細(xì)胞在不存在人血清白蛋白下共同培養(yǎng)3天。培養(yǎng)后，使用Promega的焚光素酶檢測(cè)和新型時(shí)間分辨熒光分析分別測(cè)定熒光素酶在含2a病毒細(xì)胞中的量和在含2a復(fù)制子的細(xì)胞中的HCVNS3蛋白酶活性。與復(fù)制HCV-lb亞基因組復(fù)制子的Huh-7細(xì)胞(EC5o=0.0006mM)相比，所述化合物(1)的抗病毒活性在HCV-2a慢性感染的細(xì)胞培35養(yǎng)模型(ECs。-2.9juM)和2a亞基因組復(fù)制子模型(EC5。=21.9juM)中顯著降低(表2)?？傊@些結(jié)果表明化合物(l)對(duì)抗HCV基因型2a的效力降低可能歸因于在HCV的基因型l和基因型2間的基因型的差異。表B:化合物(1)對(duì)抗HCV基因型lb和2a的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>n.d.，沒(méi)測(cè)到；HAS，人血清白蛋白a由至少4個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)測(cè)定的ECs。平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤使用CellTiter-Glo發(fā)光細(xì)胞活性檢測(cè)(Promega)評(píng)價(jià)化合物(1)在多種細(xì)胞類型，包括含HCV復(fù)制子的細(xì)胞系(Huh-7，SL3和MH4)和含非復(fù)制子的細(xì)胞系(HepG2，MT4)中的細(xì)胞毒性。在最高測(cè)定濃度(50)aM)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)所述化合物在任何細(xì)胞系的毒性作用(表C)。這些結(jié)果結(jié)合所述化合物在HCV-lb和HCV-la復(fù)制子中的有效抗病毒活性(EC5。=0.62-3.6nM)，表明其具有高度選擇性指數(shù)(CC5。/EC5。>13，000-80，000)。表C:化合物(1)在含HCV復(fù)制子的細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>3由至少4個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)測(cè)定的ECs。平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤b含HCV復(fù)制子的細(xì)胞系"J與//w逸會(huì)4伴,/"^^^w活^聚乙二醇化干擾素-cx(PEG-IFN-ct)與利巴韋林組合代表了目前照顧HCV感染患者的標(biāo)準(zhǔn)。在復(fù)制子細(xì)胞中進(jìn)行化合物(1)和IFN-cc的體夕卜組合實(shí)驗(yàn)。使用經(jīng)Prichard和Shipman改進(jìn)的MacSynergy模板分析數(shù)據(jù)。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在化合物(1)和IFN-oc間存在加合的相互作用。實(shí)施例4化合物(1)在HCV基因型l感染的受試者中的l期人類試驗(yàn)初期的抗病毒、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)化合物(1)(上述油酸制劑)在慢性感染HCV基因型1(GT-1)而非肝硬化失代償?shù)氖茉囌咧袉未?在A部分中)和多次(在B部分中)劑量的安全性/耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗病毒活性。預(yù)期的受試者為年齡18-60歲，未經(jīng)HCV治療，并且總體健康良好。在完成的A部分中，將含6名受試者的五個(gè)連續(xù)同期組群隨機(jī)(5:1)接受單次遞增劑量的化合物(1)(40、120、240、240-進(jìn)食物、或480mg)或安慰劑。在上述B部分，將含12名受試者的四個(gè)連續(xù)同期組群隨機(jī)(10:2)在8天接受多次遞增劑量的化合物(1)(40mgBID、120mgBID、240mgQD、240mgBID)或安慰劑。在A部分登記的31名受試者平均年齡43.6歲，主要為男性(20/31)，白種人(25/31),并且感染HCV基因型la(24)或lb(6)。中位數(shù)(范圍)的基線HCV病毒裝載量為6.6Log"RMIU/mL(5.2-7.3)。化合物(l)單次劑量是耐受良好的，并且沒(méi)有報(bào)道嚴(yán)重的或限制治療的不良事件(AEs)。最為常見(jiàn)的AE是頭痛。所有AE在嚴(yán)重37性方面是輕微的，除了l例中度頭痛。沒(méi)有出現(xiàn)3或4級(jí)的由治療引起的實(shí)驗(yàn)室異常情況。在同期組群中，中位數(shù)化合物(1)血漿半衰期的范圍從10至15小時(shí)。當(dāng)化合物(1)與高脂食物共同給予時(shí)，全身暴露增加約2倍。與體外蛋白結(jié)合調(diào)整的HCVGT-lb復(fù)制子ECs。值相比，在240mg禁食劑量給藥后24小時(shí)的化合物(1)平均濃度高出約7倍。在單次劑量暴露后，在24小時(shí)觀察到最大抗病毒作用以及在同期組群中中位數(shù)下降范圍為O.46-1.49Log"HCVRNAIU/mL。在單次劑量暴露后，在所有化合物(1)接受者中個(gè)體HCVRNA下降的范圍為O.19-2.54log1。IU/mL。這是化合物(1)的抗病毒活性的第一次臨床例證。單次劑量暴露化合物(1)是耐受良好的，并表明其具有有益的PK特性和有效的抗病毒活性。實(shí)施例5化合物(1)的抗HCV復(fù)制子的活性比得上現(xiàn)有技術(shù)(W005/063744)化合物，如式(4)的化合物的活性。(4)意想不到地，化合物(1)比所述式(4)化合物更為有效約330倍。38權(quán)利要求1.用于制備式(1)化合物的方法，該方法包括(a)在溶劑存在下，使5-[6-氯-噠嗪-3基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶與2，4-雙(三氟甲基)苯基硼酸反應(yīng)，該溶劑具有結(jié)構(gòu)R1OR2O(R4O)aR3，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自C1-C6烷基并且a是0或1，以及(b)回收所述化合物(1)。2.權(quán)利要求1的方法，其中a是0。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑是二甲氧基乙烷。4.權(quán)利要求1的方法，其中a是l。5.具有式(1)的化合物以及其鹽和溶劑化物6.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物作為游離堿。7.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物是微粉化的。8.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物作為懸浮液。9.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物在含水介質(zhì)中。10.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物作為溶液。11.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物在含有C廣Cn脂肪酸的溶液中。12.權(quán)利要求11的溶液，其中所述脂肪酸是油酸或月桂酸。13.組合物，所述組合物包括權(quán)利要求5的所述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述賦形劑是C廣C22脂肪酸。15.權(quán)利要求14的組合物，所述組合物為水溶液，其中所述脂肪酸是油酸。16.用于治療或預(yù)防HCV感染的方法，所述方法包括給予受試者HCV治療或預(yù)防劑量的權(quán)利要求5的所述化合物。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述受試者是人類。18.權(quán)利要求17的方法，所迷方法還包括給予所述受試者在治療上有效劑量的用于治療或預(yù)防HCV感染的其它藥劑。19.權(quán)利要求18的方法，其中所迷藥劑是干擾素。20.權(quán)利要求17的方法，其中所述在治療上有效的劑量是約0.5-5.Omg/kgBID。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述劑量是約0.7-2.2mg/kgBID。22.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物作為藥物使用。23.權(quán)利要求5的化合物在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中HCV感染的藥物中的用途。24.權(quán)利要求23的用途，其中所述病毒感染是HCV感染。25.權(quán)利要求23的用途，其中所迷哺乳動(dòng)物是人類。26.用于制備化合物(1)的方法，該方法包括提供中間體(2)，使2，4-雙(三氟甲基)苯基硼酸與3-氯-6-甲基噠噪偶合以產(chǎn)生化合物(2a)，(2a)使化合物(2a)經(jīng)氯化劑處理產(chǎn)生烷化劑(3)ci、CF3(3)以及使用該烷化劑(3)在堿性條件下使中間體(2)烷基化而生成化合物(1)27.式(3)的化合物，(3)其中被曱基而不是氯甲基取代的式(3)的化合物的類似物，以及其中被代替氯的溴、氟或碘取代的式(3)的化合物的類似物。全文摘要提供用于治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物和它的鹽以及溶劑化物。提供制備和配制化合物(1)的方法。文檔編號(hào)C07D403/14GK101484444SQ200780025590公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年7月6日優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日發(fā)明者D·A·歐雷,R·歐利雅,S·S·邦迪,T·C·達(dá)爾,V·茲雅,W·C·特賽申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司;K.U.勒芬研究和發(fā)展公司;格哈德·皮爾斯廷格