專利名稱：：非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制作方法非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本發(fā)明涉及抗病毒治療領(lǐng)域，尤其是涉及抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶并用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的非核苷化合物。本發(fā)明提供新的式I的N-苯基苯氧基乙酰胺化合物，其用于治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)的疾病，AIDS或ARC，所述化合物在單一療法或聯(lián)合治療中使用。人免疫缺陷病毒HIV是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病原因，該疾病的特征在于免疫系統(tǒng)破壞，特別是CD4+T細(xì)胞破壞，并伴隨著對(duì)機(jī)會(huì)性感染的易感特征。HIV感染還與其前期艾滋病相關(guān)綜合征(ARC)有關(guān)，該綜合征的特征在于具有例如持續(xù)性全身性淋巴結(jié)病、發(fā)燒和體重減輕的癥狀。與其它逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，HIV基團(tuán)組編碼已知為gag和gag-pol的蛋白質(zhì)前體，它們被病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、核酸內(nèi)切酶/整合酶，并使病毒核的結(jié)構(gòu)蛋白成熟。阻斷這一加工過(guò)程可以阻止產(chǎn)生正常的傳染性病毒。人們已經(jīng)付出了大量的努力，意在通過(guò)抑制病毒編碼的酶以控制HIV。已經(jīng)深入地研究了用于HIV-1化療的兩種酶HIV蛋白酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(J.S.G.Montaner等，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療"當(dāng)前技術(shù)水平，，(Antiretroviraltherapy:'thestateoftheart'),Biomed.&Pharmacother.199953:63-72;R.W.Shafer和D.A,Vuitton,用于治療人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)(Highlyactiveretroviraltherapy(HAART)forthetreatmentofinfectionwithhumanimmunodeficiencyvirustype),Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq，抗畫HIV4匕療的新ii^(NewDevelopmentsinAnti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.20018:1543-1572)?，F(xiàn)已鑒定了兩大類RTI抑制劑核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。目前CCR5共受體已經(jīng)顯示為抗HIV化療的潛在靶點(diǎn)(D.Chantry,ExpertOpin.Emerg.Drugs20049(1):1-7;C.G.Barber,Curr.Opin.Invest.Drugs20045(8):851-861;D.Schols,Curr.TopicsMed.Chem.20044(9):883-893;N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.20036(4):451-461)。HIV-1整合酶抑制劑的N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑已經(jīng)公開于下列文獻(xiàn)B.Crescenzi等，WO2003/035077(公布于2003年5月1日)，MK-0518即將被批準(zhǔn)。NRTIs通常為2'，3'-雙脫氧核苦(ddN)類似物，它們?cè)谂c病毒RT相互作用前必須纟皮磷酸化。相應(yīng)的三磷酸酯可作為病毒RT的竟?fàn)幮砸种苿┗蚩蛇x擇性底物。在摻入核酸后，所述核苷類似物終止鏈延長(zhǎng)過(guò)程。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶具有DNA編輯能力，該能力使抵抗林能夠通過(guò)斷裂核苷類似物克服阻斷，從而使延長(zhǎng)持續(xù)。目前臨床使用的NRTls包括齊多夫定(AZT)、地達(dá)諾新(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替諾福韋(PMPA)。已經(jīng)深入地研究了用于HIV-1化療的兩種酶HIV蛋白酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(J.S.G.Montaner等，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療"當(dāng)前技術(shù)水平"(Antiretroviraltherapy:'thestateoftheart')，Biomed.&Pharmacother,199953:63-72;R.W.Shafer和D.A.Vuitton,用于治療人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)(Highlyactiveretroviraltherapy(HAART)forthetreatmentofinfectionwithhumanimmunodeficiencyvirustype),Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq,抗-HIV化療的新i^l(NewDevelopmentsinAnti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.20018:1543-1572)?，F(xiàn)已鑒定了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。目前CCR5共受體已經(jīng)顯示為抗HIV化療的潛在耙點(diǎn)(D.Chantry,ExpertOpin.Emerg.Drugs20049(1):1-7;C.G.Barber,Curr.Opin.Invest.Drugs20045(8):851-861;D.Schols，Curr.TopicsMed.Chem.20044(9):883-893;N.A.Meanwell和J.F，Kadow，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.20036(4):451-461)。HIV-1整合酶抑制劑的N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑已經(jīng)/^開于下列文獻(xiàn)B.Crescenzi等，WO2003/035077(公布于2003年5月1曰)，MK-0518即將被批準(zhǔn)。NNRTIs首次發(fā)現(xiàn)于1989年。NNRTI為變構(gòu)抑制劑，它們可逆地結(jié)合在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合位點(diǎn)上，從而改變活性位點(diǎn)的形狀或阻滯聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，"非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑新的治療性化合物的前景和治療H1V感染的策略(Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors:perspectivesfornoveltherapeuticcompoundsandstrategiesfortreatmentofHIVinfection)",ExpertOpin.Investig.Drugs200110(8)1423-1442;E.DeCleixq，"非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTls)在治療HIV感染中的作用(TheroleofNon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTIs)inthetherapyofHIVinfection)",AntiviralRes.199838:153-179;E.DeClercq，抗HIV化療的新ii^(NewDevelopmentsinAnti-HIVChemotherapy),CurrentmedicinalChem.20018(13):1543-1572;G.Moyle，"非核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在抗病毒治療中的新作用(TheEmergingRolesofNon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitorsinAntiviralTherapy)",Drugs200161(l):19-26)。盡管在實(shí)驗(yàn)室中已經(jīng)鑒定了超過(guò)三十種結(jié)構(gòu)類型的NNRTIs，但是僅有三個(gè)化合物被批準(zhǔn)可用于HIV治療依法韋侖、奈韋拉平和地拉韋定。已經(jīng)深入地研究了用于HIV-l化療的兩種酶HIV蛋白酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(J.S.G.Montaner等，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療"當(dāng)前技術(shù)水平，，(Antiretroviraltherapy:'thestateoftheart'),Biomed.&Pharmacother.199953:63-72;R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治療人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)(Highlyactiveretroviraltherapy(HAART)forthetreatmentofinfectionwithhumanimmunodeficiencyvimstype),Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq，抗-HIV化療的新ii^(NewDevelopmentsinAnti-HIVChemotherap.)Curr.Med.Chem.20018:1543-1572)?，F(xiàn)已鑒定了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。目前CCR5共受體已經(jīng)顯示為抗HIV化療的潛在乾點(diǎn)(D.Chantry,ExpertOpin.Emerg.Drugs20049(l):l-7;C.G.Barber,Curr.Opin.Invest.Drugs20045(8):851畫861;D.Schols，Curr.TopicsMed.Chem.20044(9):883-893;N.A.Meanwell和丄F.Kadow，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.20036(4):451-461)。HIV-l整合酶抑制劑的N-取代的幾基嘧啶酮曱酰胺抑制劑已經(jīng)公開于下列文獻(xiàn)B.Crescenzi等,WO2003/035077pi^布于2003年5月1日)，MK-0518即將,皮批準(zhǔn)。NNRTIs最初被視為有希望的化合物類型，體外和體內(nèi)研究很快顯示，其對(duì)HIV耐藥林和種類特異性毒性的出現(xiàn)呈現(xiàn)較低的阻礙。耐藥性通常僅與RT中的單點(diǎn)突變有關(guān)。雖然采用NRTIs、PIs和NNRTIs進(jìn)行聯(lián)合治療在很多情況下能夠顯著地降低病毒載量并延緩疾病*，依然存在很多治療問(wèn)題。(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.和Inf.Dis.20039(3):186-193)雞尾酒療法并非對(duì)所有病人都有效，潛在的嚴(yán)重的副作用經(jīng)常發(fā)生，并且已證明快速?gòu)?fù)制的HIV病毒能熟練制造突變的野生型蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的耐藥變種。對(duì)具有抑制野生型以及通常存在的HIV抵抗林活性的更安全藥物的需求依然存在。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些N-苯基苯氧基乙酰胺化合物具有多種需要的藥理活性。在2002年9月12日公布的WO2002070471中，B.Cezanne等公開了苯基衍生物，它們?yōu)槟蜃覺(jué)a的抑制劑，用于預(yù)防和/或治療血松栓塞疾病，或者用于治療腫瘤。在美國(guó)專利號(hào)6,531,291中，C.Kabbas等公開了選擇化合物的方法，該化合物能夠抑制烯酰基還原酶的活性。在BE854-683(Derwent82937Y/47)中，K.G.Merekle公開了(N)畫?；嫾籽跗瞻费苌?，用作例如抗炎、抗過(guò)敏藥物以及肌肉松弛劑。在公布于2002年9月12曰的WO9316036中，R.Anderskewitz等公開了新的脒^(guò)t生物，它們?yōu)長(zhǎng)TB拮抗劑，用于治療過(guò)敏性疾病。在公布于1997年8月27日的EP0791576中，T.S.Abram等公開了新的苯甲酸化合物，它們?yōu)榘兹┺卓箘糜谥委熀粑膊?。在公布?003年9月10日的WO2003075907中，M.-P.DeBethune等公開了新的N-取代的苯胺衍生物，用作病毒i^v抑制劑，治療例如人類免疫缺陷病毒感染或獲得性免疫缺陷綜合征。在公開于1998年4月21日的美國(guó)專利號(hào)5,741,926中，D.E.Bierer和A.G.Dubenko公開了苯胺f汙生物，它們具有抗高血糖活性。ii已經(jīng)顯示，2-苯甲?；交?N-苯基-乙跣胺化合物la和lb能夠抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(P.G.Wyatt等，丄Med.Chem.199538(10):1657國(guó)1665)。進(jìn)一步的篩選鑒定了相關(guān)化合物，例如2-苯甲?；炕趸?N-[苯基-乙酰胺2a和磺酰胺衍生物2b，它們也能夠抑制逆轉(zhuǎn)錄酶(J.H.Chan等，J.MedChem.200447(5);1175-1182;##等，丄Med.Chem.2006K.R.Romines等，J.Med.Chem.200649(2):727-739;C.L.Webster等，WO01/17982)。P.Boimeau等于2006年3月30日在US20060069261中公開了4-{4-[2-(2-苯曱?；?苯氧基)-乙?；被鵠-苯基}-2，2-二甲基-丁-3-炔酸化合物3，它們?yōu)镠IV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在公布于2002年9月12日的WO9316036中，R.Anderskewitz等公開了新的脒^(guò)t生物，它們?yōu)長(zhǎng)TB拮抗劑，用于治療過(guò)敏性疾病。在公布于1997年8月27日的EP0791576中，T.S.Abram等公開了新的苯甲酸化合物，它們?yōu)榘兹┺卓箘糜谥委熀粑膊?。在公布?003年9月10日的WO2003075907中，M.畫P.DeBethune等公開了新的N-取代的苯胺衍生物，它們用作病毒ii^抑制劑，治療例如人類免疫缺陷病毒感染或獲得性免疫缺陷綜合征。在公布于1998年4月21日的美國(guó)專利號(hào)5,741,926中，D.E.Bierer和A.G.Dubenko公開了苯胺衍生物，它們具有抗高血糖活性。已經(jīng)顯示，2-苯甲?；交?N-[苯基卜乙酰胺化合物la和lb能夠抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(P.G.Wyatt等，J.Med.Chem.199538(10):1657畫1665)。進(jìn)一步的篩選鑒定了相關(guān)化合物，例如2-苯甲?；交趸?N-苯基-乙酰胺2a和磺酰胺衍生物2b,它們也能夠抑制逆轉(zhuǎn)錄酶(J.H.Chan等，J.MedChem.200447(5);1175-1182;##等，J.Med.Chem.2006K.R.Romines等，J.Med.Chem.200649(2):727-739;C.L.Webster等，WO01/17982),P.Bonneau等于2006年3月30日在US20060069261中公開了4-{4-[2-(2-苯曱酰基-苯氧基)-乙?；?^]-苯基}-2，2-二曱基-丁-3-炔酸化合物3，它們?yōu)镠IV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。45:X=麗，O'S6R-氫、鹵素R'-氯、溴、烷基、環(huán)烷基烷氧基p達(dá)溱酮非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑4已經(jīng)公開在J.P.Dunn等于2007年3月13日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)7，18，718中以及丄P.Dunn等于2005年3月22日提交的美國(guó),^開號(hào)2005021554中。5-芳烷基-2,4-二氫-[l，2，4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-l，3，4巧悉二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[l，3，4]噻二唑-2-酮非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑5已經(jīng)公開在丄P.Dunn等于2007年4月24日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)7,208,509中以及J.P.Dunn等于2005年6月27日提交的美國(guó)/〉開號(hào)20060025462中。相關(guān)化合物公開在Y.D.Saito等的美國(guó)序列號(hào)60/722,335。苯基乙酰胺非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑6已經(jīng)公開在J.P.Dunn等于2007年1月27日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)7,166,738中，采用苯基乙酰胺化合物治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法已經(jīng)^Hf在J.P.Dunn等于2005年10月27曰7>布的美國(guó)公開號(hào)20050239880中；T.Mirzadegan和T.Silva于2007年4月19日公布的美國(guó)公開號(hào)20070088053中；Z.K.Sweeney和T.Silva于2007年4月19日公布的美國(guó)^Hf號(hào)20070088015。這些z^開以其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。在2006年6月26日公開的WO2006/067587中，L.H.Jones等>5^開了聯(lián)芳醚衍生物7以及含有它們的組合物，它們與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，并且為該酶的調(diào)節(jié)劑，尤其是其抑制劑。在2007年1月25日公布的美國(guó)專利公開2007/0021442中，S.A.Saggar等公開了二苯基醚HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明涉及式I及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R'為氟或氫；R2為氫、氯、溴、C,.3烷基、C3-s環(huán)烷基或Cw烷氧基；X1為O或S;乂2為氯、溴、M、d.3烷氧基、C3-5環(huán)烷基或C"鹵代烷基；RS選自下列基團(tuán)d—6烷基、C,-3卣代烷基、d-6烷氧基、C"囟代烷氧基、Cw環(huán)烷基、鹵素和氰基；R4為SONHR5aR6a、COX4、X"為OH或NR5bR6b;OCC(Me)2R8、Al或A2;R&和R"(i)彼此獨(dú)立，F(xiàn)^和R"之一為氬或Cw烷基，R5a和R"另一個(gè)選自氫、C!-6烷基和-C(-0)R人或者(ii)與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選被羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺取代；或者(iii)一起為(CH2)2-X3-(CH2)2;R5b和R6b(i)獨(dú)立選自氫、d—6烷基、Q-6羥基烷基、烷基、(CH2)rNR5cR6c(其中r為2-6)和S02-C"烷基；(ii)與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜革環(huán)，所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選被羥基、氣基、Cw烷基胺或d.3二烷基胺取代；或者(iii)一起為(CH2)2X3(CH2)2;和R、i)獨(dú)立選自氫和d.6烷基；(ii)與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜革環(huán)任選被羥基、氨基、CV3烷基胺或d.3二烷基胺取代，或(iii)一起為(CH2)2X3(CH2)2;RSd和！^d在各種情況下獨(dú)立為氫、d-6烷基、C"羥基烷基或C"羧乂3為O、S(0)p或NR";R7為氫或C,—6烷基；R8為OH、NR5dR6d、C02H、CONR5dR5d或C(=0)NR9aC(=NR9b)NR9cR9d;R9a、R9b、R"和R9d為(i)獨(dú)立為氫或d-6烷基，或(ii)R9a和R9d獨(dú)立為氫或Cw烷基，并且R9b和R9c—起為C2-4亞烷基；R"為氫、Cp6烷基或d—6酰基；p為0-2。式I化合物能夠抑制H1V逆轉(zhuǎn)錄酶，提供了預(yù)防和治療HIV感染以及治療AIDS和/或ARC的方法。HIV容易發(fā)生基因編碼突變，導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)當(dāng)前可選治療敏感性降低的病毒林。本發(fā)明還涉及含有式I化合物的組合物，其用于預(yù)防和治療HIV感染以及治療AIDS和/或ARC。本發(fā)明還涉及式I化合物，所述式1化合物用于單一療法或與其它抗病毒藥物的聯(lián)合治療。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5e、RSd、R6a、R6b、R6e、R6d、R7、R8、R9a、R9b、R9e、R9d、R1Q、X1、X2、X3、X4、r和p如上文中所定義。術(shù)語(yǔ)"如上文中所定義"是指在本發(fā)明概述中給出的每一個(gè)基團(tuán)的最廣義的定義。在下面其它實(shí)施方案中，每個(gè)實(shí)施方案中的沒(méi)有明確定義的取代基保留了本發(fā)明概述中給出的最廣義的定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了其中114為S02NHRSaR"或coxa的式i化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了其中X'為O、Ri為氟、議3為氯、溴或曱基并且R4為S02NHR5aR6a的式I化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中x'為o，X2為氯、溴、二氟曱基或氰基，Ri為氟，W為曱基、乙基、甲氧基、氯或溴，議3為氯、溴或曱基，且R4為S02NHR5aR6a。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中f為o，X2為氯、溴、二氟甲基或氰基，W為氟，W為甲基、乙基、甲氧基、氯或溴,R3為氯、溴或甲基，議4為S02NHR5aR6a,1153為氫，R6a為氫或R7C(=0),且R7為Cwo烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中^為0，R1為氟，R3為氯、溴或曱基，且議4為CONR5bR6b。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中x'為o，X2為氯、溴、二氟甲基或氰基，Ri為氟，W為甲基、乙基、曱氧基、氯或溴，R3為氯、溴或甲基，且R4為CONR5bR6b。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中f為S，X2為氯、溴、二氟曱基或氰基，Ri為氟，W為甲基、乙基、曱氧基、氯或溴，R3為氯、溴或曱基，且114為S02NHR5aR6a或COX4。16在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中乂2為二氟甲基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中乂2為二氟曱基，且R4為S02NHR5aR6a或COX4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式i化合物，其中xi為o，X2為二氟甲基，Ri為氟，W為甲基、乙基、曱氧基、氯或溴，W為氯、溴或甲基，且114為S02NHR5aR6a。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中Xi為0，R1為氟，113為氯、溴或甲基，且R4為-OCC(Me)2R8。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中X'為0，R1為氟，R3為氯、溴或甲基，R4為-C三CC(Me)2R8，且R8為C02H。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中XJ為0，R1為氟，R3為氯、溴或甲基，R4為-OCC(Me)2R8，且議8為1^115(1。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中X'為0，R1為氟，R"為氯、溴或甲基，且W為A1或A2。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中X'為O，X2為二氟甲基，W為氟，W為甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，1^為氯、溴或曱基，且R4為CONR5bR6b。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求12的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，H供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求15的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和至少一種選自下列的化合物HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防H1V感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求2的化合物和至少一種選自下列的化合物HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求12的化合物和至少一種選自下列的化合物HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求15的化合物和至少一種選自下列的化合物HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和至少一種選自下列的化合物齊多夫定、拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他賓、司他夫定、地拉韋定、依發(fā)韋侖(sustiva)、維樂(lè)命、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、茚地那韋、氨普那韋、洛匹那韋和恩夫韋地。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求2的化合物和至少一種選自下列的化合物齊多夫定、拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他賓、司他夫定、地拉韋定、依發(fā)韋侖(sustiva)、維樂(lè)命、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平、沙套那韋、利托那韋、那非那韋、茚地那韋、氨普那韋、洛匹那韋和恩夫韋地。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求12的化合物和至少一種選自下列的化合物齊多夫定、拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他賓、司他夫定、地拉韋定、依發(fā)韋侖(sustiva)、維樂(lè)命、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、茚地那韋、氨普那韋、洛匹那韋和恩夫韋地。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求15的化合物和至少一種選自下列的化合物齊多夫定、拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他賓、司他夫定、地拉韋定、依發(fā)韋侖(sustiva)、維樂(lè)命、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、茚地那韋、氨普那韋、洛匹那韋和恩夫韋地。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制mv逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求12的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求15的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制與野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相比具有至少一個(gè)突變的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制與野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相比具有至少一個(gè)突變的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制與野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相比具有至少一個(gè)突變的fflV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求12的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在HIV感染的宿主中抑制與野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相比具有至少一個(gè)突變的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權(quán)利要求15的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在被HIV菌林感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述菌林對(duì)依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋定的敏感性降低，所述方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在被HIV菌林感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述菌林對(duì)依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋定的敏感性降低，所述方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在被HIV菌株感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述菌林對(duì)依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋定的敏感性降低，所述方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求12的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在被HIV菌株感染的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述菌林對(duì)依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋定的敏感性降低，所述方法包括給予宿主治療有效量的權(quán)利要求15的化合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的藥用組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和至少一種栽體、賦形劑或稀釋劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了治療HIV感染或預(yù)防HIV感染或治療AIDS或ARC的藥用組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求2的化合物和至少一種載體、賦形劑或稀釋劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式I化合物的方法，該方法包括下列步驟(i)使得取代的3-氰基苯酚II與2,3，4-三氟硝基苯縮合，獲得聯(lián)芳基醚in;(ii)使得III與苯曱醛肝和堿在惰性溶劑中反應(yīng)，獲得苯酚IV;(iii)采用溴代乙酸烷基酯或相當(dāng)量的乙酸等價(jià)物將苯酚IV烷基化，獲得V;(iv)通過(guò)下面三步序列反應(yīng)將V中的硝基轉(zhuǎn)化為氯化物或溴化物VI(X二Cl或Br):將硝基還原為胺，將胺重氮化，將重氮基與氯化物或溴化物進(jìn)行置換反應(yīng)，任選在把催化劑存在下采用二烷基鋅置換如此形成的溴化物，獲得VI(X-烷基)；(v)將酯VI轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-氨磺酰苯胺(4-sulfamoyl-anilide)VII(R4=S02NHR5aR6a)或4氨基甲酰苯胺(4-carbamoyl-anilide)VII(R4=CONR5bR6b)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了選自表l中1-1至1-32的化合物。文中所用的術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"或"一種，，實(shí)體是指一個(gè)(種)或多個(gè)(種)該實(shí)體；例如，一種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)"一種，，("一個(gè)，，)、"一個(gè)(種)或多個(gè)(種)"和"至少一個(gè)(種)，，在文中可以互換孑吏用。除非另外定義，本文中所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域才支術(shù)人員所通常理解的意義。本文參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和材料。闡述藥理學(xué)通用原則的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman的"治療學(xué)的藥理學(xué)^出(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics),,,第10版"McGrawHillCompaniesInc.,紐約(2001)?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)牟牧虾?或方法實(shí)施本發(fā)明。然而，描述了優(yōu)選的材料和方法。除非另外說(shuō)明，在下面的說(shuō)明書和實(shí)施例中所使用的材料、試劑等可以獲自商業(yè)。無(wú)論在過(guò)渡階段或者在權(quán)利要求的實(shí)體中，本說(shuō)明書中所使用的術(shù)語(yǔ)"含有"和"包括，，可以理解為具有開放的意義。也就是說(shuō)，該術(shù)語(yǔ)可以理解為具有與術(shù)語(yǔ)"至少具有"或"至少包括，，相同的意義。當(dāng)在方法的范圍內(nèi)4吏21用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"包括"是指該方法至少包括所述的步驟，但也可以包括另外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物的范圍內(nèi)使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"包括"是指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是也可以包括另外的特征或組分。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"大約"是指近似的、在附近、粗略的或在周圍。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"約"與數(shù)值范圍結(jié)合使用時(shí)，它通過(guò)將該數(shù)值所給出上下邊界延伸而修飾該范圍。通常，術(shù)語(yǔ)"約，，在本文中用于修飾數(shù)值，該所述數(shù)值的上下限差異為20%?？梢岳斫?，文中所述的定義可以相互結(jié)合形成化學(xué)相關(guān)的組合，例如"雜烷基芳基"、"卣代烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基，，等。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"烷基"用作下面另一個(gè)術(shù)語(yǔ)的詞尾時(shí)，如在"苯基烷基"或"羥基烷基，，中，它可以理解為是指被1-2個(gè)選自其它特定名稱的取代基取代的如上所定義的烷基。因此，例如"苯基烷基"指具有1-2個(gè)笨基取代基的烷基，因此包括千基、苯基乙基和聯(lián)苯基。"烷基氨基烷基"為具有1-2個(gè)烷基氨n代基的烷基。"雍基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等等。因此文中所用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"用于定義下面所定義的雜烷基的亞類。術(shù)語(yǔ)-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。術(shù)語(yǔ)(雜)芳基是指芳基或雜芳基。本文中所使用的"任選的，，或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但不是必須發(fā)生，該描述包括所述事件或情況發(fā)生的例證以及所述事件或情況沒(méi)有發(fā)生的例證。例如，"任選取代的"是指該任選取代的基團(tuán)可以結(jié)合氬或取代基。術(shù)語(yǔ)"任選的鍵"是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。如果一個(gè)取代基被指定為"鍵"或"不存在"，則與該取代基連接的原子直接連接。當(dāng)任何變量(例如，R1、R4a、Ar、X1或Het)在任何描繪和描述本發(fā)明使用的或所要求的化合物的基團(tuán)中或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每一次出現(xiàn)時(shí)它的定義均獨(dú)立于其每一次其它出現(xiàn)時(shí)的定義。同樣，只有當(dāng)此類化合物產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是允許的。除非有相反地明確地說(shuō)明，本文中所述的所有范圍均包含在內(nèi)。例如，描述為含有"1-4個(gè)雜原子"的雜環(huán)是指可能含有1、2、3或4個(gè)雜原子的環(huán)。也可以理解，本文中所述的任何范圍包括在該范圍內(nèi)的其所有的亞類的范圍內(nèi)。因此，例如，描述為任選被"1-5個(gè)取代基"取代的芳基或雜芳基可以理解為包括其各種情況，任選被l-4個(gè)取代基、l-3個(gè)取代基、1-2個(gè)取代基、2-5個(gè)取代基、2-4個(gè)取代基、2-3個(gè)取代基、3-5個(gè)取代基、3-4個(gè)取代基、4-5個(gè)取代基、l個(gè)取代基、2個(gè)取代基、3個(gè)取代基、4個(gè)取代基和5個(gè)取代基取代的芳基。位于鍵末端的"*"或者鍵之間所繪的"——"是指與分子的其它部分連接的官能團(tuán)或其它化學(xué)基團(tuán)的連接點(diǎn)。因此，例如MeC(=0)OR4其中R4=*~<]或~j"<]>MeC(=0)O~<^|文中所用的術(shù)語(yǔ)"酰基"指式-C—0)R基團(tuán)，其中R如文中所定義為氫或低級(jí)烷基。d—3?；溉缥闹兴x的?；?，其中R為Cw烷基。文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"指含有1-10個(gè)碳原子的非支鏈或支鏈的飽和的單價(jià)烴基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文所述的"Cwo烷基"指包括1-IO個(gè)碳原子的烷基。文中所用的術(shù)語(yǔ)"氨基"、"烷基氨基"和"二烷基氨基"分別指-NH2、-NHR和-NR2，并且R為如上所定義的烷基。在二烷基部分與氮原子連接的兩個(gè)烷基可以相同或不同。文中所用的術(shù)語(yǔ)"M烷基"、"烷基M烷基"和"二烷基氨基烷基"分別指NH2(CH2)n-、RHN(CH2V和R2N(CH2)n-，其中n為1-10，R為如上文所定義的烷基。本文中所用的"C"烷基M"指烷基為d—6的M烷基。文中所用的術(shù)語(yǔ)"苯基氨基"指-NHPh,其中Ph表示被任選取代的苯基。文中所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，指含有3-8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。本文中所用的"C3-5環(huán)烷基"指在碳環(huán)中含有3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基。文中所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指-O-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，并包括它們的異構(gòu)體。本文中所用的"低級(jí)烷氧基，，指含有如前面所定義的"低級(jí)烷基，，的烷氧基。"Cwo烷氧基，，指其中烷基為Cwo的-O-烷基。文中所用的術(shù)語(yǔ)"氰基，，指碳通過(guò)三鍵連接至氮，即-C三N。文中所用的術(shù)語(yǔ)"硝基"指基團(tuán)-N02。文中所用的術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"指其中1、2、3或更多個(gè)氫原子被卣素取代的如上所定義的非支鏈或支鏈的烷基。本文中所用的"C,-3卣代烷基"指含有1-3個(gè)碳原子和1-8個(gè)卣素取代基的卣代烷基。實(shí)例為l-氟甲基、1-氯甲基、l-溴曱基、l-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴曱基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、二氟甲基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"囟代烷氧基，，是指-O-囟代烷基，其中鹵代烷基如本文所定義。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴或碘。文中所用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"和"烷氧基烷基"指如文中所定義的烷基，其中在不同碳原子上的1-3個(gè)氫原子分別被羥基或烷氧基替代。Cw羥基烷基指如文中所定義的Q—6烷基，其中在不同碳原子上的1-3個(gè)氫原子分別被羥基替代。文中所用的術(shù)語(yǔ)"C^羧基烷基"指如文中所定義的d-6烷基，其中在不同碳原子上的1或2個(gè)氫原子分別被羥基替代。其中Ra為皿烷基的如權(quán)利要求1中所使用的基團(tuán)NRaRb包括但不限于天然的M酸甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。術(shù)語(yǔ)"氮雜環(huán)丁烷"、"吡咯烷"、"哌啶，，和"氮雜萆，，分別是指4-、5-、6-或7-元環(huán)烷烴，其中一個(gè)碳原子被氮原子替代。除非另外說(shuō)明，本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指任選被一或多個(gè)(優(yōu)選l或3個(gè))獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯環(huán)羥基、疏代、、烷基、烷氧基、低級(jí)卣代烷氧基、烷硫基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺?；?、芳基亞磺酰基、烷基M磺酰基、芳基氨基磺?；⑼榛酋；被?、芳基磺?；被被柞；⑼榛被柞；投榛被鶗貂；?、芳基氨基曱?；?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基?；蛘撸龇蓟h(huán)的兩個(gè)相鄰原子可以被亞曱二氧基或亞乙二氧基取代。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"芳氧基"代表任選取代的酚。術(shù)語(yǔ)"惰性有機(jī)溶劑"或"惰性溶劑，，是指在與^目關(guān)的描述中的反應(yīng)條件下溶劑為惰性的。在苯甲醛脬與堿反應(yīng)的情況下，惰性溶劑為既無(wú)酸性質(zhì)子也不會(huì)是與三氟硝基苯反應(yīng)的溶劑。惰性溶劑的實(shí)例包括醚溶劑和烴。術(shù)語(yǔ)"堿，，是指具有足夠強(qiáng)度能夠?qū)⒎覫I去質(zhì)子化的有機(jī)或無(wú)枳減。此類堿的實(shí)例有許多并且為本領(lǐng)域中公知的。溴代乙酸烷基酯的乙酸合成等價(jià)物為在a-碳上具有離去基團(tuán)的乙酸衍生物，該離去基團(tuán)能夠被酚鹽置換。盡管該反應(yīng)在本文中采用溴乙酸乙酯進(jìn)行舉例說(shuō)明，但是，同樣也可以采用其它酯。酯也可以采用酰胺替代，包括本文中所述的酰苯胺(anilide)衍生物。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"野生型"指在正常群體(尚未暴露于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)中天然存在的具有優(yōu)勢(shì)基因型的HIV病毒株。文中所用的術(shù)語(yǔ)"野生型逆轉(zhuǎn)錄酶"指由野生型病毒林表達(dá)的逆轉(zhuǎn)錄酶，它已經(jīng)被測(cè)序并保藏于SwissProt數(shù)據(jù)庫(kù)中，保藏號(hào)為P03366。文中所用的術(shù)語(yǔ)"敏感性降低"指在相同實(shí)驗(yàn)體系中，與野生型病毒展現(xiàn)出的敏感性相比，特定病毒分離抹的敏感性改變了約IO倍或更多。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"核香和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑"("NRTI"s)指抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苦類和核苷酸類及其類似物，所述酶能夠催化病毒基因組HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA的轉(zhuǎn)變。RTI和PI抑制劑研發(fā)的最新先艮已經(jīng)有綜述F.M.Uckun和O.J.D，Cruz，Exp.Opin.Ther.Pat.200616:265-293;L.Menendez-Arias,Eur.Pharmacother.200694-96和S.Rusconi和O.Vigano,FutureDrugs20063(l):79-88。典型的適當(dāng)NRTIs包括齊多夫定(AZT;RETROVIR);地達(dá)諾新(ddl;VIDEX);扎西他濱(ddC;HIVID);司他夫定(d4T;ZERIT);拉米夫定(3TC;EPIVIR);阿巴卡韋p(ZIAGEN);阿德福韋酯(adeibvirdipivoxil)[二(POM)國(guó)PMEA;PREVON];羅布卡韋(lobucavir)(BMS-180194),7>開于EP-0358154和EP-0736533的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；BCH-10652,BiochemPharma開發(fā)的一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；TrianglePharmaceuticals開發(fā)的拉米夫定(emitricitabine)[(-)畫FTq;許可給VionPharmaceuticals的P-L-FD4(也稱為p-L-D4C并命名為p-L-2'，3'-雙脫氧-5-氟-胞苷)；DAPD，公開于EP-0656778的(-)-p-D-2，6-二氨基-噤呤二氧戊環(huán)并許可給TrianglePharmaceuticals的嘌呤核香；以及洛德腺苦(FddA),9-(2，3-雙脫氧-2-氟-p-D-蘇-呋喃戊糖)腺嘌呤，由U.S.Biosciencelnc.開發(fā)的噤呤類酸穩(wěn)定性逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。典型的適當(dāng)?shù)腘NRTIs包括奈韋拉平(BI-RG-587;VIRAMUNE);地拉韋定(BHAP,U-卯152;RESCRIPTOR);依法韋侖(DMP-266;SUSTIVA);PNU-142721,由輝瑞開發(fā)的呋喃并吡吱-碌u代-嘧咬；AG-1549(先前為Shionogi#S-1153);在WO96/10019中公開的5-(3，5-二氯代苯基)-硫代-4-異丙基-l-(4-吡啶基)甲基-lH-咪唑-2-基曱基碳酸酯；MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(1-曱基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH，3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B，公開于美國(guó)專利號(hào)5，489，697中的香豆素衍生物。本文中所用術(shù)語(yǔ)"蛋白酶抑制劑"("PI")指HIV-1蛋白酶抑制劑，所述酶是病毒多聚蛋白前體(例如病毒GAG和GAGPol多聚蛋白)蛋白水解性裂解為在傳染性HIV-1中發(fā)現(xiàn)的個(gè)體功能蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結(jié)構(gòu)、高分子量(7600道爾頓)和基本的肽性質(zhì)的化合物，例如CRIXIVAN⑧，以及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT⑧。典型的適當(dāng)Pis包括沙奎那韋(Ro31-8959;INVIRASE;FORTOVASE);利托那韋(ABT-538;NORVIR);茚地那韋(MK-639;CRIXIVAN);奈非那韋(AG-1343;VIRACEPT);氨普那韋(141W94;AGENERASE);TMC114(地瑞那韋，PREZISTA);拉西那韋(BMS-234475);DMP-450，由TrianglePharmaceuticals開發(fā)的環(huán)脲；BMS-2322623,由Bristol-MyersSquibb開發(fā)的第二代HIV-1PI的氮雜肽;由Abbott開發(fā)的ABT畫378;以及AG-1549,由AgouronPharmaceuticals,Inc.開發(fā)的咪唑氨基曱酸酯。潘它夫西地(Pentafuside)(FUZEON⑧)，一種36-氨基酸的合成肽，它能夠抑制HIV-1與耙膜融合。潘它夫西地(3-100mg/天)以sc輸注或注射的方式與依法韋侖和2種PI's—起給予對(duì)三聯(lián)療法耐受的HIV-1P曰性患者；優(yōu)選100mg/天。FUZEON能夠在病毒包膜上與GP41結(jié)合，阻止了病毒外殼侵入小孔的產(chǎn)生，從而使其無(wú)法自細(xì)胞逸出。通過(guò)糖蛋白(Env)包封的病毒與CD-4抗原的高親和力相互作用，病毒HIV-1能夠感染單核-巨嗜細(xì)胞系細(xì)胞和輔助細(xì)胞T-細(xì)胞胸腺依賴性細(xì)胞。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD-4抗原是必需的，但是對(duì)于細(xì)胞侵入而言不足，因而需要至少一種其它表面蛋白感染細(xì)胞(E.A.Berger等，Ann.Rev.Immunol.199917:657-700)。隨后發(fā)現(xiàn)兩種趨化因子受體CCR5或CXCR4受體與CD4一起為共-受體，它們是人免疫缺陷病毒(HIV)感染細(xì)胞所必需的。與CCR5結(jié)合的拮抗劑能夠阻止病毒融合。Maraviroc(Pfizer)為CCR5拮抗劑，它將4艮快被FDA批準(zhǔn)。Pfizer研發(fā)的Vicriviroc(Schering)處于研發(fā)后期階段。許多其它公司也有處于各種開發(fā)階段的研究項(xiàng)目(參見(jiàn)，例如A.Palani和J.R.Tagat，J.Med.Chem.200649(10):2851-2857;P.Biswas等Expert.Opin.Investig.Drugs200615(5):451-464;W.Kazmierski等BiorgMed.Chem.200311:2663-76)。已上市的CCR5拮抗劑有可能與NNRTIs、NRTTs和PIs聯(lián)合應(yīng)用。附著抑制劑能夠有效阻斷病毒包封蛋白與趨化因子受體或CD幼蛋白的相互作用?！猅NX-355為人類化的IgG4單克隆抗體，它能夠在CD4的域2上與構(gòu)寸象表位結(jié)合(L.C.Burkly等，J.Immunol.1992149:1779-87)。TNX-355可以抑制CCR5-、CXCR4-和雙重/混和熱帶HIV-1菌林的病毒附著(E.Godofsky等，對(duì)抗CCR5、CXCR4和雙重?zé)釒Х蛛x物的人類化的抗-CD4單克隆抗體(TNX-355)的體外活性以及與恩夫韋地的協(xié)同作用(InVitroActivityoftheHumanizedAnti-CD4MonoclonalAntibody,TNX-355,againstCCR5，CXCR4，andDual-TropicIsolatesandSynergywithEnfuvirtide),第45屆抗菌劑和化療跨學(xué)科年會(huì)(45thAnnualInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(ICAAC)).2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#273844;D.Norris等，在有HIV-治療經(jīng)歷的患者中，與優(yōu)化背景方案(OBR)聯(lián)合應(yīng)用的TNX-355較OBR單獨(dú)使用具有較強(qiáng)的活性(TNX-355inCombinationwithOptimizedBackgroundRegime(OBR)ExhibitsGreaterAntiviralActivitythanOBRAloneinHIV-TreatmentExperiencedPatients),第45屆抗菌劑和化療跨學(xué)科年會(huì)(ICAAC).2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#4020.)。包括抗體、可溶性受體和其生物學(xué)活性片段的大分子療法已經(jīng)成為常規(guī)低分子量藥物療法的越來(lái)越重要的補(bǔ)充(O.H.Brekke和I.Sandlie7V",f/re7eWewZ)&cov.20032:52-62;A.M.ReichertyVfl^/re200119:819-821)。具有高特異性和親和性的抗體可以靶向至病毒細(xì)胞融合所必需的細(xì)胞外蛋白質(zhì)上。CD4、CCR5和CXCR4已成為抑制病毒融合的抗體的靼點(diǎn)。V.Roschke等(特異性拮抗CCR5并阻斷HIV-1侵入的一組新的人單克隆抗體的鑒定(CharacterizationofaPanelofNovelHumanMonoclonalAntibodiesthatSpecificallyAntagonizeCCR5andBlockHIV岡lEntry)),第45屆抗菌劑和化療跨學(xué)科年會(huì)(7C4^C)。2004年10月29日，華盛頓DC.摘要#2871)已公開了結(jié)合至CCR5受體并抑制HIV侵入表達(dá)CCR5受體的細(xì)胞的單克隆抗體。L.Wu和C.RMacKay在2001年5月30日提交的美國(guó)序列號(hào)09/870,932中公開了單克隆抗體5C7和2D7,它們能夠以抑制HIV感染細(xì)胞的方式結(jié)合至CCR5受體上。W.C.Olsen等(丄Wro/.199973(5):4145-4155)公開了單克隆抗體，該單克隆抗體能夠抑制(i)HIV-l細(xì)胞侵入；(ii)HIV-l包膜介導(dǎo)的膜融合，(iii)gp120與CCR5結(jié)合，和(iv)CC-趨化因子活性。Murga等(笫三屆關(guān)于HIV發(fā)病機(jī)制和治療的IAS會(huì)議(IASConferenceonHIVPathogenesisandTreatment),摘要TuOa.02.06.，2005年7月24-27日，RiodeJaneiro,布魯塞爾)已經(jīng)公開了抗-CCR5抗體Pro140和低分子量CCR5拮抗劑之間的協(xié)同作用。已經(jīng)分離得到抑制HIV-1細(xì)胞侵入的抗-CCR5抗體，并由M.Brandt等人公開在2006年3月31日提交的美國(guó)序列號(hào)11/394,439中。其它可以用于HIV治療的抗病毒藥物包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、潘它夫西地。羥基脲(Droxia)是一種核糖核苷三磷酸還原酶(該酶與T細(xì)胞活化有關(guān))抑制劑，其由NCI發(fā)現(xiàn)，并由百時(shí)美施貴寶(Bristol-MyersSquibb)進(jìn)行開發(fā)；在臨床前研究中，它表現(xiàn)出對(duì)地達(dá)諾新的活性有協(xié)同作用，并已與司他夫定一起進(jìn)行了研究。IL-2公開在AjinomotoEP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美國(guó)專利號(hào)RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4，752，585和4,949,314中，并可得自ChironCorp.,商品名為PROLEUKJ^^(阿地白介素)，為用于靜樂(lè)嫌注或sc給藥的凍干粉。IL-12公開在W096/25171中，并可得自羅氏(Roche)和惠氏制藥(WyethPharmaceuticals)。利巴韋林，1,p-D-吹喃核糖基-lH-l，2，4-三唑-3-曱酰胺，被描述在美國(guó)專利號(hào)4,211,771中，并可得自ICN制藥(ICNPharmaceuticals)。本申請(qǐng)中所用的縮寫包括乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮二異丁腈(AIBN)、l-N-羥基苯并三唑(HOBT)、大氣壓(Atm)、高效液相色鐠(HPLC)、9-硼雜雙環(huán)[3.3.1壬烷(9-BBN或BBN)、曱基(Me)、叔丁氧羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC20)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC1)、千基(Bn)、間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、曱醇(MeOH)、千氧基羰基(cbz或Z)、熔點(diǎn)(mp)、^J-二咪唑(CDI)、MeS02-(甲磺?；騇s)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、質(zhì)謙(ms)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔丁醚(MTBE)、二亞芐基丙酮(Dba)、N-氛基酸酐(NCA)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0壬-5-烯(08]\)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一-7-烯(DBU)、N-曱基嗎啉(NMM)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯鉻酸吡咬輸鹽(PCC)、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、重鉻酸吡咬輸鹽(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、室溫(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或^BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(E^N或TEA)、N，N-二曱基甲酰胺(DMF)、三氟曱磺酸酯或CF3S02-(Tf)、二甲亞砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、l，l'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、2，2，6,6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、l,l'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、薄層色譜法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氬呔喃(THF)、乙醚(EtjO)、三甲基曱硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、對(duì)曱苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)、4-Me-C6H4S02-或?qū)踺v酰基(Ts)、異丙基(/-Pr)、N-氨基甲酸乙酉旨-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。當(dāng)在烷基基團(tuán)中使用時(shí)，包含前綴正(n)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的傳統(tǒng)命名法具有它們的慣用意義(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有才幾化學(xué)命名法(油附ewc/fl似reOgfl附'cC7i柳/s外」，IUPAC1979PergamonPress,牛津)。本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面所述的說(shuō)明性合成反應(yīng)方案中所述的各種方法制備。用于制備這些化合物的原料和試劑通?？傻米怨┴浬?例如奧德里奇化學(xué)公司(AldrichChemicalCo.))，或按照下面文獻(xiàn)中所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員7>知的方法制備例如用于有才幾合成的Fieser和Fieser試劑(FieserandFieser，sReagentsfororganicSynthesis);Wiley&Sons:紐約，第1-21巻；R.C.LaRock，有機(jī)轉(zhuǎn)化概覽(ComprehensiveOrganicTransformations),第2版，Wiley-VCH，紐約，1999;有機(jī)合成概覽(ComprehensiveOrganicSynthesis),B.Trost和I.Fleming(主編)第1-9巻，Pergamon，牛津，1991;雜環(huán)化學(xué)扭無(wú)覽(ComprehensiveHeterocyclicChemistry),A.R.Katritzky和C.W.Rees(主編)Pergamon，牛津，1984，第1-9巻；雜環(huán)化學(xué)概覽II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主編)Pergamon，牛津，1996，笫1-11巻；有機(jī)反應(yīng)(OrganicReactions)，Wiley&Sons:紐約，1991，第l-40巻。下面的合成反應(yīng)方案僅用于舉例說(shuō)明一些可以用于合成本發(fā)明化合物的方法，可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種改變，本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請(qǐng)的公開內(nèi)容將可進(jìn)行這些改變。如果需要的話，可以用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)方案中的原料和中間體，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等。此類物質(zhì)可以用常規(guī)方法鑒定，包括物理常數(shù)和光i普數(shù)據(jù)。除非有相反的說(shuō)明，本文中描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體環(huán)境中、大氣壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度優(yōu)選約-78。C至約150°C、更優(yōu)選約O'C至約125°C、最30優(yōu)選并通常為約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20。C。雖然下面方案中的某些化合物釆用通用取代基表述；然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，R基團(tuán)的性質(zhì)可以加以改變以得到各種本發(fā)明的化合物。而且，反應(yīng)條件是示例性的并且可代替的條件也是眾所周知的。下面實(shí)施例中的反應(yīng)順序不意味著要限制權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的范圍。本發(fā)明所包含的并在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例在下列表格中提供。提供下面的這些實(shí)例和制備方法，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將其理解為限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)理解為它們僅是說(shuō)明性和代表性的。通常，本申請(qǐng)中所用的命名法M于AUTONOMv,4,0(產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstdn研究所的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng))的命名法。如果描畫的結(jié)構(gòu)和所給出的該結(jié)構(gòu)的命名之間有差別的話，優(yōu)先以描畫的結(jié)構(gòu)為才艮據(jù)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>本發(fā)明化合物可以自4-硝基-3-芳基氧基苯酚(18)制備(方案A)，該酚可以通過(guò)兩個(gè)步驟自2，3,4-三氟硝基苯或2，4-二硝基苯制備，所迷步驟包括通過(guò)適當(dāng)取代的苯酚的2-氟的親核芳族置換以及隨后苯甲醛肟的4-氟置換，其反應(yīng)條件應(yīng)導(dǎo)致N-O鍵的斷裂(R.D.Knudsen和H.R.Snyder,J.Org.Chem.197439(23):3343-3346)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，該反應(yīng)可以采用具有不同取代和區(qū)域化學(xué)的各種類型的酚。本文中公開的硫醚可以通過(guò)烷基巰基乙酸的氟的直接置換而制備。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>已知氟硝基芳族化合物對(duì)軟親核試劑(softnudeophiles)的親核攻擊非常敏感。氟取代基通常較其它囟素取代基更不穩(wěn)定。硬親核試劑(如水和氫氧化物)不能置換氟化物，而軟親核試劑(如酚類、咪唑類、胺類、硫醇類和某些酰胺類)即^[吏在室溫下也可以進(jìn)行溫和的置換反應(yīng)(D.Boger等，Biorg.Med.Chem.Lett.200010:1471-75;F.Terrier"親核芳族置換反應(yīng)確'基的影響(NucleophilicAromaticDisplacement:TheInfluenceoftheNitro)",VCHPublishers,紐約，NY1991)。在1994年3月8日授權(quán)的US5,292,967中，T.Papenfuhs等公開了通過(guò)采用堿金屬氳氧化物和堿土金屬氫氧化物處理12從而以良好收率和高選擇性制備2,3-二氟-6-硝基-苯酚的方法。J.H.Marriott等(J.Chem.Soc.PerkinI20004265-4278>^開了在相轉(zhuǎn)移條件下(DCM/aqNaOH/Bu4N+HS047RT)將堿金屬醇鹽以優(yōu)勢(shì)加成到五氟-硝基-苯的對(duì)位。2，4-二氟-硝基-苯通過(guò)非區(qū)域選擇性反應(yīng)獲得對(duì)位和鄰位的置換。已有報(bào)道，甲醇鈉與2，3，4-三氟硝基苯在甲醇中的反應(yīng)獲得了相應(yīng)的2-和4-單曱氧基以及2，4-二甲氧基衍生物的不可分離混合物(P.M.O'Neill等，丄Med.Chem.199437:1362-70)。通過(guò)胺親核試劑對(duì)2，4國(guó)二氟硝基苯的鄰-氟的置換也已經(jīng)有報(bào)道(W.C.Lumma，Jr.等，J.Med.Chem.198124:93-101)。本發(fā)明化合物在苯氧基乙酸的4-位上可以具有多種取代基，通過(guò)Sandmeyer反應(yīng)可以采用硝基以引入其它取代基。方案A表述了通過(guò)硝基還原、將獲得的胺重氮化并采用鹵素置換而引入鹵素基團(tuán)。當(dāng)卣素為溴時(shí)，把介導(dǎo)的置換反應(yīng)可以引入烷基取代基。硝基還原可以采用各種已知的還原試劑進(jìn)行。例如活化的金屬，例如活化的鐵、鋅或錫(例如通過(guò)采用稀酸溶液如稀鹽酸洗滌4失粉而制備)。該還原反應(yīng)也可以在氫氣環(huán)境中、在惰性溶劑存在下、在能夠有效催化氫化反應(yīng)的金屬(例如鉑或鈀)存在下進(jìn)行。用于將硝基化合物還原為胺的其它試劑包括A1H3-A1C13、肼和催化劑(TiCl3、Al-NiCl2-THF、甲酸和Pd/C)以及硫化物(例如NaHS、(NH4)2S)或多硫化物(即Zimi反應(yīng))。芳族硝基可以在催化劑(例如NiCl2和CoCh)存在下采用NaBH4或BEb還原。因此，例如，還原可以在下列條件下通過(guò)加熱硝基化合物而進(jìn)行在足夠活化的金屬(例如鐵)和溶劑或稀釋劑(例如H20和醇，如MeOH或EtOH)存在下，溫度范圍為50-150°C，最好于約70'C。(J，March,高等有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry),JohnWiley&Sons:紐約，NY，1992，第1216頁(yè))。芳基胺向芳基卣化物的轉(zhuǎn)化通過(guò)胺的重氮化反應(yīng)、獲得的重氮鹽基團(tuán)采用卣化物置換在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。芳基胺的重氮化反應(yīng)通過(guò)采用亞硝酸處理胺而完成，通常于0-10。C采用亞硝酸鈉處理胺的稀鹽酸溶液而形成。如果氯化物平衡離子不合需要，則可以采用其它無(wú)機(jī)酸，例如硫酸和磷酸。胺的重氮化反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑(例如HOAc、MeOH、EtOH、甲酰胺和DMF)中、在亞硝酸酯(例如亞硝酸丁基酯和亞硝酸戊基酯)存在下進(jìn)行(K.Schank，"重氮鹽和重氮基團(tuán)化學(xué)，，中的"重氮鹽基團(tuán)的獲得"(Preparationofdiazoniumgroups,InThechemistryofdiazoniumanddiazogroups),第2部分；S.Patai，Ed.;JohnWiley&Sons:紐約，NY，1978,第647-648頁(yè))。獲得的重氮鹽向氯化物或溴化物的轉(zhuǎn)化可以在HCl/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中進(jìn)行。芳基溴化物和氯化物也可以自芳族伯胺制備通過(guò)采用亞硝酸叔丁基酯和無(wú)水CuCl2或CuBr2于65。C處理胺，或者采用硫代亞硝酸叔丁基酯或者硫代亞硝酸叔丁基酯和CuCl2或CuBr2于室溫下處理胺。(J.March,高等有機(jī)化學(xué)，JohnWiley&Sons:紐約，NY,1992，第723頁(yè))。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物在苯氧基乙酸的4位上被龍基或環(huán)烷基取代。烷基和鏈烯基可以采用有機(jī)鋅卣化物、二烷基鋅或二鏈烯基鋅與囟代芳烴的Negishi偶合反應(yīng)而引入，芳基三氟曱磺酸酯為將烷基連接至芳烴的有效試劑(E,I.Negishi，Acc.Chem.Res.198215:340-348)。該反應(yīng)通過(guò)把Pd(0)催化，4巴優(yōu)選連接至二齒配體，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2。(J.M.HerbertTetrahedronLett.200445:817-819)。該反應(yīng)通常在惰性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，常用的醚溶劑包括二氧六環(huán)，DME和THF也是適當(dāng)?shù)?。該反?yīng)通常在升高的溫度下進(jìn)行。采用Negishi反應(yīng)引入甲基和乙基取代基。通過(guò)兩步反應(yīng)引入4-環(huán)丙基取代基乙烯基三甲基錫介導(dǎo)的溴化物的置M應(yīng)，將獲得的鏈烯烴進(jìn)行環(huán)丙烷化。通過(guò)Pd(OAc)2催化的重氮曱烷的環(huán)加成反應(yīng)，進(jìn)行該環(huán)丙烷化反應(yīng)。其它環(huán)丙烷化反應(yīng)條件在本領(lǐng)域中為已知的，均適合于該底物。在堿存在下，采用獲自商業(yè)的卣代乙酸烷基酯將酚烷基化，可以容易地引入乙酸。獲得的乙酯的水解、轉(zhuǎn)化為酰氯以及與苯胺的縮合均可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。酰胺可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)孽０坊椒ㄗ韵鄳?yīng)的酯或羧酸制備。制備此類化合物的一個(gè)方法為將酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后采用氫氧化銨或適當(dāng)?shù)陌诽幚砘衔?。例如，酯采用醇的堿溶液(例如乙醇的KOH或LiOH溶液)(約10%摩爾過(guò)量)于室溫下處理約30分鐘。除去溶劑，將殘留物溶于有機(jī)溶劑例如乙醚，采用二烷基甲酰胺和過(guò)量的草酰氯處理。所有這些均于適度降低的溫度下進(jìn)行，溫度范圍為約-10至IO'C。然后將獲得的溶液于降低的溫度下攪拌l-4小時(shí)。除去溶劑獲得殘留物，將其溶于惰性有機(jī)溶劑(例如，DCM、EtOAc、THF或曱苯)中，冷卻至約0。C，采用濃氫氧化銨或適當(dāng)?shù)陌诽幚?。必需采用過(guò)量的胺，因?yàn)榉磻?yīng)產(chǎn)生HC1，能夠形成非反應(yīng)性銨鹽?；蛘?，在反應(yīng)中采用三烷基胺或吡咬作為堿與反應(yīng)過(guò)程中形成的HC1反應(yīng)。將獲得的混合物于降低的溫度下攪拌1-4小時(shí)。或者，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，酰氯的酰胺化反應(yīng)可以在含水有機(jī)溶劑中、在堿金屬碳酸鹽和適當(dāng)?shù)陌反嬖谙?Schotten-Bauman條件)進(jìn)行。或者，酸可以用1當(dāng)量的適當(dāng)?shù)呐己显噭┗蛎撍噭?例如EDCI、CDI或DCC)活化。能夠提高偶合效率的多種添加劑已經(jīng)被鑒別，包括1-幾基苯并三唑和3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-l，2，3-苯并三噢(W.K6nig和R.GeigerChem.Ber.1970788:2024和2034)、N-羥基琥珀酰亞胺(E,Wunscli和F.Drees，Chem.Ber,196699:110)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(L.A.CarpinoJ.Am.Chem.Soc.1993115:4397-4398)。脫水偶合反應(yīng)的方法在肽合成領(lǐng)域中已有深入研究，這些方法可以在本文中采用。這些方法已有綜述，參見(jiàn)例如,M.Bodanszky，肽合成原理(PrinciplesofPeptideSynthesis),SpringerVerlag，紐約，1993;P.Lloyd-Williams和F.Albericio，肽和蛋白質(zhì)合成的4t學(xué)方法(ChemkalMethodsfortheSynthesisofPeptidesandProteins),CRCPress,BocaRaton,FL1997。L.H.Jones等在公布于2005年1月6日的美國(guó)公開號(hào)20050004129的實(shí)施例6-8中描述了3-氯-5-羥基-千腈的制備?？梢杂糜谥苽浔景l(fā)明化合物的其它酚的制備可以參考實(shí)施例(下文)。可以將本發(fā)明化合物配制在各種口服給藥的劑型和載體中。口服給藥可以以片劑、包衣片劑、糖衣片、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑形式進(jìn)行。當(dāng)釆用其它給藥途徑給藥時(shí)，本發(fā)明化合物是有效的，所述其它給藥途徑包括但不限于連續(xù)(靜脈滴注)胃腸外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和栓劑給藥途徑。優(yōu)選的給藥方式通常為采用方便的日劑量方案的口服給藥，所述方案可以根據(jù)疾病程度和患者對(duì)活性成分的響應(yīng)而調(diào)節(jié)。本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可以與一種或多種常規(guī)賦形劑、栽體或稀釋劑一起制成藥物組合物形式或單位劑型。所述藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，單位劑型可以包含任何適當(dāng)?shù)挠行Я?與將要應(yīng)用的預(yù)期日劑量范圍相當(dāng))的活性成分。藥物組合物可以以下面形式使用對(duì)于口服使用而言，以固體(例如片劑或填裝膠嚢)、半固體、散劑、緩釋制劑或液體(如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填裝的膠囊)使用；或?qū)τ谥蹦c或陰道施用而言，以栓劑形式使用；或?qū)τ谖改c外使用而言，以無(wú)菌注射液形式使用。典型的制36劑含有約5%至約95。/。的活性化合物(w/w)。術(shù)語(yǔ)"制劑"或"劑型"包括活性化合物的固體和液體制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，活性成分可以根據(jù)靶器官或組織、所需的劑量和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)以不同制劑形式存在。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"賦形劑"指可用于制備藥物組合物的化合物，通常是安全、無(wú)毒的并且無(wú)生物學(xué)上和其它方面不需要的性質(zhì)，包括對(duì)獸用和人類藥用而言是可接受的賦形劑。文中所用術(shù)語(yǔ)"賦形劑，，包括一種或多種此類賦形劑。術(shù)語(yǔ)化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"指藥學(xué)上可接受的并具有母體化合物預(yù)期藥理活性的鹽。這類鹽包括(l)酸加成鹽與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、疏酸、硝酸、磷酸等；與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸為例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲^t酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)2.2.2-辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基琉酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子替換或與有M結(jié)合而形式的鹽，所迷金屬離子例如為堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者與有才咸形成鹽，所述有才/U^例如為乙0醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-曱基葡糖胺等。N-酰基磺酰胺具有能夠被移除從而與有機(jī)或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子形成鹽的酸性質(zhì)子。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、馬來(lái)酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解，所有的藥學(xué)上可接受的鹽的稱謂包括該相同酸加成鹽的如文中所定義的溶劑加合形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。固體形式制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑和可M顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料。在散劑中，載體通常為微粉化的固體，它為含有微粉化的活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必需的粘合性能的載體以適當(dāng)比例混合，并壓制成所需形狀和大小。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。除了活性成分外，固體形式制劑可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然餘朱劑、^劑、增稠劑、增溶劑等。液體制劑也適于口服給藥，此類液體制劑包括乳劑、糖漿劑、酏劑、含水溶液劑和含水混懸劑。上述制劑包括在使用前立即轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制備，或者可以含有如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠的乳化劑。含水溶液劑可以如下制備將活性成分溶解在水中，并加入適當(dāng)?shù)闹珓⒊C味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。含水混懸劑可以通過(guò)將微粉化的活性成分^t在含有粘稠物質(zhì)的水中進(jìn)行制備，所述粘稠物質(zhì)例如為天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它廣為熟知的助懸劑。本發(fā)明化合物可以配制成用于胃腸外給藥(例如通過(guò)注射，如快速注射或連續(xù)輸注)的制劑，并可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)填裝的注射器、小容量輸注容器或加有防腐劑的多劑量容器中。所述組合物可以為下列形式如混懸劑、溶液劑或在油性或^、水溶媒中的乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液劑。油性或非水性栽體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配方成分，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或M劑?；蛘?，活性成分可以為散劑形式，所述散劑通過(guò)無(wú)菌分離滅菌固體或者冷凍干燥溶液得到，并在使用前用適當(dāng)?shù)娜苊?例如無(wú)菌無(wú)熱原的水)重構(gòu)。本發(fā)明化合物可以配制成用于表皮局部給藥的制劑，如軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩蛴米魍钙べN劑。例如可以用含水或油性基質(zhì)以及加入合適的增稠劑和/或凝膠劑來(lái)配制軟膏和霜?jiǎng)?。洗劑可以用含水或油性基質(zhì)來(lái)配制，通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、M劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部給藥的制劑包括含有在芳香基質(zhì)中的活性藥物的錠劑，所述基質(zhì)為常用的蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；含有在惰性基質(zhì)中的活性成分的軟錠劑，所述基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及含有在合適的液體載體中的活性成分的漱口劑。本發(fā)明化合物可以配制成栓劑給藥。先將低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物)熔化，然后例如通過(guò)攪拌將活性成分分歉均勻。然后將熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模具中，使其冷卻并固化。本發(fā)明化合物可以配制成用于陰道給藥的制劑。除了含有活性成分外，子宮托、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑還可以含有本領(lǐng)域中>^知的適當(dāng)?shù)哪切┰泽w。本發(fā)明化合物可以配制成鼻內(nèi)給藥制劑。通過(guò)常規(guī)方式例如滴管、吸管或噴霧，將溶液或混懸液直接應(yīng)用于鼻腔。該制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在后者以滴管或吸管給藥的情況下，通過(guò)給予患者適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧的情況，通過(guò)例如計(jì)量噴霧泵的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明化合物可以配制成氣霧劑給藥的形式，特別是用于呼吸道并包括鼻內(nèi)給藥的形式。該化合物通常具有很小的顆粒大小，例如五(5)微米或更小。這種顆粒大小可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方式獲得，例如孩￡粉化?；钚猿煞趾瓦m當(dāng)?shù)膾伾鋭?如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合適的氣體)一起形成加壓包裝。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可通過(guò)計(jì)量閥控制。或者活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基曱基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。在鼻腔內(nèi)粉末載體形成凝膠。粉末組合物可以為單位劑量形式，如明膠或鋁塑包裝的膠囊或藥筒，從而粉末可通過(guò)吸入器進(jìn)行給藥。當(dāng)需要時(shí)，可以采用腸溶衣制備制劑，以使得活性成分適于緩釋給藥或控釋給藥。例如，本發(fā)明化合物可以配制在透皮或皮下藥物傳遞裝置中。當(dāng)化合物的緩釋是必要的且患者M(jìn)治療方案是關(guān)鍵時(shí)，這些傳遞系統(tǒng)是有優(yōu)勢(shì)的。在透皮傳遞系統(tǒng)中的化合物通常附著在粘附在皮膚上的固體栽39體上。所關(guān)注的化合物還可以與滲透促進(jìn)劑(例如，Azone(l-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮))組合。通過(guò)手術(shù)或注射將緩釋傳遞系統(tǒng)植入皮下層中。皮下埋植劑將化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡膠)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。適當(dāng)?shù)闹苿┮约八幬镙d體、稀釋劑和賦形劑描述在"雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(及e薦'wg/ow:7^eiSWewce"m^iVfl"/cei^ar附flqv)1995，E.W.Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Eastern,Pennsylvania中。熟練的制劑科學(xué)工作者可以在本說(shuō)明書的教導(dǎo)下改進(jìn)所述制劑，以提供多種用于特殊給藥途徑的制劑，所述制劑不會(huì)使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或降4氐它們的治療活性。使本發(fā)明化合物更好地溶解在水或其它溶媒中的修飾可以例如通過(guò)較小的修飾(成鹽、酯化等)容易地實(shí)現(xiàn)，這些在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的熟知范圍內(nèi)。通過(guò)改變具體化合物的給藥途徑和給藥方案以使得本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)在患者中達(dá)到最佳效果，這也在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的范圍內(nèi)。文中所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指在個(gè)體中減輕疾病的癥狀所需的量。HIV感染的狀態(tài)可通過(guò)測(cè)量病毒載量(RNA)或監(jiān)測(cè)T細(xì)胞水平來(lái)監(jiān)測(cè)。在每種具體情況中，將根據(jù)個(gè)體需要調(diào)節(jié)劑量。所述劑量可以在很寬范圍內(nèi)根據(jù)許多因素而變化，所述因素例如所治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和一般健康狀況、待治療患者使用的其它藥物、給藥途徑和形式以及相關(guān)醫(yī)師的選擇和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服給藥而言，在單一治療和/或聯(lián)合治療中每天約0.01至約100mg/kg體重的日劑量是適當(dāng)?shù)摹?yōu)選的日劑量是每天約0.1至約500mg/kg體重，更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重，最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重。因此，對(duì)于70kg的人的給藥而言，劑量范圍是每天約7mg至0.7g。日劑量可以以單劑量或分劑量給藥，通常是每天l-5個(gè)劑量。通常，治療采用比化合物的最佳劑量小的較小劑量開始。此后，劑量以小的幅度增加，直到個(gè)體患者達(dá)到最佳療效。在治療本文中所述疾病中，一名普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)，根據(jù)個(gè)人知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容，能夠確定本發(fā)明化合物對(duì)于給定疾病和患者而言的治療有效量。4在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述活性化合物或鹽可以與另一抗病毒藥物(例如核香逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、另一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑)組合給藥。當(dāng)活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒藥物組合給藥時(shí)，活性可以增強(qiáng)并超過(guò)母體化合物的活性。當(dāng)治療為聯(lián)合治療時(shí)，此類治療可以與核普衍生物一起同時(shí)或依次給藥。因此，本文中所用的"同時(shí)給藥"包括在同一時(shí)間或不同時(shí)間給予所迷藥物。同時(shí)給予兩種或多種藥物可以通過(guò)含有兩種或多種活性成分的單一制劑實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)基本同時(shí)給予含有單一活性成分的兩種或多種劑型實(shí)現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本文中提及治療時(shí)，它可延伸至預(yù)防以及對(duì)已存在的病癥的治療，動(dòng)物治療包括人類治療以及其它動(dòng)物治療。此外，如文中所用，治療HIV感染還包括治療或預(yù)防與HIV感染有關(guān)或由其介導(dǎo)的疾病或病癥或者其臨床癥狀。藥物制劑優(yōu)選以單位劑型存在。在此類劑型中，將制劑再分為含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，所述包裝包含各獨(dú)立量的制劑，例如包裝(packeted)的片劑、膠嚢和在小瓶或安瓿中的散劑。而且，單位劑型還可以;U^嚢、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何上述形式。提供下面的這些實(shí)施例和制備方法，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將其理解為限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)理解為它們僅是i兌明性和代表性的。實(shí)施例12-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基j-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(I-l)步驟2CZ^步驟3CZ^28a:X=F28b:X=OH28c:X=OCH2C02Et步驟530a:X=NH:30b:X=Cl步驟7■32a:R=OH■32b:R=CI步驟9步驟IO1-1:R'=叫34:R'=NHCOEt1-24:R'=N一COEtNa步驟l—于0。C,將固體KOtBu(9.7g，1.05當(dāng)量)加至26(12.7g，83mmol)的THF(350mL)的溶液中。將混合物攪拌20min，加入2，3，4-三氟硝基苯(12，10mL，1.05當(dāng)量)將溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒗匣?h。將混合物倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)揮發(fā)物。獲得的固體自甲醇重結(jié)晶獲得28a。步驟2—向無(wú)水DMSO(125mL)中加入NaH(3.6g的55%懸浮液，2.1當(dāng)量)，將獲得的懸浮液加熱至70。C30min。將溶液自熱浴暫時(shí)移除，滴加苯曱醛肟(9.5g，2當(dāng)量)。將混合物于7(TC再攪拌30mhi。將稠密的黃色溶液冷卻至室溫，滴加28a(12.2g,39mmol)和DMSO(100mL)的溶液。將混合物加熱直到反應(yīng)溶液變得均勻。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2h，然后倒入水中。將獲得的混合物用乙醚萃取，干燥并蒸發(fā)獲得為固體的28b,將其自甲醇中重結(jié)晶(8.5g，70%)。步驟3-向溴乙酸乙酯(4.85g,1.5當(dāng)量)和28b(6.t)g,19.4mmol)的丙酮(60mL)溶液中加入無(wú)水K2C03(5.3g，2當(dāng)量)，將獲得的溶液加熱至60。C2h。蒸發(fā)除去大多數(shù)的丙酮，將獲得的產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)揮發(fā)物獲得固體，將其采用10。/oEt20/己烷研磨，獲得7.2g(95%)28c。步驟4-將28c(2.28g，5.79mmol)、乙酰丙酮酸釩(0.184g,0.12當(dāng)量)和5%Pd/C(0.525g，0.23wt/當(dāng)量)在THF(23mL)中的混合物在采用氣嚢保持的氫氣環(huán)境中攪拌。將懸浮液攪拌36h，經(jīng)CELITE⑧過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，42粗品產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜純化，采用30。/。EtOAc/己烷洗脫，獲得1.65g(78%)30a。步驟5-將亞硝酸叔丁基酯(0.674mL，1.3當(dāng)量)以及30a(1.60g，4.38mmol)和MeCN(8mL)的溶液順序加至加熱至60°C的LiC1(0.371g，2當(dāng)量)和CuCl2(0.765g,1.3當(dāng)量)的MeCN(22mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于60。C放置2h，然后采用1NHC1淬滅。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用170/oEtOAc/己烷洗脫，獲得1.06g(63%)30b。步驟6-將LiOH.H2O(0.378g，1.5當(dāng)量)和H20(23mL)的溶液滴加至冰冷的30b(2.31g,6.01mmol)和THF(39mL)的溶液中。30min.后，向反應(yīng)混合物中加入1NHC1水溶液，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮獲得1.96g(91。/。)32a。步驟7—將草酰氯(0.47mL,2當(dāng)量)加至32a(0.96g，2.7mmol)的DCM(8mL)溶液中，隨后加入DMF(2滴)。lh后，除去溶劑，獲得的粗品酰氯32b無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。步驟8-向酰氯32b(1.01g，2.71mmol)的丙酮(1.3mL)溶液中加入2-氯-4-氨磺?；桨?1.12g，2當(dāng)量)。lh后，將反應(yīng)混合物用仏0稀釋，過(guò)濾獲得的固體，用丙酮洗滌并干燥，獲得1.27g(86。/。)I-l。步驟9-向力口熱至卯。C的I畫l(0.729g,1.34mmol)、DMAP(0.041g，0.25當(dāng)量)和DMF(lmL)的溶液中滴加丙酸酐(0.172mL，1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物于卯。Ci文置。2h后，加入H20(4mL)和i-PrOH(11mL)，將反應(yīng)混合物于60。C老化lh，然后冷卻，加入H20(7mL)后，收集獲得的固體。將固體用i-PrOH和H20洗涂，然后干燥，獲得0.713g(89%)34。步驟10—將34(0.666g，1.11mmol)和2畫乙基己酸鈉(0.368g，2當(dāng)量)的THF(4mL)溶液加熱至90°C。蒸餾THF，加入乙酸丁酯以代替蒸發(fā)的THF。將溫度增加至127°C,導(dǎo)致形成白色固體物質(zhì)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾白色固體，自THF重結(jié)晶，獲得0.280g(41%)I-24。根據(jù)相似的合成路線制備1-2，但是省略步驟9和10，在步驟8中加入2-甲基-4-氨磺跣基苯胺代替加入的2-氯-4-氨磺?；桨?。根據(jù)相似的合成路線制備1-3，但是省略步驟9和10,在步驟8中加入2-溴-4-氨磺?；堪反婕尤氲?-氯-4-氨磺?；桨?。根據(jù)相似的方法制備1-18和1-19,在步驟8中采用適當(dāng)?shù)谋桨费苌?，在步驟l中采用3-羥基-5-溴-節(jié)腈代替3-羥基-5-氯-千腈。根據(jù)相似的方法制備1-11和1-12,在步驟8中采用適當(dāng)?shù)谋桨费苌?，在步驟l中采用3-羥基-5-甲氧基-節(jié)腈代替3-羥基-5-氯-節(jié)腈。實(shí)施例22-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(I-4)根據(jù)實(shí)施例1步驟5中所述方法，溴衍生物制備自30a(1.15g，3.16mmol)、LiBr(0.824g，3當(dāng)量)、CuBr2(0.707g，1當(dāng)量)、亞硝酸叔丁基酯(0.450mL，1.2當(dāng)量)和CH3CN(21mL)，獲得單-和二溴化合物的混合物，將其經(jīng)Si02色i普純化獲得0.663g(49%)36和0.335g(22%)38。根據(jù)實(shí)施例1步驟6-8中所述方法，獨(dú)立處理單-溴酯36a，但是步驟8中采用2-甲基-4-氨磺?；桨反?-氯-4-氨磺?；桨?1.12g，2當(dāng)量)，獲得1-4。根據(jù)用于制備I-4的相似合成路線自36制備I-5，但是在步驟8中采用2-氯-4-氨磺酰基苯胺代替2-曱基-4-氨磺?；桨贰８鶕?jù)相似方法，1-17和1-18制備自[3-(3-氰基-5-曱氧基-苯氧基)-2-氟-4-硝基-苯氧基l-乙酸乙基酯(根據(jù)實(shí)施例1和2中所述方法制備)，但是在實(shí)施例1步驟1中，采用3-羥基-5-曱氧基-千腈代替3-氯-5-羥基-芐腈。4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基1-乙?；被鶀-3-曱基-苯甲酰胺(I-28)實(shí)施例3F-^(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(I-9)4540半j-44a:R=CH=CH2步驟244b:R=c_CA步驟1-將三丁基乙烯錫(0.749mL，1.1當(dāng)量)加至40(1.00g，2.33mmol)、Pd(PPh3)4(0.269g，0.1當(dāng)量)和曱苯(IOmL)的溶液中。將反應(yīng)混合物回流5h，然后冷卻至室溫，通過(guò)CELITE⑧過(guò)濾。將洗脫液在飽和的NEUCl(aq)和EtOAc之間分配，將有才M目干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化桂色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(17-20。/。EtOAc)，獲得0.645g(73。/。)44a。步驟2-將N-亞硝基-N-甲基脲(L75g，10當(dāng)量)分小份加至水冷的含有KOH(4.45g)的Et20(27mL)和H20(15mL)的混合物中。將獲得的黃色混合物于or:攪拌1h。將Et20相移入含有足量的能夠覆蓋燒瓶底部的KOH的Erlenmeyer燒瓶中，然后將溶液力口至44a(0.638g，1.69mmol)和Pd(OAc)2(19mg，0.05當(dāng)量)的DCM(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌2h,通過(guò)CELITE⑧過(guò)濾并濃縮，獲得0,531g(80%)44b。根據(jù)實(shí)施例步驟6-8中所述方法，1-9和1-10制備自44b,在酰胺化步驟(步驟8)中分別采用2-氯-4-氨磺?；桨泛?-甲基-4-氨磺酰基苯胺。實(shí)施例62-[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基卜N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(1_20)52步驟l-在氮?dú)猸h(huán)境中，將n-BuLi(2.6mL的1.6M溶液，1.1當(dāng)量)緩慢加至冷卻至-78。C的46a(1.0g，3.8mmol)的Et2O(20mL)溶液中。將溶液攪拌45min，通過(guò)注射器加入DMF。將溶液緩'隄溫?zé)嶂潦覝?，加入飽和的NH4C1，用乙醚萃取。有才;u相用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并蒸發(fā)獲得0.80g(98%)46b。步驟2-將醛46b(12.0g，56mmol)、幾胺鹽酸鹽(19.4g，5當(dāng)量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶液加熱至65°C16h。將混合物冷卻至室溫，將其在50。/。EtOAc/己烷和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得12.4g(97。/。)肟。將產(chǎn)物溶于無(wú)水二氧六環(huán)(IOOmL)和吡啶(26mL，6當(dāng)量)。將溶液冷卻至0°C,加入TFAA(15mL，2當(dāng)量)，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將溶液攪?天，溫?zé)嶂?0。Clh。將混合物冷卻至室溫，小心地加至冰水中。將混合物用DCM萃取，合并的有機(jī)層用水、1MHC1和鹽水洗滌。有機(jī)層千燥(MgS04)并蒸發(fā)獲得10.4g(90%)46c。步驟3-將無(wú)水三甲基吡啶(100mL)加至干燥的含有46c(10.4g，49mmol)和Lil(19.6g，3當(dāng)量)的燒瓶中。將溶液在氮?dú)庵屑訜嶂?50。C過(guò)夜，冷卻至室溫，倒入水冷的1MHC1溶液中。將混合物用1:1EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗滌，干燥(MgS04)。真空濃縮獲得8.7g(89。/。)48。根據(jù)實(shí)施例1步驟1-5中所述方法，將3-溴-5-羥基-芐腈(48)轉(zhuǎn)化為50b。根據(jù)實(shí)施例4中所述方法，將50b轉(zhuǎn)化為52(步驟4)。根據(jù)實(shí)施例1步驟6-8中所述標(biāo)準(zhǔn)方法，通過(guò)酯的水解、酰氯的形成以及與芳胺的縮合，完成52向1-20的最終轉(zhuǎn)化。實(shí)施例72-[4-氯-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(1-14)將50a(2.89g，6.59mmol)、Zn(CN)2(0.464g，0.6eq.)、Pd(PPh3)4(0.761g,0.1eq.)和DMF(33mL)的溶液加熱至卯。C16h，將反應(yīng)混合物冷卻，采用INNEUOH(aq)淬滅，加入EtOAc，分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用30。/。EtOAc/己烷洗脫，獲得0.535g(22%)54。芳基溴化物50a根據(jù)實(shí)施例6所述制備。根據(jù)實(shí)施例1步驟6-8中所述方法，將二-氡基酯54轉(zhuǎn)化為1-13和1-14，在酰胺化步驟(步驟8)中分別采用2-甲基-4-氨磺?；桨泛?-氯-4-氨磺?；桨贰８鶕?jù)實(shí)施例2所述采用Sandmeyer(溴化)反應(yīng)，隨后根據(jù)實(shí)施例1步驟6-8所述，在步驟8中采用2-氯-4-氨磺?；?苯胺和2-甲基-4-氨磺?；?苯胺，自54制備1-21和1-22。實(shí)施例82-4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯氧基-^(2-曱基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(1-15)48步驟1—向冷卻至0。C的26(5.00g,32.6mmol)的THF(34mL)溶液中滴加KOtBu(36mL，1.1叫.，1.00M的THF溶液)，然后將溶液溫?zé)嶂潦覝亍h后，將THF溶液再冷卻至0。C，加入2，4-二氟硝基苯(56,5.70g，35.8mmol)的THF(34mL)溶液，將反應(yīng)物加熱至50°C3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水冷的水中，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并真空濃縮。獲得的固體用DCM研磨，獲得6.65g(70。/o)58a。步驟2-根據(jù)實(shí)施例1步驟2中所述方法，將58a(6.65g,22.7mmol)、苯甲醛將(4.95mL，2eq.)、NaH(1.9g，2.1eq.)和DMSO(136mL)的混合物轉(zhuǎn)化為6.60g(100%)58b。步驟3~#~據(jù)實(shí)施例1步驟3中所述方法，將酚58b(6.60g，22.7mmol)采用溴乙酸乙酯(3.77mL，1.5叫.)、K2C03(6.27g，2.0eq.)和丙酮(91mL)烷基化，獲得7.94(93%)60a。根據(jù)實(shí)施例1步驟5-8中所述方法，采用氯化物置換硝基(步驟4)，采用適當(dāng)?shù)谋桨穼Ⅴ?0b轉(zhuǎn)化為酰苯胺1-10和1-15。實(shí)施例92-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟曱基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(1-29)VCH0步驟;Br々127錄1I-62b:R=AcBr64步驟4!■，66a:R'=OH步驟5I_一66b:R':OCH2C02Et步驟6O會(huì)驟8F2HC。入VH上步驟768a:R"=Br68b:=1-29歩驟l-在氮?dú)猸h(huán)境中、于-78。C,將BBr3(在DCM中的29.1mL的1.0M溶液，29.1mmol)溶液緩慢加至62a(2.5g，11.62mmol)的無(wú)水DCM(25mL)溶液中。將該橙色溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?h，倒入冰上。將混合物采用CH2C12(100mL)萃取，有機(jī)層用H2O(50mL)和鹽水(50mL)49洗滌。蒸發(fā)溶劑，剩余的油狀物經(jīng)硅膠快速色語(yǔ)純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(0%-20。/。EtOAc)，獲得需要的酚。在氬氣環(huán)境中，向該酚的吡咬(10mL)溶液中緩慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmo1)。2h后，除去揮發(fā)物，獲得3-溴-5-曱?；?苯基乙酸酯(62b，1.02g，40%)。步驟2—在氮?dú)猸h(huán)境中，將DAST(1.02mL，7.69mmol)加至NALGENE⑧瓶中的3-溴-5-甲?；?苯基乙酸酯(62b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，將混合物攪拌16h。然后將反應(yīng)混合物緩慢加至飽和的NaHC03水溶液中。起泡結(jié)束后，加入DCM(50mL),分離各層。有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，無(wú)水MgS04干燥。除去溶劑獲得黃色油狀物，將其置于THF(15mL)和H20(4mL)的混合物中。加入LiOH單水合物(474mg，11.3mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2h。然后將溶液滴加至5%HC1水溶液(50mL)中，將混合物用EtOAc萃取(3x30mL)。合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌(30mL)，無(wú)水MgS04干燥。蒸發(fā)揮發(fā)物獲得油狀物，將其經(jīng)硅膠快速色譜純化(0%-25。/。EtOAc/己烷)，獲得800mg(79。/o)3-溴-5-二氟曱基-苯酚(64)。根據(jù)實(shí)施例1步驟1中所述方法，將3-溴-5-二氟曱基苯酚(64)和12縮合(步驟3)。根據(jù)實(shí)施例1步驟2中所述方法，用羥基置換氟(步驟4)。根據(jù)實(shí)施例1步驟3中所述方法，采用溴乙酸乙酯對(duì)苯酚進(jìn)行烷基化(步驟5)。根據(jù)實(shí)施例1步驟4和5中所述方法，將硝基取代基轉(zhuǎn)化為氯化物(步驟6)。根據(jù)實(shí)施例7中所述方法，通過(guò)氰化物置換芳基溴化物(步驟7)。根據(jù)實(shí)施例1步驟6-8中所述方法，進(jìn)行酯的水解、轉(zhuǎn)化為酰氯以及與2-甲基-4-氨磺?；桨返目s合(步驟8)，獲得1-29。實(shí)施例102-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-N-2-氯-4-(2，4-二氧代-咪唑啉-l-基)-苯基]-乙酰胺(1-30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟l-于室溫下，向80(CASRN825-41-2，1.03g，5.97mmol)和無(wú)水二氧六環(huán)的溶液中加入2-氯代乙酰基異氰酸酯(82,CASRN4461-30-7，0.51mL，5.99mmol),將獲得的溶液于室溫下攪拌3h。約lh后褐色固體沉淀出來(lái)。向混合物中加入DBU(l,78mL)，將懸浮液于室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外一份DBU(lmL)，將溶液再攪拌24h。蒸發(fā)揮發(fā)物，將黑褐色殘留物溶于DCM(IOOmL)，用1NHC1洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)，獲得1.13g橙色固體，將其在最小量的DCM中超聲處理，過(guò)濾并采用DCM洗滌，獲得為橙色粉末的0.5g的84a。步驟2—將84a(0.5g,1095mmol)、鐵粉(0.S4g9.75mmol，電解質(zhì)等級(jí)，小于100目)、NH4Cl(4.58g，85.7mmol)和EtOH/H20(l:l)的混合物快速攪拌并于85。C加熱。lh后，將獲得的懸浮液通過(guò)CELHlf墊過(guò)濾，濾墊用沸騰的EtOH洗滌。將EtOH溶液冷卻至室溫，滴加H20直到?jīng)]有沉淀物形成。過(guò)濾固體，用水洗滌，過(guò)濾并空氣干燥，獲得為褐色固體的0.29g的84b。萃取EtOAc的濾液又獲得100mg。步驟3-在惰性環(huán)境中，將86(0.1g，0.26mmol，才艮據(jù)實(shí)施例1步驟6中所述方法制備自36)、84b(0.065g，0.28mmol)、EDCI(60mg，0.312mmol)和無(wú)水DMF(2mL)的溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。將獲得的溶液用水稀釋，用EtOAc萃取2次。合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并蒸發(fā)。加熱粗品產(chǎn)物，采用MeOH超聲處理，過(guò)濾獲得0.020g的1-30。實(shí)施例11N-4-(3-氨基-3-曱基-丁-l-炔基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-乙酰胺(1-32)H2N步驟l步驟288a:R=I88b:R=.32bNC步驟3-NH2MeMe步驟4:1-32:R'=H88c:R:,NHBoc二《MeMe步驟1一向圓底燒瓶中加入88a(CASRN42016-93-3，10.7g，54.1mmol)、Cul(0.8g，0.1當(dāng)量)、二乙胺(10'9mL，2.5當(dāng)量)、1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(CASRN2978-58-7，3.5g，1.0當(dāng)量)和150mLTHF，于室溫下向獲得的化合物中吹過(guò)氬氣20分鐘。向混合物中加入Pd(PPh3)4(4.9g，0.1當(dāng)量)，燒瓶用氮?dú)鉀_洗，加熱至70。C6h。真空除去揮發(fā)性溶劑，殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用MeOH/DCM梯度洗脫(0-15。/。MeOH)，獲得7.0g的88b。步驟2—將88b(0.23g,1.08mmol)、二碳酸二-叔-丁基酯(0.26g，1.1當(dāng)量)、TEA(0.224mL，1.5當(dāng)量)的THF(5mL)溶液攪拌16h。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(5-30。/。EtOAc)，獲得0.18g(54M)的88c。步驟3-將R-23a(0.22g，0.583mmol)、草酰氯(O.lmL，2當(dāng)量)、DMF(2滴)的DCM(5mL)溶液于室溫下攪拌lh,隨后真空除去溶劑。將32b和DCM的溶液加至冰冷的88c(0.18g1當(dāng)量)和吡咬(1.5mL)的DCM(2mL)溶液中，將獲得混合物攪拌16h。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，倒入5%HC1中。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷梯度洗脫(5-30%EtOAc)，獲得90。步驟4-向卯a(chǎn)(3g，4.44mmol)的二氧六環(huán)溶液中加入4MHC1的二氧六環(huán)液(llmL，10當(dāng)量)，將獲得的混合物攪拌20h。將反應(yīng)混合物倒入飽和的NaHC03水溶液中，將獲得的溶液用DCM萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，獲得1-31。實(shí)施例122-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基卜N-[2-氯-4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基l)-苯基j-乙酰胺(1-31)Ar=3-氯-5-氰基-苯基i-31向32(2.6mmol)和DCM的溶液中加入92(0,6，1.1當(dāng)量)和吡咬(5mL)的DCM(5mL)溶液，將獲得的溶液攪拌20h。將反應(yīng)混合物倒入5%HC1水溶液中，用DCM萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用EtOAc/己烷洗脫，獲得1-31。實(shí)施例13HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶分析抑制劑ICsc的測(cè)定使用生物素化的引物寡聚核苷酸和氚標(biāo)記的dNTP底物測(cè)定RNA-依賴性DNA多聚酶活性。通過(guò)捕獲在抗生物素蛋白鏈菌素涂層的閃爍迫近分析法(SPA)珠(Amersham)上的生物素化的引物分子來(lái)定量測(cè)定新合成的DNA。多聚酶分析底物的序列是18ntDNA引物，5，-生物素/GTCCCTGTTCGGGCGCCA-3,;47ntRNA模板，5'-GGGUCUCUCUGGUUAGACCACUCUAGCAGUGGCGCCCGAACAGGGAC-3，。生物素化的DNA引物獲自IntegratedDNATechnologiesInc.,RNA沖莫板由Dharmacon合成。DNA多聚酶分析(終體積50^1)包含32nM生物素化的DNA引物、64nMRNA底物、dGTP、dCTP、dTTP(每個(gè)5jiM)、103nM[3H-dATP(比活性^29jiCi/mmo1)，在45mMTris-HCl(pH8.0)、45mMNaCl、2.7mMMg(CH3COO)2、0.045%TritonX-100w/v、0.9mMEDTA。反應(yīng)物包含5fd在100%DMSO中的系列化合物稀釋液，用于IC50測(cè)定，DMSO的終濃度為10%。通過(guò)加入HIV-RT酶(終濃度l-3nM)啟動(dòng)反應(yīng)。調(diào)整蛋白質(zhì)濃度以得到線性產(chǎn)物，至少溫育30分鐘。在30。C溫育30分鐘后，加入50pl的200mMEDTA(pH8.0)和2mg/mlSA-PVTSPA珠(Amersham,RPNQ0009，在pH8.0的20mMTris-HCl、100mMEDTA和1%BSA中重構(gòu)yf吏反應(yīng)淬滅。將該珠沉降過(guò)夜，并在96孔臺(tái)式計(jì)數(shù)器(topcoimter)-NXT(Packard)中進(jìn)行SPA信號(hào)計(jì)數(shù)。使用GraphPadPrism3.0(GraphPadSoftware,Inc.)進(jìn)行S形曲線回歸分析得到ICs。值。實(shí)施例14用于經(jīng)多種途徑給藥的標(biāo)題化合物的藥物組合物如本實(shí)施例中所述進(jìn)行制備。用于口服給藥的組合物(A)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>將各組分混合并裝入膠嚢中，每個(gè)膠嚢約含100mg;—個(gè)膠嚢大約含有每日總劑量。用于口服給藥的組合物(B)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>將各組分混合，并采用例如甲醇的溶劑制粒。然后將該制劑干燥，并用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。用于口服給藥的組合物(C)組分%wt./wt.活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對(duì)羥基苯曱酸曱酯0.15g對(duì)羥基苯曱酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g矯味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml將各組分混合以形成用于口服給藥的混懸劑。胃腸外制劑(D)組成%wt./wt.活性成分0.25g氯化鈉適量以使等滲注射用水加至100ml將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水使該溶液達(dá)到重量，通過(guò)0.2微米的膜濾器過(guò)濾，在無(wú)菌條件下包裝。栓劑(E)組分%wt./wt.活性成分1.0%聚乙二醇100074.5%聚乙二醇400024.5%將各組分在蒸汽浴中一起熔化并混合，然后倒入模具中，使其包含2.5g的總重。在前述說(shuō)明書或隨后的權(quán)利要求中所公開的、以其具體形式所表達(dá)的或者以實(shí)施所公開功能的方法、達(dá)到所公開結(jié)果的方法或過(guò)程所表達(dá)的特征酌情可以分別或者以這些特征的任意組合用于實(shí)現(xiàn)各種形式的本發(fā)明。為了使前述發(fā)明清楚和可以理解，已經(jīng)通過(guò)例證和舉例對(duì)其做了一些詳細(xì)描述。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，這些變化和變通在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)是可以實(shí)施的。因此，應(yīng)當(dāng)理解，上述說(shuō)明書意欲用于舉例說(shuō)明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)僅參考上述說(shuō)明書來(lái)確定，而應(yīng)當(dāng)參考隨后的所附權(quán)利要求以及所述權(quán)利要求所賦予的等同物的全部范圍來(lái)確定。在本申請(qǐng)中所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物以如各專利、專利申請(qǐng)和出版物分別被指定的程度全文引入本文作為參考，用于所有目的。5權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氟或氫；R2為氫、氯、溴、C1-3烷基、C3-5環(huán)烷基或C1-3烷氧基；X1為O或S；X2為氯、溴、氰基、C1-3烷氧基、C3-5環(huán)烷基或C1-3鹵代烷基；R3選自C1-6烷基、C1-3鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-5環(huán)烷基、鹵素和氰基；R4為SO2NHR5aR6a、COX4、-C≡CC(Me)2R8、A1或A2；X4為OH或NR5bR6b；R5a和R6a(i)彼此獨(dú)立，R5a和R6a之一為氫或C1-6烷基，并且R5a和R6a另一個(gè)選自氫、C1-6烷基和-C(＝O)R7；(ii)與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜革環(huán)，所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)任選被羥基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺取代；或者(iii)一起為(CH2)2-X3-(CH2)2；R5b和R6b(i)獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6羧基烷基、其中r為2-6的(CH2)rNR5cR6c和SO2-C1-6烷基；(ii)與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)任選被羥基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺取代；或者(iii)一起為(CH2)2X3(CH2)2；R5c和R6c(i)獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；(ii)與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)任選被羥基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺取代；或(iii)一起為(CH2)2X3(CH2)2；R5d和R6d在各種情況下獨(dú)立為氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基或C1-6羧基烷基；X3為O、S(O)p或NR10；R7為氫或C1-6烷基；R8為OH、NR5dR6d、CO2H、CONR5dR5d或C(＝O)NR9aC(＝NR9b)NR9cR9d；R9a、R9b、R9c和R9d為(i)獨(dú)立為氫或C1-6烷基，或(ii)R9a和R9d獨(dú)立為氫或C1-6烷基，并且R9b和R9c一起為C2-4亞烷基；R10為氫、C1-6烷基或C1-6?；?；p為0-2。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為SONHR5aR6a或COX4。3.權(quán)利要求2的化合物，其中^為0，W為氟，R"為氯、溴或曱基，且R4為SONHR5aR6a。4.權(quán)利要求3的化合物，其中W為曱基、乙基、甲氧基、氯或溴，且乂2為氯、溴、二氟甲基或氰基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R5a為氫，R"為氫或R"C(-0)，且Bf為C"io坑基。6.權(quán)利要求2的化合物，其中^為0，W為氟，R"為氯、溴或甲基，且R4為CONR5bR6b。7.權(quán)利要求6的化合物，其中W為曱基、乙基、曱氧基、氯或溴，且乂2為氯、溴、二氟甲基或氰基。8.權(quán)利要求2的化合物，其中^為S，乂2為氯、溴、二氟甲基或氰基，W為氟，W為甲基、乙基、曱氧基、氯或溴，且W為氯、溴或甲基。9.權(quán)利要求l的化合物，其中X"為二氟甲基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中R4為S02NHR5aR6a或COX4。11.權(quán)利要求10的化合物，其中X'為O,R為氟，W為甲基、乙基、甲氧基、氯或溴，W為氯、溴或曱基，且R"為S02NHR5aR6a。12.權(quán)利要求l的化合物，其中乂1為0，R'為氟，W為氯、溴或曱基，且R4為-OCC(Me)2R8。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R8為C02H。14.權(quán)利要求12的化合物，其中RS為NRSeR5d。15.權(quán)利要求l的化合物，其中xi為O，W為氟，F(xiàn)^為氯、溴或甲基，且R4為A1或A2。16.權(quán)利要求9的化合物，其中W為0，RJ為氟，W為曱基、乙基、曱氧基、氯或溴，議3為氯、溴或曱基，且R4為CONR5bR6b。17.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自下列化合物2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；N-(2—溴-4-氨磺?；?苯基)-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-乙酰胺；2—[4—溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基I-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基l-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基l-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-環(huán)丙基-2-氟-苯氧基]-^(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯氧基-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基卜N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氰基_5-曱氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基1-^-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-N-(2-曱基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-苯氧基-1^-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基l-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯氧基1-^(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯氧基-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)畫乙跣胺；2-[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯氧基卜N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基+乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基卜N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基I-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3，5-二氰基-笨氧基)-2-氟-苯氧基-N-(2-曱基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氣基卜1\-(2-氯-4-丙?；被酋；?苯基)-乙酰胺，鈉鹽；2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基->[-(2-曱基-4-丙?；被酋；?苯基)-乙酰胺，鈉鹽；2-4-氯-3-(3-氰基-5-環(huán)丙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-氯-3-(3-氰基-5-環(huán)丙基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-^(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺；3-氯-4-{2-4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-乙?；被鶀-苯甲酸；4-{2,-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-乙?；被鶀-3-甲基-苯甲酰胺；2-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟曱基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基卜N-[2-氯-4-(2，4-二氧代-咪唑烷-l-基)-苯基I-乙酰胺；2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基l-N-[2-氯-4-(3-羥基-3-曱基-丁-l-炔基-苯基j-乙酰胺；和N一[4-(3-氨基-3-曱基-丁-l-炔基)-2-氯-苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基-乙酰胺。18.用作藥物的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物。19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療HIV感染或預(yù)防IHV感染或治療AIDS或ARC的藥物中的用途。20.藥用組合物，該藥用組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物和至少一種載體、賦形劑或稀釋劑。21.制備式I化合物的方法，該方法包括下列步驟(i)使取代的3-氰基苯酚II的鹽與2，3，4-三氟硝基苯縮合，獲得聯(lián)芳基醚III;12m(ii)使II與苯曱醛肟和堿在惰性溶劑中反應(yīng)，獲得苯酚IV;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>IV(iii)采用溴代乙酸烷基酯或相當(dāng)量的乙酸等價(jià)物將酚IV烷基化，獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(iv)通過(guò)下面三步序列反應(yīng)將V中的硝基轉(zhuǎn)化為氯化物或溴化物VI(X二Cl或Br):將硝基還原為胺，將胺重氮化，將重氮基化合物與氯化物或溴化物進(jìn)行置換反應(yīng)，任選在釔催化劑存在下采用二烷基鋅置換如此形成的溴化物，獲得VI(X-烷基)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(v)將酯VI轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-氨磺酰苯胺VI1(R4=S02NHRSaR")或4絲甲酰苯胺VI1(R4=CONR5bR6b)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>全文摘要本發(fā)明提供了用于治療HIV感染或預(yù)防IHV感染或治療AIDS或ARC的化合物。本發(fā)明化合物具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R¹、R²、R³、R⁴、X¹和X²如本文所定義。本發(fā)明也公開了采用本文中所定義的化合物和含有所述化合物的藥用組合物治療HIV感染的方法。文檔編號(hào)C07C255/00GK101484418SQ200780025636公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日發(fā)明者Z·K·斯威尼申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司