專利名稱：噻二唑化合物和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下文所定義的噻二唑化合物；包含有效劑量的噻二唑化合物的組合物；和治療或預(yù)防金屬蛋白酶相關(guān)病癥的方法，所述方法包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的噻二唑化合物。

背景技術(shù)：
已知金屬蛋白酶(包括基質(zhì)金屬蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶)在結(jié)締組織斷裂中起作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(“MMP”)構(gòu)成蛋白水解酶超家族，所述蛋白水解酶在遺傳學(xué)上相關(guān)且能夠降解限制細胞運動的幾乎所有細胞外基質(zhì)和基膜組份。聚集蛋白聚糖酶是ADAMTS(具有凝血酶敏感蛋白基序的解聚素和金屬蛋白酶)蛋白家族的成員。聚集蛋白聚糖酶-1和聚集蛋白聚糖酶-2分別被稱為ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐(Tang)，國際生物化學(xué)與細胞生物學(xué)雜志(Int.J.Biochem.Cell.Biol.)3333-44(2001))。
所述ADAMTS家族與以下有關(guān)裂解聚集蛋白聚糖(一種軟骨組份，也已知其為較大聚集的硫酸軟骨素蛋白聚糖)(阿巴斯在德(Abbaszade)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)27423443-23450(1999))、前膠原加工(格里志(Golige)等人，美國國家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)942374-2379(1997))、血管發(fā)生和腫瘤侵入(瓦茲奎茲(Vazquez)等人，生物化學(xué)雜志27423349-23357(1999))、炎癥(庫諾(Kuno)等人，生物化學(xué)雜志272556-562(1997))。已顯示MMP也裂解聚集蛋白聚糖。
已顯示聚集蛋白聚糖損失與關(guān)節(jié)炎性疾病中的關(guān)節(jié)軟骨惡化有關(guān)，例如骨關(guān)節(jié)炎是侵襲至少3000萬美國人的衰竭性疾病。關(guān)節(jié)軟骨惡化和因而發(fā)生的慢性疼痛可嚴重降低生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎進程的早期及重要特征是細胞外基質(zhì)中損失聚集蛋白聚糖，導(dǎo)致軟骨的生物力學(xué)特征缺陷。同樣，已知MMP和聚集蛋白聚糖酶在其中發(fā)生細胞外蛋白降解或破壞的許多病癥中起作用，所述病癥是例如癌癥、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍和其它眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少和牙周病。
因此，需要諸如MMP和聚集蛋白聚糖酶的抑制劑等金屬蛋白酶抑制劑。本發(fā)明可滿足此需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及噻二唑化合物；包含有效劑量的噻二唑化合物的組合物；和治療或預(yù)防諸如下述金屬蛋白酶相關(guān)病癥的方法關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少或牙周病，所述方法包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的噻二唑化合物。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(I)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X是-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m為0或1； 各Y均為-C(R3)-； R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個R4基團取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4獨立地為-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(II)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m為0或1； n為0或1； 各Y1獨立地為-C(R3)-或-N-，其中出現(xiàn)的Y1至少有一個為-N-； R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個R4基團取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4獨立地為-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(III)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m為0或1； n為0或1； 各Y獨立地為-C(R3)-或-N-； R5是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個R4基團取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4獨立地為-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(IV)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X2是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-、-(CH2)m-C(O)NR2-或-(CH2)m-SO2-； 各Y獨立地為-C(R3)-或-N-； m為0或1； n為0或1； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2， 其中繪示于式(IV)中的-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的對位或鄰位或間位。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(V)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X3是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； 各Y獨立地為-C(R8)-或-N-； m為0或1； n為0或1； 各R6獨立地為-H、-C1-C6烷基或-鹵基； R7是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6-炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)，使得當n是0時，R7不為-H；且 各R8獨立地為-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(VI)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH或-(CH2)m-SO2-； 各Y獨立地為-C(R3)-或-N-； m為0或1； n為0或1； 各R9獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-鹵基； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2， 使得 當n是0且R2是-H、甲基、乙基、丁基、戊基或未經(jīng)取代或經(jīng)單-或二-取代的-(C1-C6烷基)-芳基時，每個R9和每個R3不同時為-H； 當n是0，僅一個R3基團是溴基、異丙基、乙基或甲基且其它R3基團是-H時，R9和R2不同時為-H； 當每個R9和R3基團均為-H且n是0時，R2不為萘基、甲基、丁基或戊基； 當n是0，僅一個R9基團是甲基而其它R9基團是-H，且每個R3基團均為-H或僅一個R3基團是甲基或乙基而其它R3基團是-H時，R2不為-H或甲基； 當(X)n是-CH2-且每個R9和R3基團均為-H或僅一個R9基團是甲基且其它R9和R3基團是-H時，R2不為經(jīng)僅一個-鹵基或一個-NO2基團取代的萘基、或經(jīng)僅一個-鹵基或一個-NO2基團取代的苯基； 當僅一個R9基團是甲基，n是0，且每個R3基團均為-H時，R2不為-H、甲基或-(C1-C6烷基)-(5或6-元非芳香族雜環(huán))； 當每個R3均為-H，n是1，且每個R9均為-H或僅一個R9是-O-(C1-C6烷基)且其它R9基團是-H時，X4不為-C(O)-且R2不為丙基或甲基； 當三個R3基團是-H且各R9基團均為-H或?qū)ξ簧系腞9基團是甲基且其它R9基團是-H，且R2是-H時，僅另外一個R3基團不為甲基、乙基或異丙基；且 當n是0且R2和每個R9均為-H時，所述R3基團在二氫吲哚環(huán)的6和7位置上不包含僅一個甲基和僅一個-鹵基的情況或所述R3基團不包含僅兩個甲基的情況。
在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(VII)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物， 其中 X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH、-(CH2)m-C(O)NR2或-(CH2)m-SO2-； 各Y獨立地為-C(R3)-或-N-； m為0或1； n為0或1； 各R9獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或鹵基； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物(下文中各單獨地或共同地稱為“噻二唑化合物”)可用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少、牙周病或金屬蛋白酶相關(guān)病癥(下文中各單獨地或共同地稱為“病狀”)。
本發(fā)明也提供包含有效劑量的噻二唑化合物和生理上可接受的載劑或媒劑的組合物。所述組合物可用于治療或預(yù)防病狀。
本發(fā)明進一步提供治療或預(yù)防病狀的方法，所述方法包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的噻二唑化合物。
本發(fā)明的詳細內(nèi)容在下文隨附說明書中予以闡述。根據(jù)說明書和權(quán)利要求書可清楚地了解本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)點。出于所有目的，本說明書中所引用的所有專利、專利申請案和公開案的全文均以引用方式并入本文中。




具體實施例方式 定義和縮寫 本文所用的術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1個至6個碳原子的直鏈或具支鏈飽和碳氫化合物。代表性C1-C6烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基和新己基。除非予以說明，否則所述C1-C6烷基未經(jīng)取代。
術(shù)語“C2-C6烯基”是指含有2-6個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或具支鏈碳氫化合物。代表性C2-C6烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基和異己烯基。在一個實施例中，所述C2-C6烯基經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基團，其中各R’獨立地為-H或未經(jīng)取代的C1-C6烷基。除非予以說明，否則所述C2-C6烯基未經(jīng)取代。在一個實施例中，“C2-C6烯基”不包括烯丙基。
術(shù)語“C2-C6炔基”是指含有2-6個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的直鏈或具支鏈碳氫化合物。代表性C2-C6炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基和異己炔基。在一個實施例中，所述C2-C6炔基經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基團，其中各R’獨立地為-H或未經(jīng)取代的C1-C6烷基。除非予以說明，否則所述C2-C6炔基未經(jīng)取代。
本文以基團或基團的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基。除非予以說明，否則芳基未經(jīng)取代。
術(shù)語“5-或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)”是指其中環(huán)碳原子中的1-4個獨立地經(jīng)N、O或S原子代替的5-或6-元芳香族或非芳香族單環(huán)狀環(huán)烷基。5-或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)經(jīng)由環(huán)碳或環(huán)氮原子連接。在一個實施例中，5-或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)與苯環(huán)稠合。5-或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)基團的代表性實例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基。除非予以說明，否則所述5-或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)基團未經(jīng)取代。
本文定義中所用的碳原子的數(shù)量僅指所定義官能團的碳骨架中碳原子的數(shù)量且不包括任何與所定義官能團連接的取代基中存在的碳原子。
本文所用的術(shù)語“鹵基”是指-F、-Cl、-Br或-I。
本文所用的術(shù)語“金屬蛋白酶相關(guān)病癥”是指調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的活性對其有益的病狀。例示性金屬蛋白酶相關(guān)病癥包括(但不限于)關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬化、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少或牙周病。
術(shù)語“金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑”是指能夠調(diào)節(jié)金屬蛋白酶表達的化合物。例如，金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑可增強金屬蛋白酶表達。金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑也可為金屬蛋白酶抑制劑。
本文所用的術(shù)語“經(jīng)分離的和經(jīng)純化的”是指與來自反應(yīng)混合物或天然來源的其它組份分開的分離物。在某些實施例中，以分離物重量計，所述分離物含有至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％或至少約98％的化合物或所述化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物。
本文所用的術(shù)語“有效劑量”是指可有效治療或預(yù)防病狀的噻二唑化合物的量。
本文所用的短語“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指酸與噻二唑化合物的堿性氮原子的鹽。例示性鹽包括(但不限于)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))等鹽。醫(yī)藥上可接受的鹽也可為樟腦磺酸鹽。術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”也指具有酸性官能團(例如羧酸官能團)的噻二唑化合物與堿的鹽。適宜堿包括(但不限于)諸如鈉、鉀和鋰等堿金屬的氫氧化物；諸如鈣和鎂等堿土金屬的氫氧化物；諸如鋁和鋅等其它金屬的氫氧化物；氨和有機胺，例如未經(jīng)取代或經(jīng)羥基取代的單-、二-、或三-烷基胺、二環(huán)己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單-、雙-、或三-(2-OH-低碳數(shù)烷基胺)，例如單-、雙-或三-(2-羥基乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺、或三-(羥基甲基)甲基胺、N，N-二-低碳數(shù)烷基-N-(羥基-低碳數(shù)烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸和其類似物。術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”也可包括噻二唑化合物的水合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。
“哺乳動物”是人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、母牛、豬或非人類靈長類動物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一個實施例中，哺乳動物是人類。
本文采用以下縮寫且其具有所示定義ACN是乙腈；CHO是中國倉鼠卵巢；DMSO是二甲基亞砜；EtOH是乙醇；Et2O是二乙醚；HEPES是N-(2-羥基乙基)-哌嗪-N′-(2-乙磺酸)；HPLC是高效液相色譜；LC/MS是液相色譜/質(zhì)譜；且RFU是相對熒光單位。
噻二唑化合物 具有式(I)的噻二唑化合物 如上所述，本發(fā)明涵蓋具有式(I)的噻二唑化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X、Y、R1和R2與上文對于具有式(I)的噻二唑化合物所定義者相同。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個為-CH-。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個為-CH-且出現(xiàn)的Y有一個為-C(R3)-。
在一個實施例中，X是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一實施例中，X是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一實施例中，X是-(CH2)m-SO2-。
在一個實施例中，R1是芳基。
在一個實施例中，R1是苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個-O-(C1-C6烷基)基團取代的苯基。
在另一實施例中，R1是2-甲氧基苯基。
在又一實施例中，R1是3-甲氧基苯基。
在再一實施例中，R1是4-甲氧基苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個-C1-C6烷基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個甲基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一個異丙基取代的苯基。
在另一實施例中，R1是3-甲基苯基。
在另一實施例中，R1是4-甲基苯基。
在另一實施例中，R1是4-異丙基苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個鹵基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一個氟基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一個氯基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是4-氟苯基。
在另一具體實施例中，R1是萘基。
在一個實施例中，R2是-H。
在另一實施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R2是甲基。
在另一具體實施例中，R2是乙基。
在一個實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一實施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具體實施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一實施例中，R2是-芳基。
在具體實施例中，R2是-苯基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R2是-芐基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Br。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-(C1-C6烷基)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCH3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為C1-C6烷基且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為5或6-元非芳香族雜環(huán)且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在一個實施例中，具有式(I)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
具有式(II)的噻二唑化合物 如上所述，本發(fā)明涵蓋具有式(II)的噻二唑化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X1、Y1、n、R1和R2與上文對于具有式(II)的噻二唑化合物所定義者相同。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y1有三個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y1有一個為-N-。
在另一實施例中，出現(xiàn)的Y1有兩個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y1有兩個為-N-。
在再一實施例中，出現(xiàn)的Y1有一個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y1有三個為-N-。
在一個實施例中，Y1在每次出現(xiàn)時均為-N-。
在一個實施例中，-C(R3)-在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，X1是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一實施例中，X1是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一實施例中，X1是-CH2-。
在再一實施例中，X1是-(CH2)m-C(O)-。
在又一實施例中，X1是-(CH2)m-SO2-。
在另一實施例中，X1是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在一個實施例中，m為1。
在另一實施例中，m為0。
在一個實施例中，n是1。
在另一實施例中，n是0。
在一個實施例中，R1是芳基。
在一個實施例中，R1是苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個-O-(C1-C6烷基)基團取代的苯基。
在另一實施例中，R1是2-甲氧基苯基。
在又一實施例中，R1是3-甲氧基苯基。
在再一實施例中，R1是4-甲氧基苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個-C1-C6烷基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一或多個甲基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一個異丙基取代的苯基。
在另一實施例中，R1是3-甲基苯基。
在另一實施例中，R1是4-甲基苯基。
在另一實施例中，R1是4-異丙基苯基。
在一個實施例中，R1是一或多個鹵基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一個氟基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是經(jīng)一個氯基取代的苯基。
在一個實施例中，R1是4-氟苯基。
在另一具體實施例中，R1是萘基。
在一個實施例中，R2是-H。
在另一實施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R2是甲基。
在另一具體實施例中，R2是乙基。
在一個實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R2是-C(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一實施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具體實施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一實施例中，R2是-芳基。
在具體實施例中，R2是-苯基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R2是-芐基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Br。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-(C1-C6烷基)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCH3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為C1-C6烷基且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為5或6-元非芳香族雜環(huán)且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-Br。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-O-(C1-C6烷基)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-OCH3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4有一個為C1-C6烷基且出現(xiàn)的另一個R4為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R4有一個為5或6-元非芳香族雜環(huán)且出現(xiàn)的另一個R4為鹵基。
在一個實施例中，具有式(II)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
具有式(III)的噻二唑化合物 如上所述，本發(fā)明涵蓋具有式(III)的噻二唑化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X1、Y、n、R5和R2與上文對于具有式(III)的噻二唑化合物所定義者相同。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有一個為-N-。
在另一實施例中，出現(xiàn)的Y有兩個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有兩個為-N-。
在再一實施例中，出現(xiàn)的Y有一個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有三個為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時獨立地為-C(R3)-。
在具體實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，-C(R3)-在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，X1是-(CH2)m-C(O)-。
在另一實施例中，X1是-CH2-。
在又一實施例中，X1是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在一個實施例中，n是1。
在另一實施例中，n是0。
在一個實施例中，R2是-H。
在另一實施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R2是甲基。
在另一具體實施例中，R2是乙基。
在一個實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一實施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具體實施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一實施例中，R2是-芳基。
在具體實施例中，R2是-苯基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R2是-芐基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Br。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-(C1-C6烷基)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCH3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為C1-C6烷基且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為5或6-元非芳香族雜環(huán)且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-Br。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-O-(C1-C6烷基)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-OCH3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R4有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為C1-C6烷基且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R4有一個為5或6-元非芳香族雜環(huán)且出現(xiàn)的另一個R4為鹵基。
在一個實施例中，R5是5-元芳香族雜環(huán)； 在一個實施例中，R5是6-元芳香族雜環(huán)； 在一個實施例中，R5是5-元非芳香族雜環(huán)； 在一個實施例中，R5是6-元非芳香族雜環(huán)； 在一個實施例中，具有式(III)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
具有式(IV)的噻二唑化合物 如上所述，本發(fā)明涵蓋具有式(IV)的噻二唑化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X2、Y、n和R2與上文對于具有式(IV)的噻二唑化合物所定義者相同，且其中繪示于式(IV)中的-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的對位或鄰位或間位。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有一個為-N-。
在另一實施例中，出現(xiàn)的Y有兩個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有兩個為-N-。
在再一實施例中，出現(xiàn)的Y有一個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有三個為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時獨立地為-C(R3)-。
在具體實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，-C(R3)-在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，X2是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一實施例中，X2是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一實施例中，X2是-CH2-。
在又一實施例中，X2是-(CH2)m-SO2-。
在另一實施例中，X2是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在一個實施例中，n是1。
在另一實施例中，n是0。
在一個實施例中，繪示于式(IV)中的-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的對位。
在另一實施例中，繪示于式(IV)中的-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的鄰位。
在又一實施例中，繪示于式(IV)中的-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的間位。
在一個實施例中，R2是-H。
在另一實施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R2是甲基。
在另一具體實施例中，R2是乙基。
在一個實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一實施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具體實施例中，R2是-CH2-OCH。
在另一實施例中，R2是-芳基。
在具體實施例中，R2是-苯基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R2是-芐基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為-Br。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-(C1-C6烷基)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為-OCH3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為C1-C6烷基且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R3有一個為5或6-元非芳香族雜環(huán)且出現(xiàn)的另一個R3為鹵基。
在一個實施例中，具有式(IV)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
具有式(IV)的化合物的例示性實例是下文列示的化合物 和其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物。
具有式(V)的噻二唑化合物 如上所述，本發(fā)明涵蓋具有式(V)的噻二唑化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X3、Y、n、R6和R7與上文對于具有式(V)的噻二唑化合物所定義者相同。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個獨立地為-C(R8)-且出現(xiàn)的Y有一個為-N-。
在另一實施例中，出現(xiàn)的Y有兩個獨立地為-C(R8)-且出現(xiàn)的Y有兩個為-N-。
在再一實施例中，出現(xiàn)的Y有一個為-C(R8)-且出現(xiàn)的Y有三個為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時獨立地為-C(R8)-。
在一個實施例中，X3是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一實施例中，X3是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一實施例中，X3是-CH2-。
在又一實施例中，X3是-(CH2)m-SO2-。
在一個實施例中，n是1。
在另一實施例中，n是0。
在一個實施例中，m為1。
在另一實施例中，m為0。
在一個實施例中，R6在每次出現(xiàn)時均為-H。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R6有四個為-H。
在又一實施例中，出現(xiàn)的R6有三個為-H。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R6有一個為C1-C6烷基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R6有兩個為C1-C6烷基。
在又一實施例中，出現(xiàn)的R6有一個為甲基。
在再一實施例中，出現(xiàn)的R6有一個為異丙基。
在一個實施例中，R6為鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R6有一個為-F。
在一個實施例中，R6在其所連接的苯基環(huán)的對位上。
在另一實施例中，R6在其所連接的苯基環(huán)的鄰位上。
在又一實施例中，R6在其所連接的苯基環(huán)的間位上。
在一個實施例中，R7是H。
在另一實施例中，R7不為H。
在再一實施例中，R7是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R7是甲基。
在另一具體實施例中，R7是乙基。
在一個實施例中，R7是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R7是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R7是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R7是-C2-C6烯基。
在另一實施例中，R7是-C2-C6炔基。
在具體實施例中，R7是-CH2-OCH。
在另一實施例中，R7是-芳基。
在具體實施例中，R7是-苯基。
在另一實施例中，R7是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R7是-芐基。
在另一實施例中，R7是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R7是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為異丙基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R8至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R8有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R4有兩個為甲基。
在一個實施例中，具有式(V)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
具有式(VI)的噻二唑化合物 如上所述，本發(fā)明涵蓋具有式(VI)的噻二唑化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X4、Y、n、R9和R2與上文對于具有式(VI)的噻二唑化合物所定義者相同。
當n是0且R2是-H、甲基、乙基、丁基、戊基或未經(jīng)取代或經(jīng)單-或二-取代的-(C1-C6烷基)-芳基時，每個R9和每個R3不同時為-H； 當n是0，僅一個R3基團是溴基、異丙基、乙基或甲基且其它R3基團是-H時，R9和R2不同時為-H； 當每個R9和R3基團均為-H且n是0時，R2不為萘基、甲基、丁基或戊基； 當n是0，僅一個R9基團是甲基而其它R9基團是-H，且每個R3基團均為-H或僅一個R3基團是甲基或乙基而其它R3基團是-H時，R2不為-H或甲基； 當(X)n是-CH2-且每個R9和R3基團均為-H或僅一個R9基團是甲基且其它R9和R3基團是-H時，R2不為經(jīng)僅一個-鹵基或一個-NO2基團取代的萘基、或經(jīng)僅一個-鹵基或一個-NO2基團取代的苯基； 當僅一個R9基團是甲基，n是0，且每個R3基團均為-H時，R2不為-H、甲基或-(C1-C6烷基)-(5或6-元非芳香族雜環(huán))； 當每個R3均為-H，n是1，且每個R9均為-H或僅一個R9是-O-(C1-C6烷基)且其它R9基團是-H時，X4不為-C(O)-且R2不為丙基或甲基； 當三個R3基團是-H且各R9基團均為-H或?qū)ξ簧系腞9基團是甲基且其它R9基團是-H，且R2是-H時，僅另一個R3基團不為甲基、乙基或異丙基；且 當n是0且R2和每個R9均為-H時，所述R3基團在二氫吲哚環(huán)的6和7位置上不包含僅一個甲基和僅一個-鹵基的情況或所述R3基團不包含僅兩個甲基的情況。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有一個為-N-。
在另一實施例中，出現(xiàn)的Y有兩個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有兩個為-N-。
在再一實施例中，出現(xiàn)的Y有一個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有三個為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時獨立地為-C(R3)-。
在具體實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，-C(R3)-在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，X4是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一實施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一實施例中，X4是-CH2-。
在又一實施例中，X4是-(CH2)m-SO2-。
在另一實施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在再一實施例中，X4是-C(O)-。
在一個實施例中，n是1。
在另一實施例中，n是0。
在一個實施例中，m為1。
在另一實施例中，m為0。
在一個實施例中，R9在每次出現(xiàn)時均為-H。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有四個為-H。
在又一實施例中，出現(xiàn)的R9有三個為-H。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為C1-C6烷基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有兩個為C1-C6烷基。
在又一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為甲基。
在再一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為異丙基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為叔丁基。
在一個實施例中，R9是-鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9至少有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R9至少有一個為-O-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R9至少有一個為-O-甲基。
在一個實施例中，R9在其所連接的苯基環(huán)的對位上。
在另一實施例中，R9在其所連接的苯基環(huán)的鄰位上。
在又一實施例中，R9在其所連接的苯基環(huán)的間位上。
在一個實施例中，R2是H。
在另一實施例中，R2不為H。
在再一實施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R2是甲基。
在另一具體實施例中，R2是乙基。
在再一具體實施例中，R2是丙基。
在又一具體實施例中，R2是異丙基。
在一個實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2是C2-C6烯基。
在一個實施例中，R2是烯丙基。
在另一實施例中，R2是C2-C6炔基。
在具體實施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一實施例中，R2是芳基。
在具體實施例中，R2是苯基。
在另一實施例中，R2是經(jīng)取代的芳基。
在再一實施例中，R2是經(jīng)至少一個C1-C6烷基取代的-苯基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個甲基取代的-苯基。
在另一實施例中，R2是經(jīng)至少一個-鹵基取代的-苯基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個-F或-Cl取代的-苯基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R2是-芐基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為異丙基。
在實施例中，R3是-H。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCF3。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-C1-C6烷基。
在又一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-甲基。
在一個具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-F或-Cl。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為氟化物。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為氯化物。
在一個實施例中，具有式(VI)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
下文列示具有式(VI)的噻二唑化合物的例示性實例 和其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物。
具有式(VII)的噻二唑化合物 在一個實施例中，本發(fā)明提供具有式(VII)的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中X4、Y、n、R9和R2與上文對于具有式(VII)的噻二唑化合物所定義者相同。
在一個實施例中，出現(xiàn)的Y有三個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有一個為-N-。
在另一實施例中，出現(xiàn)的Y有兩個獨立地為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有兩個為-N-。
在再一實施例中，出現(xiàn)的Y有一個為-C(R3)-且出現(xiàn)的Y有三個為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-N-。
在一個實施例中，Y在每次出現(xiàn)時獨立地為-C(R3)-。
在具體實施例中，Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，-C(R3)-在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
在一個實施例中，X4是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一實施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一實施例中，X4是-CH2-。
在又一實施例中，X4是-(CH2)m-SO2-。
在另一實施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在再一實施例中，X4是-C(O)-。
在一個實施例中，n是1。
在另一實施例中，n是0。
在一個實施例中，m為1。
在另一實施例中，m為0。
在一個實施例中，R9在每次出現(xiàn)時均為-H。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有四個為-H。
在又一實施例中，出現(xiàn)的R9有三個為-H。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為C1-C6烷基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有兩個為C1-C6烷基。
在又一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為甲基。
在再一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為異丙基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為叔丁基。
在一個實施例中，R9是-鹵基。
在另一實施例中，出現(xiàn)的R9有一個為-F。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R9至少有一個為-O-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R9至少有一個為-O-甲基。
在一個實施例中，R9在其所連接的苯基環(huán)的對位上。
在另一實施例中，R9在其所連接的苯基環(huán)的鄰位上。
在又一實施例中，R9在其所連接的苯基環(huán)的間位上。
在一個實施例中，R2是H。
在另一實施例中，R2不為H。
在再一實施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具體實施例中，R2是甲基。
在另一具體實施例中，R2是乙基。
在再一具體實施例中，R2是丙基。
在又一具體實施例中，R2是異丙基。
在一個實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具體實施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一個實施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一實施例中，R2是-C2-C6烯基。
在一個實施例中，R2是烯丙基。
在另一實施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具體實施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一實施例中，R2是-芳基。
在具體實施例中，R2是-苯基。
在另一實施例中，R2是經(jīng)取代的-芳基。
在再一實施例中，R2是經(jīng)至少一個C1-C6烷基取代的-苯基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個甲基取代的-苯基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)-CF3取代的-苯基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)-OCF3取代的-苯基。
在另一實施例中，R2是經(jīng)至少一個-鹵基取代的-苯基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個-F或-Cl取代的-苯基。
在另一具體實施例中，R2是經(jīng)兩個氟化物或兩個氯化物取代的-苯基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具體實施例中，R2是-芐基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個C1-C6烷基取代的-芐基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個-鹵基取代的-芐基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個-CF3取代的-芐基。
在具體實施例中，R2是經(jīng)至少一個-OCF3取代的-芐基。
在另一實施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在另一實施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在一個實施例中，R3是-H。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為甲基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為乙基。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為正丙基。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為異丙基。
在實施例中，R3是-H。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-CF3。
在另一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-OCF3。
在再一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-C1-C6烷基。
在又一具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-O-甲基。
在一個具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-NO2。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為哌嗪-1-基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個獨立地為C1-C6烷基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為甲基。
在一個實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3有兩個為-鹵基。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Br。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-F。
在具體實施例中，出現(xiàn)的R3至少有一個為-Cl。
在一個實施例中，具有式(VII)的化合物呈經(jīng)分離和經(jīng)純化形式。
下文列示具有式(VII)的噻二唑化合物的例示性實例 和其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物。
本發(fā)明噻二唑化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。盡管繪示時未考慮到本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽的立體化學(xué)，但本發(fā)明包括所述光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、以及外消旋和經(jīng)解析、對映異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體、以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物和其醫(yī)藥上可接受的鹽。當提供立體異構(gòu)體時，在一些實施例中，可提供實質(zhì)上不含對應(yīng)相對對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。
另外，本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽可以互變異構(gòu)體形式存在。所述互變異構(gòu)體可為暫時的或可以穩(wěn)定產(chǎn)物分離的。所述互變異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
制備噻二唑化合物的方法 可用于制備二苯并萘啶衍生物的方法的實例闡述于下文實例中且概括于反應(yīng)圖1-4中。
反應(yīng)圖1展示制備具有(I)-(VII)的噻二唑化合物的方法 反應(yīng)圖1
具有(I)-(VII)的噻二唑化合物 其中Ra是R1、R4、R6或R9；Rb是R2或R7；且Rc是R3或R8，其與對于具有式(I)-(VII)的化合物所定義者相同。
可按照闡述于湯臣(Tomchin)，俄羅斯有機化學(xué)雜志(Zhurnal OrganicheskoiKhimii.)171561(1981)和湯臣，俄羅斯有機化學(xué)雜志231305(1987)中的程序使具有式A的硫代苯甲酰肼化合物與具有式B的靛紅化合物在回流條件下于乙醇中反應(yīng)。
反應(yīng)圖2展示制備具有式A的硫代苯甲酰肼化合物的方法。
反應(yīng)圖2
可如韋拜爾(Werbel)等人，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.)1979，16，881中所述使具有式D的芳基溴化鎂與二硫化碳在乙醚中反應(yīng)并隨后使用氯乙酸進行烷基化以提供具有式E的羧酸，可隨后按照闡述于瑞武(Reeve)等人，加拿大化學(xué)雜志(Can.J.Chem.)57444(1979)中的程序使所述羧酸與肼在堿性條件下反應(yīng)以提供具有式A的硫代苯甲酰肼化合物。具有式D的芳基溴化鎂可市面購得或利用揭示于科瓦蘭恩(Kovalainen)等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1999，42，1193中的方法自可市面購得的具有式C的芳基溴制備。
反應(yīng)圖3展示制備具有式B的靛紅化合物的方法，其中R2不為氫。
反應(yīng)圖3
具有式B的各種靛紅化合物可市面購得或自具有式F的靛紅中間體制備。具有式F的靛紅衍生物可利用闡述于以下文獻中的方法制備馬(Ma)等人，四面體快報(Tetrahedron Letters)，419089(2000)；羅西特(Rossiter)，四面體快報，434671(2002)；及瑞卡斯特勒(Rewcastle)等人，藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)，34217(1991)?？衫藐U述于以下文獻中的方法來合成具有式B的靛紅衍生物馬克赫亞(Makhija)等人，生物有機與藥物化學(xué)(Bioorganic & Medicinal Chemistry)，122317(2004)；遲延組(Chiyanzu)等人，生物有機與藥物化學(xué)快報(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)，133527(2003)；艾孜孜安(Azizian)等人，合成通訊(SyntheticCommunications)，33789(2003)；辛格(Singh)等人，有機化學(xué)雜志(Journal of OrganicChemistry)，666263(2001)；和拉姆(Lam)等人，四面體快報，423415(2001)。
反應(yīng)圖4展示制備具有式F的靛紅中間體的方法。
反應(yīng)圖4展示制備具有式F的靛紅化合物的方法，具有式F的靛紅化合物是用于制備具有式B的靛紅化合物的有用中間體，其中R2不為氫。
反應(yīng)圖4
依序向水合氯醛的水溶液中添加Na2SO4水溶液、具有式G的苯胺的水溶液和濃鹽酸。在高溫下向所得混合物中添加鹽酸羥胺水溶液以提供具有式H的羥基亞氨基中間體，隨后將其用濃H2SO4處理以提供具有式F的靛紅中間體。具有式F的中間體至具有式B的化合物的轉(zhuǎn)化可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法達成。
治療/預(yù)防投與和本發(fā)明組合物 由于噻二唑化合物具有活性，其可有利地用于人類和獸醫(yī)醫(yī)學(xué)。如上所述，噻二唑化合物可用于在有需要的哺乳動物中治療或預(yù)防病狀。
當投與給哺乳動物時，所述噻二唑化合物可以包含生理上可接受的載劑或媒劑的組合物的組份形式投與。包含噻二唑化合物的本發(fā)明組合物可經(jīng)口投與。所述噻二唑化合物也可通過任何其它常用途徑投與，例如通過輸注或濃注、通過穿過上皮或皮膚粘膜襯里(例如，口腔、直腸或腸粘膜)吸收、通過氣管內(nèi)投與、或通過吸入，且可與另一生物活性劑一起投與。投與可為全身性或局部?？墒褂枚喾N已知遞送系統(tǒng)，包括囊封于脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中。
投與方法包括但不限于皮內(nèi)、氣管內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、經(jīng)口、經(jīng)舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、通過吸入、或局部投與，尤其投與到耳朵、鼻子、眼睛或皮膚。在一些情形下，投與使得所述噻二唑化合物釋放到血流中。投與方式取決于醫(yī)師的判斷。
在一個實施例中，經(jīng)口投與所述噻二唑化合物。
在另一實施例中，經(jīng)靜脈內(nèi)投與所述噻二唑化合物。
在另一實施例中，局部投與所述噻二唑化合物。
在又一實施例中，經(jīng)由吸入投與所述噻二唑化合物。
在其它實施例中，可能期望局部投與所述噻二唑化合物。此可通過(例如但不限于)在外科手術(shù)期間進行局部輸注、在外科手術(shù)后進行局部施用(例如，結(jié)合創(chuàng)傷敷料)、通過注射、借助導(dǎo)管、通過插管、借助栓劑或灌腸、或借助植入物(所述植入物是多孔、非多孔或凝膠狀材料，包括諸如硅橡膠膜(sialastic membrane)等膜或纖維)來達成。
在某些實施例中，可能期望通過任何適宜途徑將所述噻二唑化合物引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道中，所述適宜途徑包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌腸、和通過在外周神經(jīng)鄰近處注射?？赏ㄟ^心室內(nèi)導(dǎo)管(例如，與諸如翁瑪亞(Ommaya)儲存器等儲存器連接)促成心室內(nèi)注射。
也可利用肺投與，例如，通過使用噴霧器的吸入器、通過插管、和與氣溶膠化劑一起調(diào)配、或經(jīng)由存于碳氟化合物或合成性肺表面活性劑中灌注。在某些實施例中，可將所述噻二唑化合物與傳統(tǒng)粘合劑和諸如甘油三酸酯等賦形劑一起調(diào)配成栓劑形式。
在另一實施例中，所述噻二唑化合物可在囊泡中遞送(尤其為脂質(zhì)體)(參見蘭格(Langer)，科學(xué)(Science)2491527-1533(1990)和洛佩茲-貝瑞斯坦(Lopez-Berestein)等人，傳染病和癌癥治療中的脂質(zhì)體(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer)，317-327和353-365(1989))。
在再一實施例中，所述噻二唑化合物可在控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中遞送(參見，例如，古德森(Goodson)，控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(in Medical Applications of Controlled Release)，見上文，第2卷，第115-138頁(1984))?？墒褂谜撌鲇谔m格的綜述(科學(xué)2491527-1533(1990))中的其它控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)。在一個實施例中，可使用泵(蘭格，科學(xué)2491527-1533(1990)；塞弗頓(Sefton)，生物醫(yī)學(xué)工程CRC評論(CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.)14201(1987)；布奇沃德(Buchwald)等人，外科(Surgery)88507(1980)；和索德克(Saudek)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)321574(1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料(參見控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Medical Applications of ControlledRelease)(蘭格和瓦艾茲(Wise)編輯，1974)；受控藥物生物可利用性、藥物產(chǎn)品設(shè)計和性能(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance)(斯莫侖(Smolen)和鮑爾(Ball)編輯，1984)；潤格(Ranger)和佩爾帕斯(Peppas)，大分子科學(xué)雜志-大分子化學(xué)評論(J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.)261(1983)；利維(Levy)等人，科學(xué)228190(1935)；都瑞(During)等人，神經(jīng)學(xué)年刊(Ann.Neural.)25351(1989)；和霍華德(Howard)等人，神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg.)71105(1989))。
在再一實施例中，可將控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)置于噻二唑化合物的靶標附近，例如，脊柱、腦、結(jié)腸、皮膚、心臟、肺、氣管或胃腸道，由此僅需要全身劑量的一部分即可。
本發(fā)明組合物可任選地包含適宜量的生理上可接受的賦形劑。
所述生理上可接受的賦形劑可為液體，例如水和油，油包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油和其類似物。所述生理上可接受的賦形劑可為鹽水、金合歡樹膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠質(zhì)二氧化硅、尿素和其類似物。此外，可使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施例中，當投與給哺乳動物時所述生理上可接受的賦形劑是無菌的。當經(jīng)靜脈內(nèi)投與所述噻二唑化合物時，水是尤其有用的賦形劑。尤其對于可注射溶液，也可使用鹽水溶液和水性右旋糖和甘油溶液作為液體賦形劑。適宜生理上可接受的賦形劑也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇和其類似物。若需要，本發(fā)明組合物也可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。
本發(fā)明組合物可采取以下形式溶液、懸浮液、片劑、丸劑、彈丸劑、膠囊、含有液體的膠囊、粉劑、緩釋調(diào)配物、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑或任一其它適于使用的形式。在一個實施例中，所述組合物呈膠囊形式。適宜生理上可接受的賦形劑的其它實例闡述于雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)1447-1676((Alfonso R.Gennaro)編輯，第19版，1995)中，其以引用方式并入本文中。
在一個實施例中，按照常規(guī)程序?qū)⑺鲟缍蚧衔镎{(diào)配成適于經(jīng)口投與給人類的組合物。用于經(jīng)口遞送的組合物可呈(例如)片劑、菱形片劑、水性或油性懸浮液、顆粒劑、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式。經(jīng)口投與的組合物可含有一或多種可使制劑醫(yī)藥上可口的試劑(例如，諸如果糖、天冬甜素或糖精等甜味劑；諸如薄荷、冬青油或櫻桃等矯味劑；著色劑；和防腐劑)。而且，當呈片劑或丸劑形式時，所述組合物可具有包衣以延遲在胃腸道內(nèi)崩解和吸收，由此在長時間內(nèi)提供持續(xù)作用。圍繞驅(qū)動噻二唑化合物的滲透活性平臺的選擇性滲透性膜也適于經(jīng)口投與的組合物。在所述后者平臺中，通過驅(qū)動化合物來吸取膠囊周圍環(huán)境中的流體，所述化合物會膨脹以經(jīng)由孔轉(zhuǎn)移藥劑或藥劑組合物。與即刻釋放調(diào)配物的有尖頂曲線相比，所述遞送平臺可提供實質(zhì)上零級遞送曲線。也可使用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯等延時材料。經(jīng)口組合物可包括諸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂等標準賦形劑。在一個實施例中，賦形劑為醫(yī)藥級。
在另一實施例中，所述噻二唑化合物可經(jīng)調(diào)配用于靜脈內(nèi)投與。通常，用于靜脈內(nèi)投與的組合物包含無菌等滲水性緩沖劑。需要時，所述組合物也可包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)投與的組合物可任選地包括諸如利多卡因(lignocaine)等局部麻醉劑以減輕注射部位的疼痛。所述組合物組份可單獨提供或以單位劑型混合在一起，例如，作為無水凍干粉末或不含水的濃縮物存于諸如安瓿或藥囊等標明噻二唑化合物的量的密封容器中。當通過輸注來投與所述噻二唑化合物時，其可用(例如)含有無菌醫(yī)藥級水或鹽水的輸液瓶來分發(fā)。當通過注射來投與所述噻二唑化合物時，可提供注射用無菌水或鹽水的安瓿以便在投與之前混合這些成份。
噻二唑化合物可通過控釋或緩釋手段或通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的遞送裝置來投與?？墒褂盟鰟┬褪褂貌煌壤?例如)羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透性膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合來提供一或多種活性成份的控釋或緩釋，從而提供期望釋放曲線?？扇菀椎剡x擇與本發(fā)明活性成份一起使用的所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適宜控釋或緩釋調(diào)配物(包括本文所闡述者)。因此，本發(fā)明涵蓋適于經(jīng)口投與的單一單位劑型，例如(但不限于)適于控釋或緩釋的片劑、膠囊、膠囊錠和囊片。
在一個實施例中，控釋或緩釋組合物包含在最短時間內(nèi)治療或預(yù)防病狀的最少量的噻二唑化合物?？蒯尰蚓忈尳M合物的優(yōu)點包括藥物活性延長、給藥頻率降低和患者依從性提高。此外，控釋或緩釋組合物可有利地影響藥物作用或其它特征(例如，噻二唑化合物的血液含量)的開始時間，且因此能夠減少不利副作用的發(fā)生。
控釋或緩釋組合物可首先釋放迅速產(chǎn)生期望的治療或預(yù)防效果的量的噻二唑化合物，并逐漸且繼續(xù)釋放其它量的噻二唑化合物以在延長時間段內(nèi)保持此治療或預(yù)防效果水平。為使噻二唑化合物在體內(nèi)保持恒定含量，可以一定速率自劑型釋放噻二唑化合物，所述速率能夠代替代謝和自體內(nèi)排出的噻二唑化合物的量。活性成份的控釋或緩釋可能受多種條件刺激，包括但不限于pH值改變、溫度改變、酶的濃度或可利用性、水的濃度或可利用性、或其它生理學(xué)條件。
可有效治療或預(yù)防病狀的噻二唑化合物的量可通過標準臨床技術(shù)來確定。此外，可任選地采用活體外或活體內(nèi)分析以幫助確定最佳劑量范圍。擬采用的準確劑量也可視投與途徑和所治療病狀的嚴重性而定且可根據(jù)衛(wèi)生保健醫(yī)師的判斷來決定。然而，適宜有效劑量量在約每隔4h約10微克至約5克范圍內(nèi)，盡管其通常為約500mg或更少/每隔4小時。在一個實施例中，有效劑量為每隔4小時約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g、或約5.0g?？山?jīng)多個不同時間段投與等效劑量，多個不同時間段包括(但不限于)約每隔2小時、約每隔6小時、約每隔8小時、約每隔12小時、約每隔24小時、約每隔36小時、約每隔48小時、約每隔72小時、約每隔一周、約每隔兩周、約每隔三周、約每隔一個月和約每隔兩個月。對應(yīng)于完整療程的劑量的次數(shù)和頻率可根據(jù)衛(wèi)生保健醫(yī)師的判斷來確定。本文所述的有效劑量量是指所投與的總量；即，若投與多于一種噻二唑化合物，則有效劑量量對應(yīng)于所投與的總量。
可有效治療或預(yù)防病狀的噻二唑化合物的量通常在約0.01mg/kg至約100mg/kg體重/天范圍內(nèi)，在一個實施例中為約0.1mg/kg至約50mg/kg體重/天，且在另一實施例中為約1mg/kg至約20mg/kg體重/天。
當噻二唑化合物是用于保持離體器官生存能力的溶液的組份時，可有效保持器官生存能力的溶液中噻二唑化合物的濃度介于約1nM至約1mM之間。
可在用于人類之前在活體外或活體內(nèi)對噻二唑化合物的期望治療或預(yù)防活性進行分析?？墒褂脛游锬Ｐ拖到y(tǒng)來展示安全性和功效。
用于治療或預(yù)防病狀的本發(fā)明方法可進一步包含向已投與噻二唑化合物的哺乳動物投與另一治療劑。在一個實施例中，另一治療劑是以有效劑量投與。
其它治療劑的有效劑量已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。然而，確定其它治療劑的最佳有效劑量范圍在所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施例中，將另一治療劑投與給哺乳動物時噻二唑化合物的有效劑量小于不投與另一治療劑時噻二唑化合物的有效劑量。在此情況下，不受限于理論，我們認為噻二唑化合物與另一治療劑協(xié)同起作用。
在一個實施例中，另一治療劑是抗炎劑?？捎每寡讋┑膶嵗?但不限于)腎上腺皮質(zhì)類固醇，例如氫化可的松(Cortisol)、可的松(cortisone)、氟可的松(fluorocortisone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)和地塞米松(dexamethasone)；和非類固醇抗炎劑(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、醋氨酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、二氯酚酸(diclofenac)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、依托度酸(etodolac)和尼美舒利(nimesulide)。
在又一實施例中，另一治療劑是抗心血管疾病劑。可用抗心血管疾病劑的實例包括(但不限于)卡尼汀(carnitine)；硫胺素(thiamine)；利多卡因；胺碘酮(miodarone)；普魯卡因胺(procainamide)；美西律(mexiletine)；溴芐銨托西酸鹽(bretylium tosylate)；心得安(propanolol)；索他洛爾(sotalol)；和毒蕈堿受體拮抗劑，例如阿托品(atropine)、東莨菪堿(scopolamine)、后馬托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、哌侖西平(pirenzipine)、異丙托銨(ipratropium)、噻托溴銨(tiotropium)和托特羅定(tolterodine)。
噻二唑化合物與另一治療劑可加性或(在一個實施例中)協(xié)同起作用。在一個實施例中，噻二唑化合物是與另一治療劑同時投與。在另一實施例中，本發(fā)明組合物可進一步包含另一治療劑。在又一實施例中，可投與包含有效劑量的噻二唑化合物和有效劑量的另一治療劑的組合物。或者，可同時投與包含有效劑量的噻二唑化合物的組合物和包含有效劑量的另一治療劑的不同組合物。在另一實施例中，有效劑量的噻二唑化合物是在有效劑量的另一治療劑投與之前或之后投與。在此實施例中，在另一治療劑發(fā)揮其治療效果時投與噻二唑化合物，或在噻二唑化合物發(fā)揮其治療或預(yù)防病狀的預(yù)防或治療效果時投與另一治療劑。
可利用包含將噻二唑化合物與生理上可接受的載劑或賦形劑混合的方法來制備本發(fā)明組合物?；旌峡衫糜糜趯⒒衔?或鹽)與生理上可接受的載劑或賦形劑混合的熟知方法來達成。
噻二唑化合物的治療或預(yù)防用途 在一個實施例中，本發(fā)明噻二唑化合物和其組合物可用作金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑。
在另一實施例中，本發(fā)明噻二唑化合物和其組合物可用于治療或預(yù)防病狀。
在一個實施例中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防病狀(例如金屬蛋白酶相關(guān)病癥)的方法，所述方法包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的噻二唑化合物或其組合物。
所述噻二唑化合物和其組合物可用于治療或預(yù)防以下病癥關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少或牙周病。
在一個實施例中，所述病癥是骨關(guān)節(jié)炎。
在一個實施例中，本發(fā)明提供在有需要的哺乳動物中治療或預(yù)防病癥的方法，所述方法包含投與有效劑量的噻二唑化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥是關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少、或牙周病。
試劑盒 本發(fā)明涵蓋可使本發(fā)明噻二唑化合物或組合物至哺乳動物的投與得以簡化的試劑盒。
本發(fā)明的典型試劑盒包含單位劑量的噻二唑化合物。在一個實施例中，存于可為無菌的容器中的單位劑型所含有的有效劑量的噻二唑化合物為包含噻二唑化合物和生理上可接受的媒劑的醫(yī)藥組合物。在另一實施例中，存于容器中的單位劑型所含有的有效劑量的噻二唑化合物為包含呈凍干產(chǎn)物形式的噻二唑化合物或醫(yī)藥上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物。在此情況下，所述試劑盒可進一步包含另一含有用于重組所述凍干產(chǎn)物或溶解所述鹽的溶液的容器。所述試劑盒也可包含關(guān)于噻二唑化合物用途的標簽或印刷說明。
在又一實施例中，所述試劑盒包含單位劑型的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明試劑盒可進一步包含一或多種用于投與本發(fā)明單位劑型的噻二唑化合物或組合物的裝置。所述裝置的實例包括(但不限于)任選地含有所述單位劑型的注射器、濾袋、貼片或灌腸劑。
本發(fā)明的范圍并不限于實例中所揭示的具體實施例，所述實例意欲闡述本發(fā)明的數(shù)個方面且任何功能等效實施例均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實例 實例1 制備噻二唑化合物的一般方法
具有式(I)-(VII)的噻二唑化合物 將具有式A的硫代苯甲酰肼化合物(1eq)用乙醇稀釋以提供濃度為約0.2mmol/mL的溶液并向所得溶液中添加具有式B的靛紅類似物(1.2eq)。將所得反應(yīng)加熱至40℃并使其在此溫度下攪拌約2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫以提供懸浮液，過濾懸浮液并原樣使用所采集的固體粗產(chǎn)物或經(jīng)由自適當溶劑重結(jié)晶進一步純化或使用制備型HPLC進行純化。若在反應(yīng)混合物冷卻后未形成懸浮液，則向所述反應(yīng)混合物中添加水直至出現(xiàn)油狀產(chǎn)物。在此情況下，將液體與油狀物分開以提供例示性噻二唑化合物，其經(jīng)由重結(jié)晶或制備型HPLC進一步純化。
制備型HPLC方法 若期望經(jīng)由制備型HPLC實施純化，則可使用以下條件來純化噻二唑化合物。將粗殘留物溶解于DMSO:MeCN(3:1)中，通過0.45μm GMF過濾，并在吉爾森(Gilson)HPLC上使用菲羅門(Phenomenex)露娜(LUNA)C18柱(60mm x 21.20mm(內(nèi)徑)，5μm粒徑)用ACN/水(含有0.2％TFA或Et3N)梯度洗脫進行純化。如下所述通過LC/MS對適當流份進行分析。合并純凈流份并在真空干燥機(Speed-Vac)中蒸發(fā)溶劑以分離出標題化合物。
實例1A 制備1-丁?；?5-乙基靛紅(K)
將5-乙基靛紅(1g，5.7mmol)(J)溶解于3ml丁酸酐中并使溶液回流48h。將反應(yīng)冷卻至室溫并過濾出沉淀并干燥以得到1-丁?；?5-乙基靛紅(K)，其為具有式B的化合物，其中R2不為氫。產(chǎn)率75％。
實例1B 制備5-乙基靛紅(J) 向水合氯醛(15g，90.75mmol)的H2O(86ml)溶液中逐滴添加Na2SO4水溶液(80g，150ml)、4-乙基苯胺(10g，82.5mmol)的H2O(32ml)溶液和HCl 36％(7.5ml)、和鹽酸羥胺(18g，69.49mmol)的H2O(70ml)溶液。將所得混合物回流2h，期間觀察到有沉淀形成，隨后將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾出沉淀，在真空中干燥并自乙醇/水結(jié)晶以獲得N-(4-乙基-苯基)-2-[(E)-羥基亞氨基]-乙酰胺。產(chǎn)率75％。
然后，將92ml濃H2SO4在磁力攪拌下預(yù)加熱到50℃。在保持溫度低于65℃下逐滴添加N-(4-乙基-苯基)-2-[(E)-羥基亞氨基]-乙酰胺(11.9g，61.9mmol)。將混合物在60℃下加熱1小時，隨后在室溫下冷卻并用冰驟冷(300ml)。將水相用乙酸乙酯萃取，用NaHCO3洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠色譜法用己烷與乙酸乙酯的混合物洗脫對褐色粗殘留物進行純化。分離出8克鮮橙色固體狀5-乙基靛紅(J)。產(chǎn)率74％。
實例2 制備5′-(4-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-3′H-螺[吲哚3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物1) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5，7-二甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物1。
實例3 制備5′-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物2) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物2。
實例4 制備5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物3) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物3。
實例5 制備5-溴-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物4) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-溴二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物4。
實例6 制備5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物5) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物5。
實例7 制備5-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物6) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-甲氧基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物6。
實例8 制備5′-(4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物7) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(丙-2-炔基)二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物7。
實例9 制備5′-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3′H-螺 [吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物8) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(3-三氟甲基苯基)二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物8。
實例10 制備[5′-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-1(2H)-基] 乙酸乙酯(化合物9) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及乙基-2-(2，3-二氧代二氫吲哚-1-基)乙酸酯作為靛紅化合物來制備化合物9。
實例11 制備1-芐基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物10) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-芐基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物10。
實例12 制備1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物11) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(2-(二甲基氨基)乙基)二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物11。
實例13 制備6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物12) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及6-氯二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物12。
實例14 制備5-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物13) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-氯二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物13。
實例15 制備4-(4-芐基哌嗪-1-基)-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物14) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及4-(4-芐基哌嗪-1-基)二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物14。
實例16 制備5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物15) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及6-丙基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物15。
實例17 制備5′-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物16) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-硝基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物16。
實例18 制備6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物17) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及6-氯-7-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物17。
實例19 制備5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物18) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及7-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物18。
實例20 制備5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物19) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及6-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物19。
實例21 制備7-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物20) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及6-甲基-7-甲基氧基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物20。
實例22 制備1-乙基-5-氟-5′-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物21) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-乙基-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物21。
實例23 制備1-芐基-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物22) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-芐基-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物22。
實例24 制備5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(2-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物23) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(2-甲基苯基)-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物23。
實例25 制備5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物24) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(4-甲基苯基)-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物24。
實例26 制備1-(4-氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物25) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(4-氯苯基)-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物25。
實例27 制備1-(3，4-二氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物26) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物26。
實例28 制備5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(3-硝基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物27) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(3-硝基苯基)-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物27。
實例29 制備1-芐基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物28) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-芐基-6-丙基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物28。
實例30 制備5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物29) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物29。
實例31 制備5-乙基-5′-(3-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物30) 利用實例1中所述的方法并使用3-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物30。
實例32 制備5′-苯基-5-(三氟甲氧基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物31) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-(三氟甲氧基)異丙基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物31。
實例33 制備5-甲基-1-(2-甲基苯基)-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物32) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(2-甲基苯基)-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物32。
實例34 制備1-芐基-5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物33) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-芐基-5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物33。
實例35 制備5，7-二甲基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物34) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5，7-二甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物34。
實例36 制備5-甲氧基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物35) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-甲氧基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物35。
實例37 制備1-(4-氯苯甲?；?-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物36) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-(4-氯苯甲酰基)二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物36。
實例38 制備5′-(4-甲基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物37) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及6-丙基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物37。
實例39 制備1，5′-二苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物38) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-苯基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物38。
實例40 制備5，6-二氟-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物39) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5，6-二氟-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物39。
實例41 制備4，7-二氯-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物40) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及4，7-二氯-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物40。
實例42 制備1-烯丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物41) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-烯丙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物41。
實例43 制備1-異丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物42) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-異丙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物42。
實例44 制備5-乙基-5′-(4-氟苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物43) 利用實例1中所述的方法并使用4-氟-苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物43。
實例45 制備5′-(4-叔丁基苯基)-5-乙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物44) 利用實例1中所述的方法并使用4-叔丁基-苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物44。
實例46 制備1-丁?；?5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物45) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基-苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-丁酰基-5-乙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物45。
實例47 制備1-丁?；?5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物46) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲氧基-苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-丁?；?5-乙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物46。
實例48 制備5-乙基-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮(化合物47) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物47。
實例49 制備5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物48) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物48。
實例50 制備5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物49) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-甲基-二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物49。
實例51 制備5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物50) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物50。
實例52 制備1-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物51) 利用實例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物51。
實例53 制備1-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物52) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物52。
實例54 制備5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物53) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物53。
實例55 制備5-溴-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮(化合物54) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-溴二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物54。
實例56 制備5-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物55) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及5-甲基二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物55。
實例57 制備1-乙酰基-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物56) 利用實例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作為硫代苯甲酰肼化合物及1-N-乙?；?二氫吲哚-2，3-二酮作為靛紅化合物來制備化合物56。
實例58 例示性噻二唑化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù) 使用帶有安捷倫(Agilent)MSD檢測器的安捷倫1100LC/MS儀器利用以下MSD條件(對應(yīng)HPLC條件在下文實例59中以(1.)給出)獲得例示性噻二唑化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù) 電離模式大氣壓電離-電噴霧(API-ES)； 氣體溫度350℃； 干燥氣體11.0L/min.； 噴霧器壓力55psig； 極性50％正，50％負； 毛細管電壓(Vcap)3000V(正)，2500V(負)； 碎片電壓80(正)，120或140(負)； 質(zhì)量范圍100-1000m/z； 閾值150； 步長0.15； 增益1；且 峰寬0.15min。
在沃特斯(Waters)ZQ LC/MS儀器上使用替代條件獲得例示性噻二唑化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)列示于下文表1中，其所列示的HPLC保留時間超過5分鐘。所述替代條件較上文所給出的條件有所改動(對應(yīng)替代HPLC條件在下文實例59中以(2.)給出)質(zhì)譜檢測器沃特斯ZQ2000MSD；質(zhì)量范圍100-700，毛細管電壓3.2KV，錐電壓20V，倍數(shù)500。
實例59 計算例示性噻二唑化合物的HPLC保留時間 使用安捷倫1100儀器并使用以下條件(1.)計算例示性噻二唑化合物的HPLC保留時間，其保留時間列示于下文表1中，短于5分鐘 (1.)柱熱電阿庫思樂(Thermo Aquasil)C18，50 x 2.1mm，5μm 流動相A存于水中的0.1％甲酸 B存于ACN中的0.1％甲酸 流速0.800mL/min 柱溫40℃ 注射體積5mL UV215、230、254、280和300nm檢測 除非另外說明否則報告254nm時的純度 溶劑梯度表 時間(min) ％B(剩余部分為％A) 0 5 2.595 4.095 4.15 5.55 使用替代HPLC條件(2.)并使用沃特斯ZQ LC/MS儀器計算例示性噻二唑化合物的HPLC保留時間，其保留時間列示于下文表1中，超過5分鐘。以下是替代HPLC條件(2.) (2.)柱沃特斯艾斯特拉(Waters Xterra)MS C18 50mm x 2.1mm(內(nèi)徑)，3.5μm；或露娜(Luna)C18 30mm x 2.1mm(內(nèi)徑)，2.5μm 流速0.25ml/min 運行時間11min 柱溫室溫 UV254nm檢測 洗脫液A)95/5水/乙腈+0.1％TFA B)5/95水/乙腈+0.1％TFA 溶劑梯度表 時間(min)％溶劑 0min 100％相A，0％相B 1min 100％相A，0％相B 5min 0％相A，100％相B 9min 0％相A，100％相B 9.1min 100％相A，0％相B 11min100％相A，0％相B 下文表1展示例示性噻二唑化合物(分別利用在實例47和48中所述的方法)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和HPLC保留時間。
表1 實例60 例示性噻二唑化合物的聚集蛋白聚糖酶2抑制效果 利用連續(xù)活體外熒光分析，其中此分析中所用的酶是經(jīng)純化的重組人類聚集蛋白聚糖酶-2(Agg2-Phe628)(MW＝41,737)，其為在CHO細胞中表達并在使用前經(jīng)純化的全長人類聚集蛋白聚糖酶-2的截短形式。Agg2-Phe628的最終濃度為0.5μg/ml。此分析中所用的緩沖劑是50mM HEPES(pH7.5)、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS、5％甘油。此分析中所用的底物是具有ABz-TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2序列的合成肽(通過HPLC測定純度大于95％，安納思柏克(AnaSpec)公司)，其中Abz是指鄰氨基芐基，此熒光基團通過能量轉(zhuǎn)移至2，4-二硝基苯基而淬滅。分析中底物的最終濃度為25μM并在354nm處使用消光系數(shù)18,172M-1cm-1實施分光光度法測定。經(jīng)測定，此酶/底物反應(yīng)的Vmax和Km不受高達至少10％(v/v)的DMSO影響。
將例示性噻二唑化合物(一式兩份)以2mM至0.01μM連續(xù)稀釋于DMSO中?？偡磻?yīng)體積為100μl。首先添加緩沖劑和酶，隨后自稀釋板添加10X抑制劑。包括單獨酶和緩沖劑樣品以獲得底物裂解的最大速率。使反應(yīng)在30℃下靜置15分鐘，隨后添加底物，混合所得溶液。使所得反應(yīng)物繼續(xù)進行反應(yīng)并在30℃下使用λex＝340nm和λem＝420nm(GeminiXS分子裝置(GeminiXS Molecular Devices))以動力學(xué)模式監(jiān)測40分鐘。
使N2-{(2R)-2-[(1S)-1-羥基氨甲?；?2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基}-N-甲基-1-苯基丙氨酰胺(Agg2 IC50值為36+/-4nM的異羥肟酸)流過每塊板(一式兩份)作陽性對照用于在下列濃度下進行分析200nM、20nM和10nM，其分別對應(yīng)于Agg2-Phe628活性的100％、60％和40％抑制。
數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)采集時間期間熒光強度是線性的。直線的斜率(Vmax/sec)代表起始反應(yīng)速率v。在無抑制劑存在下測定底物裂解的最大速率。使用以下公式計算在抑制劑存在下活性的抑制百分比 抑制百分比(％)＝(1-v(RFU/sec))/最大速率(RFU/sec))*100 通過將每一抑制劑濃度下的起始速率v或抑制百分比％代入以下公式獲得IC50值 y＝(a-d)/(1+C/IC50)^n)+d 此模型闡述具有可調(diào)節(jié)基線的S型曲線，其中 y是反應(yīng)的抑制百分比％或起始速率； C是所測試抑制劑的濃度； a是C接近零時的極限響應(yīng)。隨C無限制增大，y趨近于其下限d； y是當C＝IC50時下漸近線與上漸近線之間的中點；且 n是希爾系數(shù)(Hill coefficient)。當響應(yīng)隨劑量增加而增加時n的符號為正且當響應(yīng)隨劑量增加而降低(抑制)時符號為負。
利用此方法獲得的分析結(jié)果顯示于下文表2中。
表2 NA＝不可用 實例61 MMP-13活性的活體外熒光分析 材料和方法 利用連續(xù)分析，其中底物為含有熒光基團(7-甲氧基香豆素；Mca)的合成肽，所述熒光基團通過能量轉(zhuǎn)移至2，4-二硝基苯基而淬滅。當MMP裂解所述肽時，可觀察到熒光有較大增強。分析中酶的來源是在劍橋(Cambridge)惠氏研究(Wyeth-Research)制備的MMP-13(165個氨基酸，殘基104-268，19kDa)的重組人類催化結(jié)構(gòu)域。所用底物是肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。分析緩沖劑由50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35組成。96-孔板的每一孔含有200μL反應(yīng)混合物，所述反應(yīng)混合物由分析緩沖劑、經(jīng)純化的MMP(最終濃度為0.5nM，通過用分析緩沖劑稀釋而制備)、和多種濃度的抑制劑(通過將給定抑制劑連續(xù)稀釋于96-孔聚丙烯板中的DMSO中而制備)組成。隨后將板在30℃下培育15分鐘。通過添加底物使最終濃度為20μM并用移液管混合10次開始酶促反應(yīng)。分析中DMSO的最終濃度為約6.0％。裂解反應(yīng)的起始速率可在30℃下于添加底物后即刻使用熒光板讀取器(330nm激發(fā)濾波片和395nm發(fā)射濾波片)測定。
結(jié)果 抑制劑濃度對抑制百分比的曲線符合以下公式y(tǒng)＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，此為具有希爾斜率(Hill slope)(a比d)的一般S型曲線。x是所測試抑制劑的濃度，y是抑制百分比。a是x接近零時的極限響應(yīng)。隨x無限制增大，y趨近于其限值d。c是曲線的拐點(IC50)。即，y是當x＝c時下漸近線與上漸近線之間的中點。b是斜率因子或希爾系數(shù)。(參見，納愛特(Knight)等人，歐洲生物化學(xué)學(xué)會聯(lián)合會快報(FEBS Lett.)，296，263-266，(1992))。
實例62 MMP-14活性的活體外熒光分析 材料和材料 利用連續(xù)分析，其中底物為含有熒光基團(7-甲氧基香豆素；Mca)的合成肽，所述熒光基團通過能量轉(zhuǎn)移至2，4-二硝基苯基而淬滅。當MMP裂解所述肽時，可觀察到熒光有較大增強。分析中酶的來源是MMP-14(177個氨基酸，對應(yīng)于成熟人類酶的Tyr89-Gly265；20kDa；凱美肯國際(Chemicon International)公司，(目錄號為CC1041))的重組人類催化結(jié)構(gòu)域。所用底物是肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙?；?-AR-OH。分析緩沖劑由50mM Hepes(pH7.4)、100mMNaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35組成。96-孔板的每一孔含有200μL反應(yīng)混合物，所述反應(yīng)混合物由分析緩沖劑、MMP(最終濃度為25ng/ml，通過用分析緩沖劑稀釋而制備)、和多種濃度的抑制劑(通過將給定抑制劑連續(xù)稀釋于96-孔聚丙烯板中的DMSO中而制備)組成。隨后將板在30℃下培育15分鐘。通過添加底物使最終濃度為20μM并用移液管混合10次開始酶促反應(yīng)。分析中DMSO的最終濃度為約6.0％。裂解反應(yīng)的起始速率是在30℃下于添加底物后即刻使用熒光板讀取器(330nm激發(fā)濾波片和395nm發(fā)射濾波片)測定。
結(jié)果 抑制劑濃度對抑制百分比的曲線符合以下公式y(tǒng)＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，此為具有希爾斜率(Hill slope)(a比d)的一般S型曲線。x是所測試抑制劑的濃度，y是抑制百分比。a是x接近零時的極限響應(yīng)。隨x無限制增大，y趨近于其限值d。c是曲線的拐點(IC50)。即，y是當x＝c時下漸近線與上漸近線之間的中點。b是斜率因子或希爾系數(shù)。(參見，納愛特等人，歐洲生物化學(xué)學(xué)會聯(lián)合會快報，296，263-266，(1992))。
實例63 MMP-2活性的活體外熒光分析 材料和方法 利用連續(xù)分析，其中底物為含有熒光基團(7-甲氧基香豆素；Mca)的合成肽，所述熒光基團通過能量轉(zhuǎn)移至2，4-二硝基苯基而淬滅。當MMP裂解所述肽時，可觀察到熒光有較大增強。分析中酶的來源是重組人類MMP-2(66kDa；癌基因研究產(chǎn)物(Oncogene Research Products)(目錄號PF023，來自卡爾生物化學(xué)(Calbiochem)))。所用底物是肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。分析緩沖劑由50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35組成。96-孔板的每一孔含有200μL反應(yīng)混合物，所述反應(yīng)混合物由分析緩沖劑、MMP(最終濃度為25ng/ml，通過用分析緩沖劑稀釋而制備)、和多種濃度的抑制劑(通過將給定抑制劑連續(xù)稀釋于96-孔聚丙烯板中的DMSO中而制備)組成。隨后將板在30℃下培育15分鐘。通過添加底物使最終濃度為20μM并用移液管混合10次開始酶促反應(yīng)。分析中DMSO的最終濃度為約6.0％。裂解反應(yīng)的起始速率是在30℃下于添加底物后即刻使用熒光板讀取器(330nm激發(fā)濾波片和395nm發(fā)射濾波片)測定。
結(jié)果 抑制劑濃度對抑制百分比的曲線符合以下公式y(tǒng)＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，此為具有希爾斜率(Hill slope)(a比d)的一般S型曲線。x是所測試抑制劑的濃度，y是抑制百分比。a是x接近零時的極限響應(yīng)。隨x無限制增大，y趨近于其限值d。c是曲線的拐點(IC50)。即，y是當x＝c時下漸近線與上漸近線之間的中點。b是斜率因子或希爾系數(shù)。(參見，納愛特(Knight，C.G.)，威廉布洛克(Willenbrock，F(xiàn).)和墨菲(Murphy，G.)，歐洲生物化學(xué)學(xué)會聯(lián)合會快報(1992)296，263-266)。
盡管已闡釋并闡述了本發(fā)明的具體實施例，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明了在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下可做出各種其它改變和修改。因此，在隨附權(quán)利要求書中意欲涵蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有所述改變和修改。
權(quán)利要求
1、一種具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X是-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
m為0或1；
各Y均為-C(R3)-；
R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個R4基團取代；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R4獨立地為-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
2、一種具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
m為0或1；
n為0或1；
各Y1獨立地為-C(R3)-或-N-，其中出現(xiàn)的Y1至少有一個為-N-；
R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個R4基團取代；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R4獨立地為-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
3、一種具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
m為0或1；
n為0或1；
各Y獨立地為-C(R3)-或-N-；
R5是-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個R4基團取代；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R4獨立地為-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
4、一種具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X2是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-、-(CH2)m-C(O)NR2-或-(CH2)m-SO2-；
各Y獨立地為-C(R3)-或-N-；
m為0或1；
n為0或1；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2，
其中繪示于式(IV)中的所述-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的對位或鄰位或間位。
5、一種具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X3是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
各Y獨立地為-C(R8)-或-N-；
m為0或1；
n為0或1；
各R6獨立地為-H、-C1-C6烷基或-鹵基；
R7是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6-炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)，使得當n是0時，R7不為-H；且
各R8獨立地為-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
6、一種具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH或-(CH2)m-SO2-；
各Y獨立地為-C(R3)-或-N-；
m為0或1；
n為0或1；
各R9獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-鹵基；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2，
使得
當n是0且R2是-H、甲基、乙基、丁基、戊基或未經(jīng)取代或經(jīng)單-或二-取代的-(C1-C6烷基)-芳基時，每個R9和每個R3不同時為-H；
當n是0，僅一個R3基團是溴基、異丙基、乙基或甲基且其它R3基團是-H時，R9和R2不同時為-H；
當每個R9和R3基團均為-H且n是0時，R2不為萘基、甲基、丁基或戊基；
當n是0，僅一個R9基團是甲基而其它R9基團是-H，且每個R3基團均為-H或僅一個R3基團是甲基或乙基而其它R3基團是-H時，R2不為-H或甲基；
當(X)n是-CH2-且每個R9和R3基團均為-H或僅一個R9基團是甲基且其它R9和R3基團是-H時，R2不為經(jīng)僅一個-鹵基或一個-NO2基團取代的萘基、或經(jīng)僅一個-鹵基或一個-NO2基團取代的苯基；
當僅一個R9基團是甲基，n是0，且每個R3基團均為-H時，R2不為-H、甲基或-(C1-C6烷基)-(5或6-元非芳香族雜環(huán))；
當每個R3均為-H，n是1，且每個R9均為-H或僅一個R9是-O-(C1-C6烷基)且其它R9基團是-H時，X4不為-C(O)-且R2不為丙基或甲基；
當其它三個R3基團是-H且各R9基團均為-H或?qū)ξ簧系腞9基團是甲基且其它R9基團是-H，且R2是-H時，僅一個R3基團不為甲基、乙基或異丙基；且
當n是0且R2和每個R9均為-H時，所述R3基團在二氫吲哚環(huán)的6和7位置上不包含僅一個甲基和僅一個-鹵基的情況或所述R3基團不包含僅兩個甲基的情況。
7、如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Y在每次出現(xiàn)時均為-C(R3)-。
8、如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
9、如權(quán)利要求4所述的化合物，其中繪示于式(IV)中的所述-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的對位。
10、如權(quán)利要求4所述的化合物，其中繪示于式(IV)中的所述-OCH3占據(jù)其所連接的苯基環(huán)的間位。
11、如權(quán)利要求4所述的化合物，其中n是0且R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6炔基或-(C1-C6烷基)-芳基。
12、如權(quán)利要求8所述的化合物，其中出現(xiàn)的R3至少有一個為-鹵基、-C1-C6烷基或-NO2。
13、如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y在每次出現(xiàn)時均為-C(R8)-。
14、如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y在每次出現(xiàn)時均為-C(R3)-。
15、如權(quán)利要求14所述的化合物，其中Y在每次出現(xiàn)時均為-CH-。
16、如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R9在每次出現(xiàn)時均為-H。
17、如權(quán)利要求14所述的化合物，其中n是0且R2是-芳基、-C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-芳基。
18、如權(quán)利要求14所述的化合物，其中出現(xiàn)的R3至少有一個為-C1-C6烷基、-CF3、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)或-OCF3。
19、一種化合物，其為
5′-(4-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-溴-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
[5′-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-1(2H)-基]乙酸乙酯；
1-芐基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
4-(4-芐基哌嗪-1-基)-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
7-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-乙基-5-氟-5′-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-芐基-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(2-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-(4-氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-(3，4-二氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(3-硝基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-芐基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(3-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-苯基-5-(三氟甲氧基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲基-1-(2-甲基苯基)-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-芐基-5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5，7-二甲基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲氧基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-(4-氯苯甲?；?-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1，5′-二苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5，6-二氟-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
4，7-二氯-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-烯丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-異丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(4-氟苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-叔丁基苯基)-5-乙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-丁?；?5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；或
1-丁?；?5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物。
20、一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物和生理上可接受的媒劑。
21、一種在有需要的哺乳動物中治療或預(yù)防病癥的方法，其包含投與有效劑量的如權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，其中所述病癥是關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少、或牙周病。
22、一種在有需要的哺乳動物中治療或預(yù)防病癥的方法，其包含投與有效劑量的具有下式的化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物，
其中
X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH、-(CH2)m-C(O)NR2或-(CH2)m-SO2-；
各Y獨立地為-C(R3)-或-N-；
m為0或1；
n為0或1；
各R9獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或鹵基；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán)、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))基團未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個以下基團取代-鹵基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R3獨立地為-H、-鹵基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族雜環(huán))-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2，
其中所述病癥是關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少、或牙周病。
23、如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述化合物是
5-乙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
5-溴-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
5-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；或
1-乙?；?5′-苯基-3′H-螺[二氫吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或水合物。
24、如權(quán)利要求21-23中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述病癥是骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有(例如)下式的噻二唑化合物；包含有效劑量的噻二唑化合物的組合物；和治療或預(yù)防例如下述各項的金屬蛋白酶相關(guān)病癥的方法關(guān)節(jié)炎性病癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、年齡相關(guān)性黃斑變性、心肌梗塞、角膜潰瘍、眼表疾病、肝炎、主動脈瘤、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷口愈合異常、血管發(fā)生、再狹窄、硬變、多發(fā)性硬化、腎小球腎炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性腸病、休克、椎間盤退變、中風(fēng)、骨質(zhì)減少或牙周病，所述方法包含向有需要的哺乳動物投與有效劑量的噻二唑化合物。
文檔編號C07D513/10GK101490061SQ200780026724
公開日2009年7月22日 申請日期2007年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者馬修·G·布爾薩維奇, 薩布里納·隆巴爾迪, 阿達姆·M·吉爾伯特 申請人:惠氏公司