專利名稱::作為itpkb抑制劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明提供了一類新的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來治療或預(yù)防與B細胞活性異?;蚴Э赜嘘P(guān)的疾病或紊亂、特別是涉及肌醇1,4,5-三磷酸3-激酶B(ITPKb)異常激活的疾病或紊亂的方法。背景蛋白激酶代表一大家族蛋白質(zhì),其在調(diào)節(jié)廣泛多樣的細胞過程和維持對細胞功能的控制方面起關(guān)鍵作用。這些激酶非限定性的部分名單包括非蛋白底物激酶,例如IPTKb;受體酪氨酸激酶,例如血小板衍生生長因子受體激酶(PDGF-R)、神經(jīng)生長因子受體trkB、Met和成纖維細胞生長因子受體FGFR3;非受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src;以及絲氨^/蘇氨酸激酶,例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2a、SAPK2(5和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)、包括良性和惡性增殖性紊亂以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不恰當(dāng)?shù)募せ顚?dǎo)致的疾病中已經(jīng)觀察到異常的激酶活性。本發(fā)明的新化合物抑制ITPKb的活性,因此預(yù)期可用于治療與ITPKb相關(guān)的疾病。14發(fā)明概述在一個方面,本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽(條件是式I化合物不包括式II化合物)及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及這類化合物的可藥用鹽和溶劑合物(例如水合物)n選自0、1、2和3;m選自0、1、2和3;A可以具有最多3個選自-CR尸、-CR2=、-CR3=、-CRr和-CRf的基團被N替換;Ri、R2、R3、R4和Rs獨立地選自氫、羥基、鹵代基、M、C^烷基、卣素取代的C"烷基、羥基取代的C,-6烷基、f^取代的C^烷基、<:3-8雜環(huán)烷基-Co—4烷基、Cw。雜芳基-C。-4烷基、-XS02Rn、-XS02NRuR12、XS02NR"C(0)Ru、-XC(NRn)NR"ORu、-XCR,尸NORu、-XC(0)Ru、-XC(0)ORu、-XNRUR12、XC(0)NR"R!2、-XOC(0)NRuR12、-XNRuC(0)NR函2、-XNRuXOR12、-XN(XOR12)2、-XNRuXC(0)OR12、-XNRuXNRuRu、-XNR"XNRuC(O)Ru、-XNRuC(O)Ru;其中X各自獨立地選自價鍵和Cw亞烷基;Rn各自選自氫和C^烷基;且Ru選自氫、烷基和C^o芳基;或者Ru和Ru與R"和Ru所連接的氮一起形成<:3—8雜環(huán)烷基;其中所述的R^R2、R3、R4或Rs的雜芳基或雜環(huán)烷基任選被l至3個獨立地選自囟代基、羥基、、C^烷基、卣素取代的C"烷基、羥基取代的Cw烷基、氰基取代的d—6烷基和羧基的基團所取代;Re和R7獨立地選自氫和Cw烷基;或者R6和R7與它們二者所連接的碳一起形成Cw環(huán)烷基;Rs選自CL6烷基、卣素取代的d.3烷基、d-6烷氧基、-CH2OR8a、其中:-COORsa和C2—6鏈烯基;或者與不同碳原子連接的兩個Rs基團可以聯(lián)合形成烷基橋;或者與同一碳連接的兩個R8基團可以形成C^環(huán)烷基或羰基;其中Rsa選自氫和d—6烷基;R9選自C6-k)芳基和C謂雜芳基;其中所述的R9的芳基或雜芳基任選被1至3個獨立地選自卣代基、氰基、羥基、Cw烷基、卣素取代的Cw烷基、M取代的Cw烷基、羥基取代的Cw烷基、-C(0)R13、-C(O)NRuR"的基團所取代;其中Ru和R"各自獨立地選自氫和d-6烷基;Rw選自氫、Cl6坑基、-NR15R16、-1115<:(0)1116和-c(o)nr15r16;其中RM和Rw各自獨立地選自氫、Cw烷基、Cwo芳基、Cwo雜芳基、Cm環(huán)烷基和C3—8雜環(huán)烷基;其中所述的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以任選被1至3個獨立地選自卣代基、羥基、、Q-6烷基、鹵素取代的Cw烷基、Cw烷氧基和卣素取代的d—6烷氧基的基團所取代;Y和Z獨立地選自CR2o和N;其中1^選自氫和d-4烷基。在第二方面,本發(fā)明提供了含有與一種或多種適宜賦形劑混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物或者它們的可藥用鹽的藥物組合物。在第三方面,本發(fā)明提供了治療動物的其中抑制激酶活性、特別是1TPKb活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病狀和/或癥狀的疾病的方法,該方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物或者它們的可藥用鹽。在第四方面,本發(fā)明提供了式I化合物在制備藥物中的用途,所述的藥物用于在動物中治療其中激酶活性、特別是ITPKb活性對該疾病的病狀和/或癥狀起作用的疾病。在第五方面,本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物以及它們的可藥用鹽的方法。16發(fā)明詳述定義"烷基"作為基團和作為其它基團(例如囟素取代的烷基和烷氧基)的結(jié)構(gòu)元件,可以是直鏈的或支鏈的。Cw烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。鹵素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等等。"芳基,,表示含有六至十個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)芳香環(huán)系。例如,芳基可以是苯基或萘基,優(yōu)選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價基團。"雜芳基,,表示含有5至7個選自C、O、N和S的環(huán)成員的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán),例如包括吡咬基、丐1哚基、咪哇基、嘧梵基、呋喃基、"惡唑基、異"惡唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、嗎啉代基、吡咯烷基、吡p各烷基-2-酮、哌漆基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)等。"含有8至14個選自C、O、N和S的成員的橋連或稠合二環(huán)系統(tǒng)(可以是飽和、不飽和或部分飽和的)"例如包括吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3二氧雜環(huán)戊烯、苯并-咪唑基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5癸-8-基等。"式II化合物"是選自如下的化合物1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)哌嗪,1-(2-甲氧基苯基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)派,秦,1-(4-氟-苯基)-4-((3-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)哌溱,l-(2-乙氧基苯基)-4-((3-苯基-lH-吡唑-4-基)甲基)哌,秦,1-(2-曱氧基苯基)-4-((3-苯基-lH-吡唑-4-基)曱基)哌溱,1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-苯基-lH-吡唑-4-基)甲基)哌溱,l-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)-4-((3-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-4-基)曱基)哌"秦,l-(3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑4-基)甲基)哌療,1_((3-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)派溱,l-(3-氯-5-(三氟甲基)吡咬-2-基)-4-((3-苯基-lH-吡唑-4-基)甲基)哌嗪,l-((3-苯基-lH-吡唑-4-基)甲基)-4-(吡咬-2-基)哌溱,1-(2-乙氧基苯基)-4-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)哌嗪,1-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-曱氧基苯基)哌溱,l-(4-(三氟曱基)p比咬-2-基)-4-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)p底溱,l-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)-4-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)曱基)哌,秦,1_(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)哌嗪,l-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-4-(吡咬-2-基)派*,和1-(4-氟苯基)-4-((3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)旅溱。"環(huán)烷基"表示含有指定數(shù)目環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合二環(huán)或橋連多環(huán)系。例如,Cwo環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基,,表示除了最多3個環(huán)碳可以被選自C(0)、NR30、O、S(O)0-2的基團所替換外與上文環(huán)烷勤目同的基團;其中R3o選自氫和d—6烷基。雜環(huán)烷基包括咪唑烷、吡咯烷、哌啶等。例如,如在本申請中用于描述取代基I^至R5的C3-8雜環(huán)烷基-C(M烷基包括吡咯烷基-甲基,其中甲基是與環(huán)A的連接點。"卣素,,(或卣代基)優(yōu)選代表氯或氟,但也可以是溴或碘。"治療"指減輕或緩解疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明提供了用于治療與激酶相關(guān)的疾病、特別是與IPTKb相關(guān)的疾病的化合物、組合物和方法。例如,自身免疫性疾病、特別是與B細胞有關(guān)的疾病與IPTKb相關(guān)。例如,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼疳(SLE)、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)和溶血性貧血。在一項實施方案中,對式I化合物而言,n選自l和2;m選自0、1和2;和A可以具有最多3個選自-CR尸、-CR2=、-CR3=、-CRt-和-CRs-的基團被N替換。在另一項實施方案中,R2、Rs和R4獨立地選自氫、羥基、鹵代基、氰基、Q—6烷基、鹵素取代的d-6烷基、羥基取代的C"烷基、M取代的C"烷基、C3-8雜環(huán)烷基-C(M烷基、Cwo雜芳基-C(M烷基、-XS02Ru、XS02NRuRu、-XS02NRC(0)R12、-XC(NRu)NRnORu、-XCRn=NOR12、18-XC(O)Rn、-XC(O)ORn、-XNRuR12、-XC(0)NRnR12、-XOC(0)NRnR12、畫XNRnC(0)NRnR!2、XNRnXOR!2、-XN(XOR12)2、-XNRuXC(O)ORu、-XNRuC(O)Ru;其中X各自獨立地選自價鍵和d-4亞烷基;Rn各自選自氫和C"烷基;且Ru選自氫、d-6烷基和C6-K)芳基;其中所述的R!、R2、R3、R4或Rs的雜芳基或雜環(huán)烷基任選被l至3個獨立地選自卣代基、羥基、氰基、Q-6烷基、卣素取代的d—6烷基、羥基取代的C^烷基、氰基取代的Cw烷基和羧基的基團所取代。在另一項實施方案中,RpR5、R6和R7是氫;和R8選自Q-2烷基、鹵素取代的Cw烷基、d-6烷氧基、-CH2OR8a、-(:001183和0:2.6鏈烯基;或者與不同碳原子連接的兩個Rs基團可以聯(lián)合形成烷基橋;或者與同一碳連接的兩個Rs基團可以形成C3—8環(huán)烷基或羰基;其中Rsa選自氫和Cw烷基。在另一項實施方案中,R9選自C6—H)芳基和Cwo雜芳基;其中所述的R9的芳基或雜芳基任選被1至3個獨立地選自鹵代基、氰基、羥基、C"烷基、鹵素取代的Cw烷基、氰基取代的Cw烷基、羥基取代的C"烷基、-C(0)R13、-C(O)NRuRw的基團所取代;其中Ru和Ri4各自獨立地選自氫和d-6烷基;和Rn)是氫。在另一項實施方案中,Y是氮;和A可以具有(一個)選自-CR尸、-CR2=、-CR3=、-CRf和-CRf的基團被氮替換。在另一項實施方案中,R2、R3和Rt獨立地選自氫、羥基、氰基、氰基-曱基、氟、氯、澳、碘、絲-、絲-絲-曱基、四唑基、脒基、甲基-羰基、l-(羥基-亞絲)乙基、絲-甲基、二甲基-絲-曱基、N-乙基甲酰胺、甲基-氨基-羰基、二甲基-氨基、絲-甲基、甲基-氨基-絲、乙基-氨基-、咪唑基、吡唑基、3-乙基脲基、異丙基-M-羧基、苯基-M-羧基、羥基-羰基-甲基-氨基、2-羥基-乙氧基、2-羥基丙基氨基、氨基-羧基、羥基-乙基-氨基、被絲取代的吡咯烷基、異嚅唑基、2-羥基-曱基-吡咯烷-l-基、3-羥基吡咯烷-l-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基、任選被氰基取代的吡咯基、曱基-氨基-磺?;?、甲基-磺?;?、甲基-羰基-氨基-磺酰基、羧基、四哇基、四唑基-甲基、二羥基乙基-氨基、喝峻基、任選被甲基取代的咪唑基、吡唑基和l,2,4-三唑基。在另一項實施方案中,Rs選自甲基、乙基、甲氧基-M、、三氟曱基和氟甲基;或者與同一碳連接的兩個Rs基團可以形成環(huán)丙基;或者兩個R8基團可以聯(lián)合形成甲基、乙基或丙基橋,分別例如式(a)、(b)或(c)的二價基團(a)(b)(c)在另一項實施方案中,R9選自苯基、吡咬基、吡。秦基、嘧咬基和呋喃并[3,2-c吡啶-4-基;其中所述的苯基、吡咬基、吡喚基、嘧吱基或呋喃并[3,2-c]吡咬-4-基任選被l至3個獨立地選自三氟曱基、氰基、溴、氯、羥基-曱基、甲基-羰基、甲基、M-羰基、硝基、碘、氟、甲氧基-羰基、羥基、氨基、羧基和甲氧基的基團所取代。在另一項實施方案中,式I化合物選自4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-千腈,曱基-氨基甲酸4-{4-[3-曱基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-旅"秦-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,4-[3-(4-咪唑-l-基-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱,4-[3-(6-氯-吡咬-3-基)-lH-吡唑-4-基甲基-2-甲基-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌*,1_[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌溱,6-{4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-哌嚷-1-基}-煙腈,l-(5-溴-吡咬-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-派嚷,l-(5-氯-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基I-哌嗪,(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基-哌嗪-1-基}-吡咬-3-基)-甲醇,1_(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基]-旅溱-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮,1-(3,5-二氯-吡淀-4-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-艱喚,4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2'聯(lián)吡嗪,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜哌"秦-l-基)-煙腈,1-(6-氯-吡咬-2-基)-4-3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱,2-{4-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基-哌溱-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(6-甲基-吡咬-2-基)-哌溱,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-P底溱-l-基L嘧啶,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[l,4]二氮雜環(huán)庚坑,1一[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱,1—[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-吡咬-2-基-旅"秦,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-4-(3-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅漆,6-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜哌漆-l-基)-煙酰胺,4-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-哌溱-l-基)-呋喃并[3,2-c]吡啶,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(5-硝基-吡咬-2-基)-派漆,4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基卜苯甲酰胺,l-{3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯基-lH-吡唑-4-基甲基}-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)隱派溱,N-幾基—4-(4-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基曱基]-lH-吡唑-l基)-芐脒,L(4-(4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-旅溱-l-基甲基-lH-吡唑-3-基)-苯基)-乙酮,1_(4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基I-lH-吡唑-3-基)-苯基)-乙酮將,4-{4-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基曱基-lH-吡唑-3-基)-苯曱酸甲酯,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基l-4-(5-碘-吡啶-2-基)-哌溱,"(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底噢,"[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱,1_(4-溴-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌嗪,4-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-哌溱-l-基)-苯酚,216_{4_[3_(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基]-旅溱-1-基}-吡咬-3-基胺,l-(3,4-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌溱,l-(2-氟-苯基)-4-3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜p底溱,6-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱-l-基)-煙酸,4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-2-甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(5-甲基-吡淀-2-基)-旅、秦,1-(3-氯-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底,秦,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱-l-基)-異煙腈,2-氟-5-{4-[4-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌溱-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-節(jié)腈,2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅"秦-l-基甲基-111-吡唑-3-基}-苯甲酰胺,4一{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-111-吡唑-;5-基}-節(jié)腈,2-氟-5-{4-4-(5-三氟甲基-吡淀-2-基)-哌溱-1-基甲基-111-吡唑-3-基}-芐胺,(2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅溱-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-芐基)-二甲基-胺,N-(2-氟-5-{4-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基卜芐基)-甲酰胺,1-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基l-4-(4-甲氧基-苯基)-哌溱,L[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基l-4-對甲苯基-旅喚,l-(3-氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜旅,秦,l-(2,4-二氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基卜哌嗪,1-(3,4-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基p底溱,1-(2,3-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底,秦,l-(3,5-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基l-哌嗪,l-(2,3-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌溱,1-(2,4-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌溱,舡^[^(5-氯-吡咬-:2-基)-哌溱-l-基甲基]-iH-吡唑-3-基)-千腈,2-(4-[3-(4-氰基-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-哌溱-l-基)-異煙腈,4一{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基1-111-吡唑-3-基}-節(jié)腈,4-(4-[4-(3,4-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基卜節(jié)腈,1—[3一(4_氟一苯基)_111-吡唑-4-基甲基-4-(4-甲基-吡淀-2-基)-哌溱,l-(2,4-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱,1-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-哌溱,2-氰基-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅溱-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-苯甲2-絲-5-(4-[4-(5-三氟甲基-吡淀-2-基)-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基}-苯甲酰胺,2-氰基-N-曱基-5-(4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[l,4二氮雜環(huán)庚烷-l-基甲基-lH-吡唑-3-基》-苯甲酰胺,4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基)-芐腈,4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基)-芐腈,4-(4-[2-曱基-4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基卜芐腈,4-(4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基-lH-吡唑-3-基}-節(jié)腈,4-(4-[2-曱基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基I-lH-吡唑-3-基卜芐腈,4-(4-[3,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡梵-2-基)-哌噪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基V芐腈,4-(4-[4-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-派溱-l-基曱基-lH-吡唑-3-基)-芐腈,4-(4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅溱-l-基甲基-lH-吡唑-3-基)-苯酚,l-P-(4-溴-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱,乙基-氨基甲酸4-{4-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基I-lH-吡唑-3誦基}曙苯基酯,1-[3-(4-咪唑-l-基-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪,2-甲基-4-(3-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯基]-lH-吡唑-4-基甲基)-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱,4-{4-[3,3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌漆-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基〉-芐腈,4-{4-[2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基甲基-lH-吡唑-3-基〉-爺腈,乙基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-旅溱-l-基甲基-lH-吡唑-3-基卜苯基酯,4-(4-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基曱基-lH-吡唑-3-基卜芐腈,"乙基_3-(4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-苯基)-脲,甲基-氨基甲酸4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌,秦-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌溱-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基)-苯基)-乙腈,2-(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基〉-苯基)-乙酰胺,二曱基-(5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡咬基)-哌喚-l-基甲基-lH-吡唑-3-基}-吡咬-2-基)-胺,(4-{4-[3-曱基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌溱-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基卜苯基)-乙酸,異丙基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶基)-哌嗪-l-基甲基I-lH-吡唑-3-基)-苯基酯,24苯基-氨基曱酸4-{4-[3-曱基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌"秦-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-旅溱-l-基曱基-111-吡唑-3-基}-吡啶-2-甲腈,6-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基)-煙腈,2-(5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基甲基-111-吡唑-3-基}-吡咬-2-基)-乙酰胺,氨基甲酸5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌噪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-吡啶-2-基酯,(S)-4-((3-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯,(S)-參(p-(畚氰基苯基)-lH-吡唑4-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2_基)哌嗪-2-甲酸,(S)-4-(4-((3-(甲氧基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌"秦-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)節(jié)腈,(R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基氨基)乙醇,(R)-5-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基)-111-吡唑-3-基)苯基)異"惡唑,(R)-4-((3-(4-(lH-吡咯小基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟曱基)吡淀-2-基)哌噪,(R)-2-甲基-4-((3-(4-(曱基磺?;?苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌漆,(R)-N-(4-(4-((3-甲基陽4-(5-(三氟曱基)吡吱-2陽基)旅溱-1-基)甲基)-lH誦吡唑-3國基)苯基磺?;?乙酰胺,(!^-4_(4-((3_甲基_4一(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)曱基)-111-吡唑-3-基)苯甲酸,(R)-4-((3-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嚷,(R)-4-((3-(4-((lH-四唑-5-基)甲基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-曱基-1-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)P底噪,(R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)曱基)-lH-吡唑誦3-基)吡咬-2-基氨基)乙醇,(R)-2,2'-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌喚-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氮烷二基)二乙醇,(S)-4-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌秦-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(議)_4-{4-[3-三氟甲基-4-(5-三氟甲基-吡淀-2-基)-哌溱-1-基甲基1-111-吡唑-3-基}-芐腈,(S)-4-(4-((2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(R)—4-(4-((2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)千腈,(R)_4-(4-((2-(氟曱基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(S)-4-(4-((2-(氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,4-(4-((l-(5-(三氟甲基)p比咬-2-基)哌咬-4-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,4-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌吱-l-基)甲基)-lH-吡唑J-基)芐腈,(R)-5-(4-(4-((3-甲基畫4-(5-(三氟甲基)吡咬-2畫基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3畫基)苯基)p惡唑,(R)-4-((3-(4-(lH-吡唑-l-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌漆,(R)畫4-((3畫(4-(lH-l,2,4-三唑-l畫基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌嚷,(R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基氨基)乙酸,(R)-N-曱基_4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯磺酰胺,(R)-l-(4-(4-((3-甲基-4-(5_(三氟曱基)吡咬-2-基)哌嗪-1-基)曱基)-lH-吡唑-l基)苯基)-lH-吡咯-2-甲腈,4_(4_((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)曱基)-111-吡唑-3-基)爺腈,4-(4-((8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)爺腈,(R)-2-甲基-4-((3-(4-(2-甲基-1H-咪喳-1-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡吱-2-基)咪,秦,(R)-2-曱基-4-((3-(4-(5-曱基-1H-咪喳-1-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌嗪,(R)-2-甲基-4-((3-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-1-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌嗪,(R)-N-(2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)p泉溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺,(R)-Nl-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡咬-2-基)乙烷-l,2-二胺,(r)一4-(5-(4-((3畫甲基-4畫(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱畫l-基)甲基)畫lH畫吡唑-3國基)吡淀-2-基)嗎啉,(R)-5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-l基)-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)p比咬-2-胺,(R)-4-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡p定-2-基)p底喚-2-酮,(R)-2-羥基-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯甲酸,L(5-(4-(((R)-3畫甲基-4-(5畫(三氟曱基)吡咬-2-基)哌嗪畫l國基)甲基)-lH-吡唑畫3-基)吡咬-2-基)吡,各烷-3-醇,4-(4-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛4-基)曱基)-lH-吡唑27-3-基)千腈,4-(4-((4-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5辛-7-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)千腈,l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)p比咬-2-基)派溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇,((S)-l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH畫吡唑-3-基)吡咬-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇,(R)-l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇,(S)-l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇,(R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌漆-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氧基)乙醇,和(R)-l-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇。本發(fā)明另外的化合物在下文實施例和表I中有詳述。藥理學(xué)和功效本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)IPTKb的活性,照此可用于治療其中IPTKb活性異常對疾病的病狀和/或癥狀有作用的疾病或紊亂。通過抑制B細胞的激活和發(fā)育,本發(fā)明的ITPKb抑制劑可用于多種治療應(yīng)用。對ITPKb的藥理抑制提供了抑制病理環(huán)境中B細胞功能障礙的方法。例如,B細胞在慢性移植排斥以及在自身免疫性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、狼瘡等)、銀屑病、變態(tài)反應(yīng)(哞喘、鼻炎、COPD、皮炎)及其它疾病、包括過敏反應(yīng)和多種補體介導(dǎo)的疾病的;Ol中發(fā)揮病理作用。本發(fā)明的抑制ITPKb的化合物可以是治療其中ITPKb促進發(fā)病的這些疾病的有效物質(zhì)??芍委煹钠渌膊『筒“Y包括與異常B細胞增殖有關(guān)或由其介導(dǎo)的疾病,例如B細胞淋巴瘤。它們還包括其它抗體介導(dǎo)的紊亂,例如變態(tài)反應(yīng)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybinarycirrhosis)(PBC)和特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)。除治療這些疾病或病癥外,本發(fā)明的ITPKb抑制劑還可以用于在懷疑患有或已知易于患有這類疾病或紊亂的受治療者(包括人和動物如其它哺乳動物)中阻止或調(diào)節(jié)這類疾病或紊亂的發(fā)展??捎糜诒景l(fā)明的治療應(yīng)用的B細胞調(diào)節(jié)劑包括在下文實施例和表中描述的具體的ITPKb抑制劑。因此,本發(fā)明提供了在受治療者(人或其它哺乳動物)中調(diào)節(jié)B淋巴細胞的發(fā)育和功能以治療自身免疫性疾病的方法,該方法包括給該受治療者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物來調(diào)節(jié)ITPKb的激酶活性或細胞水平(例如通過下文描述的體外試驗所證明的),由此調(diào)節(jié)受治療者的B淋巴細胞的分化和功能。該化合物可以通過抑制ITPKb的激酶活性來向下調(diào)節(jié)ITPKb分子的細胞水平。根據(jù)前述,本發(fā)明還提供了在需要這類治療的受治療者中預(yù)防、治療和/或改善上述任何疾病或紊亂的狀況的方法,該方法包括給所述的受治療者施用治療有效量(參見下文"滋^和藥參邀合#")的式I化合物或其可藥用胞水平,例如通過下文描述的體外試驗所描述的那樣。對于任何以上用途,所需的劑量將4艮據(jù)施用方式、所治療的具體病癥和預(yù)期效果而改變。施用和藥物組合物一般而言,可以采用任何本領(lǐng)域眾所周知的常用和可接受的給藥方式單獨或與一種或多種治療藥組合來施用治療有效量的本發(fā)明化合物。治療有效量可根據(jù)疾病的嚴重性、受治療者的年齡和相關(guān)健康狀況、所用化合物的效力和其它因素而有較大改變。一般而言,以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量全身施用可獲得滿意的結(jié)果。較大型哺乳動物(例如人類)的指示日劑量范圍為約0.5mg至約100mg,方便地以例如一天至多四次的分開劑量或以緩釋的形式施用。適于口服施用的單位劑量形式包含約lmg至50mg活性成分。本發(fā)明的化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)的途徑來施用,具體而言,經(jīng)腸內(nèi)施用,例如口服(如以片劑或膠嚢形式);或胃腸道外施用,例如以注射用溶液或混懸液的形式;局部施用,例如以洗液、凝膠、軟膏或乳膏劑的形式,或以經(jīng)鼻施用或栓劑的形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物與至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可用常規(guī)的方式通過混合、制?;虬碌姆椒ㄟM4于制備。例如,口力良組合物可以是片劑或明膠膠嚢,其包含活性成分與a)稀釋劑,例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸;b)潤滑劑,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鉀和/或聚乙二醇;對于片劑還包含c)粘合劑,例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果期望的話,還包含d)崩解劑,例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑;和/或e)吸收劑、著色劑、矯^^木劑和甜味劑。注射用組合物可以是水性等張溶液或混懸液,檢劑可以由含脂肪乳劑或混懸劑來制備。該組合物可以是滅菌的和/或含有佐劑,例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外,它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。適于透皮應(yīng)用的制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。栽體可以包含可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助穿過宿主皮膚。例如,透皮裝置是包含背襯膜、儲庫和確保裝置在皮膚上的手段的繃帶劑形式,其中儲庫含有化合物,任選含有載體,任選有控速屏障以在延長時間內(nèi)向宿主皮膚以控制和預(yù)定的速率傳送化合物。還可以使用基質(zhì)透皮制劑。適于局部應(yīng)用、例如用于皮膚和眼的制劑優(yōu)選是本領(lǐng)域眾所周知的水性溶液、軟膏、乳膏劑或凝膠。這些制劑可含有助溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合(藥物組合物)施用。例如,與其它免疫調(diào)節(jié)或抗炎物質(zhì)組合可產(chǎn)生協(xié)同作用,例如當(dāng)與以下藥物組合時環(huán)孢霉素、雷帕霉素或子嚢霉素,或其免疫抑制類似物,例如環(huán)孢素A(CsA)、環(huán)孢素G、FK-506、雷帕霉素或相當(dāng)?shù)幕衔铩⑵べ|(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸嗎乙酯、15-脫氧精胍菌素,免疫抑制抗體、尤其是白細胞受體的單克隆抗體,例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、30CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體,或其它免疫調(diào)節(jié)化合物,例如CTLA41g。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它療法組合施用時,共同施用的化合物的劑量自然要取決于所共用藥物的類型、所用具體藥物以及所治療病癥等而變化。本發(fā)明還提供了藥物組合,例如藥盒,包含a)笫一種藥物,它是如本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物,和b)至少一種共用藥物。該藥盒可以包含其施用i兌明書。如本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用"等意欲嚢括對單獨患者施用所選擇的治療藥物,并且意欲包括其中藥物不一定以同一施用途徑或在同一時間施用的治療方案。如本文所用的術(shù)語"藥物組合"指將多于一種活性成分混合或合并所得的產(chǎn)品,包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合"指活性成分、例如式I化合物和共用藥物以單一實體或劑量同時施用于患者。術(shù)語"非固定組合"指活性成分、例如式I化合物和共用藥物以單獨的實體同時、共同或無特定時間限制地依次施用于患者,其中這種施用為患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還用于雞尾酒療法,例如施用3種或3種以上的活性成分。制備本發(fā)明的化合物的方法
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:本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法。在所述反應(yīng)中,有必要保護在終產(chǎn)物中期望存在的反應(yīng)活性官能團,例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基,從而避免它們不被期望地參與反應(yīng)。常規(guī)的保護基可以按照標準慣例來使用,例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機化學(xué)中的保護基"(iVo紐"/veOv"/751/"Ogfl/i/cC7ie附/5t/"j,約翰.威利公司(JohnWileyandSons),1991)。其中Y是氮且R6和R7均是氫的式I化合物可以通過如以下反應(yīng)流程I中那樣進行來制備31反應(yīng)流禾呈I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中n、m、A、R!、R2、R3、R4、R5、R8、議9和1110如發(fā)明概述中所定義。原劑(例如NaCNBH3)使式3化合物與式4化合物反應(yīng)來制備。式3化合物可以通過使式2化合物與POCl3和DMF的復(fù)合物反應(yīng)、然后加入適宜的堿(例如NaOH)來制備。合成式I化合物的詳細實例可以在下文實施例中找到。制備本發(fā)明的化合物的另外方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽可以通過使化合物的游離堿形式與可藥用的無機或有機酸反應(yīng)來制備?;蛘撸景l(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽可以通過使化合物的游離酸形式與可藥用的無機或有機堿反應(yīng)來制備?;蛘?,本發(fā)明化合物的鹽形式可以使用起始原料或中間體的鹽來制備。本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽來制備。例如酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物可以通過用適宜的堿(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物可以通過用適宜的酸(如鹽酸等)處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。未氧化形式的本發(fā)明化合物可以由本發(fā)明化合物的N-氧化物通過在0。C至80。C下在適宜惰性有機溶劑(如乙腈、乙醇、二嚅烷水溶液等)中用還原劑(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物如三溴化磷等等)處理來制備。本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備(如,進一步的細節(jié)參見Saulnier等人,(1994),5/卯rg""/c"m/ikf^Zdmi/C7ie附/sfrj;丄e股rs,第4巻,第1985頁)。例如,適當(dāng)?shù)那八幙梢酝ㄟ^使非衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨甲?;瘎?如l,l-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。方法來制備??捎糜诮⒈Wo基以及除去它們的技術(shù)的詳細描述可參見T.W.Greene的《有機化學(xué)中的保護基》("iVote"/"gG/y"/wzVi(/^wi/cC7^附/5^y,,第三版,約翰'威利公司(JohnWileyandSons,Inc.),1999)。(如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可通過采用有機溶劑如二氧芑、四氫呋喃或甲醇在水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶來方便地制備。還可如下制備本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體使化合物的外消旋混合物與旋光活性的拆分試劑反應(yīng),形成一對非對映異構(gòu)化合物,分離非對映異構(gòu)體并回收旋光純的對映異構(gòu)體。當(dāng)對映異構(gòu)體的拆分可采用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)衍生物進行時,優(yōu)選可解離的復(fù)合物(如非對映異構(gòu)的鹽結(jié)晶)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(如熔點、沸點、溶解性、反應(yīng)活性等),可以利用這些不同點來容易地進行分離。非對映異構(gòu)體可以通過色i普法來分離,或優(yōu)選通過基于溶解性差異的分離/拆分技術(shù)來分離。分試劑。可用于從化合物的外消旋混合物中拆分其立體異構(gòu)體的技術(shù)在JeanJacques、AndreCollet和SamuelH.Wilen的《對映異構(gòu)體、外消旋物和拆分》,及flt"附ates1fffidiew/",/ows1,,,約翰'威利公司(JohnWileyandSons,Inc.),1981)中有更詳細的描述??偟膩碚f,式I化合物可以通過涉及以下步驟的方法來制備(a)反應(yīng)流程I的步驟;及(b)任選將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽;(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式;(d)任選將本發(fā)明化合物的非氧化形式轉(zhuǎn)化為可藥用的N-氧化物;(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為其非氧化形式;(f)任選從異構(gòu)體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體;(g)任選將非衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的前藥衍生物;和(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。關(guān)于起始原料的生產(chǎn)沒有具體描述,這些化合物是已知的,或者可類本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解上述轉(zhuǎn)化僅僅是本發(fā)明化合物的制備方法的代表性方法,也可類似地使用其它熟知的方法。實施例本發(fā)明還通過下列闡述本發(fā)明的式I化合物的制備的實施例進一步被示例,但不局限于此。實施例l4-(4-4-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌漆-l-基曱基l-lH-吡唑-3-基V卡腈實施例i步驟l:向乙酸鈉(51.5g,381mmol)和鹽酸氨基脲(23g,207mmol)在水(50ml)中的溶液中加入4-乙?;щ?25g,173mmol)在乙醇(35ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫,從溶液中形成結(jié)晶物質(zhì),將其過濾,真空干燥,得到白色固態(tài)的4-乙?;?千腈縮氨基脲。NMR400MHz(d-DMSO)S9.60(s,1H),8.06(d,2H,J=8.8Hz),7.81(d,,2H,J=8.8Hz),6.50(s,br,2H),3.41(s,br,1H),2.20(s,3H).步驟2:在攪拌下將4-乙酰基-節(jié)腈(10.1g,50mmol)分批加入到磷-二甲基甲酰胺的混合物中。后者通過在5。C以下將磷酰氯(10.25ml,110mmol)緩慢加入到二甲基甲酰胺(25ml,220mmol)中制得。于65。C將反應(yīng)混合物加熱約4小時,然后在冷卻后倒入水中。將其用氫氧化鈉(20克,在80ml水中)中和,然后于55。C加熱10分鐘,冷卻,用濃鹽酸水溶液酸化。將混懸液》文置過夜。過濾出沉淀的固體,真空干燥,得到3.4g深黃色固態(tài)的產(chǎn)物。將溶液用EtOAc(50ml)萃取3次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌,通過MgS04干燥。將殘余物通過快速柱色語法(EtOAc/己烷=2/5)進行純化,得到黃色固態(tài)的4-(4-甲?;?lH-3-基)-芐腈(2.0g)。力NMR400MHz(d-匪SO)89.93(s,1H),8.70(s,1H),8.12(d,2H,J=8Hz),7.92(d,2H,J=8Hz)。步驟3:于室溫將4-(4-曱?;?lH-3-基)-節(jié)腈(60mg,0,3mmo1)、l-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]派秦(34.7mg,0.15mmol)和冰醋酸(25nL)在甲醇(5mL)中的溶液攪拌30分鐘,然后一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(127mg,0.6mmo1)。于40。C將所得的混合物加熱1小時,然后冷卻至室溫。將粗殘余物通過制備型HPLC進行純化。將所得的三氟乙酸鹽用濃碳酸氫鈉水溶液中和,得到白色固態(tài)的4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌*-l-基曱基-lH-吡唑-3-基}-節(jié)腈。&NMR400MHz(CDC13)S8.32(s,1H),7.98(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,2H,J=8.4Hz),7.56-7.54(m,2H),6.56(d,1H,J=8.8Hz),3.59-3,56(m,4H),3.44(s,2H),2.52-2.50(m,4H)。實施例2曱基氨基曱酸4-(4-"(R)-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)-3-曱基哌嗪-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)苯基酯的合成+^N、、CF335oNaOAc義A,CONH2NH2NHC。NH2HCI_^1"^"0~^^~^EtOH一o-f\〉、、NH實施例2丫o\步驟l:在密閉管中將1-(4-羥基苯基)乙酮(3)(544mg,4mmol)和異氰酸曱酯(500mg,8.8mmol)在曱苯(5ml)中混合。向該混合物中加入三乙胺(404mg,4mmo1),于100。C加熱2小時。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)物直至(3)消失。用碳酸氫鈉飽和水溶液將反應(yīng)物淬滅。將混合物用EtOAc(20mlx5)萃取。將合并的有機相通過硫酸鈉干燥。濃縮后,將粗產(chǎn)物通過快速色謙法進行純化,得到白色固態(tài)的甲基氨基甲酸4-乙?;交?4)。100%(ELSD),m/e:194(M+l).步驟2:將甲基氨基甲酸4-乙?;交?4)(750mg)和鹽酸氨基脲(669mg,6mmol)在乙醇(10ml)中混合。向該混合物中加入催化量的乙酸(O.lml)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫,從溶液中形成結(jié)晶物質(zhì),將其過濾,真空干燥,得到白色固態(tài)的甲基氨基甲酸4-(1-脲氨基乙基)苯基酯(5)。HNMR400MHz(d-曱醇)S7.84-7.81(m,2H,),7.13-7.11(m,2H),2.79(s,3H),2.24(s,3H).100%(ELSD),m/e:251(M+l)。步驟3:在攪拌下將曱基氨基甲酸4-(l-脲氨基乙基)苯基酯(5)(330mg,1.32mmol)分批加入到磷-二曱基甲酰胺的混合物中。后者通過在5。C以下將磷酰氯(0.41ml,4.5mmol)緩慢加入到二甲基甲酰胺(0.71ml,9.0mmol)中制備。于65。C將反應(yīng)混合物加熱約4小時,然后在冷卻后倒入水中。將其用氬氧化鈉水溶液(1N)中和,然后于55。C加熱10分鐘,冷卻,用濃鹽酸水溶液酸化。將溶液用EtOAc(50ml)萃取3次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌,通過MgS(Vf燥。將殘余物通過快速柱色譜法(EtOAc/己烷=2/5)進行純化,得到黃色固態(tài)的曱基氨基曱酸4-(4-甲酰基-lH-吡唑-3-基)苯基酯。96%(ELSD).m/e:246(M+l)。步驟4:于室溫將曱基氨基甲酸4-(4-甲?;?lH-吡唑-3-基)苯基酯(6)(35mg,0.142mmo1)、(R)-l-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)-2-曱基旅溱(7)(34mg,0.14mmol)和水醋酸(17^iL)在DCM(5mL)中的溶液攪拌30分鐘,然后一次性加入三乙酰氧基硼氫4匕鈉(120mg,0.6mmo1)。于40。C將所得的混合物加熱4小時,然后冷卻至室溫。將粗殘余物通過制備型HPLC、使用乙酸作為流動相進行純化,得到白色固態(tài)的曱基M曱酸4-(4-(((R)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-曱基哌噢-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基酯。&NMR40036MHz(d-甲醇)58.25(s,1H),7.67(d,2H,J=8.0Hz),7.63(m,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.74(d,1HJ=9.2Hz),4.62(m,1H),4.19(m,1H),3.78(s,2H),3.10(t,2H,J=12Hz),2.97(m,1H),2.70(s,3H),2.56(s,3H,來自HPLC的乙酸根),2.52(m,1H),2.32(m,1H),1.14(d,3H,JM6.8Hz).100(ELSD),m/e:475(M+l)。實施例34-『3-(4-咪唑-l-基-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜2-曱基-l-(5-三氟曱基-吡啶-2-實施例3步驟l:向3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-曱酸叔丁酯(9)(200mg,0.58mmol)在二氯曱烷(3ml)中的溶液中加入TFA(lml)。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌l小時。在真空下除去溶劑。將殘余物溶解在l,2-二氯乙烷(3ml)中。加入3-(4-溴苯基)-lH-吡唑-4-甲醛(132mg,0.53mmo1),然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(223mg,1.05mmo1)。于50。C將反應(yīng)混合物加熱過夜。冷卻后,將反應(yīng)物用飽和NH4C1淬滅,用AcOEt萃取,然后干燥(NaS04),濃縮,通過TLC(Et3N/MeOH/CH2Clf3/5/92)進行純化,得到4-[3-(4-溴苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-2-曱基-l-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌溱。步驟2:在用無水且純的氬氣進行排空和反填充的標準循環(huán)后,向烘干的裝配有磁性攪拌棒的Schlenk管中加入Cii20(2.1mg,O.Olmmol)、水楊醛腙(7.9mg,0.06nmi01)、咪唑(30mg,0.44mmol)、Cs2C03(171mg,0.52mmo1)和4-[3-(4-溴苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌,秦(140mg,0.29mmo1)。將管用氬氣排空、反填充。在氬氣流下加入lml無水且脫氣的乙腈后,將管在氬氣正壓下密封,于85。C加熱過周末。佳反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用AcOEt稀釋,通過Celite塞過濾。濃縮后,將粗殘余物通過制備型HPLC進行純化。將所得的TFA鹽用NaHC03水溶液中和,得到(R)-4-[3-(4-咪唑-l-基苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-2-甲基-l-(5-三氟曱基吡咬-2-基)-P底"秦。&NMR400Hz(MeOH-d4)38.24(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,2H,J=8.8Hz),7.62-7.56(m,5H),7.13(s,1H),6.72(d,2H,J=9.2Hz),4.52(s,1H),4.07(d,1H,J=12.8),3.41(s,2H),3.08(td,1H,J=12.8,J,=3.2),2.96(d,1H,J=11.2),2.83(d,1H,J=11.2),2.21(dd,1H,J=11.2,J,=4.0),2.02(td,1H,J=11.2,J,=3.2)1.15(d,3H,J=6.4)。實施例44-3-(6-氯-吡咬-3-基〗-lH-吡唑-4-基甲基l-2-00-曱基-l-(5-三氟曱基-吡啶-2畫基)-派噢實施例4步驟l:向5-乙?;?2-溴吡啶(lg,5mmol)在無水乙醇(20ml)中的溶液中加入鹽酸氨基脲(0.61g,5.5mmol)和乙酸(lml)。將該反應(yīng)混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫,過濾出沉淀物,真空干燥,得到5-乙酰基-2-溴吡咬縮氨基脲。MS,m/e,257(M+l)。38步驟2:于0。C將DMF(0.54ml,7mmol)和POCl3(0.65ml,7mmol)分別冷卻,然后將POCl3逐滴加入到DMF中。將5-乙酰基-2-溴吡啶縮氨基脲(600mg,2.33mmol)在DMF(5ml)中的溶液緩慢加入到該反應(yīng)混合物中。然后將所得的混懸液溫?zé)嶂潦覝兀?0"加熱3小時。冷卻至室溫后,將混合物倒入冰中,用Na2C03堿化。于60'c將溶';M口熱10分鐘,冷卻,用EtOAc萃取。將合并的有機層用水洗滌,通過Na2S04干燥,過濾,蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法(l:lEtOAc/己烷)進行純化,得到3-(6-氯-吡吱-3-基)-lH-p比哇-4-曱醛。MS,m/e,208(M+1)。步驟3:于50'c將3-(6-氯-吡啶-3-基)-lH-吡唑-4-甲醛(110mg,0.53mmo1)、2-(R)-曱基-l-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-艱喚(120mg,0.49mmo1)和冰醋酸(0.21111)在無水1,2-二氯乙烷(31111)中的溶液攪拌30分鐘,然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(210mg,lmmol)。于50"將所得的混合物另外加熱3小時,然后冷卻至室溫。加入水水,將溶液用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用水洗滌,通過Na2S04干燥,過濾,蒸發(fā)。將殘余物通過質(zhì)量觸發(fā)型HPLC(mass-triggeredHPLC)進行純化。將所得的三氟乙酸鹽用碳酸鈉水溶液中和,得到4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基甲基-2-(R)-甲基-l-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-艱喚。&NMR400MHz(CD30D)S9.0(s,1H),8.45(d,1H,J=8.0Hz),8.33(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,1H,J=8.0Hz),7.53(d,1H,J=8.0Hz),6.81(d,1H,J=8Hz),4.62(寬峰,1H),4.20(寬峰d,1H),3.6-2.8(m,5H),2.4-2.0(m,2H),1.16(d,3H,J=7Hz).MS,m/e,437(M+1)。通過重復(fù)以上實施例中描述的方法,使用適當(dāng)?shù)脑希玫饺绫鞩中所確定的以下式I化合物。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>25H2NF¥H431.226NUL人N—圖456.227OHHN—N446.228F^H430.229FF445.230、廠八、w396.243<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>62TOT370.263-TTKT-CT1446.164碌H372.265352.266405.167"A^¥389.168F化^仏OHI.—..456.248<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>109HO(^^jJ"^P^N—NH462.2110HOajTTF一C^^N,,、V人N—NH506.2川NC^^Y^)N'CF3N—NH481.2112N—NH481.2113N—NH481.2114481.255<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>133h,厶/■"^"^,\V人廣nR-^Sr^n-nh529.3134工501.2135PHJPH廣nn"h^、)~|~f^rf"、"丄H462.2136HO^y^^n—nh488.2137n〔》nh439.2138m:》n439.259<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>分析按照以下分析法對本發(fā)明的化合物進行分析,以測定它們抑制ITPKb的能力ITPKb的純化:由哺乳動物表達載體pKDNZ中的全長構(gòu)建體、通過PCR將編碼鼠ITPKb殘基640-942的DNA序列進行擴增。3'-引物加入了終止密碼子和懸垂的PacI部位。將產(chǎn)物用PacI消化,然后將其連接到已經(jīng)通過用PmlI和PacI消化而制得的MH4質(zhì)粒中??寺∪隡H4質(zhì)粒中給翻譯區(qū)的N-末端加上了序列MGSDKIHHHHHH加入到翻譯區(qū)的N-端。通過采用StratageneQuikchange試劑盒進行定點誘變來制備突變酶。將ITPKb在大腸埃希氏菌(Escherichiacoli)的HK100林中進行表達。通常,于30。C將4L批量的細胞在含有0.1照/mL氨千西林的LB中培養(yǎng)至0.5A6(K),然后用0.02%L-阿拉伯糖誘導(dǎo)6小時。通過離心收集細胞,用l片完全蛋白酶抑制劑(羅氏(Roche)公司)將沉淀物重新混懸在50ml50mMTris(pH8)、100mMNaCl、lmMTCEP和0.1mg/mL溶菌酶中。通過超聲處理使細胞破裂,通過于35000g離心40分鐘除去碎片。使用串聯(lián)連接的3根鎳-瓊脂糖Hi-TrapHPlml柱(安瑪西亞(Amersham)公司)進行初始純化。應(yīng)用沉淀物上層液后,將結(jié)合的物質(zhì)用20mMTris(pH8.0)、20mM咪唑、10。/。甘油(v/v)和lmMTCEP洗滌,然后用直至200mM的咪唑梯度洗脫。將含有ITPKb的級分通過SDS-PAGE進行鑒別,將純級分濃縮,使用Centriprep2015kDa柱將緩沖液更換為20mMTris(pH8)、200mMKC1、5mMMgCl2、0.5mMDTT、10%甘油、lpMIP3和20pMATP,最終的蛋白質(zhì)濃度為7mg/mL。ITPKb活性的生物化學(xué)測定:采用Kinase-Glo(普洛麥格(Promega)公司)ATP耗竭分析測定ITPKb活性。分析反應(yīng)緩沖液包括50mMTris(pH8.0)、lOOmMNaCl、lmMDTT、10%甘油、5mMMgCl2、lpMATP和10iaMIP3(亞歷克西斯生物化學(xué)公司(AlexisBiochemicals))。然后將50nl抑制劑加入到各40pL反應(yīng)物中,然后加入10iaL純化的ITPKb(終濃度為6160nM)。于室溫將反應(yīng)混合物孵育60分鐘,加入等體積kinase-glo試劑(普洛麥格^S司)使其終止。使用MolecularDevicesAcquest儀器測定發(fā)光。式I化合物對于抑制IP3磷酸化而言優(yōu)選具有在500nM以下、優(yōu)選在250nM以下、更優(yōu)選在100nM以下的ICso。通過HPLC測定細胞內(nèi)IP3、IP4和IP5水平:Jurkat細胞獲自ATCC(克隆E6-1)(www.ATCC.org,目錄弁TIB-152)。于37。C用在肌醇中的15uCi311肌醇將在lml不含肌醇的RPMI-1640w/o血清中的107個細胞進行脈沖標記6小時。然后將細胞稀釋至4ml含有10。/。FBS的RPMI-1640中,于37。C孵育過夜。然后將細胞濃縮,將其重新混懸在lmlRPMI-1640w/10。/。FBS中。然后加入在DMSO中的lpl抑制劑。加入50收OKT3和10jug抗人CD28(BDPharmingencloneCD28.2),然后于37。C孵育5分鐘。然后將細胞濃縮,通過將細胞沉淀物重新混懸在100(iLPBSw/350mMHC1中將反應(yīng)物淬滅。然后將提取物旋轉(zhuǎn)以除去蛋白質(zhì)和細胞碎片。然后通過HPLC在PartisphereSAX柱(15cmx4.6mm)上將提取物中標記的肌醇多磷酸分離出。將樣品用通過將緩沖液A(10mM(NH4)H2P04,pH3.35,含H3P04)和緩沖液B(1.7M(NH4)H2P04,pH3.35,含113卩04)混合而產(chǎn)生的梯度如下進行了洗脫。0-12.5分鐘,0-100。/。緩沖液B;12-5-25分鐘,100。/o緩沖液B;25-30分鐘,0-100%緩沖液A;30-45分鐘,100%緩沖液入。使用來自IN/US系統(tǒng)的在線(3-Ram檢測器檢測放射性。式I化合物在抑制IP3轉(zhuǎn)化為IP4方面優(yōu)選具有在lpM以下、更優(yōu)選在500nM以下的IC50。應(yīng)當(dāng)理解,本文所述的實施例和實施方案僅僅用于解釋說明的目的,它們的各種變通或變化方法被提示給本領(lǐng)域技術(shù)人員,并且被包括在本申請的宗旨和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請引入本文作為所有目的的參考。權(quán)利要求1.式I化合物及其可藥用鹽,其中n選自0、1、2和3;m選自0、1、2和3;A可以具有最多3個選自-CR1=、-CR2=、-CR3=、-CR4=和-CR5=的基團被N替換;R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、羥基、鹵代基、氰基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、-XSO2R11、-XSO2NR11R12、-XSO2NR11C(O)R12、-XC(NR11)NR11OR12、-XCR11=NOR12、-XC(O)R11、-XC(O)OR11、-XNR11R12、-XC(O)NR11R12、-XOC(O)NR11R12、-XNR11C(O)NR11R12、-XNR11XOR12、-XN(XOR12)2、-XNR11XC(O)OR12、-XNR11XNR11C(O)R12、-XNR11XNR11R12、-XNR11C(O)R12;其中X各自獨立地選自價鍵和C1-4亞烷基;R11各自選自氫和C1-6烷基;且R12選自氫、C1-6烷基和C6-10芳基;或者R11和R12與R11和R12所連接的氮一起形成C3-8雜環(huán)烷基;其中所述的R1、R2、R3、R4或R5的雜芳基或雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立地選自鹵代基、羥基、氰基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基和羧基的基團所取代;R6和R7獨立地選自氫和C1-3烷基;或者R6和R7與它們二者所連接的碳一起形成C3-7環(huán)烷基;R8選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-3烷基、C1-6烷氧基、-CH2OR8a、-COOR8a和C2-6鏈烯基;或者與不同碳原子連接的兩個R8基團可以聯(lián)合形成烷基橋;或者與同一碳連接的兩個R8基團可以形成C3-8環(huán)烷基或羰基;其中R8a選自氫和C1-6烷基;R9選自C6-10芳基和C1-10雜芳基;其中所述的R9的芳基或雜芳基任選被1至3個獨立地選自鹵代基、氰基、羥基、C1-3烷基、鹵素取代的C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(O)R13、-C(O)NR13R14的基團所取代;其中R13和R14各自獨立地選自氫和C1-6烷基;R10選自氫、C1-6烷基、-NR15R16、-NR15C(O)R16和-C(O)NR15R16;其中R15和R16各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基;其中所述的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以任選被1至3個獨立地選自鹵代基、羥基、氰基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素取代的C1-6烷氧基的基團所取代;Y和Z獨立地選自CR20和N;其中R20選自氫和C1-4烷基;條件是式I化合物不包括式II化合物。2.權(quán)利要求l的化合物,其中n選自l和2;m選自O(shè)、l和2;A可以具有最多3個選自-CR產(chǎn)、-CR2=、-CR3=、-€1^=和《1^=的基團被N替換;R2、R3和R4獨立地選自氫、羥基、鹵代基、氰基、d—6烷基、鹵素取代的d—6烷基、羥基取代的d-6烷基、氰基取代的d-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基-C(M烷基、Cwo雜芳基-C。—4烷基、-XS02Ru、畫XS02NRuRu、-XSC^NRuCXCOR^XC(NRu)NR"ORu、-XCRu-NOR^-XC(O)Ru、-XC(O)OR"、-XNRuR12、XC(0)NRnR12、-XOC(0)NRR12、-XNRuC(O)NRnRu、-XNRuXORu、-XN(XOR12)2、-XNRuXC(0)OR12、-XNRuC(0)R12;其中X各自獨立地選自價鍵和d-4亞烷基;Rn各自選自氫和Q-6烷基;IR12選自氫、(^_6烷基和(:6_1()芳基;其中所述的Ri、R2、R3、R4或R5的雜芳基或雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立地選自卣代基、羥基、氰基、Cw烷基、鹵素取代的d—6烷基、羥基取代的d-6烷基、氰基取代的C^烷基和羧基的基團所取代;Ri和Rs是氫;R6和R7是氫;Rs選自d—2烷基、囟素取代的Cw烷基、d_6烷氧基、-CH2OR8a、-COOR8a和C2—6鏈烯基;或者與不同碳原子連接的兩個Rs基團可以聯(lián)合形成烷基橋;或者與同一碳連接的兩個Rs基團可以形成(:3-8環(huán)烷基或羰基;其中R8a選自氫和d-6烷基;R9選自C^芳基和d-化雜芳基;其中所述的R9的芳基或雜芳基任選被l至3個獨立地選自卣代基、氰基、羥基、Cw烷基、卣素取代的Cw烷基、氰基取代的Cw烷基、羥基取代的d.3烷基、-C(0)R13、-C(O)NRuR"的基團所取代;其中Ri3和R"各自獨立地選自氫和C^烷基;且Rio是氫。3.權(quán)利要求2的化合物,其中Y是N,且A可以具有一個選自-CR尸、-CR2=、-CR3=、-CRf和-CRf的基團被N替換。4.權(quán)利要求3的化合物,其中R2、R3和Rt獨立地選自氫、羥基、氰基、氰基-甲基、氟、氯、溴、碘、M-羰基、氨基-羰基-甲基、四喳基、脒基、甲基-羰基、l-(羥基-亞M)乙基、M-曱基、二甲基-#^-曱基、N-乙基曱酰胺、甲基-氨基-羰基、二曱基-氨基、絲-甲基、甲基-氨基-絲、乙基-氨基-羧基、咪唑基、吡唑基、3-乙基脲基、異丙基-氨基-羧基、苯基-氨基-M、羥基--甲基-氨基、2-羥基-乙氧基、2-幾基丙基氨基、氨基-羧基、羥基-乙基-氨基、被tt取代的吡咯烷基、異P惡唑基、2-羥基-甲基-吡咯烷-l-基、3-羥基吡咯烷-l-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-l-基、任選被氰基取代的吡咯基、甲基-氨基-磺酰基、曱基-磺酰基、甲基-羰基-氨基-磺?;?、羧基、四唑基、四唑基-甲基、二羥基乙基-M、哺哇基、任選被甲基取代的咪哇基、吡唑基和l,2,4-三唑基。5.權(quán)利要求4的化合物,其中Rs選自甲基、乙基、曱氧基-tt、、三氟甲基和氟甲基;或者兩個Rs基團可以聯(lián)合形成乙基或丙基橋;或者與同一碳連接的兩個Rs基團可以形成環(huán)丙基。6.權(quán)利要求5的化合物,其中R9選自苯基、吡咬基、吡*基、嘧^和呋喃并[3,2-cj吡啶-4-基;其中所述的苯基、吡淀基、吡溱基、嘧梵基或呋喃并[3,2-c]吡咬-4-基任選被l至3個獨立地選自三氟曱基、氰基、溴、氯、羥基-曱基、甲基-、曱基、M-羰基、硝基、碘、氟、甲氧基-g、羥基、氨基、羧基和曱氧基的基團所取代。7.權(quán)利要求l的化合物,選自4-(4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌喚-l-基曱基-lH-吡唑-3-基)-節(jié)腈,甲基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,4-[3-(4-咪唑-l-基-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-2-甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嚷,4-[3-(6-氯-吡咬-3-基)-lH-吡唑-4-基曱基]-2-曱基-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-L[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪,6-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌嗪-l-基)-煙腈,1-(5-溴-吡咬-2-基)-4-[3-(4-氟-笨基)-lH-吡唑-4-基甲基]-派"秦,1-(5-氯-吡咬-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜哌嗪,(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-吡咬-3-基)-甲醇,1_(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基曱基]-哌喚-1-基}-吡啶-3-基)-乙酮,1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌嗪,4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡嗪,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌"秦-l-基卜煙腈,1-(6-氯-吡咬-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基I-派,秦,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌嗪-l-基)-4-三氟甲基-嘧啶,L[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-4-(6-甲基-吡咬-2-基)-旅溱,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-哌溱-l-基)-嘧啶,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-l,4二氮雜環(huán)庚烷,1-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基1-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-吡咬-2-基-哌漆,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱,6-{4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜派漆-l-基)-煙酰胺,4-{4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-旅漆-l-基卜呋喃并[3,2-c]吡啶,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(5-硝基-吡P定-2-基)-哌溱,4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡梵-2-基)-哌"秦-l-基甲基-lH-吡唑-3-基卜苯甲酰胺,1-{3-[4-(111-四唑-5-基)-苯基-111-吡唑-4-基甲基}-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪,N-羥基-4-(4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基卜lH-吡唑-3-基卜芐脒,1—(4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基甲基-lH-吡唑-3-基)-苯基)-乙酮,1_(4—{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-旅喚-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-苯基)-乙酮將,4-{4-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(5-碘-吡啶-2-基)-哌溱,L(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌嗪,1_[3_(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜4-(3-三氟甲基-苯基)-哌喚,1-(4-溴-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底嗪,4-{4-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基]-派溱-1-基}-苯酚,6-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底溱-l-基)-吡咬-3-基胺,1_(3,4-二曱基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底溱,1_(2-氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基p底漆,6_{4-[3-(4-氟-苯基)-111-吡唑-4-基甲基]-哌嗪小基}-煙酸,4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-2-曱基-l-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪,1-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(5-甲基-吡咬-2-基)-哌溱,1-(3-氯-吡啶-2-基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基]-哌溱,2-(4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌"秦-l-基)-異煙腈,2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅漆-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-千腈,2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅漆-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基》-苯甲酰胺,4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基]-111-吡唑-3-基}-芐腈,2-氟-5-(4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-派溱-l-基曱基HH-吡唑-3-基)-芐胺,(2匿氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2誦基)-旅溱-1-基甲基]畫111-吡唑-3-基}-芐基)-二甲基-胺,N-(2-氟-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基卜芐基)-曱酰胺,1-(4-氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌、秦,1_[3_(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪,1一[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-對甲苯基-哌溱,1-(3-氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌嗪,1—(2,4-二氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-嗛溱,l-(3,4-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌嗪,l-(2,3-二氯-苯基)-4-3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱,l-(3,5-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-哌嗪,l-(2,3-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基卜哌嗪,l-(2,4-二甲基-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-哌嗪,4-(4-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基)-芐腈,2-(4-[3-(4-氰基-苯基)-lH-吡唑-4-基曱基-哌嗪-l-基)-異煙腈,4-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基-111-吡唑-3-基}-節(jié)腈,4—{4-[4-(3,4-二曱基-苯基)-哌溱-1-基甲基1-111-吡唑-3-基}-節(jié)腈,l-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-4-(4-甲基-吡咬-2-基)-哌溱,l-(2,4-二氯-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基-哌溱,1-(4-氯-2-氟-苯基)-4-[3-(4-氟-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-哌溱,2-氰基-5-{4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌嚷-1-基甲基1-111-吡唑-3-基}-苯曱2-氰基-5-(4-[4-(5-三氟甲基-吡淀-2-基)-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基甲基-lH-吡唑-3-基}-苯曱酰胺,2-氰基-N-曱基-5-(4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基Hl,4二氮雜環(huán)庚烷-l-基曱基卜111-吡唑-3-基}-苯曱酰胺,4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基卜芐腈,4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基卜芐腈,4-{4-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基卜芐腈,4-(4-[5-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-2,5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1庚-2-基曱基I-lH-吡唑-3-基}-爺腈,4-{4-[2-曱基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基卜芐腈,4-{4-[3,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-派"秦-l-基曱基]-lH-吡唑-i3-基卜芐腈,4-{4-[4-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-派溱-1-基曱基-111-吡唑-3-基}-芐腈,4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-111-吡唑-3-基}-苯酚,l-[3-(4-溴-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-派,秦,乙基-氨基曱酸4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-派溱-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,1-[3-(4-咪唑-l-基-苯基)-lH-吡唑-4-基甲基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪,2-甲基-4-(3-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯基I-lH-吡唑-4-基甲基)-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-p底。秦,4-{4-[3,3-二曱基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-派溱-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-芐腈,4-{4-[2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-1-基曱基-111-吡唑-3-基}-千腈,乙基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基HH-吡唑-3-基}-苯基酯,4-(4-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基-lH-吡唑-3-基)-芐腈,1_乙基_3-(4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-苯基)-脲,曱基-氨基甲酸4-{4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-旅噪-l-基曱基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,(4-(4-[3-曱基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-基甲基j-lH-吡唑-3-基卜苯基)-乙腈,2-(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-派喚-l-基甲基-111-吡唑-3-基}-苯基)-乙酰胺,二曱基-(5-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-p底溱-l-基甲基-lH-吡唑-3-基}-吡咬-2-基)-胺,(4-{4-[3-甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-l-基甲基]-111-吡唑-3-基}-苯基)-乙酸,異丙基-氨基甲酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基曱基]-lH-吡唑-3-基)-苯基酯,苯基-氨基曱酸4-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-苯基酯,5-{4-3-曱基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-1-基曱基]-111-吡唑-3-基}-吡啶-2-甲腈,6-{4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基)-煙腈,2-(5-(4-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基曱基卜lH-吡唑-3-基卜吡啶-2-基)-乙酰胺,氨基曱酸5-{4-[3-曱基-4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基甲基]-lH-吡唑-3-基}-吡啶-2-基酯,(S)-4-((3-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)-吡咬-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯,(S)-4-((3-(4-氰基苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)P底溱-2-甲酸,(S)-4-(4-((3-(甲氧基甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)千腈,(R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶J-基)旅溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基氨基)乙醇,(R)-5-(4-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基)異哺唑,(R)-4-((3-(4-(lH-吡咯-l-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌漆,(R)-2-甲基-4-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)小(5-(三氟甲基〕吡咬-2-基)P底"秦,(R)_N_(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基磺酰基)乙酰胺,(R)_4-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟曱基)吡咬基)旅溱-l-基)甲基)-lH-吡唑各基)苯甲酸,(R)-4-((3-(4-(lH-四唑-5-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)P底,秦,(R)-4-((3-(4-((lH-四唑-5-基)曱基)苯基)-lH-吡唑-4-基)曱基)-2-曱基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)派、秦,(R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5畫(三氟甲基)吡啶陽2畫基)p底溱-l-基)甲基)隱lH■吡唑-3畫基)吡啶-2-基氨基)乙醇,(R)-2,2'-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氮烷二基)二乙醇,(S)-4-(4-((3-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)p底溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(R)-4-(4-[3-三氟曱基-4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基曱基j-lH-吡唑-3-基}-芐腈,(S)-4-(4-((2-(三氟曱基)-4-(5-(三氟甲基)吡哽-2-基)旅,秦-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(R)4-(4-(p-(三氟甲基)_4_(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)節(jié)腈,(r)一4-(4-((2-(氟甲基)-4-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(S)-4-(4-((2-(氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,4-(4-((l-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌啶-4-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,4-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,(R)-5-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡吱-2-基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-吡唑畫3-基)苯基)p惡唑,(R)-4-((3-(4-(lH-吡唑-l-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌喚,(R)-4-((3畫(4-(lH-l,2,4-三唑-l-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)畫2-甲基-l畫(5-(三氟甲基)吡淀-2-基)哌喚,(R)-2-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)派溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)苯基氨基)乙酸,(R)-N-曱基-4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)派溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)苯磺酰胺,(R)-l-(4-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)苯基)-111-吡咯-2-甲腈,4-(4-((3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.11辛-8-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)節(jié)腈,4-(4-((8_(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1辛-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)爺腈,(R)-2-甲基-4-((3-(4-(2-甲基-1H-咪哇-1-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌溱,(R)-2-甲基-4-((3-(4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)甲基)-l-(5-(三氟甲基)吡梵-2-基)哌溱,(R)-2-甲基畫4國((3曙(4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基)-lH-吡唑-4-基)曱基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪,(R)-N-(2-(5-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺,(R)-Nl-(5-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙烷-l,2-二胺,(R)-4-(5-(4-((3國甲基-4-(5畫(三氟甲基)吡咬-2-基)哌喚-l畫基)甲基)-lH-吡唑-3畫基)p比咬-2-基)嗎啉,(r)_5-(4-((3-曱基_4_(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)—N-(2-(哌咬-l-基)乙基)吡咬-2-胺,(R)-4-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱基)p比咬-2-基)派溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡咬-2-基)咪漆-2-酮,(11)-2-羥基-4-(4-((3-曱基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)曱基)-111-吡唑-3-基)苯曱酸,l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)派溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡咬-2-基)吡咯烷-3-醇,4-(4-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.51辛-4-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,4-(4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,7-二氮雜螺[2.5辛-7-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)芐腈,l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇,((S)-l-(5-(4-(((R)-3-曱基-4_(5_(三氟曱基)吡啶基)哌嗪-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡咬-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇,(R)-l-(5-(4-(((R)-3-曱基-4-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌溱-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡。定-2-基氨基)丙烷-2-醇,(S)-l-(5-(4-(((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌溱-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氨基)丙烷-2-醇,(R)-2-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱基)吡^-2-基)旅噪-l-基)甲基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基氧基)乙醇,和(R)-l-(5-(4-((3-甲基-4-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)哌嗪-l-基)曱基)-lH-吡唑-3-基)吡啶-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇。8.在受治療者中調(diào)節(jié)B淋巴細胞的發(fā)育和功能以治療自身免疫性疾病的方法,該方法包括給該受治療者施用包含有效量的調(diào)節(jié)ITPKb分子的激酶活性或細胞水平的物質(zhì)的藥物組合物,由此調(diào)節(jié)受治療者的B淋巴細胞的分化和功能。9.權(quán)利要求8的方法,其中所述的物質(zhì)向下調(diào)節(jié)ITPKb分子的細胞水平。10.權(quán)利要求9的方法,其中所述的物質(zhì)是權(quán)利要求l的化合物。11.權(quán)利要求10的方法,其中所述的物質(zhì)抑制ITPKb分子的激酶活性。12.權(quán)利要求ll的方法,其中受治療者是人,ITPKb分子是人ITPK&。13.權(quán)利要求12的方法,其中自身免疫性疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和全身性紅斑狼瘡。14.權(quán)利要求12的方法,其中受治療者患有B細胞淋巴瘤。全文摘要本發(fā)明提供了一類新的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物來治療或預(yù)防與B細胞活性異常或失控有關(guān)的疾病或紊亂、特別是涉及肌醇1,4,5-三磷酸3-激酶B(ITPKb)異常激活的疾病或紊亂的方法。文檔編號C07D231/00GK101490010SQ200780027671公開日2009年7月22日申請日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日發(fā)明者B·布爾蘇拉亞,D·S·卡拉紐斯凱,P·張伯倫,萬詠勤,異劉,姜紀清,岱成,洋楊,潘士峰,霞王,謝云峰,東韓,高文奇申請人:Irm責(zé)任有限公司