專利名稱：嘧啶衍生物及其作為殺蟲劑的用途的制作方法
專利說明嘧啶衍生物及其作為殺蟲劑的用途 本發(fā)明涉及新型2，4，6-三取代的5-氨基嘧啶化合物、其生產(chǎn)方法和在非人類動物(特別是生產(chǎn)性牲畜和家畜)體外寄生蟲(特別是昆蟲和螨蟲)防治中的用途，以及含有一種或多種這類化合物的殺蟲組合物。
WO 2005/85211公開了眾多在2-位具有不同取代基的4，6-二苯氧基-5-氨基嘧啶，其中4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在2-位由苯基取代。然而，這種化合物的生物性能，尤其是抗體外寄生蟲的有效性在病蟲害防治領(lǐng)域是令人不滿意的。因此，需要發(fā)現(xiàn)具有改良的殺蟲性能，特別是用于防治體外寄生蟲的其他化合物。令人驚奇的是目前已發(fā)現(xiàn)在2-位具有雜環(huán)基或取代苯基的4，6-二(4-鹵代-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在體外寄生蟲防治中具有卓越性能。
因此，本發(fā)明一方面涉及游離形式或鹽形式的式(1)化合物
其中X1和X2各自獨立為鹵素；且A為式(2)的基團
其中(R1)1-5為1-5個相同或不同的取代基且選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、R2R3N-C1-C4烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鏈烷?；1-C4鹵代鏈烷?；?、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4鹵代鏈烷酰氨基、COOR2、CONH2、CONR2R3、SO3H、SO2NR2R3、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4鹵代烷基磺酰氧基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4鹵代烷基亞磺?；?、NR2R3和具有一個或兩個相同或不同的選自O(shè)、S和N的雜 原子的C3-C5雜環(huán)基； 或者A為式(3)的基團
其中環(huán)(a)代表3-和4-位稠合的5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)； 或者A為具有3-9個碳原子和1-3個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基為未取代的或進一步由C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵素或NR2R3取代；且 R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及上面式(1)的化合物，其中X1和X2如上所定義，A為上面給出的式(2)的基團，且(R1)1-5為1-5個相同或不同的的取代基且選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、R2R3N-C1-C4烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鏈烷酰基、C1-C4鹵代鏈烷酰基、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4鹵代鏈烷酰氨基、COOR2、CONH2、CONR2R3、SO3H、SO2NR2R3、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4鹵代烷基磺酰氧基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4鹵代烷基亞磺?；?、NR2R3和具有一個或兩個相同或不同的選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-C5雜環(huán)基；且R2和r3各自如上所定義。
本身作為基團及作為其它基團和化合物(如鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、R2R3N-烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；蛲榛酋Ｑ趸⑼榛酋０被?的結(jié)構(gòu)元素的烷基在各種情況下適當考慮所討論基團或化合物中碳原子的特定數(shù)目而為直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)或支化烷基(例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異己基)。烷基的優(yōu)選含義為甲基、乙基或者正丙基或異丙基，尤其為C1-C2烷基，特別為甲基或乙基。
本身作為基團及作為其它基團的結(jié)構(gòu)元素的烷氧基例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；優(yōu)選C1-C2烷氧基，特別為甲氧基或乙氧基。
本身作為基團及作為其它基團的結(jié)構(gòu)元素的鹵素例如優(yōu)選代表碘、溴、氯或氟，優(yōu)選氯或氟。
鹵素取代的含碳基團和化合物(如鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鹵代鏈烷?；?、C1-C4鹵代鏈烷酰氨基、C1-C4鹵代烷基磺酰氧基或C1-C4鹵代烷基磺?；?可以為部分鹵代或全鹵代，其中在多鹵代的情況下，鹵素取代基可為相同或不同。本身作為基團及作為其它基團和化合物(如鹵代烷氧基或鹵代烷硫基)的結(jié)構(gòu)元素的優(yōu)選鹵代烷基的實例為由氟、氯和/或溴單取代至三取代的甲基如CHF2或CF3；由氟、氯和/或溴單取代至五取代的乙基如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；由氟、氯和/或溴單取代至七取代的丙基或異丙基如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；由氟、氯和/或溴單取代至九取代的丁基或一種丁基異構(gòu)體如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；由氟、氯和/或溴取代一至十一次的戊基或一種戊基異構(gòu)體如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3；以及由氟、氯和/或溴取代一至十三次的己基或一種己基異構(gòu)體如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3。
本身作為基團及作為其它基團和化合物(如鹵代鏈烷?；?、鏈烷酰氨基或鹵代鏈烷酰氨基)的結(jié)構(gòu)元素的鏈烷?；膶嵗秊楸；蛴绕錇橐阴；?。
雜環(huán)基或雜環(huán)的實例各自為可以進一步例如由C1-C2烷基或鹵素取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基、1，2，4-三嗪基、咪唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基。
X1和X2不同或優(yōu)選相同且各自最優(yōu)選為氯或氟，尤其為氟。
R2和R3的優(yōu)選含義為氫或由氯、羥基、甲氧基、乙氧基、巰基、甲硫基或乙硫基取代或未取代的C1-C2烷基。R2和R3的最優(yōu)選含義為氫、甲基、乙基或羥乙基。優(yōu)選的基團NR2R3為氨基、甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-2-羥乙基氨基，尤其為氨基或N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。
R2R3N-C1-C4烷基的實例為R2R3N-乙基或尤其為R2R3N-甲基，其中上面給出的含義和優(yōu)選項應(yīng)用于R2和R3。優(yōu)選的R2R3N-C1-C4烷基為氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基和N，N-二乙基氨基甲基。
作為C3-C5雜環(huán)基的R1例如可以為上述其基本結(jié)構(gòu)中具有3-5個碳原子的雜環(huán)基的任意一種。優(yōu)選的雜環(huán)基R1的實例為1，3-二氧戊環(huán)-2-基，2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基，N-吡咯烷基或式(4)的基團
其中Y為NH，NC1-C2烷基、O或S，優(yōu)選NH、NCH3或O，尤其為O。
優(yōu)選的基團R1為未取代的或由鹵素、巰基、C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C4烷氧基，巰基，C1-C4烷硫基，鹵素，C1-C2烷基亞磺?；?，C1-C2烷基磺?；?，C1-C2烷基磺?；被?，乙?；阴０被鶊FNR2R3或R2R3N-C1-C2烷基(其中上面給出的各含義和優(yōu)選項應(yīng)用于R2和R3)和式(4)的基團
其中Y為NH、NC1-C2烷基、O或S，優(yōu)選NH、NCH3或O，尤其為O。
甚至更優(yōu)選的基團R1包括未取代的或由C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，鹵素，基團NR2R3或R2R3N-甲基(其中上面給出的各含義和優(yōu)選項應(yīng)用于R2和R3)和上面給出的式(4)的基團(其中Y為O)。
特別優(yōu)選的基團R1包括甲基，乙基，異丙基，1-羥乙基或2-羥乙基，羥基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲硫基，氯，氟，氨基，N-單甲基氨基或N，N-二甲基氨基，N-單乙基氨基或N，N-二乙基氨基，N-2-羥乙基氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二乙基氨基甲基和嗎啉基。
苯環(huán)A上基團R1的數(shù)目為1-5，優(yōu)選1-4，更優(yōu)選1-3，尤其是1或2。基團R1可相對于鍵合至嘧啶環(huán)的碳原子在鄰、間和/或?qū)ξ唬瑑?yōu)選間位存在。
優(yōu)選的苯基A為式(2a)的基團
其中上面給出的R1的含義和優(yōu)選項應(yīng)用于R1a，且R1b為H或獨立具有一種上面給出的R1的含義。本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案涉及上面給出的式(2a)的基團，其中R1b為H、鹵素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基，尤其是H，且上面給出的R1的含義和優(yōu)選項應(yīng)用于R1a。甚至更優(yōu)選的實施方案涉及式(2a)的基團，其中R1b為H、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，尤其為H，且上面給出的R1的含義和優(yōu)選項應(yīng)用于R1a。
在A代表式(3)基團的情況下，環(huán)(a)例如代表可進一步例如由如前面給出的R1的取代基取代的稠合苯環(huán)、環(huán)戊環(huán)或環(huán)己環(huán)。稠合環(huán)(a)優(yōu)選為具有一個或兩個選自N、O和S的雜原子且為未取代的或進一步由C1-C2烷基取代的6元或尤其為5元雜環(huán)。特別優(yōu)選的稠合環(huán)(a)為具有一個或兩個N或O原子的5元雜環(huán)。
優(yōu)選的基團A為式(3a)或(3b)
其中Y為-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-且Z為CH或N，或者最優(yōu)選Y為-NH-或-N(C1-C2烷基)-且Z為CH；Y1為-O-。
在A代表雜環(huán)基的情況下，所述基團A優(yōu)選為具有一個或兩個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的5元或6元環(huán)，該基團可進一步例如由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或鹵素取代和/或帶有稠合苯并環(huán)。合適的雜環(huán)基的實例如前述。優(yōu)選的雜環(huán)基A為雜芳基。
優(yōu)選的雜環(huán)基A的實例各自為未取代的或例如由鹵素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。雜環(huán)基可相對于雜原子由鄰位或間位碳原子鍵合，在6元環(huán)的情況下還可由對位碳原子鍵合。特別優(yōu)選的雜環(huán)基A為未取代的或由甲基或氯取代的噻吩-2-或-3-基，苯并噻吩-3-基，呋喃-2-或-3-基，吡唑-3-或-4-基，N-甲基吡唑-3-或-4-基或吡啶-3-或-4-基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及一種上面給出的式(1)化合物，其中X1和X2各自為氟或氯；且A為 (i)上面給出的式(2)的基團，其中(R1)1-5為1-4個，優(yōu)選一個或兩個相同或不同的取代基且選自未取代的或由鹵素、巰基、C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C4烷氧基，巰基，C1-C4烷硫基，鹵素，C1-C2烷基亞磺?；珻1-C2烷基磺?；珻1-C2烷基磺酰氨基，乙酰基，乙酰氨基，基團NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基(其中R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基)和上面給出的式(4)的基團(其中Y為NH、NC1-C2烷基、O或S)；或為 (ii)上面給出的式(3)的基團，其中稠合環(huán)(a)為具有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的6元或尤其為5元雜環(huán)；或為 (iii)具有一個或兩個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環(huán)，該基團可進一步例如由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或鹵素取代和/或帶有稠合苯并環(huán)。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及一種上面給出的式(1)化合物，其中X1和X2各自為氟；且A為 (i)上面給出的式(2a)的基團，其中R1a為未取代的或由C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，鹵素，基團NR2R3或R2R3N-甲基(其中R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由氯、羥基、甲氧基、乙氧基、巰基、甲硫基或乙硫基取代的C1-C2烷基)或嗎啉基；且R1b為H、鹵素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或為 (ii)上面給出的式(3a)或(3b)的基團，其中Y為-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-且Z為CH或N；Y1為-O-；或為 (iii)各自為未取代的或例如由鹵素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，。
本發(fā)明的一個特別優(yōu)選實施方案涉及一種上面給出的式(1)化合物，其中X1和X2各自為氟；A為上面給出的式(2a)的基團，其中R1a為甲基、乙基、異丙基、1-或2-羥乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、氨基、N-單甲基氨基或N，N-二甲基氨基、N-單乙基氨基或N，N-二乙基氨基、N-2-羥乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基或嗎啉基；且R1b為H、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，尤其為H。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案還涉及一種上面給出的式(1)化合物，其中X1和X2各自為氟；A為未取代的或由甲基或氯取代的噻吩-2-或-3-基，苯并噻吩-3-基，呋喃-2-或-3-基，吡唑-3-或-4-基，N-甲基吡唑-3-或-4-基或者吡啶-3-或-4-基。
本發(fā)明式(1)化合物可以通過例如下述方法分別以游離形式或以鹽形式制備，該方法的特征在于使式(5)的化合物
其中A如上所定義且Q1和Q2為離去基團， 與式(6a)的化合物反應(yīng)
其中X1如上所定義， 并且使中間體隨后或同時與式(6b)的化合物反應(yīng)
其中X2如上所定義，以及需要的話，將根據(jù)該方法或其它方法可分別以游離形式或以鹽形式得到的式(1)化合物轉(zhuǎn)化成式(1)的另一種化合物，分離根據(jù)該方法可得到的異構(gòu)體混合物并將分離的所需異構(gòu)體和/或根據(jù)該方法可得到的游離的式(1)化合物轉(zhuǎn)化成鹽或者將根據(jù)該方法可得到的式(1)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離的式(1)化合物或轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
式(5)、(6a)和(6b)的化合物為已知或者可以類似于已知化合物來生產(chǎn)。
反應(yīng)參與物可以直接相互反應(yīng)，即無需添加溶劑或稀釋劑，例如在熔體中反應(yīng)。然而，在大多數(shù)情況下，添加惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。這類溶劑或稀釋劑的實例為芳族、脂族和脂環(huán)族烴及鹵代烴如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，3，4-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類如二乙基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮類如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈類如乙腈或丙腈；以及亞砜類如二甲亞砜。優(yōu)選的是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃。
優(yōu)選的離去基團Q為鹵素，特別為氯。
促進反應(yīng)的合適堿例如為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、氨化物、鏈烷醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、二烷基氨化物或烷基硅基氨化物；烷基胺、烷撐二胺、任選N-烷基化及任選不飽和的環(huán)烷基胺、堿性雜環(huán)、氫氧化銨以及碳環(huán)胺。通過舉例可提及的那些為鈉的氫氧化物、氫化物、氨化物、甲醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽，鉀的叔丁醇鹽、氫氧化物、碳酸鹽、氫化物，二異丙基氨基鋰，二(三甲基硅基)氨基鉀，氫化鈣，三乙胺，二異丙基乙胺，三亞乙基二胺，環(huán)己胺，N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，奎寧環(huán)，N-甲基嗎啉，芐基三甲基氫氧化銨以及1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-5-烯(DBU)。優(yōu)選的是氫化鈉或碳酸鉀。
該反應(yīng)有利地在60-120℃，優(yōu)選80-100℃的溫度下進行。
生產(chǎn)式(1)化合物的另一優(yōu)選方法的特征在于 (i)使式(5a)的化合物
其中Q1和Q2為離去基團， 首先與上面給出的式(6a)化合物反應(yīng)并隨后或同時與上面給出的式(6b)化合物反應(yīng)以生成式(1a)的化合物
其中X1和X2如上所定義； (ii)然后將式(1a)化合物轉(zhuǎn)化成式(1b)的反應(yīng)性衍生物
其中X1和X2如上所定義，且X3例如為鹵素，尤其為溴，或者為金屬衍生物如B(OH)2或Si(OEt)3；以及 (iii)使式(1b)的化合物與式(7)的化合物反應(yīng) A-X4(7)， 其中A為如上所述且X4為金屬衍生物如Si(OEt)3或優(yōu)選B(OH)2，或者為鹵素，限制性條件是X3和X4中一個為鹵素且另一個為金屬衍生物。
式(1a)化合物的形成按照上述式(5)化合物與式(6a)和(6b)化合物的反應(yīng)而進行。式(1a)化合物的鹵化按照例如已知來自有機化學教科書的方法合適地進行。合成式(1b)或(7)金屬衍生物的方法同樣為本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所公知。例如，在低溫下用金屬有機化合物(例如正丁基鋰)使式(1b)或(7)的化合物(其中X3或X4為鹵素，尤其為溴)金屬化，且所得金屬有機化合物進一步與硼酸或硅酸酯反應(yīng)并隨后水解。式(1b)化合物與式(7)化合物(其中X3和X4之一為鹵素，例如溴，且另一個為金屬衍生物，例如B(OH)2)的偶聯(lián)反應(yīng)在本領(lǐng)域中同樣為已知(所謂的Suzuki-Miyaura反應(yīng))。該步驟通常在非質(zhì)子溶劑(如除氧之后的甲苯)中進行并可有利地由金屬衍生物(例如Pd、Cu或Zn衍生物)催化。
式(1)化合物的鹽可由已知方法生產(chǎn)。酸加成鹽例如通過用合適的酸或合適的離子交換劑處理式(1)的化合物可得到，而堿加成鹽通過用合適的堿或合適的離子交換劑處理可得到。
式(1)化合物的鹽可通過常用方法轉(zhuǎn)化成游離的式(1)化合物，酸加成鹽例如通過用合適的堿性組合物或合適的離子交換劑處理，而堿加成鹽例如通過用合適的酸或合適的離子交換劑處理。
式(1)化合物的鹽可由已知方法轉(zhuǎn)化成式(1)化合物的其他鹽；酸加成鹽例如可以通過在合適的溶劑中用酸的合適金屬鹽(例如鈉、鋇或銀鹽如乙酸銀)處理無機酸的鹽(如氫氯化物)而轉(zhuǎn)化成其他酸加成鹽，其中所得無機鹽(例如氯化銀)為不溶物且因此從反應(yīng)混合物中沉淀出來。
取決于方法和/或反應(yīng)條件，具有成鹽特征的式(1)化合物可以以自由形式或鹽形式得到。
式(1)化合物也可以以其水合物的形式得到和/或包含其它例如必須用于使以固體形式存在的化合物結(jié)晶的溶劑。
式(1)化合物可以任選作為光學和/或幾何異構(gòu)體或其混合物存在。本發(fā)明涉及純的異構(gòu)體和所有可能的異構(gòu)體混合物，甚至如果在各種情況下不特別提及立體化學細節(jié)的話，則在上文和下文中按此理解。
通過該方法或其他方法可得到的式(1)化合物的非對映異構(gòu)混合物基于其組分中的物理化學差異而可以通過已知方法(例如分級結(jié)晶、蒸餾和/或色譜法)分離成純的對映異構(gòu)體。
如此可得到的對映體混合物的分離可以通過下述已知方法實現(xiàn)，例如通過從光學活性溶劑中重結(jié)晶；通過手性吸附劑色譜法如乙酰纖維素高壓液相色譜法(HPLC)，同時借助合適的微生物；通過用特定固定酶裂解；通過例如使用手性冠醚形成包合物，其中僅一種對映體被絡(luò)合。
根據(jù)本發(fā)明，除了分離對應(yīng)的異構(gòu)體混合物之外，也可以應(yīng)用非對映選擇性或?qū)τ尺x擇性合成的常知方法以得到純的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，例如使用具有對應(yīng)合適的立體化學性的離析物進行本發(fā)明的方法。
倘若各組分具有不同的生物功效，有利的是分離或合成具有更高生物活性的異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體。
本發(fā)明的式(1)化合物值得注意的是其廣譜活性并且是用于病蟲害防治的有價值活性組分。它們特別適合防治體外寄生蟲并且在一定程度上也適合防治動物體表和體內(nèi)及衛(wèi)生領(lǐng)域的體內(nèi)寄生蟲，同時溫血動物對其有良好耐藥力。
在本發(fā)明內(nèi)容中，體外寄生蟲可理解為尤其指昆蟲、螨類(螨和蜱)和甲殼類(海虱)。這些包括下述目種的昆蟲鱗翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、異翅目(Heteroptera)、雙翅目(Diptera)、網(wǎng)翅目(Dictyoptera)、纓翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、纓尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、嚙蟲目(Psocoptera)和膜翅目(Hymenoptera)。然而，可提及的體外寄生蟲尤其為給人類或動物帶來麻煩并攜帶病原體的那些，例如蠅類如家蠅(Muscadomestica)、市蠅(Musca vetustissima)、秋家蠅(Musca autumnalis)、黃腹廁蠅(Fannia canicularis)、麻蠅(Sarcophaga carnaria)、銅綠蠅(Luciliacuprina)、絲光綠蠅(Lucilia sericata)、牛皮下蠅(Hypoderma bovis)、紋皮下蠅(Hypoderma lineatum)、金蠅(Chrysomyia chloropyga)、人皮蠅(Dermatobiahominis)、嗜人錐蠅(Cochliomyia hominivorax)、腸胃蠅(Gasterophilusintestinalis)、羊狂蠅(Oestrus ovis)，螫蠅類如西方角蠅(Haematobia irritansirritans)、東方角蠅(Haematobia irritans exigua)、廄螫蠅(Stomoxyscalcitrans)，虻(Tabanidae)亞科的馬蠅類(虻類)如麻虻屬物種(Haematopotaspp.)如麻虻(Haematopota pluvialis)和虻屬物種(Tabanus spp.)如黑紋虻(Tabanus nigrovittatus)及斑虻(Chrysopsinae)亞科的馬蠅類(虻類)如斑虻屬物種(Chrysops spp.)如斑虻蠅(Chrysops caecutiens)；虱蠅類如綿羊虱蠅(Melophagus ovinus)；舌蠅類如采采蠅屬物種(Glossinia spp.)；其它如蠓類蟄蟲如蠓科(Ceratopogonidae)、蚋科(Simuliidae)、毛蠓科(Psychodidae)；以及吸血蟲類，例如蚊類如按蚊屬物種(Anopheles spp.)、伊蚊屬物種(Aedesspp.)和庫蚊屬物種(Culex spp.)，跳蚤類如貓?zhí)?Ctenocephalides felis)和狗跳蚤(Ctenocephalides canis)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、致癢蚤(Pulexirritans)、禽角葉蚤(Ceratophyllus gallinae)、穿皮潛蚤(Dermatophiluspenetrans)，虱目(Anoplura)吸血虱如顎虱屬物種(Linognathus spp.)、血虱屬物種(Haematopinus spp.)、管虱屬物種(Solenopotes spp.)、人虱(Pediculushumanis)；以及食毛目(Mallophaga)羽虱如毛虱屬(Damalinia)綿羊虱(Bovicola ovis)，毛虱屬(Damalinia)牛鳥虱(Bovicola bovis)和其它毛虱屬物種(Bovicola spp.)。體外寄生蟲也包括蜱螨目(Acarina)成員，例如螨類如牛足螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨屬物種(Cheyletiella spp.)、雞皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、禽刺螨屬物種(Ortnithonyssus spp.)、犬蠕形螨(Demodex canis)、人疥螨(Sarcoptes scabiei)、綿羊癢螨(Psoroptes ovis)和綿羊疥螨屬物種(Psorergates spp.)以及蜱類。已知的蜱類的代表例如為牛蜱屬(Boophilus)、花蜱屬(Amblyomma)、暗眼蜱屬(Anocentor)、革蜱屬(Dermacentor)、血蜱屬(Haemaphysalis)、璃眼蜱屬(Hyalomma)、硬蜱屬(Ixodes)、扇蜱屬(Rhipicentor)、巨足蜱屬(Margaropus)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus)、銳緣蜱屬(Argas)、耳蜱屬(Otobius)及鈍緣蜱屬(Ornithodoros)等，其優(yōu)選感染溫血動物如貓、馬、豬、綿羊和山羊，家禽如雞、火雞、珠雞和鵝，毛皮動物如貂、狐貍、南美栗鼠、兔子等，以及伴侶動物如雪貂、豚鼠、大鼠、大頰鼠、貓和狗，也包括人。
本發(fā)明的式(1)化合物對所有或各個發(fā)育階段顯示正常敏感性的動物害蟲以及對廣泛使用的殺寄生蟲藥顯示抗藥性的那些也呈活性。這對抗藥昆蟲和蜱螨目(Acarina)成員來說尤其為真。本發(fā)明活性物質(zhì)的殺蟲、殺蟲卵和/或殺螨作用可以直接證明，即立即或在經(jīng)過一段時間之后例如在出現(xiàn)蛻化時或通過破壞它們的卵而殺蟲；或者間接證明，例如降低產(chǎn)卵數(shù)目和/或孵化率，好的功效對應(yīng)至少50-60％的殺蟲率(死亡率)。
式(1)化合物也能用于抵抗衛(wèi)生害蟲，特別是蠅科(Muscidae)、麻蠅科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)的雙翅目(Diptera)；直翅目(Orthoptera)，網(wǎng)翅目(Dictyoptera)如蜚蠊科(Blattidae)的德國蜚蠊(Blatellagermanica)、東方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplanetaamericana)，以及膜翅目(Hymenoptera)如蟻科(Formicidae)和胡蜂科(Vespidae)。
令人驚奇的是，式(1)化合物還能有效抵抗魚類的體外寄生蟲，特別是橈足(Copepoda)亞綱如海虱目(Siphonostognatoidae)，同時魚對其有良好耐藥力。
式(1)的某些化合物也能有效抵抗某種蠕蟲。
蠕蟲在商業(yè)上很重要，因為它們在例如綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、駱駝、狗、貓、兔、豚鼠、大頰鼠、小雞、火雞、珠雞和其他農(nóng)場禽鳥以及異域禽鳥的哺乳動物和家禽中引起嚴重疾病。典型的線蟲為血矛線蟲屬(Haemonchus)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)、胃線蟲屬(Ostertagia)、細頸屬(Nematodirus)、庫珀線蟲屬(Cooperia)、蛔蟲屬(Ascaris)、仰口線蟲屬(Bunostonum)、結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostonum)、夏柏特線蟲屬(Charbertia)、鞭蟲屬(Trichuris)、圓線蟲屬(Strongylus)、毛線屬(Trichonema)、網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus)、毛細線蟲屬(Capillaria)、異刺線蟲屬(Heterakis)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、禽蛔屬(Ascaridia)、尖尾線蟲屬(Oxyuris)、鉤口線蟲屬(Ancylostoma)、鉤蟲屬(Uncinaria)、弓回線蟲屬(Toxascaris)和副蛔蟲屬(Parascaris)。吸蟲尤其包括擬片吸蟲科(Fasciolideae)，特別是肝片形吸蟲(Fasciola hepatica)。
本發(fā)明式(1)化合物的優(yōu)良殺蟲活性對應(yīng)于所述害蟲的至少50-60％，更優(yōu)選超過90％，最優(yōu)選95-100％的死亡率。式(1)化合物優(yōu)選以未改性形式或優(yōu)選與制劑技術(shù)中常用的助劑一起內(nèi)用和外用并因此可以通過已知方法加工成例如液體制劑(例如點涂劑、澆潑劑、噴霧劑、乳液、懸浮液、溶液、可乳化的濃縮物、溶液濃縮物)，半固體制劑(例如乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、脂質(zhì)體制劑)和固體制劑(例如食品添加片劑例如包括膠囊劑，散劑包括可溶散劑，顆粒劑或活性成分在聚合物質(zhì)中的包埋劑如植入劑和微粒劑)。當應(yīng)用組合物時，根據(jù)目標客體和當前環(huán)境選擇應(yīng)用方法。
制劑，即含有式(1)活性成分的制備物或這些活性成分與其它活性成分及任選的固體、半固體或液體助劑的組合以本身已知的方法生產(chǎn)，例如通過使活性組分與賦形劑組合物均質(zhì)混合、捏和或分散來生產(chǎn)，其中必須考慮制劑賦形劑的生理相容性。
所論及的溶劑可以為脂族和芳族醇類如苯甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，脂肪醇如油醇和乙二醇及其醚和酯如甘油、丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇單甲基醚或乙二醇單乙基醚及二甘醇丁基醚，碳酸酯類如碳酸亞丙酯，酮類如環(huán)己酮、異佛爾酮或二丙酮醇，以及聚乙二醇如PEG 300。此外，該組合物可以包含強極性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，或者水，脂肪酸酯如油酸乙酯或棕櫚酸異丙酯，植物油如菜子油、蓖麻油、椰子油或豆油，合成的單、二、三甘油酯如單硬脂酸甘油酯和中鏈甘油三酯，以及合適的話硅油。所述成分還可以用作顆粒給藥形式的載體。
作為軟膏各基本結(jié)構(gòu)的構(gòu)成成分，可以使用下述賦形劑石油基物質(zhì)如凡士林或石蠟，由羊毛脂肪制成的底物例如如羊毛脂或羊毛脂醇，聚乙二醇類例如如高分子量聚乙二醇，以及例如如磷脂或甘油三酯的液體底物如氫化植物油。
也可以要求使用下述乳化劑、潤濕劑和展著劑，一般來講，使用卵磷脂如大豆卵磷脂，脂肪酸與堿土及堿金屬的鹽，烷基硫酸鹽如十六烷基十八烷基硫酸鈉，膽酸鹽，脂肪醇如十六烷醇，甾醇如膽甾醇，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯如聚山梨酸酯20，失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯的脂肪酸酯和脂肪醇醚如聚氧乙烯油基醚，聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物例如如PluronicTM，蔗糖酯如蔗糖二硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油油酸酯，以及脂肪酸酯例如如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。
該制劑也可以包含膠凝劑和硬化劑，例如如聚丙烯酸衍生物、纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和精細分散的二氧化硅。
作為具有控釋性能的聚合劑，可以應(yīng)用例如聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚碳酸亞乙酯、聚酸酐和淀粉的衍生物及PVC基底物。
必要的話可以加入促滲劑如酮類、亞砜類、酰胺類、脂肪酸酯和脂肪醇。
也可以加入防腐劑如山梨酸、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯，以及抗氧化劑例如如α-維生素E。
活性成分或活性成分的組合也可以以膠囊劑(如硬膠質(zhì)膠囊或軟膠囊)應(yīng)用。
片劑和大丸劑的粘合劑可以是溶于水或乙醇的化學改性的天然聚合物質(zhì)如淀粉、纖維素或蛋白質(zhì)衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素，蛋白質(zhì)如玉米蛋白、明膠等)，以及合成聚合物如聚乙烯醇、聚乙基吡咯烷酮等。片劑還含有填料(例如淀粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)，滑潤劑(例如硬脂酸鎂)，助流劑(例如膠質(zhì)二氧化硅)和分解質(zhì)(例如纖維素衍生物)，以及耐酸涂層例如如丙烯酸酯。
本發(fā)明的式(1)化合物可以單獨使用或與其它生物殺蟲劑組合使用。它們可以與具有相同活性范圍的殺蟲劑組合例如以提高活性，或者與具有其它活性范圍的物質(zhì)組合例如以拓寬活性范圍。也可以合理加入所謂的拒斥劑。因為式(1)化合物為殺成蟲藥，即因為它們抵抗成蟲期的目標寄生蟲特別有效，所以加入攻擊幼蟲期的寄生蟲的殺蟲劑可能是非常有利的。以這種方法可覆蓋產(chǎn)生巨大經(jīng)濟損失的那些寄生蟲的最大部分。此外，這種操作顯著有利于避免形成抗藥性。許多組合也可以導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)，即可以減少活性組分的總量，從經(jīng)濟觀點來看這是需要的。組合參與物的優(yōu)選基團及特別優(yōu)選的組合參與物在下文中指定，其中組合除了式(1)化合物外可以含有一種或多種這類參與物。
混合物中合適的參與物可以為生物殺蟲劑，例如在下文中指定的且很久以前已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的具有不同活性機理的殺蟲劑及殺螨劑，例如甲殼質(zhì)合成抑制劑，生長調(diào)節(jié)劑；用作保幼激素的活性成分；用作殺成蟲劑的活性成分；廣譜殺蟲劑，廣譜殺螨劑和殺線蟲劑；以及熟知的驅(qū)蟲劑及防昆蟲和/或螨蟲的物質(zhì)，所述拒斥劑或剝離劑。合適的殺蟲劑和殺螨劑的非限定性實例例如公開于WO 2005/058802，第13-15頁，編號1-185中。合適的驅(qū)蟲劑的非限定性實例例如指定于WO 2005/058802，第16頁，編號(A1)-(A12)中。合適的拒斥劑和剝離劑的非限定性實例為(i)DEET(N，N-二乙基間甲苯酰胺)，(ii)KBR 3023N-丁基-2-氧基羰基-(2-羥基)哌啶，以及(iii)噻螨胺＝N，-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-2，4-二甲苯胺。
混合物中所述參與物為本領(lǐng)域?qū)＜宜熘?。大部分描述于不同版本的殺蟲劑手冊，英國農(nóng)作物保護協(xié)會，倫敦和其他不同版本的默克索引，默克，拉威，新澤西州，美國或其它專利文獻中。一系列包括基準物的合適參與物公開于WO 2005/058802，第16-21頁，編號(I)-(CLXXXIII)中。
作為上述細節(jié)的推論，本發(fā)明的另一方面涉及用于控制溫血動物寄生蟲的組合制劑，其特征在于除了式(1)化合物外還含有至少一種具有相同或不同活性范圍的其他活性組分和至少一種生理上可接受的載體。本發(fā)明不限于二重組合。
一般來講，本發(fā)明的殺蟲和殺螨組合物包含0.1-99重量％，特別為0.1-95重量％的一種或多種式(1)的活性組分；1-99.9重量％，特別為5-99.8重量％的固體或液體摻加物；以及0-25重量％，特別為0.1-25重量％的表面活性劑。
本發(fā)明組合物至待治療動物的給藥可通過局部、口、腸道外或皮下進行，該組合物例如以溶液、乳液、懸浮液、(浸液)、散劑、片劑、大丸劑、膠囊劑、頸圈、耳標和澆潑劑形式存在。
優(yōu)選的局部制劑可理解為指以通常由活性成分和展著助劑的分散液或懸乳液或組合組成的以點涂劑、澆潑劑或噴霧劑形式的現(xiàn)用溶液。詞語點涂或澆潑法可理解為指將用于局部給藥的現(xiàn)用濃縮物在動物局部給藥。這種制劑用于直接在動物的相對小區(qū)域上給藥，優(yōu)選在動物背部和臀部或在沿背部或臀部輪廓的一個或幾個點處給藥。將其按照約0.05-1ml/kg，優(yōu)選約0.1ml/kg，每只動物總劑量為0.1-100ml，優(yōu)選限于最大量為約50ml的低劑量給藥。然而，不言而喻的是總劑量必須適合于需要治療的動物并且例如在小貓或牛中明顯不同。這些澆潑劑或點涂劑被設(shè)計成向動物四周鋪展同時對動物的幾乎任何部分給出保護或治療。雖然如此，給藥還通過藥簽或噴器來將澆潑劑或點涂劑施用至相對小區(qū)域的表皮上，從中觀察到活性組分由于制劑中組分的鋪展性質(zhì)及動物運動的輔助而幾乎自動地在廣域毛皮上分散。
澆潑劑或點涂劑合適地包含在宿主動物皮膚表面上或表皮內(nèi)促進快速分散且通常認為是擴展油的載體。合適的載體例如為油性溶液；乙醇和異丙醇溶液如2-辛基十二烷醇或油醇溶液；單羧酸酯(如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、鏈長C12-C18的飽和脂肪醇的癸酸酯)溶液；二羧酸酯(如鄰苯二甲酸二丁酯、間苯二甲酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二正丁酯)溶液以及脂族酸酯(例如二醇類脂族酸酯)溶液?？赡苡欣氖橇硗獯嬖谌缫阎獊碜灾扑幓蚧瘖y品工業(yè)的分散劑。實例為2-吡咯烷酮，2-(N-烷基)吡咯烷酮，丙酮，聚乙二醇及其醚和酯，丙二醇或合成的甘油三酯。
油性溶液例如包括植物油如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻子油或蓖麻油。植物油也可以以環(huán)氧化形式存在。也可以使用石蠟和硅油。
澆潑劑或點涂劑通常含有1-98.9重量％的式(1)化合物，0.1-80重量％的分散劑和1-98.9重量％的溶劑。
澆潑或點涂法特別有利于用于群居動物如牛、馬、羊或豬，其中通過口服或注射來治療所有動物是困難的或耗時的。這種方法因其簡單性當然也能用于所有其它動物如各種家畜或?qū)櫸?，并且因為它通?？梢圆挥毛F醫(yī)專家到場而進行，所以深受動物管理者喜愛。
盡管優(yōu)選的是將商品調(diào)配為濃縮物，但是最終用戶經(jīng)常使用稀釋的制劑。然而，這取決于給藥模式?？诜a(chǎn)品最常以稀釋形式或作為飼料添加劑使用，而商品澆潑劑或滴劑通常為現(xiàn)用濃縮物。
為了實現(xiàn)特定功效，這類組合物也可以含有其它添加劑如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增粘劑以及其它活性組分。
最終用戶所用的這種類型的殺蟲和殺螨組合物同樣構(gòu)成本發(fā)明。
在用于病蟲害防治的本發(fā)明各方法中或在本發(fā)明各病蟲害防治組合物中，式(1)的活性組分可以以所有其立體構(gòu)型或其混合物使用。
本發(fā)明還包括通過抵抗寄生性蠕蟲來預(yù)防性保護動物，特別是生產(chǎn)性牲畜、家畜和寵物的方法，其特性在于式(1)的活性成分或由其制備的活性成分制劑作為飼料或飲料添加劑或者還以固體或液體形式通過口服或注射或腸道外為動物給藥。本發(fā)明還包括本發(fā)明式(1)化合物在一種所述方法中的用途。
下述實施例僅用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明，術(shù)語活性成分代表如制備實施例中所述的任意物質(zhì)。
具體而言，優(yōu)選的制劑具有如下構(gòu)成 (％＝重量百分比) 制劑實施例 1.顆粒劑 a) b) (i)活性成分 5％ 10％ 高嶺土94％- 高度分散的硅酸1％ - 綠坡縷石 - 90％ 將活性成分溶于二氯甲烷中，噴霧至載體上，隨后通過真空蒸發(fā)濃縮溶劑。這種顆粒劑可與動物飼料混合。
(ii)活性成分3％ 聚乙二醇(mw 200)3％ 高嶺土 94％ (mw＝摩爾質(zhì)量) 在混合器中將磨細的活性成分均勻施用至已由聚乙二醇潤濕的高嶺土上。以這種方法得到無塵包衣顆粒劑。
2.片劑或大丸劑 I活性成分33.00％ 甲基纖維素0.80％ 高度分散的硅酸0.80％ 玉米淀粉 8.40％ II結(jié)晶乳糖22.50％ 玉米淀粉 17.00％ 微晶纖維素16.50％ 硬脂酸鎂 1.00％ I將甲基纖維素攪拌加入水中。原料溶脹之后，攪拌加入硅酸且混合物均勻懸浮?；旌匣钚猿煞趾陀衩椎矸邸⒑畱腋∫夯烊朐摶旌衔镏胁⑷喑擅鎴F。通過12M篩使所得塊體成粒并干燥。
II充分混合所有4種賦形劑。
III混合根據(jù)I和II得到的初級混合物并壓成片劑或大丸劑。
3.注射劑 A.油性賦形劑(緩釋) (i)活性成分0.1-1.0g 花生油 加至100ml (ii)活性成分 0.1-1.0g 芝麻油 加至100ml 制備在攪拌下及需要的話在微熱下將活性成分溶于部分油中，然后在冷卻之后配制成所需體積并通過孔徑為0.22μm的合適膜濾器無菌過濾。
B水混溶性溶劑(平均釋放速率) (i)活性成分0.1-1.0g 4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛) 40g 1，2-丙二醇加至100ml (ii)活性成分 0.1-1.0g 甘油二甲基縮酮 40g 1，2-丙二醇加至100ml 制備在攪拌下將活性成分溶于部分溶劑中，配制成所需體積并通過孔徑為0.22μm的合適膜濾器無菌過濾。
C.水性增溶物(快釋) (i)活性成分0.1-1.0g 聚乙氧基化蓖麻油(40個環(huán)氧乙烷單元) 10g 1，2-丙二醇20g 苯甲醇 1g 注射用水 加至100ml (ii)活性成分 0.1-1.0g 聚乙氧基化失水山梨糖醇單油酸酯(20個環(huán)氧乙烷單元)8g 4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛)20g 苯甲醇1g 注射用水 加至100ml 制備將活性成分溶于溶劑和表面活性劑中，加水至所需體積。通過孔徑為0.22μm的合適膜濾器無菌過濾。
4.澆潑劑 (i)活性成分5g 豆蔻酸異丙酯 10g 異丙醇 加至100ml (ii)活性成分 2g 月桂酸己酯 5g 中鏈甘油三酯 15g 乙醇 加至100ml (iii)活性成分 2g 油酸油酯 5g N-甲基吡咯烷酮 40g 異丙醇 加至100ml 5.點涂劑 (i)活性成分10-15g 二甘醇單乙基醚 加至100ml (ii)活性成分 10-15g 棕櫚酸辛酯10g 異丙醇加至100ml (iii)活性成分 10-15g 異丙醇20g 苯甲醇加至100ml 6.噴霧劑 (i)活性成分 1g 異丙醇40g 碳酸亞丙酯加至100ml (ii)活性成分 1g 丙二醇10g 異丙醇加至100ml 含水體系還可以優(yōu)選用于口服或腔內(nèi)給藥。
該組合物還可以含有其它添加劑，例如穩(wěn)定劑如合適的環(huán)氧化植物油(環(huán)氧化椰子油、油菜籽油或豆油)，消泡劑如硅油，防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑，粘接劑，增粘劑以及肥料或其它活性成分以實現(xiàn)特定功效。
對式(1)化合物呈中性且對待治療宿主動物無損害作用的其它生物活性物質(zhì)或添加劑以及無機鹽或維生素也可以加入所述組合物中。
下述實施例用于說明本發(fā)明。它們不限制本發(fā)明。字母“h”代表小時。原料為已知且部分可市售而得或可以以類似本身已知的方法生產(chǎn)。
制備實施例 實施例14，6-二(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-5-基胺 在惰性氣體氣氛下攪拌已溶于70ml DMF中的40.8g4-氟-3-(三氟甲基)苯酚并冷卻至10℃。此時，在劇烈攪拌下緩慢加入5.8g氫化鈉。然后將混合物升溫至室溫并攪拌1h。然后滴加19.9g 4，6-二氯-5-氨基嘧啶在50mlDMF中的溶液并將反應(yīng)混合物在80℃的溫度下加熱24h。在用水驟冷并減壓濃縮之后用乙酸乙酯萃取粗混合物兩次。用水與飽和氯化鈉溶液洗滌組合的有機相并最終用硫酸鎂和活性炭干燥。將黑棕色油狀殘渣溶于100ml二乙醚中并用100ml己烷處理。所得標題化合物結(jié)晶為熔點為104-105℃的無色固體。
實施例22-溴-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺 在氮氣下將在50ml乙酸中的3.9ml溴逐滴加入34g 4，6-二(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-5-基胺在150ml乙酸中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。滴加在25ml乙酸中的2ml溴?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜并隨后澆至2.5l冰/水上。過濾收集沉淀，溶于400ml二氯甲烷中并水洗。用MgSO4干燥有機層，過濾并隨后真空濃縮以給出29g棕色固體。通過硅膠過濾和從二異丙醚中重結(jié)晶進一步提純該固體以給出23g 2-溴-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺(熔點184-186℃)。
實施例32-(3-二甲氨基苯基)-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺 在氮氣下將23g 2-溴-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺與10.7g 3-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸、0.4g三(二亞芐基丙酮)二鈀、27.5gK3PO4和0.7g 2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基二苯基一起溶于450ml甲苯中。將混合物在75℃的溫度下加熱24h，用二乙醚稀釋，水洗并隨后用MgSO4干燥。在真空條件下去除溶劑。通過過濾并從環(huán)己烷中重結(jié)晶提純之后作為白色粉末(熔點110-111℃)分離出14.8g標題化合物。
類似上述方法制備下列表1、1a、1b、2、2a和2b中指定的物質(zhì)。
表1提供了34種式(1’)的化合物
其中R1’、R1”、R1”’、R1””和R1””’的含義在表1中給出。
表1

表1a提供了34種式(1”)的化合物
其中R1’、R1”、R1”’、R1””和R1””的含義在表1中給出。
表1b提供了34種式(1”’)的化合物
其中R1’，R1”，R1”’，R1””和R1”’”在表1中給出。
表2提供了12種式(1＊)的化合物
其中A的含義在表2中給出。
表2


表2a提供了12種式(1＊＊)的化合物
其中A的含義在表2中給出。
表2b提供了12種式(1＊＊＊)的化合物
其中A的含義在表2中給出。
生物實施例 1.體外抗雞皮刺螨(Dermanyssus gallinae)活性-高通量篩選(HTS)。
將新鮮雌性螨群用于接種合理布局的含有待評價抗寄生活性的測試物質(zhì)的96-孔板。通過系列稀釋來測試各種化合物以確定其最低有效劑量(MED)。使螨蟲接觸測試化合物10分鐘并隨后在25℃及60％相對濕度(RH)下孵化5天，期間監(jiān)測測試化合物的功效。如果螨蟲沒有產(chǎn)卵而死亡，則證明有殺螨活性。也記錄產(chǎn)卵及接著發(fā)生的螨蟲發(fā)育以鑒別可能的生長調(diào)節(jié)活性。
編號1.3、1.4、1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.23、1.25、1.27、1.30、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8和2.12的化合物在HTS中在200ppm處都顯示出超過60％的功效。
2.體外抗血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)活性-HTS。
將新鮮蜱成蟲群用于接種合理布局的含有待評價抗寄生活性的測試物質(zhì)的96-孔板。通過系列稀釋來測試各種化合物以確定其MED。使蜱接觸測試化合物10分鐘并隨后在28℃及80％相對濕度(RH)下孵化7天，期間監(jiān)測測試化合物的功效。如果及當蜱成蟲死亡時，則證明有殺螨活性。
編號1.2、1.4、1.7、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.18、1.23、1.25、1.27、1.30、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.7、2.8和2.9的化合物在HTS中在640ppm處都顯示出超過60％的功效。相比之下，已知來自WO 2005/85211的化合物2-苯基-4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在該測試中未顯出任何明顯的殺螨功效。
3.體外抗貓?zhí)?Ctenocephalides felis)活性-HTS。
將混合的跳蚤成蟲群置于合理布局的允許跳蚤進入并由人工飼養(yǎng)系統(tǒng)喂食已處理血液的96-孔板中。通過系列稀釋來測試各種化合物以確定其MED。用處理過的血液喂養(yǎng)跳蚤24小時，之后記錄化合物的功效。殺蟲活性基于從飼養(yǎng)系統(tǒng)中回收的死亡跳蚤的數(shù)目而確定。
編號1.7、1.11、1.18、1.21、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.6和2.7的化合物在HTS中在100ppm處都顯示出超過60％的功效。相比之下，已知來自WO 2005/85211的化合物2-苯基-4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在該測試中未顯出任何明顯的殺蟲功效。
4.長爪沙鼠(Meriones unguiculatus)上抗血紅扇頭蜱稚蟲(Rhipicephalussanguineus nymphs)的體內(nèi)測試。
第0天，通過應(yīng)用噴霧或點涂給定劑量的測試化合物來治療長爪沙鼠。第+1(+2)天，使動物感染血紅扇頭蜱稚蟲。使蜱留在動物體上直到充分飽滿。在感染后7天，收集完全飽食死去的稚蜱并計數(shù)。保存它們直至蛻化以評價測試化合物的生長調(diào)節(jié)活性。殺蟲(和生長調(diào)節(jié))功效以使用Abbott公式與空白對照組比較的蜱數(shù)目(和蛻化的蜱數(shù)目)減少率表示。蜱數(shù)目減少率超過60％，尤其是超過70％作為化合物商業(yè)發(fā)展的最低先決條件。此外，鑒于安全和環(huán)境的原因，所述殺蟲功效應(yīng)以最小劑量實施。
用已知來自WO 2005/85211的化合物2-苯基-4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在這些低濃度處未觀察到明顯的殺蟲功效。
權(quán)利要求
1.一種游離形式或鹽形式的式(1)化合物
其中X1和X2各自獨立為鹵素；且
A為式(2)的基團
其中(R1)1-5為1-5個相同或不同的取代基且選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、R2R3N-C1-C4烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鏈烷?；1-C4鹵代鏈烷?；?、C1-C4鏈烷酰氨基、C1-C4鹵代鏈烷酰氨基、COOR2、CONH2、CONR2R3、SO3H、SO2NR2R3、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4鹵代烷基磺酰氧基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4鹵代烷基亞磺?；?、NR2R3和具有一個或兩個相同或不同的選自O(shè)、S和N的雜原子的C3-C5雜環(huán)基；
或者A為式(3)的基團
其中環(huán)(a)代表3-和4-位稠合的5元或6元碳環(huán)或雜環(huán)；
或者A為具有3-9個碳原子和1-3個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基為未取代的或進一步由C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵素或NR2R3取代；
R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(1)化合物，其中X1和X2各自為氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(1)化合物，其中A為式(2)的基團。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(1)化合物，其中(R1)1-5為一個或兩個相同或不同的取代基且選自未取代的或由鹵素、巰基、C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C4烷氧基，巰基，C1-C4烷硫基，鹵素，C1-C2烷基亞磺?；?，C1-C2烷基磺?；?，C1-C2烷基磺酰氨基，乙?；?，乙酰氨基，基團NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基，其中R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基；和式(1)的基團
其中Y為NH、NC1-C2烷基、O或S。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的式(1)化合物，其中A為式(2a)的基團
其中R1a為未取代的或由C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，鹵素，基團NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基，其中R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由氯、羥基、甲氧基、乙氧基、巰基、甲硫基或乙硫基取代的C1-C2烷基；或嗎啉基；且R1b為H、鹵素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基，尤其為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(1)化合物，其中R1a為甲基、乙基、異丙基、1-或2-羥乙基、羥基、甲氧基、羥基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、氨基、N-單甲基氨基或N，N-二甲基氨基、N-單乙基氨基或N，N-二乙基氨基、N-2-羥乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基和嗎啉基，且R1b為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(1)化合物，其中A為式(3a)的基團
其中Y為-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-，尤其為-NH-或-N(C1-C2烷基)-；且Z尤其為CH或N。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(1)化合物，其中A為具有一個或兩個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基進一步為未取代的或由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或鹵素取代和/或可帶有稠合苯并環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式(1)化合物，其中A各自為未取代的或由鹵素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(1)化合物，其中A為
(i)上面給出的式(2)的基團，其中(R1)1-5為1-5個，優(yōu)選一個或兩個相同或不同的取代基且選自未取代的或由鹵素、巰基、C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C4烷氧基，巰基，C1-C4烷硫基，鹵素，C1-C2烷基亞磺?；?，C1-C2烷基磺?；?，C1-C2烷基磺酰氨基，乙酰基，乙酰氨基，基團NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基，其中R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由氯、羥基、C1-C4烷氧基、巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基；和式(4)的基團
其中Y為NH、NC1-C2烷基、O或S；或為
(ii)上面給出的式(3)的基團
其中稠合環(huán)(a)為具有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的6元或5元雜環(huán)；或為
(iii)具有一個或兩個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基進一步為未取代的或由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或鹵素取代和/或可帶有稠合苯并環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(1)化合物，其中A為
(i)上面給出的式(2a)的基團
其中R1a為未取代的或由C1-C2烷氧基或羥基取代的C1-C4烷基，羥基，未取代的或鹵素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，鹵素，基團NR2R3或R2R3N-甲基，其中R2和R3各自獨立為氫或者為未取代的或由氯、羥基、甲氧基、乙氧基、巰基、甲硫基或乙硫基取代的C1-C2烷基，或嗎啉基；且R1b為H、鹵素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或為
(ii)式(3a)或(3b)的基團
其中Y為-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-，Z為CH或N，且Y1為-O-；或為
(iii)各自為未取代的或由鹵素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
12.一種防治寄生蟲的組合物，其除載體和/或分散劑外包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的式(1)化合物作為活性成分。
13.一種防治溫血動物體內(nèi)和體外寄生蟲的方法，其包括將藥學上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的式(1)化合物給藥于動物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的式(1)化合物在寄生蟲防治中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的式(1)化合物在溫血動物體內(nèi)和體外寄生蟲防治方法中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的式(1)化合物在制備抗溫血動物體內(nèi)和體外寄生蟲的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的游離形式或鹽形式的式(1)嘧啶化合物及其任選的對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，其中變量具有如權(quán)利要求中所示含義。式(1)化合物可用于防治溫血動物體內(nèi)和體外寄生蟲，尤其是體外寄生蟲。
文檔編號C07D239/545GK101495462SQ200780027769
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日
發(fā)明者N·高維里, F·波特拉, J·布維爾, J·弗呂希特爾, B·巴普斯特, S·朔爾德特韋伯 申請人:諾瓦提斯公司