專利名稱：：具有抗血栓形成活性的亞氨基-咪唑并-吡啶衍生物的制作方法具有抗血栓形成活性的亞氨基-咪唑并-吡嚏衍生物本發(fā)明涉及具有抗血栓形成活性、特別是抑制蛋白酶-活化受體1(PAR1)的式I的新化合物、其制備方法和其作為藥物的用途。蛋白酶-活化受體l(PARl)是一種屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)類的凝血酶受體。PARI的基因位于染色體5ql3上，由兩個外顯子組成并覆蓋約27kb的區(qū)域。PARI尤其是在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元和人血小板中進(jìn)行表達(dá)。在血小板中，PARI是一種參與開始血小板聚集的重要的信號傳遞受體。PARs的活化通過蛋白酶剪切PARs的N末端的一部分來進(jìn)行，從而暴露出新的N-末端序列，其然后活化受體(PharmacolRev54:203-217，2002)。血液凝固是一種對哺乳動物的存活而言至關(guān)重要的控制血流的過程。在血管損傷后開始發(fā)生凝固和隨后的在傷口愈合后的血塊溶解的過程，其可以被分成四個階段1.血管收縮階段通過該階段，受損區(qū)域的失血被減少。2.下一個階段是凝血酶活化血小板。血小板在血管壁損傷部位聚集并形成靜止的+嫂的血小板凝塊。纖維蛋白原主要負(fù)責(zé)刺激血小板聚集。血小板還與受損血管壁的暴露的膠原蛋白結(jié)合。3.最初靜止的松散的血小板聚集物通過纖維蛋白交聯(lián)。如果血栓僅包含血小板和纖維蛋白，則其是白血栓；如果還存在紅細(xì)胞，則其是紅血栓。4.在傷口愈合后，血栓通過纖溶酶的作用被溶解。兩種旁路途徑(內(nèi)在途徑和外在途徑)導(dǎo)致形成纖維蛋白凝塊。這些途徑是由不同的機(jī)理引發(fā)的，但是在后期，它們匯聚產(chǎn)生共同的凝固級聯(lián)途徑延展。沒有傷口的血管壁異常的底部處的紅血栓或凝塊的形成是內(nèi)在途徑的結(jié)果。作為對組織損害或損傷的響應(yīng)的纖維蛋白凝塊形成是外在途徑的結(jié)果。兩種途徑均包含較大量的蛋白質(zhì)，它們被稱為凝血因子。內(nèi)在途徑需要凝血因子vin、ix、x、xi和xn以及前激肽釋放酶、高分子量激肽原、鈣離子和源自血小板的磷脂類。這些蛋白質(zhì)各自導(dǎo)致因子x的活化。當(dāng)前激肽釋放酶、高分子量激肽原因子xi和xn與荷負(fù)電的表面結(jié)合時，內(nèi)在途徑被引發(fā)。這一時刻被稱為接觸期。暴露于血管壁膠原蛋白是接觸期的主要刺激。接觸期各過程的結(jié)果是前激肽釋放酶轉(zhuǎn)化成激肽釋^L酶，其又活化因子XII。因子XIIa進(jìn)一步將前激肽釋放酶水解成激肽釋放酶，從而導(dǎo)致活化。隨著因子XII活化的增加，發(fā)生因子XI的活化，其導(dǎo)致緩激肽(一種血管舒張劑)的釋放。因此，血管收縮的初始階段結(jié)束。緩激肽是由高分子量激肽原所導(dǎo)致的。在Ca^離子存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX是一種酶原，其包含維生素K依賴性的c-羧基谷氨酸(GLA)基團(tuán)。在Ca"離子與這些GLA基團(tuán)結(jié)合后，絲氨酸蛋白酶活性變得明顯。血液凝固級聯(lián)的許多絲氨酸蛋白酶(因子II、VII、IX和X)包含該類維生素K-依賴性GLA基團(tuán)。因子IXa裂解因子X并導(dǎo)致因子Xa活化。形成因子IXa的必要條件是在活化的血小板表面由Ca^離子和因子VIIIa、Ixa和X形成激酶復(fù)合物?；罨难“宓姆磻?yīng)之一是沿表面呈現(xiàn)磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。這些磷脂的暴露僅使激酶復(fù)合物的形成稱為可能。在該過程中，因子VIII具有因子IXa和X的受體的功能。因此因子VIII在凝固級聯(lián)中是一種輔因子。伴有因子VIIIa(實際受體)形成的因子VIII的活化僅需很少量的凝血酶。隨著凝血酶濃度的增加，因子VIIIa最后進(jìn)一步被凝血酶裂解并滅活。對因子VIII而言，凝血酶的這一雙重活性導(dǎo)致激酶復(fù)合物形成的自限，并因此遏制血液凝固。在凝血酶活化人血小板時，PARI和PAR4起關(guān)鍵作用；血小板中這些受體的活化導(dǎo)致形態(tài)學(xué)變化、ADP釋放和血小板聚集(Nature413:26-27，2001)。例如，在歐洲專利申請EP1391451或EP1391452、美國專利申請US6,063,847和US2004/0152736和國際申請WO03/089428中描述了PAR1抑制劑。本發(fā)明的式I化合物適合用于患有伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高(hypercoagulability)或纖維化變化的疾病的人的預(yù)防或治療用途。該類疾病的實例有血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心肌梗塞、高血壓、炎性疾病、風(fēng)濕病、哮喘、腎小球腎炎或骨質(zhì)疏松。本發(fā)明的式I化合物能用于二級預(yù)防，并且既適用于急性療法，又適用于長期療法。因此，本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式和/或這些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的鹽，其中Rl、R2、R3和R4相同或不同并彼此獨立地是1)-((^-(:6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C6-d4)-芳基、—(CVC6)-環(huán)烷基、Het、卣素、-NH2、-OH或曱氧M此獨立地單-、二-或三-取代，2)-O-(d-Cs)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(CVd4)-芳基、一(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、卣素、-NH2、-OH或曱氧^L此獨立地單-、二-或三-取代，其中-(CVC")-芳基和Het是未被取代的或者另外被R15單-、二-或三-取代，3)-(Co-C4)-亞烷基畫C(0)-R11,其中R11是3)1)氫原子，3)2)-(d畫C6)-烷基，3)3)畫(Co誦C4)-亞烷基-(C6誦C")-芳基，3)4)畫(C。-C4)隱亞烷基-Het或3)5)-(<:。-(:4)-亞烷基-(<:3-(:6)-環(huán)烷基，4)-(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-R11，其中Rll如上面所定義，5)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-R13,其中R12和R13相同或不同并彼19此獨立地是5)1)氫原子，5)2)-(CrC6)-烷基，5)3)-((:1-<:3)-氟烷基，5)4)-(<:。-(:4)-亞烷基-(<:6-€:14)-芳基，5)5)-(<:0-(:4)-亞烷基-1161或5)6)-(0>-(:4)-亞烷基-((:3-€:6)-環(huán)烷基，6)-(<:0-(:4)-亞烷基-<:(0)-^"(議12)-1113,其中Ri2和Ri3相同或不同并^皮此獨立地如上面所定義，7)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-C(0)-R13,其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，8)-(C廣C3)-氟烷基，9)-0-(<:1-<:3)-氟烷基，10)-S02-CH3，11)-S02-CF3，12)-跳，13)-CN，14)-OH，15)=0，16)氫原子或17)鹵素，R10和R15相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-((^-(:4)-烷基，3)-0-(d陽C4)畫烷基，4)-(d-C3)-氟烷基，5)-0-((:1-(:3)-氟烷基，6)-(Co-C4)-亞烷基-N(R16)(R17)，其中R16和R17彼此獨立地是20氫原子或-(CrC6)-烷基，7)-(C(rC4)-亞烷基-(C6-d4)-芳基，8)-(C(rC4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，9)-(<:0-(:4)-亞烷基-116"10)-OH，11)=0,12)-N02，13)-CN，14)卣素，15)-S02-(d-C4)-烷基或16)-SOHd-Cs)*^,R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(QrC4)-亞烷基-(C6-d4)-芳基，其中芳基是未被取代的或被畫(d-C4)-烷基、-(CVC")-芳基、Het、-(<:3《6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，3)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，4)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未被取代的或被-(CrC4)-烷基、-(C6-C14)-芳基、Het、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-C(0)-0-R16、-C(0)-N(R16)(R17)、鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單陽、二-或三畫取代，其中R16和R17如上面所定義，5)-SF5,6)-(C廣C6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被閨素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，7)-O-(d-Cs)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C6-d4)-芳基、一(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、囟素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，8)-(0)-<:4)-亞烷基-<:(0)-1111，其中R11如上面所定義，219)-((:0-(:4)-亞烷基-(:(0)-0-議11，其中Rii如上面所定義，10)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-R13,其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，11)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-N(R12)-R13,其中R12和R13相同或不同并^:此獨立地如上面所定義，12)-(0)-(:4)-亞烷基^(1^12)-<:(0)-1113，其中R12和R13相同或不同并4皮此獨立地如上面所定義，13)-(CrC3)-氟烷基，14)-0-((VC3)-氟烷基，15)-S02-CH3，16)-S02-CF3，17)-N02,18)-CN,19)-OH或20)鹵素，或R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四-至y乂-元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)部分是未被取代的或被-(d-C4)-烷基、-(C6-C14)-芳基、一(C3-C6)-環(huán)烷基、囟素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代。2)本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式和/或這些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的鹽，其中Rl、R2、R3和R4相同或不同并彼此獨立地是i)—(d-C6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH、甲氧基、-(C6-C14)-芳基或Het彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中芳基選自苯基、萘基、蒽基和芴基并且其中芳基是未被取代的或被R15單-、二-或三-取代，其中Het選自吖咬基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙咬基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噢吩基、苯并漆吩基、苯并5惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異巧惡唑基、苯并異噻唑基、呻唑基、4aH-^"唑基、呼啉基、喹唑啉基、奮啉基、4H-喹溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫查啉基、二苯并呋喃基、二苯并瘞吩基、二氫呋喃并[2，3-b四氫呋喃基(dihydrofuran[2，3-bltetrahydrofuran)、二氬吹喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二噴、烷基、2H，6H-l，5，2-二噻。秦基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異噴、唑基、異S惡唑烷基、2-異惡唑啉基、嗎啉基、萘咬基、八氫異喹啉基、1，2，3-嗜、二哇基、1，2，4-噁二唑基、1，2,5-5悉二唑基、1，3，4-悉二唑基、5惡哇烷基、丐惡唑基、橋氧硫雜環(huán)戊烷基(oxothiolanyl)、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、汾嚷基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吩巧惡嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌咬基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡喳啉基、他喳基、p達(dá)嚷基、吡啶并噁喳基、p比咬并咪哇基、p比咬并漆哇基、p比咬并遂吩基、他咬基、嘧淀基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡p各基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫奮啉基、四氫p比咬基、6H-1，2，5-噻二漆基、1，2，3-蓬二喳基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、塞吩并咪唑基、噻吩并嗜、唑基、遙汾并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫代嗎啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和。占噸基并且其中Het是未被取代的或另外被R15單-、二-或三-取代，2)-0-((:1-<:6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(cvd4)-芳基、-((:3《6)-環(huán)烷基、Het、卣素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中Het和芳基如上面所定義，3)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-R11，其中R11是3)1)氫原子，3)2)-(CrC6)-烷基，3)3)-(Co-C4)-亞烷基-(C6-C")-芳基，其中芳基如上面所定義，3)4)-(0)-(:4)-亞烷基-116仫其中Het如上面所定義，或3)5)-(0<:4)-亞烷基-((:3-<:6)-環(huán)烷基，4)-(0)-(:4)-亞烷基-<:(0)-0-1^11，其中Rii如上面所定義，5)-(CVC4)-亞烷基-N(R12)-R13,其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是5)1)氫原子，5)2)-(<:1-(:6)-烷基，5)3)-(d-C3)-氟烷基，5)4)-(0)-€:4)-亞烷基-(<:6-<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，5)5)-(C(rC4)-亞烷基-Het，其中Het如上面所定義，或5)6)-(C()-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，6)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并;f皮此獨立地如上面所定義，7)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-C(0)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，8)-(d-C3)-氟烷基，9)-0-(C]rC3)-氟烷基，10)-S02-CH3，11)-S02-CF3，12)-N02，13)-CN,14)-OH,15)=0，16)氫原子或17)鹵素，RIO和R15相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-((:1-(:4)-烷基，3)—0-(d-C4)-烷基，4)-(d-C3)-氟烷基，5)-0-(<:1-(:3)-氟烷基，6)-(Co-C4)-亞烷基-N(R16)(R17)，其中R16和R17彼此獨立地是氫原子或-(CVC6)-烷基，7)-(0)-0:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，8)-(0)-(:4)-亞烷基-((:3-(:6)-環(huán)烷基，9)-(0)-(:4)-亞烷基-6^，其中Het如上面所定義，10)-OH,11)=0，12)-N02，13)-CN，14)卣素，15)-8。2-((:1-(:4)-烷基或16)-S02-(Q-C3)-氟烷基，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(0>-(:4)-亞烷基-(0:6-<:14)-芳基，其中芳基是未被取代的或被-(d-Q)-烷基、-(CVd4)-芳基、Het、-(<:3-<:6)-環(huán)烷基、鹵素、25-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中芳基和Het如上面所定義，3)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，4)-(<:0-(:4)-亞烷基-^，其中Het是未被取代的或被-(d-CO-烷基、漏(CVC")-芳基、Het、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-C(0)-0-R16、國C(0)-N(R16)(R17)、卣素、-NH2、國OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R16和R17如上面所定義，其中芳基和Het如上面所定義，5)-SF5,6)-(<:1-(:6)-烷基，其中烷基是未4皮取代的或被鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，7)-O-(CrCs)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C6-d4)-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中芳基和Het如上面所定義，8)-(<:0-(:4)-亞烷基-(:(0)-議11，其中Rii如上面所定義，9)-(<:0-(:4)-亞烷基-<:(0)-0-1111，其中Rii如上面所定義，10)-(0)-(:4)-亞烷基-]\(1112)-1113，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，11)-(C(rC4)-亞烷基-C(0)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并4皮此獨立地如上面所定義，12)-((:0-<:4)-亞烷基-~(1112)-(:(0)-議13,其中Ri2和Ri3相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，13)-(d-C3)畫氟烷基，14)-0-((:1-0:3)-氟烷基，15)-S02-CH3，16)-S02-CF3，17)-N02，18)-CN，19)-OH或20)卣素，或R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四_至八_元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成選自苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異惡唑、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并異嗜、唑、苯并噻吩、苯并噻吩、苯并[1，3]氧疏雜環(huán)戊烯(oxathiole)、苯并嗜、唑、苯并遂唑、苯并三唑、喹唑啉、喹唑酉同、喹啉、4H-奮溱、喹喔啉、色滿、色烯、噌啉、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫-異苯并呋喃、3，4-二氫-211-苯并[1，4]1噪"秦、2，3-二氫苯并巧惡唑、2，3-二氫苯并噻唑、1,3-二氫苯并[c]噻吩、2，3-二氫-苯并[b噻吩、吲唑、巧1咮、二氫吲哚、異苯并呋喃、異喹啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異二氫吲哚、7-氧雜二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、酞溱、2，3，4,5-四氫-lH-苯并[bl氮雜萆、6，7，8，9-四氫-5-氧雜畫9-氮雜苯并環(huán)庚三烯(benzocycloheptene)、3，4，5，6-四氫畫2H-苯并[b][l，45惡唑啉(oxazozine)、四氫會啉、1，2，3，4-四氫壹喔啉或四氫異喹啉的二環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)部分是未被取代的或被-(C廣C4)-烷基、-(C6-C")-芳基、-(<:3-<:6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代。3)本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式和/或這些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的鹽，其中Rl、R2、R3和R4相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(d-C4)畫烷基，3)-0-(d-C4)-烷基，4)-(0(:4)-亞烷基-<:(0)^(1112)-1113,其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是氫原子或-(d-C4)-烷基，5)-(C廣C3)-氟烷基，276)-(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-(d-C4)-烷基或7)=0,8)鹵素，R10是l)氫原子，2)-(C廣C4)-烷基，3)-(C(rC4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基或4)-((^-(:4)-亞烷基苯基，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(CVC3)-氟烷基，3)鹵素，4)-0-(C廣C4)-烷基，5)-OH，6)-(<:1-(:4)-烷基，7)鄰，8)-(C(rC4)-亞烷基-NH-C(OHd-C3)-氟烷基，9)-(Q-C4)-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是氫原子或-(d-C4)-烷基，或10)-(C。-C4)-亞烷基-Het,其中Het選自嗎啉基或吡咯烷基并且是未被取代的或被-(d-C4)-烷基、=0或-NH2彼此獨立地單-或二-取代，或R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四-至八-元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成選自2，3-二氫-苯并[l，4二氧雜環(huán)己烯、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、3,4-二氫-2H-苯并[1，4噁溱、2，3，4，5-四氫-lH-苯并[b氮雜革、四氫會啉、四氫異喹啉、1，2,3，4-四氫喹喔啉或6，7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜苯并環(huán)庚三烯的二環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)部分是未被取代的或被-(CVC4)-烷基或卣素單-或二-取代。本發(fā)明進(jìn)一步涉及選自以下的式I化合物三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡口定-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-al吡啶-2-基)-l-(3-五氟硫基苯基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的2-(l-環(huán)丙基-3-亞氨基咪唑并[1，5-3]吡。定-2-基)-1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-l-苯基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-甲基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)乙酮，氫溴酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-7-三氟曱基咪唑并[1，5_a吡啶-2-基)乙酮，氫溴酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-7-三氟曱基咪唑并[1，5-aj吡啶-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的2-2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[1，5-a吡啶-6-甲酸曱基酯，三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡咬-6-甲酸曱基酯，三氟乙酸鹽形式的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡咬-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[l，5-a]吡啶-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的l-(3-二曱基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-a吡啶-2-基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的2-[2-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氫-211-苯并[1，4噴、嗪-6-29基)-2-氧代乙基-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-6-甲酸甲基酰胺，三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-6-曱酸曱基酰胺，三氟乙酸鹽形式的2，2，2-三氟-N-(3-[2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)乙酰基卜孓五氟硫基苯基}乙酰胺，三氟乙酸鹽形式的1-(3-溴-4-曱氧基-5-三氟曱基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-a]吡咬-2-基)-乙酮，三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡咬-2-基)-l-(4-曱氧基-3-嗎啉—4—基-5-三氟甲基苯基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的6-乙氧基-3-亞氨基-2-[2-(3-曱基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基]-2，3-二氫-lH-咪唑并[l,5-al吡啶-5-酮，三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-6-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫-lH-咪唑并[l，5-a吡啶-5-酮，三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基l-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并l，5-a吡啶-6-甲酸曱基酰胺或三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基1-3-亞氨基-5-曱氧基-2，3-二氫咪唑并[1，5-&吡咬-7-曱酸乙基酯。術(shù)語"(d-C4)-烷基，，或"(CrC6)-烷基"被理解為是指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湶?至4個碳原子或1至6個碳原子的烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、己基、2，3-二甲基丁基或新己基。術(shù)語"-(Co-C4)-亞烷基"被理解為是指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湶?至4個碳原子的烴基，例如亞甲基、亞乙基、1-曱基亞甲基、亞丙基、1-曱基亞乙基、亞丁基、1-丙基亞曱基、l-乙基-l-曱基亞甲基、1，2-二甲基亞乙基、l，l-二曱基亞甲基、1-乙基亞乙基、1-曱基亞丙基、2-甲基亞丙基。"-C。-亞烷基"是共價鍵。術(shù)語"-0-(d-C8)-烷基"被理解為是指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湶?30至8個碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔-丁氧基。術(shù)語"(C3-C6)-環(huán)烷基"被理解為是指諸如衍生自3-至6-元單環(huán)如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷的化合物的基團(tuán)。術(shù)語"-(CVd4)-芳基"被理解為是指在環(huán)中具有6至14個碳原子的芳族碳基團(tuán)。-(CVd4)-芳基例如是苯基、萘基(例如l-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。萘基和特別是苯基是優(yōu)選的芳基。術(shù)語"Het，，被理解為是指具有4至15個碳原子的環(huán)系，其以彼此鍵合的一、二或三環(huán)系的形式存在并且根據(jù)環(huán)的大小，其各自包含一、二、三或四個相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子。這些環(huán)系的實例有吖啶基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙咬基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并5惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異惡唑基、苯并異瘞唑基、^"唑基、4aH-啼唑基、啼啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃并[2,3-b四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二噴、烷基、2H，6H-l，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲溱基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咮基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、嗎啉基、萘哽基、八氫異喹啉基、1，2，3-^ii二峻基、1，2，4-5悉二唑基、1，2，5-5惡二哇基、1,3，4-嗜、二唑基、噁唑烷基、噁唑基、橋氧硫雜環(huán)戊烷基、菲淀基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧石克雜蒽基、吩惡溱基、肽溱基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡"秦基、吡唑烷基、p比哇啉基、吡唑基、鈦溱基、吡啶并惡唑基、吡咬并咪唑基、吡淀并噻唑基、吡啶并鑲吩基、吡咬基、嘧啶基、吡p各烷基、p比咯淋基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異奮啉基、四氫會啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、31噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、漆吩并S悉唑基、漆吩并吡P各基、瘞吩并吡綻基、遂吩并塞哇基、蓉吩并噻吩基、硫代嗎啉基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三哇基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或o占噸基。R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四-至八-元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成二環(huán)系統(tǒng)，該二環(huán)系統(tǒng)由兩個彼此鍵合的環(huán)系組成，其中一個環(huán)是苯基，另一個環(huán)形成部分飽和的或芳族的環(huán)系，根據(jù)環(huán)大小該環(huán)系包含一、二或三個相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子。這些環(huán)系的實例有諸如苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異惡唑、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯、苯并呋喃基、苯并噻唑、苯并異5惡唑、苯并噻吩、苯并噻吩、苯并[1，3氧硫雜環(huán)戊烯、苯并5惡唑、苯并蓬唑、苯并三唑、奮唑啉、查唑酮、會啉、4H-奮喚、奮喔啉、色滿、色烯、噌啉、2，3-二氫苯并[1，4二氧雜環(huán)己烯、2，3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃、3，4-二氫-2H-苯并[l，4嗜、嗪、2，3-二氫苯并巧悉唑、2，3-二氫苯并噻唑、1，3-二氫苯并cI噻吩、2,3-二氫苯并[b噻吩、吲唑、吲哚、二氫吲哚、異苯并呋喃、異喹啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異二氫吲哚、7-氧雜二環(huán)[4.2.0辛-1，3，5-三烯、酞嗪、2，3，4，5-四氫-lH-苯并[b氮雜萆、6，7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜苯并環(huán)庚三烯、3，4，5，6-四氫-2H-苯并[bl[l，W噁唑啉、四氫會啉、1，2，3，4-四氫喹喔啉或四氫異會淋之類的基團(tuán)。術(shù)語"-(d-C3)-氟烷基，，被理解為是指被部分或完全氟化的烷基，其例如衍生自下面的基團(tuán)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、CHF-CHF2、-CHF-CH2F、CH2CF3、-CH2-CHF2、-CH2CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2CHFCHF2、CH2CHF-CH2F、-CH2CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2CF2CF3、-CH2CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、CHFCHF-CF3、CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、CHF-CH2-CHF2、CHFCH2-CH2F、-CHF-CF2CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHFCHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2CHF2或-CF2-CIVCH2F。術(shù)語"卣素，，被理解為是指氟、氯、溴或硤；優(yōu)選氟、氯或溴，特別是氟或氯。術(shù)語"-O"被理解為是指諸如羰基(-C(O)-)或亞硝基(-N-O)之類的基團(tuán)。在本文中可以用合適的保護(hù)基團(tuán)掩蔽所用的中間體的官能團(tuán)，例如式I化合物中的氨基或羧基。氨基官能團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)有例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或鄰苯二曱?；?phthalolyl)和三苯甲基或甲苯磺?；Ｗo(hù)基團(tuán)。羧基的合適的保護(hù)基團(tuán)有例如烷基、芳基或芳基烷基酯?？捎帽娝苤幕虮疚乃龅募夹g(shù)來引入和除去保護(hù)基團(tuán)(見Greene，T.W.，Wuts，P.G.M"尸ro&"/ve/"(1999)，第3版，Wiley-Interscience)。術(shù)語保護(hù)基團(tuán)也包括適宜的聚合物結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明的化合物可用眾所周知的方法或本文所述的方法來制備。本發(fā)明還包括所示結(jié)構(gòu)的可能的互變異構(gòu)形式，例如，式ni/nit或I/It(當(dāng)式I中的Rl是例如OH時)iit本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理可耐受的鹽的方法，其包括a)將式II化合物與式III化合物在存在堿和溶劑的情況下反應(yīng)，得到式I化合物，所述式II化合物是R5R6R9R8其中基團(tuán)R5、R6、R7、R8和R9如式I中所定義，Y是氯、溴、曱磺酸酯基(mesylate)或曱苯磺酸酯基(tosylate)，所述式III化合物是b)將式VII化合物與其中Z是甲苯磺酸酯基或溴的化合物Z-CN在存在堿的情況下反應(yīng)，得到式I化合物，所述式VII化合物是R1(VII)R6其中基團(tuán)Rl至R10如式I中所定義，或者c)將按照方法a)或b)制得的式I化合物以游離形式分離出來，或者使其從生理不可耐受的鹽中釋放出來，或者在存在酸性或堿性基團(tuán)的情況下，將其轉(zhuǎn)化成生理可耐受的鹽，或者d)通過與對映異構(gòu)純的酸或堿形成鹽、在手性固定相上進(jìn)行色譜處理或用對映異構(gòu)純的手性化合物如氨基酸進(jìn)行衍生化、對由此獲得的非對映異構(gòu)體進(jìn)行分離和裂解手性輔助基團(tuán)來將因其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映異構(gòu)形式或非對映異構(gòu)形式出現(xiàn)的按照方法a)或b)制得的式I化合物或式I化合物的合34適前體分離成純對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照流程圖1制備式I化合物的方法。流程圖1:IIIn在此，將起始材料II和III(其中III任選以鹽形式存在)在RT或40°C-60。C的略微升高的溫度下、有利地在存在堿(優(yōu)選Hiinig堿)的情況下、在溶劑(優(yōu)選二甲基曱酰胺(DMF))中反應(yīng)，得到式I化合物?；鶊F(tuán)RI至RIO如式I中所定義，Y是良好的離去基團(tuán)如氯、溴、曱磺酸酯基或甲M酸酯基，優(yōu)選溴或曱磺酸酯基。式II化合物是可商業(yè)獲得的或者可按照文獻(xiàn)中已知的方法來獲得。下面描述了式II的五氟硫基衍生物的獲得。式III化合物可按照流程圖2來制備(也可參見DE2211796)。流程圖2:在此，用氰化物源V將式IV化合物(任選為其鹽(HA)形式)環(huán)化，優(yōu)選在存在堿的情況下進(jìn)行環(huán)化，得到所需的咪唑并吡啶類。合適的酸HA優(yōu)選是HBr、HC1、三氟乙酸(TFA)和硫酸。Z是良好的離去基團(tuán)，優(yōu)選是曱苯磺酸酯基或溴。式IV類型的化合物是可商業(yè)獲得的或者可按照流程圖3a來獲得。流程圖3a:在此，將VI類型的吡啶類在存在氮親核試劑"N"的情況下和在任選隨后進(jìn)行反應(yīng)以將-NH2基團(tuán)去掩蔽的情況下轉(zhuǎn)化成吡咬基甲基胺IV。此處合適的氮親核試劑是氨(其在無需進(jìn)一步去掩蔽的情況下直接產(chǎn)生IV類型的化合物)、疊氮化物如疊氮化鈉(隨后必須將其還原以建立氨基官能團(tuán)，就此而言，在存在氫的情況下三苯基膦(Bioorg.Med.Chem.Lett.2925，2002)或貴金屬催化劑如鈀或鉑是適合的(J.Med.Chem.5005，2002))、鄰苯二曱酰亞胺(隨后必須將其用肼處理以將氨基官能團(tuán)去掩蔽(J.Med.Chem.1315，2004))或烏洛托品(為了對氨基官能團(tuán)去掩蔽，必須將其用酸、優(yōu)選鹽酸處理(Synthesis2145，2003))。基團(tuán)Rl至R4、R10和Y如上面所定義，其中Y在此也可以是-OH，其在原位被活化成良好的離去基團(tuán)，隨后用上述氮親核試劑之一對其進(jìn)行取代(Chem.Pharm.Bull.1493,1989;Bioorg.Med.Chem.Lett.2463，2004)。另一種獲得IV類型的胺的方法如流程圖3b中所示。流程圖3b:由Via類型的2-氰基吡啶類開始，用還原劑如氫在存在金屬催化劑如鈀或阮內(nèi)鎳的情況下將腈官能團(tuán)還原，得到IV類型的胺類。如果在用有機(jī)金屬試劑如格氏試劑或有機(jī)鋰化合物還原前使腈官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，則可以以這種方式引入取代基RIO?？梢杂门饸浠c、三乙酰氧基硼氫化鈉或36氰基硼氫化鈉將由此獲得的亞胺中間體還原成胺IV?；鶊F(tuán)Rl至R4和R10如上面所定義。Met是-Li或-MgBr?；蛘?，可以如流程圖4中所示的那樣來制備式(I)化合物。流禾呈圖4:在此，將式VII的化合物(任選為其鹽(HA)形式)在溶劑如水、曱醇、乙醇、乙酸、乙腈、甲苯或這些溶劑的合適混合物中(優(yōu)選在甲苯中)、在存在堿(優(yōu)選Htinig堿)的情況下用氰化物源V(優(yōu)選溴化氰)環(huán)化，得到所需的咪唑并吡，定類。式VII的化合物是按照流程圖5通過將式III的胺與式II類型的苯乙酮衍生物反應(yīng)來獲得的。該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如DMF、四氫呋喃(THF)或乙腈中、優(yōu)選在THF中進(jìn)行。合適的堿有Htinig堿、六曱基二珪氮烷鋰(lithiumhexamethyldisilazane)或碳酸鐘，優(yōu)選六甲基二珪氮烷鋰。此處的基團(tuán)如上面所定義。流程圖5:R1R6"I||VII或者，式VII的化合物可按照流程圖6通過將式IX的胺與式VIII類型的吡咬基衍生物反應(yīng)來獲得。該反應(yīng)在溶劑如DMF、THF、乙腈或乙醇中、優(yōu)選在THF中進(jìn)行。合適的堿有Htinig堿、六甲基二硅氮烷鋰或碳酸鉀，優(yōu)選六曱基二硅氮烷鋰。此處的基團(tuán)如上面所定義。流程圖6:(HA)H,N堿IX如果基團(tuán)R5、R6、R7、R8或R9之一是五氟硫基(-SFs),則這些式IIa(Y:Br)類型的化合物可以如流程圖7中所示的那樣來制備。流程圖7:R5R6溴化試劑R5,R6,R7,R8或R9=-SF5R5R6R5、，R61.溴4t試劑2.酸WR9R8Xla在此，可以將式Xa的苯乙酮衍生物例如用Br2、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)或苯基三曱基三溴化物(phenyltrimethyltribromide)、優(yōu)選在冰醋酸、甲醇或曱醇/THF混合物中直接溴化，得到式IIa的化合物，或者，將苯乙酮衍生物X的相應(yīng)的縮酮、即式XIa的化合物用例如上面的溴化試劑、優(yōu)選苯基三曱基三溴化物溴化。隨后，為了獲得式IIa的化合物，在存在酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、優(yōu)選硫酸的情況下將縮酮裂解。式XI、XIa和XI，的縮酮可以由式X的酮類開始通過本領(lǐng)域:技術(shù)人員已知的縮酮化反應(yīng)來獲得。優(yōu)選地，該用于獲得式XI化合物的反應(yīng)在存在DL-10-樟腦磺酸的情況下用原甲酸曱酯在甲醇中進(jìn)行(流程圖8)。流程圖8:此處的基團(tuán)R5至R9如上面所定義。基團(tuán)W是-(d-C4)-烷基?；鶊F(tuán)W，是亞乙基、亞丙基或亞丁基，或者與基團(tuán)-0-C-0-—起形成5、6或7個環(huán)成員的1，3-二氧代環(huán)。這種類型的縮酮是通過與烷撐二醇類如乙二醇在存在酸如硫酸或?qū)?甲苯磺酸和/或脫水劑的情況下來獲得的。在最筒單的情況中，該反應(yīng)在甲苯中在存在催化量的對-曱苯磺酸的情況下在水分離器中進(jìn)行。R5、R6、R7、R8或R9是五氟硫基且另外的R5、R6、R7、R8或R9不是氫的被更復(fù)雜取代的式Xa的化合物可以由可商業(yè)獲得的五氟硫基衍生物開始來獲得。不能商業(yè)獲得的衍生物可以用與已知制備方法類似的方法來獲得(Tetrahedron56(2000)3399;OrganicLetters4(17)(2002)3013;WO2005/047240)。對于以前沒有描述的l-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮而言，合成途徑如流程圖9中所示。流程圖9:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)，由可商業(yè)獲得的3-(五氟硫基)苯甲酸XIVa開始，首先將其硝化，隨后用鈀^C炭在存在氫的情況下還原成胺。然后將獲得的3-氨基-5-五氟硫基苯曱酸XIIIa在胺氮上在Eschweiler-Clark條件下二甲基化，用亞硫酰氯將該羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯，隨后與O，N-二甲基羥胺反應(yīng)。用甲基溴化鎂將由此獲得的3-二甲基氨基-N-甲氧基-N-曱基-5-五氟硫基苯甲酰胺XIIa轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Xa的五氟硫基衍生物。可以通過用對映異構(gòu)純的酸或堿形成鹽、在手性固定相上進(jìn)行色譜處理或用對映異構(gòu)純的手性化合物如氨基酸進(jìn)行衍生化、對由此獲得的非對映異構(gòu)體進(jìn)行分離和除去手性輔助基團(tuán)來將因其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映異構(gòu)形式出現(xiàn)的按照流程圖1或4制得的式I化合物或式I化合物的合適前體分離成純對映異構(gòu)體(方法c)，或者，可以將按照流程圖1或4制得的式I化合物以游離形式分離出來或者在存在酸性或堿性基團(tuán)的情況下可以將其轉(zhuǎn)化成生理可耐受的鹽(方法d)。式I化合物的酸性或堿性產(chǎn)物可以以其鹽的形式或以游離形式存在。優(yōu)選藥學(xué)可耐受的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽或鹽酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、甲磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、所有可能的磷酸鹽以及氨基酸、天然堿或羧酸的鹽如乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、馬來酸鹽或雙羥萘用本身已知的方式按照方法步驟C)由能形成鹽的式I化合物(包括其立體異構(gòu)形式)制備生理可耐受的鹽。如果式I化合物包含酸性官能團(tuán)，則可以與堿性試劑如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽和氨或有機(jī)堿例如三曱胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基三丁醇或甚至堿性氨基酸例如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸形成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任選被取代的銨鹽。式I化合物的堿性基團(tuán)與酸形成酸加成鹽。無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲^Mt酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、三氟曱磺酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙酸均是合適的。在方法步驟d)中，如果式I化合物在所選擇的合成中以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物的形式出現(xiàn)或者以非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物的形式被形成，則通過在任選為手性的載體材料上進(jìn)行色譜處理將其分離成純立體異構(gòu)體，或者，如果外消旋的式I化合物能形成鹽，則還可以用用于對映異構(gòu)體的薄層色譜或柱色譜分離的合適的手性固定相有例如改性硅膠載體("Pirkle相，，)和高分子量碳水化合物如三乙?；w維素。對于々析目的而言，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的衍生化，還可以使用在手性固定相上的氣相色譜法。對于外消旋羧酸的對映異構(gòu)體的分離而言，用旋光活性的通?？缮虡I(yè)獲得的堿如(-)-煙堿、(+)-和(-)-苯基乙基胺、奎寧堿、L-賴氨酸或L-和D-精氨酸形成不同溶解性的非對映異構(gòu)的鹽，溶解性較差的組分以固體形式被分離出來，較易溶解的組分從母液中沉淀出來，從由此獲得的非對映異構(gòu)的鹽獲得純對映異構(gòu)體。以基本相同的方式，可以用旋光活性的酸如(+)-樟腦-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸將包含堿性基團(tuán)如氨基的外消旋的式I化合物轉(zhuǎn)化成純對映異含醇或胺官能團(tuán)的手性化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯或酰胺，或者可以相反地將41手性羧酸用羧基-保護(hù)的對映異構(gòu)純的氨基酸轉(zhuǎn)化成酰胺或用對映異構(gòu)純的羥基羧酸如乳酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的手性酯。然后，可以通過結(jié)晶法或使用合適固定相的色鐠法對現(xiàn)在存在的非對映異構(gòu)體進(jìn)行分離、然后再用合適的方法除去帶來的手性部分而將以立體異構(gòu)純形式引入的氨基酸或醇基團(tuán)的手性用于異構(gòu)體的分離。此外，可能導(dǎo)致本發(fā)明的一些化合物利用非對映異構(gòu)或?qū)τ钞悩?gòu)純的起始產(chǎn)物來制備骨架結(jié)構(gòu)的情況。因此也可以用其它方法或簡化的方法來純化終產(chǎn)物。這些起始產(chǎn)物按照文獻(xiàn)中已知的方法預(yù)先被制備為對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)純的形式。這可特別是指在骨架結(jié)構(gòu)的合成中，使用對映選擇性方法，或者在早期合成階段而不僅僅在終產(chǎn)物階段進(jìn)行對映異構(gòu)體(或非對映異構(gòu)體)分離。同樣，可以通過分兩個階段或更多個階段進(jìn)行來實現(xiàn)分離的簡化。本發(fā)明還涉及包含有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理可耐受的鹽和/或任選為立體異構(gòu)形式的式I化合物以及藥學(xué)上合適的和生理可耐受的基質(zhì)、添加劑和/或其它活性成分和賦形劑的藥物。由于其藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物例如適合用于預(yù)防、二級預(yù)防和治療通過抑制蛋白酶-活化受體l(PARl)能治療的所有該類疾病。因此，本發(fā)明的化合物適合用于人的預(yù)防和治療應(yīng)用。它們既適合用于急性治療，又適合用于長期治療。式I化合物可用于患有健康紊亂或伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化變化的疾病的患者。這些疾病包括心肌梗塞、心絞痛和所有其它形式的急性冠狀動脈綜合征、中風(fēng)、外周血管障礙、深靜脈血栓形成、肺栓塞、由心律失常造成的栓塞或血栓形成事件、心血管事件如血管再生成、血管成形術(shù)和類似干預(yù)如支架植入和分流手術(shù)后的再狹窄。此外，式I化合物還可用于導(dǎo)致血液與外來表面接觸的所有干預(yù)如用于透析患者和具有留置導(dǎo)管的患者?？梢杂檬絀化合物來降低手術(shù)干預(yù)如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后血栓形成的風(fēng)險。式I化合物適合用于治療具有彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒癥和伴有炎癥的其它血管內(nèi)事件的患者。此外，式I化合物還適合用于預(yù)防和治療患有動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征以及它們的后遺癥的患者。在導(dǎo)致腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理中和在炎性和變性性關(guān)節(jié)障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病中牽涉止血系統(tǒng)的障礙(例如纖維蛋白沉積)。式I化合物適合用于阻滯或阻止這類過程。式I化合物適用的另一些適應(yīng)癥有肺的纖維化變化如慢性阻塞性肺疾病、成人型呼吸窘迫綜合征(ARDS)和眼的纖維化變化如眼手術(shù)后的纖維蛋白沉積。式I化合物還適合用于預(yù)防和/或治療瘢痕形成。本發(fā)明的藥物可以凈皮口^^施用、吸入施用、直腸施用或透皮施用或者通過皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)注射來施用。優(yōu)選口服施用?？梢杂檬絀化合物或其它在體內(nèi)與血液接觸的表面對支架進(jìn)行包衣。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，其包括用藥學(xué)上合適的和生理可耐受的基質(zhì)和任選的其它合適的活性成分、添加劑或賦形劑將至少一種式I化合物制成合適的施用形式。合適的固體或蓋侖制劑形式有例如顆粒劑、散劑、包衣片、片劑、膠嚢或微嚢、栓劑、糖漿劑、汁、混懸劑、乳劑、滴劑或可注射溶液和延長釋放活性成分的制劑，在其制備中使用常規(guī)賦形劑如基質(zhì)、崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、矯味劑、甜味劑和增溶劑?？商峒暗某Ｓ觅x形劑有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖類、滑石粉、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶劑例如無菌水和單-或多-羥基醇如甘油。優(yōu)選地，藥物制劑以劑量單位的形式被制備和施用，其中各單位包含作為活性組分的一定劑量的本發(fā)明的式I化合物。在固體劑量單位如片劑、膠嚢、包衣片或栓劑的情況中，該劑量可以為至多約1000mg，但是優(yōu)選約50至300mg，在安瓿形式的注射液的情況中，該劑量可以為至多約300mg,但是優(yōu)選約10至100mg。對于體重約70kg的成人患者的治療而言，根據(jù)式I化合物的功效，適用約2mg至1000mg、優(yōu)選約50mg至500mg活性成分的日劑量。但43是，在某些情況中，也可以使用更高或更低的日劑量。既可以通過將各個劑量單位或者許多更小的劑量單位單次施用來施用日劑量，又可以通過將細(xì)分的劑量以一定的時間間隔多次施用來施用日劑量。式I化合物既可以以單一療法形式被施用，又可以與所有抗血栓形成藥(抗凝劑和血小板聚集抑制劑)、溶栓劑(任何類型的纖溶酶原活化劑)、其它前纖維蛋白溶解(profibrinolytically)活性物質(zhì)、降血壓藥、血糖調(diào)節(jié)劑、降脂藥和抗心律不齊藥組合施用或一起施用。實施例通常用色譜-質(zhì)譜法(LCUV/ESI-MS偶聯(lián))和^-NMR來表征終產(chǎn)物。通過給出相關(guān)的在離子流中的保留時間(LCMS-rt)和相關(guān)質(zhì)譜中的相應(yīng)M+H+信號來對化合物進(jìn)行描述。如果在所述條件下不能獲得任何M+H+質(zhì)量信號，則作為替代選擇給出iH-NMR數(shù)據(jù)。對所用的縮寫進(jìn)行了解釋或者其對應(yīng)于通常的規(guī)定。如果沒有特別說明，則用乙酸乙酯/庚烷或DCM/曱醇混合物作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行色譜分離。通常在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于35'C至45。C在減壓下進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，用"釋放溶劑"、"濃縮"或"除去溶劑"來對其進(jìn)行描述。如果沒有另外提及，則LCUV/MS分析是在下面的條件下進(jìn)行的柱YMCJ,shereODSH8020x2.1mm,WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn，德國；填充物4jim，洗脫劑ACN:H2O+0.05%TFA(流速為1ml/min)梯度4:96(0min)+95:5(2min)+95:5(2.4min)+4:96(2.45min)電離ESI+與此不同，在本文中用"方法B，，標(biāo)記的LCUV/MS分析是在下面的條件下進(jìn)行的柱YMCJ，sphere33x2;填充物4jiM洗脫劑ACN+0.05%TFA:H20+0.05%TFA(流速為1ml/min)梯度5:95(0min)+95:5(2.5min)+95:5(3.0min)電離ESI+使用反相(RP)硅膠的制備型HPLC是用下面的方法進(jìn)行的方法A，如果在本文中沒有提及其它，則其為標(biāo)準(zhǔn)方法柱Merck(Darmstadt,德國)PurosphereRP1825x250mm,10jam溶劑ACN:H2O+0.05。/。TFA(流速25ml/min)梯度10:90(0min)+90:10(40min)方法B柱MerckPurosphereRP1825x250mm,10拜溶劑ACN:H2O+0.05。/。TFA(流速25ml/min)梯度0:100(0min)今0:100(5min)+20:80(20min)在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)裝置如單-或多-頸燒瓶中進(jìn)行反應(yīng)，如果沒有另外描述，則該燒瓶根據(jù)需要適宜盛放5ml至2000ml，并且根據(jù)需要，配有隔板、塞子、冷凝器、攪拌器或其它裝備。如果沒有另外提及，則所有反應(yīng)均是用氬氣作為保護(hù)氣體來進(jìn)行的并且用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌。所用縮寫abs.無水ACN乙腈Boc丁氧基羰基DCM二氯甲烷DIPEAN，N-二異丙基乙基胺(Htinig堿)DMF二曱基曱酰胺匪SO二曱基亞砜LCMS-Rt化合物在離子流中的保留時間LCUV/MS液相色譜-紫外光譜/質(zhì)譜MeOH曱醇RT室溫(20。C至25。C)TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實施例1三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡咬-2-基)乙酮la)l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-[(吡咬-2-基甲基)氨基]乙酮氫溴酸鹽首先，將2-(氨基甲基)吡啶(100mg)引入到無水THF(12ml)中，在RT下、在攪拌下、在氬氣下用六曱基二硅氮烷鋰溶液(l.Olml，1MTHF溶液)對其進(jìn)行處理。30分鐘后，滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(0，5eq.，151mg，被溶解于l.5ml無水THF中)。為了使完全反應(yīng)，加入剩余量的溴化物(151mg)，2小時后，將形成的沉淀抽濾濾出并干燥。所得的98mg標(biāo)題化合物被少量THF污染，但是不干擾進(jìn)一步的反應(yīng)。LCMS國Rt:1.21min[M+H+355.1lb)三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-aj吡啶-2-基)乙酮將l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]乙酮氫溴酸鹽(95mg)溶解于水中。在加入飽和碳酸氫鈉溶液后，將該混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到67mg游離堿。將其用曱苯(5ml)吸收，在攪拌下用溴化氰(22mg，被溶解于1，5ml曱46苯中)處理。1.5小時后，將溶劑濃縮并將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，除去乙腈并冷凍干燥。得到40mg所需化合物。LCMS-Rt:1.30min[M+H+]:380.1或者，l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)乙酮可以如下被制備為三氟乙酸鹽形式lc)三氟乙酸鹽形式的咪唑并[l,5-al吡咬-3-基胺將2-氨基甲基吡啶(1g)溶解于abs.甲苯(5ml)中并在攪拌下用溶解于abs.曱苯(5ml)中的溴化氰(lg)對其進(jìn)行處理。在RT下攪拌4小時后，使該混合物靜置過周末。然后將溶劑從所得的沉淀上潷析出來，將殘余物用乙腈洗滌。隨后，將1.7g沉淀中的約300mg用制備型HPLC進(jìn)行純化(方法B)。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到74mg所需化合物。LCMS-Rt:0.34min[M+H+134.1ld)三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-a吡啶-2-基)乙酮在RT下，在攪拌下，將咪唑并[l，5-al吡咬-3-基胺三氟乙酸鹽(10mg)溶解于abs.DMF(1.5ml)中并用Htinig堿(7nl)對其進(jìn)行處理。然后滴加2-溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(14mg，被溶解于0.5mlDMF中)。在RT下攪拌4小時后，使該混合物靜置過夜，然后用飽和食鹽溶液處理，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在高真空下除去殘留的DMF。將獲得的粗產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到9mg所需化合物。LCMS國Rt:1.33min[M+H+380.2三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-a吡啶-2-基)-l-(3-五氟硫基苯基)實施例2乙酮2a)2-溴-1-(3_五氟硫基苯基)乙酮首先，將3-五氟硫基苯乙酮(400mg)引入到冰醋酸(10ml)中并緩慢滴加溴(91被溶解于1ml冰醋酸中)。在RT下攪拌4小時后，使該混合物靜置過夜，然后釋放溶劑。將殘余物用甲苯吸收兩次并使其至干燥。將獲得的粗產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到252mg所需化合物。LCMS-Rt:1.69min[M+H+324.92b)三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-al吡啶-2-基)-l-(3-五氟硫基苯基)-乙酮將三氟乙酸鹽形式的咪唑并[l，5-al吡啶-3-基胺(20mg，實施例lc)按照實施例ld)與2-溴-1-(3-五氟硫基-苯基)乙酮(26mg)在存在Hiinig堿的情況下進(jìn)行反應(yīng)。用THF代替DMF作為溶劑。得到25mg所需化合物。LCMS-Rt:1.13min[M+H+378.0實施例3三氟乙酸鹽形式的2-(l-環(huán)丙基-3-亞氨基咪唑并[1，5-3吡啶-2-基)-1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)乙酮3a)2-[(環(huán)丙基吡啶-2-基甲基)氨基H-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)乙酮48在攪拌下，使C-環(huán)丙基-C-吡啶-2-基甲基胺(200mg)幾乎完全溶解于abs.THF(15ml)中。在加入六曱基二硅氮烷鋰溶液(1.8ml，1M的THF溶液)30分鐘后，滴加2-溴-1-(3,5-二-叔丁基-4-雍基苯基)乙酮(296mg，被溶解于3mlabs.THF中)。在攪拌2小時后，加入水并將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈，用飽和碳酸鉀溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯相用疏酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到13mg所需化合物。LCMS-Rt:1.33min[M+H+395.13b)三氟乙酸鹽形式的2-(l-環(huán)丙基-3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)-l-(3,5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮如實施例lb)中所述的那樣將2-[(環(huán)丙基吡啶-2-基曱基)氨基H-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(13mg)用溴化氰(4mg)在曱苯中環(huán)化。得到4mg所需化合物。LCMS-Rt:1.42min[M+H+420.2實施例4三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-l-苯基咪唑并[l,5-a吡啶-2-基)乙酮4a)三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-[(苯基吡啶-2-基曱49基)氨基l-乙酮將苯基(2-吡啶基)甲基胺鹽酸鹽(150mg)溶解于少量水中，用飽和碳酸氫鈉溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到113mg游離堿。將其中的55mg溶解于THF(4ml)中并在攪拌下滴加2_溴-1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(96mg，被溶解于2mlTHF中)。在RT下攪拌4小時后，使該混合物靜置過夜，然后將形成的沉淀濾出。將母液濃縮并用制備型色語進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到12mg所需化合物。LCMS-Rt:1.40min[M+H+431.34b)三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-幾基苯基)-2-(3-亞氨基-l-苯基咪唑并[1,5-3吡啶-2_基)乙酮與實施例lb)類似地將1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-[(苯基吡啶-2-基曱基)氨基I乙酮三氟乙酸鹽(12mg)在甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。得到3mg所需化合物。LCMS-Rt:1.50min[M+H+]:456.2實施例5三氟乙酸鹽或氫溴酸鹽形式的l-(3,5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[1，5-al吡啶-2-基)乙酮5a)三氟乙酸鹽形式的8-甲基咪唑并[1，5-ap比咬-3-基胺將2-氨基甲基-3-曱基吡啶(500mg)溶解于abs.曱苯(15ml)中并在攪拌下滴加溴化氰(455mg，被溶解于5ml甲苯中)。1小時后，將沉淀抽濾濾出并棄去母液。將沉淀和粘稠的燒瓶殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式分離出191mg所需化合物。LCMS-Rt:0.68min[M+H+148.15b)氫溴酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮或三氟乙酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[1，5-a]p比"定-2-基)乙酮將8-甲基咪唑并[l，5-aj吡啶-3-基胺(30mg,三氟乙酸鹽形式)溶解于abs.THF(5ml)中，用Hiinig堿(19jtl)處理并緩慢滴加2-溴-l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(38mg,被溶解于1.5mlabs.THF中)。在RT下攪拌2小時后，使該混合物靜置過夜，然后溫?zé)嶂?0。C以使反應(yīng)完全，再次加入少量溴化物(4mg)。將形成的沉淀抽濾濾出并千燥。以氫渙酸鹽形式得到8，5mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.30min[M+H+394.2為了獲得所述三氟乙酸鹽，將母液濃縮和用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式得到23mg所需化合物。LCMS-Rt:1.30min[M+H+l:394.2實施例6a和6b三氟乙酸鹽(6a)或氫溴酸鹽(6b)形式的1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-7-三氟曱基咪唑并[l，5-a吡咬-2-基)乙酮6a)7-三氟曱基咪唑并[l，5-a]吡啶-3-基胺將C-(4-三氟曱基吡啶-2-基)曱基胺鹽酸鹽(600mg)溶解于水中，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，然后用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到300mg游離堿。將其溶解于abs.甲苯(15ml)中并緩慢滴加渙化氰(191mg,被溶解于5ml曱苯中)。在24小時后，將形成的沉淀抽濾濾出，干燥并用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式獲得168mg所需化合物。LCMS-Rt:0.76min[M+H+]:202.16b)三氟乙酸鹽和氫溴酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-7-三氟甲基咪唑并[1，5-ap比咬-2-基)乙酮將7-三氟曱基咪唑并[l，5-a]吡啶-3-基胺(25mg)按照實施例5b)進(jìn)行反應(yīng)。獲得11.6mg氫溴酸鹽，在色譜處理后，獲得9mg三氟乙酸衍生物。TFA鹽LCMS-Rt:1.38min[M+H+448.2HBr鹽LCMS-Rt:1.38min[M+H+448.2實施例7三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-2,3-二氫咪唑并[l，5-al吡啶-6-甲酸甲基酯7a)6-氨基曱基煙酸三氟乙酸鹽將三氟乙酸鹽形式的6-氰基煙酸(1g)溶解于曱醇(300ml)中，用阮內(nèi)鎳(0.224g)處理，在振蕩器高壓滅菌器中于80。C在10巴氬氣壓下氫化20小時。隨后，將該混合物過濾，將殘余物用水/甲醇混合物洗滌并將濾液濃縮。將殘余物用ACN/水吸收并冷凍千燥。得到500mg產(chǎn)物，其純度足以用于下一步。LCMS-Rt:0.14min[M+H+153.17b)三氟乙酸鹽形式的6-氨基曱基煙酸曱酯將6-氨基曱基煙酸三氟乙酸鹽(500mg)溶解于曱醇(45ml)中。在加入濃硫酸(10滴)后，將該溶液回流24小時。在冷卻后，除去溶劑，將殘余物溶解于水中和用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放ACN并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式獲得395mg所需化合物。LCMS-Rt:0.27min[M+H+167.17c)3-氨基咪唑并[l，5-a吡啶-6-甲酸甲基酯將6-氨基曱基煙酸曱酯三氟乙酸鹽(390mg)溶解于曱苯(35ml)中并用Htinig堿(230pl)處理。然后，緩慢滴加溴化氰(0,35ml5M的乙腈溶液)。在RT下攪拌3小時后，除去溶劑，將殘余物用水和飽和碳酸氫鈉溶液吸收并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉千燥，過濾并濃縮。將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。然后，將殘余物用少量水吸收，用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到110mg所需4匕合物。LCMS-Rt:0.67min[M+H+]:192.17d)三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a]吡啶-6-曱酸曱基酯將3-氨基咪唑并[l，5-a]吡淀-6-曱酸甲基酯(26mg)溶解于abs.DMF(2.5ml)中，緩慢滴加2-溴-l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(45mg，被溶解于1.5mlabs.DMF中)。在攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物靜置過夜，然后加入另外的溴化物(10mg,被溶解于0,5mlabs.DMF)以使反應(yīng)完全。在攪拌另外2小時后，除去溶劑并將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式得到50mg所需化合物。LCMS-Rt:1.30min[M+H+j:438.3實施例8三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)_2-氧代乙基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-al吡咬-6-甲酸甲基酯將3-氨基咪唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酸曱基酯(20mg)溶解于abs.DMF(lml)中并緩慢滴加2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)乙酮(45mg，被溶解于1mlabs.DMF中；按照WO2004/078721制備)。在RT下攪拌4小時后，將該混合物再溫?zé)嶂?0。C達(dá)1小時。使該反應(yīng)混合物靜置過周末，然后在高真空下除去溶劑。將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式獲得40mg所需化合物。LCMS-Rt:1.27min[M+H+481.254實施例9三氟乙酸鹽形式的1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-3吡啶-2-基)乙酮將三氟乙酸鹽形式的咪唑并[l，5-a吡啶-3-基胺(16mg，實施例lc)溶解于abs.DMF(lml)中，用Hiinig堿(31pl)處理并緩慢滴加2-溴-l-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)乙酮(45mg，被溶解于1mlabs.DMF中；按照WO2004/078721制備)。在RT下攪拌2小時后，使該混合物靜置過夜，然后在高真空下除去溶劑。將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋^L乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式獲得12mg所需化合物。LCMS-Rt:1.28min[M+H+423.3實施例10三氟乙酸鹽形式的l-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞氨基-8-甲基咪唑并[l，S-a吡啶-:2-基)乙酮將三氟乙酸鹽形式的8-曱基咪唑并[l，5-a吡咬-3-基胺(30mg，實施例5a)溶解于abs.DMF(2ml)中，用Htinig堿(19jil)處理并緩慢滴加2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)乙酮(43mg，被溶解于1mlabs.DMF中;按照WO2004/078721制備)。在4.5小時后，加入另外的溴化物(4mg，在0.1mlDMF中)以使反應(yīng)完全。再攪拌3小時后，使該混合物靜置過夜，然后在高真空下除去溶劑。將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍千燥。以三氟乙酸鹽形式獲得26mg所需化合物。LCMS-Rt:1.33min[M+H十437.1實施例11三氟乙酸鹽形式的l-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-aP比。定-2-基)乙酮將3-五氟硫基苯甲酸(3.0g)溶解于發(fā)煙硝酸(20ml)中并在排除水分的情況下在RT下進(jìn)衧攪拌。然后加入濃硫酸(1.5加1)，將該混合物在75。C下進(jìn)行攪拌。在75。C下攪拌6小時后，使其靜置過夜，然后加入另外的硫酸(1.5ml)，將該混合物在75。C下加熱8小時。在使其靜置過夜后，加入水水并攪拌2小時。開始結(jié)晶，在水箱中過夜結(jié)晶完全。然后將沉淀抽濾濾出并在高真空下干燥。得到2.7g3-五氟硫基-5-硝基苯曱酸。在用二氯甲烷萃取三次、將合并的二氯曱烷相用硫酸鎂干燥和濃縮溶劑后，可由母液進(jìn)一步獲得530mg。隨后，將2.7g溶解于甲醇(70ml)中，加入阮內(nèi)鎳(約500mg)，將該混合物在氫氣氣氛(氫氣嚢)下氫化。2小時后，將催化劑濾出并將濾渣用甲醇充分洗滌。將濾液濃縮并在高真空下干燥。得到2,3g粗產(chǎn)物，將其在下一步中直接反應(yīng)。LCMS-Rt:1.21min[M+H+]:264.011b)3-二曱基氨基-5-五氟硫基苯曱酸lla)3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸向兩個微波小瓶中各自加入3-氨基-5-五氟硫基苯曱酸(800mg)、曱酸(12ml)和37%濃度的福爾馬林溶液(8ml)。然后將兩個容器均在110。C下加熱30分鐘。在冷卻后，將溶液合并并加入到水水中。在用乙酸乙酯萃取三次后，將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到1.76g標(biāo)題化合物，將其在下一步中直接反應(yīng)。LCMS-Rt:1.48min[M+H+292.01lc)3-二甲基氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯甲酰胺將3-二曱基氨基-5-五氟硫基苯甲酸(1.0g)溶解于二氯曱烷(60ml)中。在攪拌下加入亞碌u酰氯(5ml)并將該混合物在RT下攪拌2小時。為了使反應(yīng)完全，隨后將其在回流下加熱3小時。在冷卻后，除去溶劑，將殘余物溶解于二氯曱烷(50ml)中，用鹽酸N，O-二曱基羥胺處理并加入Htinig堿(lml)。在攪拌l小時后，除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯吸收并用水洗滌5次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到980mg標(biāo)題化合物，將其在下一步中直接反應(yīng)。LCMS-Rt:1.53min[M+H+335.0lld)l-(3-二曱基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮將3-二曱基氨基-N-曱氧基-N-甲基-S-五氟硫基苯甲酰胺(980mg)溶解于abs.THF(50ml)中，在攪拌下在0'C下滴加曱基溴化鎂溶液(2.1ml;3M的乙醚溶液)。在完全加入后，除去冰浴并將該混合物在RT下攪拌1小時。為了使反應(yīng)完全，再加入一些甲基溴化鎂溶液(0.3ml)并將該混合物再攪拌2小時。在水箱中儲存過夜后，將反應(yīng)混合物在冷卻下用1N鹽酸處理。在加入水和乙酸乙酯后，再用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠色謙進(jìn)行純化(在30分鐘內(nèi)，正-庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50)。將包含產(chǎn)物的級分合并，除去溶劑并將殘余物在高真空下干燥。得到650mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.69min[M+H+]:2卯.0lie)[3-(l，l-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基二曱基胺將1-(3-二甲基氨基-5-五氟疏基苯基)乙酮(650mg)溶解于曱醇(50ml)中并在攪拌下用原曱酸三甲酯(715mg)和DL-IO-樟腦磺酸(IOmg)處理。在攪拌3小時，再加入一些原酸酯(200mg)，將該混合物攪拌2小時，然后使其靜置過夜。然后除去溶劑并將殘余物在高真空下干燥。得到730mg粗產(chǎn)物，將其在下一步中直接反應(yīng)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)[ppm7.01(1H);6.79(1H);6.93(1H);3.10(6H);2.98(6H);1.47(3H)llf)3-(2-溴-l，l-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基I二曱基胺和[3-(2-溴-1，1-二曱氧基乙基)-5-五氟硫基苯基]甲基胺將[3-(l，l-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基I二曱基胺(730mg)溶解于曱醇(15ml)和THF(15ml)的混合物中。在攪拌下向其中加入苯基三曱基三溴化物(818mg)。在3小時后，再加入一些苯基三曱基三溴化物(205mg)以使58反應(yīng)完全，將該混合物在6(TC下攪拌2小時。在靜置過夜后，加入硫代硫酸鈉溶液、水和乙酸乙酯。將水相進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化(在30分鐘內(nèi)正-庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50)。將包含產(chǎn)物的級分合并，除去溶劑并將殘余物在高真空下干燥。得到4卯mg二甲基氨基化合物和144mg單曱基氨基化合物。二甲基胺衍生物iH-NMR(500MHz,DMSO-d6)[ppm7.14(1H);7.00(1H);6.95(1H);3.85(2H);3.14(6H);2.99(6H)單曱基胺衍生物iH-NMR(500MHz,DMSO-d6)[ppm]:7.02(1H);6.91(1H);6.84(1H);6.34(1H);3.80(2H);3.14(6H);2.71(3H)llg)2-溴-l-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮將[3-(2-溴-l,l-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基二甲基胺(230mg)混懸于7jq2.3ml)中，然后在冷卻下滴加濃石克酸(2.3ml)。在RT下攪拌2小時后，將該混合物用水(20ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解于乙腈/水中，冷凍并冷凍干燥過夜。得到170mg所需化合物。LCMS-Rt:1.80min[M+H+367.9;369.9llh)三氟乙酸鹽形式的l-(3-二曱基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l,5-al吡啶-2-基)乙酮將三氟乙酸鹽形式的咪唑并[l，5-a吡啶-3-基胺(20mg，實施例lc)溶解于abs.THF(5ml)中，加入2-溴-1-(3-二甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮(29mg)和Htinig堿(14pl)。在RT下攪拌6小時并靜置過夜后，加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。59將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。以三氟乙酸鹽形式獲得18mg所需化合物。LCMS-Rt:1.21min[M+H+]:421.0實施例12三氟乙酸鹽形式的2-[2-(8-叔丁基-4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4嗜、噪-6-基)-2-氧代乙基-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[1,5-3]吡啶-6-曱酸甲基酰胺將4-羥基-6-曱基煙酸(5g)溶解于abs.DCM(30ml)中并用10滴DMF進(jìn)行處理。向該混合物中小心地滴加草酰氯(15ml)。再攪拌4小時并靜置過夜后，除去溶劑并將混合物連接高真空以進(jìn)一步干燥。將獲得的4-氯-6-甲基煙酰氯(8g)溶解于abs.DCM(160ml)中。在冷卻至(TC后，在l5分鐘過程中滴加40%濃度的曱胺的曱醇溶液(66ml)。在除去冷卻后，將該混合物在RT下再攪拌2小時。在加入水(150ml)后，用DCM萃取(三次)。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到4.4g所需化合物。LCMS-Rt:0.34min[M+H+185.112b)4-乙氧基-6，N-二曱基煙酰胺將4-氯-6，N-二曱基煙酰胺(2.4g)在攪拌下溶解于abs.乙醇(40ml)中并用乙醇鈉(1.8g)處理。在RT下攪拌4小時后，使混合物靜置過夜。在加12a)4-氯-6，N-二曱基煙酰胺入水后，將其用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到2Jg所需化合物。LCMS-Rt:0.32min[M+H+]:195.112c)4-乙氧基-6，N-二曱基-l-氧基煙酰胺將4-乙氧基-6，N-二曱基煙酰胺(2.2g)溶解于氯仿(160ml)中并在冰冷卻和攪拌下用間-氯過苯甲酸(2.7g)分批進(jìn)行處理。在除去冰浴后，將該混合物攪拌4小時并使其靜置過夜。在加入5%濃度的碳酸鈉溶液后，將其用氯仿萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到979mg粗產(chǎn)物。將其用硅膠色鐠進(jìn)行純化(DCM/MeOH梯度洗脫)。將包含產(chǎn)物的級分合并并使其至干燥。得到717mg所尋求的產(chǎn)物。將水相冷凍干燥過夜并將殘余物與DCM—起進(jìn)行攪拌。在過濾后，使其至干燥。該殘余物是另外720mg所需產(chǎn)物。LCMS-Rt:0.52min[M+H+211.112d)三氟乙酸鹽形式的4-乙氧基-6-羥基曱基-N-甲基煙酰胺將4-乙氧基-6，N-二曱基-l-氧基煙酰胺(720mg)在攪拌下溶解于abs.DCM(45ml)中并用三氟乙酸酐(4.8ml)進(jìn)行處理。在RT下攪拌后，使該混合物靜置過夜并隨后除去75%的溶劑。將殘余物用飽和氯化鈉溶液處理并用碳酸鉀調(diào)至pH9。在用DCM萃取(三次)后，將其用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到696mg所需化合物。LCMS-Rt:0.25min[M+H+211.112e)甲磺酸4-乙氧基-5-曱基氨基曱?；拎?2-基曱基酯61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將4-乙氧基-6-羥基曱基-N-曱基煙酰胺(696mg，為三氟乙酸鹽形式)用少量DCM吸收，用飽和食鹽溶液處理并用固體碳酸鉀調(diào)至pH9。在用DCM萃取(三次)后，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到445mg無TFA的化合物。將其溶解于無水CM(30ml)中并相繼用曱磺酸酐(1.3g,溶解于5mlabs.DCM中)和三乙胺(1.44ml)進(jìn)行處理。在2小時后，加入水和飽和食鹽溶液。在用DCM萃取(3次)后，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。為了在最大可能的程度上除去三乙胺，將殘余物在存在10%濃度的檸檬酸的情況下再次進(jìn)行萃取。得到485mg所需化合物。LCMS-Rt:0.72min[M+H+j:289.012f)6-氨基甲基-4-乙氧基-N-甲基煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>在RT下，在攪拌下，在10分鐘過程中將被溶解于abs.MeOH(7ml)中的甲磺酸4-乙氧基-5-曱基氨基甲?；拎?2-基曱基酯(436mg)滴加到位于微波小瓶中的氨曱醇溶液(7.1ml;7N)中。在靜置過夜后，除去溶劑并將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。將產(chǎn)物用飽和氯化鈉溶液處理并用碳酸鉀使其呈堿性。在用二氯曱烷萃取后，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉千燥，過濾并濃縮。得到71mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:0.27min,H+]:210.112g)三氟乙酸鹽形式的3-氨基-7-乙氧基咪唑并l，5-a吡啶-6-曱酸曱基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>首先，將6-氨基甲基-4-乙氧基-N-曱基煙酰胺(68mg)溶解于abs.甲苯(10ml)中。然后，在RT下，在攪拌下，在氬氣氣氛下，滴加被溶解于abs.曱苯(lml)中的溴化氰(48mg)來對該混合物進(jìn)行處理。在RT下攪拌4小時后，減壓除去溶劑，將殘余物與二氯曱烷一起進(jìn)行攪拌并濾出不溶物。使濾液至干燥，隨后用制備型HPLC進(jìn)行純化。將濾渣再次用二氯曱烷萃取，將過濾后獲得的殘余物同樣用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并并減壓除去乙腈。在冷凍干燥后，除21mg起始材料外，還得到15mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:0.69min[M+H+]:235.012h)2-溴-l-(8-叔丁基-4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4噁嗪-6-基)乙酮將l-(8-叔丁基-4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4I噁嗪-6-基)乙酮(250mg,購自Chembiotek，印度)在乙酸(4ml)和甲苯(8ml)的混合物中溫?zé)嶂?0°C至55。C。在該溫度下小心滴加溴(200mg，被溶解于乙酸中)。在2.5小時后，除去加熱，在RT下將混合物用水水處理，用甲苯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行純化，以便除了另外的43mg產(chǎn)物外，還得到65mg所需化合物，其,皮略孩史污染，還獲得37mg起始材料。LCMS-Rt:1.81min[M+H+]:326.0;328.012i)三氟乙酸鹽形式的2-[2-(8-叔丁基-4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4I鳴嗪-6-基)-2-氧代乙基卜7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[1，5-3吡啶-6-曱酸曱基酰胺在攪拌下，在氬氣下，將三氟乙酸鹽形式的3-氨基-7-乙氧基咪唑并[1，5-a吡啶-6-甲酸甲基酰胺(12mg)用在abs.DMF(3ml)中的Htinig堿(6.3pl)處理。隨后，向該溶液中滴加被溶解于abs.DMF(0.5ml)中的2-溴-l-(8-叔丁基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噁溱-6-基)乙酮(12.5mg)。在RT下攪拌2.5小時后，將該混合物在40。C下溫?zé)?0分鐘，隨后使其靜置過夜。然后在高真空下除去溶劑，將殘余物用制備型HPLC進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，減壓除去乙腈。在冷凍干燥后，得到10mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.24min[M+H+480.2實施例13三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]—7-氯-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并l，5-a吡梵-6-甲酸甲基酰胺13a)三氟乙酸鹽形式的3-氨基-7-氯咪唑并[1，5-31吡啶-6-甲酸甲基酰胺3-氨基-7-氯咪唑并[l，5-a吡啶-6-甲酸曱基酰胺是與實施例12a-g)類似地來合成的，省略步驟12b)。得到9mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:0.32min[M+H+]:225.013b)三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基]-7-氯-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-6-甲酸甲基酰胺與實施例12所述的方法類似地，將3-氨基-7-氯咪唑并[l，5-a吡啶-6-甲酸甲基酰胺(9mg，為TFA鹽形式)與2-溴-l-(34又丁基-4-甲氧基-5-嗎啉畫4-基苯基)乙酮(10mg，按照WO2004/078721制備)在存在Htinig堿的情況下偶聯(lián)。得到4mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.24min[M+H+514.2實施例14三氟乙酸鹽形式的2，2,2-三氟-N-(3-[2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)乙酰基卜5-五氟硫基苯基}乙酰胺14a)3-氨基-N-曱氧基-N-曱基-5-五氟硫基苯曱酰胺將3-氨基-5-五氟硫基苯甲酸(200mg,實施例11a)溶解于二氯曱烷(12ml)中。然后在攪拌下相繼加入N，0-二曱基羥基胺xHCl(148mg)、1-丙烷磷酸酐(242mg)和三乙胺(292pl)。將該澄清的溶液在RT下攪拌4小時并使其靜置過周末。對于后處理而言，將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物吸收于乙酸乙酯中并用硫酸氫郜溶液萃取兩次。在隨后用碳酸鈉溶液將乙酸乙酯相萃取兩次后，將其用疏酸鎂干燥，過濾并濃縮。將所得的粗產(chǎn)物用制備型色語進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈，用飽和碳酸氫鈉溶液使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到77mg所需化合物。LCMS-Rt:1.30minM+H+]:307.014b)N-甲氧基-N-曱基-5-五氟硫基-3-(2，2，2-三氟乙?；被?-苯曱酰胺將3-氨基-N-曱氧基-N-甲基-5-五氟硫基苯曱酰胺(77mg)溶解于二氯甲烷(3ml)中，在攪拌和排除水分的情況下加入三乙胺(42pl)，然后加入三氟乙酸酐(45jil)。在RT下攪拌3小時和靜置過夜后，加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，分離各相，將二氯曱烷相再用水洗滌三次，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將所得的產(chǎn)物(86mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一階段。65LCMS-Rt:1.53min[M+H十403.014c)N-(3-乙?；?5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺將N-曱氧基-N-甲基-5-五氟硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺(20mg)溶解于無水THF(2ml)中，在RT下與六甲基二硅氮烷鋰溶液(45pl，1M的THF溶液)一起攪拌30分鐘。然后，在攪拌下在(TC下滴加曱基溴化鎂溶液(17pl，3M的乙醚溶液)。在RT下攪拌1小時后，在冷卻下滴加1N鹽酸，然后加入水和乙酸乙酯。將有機(jī)相分離出來并將水相再用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到17mg粗產(chǎn)物。在以所述方式將另外的N-曱氧基-N-曱基-5-五氟硫基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯甲酰胺(60mg)反應(yīng)(所得粗產(chǎn)物60mg)后，將粗產(chǎn)物合并并用制備型色鐠進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈，用飽和碳酸氫鈉溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到37mg所需化合物。LCMS-Rt:1.61min[M+H+358.014d)N-[3-(2-溴乙?；?-5-五氟硫基苯基I-2，2，2-三氟乙酰胺首先，將N-(3-乙?；?5-五氟硫基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg)溶解于水醋酸(lml)中并緩慢滴加被溶解于冰醋酸(90pl)中的溴(9mg)。在RT下攪拌30分鐘后，將該混合物在60。C下溫?zé)?小時。在冷卻至RT后，將冰醋酸用大量水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用碳酸氫鈉溶液洗滌直至無酸，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將所得的粗產(chǎn)物(24mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一階段。66'H-麗R(400MHz,CDC13)[pprnj:8.41H，8.35[1H，8.21H4.45[s,2H14e)三氟乙酸鹽形式的2，2，2-三氟-N-(3-[2-(3-亞氨基咪唑并l，5-a吡啶-2-基)乙?；?5-五氟硫基苯基}乙酰胺將咪唑并〖l，5-a吡啶-3-基胺三氟乙酸鹽(20mg，實施例lc)溶解于無水THF(4ml)中并在攪拌下加入N-[3-(2-溴乙?；?-5-五氟硫基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(26mg)。在加入DIPEA(10pl)后，將該混合物在RT下攪拌1小時并靜置過夜。其后，將該反應(yīng)混合物用水處理，用乙酸乙酯萃取三次，將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將油狀殘余物用制備型色鐠進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到7mg所需化合物。LCMS-Rt:1.22min[M+H+]:489.0實施例15三氟乙酸鹽形式的l-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-乙酮在RT下，首先加入水(0.4ml)和濃硫酸(0.4ml)的混合物，然后加入4-曱氧基-3-三氟曱基苯乙酮(100mg)。隨后，在攪拌下分批加入溴酸鉀(77mg)。在攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物在深度冷度下放置過夜。然后用水和乙酸乙酯處理，將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的乙酸乙酯相用硫15a)2-溴-l-(3-溴-4-曱氧基-5-三曱基苯基)乙酮67酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行預(yù)純化(正-庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫)，隨后用制備型色傳進(jìn)行最終的純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到12mg所需化合物。LCMS-Rt:1.74min[M+H+374.8(50%),376.9(100%)，378.8(45%)15b)三氟乙酸鹽形式的l-(3-溴-4-甲氧基-5-三氟曱基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并l，5-a吡"定-2-基)乙酮首先，在RT下將咪唑并[l，5-a吡啶-3-基胺三氟乙酸鹽(8mg，實施例lc)與Hiinig堿(5.5pl)—起引入到無水DMF(0.5ml)中。在攪拌下滴加2-溴_1一(3-溴_4-甲氧基-5-三氟甲基苯基)乙酮(12mg，被溶解于0.5ml無水DMF中)。在RT下攪拌3.5小時后，除去溶劑，將殘余物用制備型色鐠進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋^L乙腈并冷凍干燥。得到4mg所需化合物。LCMS-Rt:1.21min[M+H+〗428.0;430.0實施例16三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a]吡啶-2-基)-l-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟曱基苯基)乙酮首先將4-幾基-3-(三氟甲基)苯乙酮(4g)加入到乙腈(150ml)中，在-1016a)l-(3-、溴-4-羥基-5-三曱基苯基)乙酮68。C下滴加N-溴琥珀酰亞胺(4.5g，被溶解于100ml乙腈中)。在完全加入后，除去冷卻浴，將該混合物攪拌5小時。在靜置過夜后，將溶劑體積減少至四分之一，將殘余物用正-庚烷/水進(jìn)行處理。在分離出有機(jī)相后，將其用5%濃度的硫代硫酸鈉溶液洗滌一次，用水洗滌一次。將該過程中形成的沉淀(6.9g)抽濾濾出并將其在下一階段直接進(jìn)行反應(yīng)。iH-匪R(500MHz，DMSO-d6)[ppm11.3[br，1H，8.37[1H，8.06[1H，2.57[s,3Hj16b)l-溴-5-(l，l-二曱氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯將L(3—溴-4-羥基-5-三氟曱基苯基)乙酮(6.8g)溶解于無水曱醇(50ml)中并相繼用DL-lO-樟腦磺酸(lllmg)和原曱酸三曱酯(8ml)處理。在RT下攪拌2小時后，加入DMF(75ml)和碳酸鉀(5.0g)，然后加入碘曱烷(3ml)。在攪拌6小時后，使該批物料靜置過夜，用l:l正-庚烷/水混合物處理。在分離出有機(jī)相后，再用正-庚烷萃取一次，然后將合并的庚烷相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到7g所需產(chǎn)物。iH-匪R(500MHz,DMSO-d6)[ppm7.92[1H],7.1H]，3.卯[s，3H，3.09[s，6H，1.50[s,3H]16c)4-[5-(l，l-二曱氧基乙基)-2-曱氧基-3-三氟甲基苯基I嗎啉首先加入1-溴-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基-3-三氟甲基苯(2g)并在攪拌下向其中通入氬氣0.5小時。隨后，將該混合物用醋酸Pd(II)(13mg)、BINAP(54mg)和叔-丁酸鈉(784mg)、然后用嗎啉(0.6ml)處理。將所得的混合物在氬氣下在85。C下攪拌8小時，在RT下靜置過夜后，將其在8569'C下再攪拌8小時并使其靜置過夜。然后除去溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行純化(正-庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫)。得到468mg所需產(chǎn)物。^-匪R(500MHz,DMSO-d6)[ppm7.26[1H]，7.23[1H，3.88[s，3H，3.78[m，4H，3.10[s,6H，3.06[m，4H!，1.47[s,3H]16d)2-溴-1-(4-曱氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮首先將4-[5-(l，l-二曱氧基乙基)-2-曱氧基-3-三氟曱基苯基嗎啉(460mg)加入到無水THF(4ml)和曱醇(1.6ml)中，在攪拌下在7。C下加入溴化苯基三曱基銨(530mg)。然后除去冷卻浴并將該混合物攪拌8小時。在靜置過夜后，用5。/。濃度的硫代硫酸鈉溶液(0.8ml)和水(4ml)處理。將水相用乙酸乙酯萃取三次，將合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解于乙腈(15ml)中并用(5ml)乙腈(卯份)、水(10)和TFA(0.05)的混合物、再用TFA(0.5ml)處理。將該混合物在RT下攪拌約4小時。然后除去溶劑，將殘余物用水處理，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行純化(正-庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫)。在將包含產(chǎn)物的級分合并后，使混合物至干燥。得到200mg所需化合物。LCMS-Rt:1.67min[M+H+382.0;384.016e)三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[l,5-a]吡啶-2-基)-l-(4-甲氧基_3_嗎啉_4-基-5-三氟曱基苯基)乙酮在攪拌下將咪唑并[l，5-a]吡啶-3-基胺三氟乙酸鹽(30mg，實施例lc)溶解于無水DMF(4ml)中，加入DIPEA(20pl)。在15分鐘過程中緩慢滴加2-溴-1-(4-曱氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮(51mg，被溶解于1mlDMF中)后，將該混合物在RT下攪拌3.5小時。在靜置過夜后，除去溶劑，將殘余物用制備型色譜進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到35mg所需化合物。LCMS-Rt:1.17min[M+H+435.1實施例17三氟乙酸鹽形式的6-乙氧基-3-亞氨基-2-[2-(3-曱基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基I-2，3-二氫-lH-咪唑并l，5-a吡咬-5-酮、一17a)3-乙氧基-2-氟-6-甲基吡啶首先將2-氟-3-羥基-6-甲基吡啶(500mg)加入無水DMF(20ml)中并加入碳酸鉀(lg)。其后，在攪拌下滴加碘乙烷(0.6ml)并將該混合物攪拌l小時。隨后，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯。在分離出有機(jī)相后，再將該混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得的粗產(chǎn)物(477mg)在下一步中直接進(jìn)行反應(yīng)。^-醒R(500MHz，DMSO-d6)[ppm7.52[dd，1H，7.10[d，1H，4.10[q，2H，2.s，3H]，1.33[t，3H17b)6-溴甲基-3-乙氧基-2-氟吡啶首先，將3-乙氧基-2-氟-6-曱基吡啶(400mg)引入到四氯化碳(30ml)中，在加入N-溴琥珀酰亞胺(505mg)和2，2，-偶氮基雙(2-曱基丙腈)(85mg)后，將反應(yīng)混合物在回流下加熱7小時。在RT下靜置過夜后，用水處理，用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行純化(正-庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫)。在將包含產(chǎn)物的級分合并后，使其至干燥。得到393mg所需化合物。LCMS-Rt:1.40minM+H+]:233.9;235.917c)三氟乙酸鹽形式的C-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)甲基胺將6-溴甲基-3-乙氧基-2-氟吡啶(390mg)溶解于氯仿(50ml)中并在攪拌下用六亞甲基四胺(234mg)處理。在50。C下攪拌1小時后，除去溶劑，將殘余物用無水乙醇(35ml)吸收。在加入濃鹽酸(lml)后，將該混合物在50X:下攪拌3小時并^f吏其在RT下靜置過夜。在除去溶劑后，將殘余物用水吸收并冷凍干燥。將粗產(chǎn)物的一部分用制備型色譜進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋》文乙腈并冷凍干燥。得到134mg所需化合物。LCMS-Rt:0.48min[M+H+171.117d)三氟乙酸鹽形式的3-氨基-6-乙氧基-lH-咪唑并[l，5-a吡啶-5-酮將C-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)甲基胺三氟乙酸鹽(134mg)用少量水吸收，用1.5ml飽和氯化鈉溶液處理，用碳酸鉀(47mg)使其呈堿性，然后將水相用DCM萃取三次。將合并的有機(jī)相用碌u酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物用無水曱苯(8ml)吸收并在攪拌下使其溶解。然后通過滴加溴化氰溶液(0.18ml,5M的乙腈溶液)對該混合物進(jìn)行處理。在1.5小時后，除去溶劑，將殘余物用制備型色譜進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。在存在TFA(0.05。/。)的情況下重復(fù)用水冷凍干燥三次。其后，得到55mg所需化合物。LCMS-Rt:0.31min[M+H+194.1ne)2-溴-1-(3-曱基氨基-5_五氟硫基苯基)乙酮BrOi將[3-(2-澳-1，1-二甲氧基乙基)-5-五氟硫基苯基1曱基胺(400mg，如實施例llf所述的那樣制備)混懸于水(4ml)中，然后在攪拌和冷卻下滴加濃碌u酸(4ml)。在RT下攪拌4小時后，將該批物料傾倒到水水上并用飽和碳酸氫鈉溶液小心地調(diào)至pH8。然后將其用乙酸乙酯萃取三次，將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到312mg粗產(chǎn)物。將其中的100mg用制備型色譜進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈，用飽和碳酸氫鈉溶液使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到59mg所需化合物。LCMS-Rt:1.67min[M+H+353.9;355.917i)6-乙氧基-3-亞氨基-2-[2-(3-曱基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基]-2，3-二氫-lH-咪唑并[l，5-a吡啶-5-酉同將3-氨基-6-乙氧基-lH-咪唑并[l，5-a]吡啶-5-酮三氟乙酸鹽(25mg)溶解于少量水中并用飽和碳酸氫鈉溶液使其呈堿性。將水相用乙酸乙酯萃取三次，將合并的萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到14mg游離堿，將其溶解于DMF(2.5ml)中。在5分鐘的過程中在攪拌下向該溶液中滴加2-溴-1-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)乙酮(26mg，被溶解于0.5mlDMF中)。將該混合物在RT下攪拌3小時并使其靜置過夜。然后，除去溶劑，將粗產(chǎn)物用制備型色i瞽進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，釋放乙腈并冷凍干燥。得到17mg所需化合物。LCMS-Rt:1.18min[M+H+]:467.0實施例18三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基卜6-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫-lH-咪唑并[l，5-a]吡啶-5-酮與實施例17)類似地，將3-氨基-6-乙氧基-lH-咪唑并[l，5-a吡啶-5-酮三氟乙酸鹽(25mg，實施例17)與2-溴-l-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基乙酮(30mg,實施例10)反應(yīng)。得到19mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.27min[M+H+483.2實施例19三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并1，5-a]吡啶-6-曱酸甲基酰胺19a)N-(4-乙氧基-5-甲基氨基甲?；拎?2-基甲基)-N，-(芴-9-基甲基-氧基羰基)硫脲將500mg(2.39mmol)6-氨基曱基-4-乙氧基-N-甲基煙酰胺(實施例12f)溶解于25ml二唾、烷中并在RT下用672.4mg(2.39mmol)異硫氰酸芴-9-基甲氧基羰基酯處理。在l小時后，從該混合物中除去溶劑，將殘余物吸收于DCM中。將其用LiCl水溶液洗滌三次，用水洗滌一次。在用MgS04干燥后，將該混合物濃縮并將由此獲得的粗產(chǎn)物(875mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化即進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。LCMS國Rt:1.31min[M+H+]:491.219b)(7-乙氧基-6-甲基氨基曱酰基-2H-咪唑并[l，5-a]吡啶-3-叉基)氨基曱酸9H-茴-9-基曱基酯74將875mgN-(4-乙氧基-5-甲基氨基甲酰基吡啶-2-基甲基)-N，-(芴-9-基曱氧基羰基)硫脲(實施例19a，粗產(chǎn)物)溶解于25ml二噁烷中并在RT下用837mg(1.96mmol)三氟乙酸汞(II)處理。在10分鐘后，將該混合物濃縮并將殘余物吸收于DCM中。將有機(jī)相用4%濃度的LiCl溶液洗滌三次，用水洗滌一次，用MgS04干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將由此獲得的粗產(chǎn)物(5卯mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化即進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。LCMS麗Rt:1.25min[M+H+]:457.219c)三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-6-甲酸曱基酰胺將590mg(7-乙氧基-6-曱基氨基曱?；?2H-咪唑并[l，5-a]吡啶-3-叉基)氨基曱酸9H-芴-9-基曱基酯(19b，粗產(chǎn)物)溶解于25ml二曱基乙酰胺中并用573mg(1.55mmol)2-溴-l-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)乙酮(按照WO2004/078721制備)處理。將該溶液在70。C下攪拌3小時。在RT下靜置過夜后，將其在95。C下再攪拌2小時。然后分離出溶劑，將粗產(chǎn)物在制備型HPLC上純化兩次，其后，可分離出63.5mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt(方法B):1.52min[M+H+]:524.2實施例20三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-5-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[l，5-a]吡咬-7-甲酸乙基酯20a)2-羥基-6-甲基異煙酸乙基酯將20.0g(130.6mmol)2-羥基-6-甲基異煙酸溶解于200ml乙醇中并用20ml濃H2S04處理。在將該反應(yīng)混合物回流2小時后，從中除去溶劑。將殘余物吸收于NaHC03溶液中并用DCM萃取三次。將合并的有機(jī)相用Na2S04干燥并濃縮，分離出20.1g標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:0.82min[M+H+182.220b)2-曱氧基-6-甲基異煙酸乙基酯將20.0g(111.4mmol)2-羥基-6-曱基異煙酸乙基酯(20a)混懸于330ml曱苯中。在加入36.54g(132.5mmol)Ag2C03和23.5g(165.6mmol)碘曱烷后，將該混合物在KPG攪拌下加熱至100。C。在4小時后，使反應(yīng)混合物冷卻至RT并用硅藻土對其進(jìn)行過濾。將濾液用水洗滌兩次，用Na2S04干燥并濃縮，分離出16.9g微黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.49min[M+H+]:196.220c)2-溴甲基-6-甲氧基異煙酸乙基酯將16.9g(86.6mmol)2-曱氧基-6-曱基異煙酸乙基酯(19b)溶解于四氯化碳中并在加入16.18g(90.9mmol)N-溴琥珀酰亞胺和0.28g(1.73mmol)AIBN后將其加熱至回流。在回流3小時并在RT下靜置過夜后，再加入7.7g(43.3mmol)N-溴琥珀酰亞胺，將混合物回流3小時。在冷卻至RT后，將其用DCM稀釋，用飽和NaHC03溶液洗滌兩次，用水洗滌一次，用MgS04干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物在制備型HPLC上進(jìn)行純76化。將產(chǎn)物級分減壓除去乙腈并將水溶液用DCM萃取。將有機(jī)相用MgS04干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，分離出10.95g標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:1.65min[M+H+]:274.120d)2-氨基甲基-6-曱氧基異煙酸乙基酯首先將6.72g(47.9mmol)六亞曱基四胺(烏洛托品)引入到250ml氯仿中，在0'C下滴加10.95g(39.95mmol)2-溴曱基-6-甲氧基異煙酸乙基酯(20c)在氯仿中的溶液。將該混合物在RT下攪拌4.5小時，其后，再加入3.36g(24.0mmol)六亞甲基四胺(烏洛托品)。在RT下再靜置60小時后，減壓蒸餾掉溶劑，將殘余物溶解于500ml乙醇中。加入50ml濃HC1并將該混合物在RT下攪拌2小時。在加入另外30ml濃HC1并在RT下攪拌過夜后，減壓除去溶劑。將殘余物吸收于DCM中并用K;jC03小心處理至再也觀察不到產(chǎn)氣。隨后，將其用飽和K2C03溶液洗滌兩次，將有機(jī)相用MgS04干燥并濃縮。將由此獲得的粗產(chǎn)物(7.60g)不經(jīng)進(jìn)一步純化即進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。LCMS畫Rt:0.74min[M+H+211.220e)N-(4-乙氧基羰基-6-曱氧基吡啶-2-基甲基)-N，-(芴-9-基甲氧基羰基)硫脲將6.67g(31.7mmol)2-氨基曱基-6-甲氧基異煙酸乙基酯(20d)溶解于175ml曱苯中，在RT下用8.93g(281.3mmol)異硫氰酸芴-9-基曱氧基羰基酯處理。在15分鐘后，將所得的沉淀濾出并在50。C下干燥，分離出4.6g標(biāo)題化合物。將濾液濃縮，將殘余物吸收于DCM中并用水洗滌三次。將有機(jī)相用MgS04干燥并濃縮。將由此獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜處理(庚烷/乙酸乙酯90:10—75:25)，可進(jìn)一步分離出8.1g標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:2.21min[M+H+492.020f)3-亞氨基-5-甲氧基-2，3-二氬咪唑并[1，5-^吡咬-7-甲酸乙基酯將1.17g(2.38mmol)N-(4-乙氧基羰基-6-甲氧基吡淀-2-基甲基)-N，-(芴-9-基曱氧基羰基)硫脲(20e)用491mg(2.38mmol)位于25ml曱苯中的DCC處理并回流6小時。在RT下靜置過夜后，從該混合物中除去溶劑并將殘余物在硅膠上進(jìn)行色鐠處理(庚烷/乙酸乙酯75:254乙酸乙酯/甲醇卯:IO)，可分離出88mg標(biāo)題化合物。LCMS-Rt:0.81min[M+H+236.220g)三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-5-曱氧基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-7-曱酸乙基酯將88mg(0.37mmol)3-亞氨基-5-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[l，5-al吡啶-7-曱酸乙基酯(20f)溶解于4ml二曱基乙酰胺中并用138.5mg(0.37mmol)2-溴-l-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)乙酮(按照WO2004/078721制備)在2ml二曱基乙酰胺中的溶液處理。在RT下24小時后，將該混合物減壓除去溶劑，將殘余物在制備型HPLC上進(jìn)行純化，可分離出61mg標(biāo)題化合物。LCMS匿Rt(方法B):1.66min[M+H+525.3藥理學(xué)實施例PARI測定法PARl-介導(dǎo)的血小板聚集的抑制在96孔格式板中，在TRAP(凝血酶-受體活化肽)誘導(dǎo)的血小板聚集中進(jìn)行物質(zhì)的藥理學(xué)試驗。為此，將健康志愿者的血液取樣到20ml的注射器中，該注射器預(yù)先一皮加入了2ml3.13。/。濃度的檸檬酸鈉溶液。在150xg下離心20-分鐘后，將富含血小板的血漿(PRP)分離出來并以1piPGE1溶78液(500ng/ml的乙醇溶液)/mlPRP的量進(jìn)行處理。在RT下孵育5分鐘后，將其在120xg下離心15分鐘以除去白細(xì)胞。將不含白細(xì)胞的PRP以5ml/份分批轉(zhuǎn)移到15ralPP管中并在360xg下離心15分鐘以使血小板沉淀。隨后，潷析出血漿，將得自5mlPRP的血小板沉淀重新混懸于1mlTyrode(120mMNaCl，2.6mMKCl，12mMNaHC03，0.39mMNaH2P04xH20，10mMHEPES，0.35%BSA，5.5mM葡萄糖，pH7.4)中并用Tyrode調(diào)節(jié)至3xl()5/《效升01)的血小板計數(shù)。然后將13ml這種細(xì)胞混懸液用866pi10mMCaCl2溶液處理，以每孔120jil的量將其吸移到96孔板中，在該96孔板的孔中預(yù)先已經(jīng)加入了15pl供試物質(zhì)。在RT下在黑暗中孵育30分鐘后，加入15piTRAP溶液(70-100inM)作為激動劑，在SpectraMax340中在37。C下振搖20分鐘，在650nm下記錄動力學(xué)。計算陰性對照(Tyrode/DMSO)和陽性對照(15^激動劑/DMSO)的曲線下面積并將差異定義為100%值。將供試物質(zhì)以系列稀釋物的形式吸移，一式兩份地進(jìn)行測定，同樣測定各物質(zhì)濃度的AUC，計算與對照相比的AUC抑制y。。通過該％抑制，按照4參數(shù)方程借助非線性回歸分析計算IC50。表2給出了結(jié)果。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式和/或這些形式的任何比例的混合物、和/或式I化合物的生理可耐受的鹽，其中R1、R2、R3和R4相同或不同并彼此獨立地是1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C6-C14)-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，2)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C6-C14)-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中-(C6-C14)-芳基和Het是未被取代的或者另外被R15單-、二-或三-取代，3)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-R11，其中R11是3)1)氫原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，3)3)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，3)4)-(C0-C4)-亞烷基-Het或3)5)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，4)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-O-R11，其中R11如上面所定義，5)-(C0-C4)-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是5)1)氫原子，5)2)-(C1-C6)-烷基，5)3)-(C1-C3)-氟烷基，5)4)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，5)5)-(C0-C4)-亞烷基-Het或5)6)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，6)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，7)-(C0-C4)-亞烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，8)-(C1-C3)-氟烷基，9)-O-(C1-C3)-氟烷基，10)-SO2-CH3，11)-SO2-CF3，12)-NO2，13)-CN，14)-OH，15)＝O，16)氫原子或17)鹵素，R10和R15相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(C1-C4)-烷基，3)-O-(C1-C4)-烷基，4)-(C1-C3)-氟烷基，5)-O-(C1-C3)-氟烷基，6)-(C0-C4)-亞烷基-N(R16)(R17)，其中R16和R17彼此獨立地是氫原子或-(C1-C6)-烷基，7)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，8)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，9)-(C0-C4)-亞烷基-Het，10)-OH，11)＝O，12)-NO2，13)-CN，14)鹵素，15)-SO2-(C1-C4)-烷基或16)-SO2-(C1-C3)-氟烷基，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或被-(C1-C4)-烷基、-(C6-C14)-芳基、Het、-(C3-C6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，3)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，4)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未被取代的或被-(C1-C4)-烷基、-(C6-C14)-芳基、Het、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-C(O)-O-R16、-C(O)-N(R16)(R17)、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R16和R17如上面所定義，5)-SF5，6)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C6-C14)-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，8)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-R11，其中R11如上面所定義，9)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-O-R11，其中R11如上面所定義，10)-(C0-C4)-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，11)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，12)-(C0-C4)-亞烷基-N(R12)-C(O)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，13)-(C1-C3)-氟烷基，14)-O-(C1-C3)-氟烷基，15)-SO2-CH3，16)-SO2-CF3，17)-NO2，18)-CN，19)-OH或20)鹵素，或R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四-至八-元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成二環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)部分是未被取代的或被-(C1-C4)-烷基、-(C6-C14)-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH或甲氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代。2.權(quán)利要求l中所述的式I化合物，其中Rl、R2、R3和R4相同或不同并彼此獨立地是1)-(CrC6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH、甲氧基、-(0<:14)-芳基或Het彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中芳基選自苯基、萘基、蒽基和芴基并且其中芳基是未被取代的或被R15單-、二-或三-取代，其中Het選自吖淀基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙咬基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并瘞吩基、苯并5惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異嗜、唑基、苯并異噻唑基、^t唑基、4aH-呼唑基、味淋基、奮峻啉基、壹啉基、4H-壹溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氬喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噢吩基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二5惡烷基、2H，6H-l，5，2-二噻。秦基、呋喃基、吹咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-"引哇基、二氫吲咮基、吲嗪基、丐1哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、異噁唑烷基、2-異嗜、唑啉基、嗎啉基、萘咬基、八氫異壹啉基、1，2，3-噁二唑基、1,2，4-噴、二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-巧惡二唑基、5惡唑烷基、噁唑基、橋氧硫雜環(huán)戊烷基、嘧咬基、菲啶基、菲咯啉基、吩噪基、吩瘞嗓基、氧硫雜蒽基、吩巧悉溱基、肽*基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡。秦基、吡唑烷基、p比哇啉基、p比哇基、歧p秦基、吡p定并巧惡峻基、吡，定并咪唑基、吡啶并瘞唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、p比咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫吹喃基、四氫異壹啉基、四氫壹啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1，2，3-漆二唑基、1,2,4-蓉二唑基、1，2，5-噢二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并？惡唑基、噻吩并吡咯基、噻汾并吡咬基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、疏代嗎啉基、三漆基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和o占噸基并且其中Het是未被取代的或另外被R15單-、二-或三-取代，2)-0-((^-<:6)-垸基，其中烷基是未被取代的或被-(CVC")-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、卣素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中Het和芳基如上面所定義，3)-((:0-(:4)-亞烷基-(:(0)-議11，其中rii是3)1)氫原子，3)2)-(d-C6)-烷基，3)3)-((:0-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，3)4)-(0)-(:4)-亞烷基-1161，其中Het如上面所定義，或3)5)-((:。-<:4)-亞烷基-(<:3-(:6)-環(huán)烷基，4)-((:0-(:4)-亞烷基-(:(0)-0-1111，其中Rii如上面所定義，5)-(<:0-(:4)-亞烷基-(1112)-1113,其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是5)1)氫原子，5)2)-(<^-<:6)-烷基，5)3)-(d-C3)-氟烷基，5)4)-(0>-<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，5)5)-(0)-<:4)-亞烷基-1161，其中Het如上面所定義，或5)6)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，6)-((:0-(:4)-亞烷基-<:(0)-1\(1112)-1113,其中Ri2和Ri3相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，7)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-C(0)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，8)-(d-C3)-氟烷基，9)-0-(CrC3)-氟烷基，10)-S02-CH3，11)-S02-CF3,12)-N02，13)-CN,14)-OH,15)=0，16)氫原子或17)鹵素，R10和R15相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(d-C4)-烷基，3)-0-(d-C4)-烷基，4)-((^-(:3)-氟烷基，5)-0-(d-C3)-氟烷基，6)-(Co-C4)-亞烷基-N(R16)(R17),其中R16和R17彼此獨立地是氫原子或-(CrC6)-烷基，7)-(0)-<:4)-亞烷基-((:6-(:14)-芳基，其中芳基如上面所定義，8)-(<:()-(:4)-亞烷基-((:3-(:6)-環(huán)烷基，9)-(C。-C4)-亞烷基-Het，其中Het如上面所定義，10)-OH，11)=0，12)-N02，13)-CN,14)鹵素，15)-802-(<^-<:4)-烷基或16)-802-(<:1-(:3)-氟烷基，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(0)-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基是未被取代的或被-(C廣CO-烷基、-(<>(:14)-芳基、Het、畫(C3-C6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中芳基和Het如上面所定義，3)-(<:。-(:4)-亞烷基-(<:3-(:6)-環(huán)烷基，4)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未被取代的或被-(C廣C4)-烷基、-(C6-C14)-芳基、Het、-(C3-C6)-環(huán)烷基、國C(0)-0-R16、-C(0)-N(R16)(R17)、卣素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中R16和R17如上面所定義，其中芳基和Het如上面所定義，5)-SF5，6)-(<:1《6)-烷基，其中烷基是未被取代的或被鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，7)-O-(d-Cs)-烷基，其中烷基是未被取代的或被-(CVC")-芳基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、Het、囟素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代，其中芳基和Het如上面所定義，8)-(C。-C4)-亞烷基-C(0)-R11，其中Rll如上面所定義，9)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-0-R11，其中R11如上面所定義，10)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-R13，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，11)-(0)-(:4)-亞烷基-(:(0)-~(1112)-1113，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地如上面所定義，12)-(Co-C4)-亞烷基-N(R12)-C(0)-R13，其中R12和R13相同或不同并4皮此獨立地如上面所定義，13)-(<:1-<^3)-氟烷基，14)-0-((:1-(:3)-氟烷基，15)-S02CH3，16)-S02-CF3，17)-N02，18)-CN，19)-OH或20)卣素，或R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四_至八_元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成選自苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異^i唑、苯并[1，3I間二氧雜環(huán)戊烯、苯并呋喃基、苯并噻唑、苯并異巧惡唑、苯并噻吩、苯并噻吩、苯并[1，3氧硫雜環(huán)戊烯、苯并^惡唑、苯并噢唑、苯并三峻、會唑淋、會哇酮、會啉、4H-喹嗪、喹喔啉、色滿、色烯、噌啉、2，3-二氫苯并[l，4j二氧雜環(huán)己烯、2,3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫-異苯并呋喃、3，4-二氫-2H-苯并[1，4H惡i秦、2,3-二氫苯并^惡唑、2，3-二氫苯并噻唑、1，3-二氫苯并[c]噻吩、2，3-二氫-苯并[b噻吩、吲唑、吲哚、二氫吲咮、異苯并呋喃、異全啉、異色滿、異吲唑、異吲哚、異二氫吲哚、7-氧雜二環(huán)[4.2.0辛-1，3，5-三烯、酞溱、2,3，4，5-四氫-lH-苯并[b氮雜萆、6，7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜苯并環(huán)庚三烯、3，4,5，6-四氫-2H-苯并[b][l，4嗜、唑啉、四氫會啉、1，2，3,4-四氬壹喔啉或四氫異會啉的二環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)部分是未被取代的或被-(d-C4)-烷基、-(<:6-(:14)-芳基、-((:3-<:6)-環(huán)烷基、鹵素、-NH2、-OH或曱氧基彼此獨立地單-、二-或三-取代。3.權(quán)利要求1或2中所述的式I化合物，其中Rl、R2、R3和R4相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(d-C4)-烷基，3)-O-(d國CO-烷基，4)-(0)-<:4)-亞烷基-<:(0)-]\(議12)-1113，其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是氫原子或-(d-C4)-烷基，5)-(CrC3)-氟烷基，6)-(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-(d-C4)-烷基或7)=0，8)鹵素，R10是l)氫原子，2)-(d-C4)-烷基，—3)-(<:0-<:4)-亞烷基-((:3-<:6)-環(huán)烷基或4)-(Q-C4)-亞烷基苯基，R5、R6、R7、R8和R9相同或不同并彼此獨立地是1)氫原子，2)-(<:1-(:3)-氟烷基，3)鹵素，4)-O-CCrCO^^,5)-OH，6)-(d-C4)-烷基，7)-SF5，8)-(<:0-(:4)-亞烷基-]\11-<:(0)-(<:1-(:3)-氟烷基，9)-(0(:4)-亞烷基-1\(1^12)-1113,其中R12和R13相同或不同并彼此獨立地是氫原子或-(d-co-烷基，或10)-(Co-C4)-亞烷基-Het,其中Het選自嗎啉基或吡咯烷基并且是未被取代的或被-(d-CO-烷基、=0或-NH2彼此獨立地單-或二-取代，或3.R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9與它們所鍵合的環(huán)原子一起形成四-至八-元雜環(huán)，該雜環(huán)與該雜環(huán)所稠合的苯環(huán)一起形成選自2，3-二氫-苯并l，4j二氧雜環(huán)己烯、苯并[1，3I間二氧雜環(huán)戊烯、3,4-二氫-2H-苯并[1，4唾、溱、2，3，4，5-四氫-lH-苯并[b氮雜萆、四氫會啉、四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹喔啉或6，7，8，9-四氫-5-氧雜-9-氮雜苯并環(huán)庚三烯的二環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)部分是未被取代的或被-(C!-C4)-烷基或卣素單-或二-取代。4.權(quán)利要求1至3中一項或多項所述的式I化合物，其是化合物1-(3,5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a]吡啶-2-基)乙酮，2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-al吡啶-2-基)-l-(3-五氟硫基苯基)乙酮，2-(l-環(huán)丙基-3-亞氨基咪唑并[l,5-a吡啶-2-基)-l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮，l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-l-苯基咪唑并[l,5-a]吡啶-2-基)乙酮，l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[l，5-al吡啶-2-基)乙酮，氫溴酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[1，5-a吡。定-2-基)乙酮，1-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-7-三氟甲基咪唑并1，5-3吡啶-2-基)乙酮，氫溴酸鹽形式的l-(3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-(3-亞氨基-7-三氟曱基咪唑并1,5-3吡咬-2_基)乙酮，2-[2-(3,5-二-叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[1，5-a吡啶-6-曱酸甲基酯，2-2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基I-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[1，5-a吡啶-6-甲酸甲基酯，1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1，5-3]吡啶-2-基)乙酮，l-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-(3-亞氨基-8-曱基咪唑并[l,5-a吡啶-2-基)乙酮，1-(3-二曱基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[l，5-a吡啶-2-基)乙酮，2-[2-(8-叔丁基-4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4喁、溱-6-基)-2-氧代乙基l-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-6-曱酸曱基酰胺，2-[2-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-7-氯-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[1，5-a]吡咬-6-曱酸曱基酰胺，三氟乙酸鹽形式的2，2，2-三氟-N-(3-[2-(3-亞氨基咪唑并l，5-a吡啶-2-基)乙?；?5-五氟硫基苯基}乙酰胺，三氟乙酸鹽形式的1-(3-溴-4-曱氧基-5-三氟曱基苯基)-2-(3-亞氨基咪唑并[1,5-a]吡咬-2-基)-乙酮，三氟乙酸鹽形式的2-(3-亞氨基咪唑并[l,5-a吡啶-2-基)-l-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基)乙酮，三氟乙酸鹽形式的6-乙氧基-3-亞氨基-2-[2-(3-甲基氨基-5-五氟硫基苯基)-2-氧代乙基-2，3-二氫-lH-咪唑并[l,5-al吡咬-5-酮，三氟乙酸鹽形式的2-2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-6-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫-lH-咪唑并[l，5-a]吡咬-5-酮，三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-7-乙氧基-3-亞氨基-2，3-二氫咪唑并[l，5-a吡啶-6-曱酸曱基酰胺或三氟乙酸鹽形式的2-[2-(3-4又丁基-4-曱氧基-5-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙基-3-亞氨基-5-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，5-3]吡啶-7-曱酸乙基酯。5.—種藥物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的式I化合物以及藥學(xué)上合適的和生理可耐受的基質(zhì)、添加劑和/或其它活性成分和賦形劑。6.權(quán)利要求1至4中一項或多項所述的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、二級預(yù)防和治療伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化變化的所有該類疾病。7.權(quán)利要求6中所述的用途，其包括心肌梗塞、心絞痛和其它形式的急性冠狀動脈綜合征、中風(fēng)、外周血管障礙、深靜脈血栓形成、肺栓塞、由心律失常造成的栓塞或血栓形成事件、心血管事件如血管再生成和血管成形術(shù)以及類似干預(yù)如支架植入和分流手術(shù)后的再狹窄，或者降低手術(shù)干預(yù)如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)或?qū)е卵号c外來表面接觸的干預(yù)后的血栓形成風(fēng)險，如在透析患者和具有留置導(dǎo)管的患者中，或者彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒癥和伴有炎癥的其它血管內(nèi)事件、動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征以及它們的后遺癥、腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移、炎性和變性性關(guān)節(jié)障礙如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病、止血系統(tǒng)的障礙如纖維蛋白沉積、肺的纖維化變化如慢性阻塞性肺疾病、成人型呼吸窘迫綜合征或眼手術(shù)后眼的纖維蛋白沉積，或者預(yù)防和/或治療瘢痕形成。8.制備權(quán)利要求l至4中一項或多項所述的式I化合物的方法，其包括a)將式II化合物與式III化合物在存在堿和溶劑的情況下反應(yīng)，得到式I化合物，所述式II化合物是其中基團(tuán)R5、R6、R7、R8和R9如式I中所定義，Y是氯、溴、甲磺酸酯基或曱苯磺酸酯基，所述式III化合物是b)將式VII化合物與其中Z是甲苯磺酸酯基或溴的化合物Z-CN在存在堿的情況下反應(yīng)，得到式I化合物，所述式VII化合物是其中基團(tuán)Rl至R10如式I中所定義，或者c)將按照方法a)或b)制得的式I化合物以游離形式分離出來，或者使其從生理不可耐受的鹽中釋放出來，或者在存在酸性或堿性基團(tuán)的情況下，將其轉(zhuǎn)化成生理可耐受的鹽，或者d)通過與對映異構(gòu)純的酸或堿形成鹽、在手性固定相上進(jìn)行色譜處理或用對映異構(gòu)純的手性化合物如氨基酸進(jìn)行衍生化、對由此獲得的非對映異構(gòu)體進(jìn)行分離和裂解手性輔助基團(tuán)來將因其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映異構(gòu)形式或非對映異構(gòu)形式出現(xiàn)的按照方法a)或b)制得的式I化合物或式I化合物的合適前體分離成純對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。9.制備權(quán)利要求8中所述的式VII化合物的方法，其中將式VIII化合物與式IX化合物在存在堿和溶劑的情況下反應(yīng)，得到式I化合物，所述式VIII化合物是其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和R10如式I中所定義，Y是氯、溴、曱磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，所述式IX化合物是10.制備其中Y是Br且基團(tuán)R5、R6、R7、R8或R9之一是五氟硫基的權(quán)利要求8中所述的式II化合物的方法，其中a)用溴化試劑將式Xa化合物轉(zhuǎn)化成式II化合物，所述式Xa化合物是其中基團(tuán)R5、R6、R7、R8或R9之一是五氟硫基，其它R5、R6、R7、R8和R9基團(tuán)如式I中所定義，或者b)將式XIa化合物用溴化試劑處理，隨后在存在酸的情況下轉(zhuǎn)化成式II化合物，所述式XIa化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中基團(tuán)R5、R6、R7、R8或R9之一是五氟硫基，其它R5、R6、R7、R8和R9基團(tuán)如式I中所定義，W是亞乙基、亞丙基或亞丁基，或者與基團(tuán)-O-C-O-—起形成5、6或7個環(huán)成員的1,3-二氧代環(huán)。11.制備其中R6是五氟硫基、R8是二曱基胺且基團(tuán)R5、R7和R9如式I中所定義的權(quán)利要求IO中所述的式Xa化合物的方法，其中a)將式XIVa化合物b)將所得的式XIIIa化合物在氮上二曱基化并用亞硫酰氯將該羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯，隨后與O，N-二曱基羥胺反應(yīng)，得到式XIIa化合物，和首先硝化，隨后用氫還原得到式XIIIa的胺,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>c)用曱基溴化鎂將所得的式XIIa化合物轉(zhuǎn)化成式Xa化合物。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗血栓形成活性、特別是抑制蛋白酶-活化受體1(PAR1)的式(I)的化合物、其制備方法和其作為藥物的用途。文檔編號C07D471/04GK101495478SQ200780027992公開日2009年7月29日申請日期2007年7月18日優(yōu)先權(quán)日2006年8月2日發(fā)明者A·霍夫邁斯特,J·采奇,U·海內(nèi)爾特申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司