專利名稱：：短效苯并二氮雜鹽及其多晶型的制作方法短效苯并二氮雜萆鹽及其多晶型本發(fā)明涉及短效苯并二氮雜萆的鹽，和該鹽作為藥物，尤其是用于鎮(zhèn)靜或催眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥目的的用途。歐洲專利號1，183，243描述了包括羧酸酯結(jié)構(gòu)部分的短效苯并二氮雜萆并且通過非特異性組織酯酶鈍化。器官非依賴性清除機(jī)理預(yù)測是這些苯并二氮雜革的特性，從而提供更可預(yù)測和可再現(xiàn)的藥效分布型。該化合物適合于治療目的，包括鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥目的。該化合物是短效CNS抑制劑，它們可用于按以下臨床設(shè)定中靜脈內(nèi)地給藥圍手術(shù)期事件中的手術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜；在施用其它麻醉劑或止痛劑之前和/或同時，作為用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持的組分；ICU鎮(zhèn)靜。EP1，183，243中公開的化合物之一(在實施例Ic-8，36頁)是3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[l，2-a[1，4]苯并二氮雜萆-4-基]丙酸甲酯，如下面通式(I)所示雖然通式(I)的游離堿當(dāng)在5。C下儲存時穩(wěn)定，但是觀察到在405"€/75%相對濕度(開放)下儲存的樣品潮解，顏色變成黃色到橙色，并且相對于初始含量顯示顯著的含量降低(參見下面實施例l)。現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物形成高度結(jié)晶的單(苯并磺酸)苯磺酸鹽，它們?nèi)菀椎貜囊欢ǚ秶乃幬锟山邮艿娜軇╇x析并且顯示良好的熱穩(wěn)定性、低的吸濕性和高的水溶性。根據(jù)本發(fā)明，提供了以下通式(I)的化合物的苯磺酸鹽。優(yōu)選地，該鹽是結(jié)晶鹽。優(yōu)選地，該結(jié)晶鹽具有1:1的通式(I)的化合物苯磺酸鹽的化學(xué)計量。苯磺酸鹽的多晶型物的制備和表征在下面實施例中描述。根據(jù)本發(fā)明，提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物(在此表示為苯磺酸鹽1型)，它顯示在大約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14,4、14.7或15.6度26處包括特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。優(yōu)選地，該苯磺酸鹽1型結(jié)晶多晶型物顯示在大約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7和15.6度26處包括特征峰的XRPD圖案。更優(yōu)選，苯磺酸鹽1型結(jié)晶多晶型物顯示XRPD圖案，該XRPD圖案在7.25(10.60)、7.84(72.60)、9.36(12.10)、12.13(32.50)、14.06(48.50)、14.41(74.30)、14.70(50.70)、15.60(26.90)[角度26度(百分率相對強(qiáng)度)]處包括特征峰。優(yōu)選地，苯磺酸鹽1型結(jié)晶多晶型物在187-204X:、優(yōu)選大約191-192匸的范圍中具有差示掃描量熱法(DSC)開起始熔融溫度。1型的晶體結(jié)構(gòu)在190K處解析(R因數(shù)為6.3)。I型具有1:1的化合物苯磺酸鹽的化學(xué)計量。它的結(jié)晶學(xué)不對稱單元包含兩個獨立的化合物分子和兩個苯磺酸鹽分子。該兩個獨立的化合物分子在咪唑環(huán)上是羊質(zhì)子化的。該晶體結(jié)構(gòu)具有以下單晶尺寸a=7.6868A，b=29.2607A，c=12.3756A，a=90。，|3-97.7880。，y-90。和P2,的空間群。該晶體結(jié)構(gòu)在實施例9中進(jìn)行了更詳細(xì)地描述，并且結(jié)晶學(xué)坐標(biāo)在表17中給出。1型的鍵長和角度分別在表19和20中給出。根據(jù)本發(fā)明，提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物包含具有以下單晶尺寸的晶體a-7.6868A，b=29.2607人，c=12.3756A，a-90。，|3=97.7880。，y=90。。根據(jù)本發(fā)明還提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有由表17所示的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)限定的晶體結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽，它具有分別如表19和20所示的鍵長和角度。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物(在此表示為苯磺酸鹽2型)，它顯示在大約8.6、10.5、12.0、13.1、14.4或15.9度26處包括特征峰的XRPD圖案。優(yōu)選地，該苯磺酸鹽2型結(jié)晶多晶型物顯示在大約8.6、10.5、12.0、13.1、14.4和15.9度26處包括特征峰的XRPD圖案。更優(yōu)選，苯磺酸鹽2型結(jié)晶多晶型物顯示XRPD圖案，該XRPD圖案在8.64(17.60)、10.46(21.00)、12.03(22.80)、13.14(27.70)、14.42(11.20)、15.91(100.00)[角度26度(百分率相對強(qiáng)度)]處包括特征峰。優(yōu)選地，苯磺酸鹽2型結(jié)晶多晶型物在170-20(TC的范圍中、優(yōu)選在大約180X:具有差示掃描量熱法(DSC)起始熔融溫度。2型的晶體結(jié)構(gòu)在190K處解析(R因數(shù)為3.8)。2型具有1:1化合物苯磺酸鹽的化學(xué)計量。它的結(jié)晶學(xué)不對稱單元包含一個化合物分子和一個苯磺酸鹽分子。該化合物分子在咪唑環(huán)上是單質(zhì)子化的。該晶體結(jié)構(gòu)具有以下單晶尺寸a=8.92130A，b-11.1536A，c=25.8345A，a-90。，p=90。，</-90°和P2A2!的空間群。該晶體結(jié)構(gòu)在實施例10中進(jìn)行了更詳細(xì)地描述，并且結(jié)晶學(xué)坐標(biāo)在表18中給出。2型的鍵長和角度分別在表21和22中給出。根據(jù)本發(fā)明，提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物包含具有以下單晶尺寸的晶體a=8.92130A，b=11.1536A，c=25.8345A，oc=90。，p-90。，r90。。根據(jù)本發(fā)明還提供了通式U)的化合物的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有由表18所示的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)限定的晶體結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽，它具有分別如表21和22所示的鍵長和角度。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物(在此表示為苯磺酸鹽3型)，它顯示在大約7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4或17.7度26處包括特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。優(yōu)選地，苯磺酸鹽3型結(jié)晶多晶型物顯示在大約7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4和17.7度26處包括特征峰的XRPD圖案。更優(yōu)選，苯磺酸鹽3型結(jié)晶多晶型物顯示XRPD圖案，該XRPD圖案在7.61(65.70)、11.19(33.20)、12.38(48.70)、14.63(30.60)、15.18(33.20)、16.40(29.60)、17.68(51.30)[角度26°(百分率相對強(qiáng)度)]處包括特征峰。優(yōu)選地，苯磺酸鹽3型結(jié)晶多晶型物在195-205°C、優(yōu)選大約200-201X:的范圍中具有差示掃描量熱法(DSC)起始熔融溫度。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物(在此表示為苯磺酸鹽4型)，它顯示在大約7.6、10.8、15.2、15.9或22.0度26處包括特征峰的XRPD圖案。優(yōu)選地，該苯磺酸鹽4型結(jié)晶多晶型物顯示在大約7.6、10.8、15.2、15.9和22.0度26處包括特征峰的XRPD圖案。優(yōu)選地，苯磺酸鹽4型結(jié)晶多晶型物顯示XRPD圖案，該XRPD圖案在7.62(83.50)、10.75(14.70)、15.17(37.80)、15.85(28.70)、22.03(100)[角度26。(百分率相對強(qiáng)度)]處包括特征峰。優(yōu)選地，苯磺酸鹽4型結(jié)晶多晶型物在180-185X:的范圍中、優(yōu)選在大約182C具有差示掃描量熱法(DSC)起始熔融溫度。優(yōu)選的鹽是基于形成的穩(wěn)固性、產(chǎn)率、純度和化學(xué)和固體形狀穩(wěn)定性的苯磺酸鹽1型。根據(jù)本發(fā)明還提供了通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的制造方法，該方法包括使通式(I)的化合物的游離堿與苯磺酸反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明還提供了本發(fā)明的鹽的制造方法，該方法包括使通式(I)的化合物的游離堿與苯磺酸在溶液中接觸以引起該苯磺酸鹽的沉淀的形成。優(yōu)選地，該方法還包括離析該沉淀。優(yōu)選地，將游離堿溶于曱苯、乙醇、乙酸乙酯、MtBE、二氯甲烷(DCM)、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲醇或丙酮。更優(yōu)選，將游離堿溶于甲苯或乙酸乙酯。優(yōu)選地，將苯磺酸溶于乙醇。苯磺酸鹽1型可以如下制備使通式(I)的化合物的游離堿在曱苯、乙酸乙酯、丙酮、乙酸異丙酯或甲酸乙酯中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸以引起該鹽的沉淀的形成。根據(jù)本發(fā)明還提供可通過上述方法獲得的通式(I)的化合物的苯磺酸鹽。苯磺酸鹽2型可以如下制備使通式(I)的化合物的游離堿在甲醇中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸以引起該鹽的沉淀的形成。優(yōu)選地，將該混合物冷卻到小于環(huán)境溫度(例如4。C)。根據(jù)本發(fā)明還提供可通過上述方法獲得的通式(I)的化合物的苯磺酸鹽。苯磺酸鹽3型可以如下制備用l型為由l型從乙酸乙酯/乙醇的結(jié)晶產(chǎn)生的體液播種。優(yōu)選地，將該液體冷卻到小于環(huán)境溫度(例如)。在一個實施方案中，苯磺酸鹽3型可以如下制備用通式(I)的化合物的苯磺酸鹽1型結(jié)晶鹽為濾液播種，該濾液是與通過使通式(I)的化合物在乙酸乙酯中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸而形成的沉淀分離的濾液，以制備苯磺酸鹽3型結(jié)晶多晶型物。根據(jù)本發(fā)明還提供可通過上述方法中任一種獲得的通式(I)的化合物的苯磺酸鹽。苯磺酸鹽4型可以通過使苯磺酸鹽1型從乙酸異丙酯/乙醇、優(yōu)選40%乙酸異丙酯/乙醇重結(jié)晶來制備。根據(jù)本發(fā)明還提供可通過上述方法獲得的通式(I)的化合物的苯9磺酸鹽。本發(fā)明的鹽還可以如下制備使通式(I)的化合物的苯磺酸鹽從適合的溶劑、或從適合的溶劑/反溶劑或溶劑/助溶劑混合物結(jié)晶。如果合適，可以將該溶液或混合物冷卻和/或蒸發(fā)以實現(xiàn)結(jié)晶。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其中存在極性(例如乙腈水)或親脂性(正壬烷)或兩者(二甲基亞砜1，2-二氯苯)的極端的條件下觀察到2型的結(jié)晶。用于2型結(jié)晶的溶劑的實例是壬烷；曱醇。用于1型結(jié)晶的溶劑/反溶劑混合物的實例是二曱基乙酰胺/曱基異丁基酮；二甲基乙酰胺/四氯乙烯；乙腈/3-曱基丁-1-醇；乙腈/1，2-二氯苯；乙腈/乙酸戊酯；甲醇/3-甲基丁-1-醇；曱醇/甲基異丁基酮；2，2，2-三氟乙醇/l,4-二甲苯；乙醇/曱基異丁基酮；乙醇/1，4-二曱苯；丙-1-醇/1，2-二氯苯；丙-l-醇/四氯乙烯；丙-2-醇/l，2-二氯苯；丙-2-醇/正壬烷；2-甲氧基乙醇/水；2-甲氧基乙醇/乙酸戊酉旨；2-曱氧基乙醇/l，4-二甲苯；四氫呋喃/水；四氫呋喃/3-曱基丁-1-醇；四氫呋喃/l，2-二氯苯；四氫呋喃/乙酸乙酯；四氫呋喃/1，3-二甲苯。用于2型結(jié)晶的溶劑/反溶劑混合物的實例是乙醇/乙酸乙酯；乙醇/甲基異丁基酮；乙醇/對-異丙基苯；二甲亞砜/l，2-二氯苯；乙腈/水；乙醇/1，2-二氯苯；乙醇/四氯乙烯；四氫呋喃/1，2-二氯苯；四氫呋喃/乙酸乙酯。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，使1型從2-曱氧基乙醇/乙酸戊酯結(jié)晶。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，使2型從乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，使2型從甲醇/乙醇結(jié)晶(優(yōu)選通過將通式(I)的化合物的苯磺酸鹽在甲醇/乙醇中的溶液冷卻到小于環(huán)境溫度，例如4X:)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，使3型從乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶(適合地通過將該混合物冷卻到小于環(huán)境溫度，例如4'C)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，使4型從乙酸異丙酯/乙醇結(jié)晶(優(yōu)選通過將通式(I)的化合物的苯磺酸鹽在乙酸異丙酯/乙醇中的溶液冷卻到環(huán)境溫度)。根據(jù)本發(fā)明還提供可通過上述方法中任一種獲得的通式(I)的化合物的苯磺酸鹽。將在下面實施例中詳細(xì)地描述本發(fā)明的鹽的制備方法。本發(fā)明的鹽可以用作藥物，尤其是用于鎮(zhèn)靜或催眠、抗焦慮、肌肉木〉弛或抗驚厥目的。雖然本發(fā)明的鹽作為本體活性化學(xué)品施用是可能的，但是優(yōu)選為其提供藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑以形成藥物組合物。所述栽體、賦形劑或稀釋劑當(dāng)然必須在一定程度上與組合物的其它成分相容并且不能對接受者有害。因此，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的鹽和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括適合于口服、直腸、局部、頰粘膜(例如舌下)和非腸道(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些。優(yōu)選地，本發(fā)明的鹽以用于非腸道給藥(例如，通過溶液的靜脈內(nèi)或肌肉注射給藥)的藥物組合物形式提供。當(dāng)該藥物組合物用于非腸道給藥時，該組合物可以是含水或非水溶液或液體的混合物，它們可以包括抑菌劑、抗氧化劑、緩沖物或其它藥物可接受的添加劑。本發(fā)明的鹽的優(yōu)選配方在pH值2-4的含水酸性介質(zhì)中或在環(huán)糊精(CD)的水溶液中?？梢杂糜谶@些配方的環(huán)糊精是P-CD、特別是SBE7-P-CD的陰離子帶電磺基丁基醚(SBE)衍生物，由CyDex，Inc.以商品名稱Captisol銷售(CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,14(1)，1-104(1997))，或是羥丙基CD，s。本發(fā)明的鹽的另一種優(yōu)選的配方是凍干配方，它除了該鹽之外還包含以下試劑中至少一種抗壞血酸、檸檬酸、馬來酸、磷酸、甘氨酸、甘氨酸鹽酸鹽、丁二酸或酒石酸。這些試劑認(rèn)為可用作緩沖、結(jié)塊或造影劑。在一些情況下，在配方中包括氯化鈉、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮或其它成分可能是有益的。配方(即，酸緩沖物或CD基)的優(yōu)選方法可能取決于特定鹽的物理化學(xué)性能(例如，水溶性、pKa等)。優(yōu)選地該鹽也可以作為凍干固體存在以便與水(用于注射)或右旋糖或鹽溶液重構(gòu)。此類配方通常以單元劑型例如安瓿或一次性噴射器存在。它們還可以按多劑量劑型例如從中可以取出合適劑量的瓶子存在。所有這些配方應(yīng)該是無菌的。根據(jù)本發(fā)明提供在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)的方法，該方法包括對該受試者施用鎮(zhèn)靜或催眠有效量的本發(fā)明鹽。根據(jù)本發(fā)明還提供在受試者中引起抗焦慮的方法，該方法包括對該受試者施用抗焦慮有效量的本發(fā)明鹽。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供在受試者中引起肌肉松弛的方法，該方法包括對該受試者施用肌肉松弛有效量的本發(fā)明鹽。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供在受試者中治療驚厥狀態(tài)的方法，該方法包括對該受試者施用抗驚厥的有效量的本發(fā)明鹽。根據(jù)本發(fā)明還提供鎮(zhèn)靜或催眠量的本發(fā)明鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明還提供本發(fā)明的用于在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)的鹽。根據(jù)本發(fā)明還提供抗焦慮量的本發(fā)明鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中產(chǎn)生抗焦慮狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明還提供本發(fā)明的用于在受試者中產(chǎn)生抗焦慮狀態(tài)的鹽。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供肌肉松弛量的本發(fā)明鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中產(chǎn)生肌肉松弛狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的用于在受試者中產(chǎn)生肌肉放松狀態(tài)的鹽。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供抗驚厥量的本發(fā)明鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中治療驚厥狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的用于在受試者中治療驚厥狀態(tài)的12鹽。受試者適合地是哺乳動物，優(yōu)選人類。用于對人類給藥的適合的藥物非腸道制劑將優(yōu)選包含0.l-20mg/ml在溶液中的本發(fā)明鹽或?qū)τ诙鄤┝啃∑克亩啾丁ｌo脈內(nèi)給藥可以采取丸劑注射或，更適當(dāng)?shù)兀B續(xù)灌輸?shù)男问?。每一受試者的劑量可以改變，然而，本發(fā)明鹽在哺乳動物中獲得鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)的適合的靜脈內(nèi)用量或劑量將是0.01-5.Omg/kg體重，更尤其是0.02-0.5mg/kg體重，上述量基于是活性成分的鹽的重量。本發(fā)明鹽在哺乳動物中獲得抗焦慮狀態(tài)的適合的靜脈內(nèi)用量或劑量將是0.01-5.Omg/kg體重，更尤其是0.02-0.5mg/kg體重，上述量基于是活性成分的鹽的重量。本發(fā)明鹽在哺乳動物中獲得肌肉松馳狀態(tài)的適合的靜脈內(nèi)用量或劑量將是0.01-5.Omg/kg體重，更尤其是0.02-0.5mg/kg體重，上述量基于是活性成分的鹽的重量。本發(fā)明鹽在哺乳動物中治療驚厥狀態(tài)的適合的靜脈內(nèi)用量或劑量將是0.01-5.Omg/kg體重，更尤其是0.02-0.5mg/kg體重，上述量基于是活性成分的鹽的重量。本發(fā)明鹽是短效CNS抑制劑，它們可用于按以下臨床設(shè)定靜脈內(nèi)地給藥圍手術(shù)期事件中的手術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜；在施用其它麻醉劑或止痛劑之前和/或同時，作為用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持的組分；icu鎮(zhèn)靜。在以下實施例中將參照附圖描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，在附圖中圖1示出了通式(I)化合物含量(％相對于初始)對儲存溫度的曲線圖2示出了LJC-039-081-1的差示掃描量熱法(DSC);圖3示出了與LJC-039-081-2(虛線)重疊的UC-039-081-l(實線)的DSC;圖4示出了苯磺酸鹽晶型(l型實線，2型陰影線)的DSC;圖5示出了苯磺酸鹽晶型(1型實線，3型虛線和陰影線)的DSC;圖6示出了UC-039-037-l在T。和T"的色鐠(并且涉及表10中的結(jié)果)；圖7示出了比較在4周穩(wěn)定性研究前后的LJC-039-037-1(苯磺酸鹽)的XRPD;圖8A示出了苯磺酸鹽1型和2型的XRPD對比；圖8B示出了1型和2型的差示掃描量熱法(DSC)覆蓋圖9A示出了苯磺酸鹽1型和3型的XRPD對比，圖9B示出了1型和3型的覆蓋圖10示出了LJC-039-086-1(苯磺酸鹽4型)的DSC;圖ll示出了苯磺酸鹽l型的結(jié)果A)100mg批料LJC-039-037-1的XRPD;B)100mg批料UC-039-037-1的DSC;C)100mg批料LJC-039-037-1的TGA;D)1OOmg批料UC-039-037-1的1HNMR;E)100mg批料LJC-039-037-1的GVS;F)100mg批料LJC-039-037-1的GVS后的XRPD;G)100mg批料LJC-039-037-1在40X:/75%RH下穩(wěn)定后的XRPD;H)lOOmg批料LJC-039-037-1的VT;I)lOOmg批料UC-039-037-1的光偏振顯微鏡檢查；圖12示出了苯磺酸鹽2型的結(jié)果A)lOOmg批料LJC-039-067-8的XRPD;B)100mg批料LJC-039-067-8的DSC;C)在2。C/分鐘的溫變率下的DSC;D)LJC-039-067-8的力NMR;圖13示出了苯磺酸鹽3型的結(jié)果A)IJC-039-081-2(LJC-039-081-1的溶液的第二收獲物)的XRPD;B)LJC-039-081-2的DSC;C)LJC-039-081-2(2匸/分鐘溫變率)的DSC;D)LJC-039-081-2的TGA;E)LJC-039-081-2的^NMR;F)LJC-039-081-2的GVS;G)LJC-039-081-2在GVS后的XRPD;圖14示出了苯磺酸鹽4型的結(jié)果A)IJC-039-086-1的XRPD;B)LJC-039-086-1的DSC;C)LJC-039-086-1的力NMR;圖15示出了苯磺酸鹽的釋放批料的HPLC色譜，接著AgilentChemSUtion報道詳細(xì)結(jié)果；圖16示出了LJC-039-081-1和UC-039-083-1的手性色傳；圖17示出了在通式(I)的化合物苯磺酸的結(jié)晶中觀察到固體晶型的范例圖像(大約4-8mm直徑視野)；圖18示出了l型中不對稱單元的含量；圖19示出了由通式(I)的化合物的苯磺酸鹽(1型)的晶體的單晶X射線衍射測定的分子結(jié)構(gòu)，該晶體從具有由熱橢圓體表示的原子的2-甲氧基乙醇乙酸戊酯溶液生長。僅描繪了特別位于晶體結(jié)構(gòu)中的氫；圖20示出了通過1型中兩個獨立分子采納的構(gòu)象；圖21示出了由1型中一個獨立分子采納的構(gòu)象(頂部)和2型中的構(gòu)象(底部)的對比；圖22示出了沿兩個不同方向觀察的由l型中兩個獨立苯磺酸鹽采納的構(gòu)象的對比；圖23示出了由1型中一個獨立苯磺酸鹽采納的構(gòu)象(頂部)和2型中的構(gòu)象(底部)的對比；圖24示出了沿著結(jié)晶學(xué)a軸(a)、b軸(b)和c軸(c)觀察的由通式(I)的化合物苯磺酸的晶體的單晶X射線衍射測定的晶體結(jié)構(gòu)，該晶體從2-甲氧基乙醇乙酸戊酯溶液生長；圖25示出了1型的短接觸C-0<3.6A、C-C〈3.6A和N-0<3.5A;圖26示出了從1型的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)計算的粉末衍射圖案；圖27示出了對通式(I)的化合物的苯磺酸鹽2型觀察到的板形晶體；圖28示出了2型中的不對稱單元的含量；圖29示出了由通式(I)的化合物苯磺酸鹽2型的晶體的單晶X射線衍射測定的分子結(jié)構(gòu)，該晶體具有由熱橢圓體表示的原子。僅描繪了特別位于晶體結(jié)構(gòu)中的氫；圖30示出了由2型中的獨立分子采納的構(gòu)象；圖31示出了沿著兩個不同方向觀察的由2型中的獨立苯磺酸鹽采納的構(gòu)象；圖32示出了沿著結(jié)晶學(xué)a軸(a)、b軸(b)和c軸(c)觀察的由通式(I)的化合物苯磺酸鹽2型的晶體的單晶X射線衍射測定的晶體結(jié)構(gòu)；圖33示出了2型的短接觸C-0<3.6A，C-C〈3.6A和N-0<3.5A;圖34示出了從2型的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)計算的粉末衍射圖案；圖35示出了通式(I)的化合物苯磺酸鹽l型的原子中心的標(biāo)記；和圖36示出了通式(I)的化合物苯磺酸鹽2型的原子中心的標(biāo)記。實施例1通式(I)的化合物的固態(tài)穩(wěn)定性研究方法/技術(shù)。將精確稱重的2rag通式(I)的化合物放入4-mL透明玻璃螺口小瓶中。在最初和在5'C/環(huán)境相對濕度(AMRH)封閉、30X:/60。/DRH封閉、40X:/75。/。RH開放和60°C/AMRH封閉下儲存34天之后測試樣品。視覺上檢查樣品的外觀。通過表1中的HPLC方法測定通式(I)的化合物含量值。相對于通式(I)的化合物批料U12438/79/1的標(biāo)準(zhǔn)樣品測量％重量/重量(％w/w)值。通過用通式(I)的化合物峰面積除以總峰面積獲得％面積值。16表l.HPLC方法條件柱相-PhenomenexLunaC18(2)長度xi.d-100x4.6咖顆粒尺寸=3jum流動相A=1000:1水/三氟乙酸B=1000:0.5乙腈/三氟乙酸流速1.0mL/分鐘柱溫梯度時間(分鐘)0.0802020.0206025.0206025.1802030.08020檢測波長230mm注射的樣品質(zhì)量1.O)ug,通常注射1jiL在60:40水/乙腈中的1.0mg通式(I)的化合物/mL保留時間通式(I)的化合物在大約7.64分鐘洗脫結(jié)果外觀。表2列出了外觀結(jié)果。表2.通式(I)的化合物外觀數(shù)據(jù)的歸納儲存條件時間點外觀天RT最初乳骨至淡黃色粉末5C/AMRH封閉34乳骨至淡黃色粉末30C/60M封閉34乳骨至淡黃色粉末40C/75。細(xì)開放34小瓶底部上的潮解黃色物質(zhì)60C/AMRH封閉34小瓶底部上的潮解暗黃色至橙色物質(zhì)通式(I)的化合物含量(％w/w)。％w/w含量值(參見表3)顯示過多可變性而檢測到在初始值和在5。C/AMRH封閉，30。C/60。/。RH封閉或40'C/75%RH開放下34天之后測量的那些間的差異。對在60°C/AMRH封閉下儲存34天的樣品測量的平均。/。w/w顯示從初始值降低10y。w/w。通式(i)的化合物含量(％面積)。通式(i)的化合物y。面積含量(參見表3和圖1)在5'C/AMRH封閉下儲存34天后沒有顯示顯著的變化，但是在30。C/6(^RH封閉，40r/75%RH開放或60'C/AMRH封閉下隨樣品的儲存溫度提高而穩(wěn)定地減小。在RRTO.68、0.87和RRT0.90下觀察到主遞減峰，但是色i普圖(它們甚至在初始時也是較復(fù)雜的(23峰))也顯示許多新的小遞減峰(例如在30。C/60。/。RH封閉時，7峰；在60X:/AMRH封閉時13-20峰)。這些觀察結(jié)果暗示多重遞減路徑。在RRT0.68處的遞減試驗性地確定為酯水解產(chǎn)物(通式(I)的化合物的游離酸)。它在40。C/75。/。RH開放樣品中最普遍的，對于水解產(chǎn)物將是預(yù)期的。18表3.通式(I)的化合物HPLC數(shù)據(jù)的歸納<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>腳注1.由于自動取樣器定序器誤差僅試驗一個樣品。結(jié)論對于在5'C/AMRH封閉下儲存至少34天，通式(I)的化合物在外觀和含量方面是穩(wěn)定的。在3(TC/60y。RH封閉下沒有看出外觀變化，但是觀察到通式(I)的化合物含量相對于初始％面積的大約0.6%下降。在401C/75%RH開放或60X:/AMRH封閉下儲存的樣品潮解，顏色方面變成黃色至橙色并且顯示通式(I)的化合物含量相對于初始的顯著降低(1.5-8%)。觀察到在RRT0.68、0.87和RRT0.90處的主遞減峰以及許多較小峰，這暗示多重遞減路徑。在RRT0.68處的遞減峰試驗性地確定為酯水解產(chǎn)物。這些結(jié)果表明為了長期儲存通式(I)的化合物應(yīng)該冷凍儲存。實施例2在寬的有機(jī)溶劑范圍內(nèi)測定通式(I)的化合物的溶解性。溶解性數(shù)據(jù)在下表4中示出。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>數(shù)據(jù)清楚地表明通式(I)的化合物在常用的有機(jī)溶劑中具有高溶解性。優(yōu)選的溶劑是乙醇和甲苯。測量該4匕合物的游離堿的兩種堿性中心的pKa。然而，該吡，定環(huán)的堿性中心具有1.99的pKa。該咪唑環(huán)的堿性中心的pKa測得為4.53。使用苯磺酸制備通式U)的化合物的苯磺酸鹽。使用6倍體積溶劑對20rag規(guī)模進(jìn)行實驗。用作為在乙醇(1M)中的原料溶液或作為固體(取決于溶解性)加入的酸在環(huán)境溫度下進(jìn)行所有反應(yīng)。離析的固體在'HNMR中顯示顯著的峰位移以證實鹽的形成。X射線粉末衍射(XRPD)顯示鹽具有結(jié)晶指征。表5歸納了該離析的鹽晶型。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>隨后在40°C/75%RH下儲存該鹽兩周，然后通過XRPD和HPLC再》析化學(xué)純度以評價該材料的穩(wěn)定性。在暴露到該濕度條件中之后該鹽保持相同的粉末圖案，此外還保持高的化學(xué)純度，支持改進(jìn)的穩(wěn)定性。從該離析鹽的f純度結(jié)果(下表6)可以看出來自甲苯的苯磺酸鹽在穩(wěn)定性研究前后顯示高純度值。表6在40'C/75。/。RH保持1周前后的純度歸納<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例3基于實施例2中的數(shù)據(jù)將苯磺酸鹽按比例放大到100mg。發(fā)現(xiàn)曱苯是用于離析苯磺酸鹽的優(yōu)選溶劑。通式(I)的化合物的苯磺酸鹽將進(jìn)料按比例放大到50mg以便確認(rèn)該方法是否將按比例放大，和確認(rèn)離析的材料是否具有與在前的小規(guī)模實驗看出的相同結(jié)晶形態(tài)(1型)。一旦該分析證實該鹽是1型并且性能與所預(yù)期的一致，就用100mg進(jìn)料再進(jìn)行按比例放大以便進(jìn)行完全表征并將該樣品用于在40匸/75WRH下的4周穩(wěn)定性研究。在甲苯中進(jìn)行這兩個比例增大反應(yīng)，其中苯磺酸作為在乙醇中的溶液(1M)添加。苯磺酸鹽實驗程序?qū)⑼ㄊ?I)的化合物游離堿(100mg，批料7(H-117)加入小瓶中并在環(huán)境溫度下添加甲苯(600p1)。向該溶液中添加苯磺酸(250jul,1M，在乙醇中)并攪拌該反應(yīng)混合物十五分鐘，此后，過濾從該溶液沉淀的固體，用曱苯洗滌并在真空下在40'C烘干。通過XRPD分析表明該固體具有與產(chǎn)生的其它苯磺酸鹽相同的粉末圖案，并且'HNMR證實由于顯著的峰位移而形成了鹽。表7項ID鹽GVS攝取起始炫TGA重量溶解度化學(xué)純手性純度目〃/。融/°C損失/%mg/ml度/%〃/。e.e1LJC-039-03苯磺2.0201.34.98.397.194.47-1酸鹽LJC-039-037-1的對映異構(gòu)過量僅是94.4，因此將該結(jié)果與在相同條件下離析的苯磺酸鹽(LJC-039-081-1)的另一批料對比。這一批料的對映異構(gòu)過量是99.1%。方法優(yōu)化為了改進(jìn)進(jìn)一步苯磺酸鹽(1型)的產(chǎn)率，篩選四種溶劑(乙酸異丙酯、曱酸乙酯、甲醇和丙酮)。在這些溶劑中進(jìn)行總計八個100mg規(guī)模反應(yīng)，其中有關(guān)的酸作為在乙醇中的原料溶液添加以便與前述實驗對比。在環(huán)境下將通式(I)的化合物(批料704-38，100mg)溶于溶劑(600ul)。添加酸(250m1，在乙醇中的1M原料溶液)并在環(huán)境下靜置所有反應(yīng)混合物48小時。結(jié)果概括在表8中。表8方法優(yōu)化實驗的結(jié)果表項目實驗室工作簿參考鹽溶劑XRPD產(chǎn)率/%純度/%面積40TC/75%RH保持4周后的純度1LJC-039-067-2笨橫酸鹽丙酮1型3898.498.12LJC-039-067-4笨績酸鹽乙酸異丙酯l型7997.795.93LJC-039-067-6M酸鹽曱酸乙酯1型4098,698.34LJC-039-067-8笨橫酸鹽曱醇單晶，2型沒有記錄98.1沒有記錄22除了甲醇中的苯磺酸鹽形成的所有反應(yīng)顯示l型。該甲醇反應(yīng)物在4t:下儲存。所獲得的數(shù)據(jù)確認(rèn)無水苯磺酸鹽1:1，并且材料的粉末圖案確認(rèn)新晶型(2型)的存在。從該研究斷定，溶劑例如乙酸異丙酯提高該鹽的純度，然而降低回收率。因為溶劑(乙酸乙酯)的前述選擇產(chǎn)生具有高純度值的高產(chǎn)率鹽，所以決定將乙酸乙酯用于最后的按比例放大實驗。苯磺酸鹽(l型)lg按比例放大進(jìn)行苯磺酸鹽的lg形成。這樣成功地產(chǎn)生950mg(70%產(chǎn)率)1型。該溶液是高度著色的(黃色)并因此用少量1型播種，以幫助回收。在4'C下儲存該溶液16小時。所獲得的固體顯示新的粉末圖案(3型)。通過熱分析和可變溫度XRPD分析該固體以確認(rèn)它是否是真實的多晶型物或溶劑合物。分析的判讀斷定根據(jù)NMR情況證據(jù)它不是溶劑合物，并且DSC顯示被高溫顯微術(shù)確認(rèn)的兩個吸熱事件(圖3)。據(jù)解釋，1型的種子在187'C熔融，3型在20(TC熔融。1型沒有被XRPD鑒定的理由是它是不如顯微鏡檢查敏感的技術(shù)。3型在較低溫度下沉淀成1型。對該多晶型物進(jìn)行表征以提出它們之間的關(guān)系。表9苯磺酸鹽晶型的熱數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>存在于LJC-039-081-2中的少量1型的更低熔點可能歸因于更低的純度(97.2%，較之LJC-039-081-1中的97.9%)。圖4示出了苯磺酸鹽1型(實線)和2(陰影線)的DSC。圖5示出了苯磺酸鹽1型(實線)和3(虛線和陰影線)的DSC。實施例4鹽穩(wěn)定性研究表10在4周穩(wěn)定性研究后鹽純度的歸納表樣品ID鹽T'丁2T3T4LJC-039-037-1苯磺酸鹽97.197.397.496.796.7在40。C/75%RH下儲存苯磺酸鹽的結(jié)晶樣品總共四周并每七天吸取樣品用于HPLC。苯磺酸鹽hplc純度保持一致，直到T3，此時它達(dá)到96.7%。然而，這一值保持與廣一致。苯磺酸鹽晶型在時間點零周和四周的hplc色譜在圖6中示出。據(jù)懷疑，在母體的峰之前的主峰來自污染物，因為人max不與該母峰的入max匹配。T1、T2、f和T4的雜質(zhì)分布圖中也不存在。從濕潤研究前和后該鹽的粉末圖案可以看出，晶型方面不存在變化。圖7示出了比較在4周穩(wěn)定性研究前后的UC-039-037-1(苯磺酸鹽)的XRPD。實施例5多晶型現(xiàn)象研究為了測定苯磺酸鹽顯示多晶型現(xiàn)象的傾向，使用三十種溶劑(十五種純加上它們的2.5%含水對應(yīng)物)建立成熟實驗?；趶沫h(huán)境到60'C的加熱/冷卻循環(huán)在各種溶劑(參見表11)中將固體制成漿一周。在一周后，蒸發(fā)該漿料并通過XRPD和HPLC分析固體。表ll苯磺酸鹽(LJC-039-058-2)的多晶型現(xiàn)象研究的結(jié)果*起始hplc純度97.7%24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>該使用苯磺酸鹽的成熟研究揭示沒有新的晶型。成熟后的純度結(jié)果表明在乙腈、THF水溶液、IPA水溶液、MEK水溶液、二喁烷水溶液和乙腈水溶液中制漿的那些降低。這表明苯磺酸鹽(1型)在純有機(jī)溶劑中在高溫下具有良好的溶液穩(wěn)定性。研究苯磺酸鹽的新晶型雖然從成熟研究沒有看出新的苯磺酸鹽晶型，但是當(dāng)在甲醇中讓晶體生長時，看出新的晶型。研磨從甲醇獲得的單晶以獲得粉末圖案。發(fā)現(xiàn)該圖案不同于l型。進(jìn)行重復(fù)實驗以獲得2型的另外供應(yīng)品。僅可能在16小時內(nèi)從該溶液通過沉淀離析2型，這與允許溶劑蒸發(fā)相反，這樣產(chǎn)生1型。有趣地存在兩種形態(tài)；針狀體和塊體。兩者都顯示與針狀體形態(tài)相同的粉末圖案，該針狀體形態(tài)用于單晶結(jié)構(gòu)測定。對2型進(jìn)行全分析。已經(jīng)斷定它是真實的多晶型物，因為單晶數(shù)據(jù)確認(rèn)無水苯磺酸鹽1:1。圖8A示出了苯磺酸鹽1型和2型的XRPD對比。1型(軌跡1)和2型(軌跡2)間存在明顯的差異。從這兩個粉末圖案可以看出，兩種晶型非常不同。進(jìn)行熱分析以相比這兩種晶型的熔點此外還記錄熱力學(xué)溶解度測量值。圖8B示出了1型和2型的覆蓋圖。1型和2型示出了吸熱事件(熔融)。當(dāng)從LJC-039-081-1的溶液(lg按比例放大反應(yīng))離析第二收獲物時，確認(rèn)了3型。進(jìn)行分析以確定它是否是溶劑合物和晶型如何互換。圖9A示出了苯磺酸鹽1型和3型的XRPD對比。圖9B示出了1型和3型的覆蓋圖。1型示出了吸熱事件(熔融)，而3型顯示了兩個事件。對3型的高溫顯微術(shù)清楚地顯示在彼此的20C內(nèi)兩個熔點。據(jù)假定，存在少量較低熔點多晶型物，因為它在可變溫度XRPD中沒有被獲得，該可變溫度XRPD是不太敏感的技術(shù)。第一吸熱事件代表1型是相當(dāng)可能的，因為它用來為3型從中離析的溶液播種。該溶解度數(shù)據(jù)表明所有三種晶型在PH值3下具有非常相似的7.8—8.3mg/ml的水溶液溶解度。26苯磺酸鹽4型苯磺酸鹽1型(LJC-039-083-1)的釋放批料具有高純度(97.6%)，但是包含少量從游離堿載入的雜質(zhì)(0.78%,11.9分鐘RT)。在顯示吸熱轉(zhuǎn)變(在130t:開始)的DSC實驗中觀察到這種雜質(zhì)。該峰被確認(rèn)為具有與母峰無關(guān)的入max。取100mg樣品用于從4(^乙酸異丙酯/乙醇進(jìn)行重結(jié)晶試驗。通過將鹽溶解在最低量的熱溶劑中，然后緩慢地冷卻到環(huán)境以產(chǎn)生沉淀來傳統(tǒng)地進(jìn)行重結(jié)晶。通過XRPD分析干固體，該XRPD指示新的晶型，并且采用熱分析和NMR，確認(rèn)它是多晶型物并且不是溶劑合物。圖10示出了LJC-039-086-l的DSC。該鹽篩選研究已經(jīng)表明通式(I)的化合物在合適的pKa范圍內(nèi)形成許多鹽，并且它們?nèi)菀椎貜囊欢ǚ秶娜軇╇x析。從該鹽的完全表征，已經(jīng)測定該苯磺酸鹽相對于濕度具有良好的穩(wěn)定性。已經(jīng)斷定存在兩種苯磺酸鹽的多晶型物。3型來自LJC-039-081-1液體在用l型播種后的第二收獲物。在從40%乙酸異丙酯/乙醇進(jìn)行1型的重結(jié)晶后，觀察到4型。在下圖11-14中示出了全部分析數(shù)據(jù)。實施例2-5的實驗方法實施例2將通式(I)的化合物(5mg/井)溶于在HPLC小瓶中的溶劑1(30Hl)。向該溶液添加苯磺酸(11.4ji1，1M，在乙醇中)并在環(huán)境下靜置該反應(yīng)混合物一整夜。在4ox:在真空下干燥包含固體的那些小瓶，通過蒸發(fā)濃縮保持為溶液的那些，然后用庚烷處理。如所提及的那樣干燥沉淀的那些，在4匸下儲存油化的那些。苯磺酸鹽1型按比例放大將通式(I)的化合物U00mg)溶于乙酸乙酯(600|al)并添加苯磺酸(250jul，1M，在乙醇中)。沉淀立即產(chǎn)生并在環(huán)境下攪拌該27反應(yīng)混合物24小時。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌并在真空下在40'C烘千16小時。分析方法差示掃描量熱法(DSC)在配備有50位置自動取樣器的TA儀器Q1000上收集DSC數(shù)據(jù)。能量和溫度標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)樣品是銦。以1(TC/分鐘的速度在25和35(TC之間加熱樣品。在樣品上方維持30ml/分鐘的氮氣吹掃。除非另有說明，使用0.5-3mg樣品，并且所有樣品在針孔鋁盤中運轉(zhuǎn)。熱重分析(TGA)在TA儀器Q500TGA上收集TGA數(shù)據(jù)，該儀器用Alumel校準(zhǔn)并且以10。C/分鐘的掃描速率運轉(zhuǎn)。在樣品上方維持60ml/分鐘的氮氣吹掃。除非另有說明，通常，將5-10mg樣品裝栽到預(yù)稱皮重的鉑坩堝上。腿在配備有自動取樣器的Bruker400MHz上收集所有光譜。除非另有說明，在d6-DMSO中制備樣品。XRPD(X射線粉末衍射)brukerAXSC2GADDS衍射計在BrukerAXSC2GADDS衍射計上獲得樣品的X射線粉末衍射圖案，該衍射計使用CuKa輻射(40kV,40mA)、自動XYZ臺、用于自動樣品定位的激光視盤顯微鏡和HiStar2-維區(qū)域檢測器。X射線光學(xué)系統(tǒng)由與0.3mm的針孔準(zhǔn)直儀耦合的單Giibel多層鏡子構(gòu)成。樣品上的X射線束的射束發(fā)散度，即有效尺寸是大約4ram。采用e-6連續(xù)掃描模式，其中樣品與檢測器的距離為20cm，這產(chǎn)生3.2-29.8°的有效26范圍。樣品的典型暴露時間將是120s。使用原樣沒有研磨的粉末制備在環(huán)境條件下運轉(zhuǎn)的樣品作為平板試樣。輕輕地將大約l-2mg樣品壓制在載玻片上以獲得平整表面。將在非環(huán)境條件下運轉(zhuǎn)的樣品安裝在具有導(dǎo)熱化合物的硅晶片上。然后以大約20匸/分鐘將樣品加熱到合適的溫度，隨后等溫保持大約1分鐘，然后啟動數(shù)據(jù)收集。純度分析在HP1100Agilent上進(jìn)行純度分析方法梯度，反相方法持續(xù)時間/分鐘34柱PhenomenexGeminiC185ym(2.0x50mm)(保護(hù)盒PhenomenexGeminiC18保護(hù)盒2x4mm)柱溫/"C:40注射/Vl:5流速ml/分鐘0.8檢測UV波長/nm:255(90nm的帶寬)，240(80nm的帶寬)、254(8nm的帶寬)相A:2mmo1NH4HC03(用匪3溶液調(diào)節(jié)到pH10)相B:乙腈時間表_時間/分鐘沐B10259028.8902910111129在GilsonHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行純度分析方法等濃度，正常相方法持續(xù)時間/分鐘50柱DiacelChrialcelOJ-H(5|am)4.6x250mm(保護(hù)盒DiacelChrialcelOJ-H分析保護(hù)盒5jjm4.QxlOmm)柱溫/t::40注射1:10流速ml/分鐘1.0檢測UV波長/nm:225(單波長檢測器)相A:己烷相B:乙醇時間表時間/分鐘0M21重力蒸氣吸附(GVS)研究在運行CFRSorp軟件的HidenIGASorp水分吸附分析器上分析所有樣品。樣品大小通常是10mg。水分吸附解吸等溫線如下面概括的那樣進(jìn)行(2次掃描產(chǎn)生1個完整循環(huán))。在典型的房間濕度和溫度(40%RH，)下裝載/卸除所有樣品。GVS分析后通過XRPD分析所有樣品。除非另有說明，在25t)下以10%RH間隔在0-90%RH范圍內(nèi)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)等溫分析。30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>溶解度溶解度如下測量將足夠的化合物懸浮在0.25ml溶劑(水)中以產(chǎn)生該化合物的母體游離型的10mg/ral的最大最終濃度。在25。C下使該懸浮液平衡24小時，接著檢測pH值并濾過玻璃纖維C96井板。然后將濾液稀釋101x。通過HPLC參照以大約0.lmg/ml溶于DMSO的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行定量。注射不同體積的標(biāo)準(zhǔn)、稀釋和未稀釋的試驗物。將在與標(biāo)準(zhǔn)注射劑中峰最大值相同的停留時間下發(fā)現(xiàn)的峰面積積分計算溶解度。如果在濾板中存在足夠的固體，則對于相變、水合物形成、非晶體化、結(jié)晶化等，通常檢查XRPD。表<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在具有D-PAS附件的SiriusGlpKa儀器上進(jìn)行pka測定。通過在甲醇H20混合物中在25X:下電位滴定進(jìn)行測量。滴定介質(zhì)是用0.15MKC1調(diào)節(jié)的離子強(qiáng)度。經(jīng)由Yasuda-Shedlovsky外推法將在甲醇H20混合物中發(fā)現(xiàn)的值外推到0%助溶劑。高溫顯微術(shù)使用與Mettler-ToledoMTFP82HT熱臺相結(jié)合的LeicaLM/DM偏振顯微鏡在25~350。C的溫度范圍中采用10-20'C/分鐘的典型加熱速率研究高溫顯微術(shù)。將少量樣品分散到載玻片上，讓個體顆粒盡可能充分地分離。在正常光線或交叉偏振光(與X假色濾光片耦合)下用x20物鏡觀察樣品。手性純度方法泵Gilson322二元泵檢測器Gilson152UV/Vis自動取樣器Gilson233XLrack+Gilson402雙注射泵柱溫箱PhenomenexThermasphereTS-130軟件:GilsonUnipointIX軟件柱DaicelChiralceloj-H,5mm，4.6x250mm保護(hù)柱DaicelChiralcelOJ-H分析保護(hù)盒，5|am，4.6x10,通道A:己烷(93%)通道B:乙醇(7%)流速1.Qml/分鐘32檢測器波長柱溫運行時間225nm40"C50.0分鐘摔品務(wù)斧將大約0.2mg樣品溶于合適體積的己烷乙醇1:1v/v而獲得0.2mg/ml溶液。將它封閉并放置在旋渦混合器上以高速保持15秒。如果將固體保留在此時，然后超聲振蕩才羊品小瓶大約IO秒接著進(jìn)一步在旋渦混合器上10-15秒。將IOm1注射到HPLC系統(tǒng)上。在初始重復(fù)注射己烷乙醇1:1v/v作為空白樣品之后，一式二份地注射樣品。實施例5藥理學(xué)試驗實施例評價本發(fā)明苯磺酸鹽1型的麻醉和鎮(zhèn)靜效果。將苯磺酸(苯并磺酸)鹽溶于生理鹽水以便將該試驗組合物向動物的給藥。將試驗組合物給予小鼠，該小鼠放在獨立的有機(jī)玻璃籠子(20x10x10cm)中。通過靜脈途徑用載體或受試物質(zhì)注射小鼠。記錄潛伏狀態(tài)到睡眠和麻醉的持續(xù)時間(最大值在受試物質(zhì)給藥后90分鐘)。通過翻正反射(LRR)的喪失指示麻醉。一旦該動物似乎鎮(zhèn)靜就進(jìn)行翻正反射試驗，大約每隔20-30秒。一旦翻正反射不存在，通過此后大致每隔20-30秒測試翻正反射的恢復(fù)測量翻正反射喪失的持續(xù)時間。每一組研究八個小鼠并盲性地進(jìn)行試驗。研究的結(jié)果在下表中給出。具有LRR的潛伏狀態(tài)到LRRLRR持續(xù)時間(##)(mg/kg)小鼠的數(shù)目(分鐘)(分鐘)i.v.平均值s.6.m.(#)平均值(#)±s,e,m.p值栽體0一0.0±0,0—CNS7056X苯磺酸2—1.7±1.3NS0.1441鹽(20.4)CNS7056X苯磺酸5+3.0±0.24.9±1.6*0.0106鹽(27.2)CNS7056X苯磺酸6++1.8±0.26.0±1.9**0,0038鹽(34)CNS7056X苯磺酸6++1.6±0.57.3±2.5**0.0038鹽(40,8)Mann-WhitneyU試驗NS=不顯著；*=p<0.05;**=p<0.01Fisher's精確試驗(具有LRR的小鼠的數(shù)目)沒有指征=不顯著；+=p<0.05;++=p<0.01(#):如果n<3,則不計算(##):最大值-在注射后9G分鐘上表中的結(jié)果表明苯磺酸鹽1型到翻正反射喪失具有短的潛伏狀態(tài)并且因此在動物中具有短的到麻醉的誘導(dǎo)時間。另外，正如翻正反射喪失的短持續(xù)時間所示，小鼠從麻醉迅速地恢復(fù)。因此，這種化合物可以提供快速誘導(dǎo)和從麻醉的恢復(fù)。實施例62型、3和4的結(jié)晶的附加條件對附加條件進(jìn)行試驗以求再現(xiàn)2型、3和4的早先報道的結(jié)晶。然而，如下所述，報道的規(guī)模顯著地降低并因此改進(jìn)了方法。2型將5mg固體溶于25u1乙醇并添加10M1乙醇；然后在4'C下冷34藏該溶液3天。3型嘗試三種變體1.將5mg固體溶于50jLi1乙醇并添加120m1乙酸乙酯；然后在4'c下冷藏該溶液3天。2.將10.lmg固體溶于300m1甲醇并添加120m1乙酸乙酯；然后在4'C下冷藏該溶液3天。3.在硅烷化的小瓶中將2.5mg固體溶于50u1乙醇并添加100m1乙酸乙酯；然后在4'C下冷藏該溶液3天。4型嘗試三種變體1.按20m1等分試樣將熱(70°c)混合物乙酸異丙酯乙醇(40%:60%v/v)添加到5mg熱固體中直到固體溶解(總計60m1溶劑混合物)；然后在數(shù)小時的期間內(nèi)允許該溶液最初在70'c下在恒溫水浴中緩慢地冷卻到環(huán)境溫度。2.將5mg固體溶于180u1熱(501C)乙酸異丙酯乙醇(40%:60%v/v)溶劑并允許該溶液在恒溫水浴中(最初在50X:)在數(shù)小時期間內(nèi)緩慢地冷卻到環(huán)境溫度。3.在硅烷化的小瓶中將5mg部分固體溶于100ja1熱(50°C)乙酸異丙酯乙醇(40%:60%v/v)溶劑并允許該溶液在恒溫水浴中(最初在50X:)在數(shù)小時期間內(nèi)緩慢地冷卻到環(huán)境溫度。每種結(jié)晶中產(chǎn)生具有葉片和板狀形態(tài)的固體材料，其中4型結(jié)晶還產(chǎn)生針狀材料。實施例735通式(I)的化合物苯磺酸鹽的表征通式(I)的化合物苯磺酸鹽是手性的并且認(rèn)為具有下面的單對映異構(gòu)體型式，即S對映異構(gòu)體(與隨后測定的晶體結(jié)構(gòu)一致)該雜環(huán)構(gòu)造包含在咪唑環(huán)中的堿性氮(pKa為大約5)，和吡啶基環(huán)中的弱堿性氮(pKa為大約2)。該咪唑氮通常在強(qiáng)酸性苯磺酸鹽(pKa大約-O.6)存在下在水溶液中將被質(zhì)子化，其中吡啶基氮在過量苯磺酸鹽的條件下也可能被質(zhì)子化。該化合物的中性游離堿晶型(即未質(zhì)子化型)預(yù)期是略微親脂性的(logP，j大約4.0)并因此將與水性環(huán)境相比更喜歡一定親脂性的環(huán)境。此外，它很可能保持親脂性程度，即使當(dāng)被單質(zhì)子化(logD辛醇:水大約2，在pH3)時，但是苯磺酸根反離子的效果很可能經(jīng)由其固有的親水性改善這種趨勢。對于二質(zhì)子化型UogD偉j大約0.6，在pHO)，親脂性的程度進(jìn)一步減弱。該化合物還具有過量的氫鍵受體并且因此將適合地被供氫鍵溶劑配伍。因此預(yù)期該化合物將更喜歡在一定范圍的極性有機(jī)溶劑例如醇，尤其是提供部分親脂性、供氫鍵環(huán)境的那些中溶解。這已經(jīng)由實驗證據(jù)證實(所使用的溶劑的細(xì)節(jié)在實施例8中給出)36溶劑觀察到的溶解度(mg/ml)曱酰胺350水2二甲基亞砜500二曱基乙酰胺2001,2-乙二醇60二甲基曱酰胺300乙腈>20甲醇楊2-乙氧基乙醇202，2，2-三氟乙醇1000乙醇100丙酉同2丙-1-醇15丙-2-醇4.82-甲氧基乙醇167六氟丙-2-醇>700二氯曱烷<<0.3四氫呋喃2.5苯曱酸曱酯2乙酸乙酯0.2氯仿<<0.41，4-二嗜烷1可溶(>5mg/ml),部分可溶(2.5-5mg/ml)，部分不溶(0,5-2.5mg/ml,不溶(<0.5mg/ml).引用的值是近似的，但是實驗上被確認(rèn).這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了該化合物在各種極性有機(jī)溶劑中的良好溶解性。具體來說，2，2，2-三氟乙醇和六氟丙-2-醇都確定為是該化合物的極其良好的溶劑。這與上面討論的考慮一致，該兩種溶劑是強(qiáng)氫鍵供體。同樣地，更顯著親脂性的溶劑確定為不良溶劑，并因此是用于結(jié)晶的可能的反溶劑。37實施例8通式(I)的化合物苯磺酸鹽結(jié)晶描述了有助于獲得通式(I)的化合物苯磺酸鹽1型和2型的結(jié)晶材料的各種條件。包括醇或乙腈溶劑作為組分與它們各自相容的反溶劑或助溶劑的結(jié)晶條件據(jù)認(rèn)為提供最有希望的條件以產(chǎn)生有用的結(jié)晶材料。使用溶劑/反溶劑二元混合物的結(jié)晶化是主要使用的。通過在環(huán)境溫度和降低(4'C)的溫度下從該化合物在溶劑/反溶劑混合物中的亞飽和溶液延遲蒸發(fā)進(jìn)行結(jié)晶。通常在制備的3-5天內(nèi)觀察結(jié)晶。當(dāng)允許樣品數(shù)量時，所有結(jié)晶條件一式兩份地在玻璃96-井板型式中進(jìn)行；每一井板的一半用來重復(fù)該井板另一半中的條件。通過設(shè)計使井間的交叉污染最小化。試驗的所有條件以至少一式兩份地可再現(xiàn)運轉(zhuǎn)，大多數(shù)產(chǎn)生適合于進(jìn)一步分析的固體材料。在所有情況下，小心翼翼地用各種溶劑和反應(yīng)試劑清洗與樣品和結(jié)晶介質(zhì)接觸的設(shè)備，然后浸泡在乙醇之中并使用大量蒸發(fā)的氮氣吹干。采用得自商業(yè)供應(yīng)商的高質(zhì)量溶劑，如表12所述。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>乙酸戊酯Fluka4602213248/1purissp.a.>98.5%丙-l-醇RomilH624G531460SpS>99.9%丙-2-醇Romi1H6250530480SpS>99.9%四氯乙烯Romi1H702W536450SpS>99.9%四氯呋^)Romi1H718B532470SpS>99.9%丙嗣Romi1H031E559470SpS>99.9%氯仿Romi1H135B554470SpS>99.9%二氯曱烷Romi1H2020554460SpS>99.9%二曱基甲酰胺Romi1H253T546460SpS>99.9%曱酰胺Romi1H351Q537480BioPure>99.9%六氟丙-2-醇Romi1H359H559470SpS>99.9%笨曱酸曱酯Fluka12460417868/1purum>98%水Romi1H950D537480SpS>99.9%使用附有數(shù)字照相機(jī)的雙目顯微鏡(大約10x-40x放大率)魂f分析所得的結(jié)晶形態(tài)，該雙目顯微鏡酌情采用透射和反射光照。固體材料的視覺表征在下表14中歸納。觀察到優(yōu)勢的葉片或表格式/板形態(tài)，作為獨特的晶體或作為球粒?？傮w上，在環(huán)境溫度下進(jìn)行的結(jié)晶和在4。C進(jìn)行的那些之間幾乎沒有形態(tài)差異，除用乙醇作為溶劑的那些之外，其中球粒和界面類型生長的趨勢隨溫度降低而減弱。值得注意的是，使用反溶劑可以顯著地改進(jìn)結(jié)晶材料的質(zhì)量。觀察到的結(jié)晶材料的實施例圖像在圖17中給出。如該圖所示，乙腈具有產(chǎn)生球粒生長的傾向，這通常看作差成核作用的結(jié)果并因此從質(zhì)量差的結(jié)晶表面生長。相反，2-曱氧基乙醇具有產(chǎn)生具有葉片/針狀形態(tài)的獨特晶體的傾向。1型從許多條件結(jié)晶似乎是一般優(yōu)選的。然而，值得注意的是，2型也從一些結(jié)晶條件觀察到，包括獲得3型和4的按比例縮小類似物(在實施例6中進(jìn)行了描述)。在其中存在極性(例如乙腈水)或親39脂性(正壬烷)或兩者(二甲基亞砜1，2-二氯苯)的極端的條件下觀察到2型。一般而言，2型的晶體在它們的優(yōu)等品質(zhì)和特異的良好成形的板/表格式晶形方面是顯著的。單晶X射線衍射晶胞測定為了提供所產(chǎn)生的結(jié)晶形態(tài)的佐證證據(jù)，使用單晶X射線衍射測定具有適合質(zhì)量的許多晶體的晶胞參數(shù)。使用KappaCCD衍射計用Mo輻射測定晶體單晶參數(shù)，該晶體安裝在含油且保持在260k的玻璃纖維上。已經(jīng)測定了1型和2型的參數(shù)，如表13中所歸納。表13.對通式(I)的化合物苯磺酸鹽的晶體測定的晶胞參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>通式(1)的化合物苯磺酸鹽從溶劑/助溶劑和溶劑/反溶劑條件的結(jié)晶結(jié)果與單晶X射線衍射單晶結(jié)果在表14中制表。表14.通式(I)的化合物苯磺酸鹽從溶劑/助溶劑和溶劑/反溶劑條件的實驗結(jié)晶結(jié)果，與單晶X射線衍射單晶結(jié)果(除非另有說明，環(huán)境結(jié)晶的X射線結(jié)果)。觀察到的結(jié)晶x射線溶劑助/反溶劑U條件)晶形形態(tài)(晶體的數(shù)目&晶形)甲醇乙醇(在4'C下，3天)葉片&板2(六，葉片)乙醇乙酸乙酯(在4'C下，3天)葉片&板2(4板)乙醇乙酸乙酯葉片&板2(6板)乙酸異丙酯乙醇(70。C—20°C)葉片，板&針2(2板)乙酸異丙酯乙醇(50°C420°C)葉片&板2(2六板，2板，2葉片)乙醇甲基異丁基酮(在4'C下，3天，硅烷化小瓶)表格式板2(3板)乙醇對-異丙基苯(在41C下，3天，硅烷化小瓶)板&表格2(2表格)壬烷沒有(硅烷化小瓶)葉片&板2(板)二甲亞砜1，2-二氯苯共生葉片樹枝狀晶體，一個巨大表格2(表格)二甲基乙酰胺甲基異丁基酮板狀片段1(葉片)二曱基乙酰胺四氯乙烯共生葉片1(2葉片)乙腈水界面2(2表格)乙腈3-甲基丁-l-醇三角板，片段&樹枝狀晶體1(葉片)乙腈1,2-二氯苯球粒葉片1(2葉片)乙腈乙酸戊酯球粒葉片1(葉片)曱醇沒有界面板2(板)曱醇3-曱基丁-l-醇三角板&片段1(2葉片)甲醇甲基異丁基酮片段&葉片1(葉片)2,2,2-三氟乙醇1，2-二氟苯界面&葉片不透明&半透明葉片1(反式，葉片)2,2，2-三氟乙醇1，4-二曱苯板狀片段1(球面，板)41乙醇曱基異丁基酮界面板(5'C:表格&板)1(界面)，2(表格)乙醇1，2-二氯苯界面板，(5T:針)2(板)乙醇四氯乙烯界面(5X::六邊形表格)2(葉片4°C)乙醇1，4-二曱笨界面葉片1(葉片)丙-l-醇沒有板狀片段1(板)丙-l-醇1,2-二氯苯界兩1(葉片)丙-l-醇四氯乙烯板狀片段&界面1(葉片)丙-2-醇1,2-二氯笨扇狀針&樹枝狀晶體1(葉片)丙-2-醇正壬烷葉片，針&球粒針1(針)2-甲氧基乙醇水葉片1(2葉片)2-曱氧基乙醇乙酸戊酯針1(葉片)2-曱氧基乙醇1,4-二曱苯葉片&針1(葉片)2-甲氧基乙醇正壬烷葉片&樹枝狀晶體1(葉片)四氫呋喃水板1(板)四氫呋喃3-甲基丁-l-醇共生葉片1(板)四氫呋喃1,2-二氯苯棱形表格，片段，粉末2(3表格)四氫呋喃乙酸乙酯樹枝狀晶體，界面2(板4。C)四氬呋喃乙酸異丙酯共生板&共生葉片1(板)四氫呋喃1，3-二曱笨共生葉片1(葉片)1,4-二嗝烷乙酸戊酯三角板，球粒的某個部分1(2三板)1，4-二喁烷1,4-二曱苯葉片1(葉片)對于全部單晶x射線衍射晶體結(jié)構(gòu)測定，獲得適合質(zhì)量的各種晶體，并對于1型和2型，獲得全部結(jié)構(gòu)。這些晶體結(jié)構(gòu)在實施例9和10中報道。實施例9421型的晶體結(jié)構(gòu)從2-曱氧基乙醇乙酸戊酯溶液生長的通式(I)的化合物苯磺酸鹽的晶體(它們具有針狀晶形)在圖17中成像。選擇單針晶形晶體(尺寸大約0,8x0.04x0.02mm)并且在260K，然后在190K測定它的晶胞參數(shù)。當(dāng)在260-190K之間降溫時沒有觀察到轉(zhuǎn)變。這里分析的結(jié)構(gòu)用于在190K的數(shù)據(jù)；晶體的參數(shù)和X射線衍射細(xì)化在表15中給出。表15.通式(I)的化合物苯磺酸鹽1型的2-甲氧基乙醇乙酸戊酯生長晶體的數(shù)據(jù)。g旁沐炎》編碼溶劑反溶劑/助溶劑晶體形態(tài)晶體尺寸(mm)顏色式量群a(A)b(A)c(A)cc(°)P(。)Y(°)體積(A3)Z(單元中的分子數(shù)目)(不對稱單元中的分子數(shù)目)CNS7Q56苯磺酸鹽2-甲氧基乙醇乙酸戊酯針0.8x0.04x0.02無色C54H5。Br2N,010S21194.98單斜晶PL7.6868(1)29.2607(5)12.3756(3)9097.7880(8)902757.86(9)22學(xué)子系間晶化分體空單密度(g/cm3)1.439吸收M[MoKa](mnT1)1.610F(OOO)1224溫度，00190儀器KappaCCD掃描型式w吸收校正類型multi-scan測量的反射的數(shù)目9868獨立的反射的數(shù)目9848e最小/最大(°)1,80/27.49h最小/最大-9/9k最小/最大-37/36i最小/最大-15/15細(xì)化繼續(xù)細(xì)化FI/o(I)截止3使用的反射的數(shù)目6821參數(shù)的數(shù)目686R因數(shù)(％)6.34Rw因數(shù)(。/)6,39S1.00Ap(分鐘)A—3-0.8△p(max)A—30.8最大偏移/誤差0.0005Flack參數(shù)0.027(11)不對稱單元的含量在圖18中顯示出。它由化合物的兩個獨立的分子和兩個獨立的苯磺酸根反離子構(gòu)成。每一化合物的咪唑氮被質(zhì)子化。Flack"Enantiopole"參數(shù)測定為0.03(1)并因此這里描繪的結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)良好地建立并且與該化合物的聲稱的立體化學(xué)一致44結(jié)晶學(xué)共縱坐標(biāo)及其它有關(guān)數(shù)據(jù)以SHELX文件形式在表17中制表。構(gòu)象無序可以由原子位置的"熱橢圓體"表示(大致上)，如圖19上給出的那樣?？梢钥闯?，無序的主要區(qū)域位于甲基和苯磺酸鹽。兩個獨立分子間的差異主要來自酯鏈，如圖20所示。一個分子具有與咪唑環(huán)共面的酯鏈，而另一個分子具有是正交的酯鏈。酯鏈的構(gòu)象不同于2型中采納的構(gòu)象(圖21)。在1型中觀察到的正交構(gòu)象與2型中發(fā)現(xiàn)的構(gòu)象最相似。兩個獨立的苯磺酸鹽具有參差構(gòu)象(圖22)。顯然鍵長方面沒有相當(dāng)大的差異。一個苯磺酸鹽采納對2型中的苯磺酸鹽觀察到的構(gòu)象(圖23)。沿著結(jié)晶學(xué)a、b和c軸觀察到的解析的晶體結(jié)構(gòu)分別在圖24a、b和c中示出。圖25歸納了晶體填充中觀察到的最短接觸。每一化合物與兩個獨立的苯磺酸鹽相互作用。具體來說，一個苯磺酸鹽的一個氧原子和該化合物的咪唑環(huán)的質(zhì)子化氮間建立了短距離(氫鍵型)。第二獨立的化合物相似地相互作用，但是是與第二獨立的苯磺酸鹽相互作用。在該化合物和主要在咪唑和吡啶基環(huán)附近的苯磺酸鹽間觀察到其它緊密接觸(C-0，H-O)。在兩個化合物本身(Br-N、C-C、0-H)和兩個苯磺酸鹽本身(0-H接觸)間也觀察到某種緊密接觸，但是后者程度更小。使用實驗上測定的晶體結(jié)構(gòu)，已經(jīng)使用CrystalDiffract(CrystalDiffract是CrystalMakerLtd的注冊商標(biāo))計算了1型的粉末衍射圖案并在圖26中繪出。這一粉末圖案與對1型報道的實驗性粉末圖案匹配。實施例102型的晶體結(jié)構(gòu)將通式(I)的化合物苯磺酸鹽2型(它具有板晶形)的晶體在圖27中成像。選擇單板晶形晶體(尺寸大約0.7x0.30x0,25匪)并且在260K,然后在190K測定它的晶胞參數(shù)。當(dāng)在260-190K之間降溫時沒有觀察到轉(zhuǎn)變。這里分析的結(jié)構(gòu)用于在190K的數(shù)據(jù)；晶體的參數(shù)和X射線衍射細(xì)化在表16中給出。表16.通式(I)的化合物苯磺酸鹽(2型)的乙醇乙酸乙酯生長晶體的數(shù)據(jù)。編碼溶劑反溶劑/助溶劑晶體形態(tài)晶體尺寸(mm)顏色CNS7056苯磺酸鹽乙醇乙酸乙酯板0.7x0.30x0,25無色化學(xué)式分子量C"H25Br!跳S597.4946體系正交晶空間群P2,2,2,單晶a(A)8.92130(10)b(A)11.1526(2)c(A)25.8345(4)cc(°)90P(。)90Y(°)90體積(A3)2570.65(7)Z(單元中的分子數(shù)目)4z'(不對稱單元中的分子數(shù)目)1密度(gcm3)1.544吸收H[MoKa](mnf1)1.727F(OOO)1224炎接歡桌溫度，(K)儀器掃描型式吸收校正類型測量的反射的數(shù)目獨立的反射的數(shù)目6最小/最大(°)h最小/最大k最小/最大1最小/最大勿化繼續(xù)細(xì)化I/a(I)截止使用的反射的數(shù)目參數(shù)的數(shù)目R因數(shù)(％)Rw因數(shù)(％)S厶p(分鐘)A—3△p(max)A—3最大位移/誤差Flack參數(shù)190KappaCCD衍射計多掃描575057275.15/27,48-11/11-14/14-33/33F340673443.853.661.12-O.60.50.00030.Oil(9)47不對稱單元的含量在圖28中顯示出。它由該化合物的一個獨立的分子和一個獨立的苯磺酸鹽構(gòu)成。該化合物的咪唑氮被質(zhì)子化。Flack"Enantiopole"參數(shù)被測定為0.011(9)并因此這里描繪的結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)良好建立并且與該化合物的聲稱的立體化學(xué)一致。結(jié)晶學(xué)共縱坐標(biāo)及其它有關(guān)數(shù)據(jù)以SHELX文件形式在表18中制表。構(gòu)象無序可以由原子位置的"熱橢圓體"表示(大致上)，如圖29上給出的那樣?？梢钥闯?，無序的主要區(qū)域位于苯磺酸鹽。如上所討論，2型中的酯鏈的構(gòu)象(圖30中繪出)不同于1型中釆納的構(gòu)象。然而，該苯磺酸鹽的構(gòu)象與對1型中的苯磺酸鹽之一觀察到的構(gòu)象(圖31)相似。沿著結(jié)晶學(xué)a、b和c軸觀察的解析晶體結(jié)構(gòu)分別在圖Wa、b和c中示出，其中圖33歸納在晶體填充中觀察到的最短接觸。該化合物經(jīng)由咪唑環(huán)的質(zhì)子化氫與該苯磺酸鹽的一個氧原子短接觸(氫鍵型)。在該化合物和苯磺酸鹽間觀察到經(jīng)由咪唑環(huán)的其它短接觸(C-C、C-0、H-0)。在這兩種化合物本身(Br-C、C-C、0-C、0-H)之間也觀察到某種緊密接觸，它們中大部分經(jīng)由酯鏈。苯磺酸鹽本身之間不存在緊密接觸。使用實驗上測定的晶體結(jié)構(gòu)，已經(jīng)使用CrystalDiffract⑥計算出2型的粉末衍射圖案(圖34)。這一粉末圖案與對2型報道的實驗性粉末圖案匹配。48表17.以SHELX文件形式對通式U)的化合物苯磺酸鹽劑型l制表的結(jié)晶學(xué)共縱坐標(biāo)及其它有關(guān)數(shù)據(jù)。TITL12161316化合物CNS7056/型CEI^0.710737.68729.26112.37690，00097,78890ZERR2O，OOOl0.00050.00030,00000.000800000LMT-1SYMM-X,Y+CL500,ZSFACC2.310020.8439..1.020010,20751.58860.56870.8650=51.65120，21560.00330.00161.150，770012，0110SFACH0，493010*51090.322926.12570..14023.14240.0408=57.79980,00300，00000.00000.060，32001，0079SFAC03.048513.2771228685.70111.54630,32390.8670=32.90890，25080.01060.00603，250*770015，9994SFACBR17.17892.17235.235816.57965-63770，26093.9851=41.43282.9557-0.29012,.45951000，001.100079.9040SFACN12.21260-00573.13229..89332.012528.99751.1663=0.5826-11.52900,.00610,,00331.960*770014.0067SFACS6.9053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-30.0.042670.04376-10.0，09312000000.01416.301870.03456.257330.00115.29561-0,00010.31344-0.00160,331290.00406.263470.01528.351220，00549,247630-00005,098730.00794108190，0097430218-0.01505225410，00047301540.005761,3(K00546067820.00702221190*00714107170.007070，572020.035820,568630.012400.604750，001280，687970.000320，729530.005800.767330，008680.782740.004270.815830.020670.818410，014640.788410.010630.840640.023920，723880*007240.685660，006670*672040.013550.69497-0*001940.629760.00726CK612201，03529.ll，OOOOOo，oomCK98967ll，OOOOO0.006960.8801811.00000-CL0雄70.8159011.00000-0，023080.7077111.000000.0,00597,6412511,0.00330,7023111.0.00029.7976411.0，00218,8410811.-0.005467707711.0.00936,6872011.0.008039446911.0.-0.006610.5294811,-O,00165(K4650811.0.020160，3658711.o，oom0，3181811.0.021080.3314911.0.004880.2388711.0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000053<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>H1210.06182H1310.05215H1410.04595H710.0楊8H310，04223組0.04056H891CK09285■10.09266H8710，10194H8610.11607H8510.08904H9510.06580H9610-10497H9710.10604H9810-08719H9910.07037謂l0-11588H7820.11581H7830.11600H7110，05205H2110.04161H2810*11566H2820.11566H2830.1156622222222222222222222222210*8199710*798121CK7293910*3504210.2144410.4493110.4497710.3991710，123729*888089，9441610.8647210.7832110.4849310.2864610*3737710，1448010*111029.9888310.0135910.9826110.6235810*5903610*7902910.6839810*7015410，6454410.5668410-4363810.4128010.4148110，3933210.3835610，3938810.41楊10，7691810，7354410*7405510.7737810，8065310.5818210.6319710.610821CK7830810.4678510.4718010.5250110.5051410.6634910-4802010.3522610.4666810.5035510.420559.932269*751069.669729.7639010，3554610.1894210，1091410.2005410，3724910.2224010.1766910.2554610*6246410*197299，670929.702259.7108811.0000011.0000011-0000011*00000ll，OOOOO11.00000ll，OOOOOll眉OOO11.0000011.0000011.0000011-0000011.0000011.00000ll眉OOO11-0000011-0000011.0000011.00000ll，OOOOO110000011.00000ll，OOOOOll，OOOOO表18.以SHELX文件形式對通式(I)的化合物苯磺酸鹽L型制表的結(jié)晶學(xué)共縱坐標(biāo)及其它有關(guān)數(shù)據(jù)。TITL1142055化合物CNS7056劑型1CELL0.710738.92111.15425.83490.00090.00090.000ZERR40.00010.00020.00040.0000O眉OO0.0000IATT-lSYMMX+0.500,-Y+0.500廣ZSYMM-X,Y+0.500,—Z+0.500.SYMM-X+0.500,-Y,Z+0.500SFACC2.310020.84391.020010..20751.58860.56870.8650=51.65120.21560，00330,.00161.150-770012.0110SFACH0.493010.51090.322926.,12570，14023-14240..O權(quán)-57.79980.00300.00000.,00000.060*32001..0079SFACBR17.17892.17235.235816.57965*63770.26093.,9851=41.43282,,9557_0..29012，45951000.001.100079.,9040SFACN12.21260..00573..13229，89332.012528*99751.1663=0.5826.52900,.00610，00331.960.770014.,0067SFAC03.04'8513..27712..28685.70111..54630.32390.8670=32.90890,,25080.,01060*00603.250*770015.9994SFACS6.90531.,46795..203422.21511，43790.25361.5863-56.17200.,86690.,12460.123453，201*110032.0660UNIT108.100，4.16.20.4.BR13-0..04819,-0，10880■-0.2771011.000000，070320.032770.030900.00144-0*01238-0*02224C21-0.,15018--0，21830.-0.3205411.000000.027770.021770.02345--0.00009-0.002,09-0.00471C31-O.,17401--0.18875'陽03720511.000000*029630.018610,027020.006230，00188-0.00107C41-0.24491--0.26965--0.4036211.000000，028250，024420.017180，003270.00106-0*00145C51-0.2927—5--037943--0.3840111*000000*022230.018220,.01875--0.000670,001410.00066C61-0.27139誦-040894--0,.3316311-00000CL020280.01967560，01926C70.02809C80*01670C90，01623N100.02251Cll'0.02617C120.02740C130.03584C140.02879N150.02151C160.02330C170.02824N180.02482C190.03022C200.03071N210.03619C220*03636C230.034300.0.0.0.1-00.02763.016851-00*02233.019451-00-02317.015844-O,0-02613.02353-1-0.0*03441.02357-1-0.0*04329.02040-1-0.0，03200,024051-0.0.02223,025654-0.0，02416017131-O.0.02286016021-0.0，0230801704-4-O.0.02037014831-O.0*02725016341-0.0.03401016694-0.(K0235402146-1-0.0，03429030741-0.0.0264001793-0.00182.200420.00206.32197-0.00135.39853-0.00259,46099--0.0018952777-'0，0045153610-.0，0033547518-0眉7S740334-0，0009030040-0眉28721928-0-0005732510-0，0012136294-0*0015046920-0.0032549445-0.0011040440-0.0046354310-0，0077815995-0，00105-0，32532_00，00190-0-52600-0-0*00476-0.52353-O,-0*00384-■0.41.943-0.O，OO權(quán)0-41652-O.0.00365'0.51390-00.00652--0.62062-O,0，00645--0.62685-O.0.00272--0.62781-0.-0，00002-0，62991-0.0.00417-0.57975_0.0，00336-.0.46298-O.-0，00070-0.44117-O.0，00039--0.54753-CK-O.00174-0.63226-O,(L00147-'0.32298-O.-0,00982-0.75547-0.-0，001532997911.00000-0.000553092711*00000-0，001442577011*00000■0.0028124363ll，OOOOO0.00155.1969711,000000，00346,1642511.00000-0.00779,1799711*00000-0，00687■22730ll，OOOOO-0.000573304911.00000CL0018238036ll，OOOOO0，0045041920ll，OOOOO'0.00285.4181811.000000*000794564111.00000■0，002244791111.000000.002154559111-000000.001544659513L0OOOO0,000113919311.000000.003590.001770.00554C240.04707C250.031820260*037780270，03130C280.05622S800.033400810.051180820』40150830.13945C840.02735C850.03763C860.05438C870.06202C880.04217C890.03725H8910.08027H8810.13097H8510.06577H8610.1050901_00.038810.02350100.026500，01948500*065700331350,CK038740.02467-10.0，081230,03697-0*026790.024425-O.0-083360.035755-1.0，077880.05503-5-0.0，032300.06071-1'-0.0，058930*028321-0.0.086950.03855-1-0.0*163150.04455-1-0.CK20226CK064811-0.0，171200.113881-0.0,087860.0764229..06166—0.79435—0.3462111.000000.00041066250.0034017233-0.01160.05245--0.00799.17574--0*01153,94275-0.00000,83867-0.0229708156--0.01022"025-'0，0146786288-0.0150987781-.0.0179981420-.0.0290573766-0.0351071885-(K1076278500-0.055382255729.3333129，0686729，175630.00034-CL87542-0-0-00125--0.88334-O,-0.01173-0.94265_0.-O.00330-1.02443-O.-CK00496-0*52899-O.0，00210--0.47114-0.-O.00622--0-46260-O.-0.00539-0.65272-0,0*01447-■0.52210-O.0，00686-'0.41462-O.0.004270.39965-00.001470.49241-0_0，02105--0.60444-O--0.0.1320--0.61610-O.-0.00772-9.312109.9.333069.9,648469.9.672399,0.01530.3560311.-CK00016,32760.11.00000000000*004173988511.000000，014184086511.0，04396,4962411.-0.00075.5302011.-0.02476■4918611.0.01721■5072611.-0.00725.4334311.-0.00534,4058811.-0，00754,3576411.-0.02905,3377311，-0.05062■3622111.-0.037294125111.-0010745688311.6528911.5793611*6611111，,00000■000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000058H1610，02469Hill0，03383H1210.03606H1310.0369"7H1410.03108H2310.03066H2320，03099H2410，04434H2420.04489H2810.08666H2820.08723H2830，08710H2010.03327H2210，05146H2220，05104H2230.05131H410,02807H310，03001H710.02870H8710，13226H2110，03270222222222222222222229*865309.429599.416189.516149-641039.899729.757649.875859.9798010.1535310.1898910.265669.440279.367279524799.431939.739839.858239*813679*306219.59'8019，425179，656269.492929*310669.301919.249229.187239*162379.277468.929126,922789，021669*436829.666249，72陽9*716119.749029，885689.657919.517629，293399.622459.813269.868399.840599.761449.576809，603729.677599，671009.560859.620539.586209-494579.513709.515279，566019.562049.615189，734909.694809.53630ll，OOOOO11*0000011-00000ll，OOOOO,00000,0000000000.00000.00000.00000■00000000000000011.0000011*00000ll，OOOOO11*0000011-00000ll，OOOOO11*0000011-0000011,11.11.11.11.11.11,11.11.表19.通式(I)S800811.454(5)AS800831.432(6)AC84C851.376(12)AC85C861.頓14)AC86C871.360(16)AC87C881.310(15)AC88C891.386(14)AC89H8910.932AS90092S90C941.793(8)AC94C991.354(11)AC95H9510.938AC96H9610.934AC97H9710.924AC明H9810.927ABtiC21.886(6)AC2C71.381(9)AC3H310.928AC4H410.937AC5N181.45柳AC6C81.498(9)AC8C91細(xì)(9)AC9園1.343(9)A,C111.345(10)AC11H川0.933AC12H1210.927AC13H1310.918AN15C化1.492(9)AC16C231.5"(9)AC17N181.352(8)AN18C191.頓8)AC19C221.496(9)AC20H2010.927AC22H2210.958AC22H2230鄰3AC23H2310.962AC24C251.470(11)AC24H2420鄰2AC250271354(10)AC28H2811.000AC28H2831.000AC52C531廁11)AC53C541.404(")AC54C551.383(10)AC55C56i.414(9)AC56C571.396(9)AC57H5710.925A型的鍵長。S800821.468(5)AS80C841.784(7)AC84C891.318(12)AC85.H8510.927AC86H8610.936AC87H8710.934AC88H8810.935AS900911.459(5)AS90093C94C951.383(U)AC95C961.356(13)AC96C971.428(1Z)AC97C981.323(15)AC98C991.409(13)AC99H9910.924AC2C31.382(9丄AC3C41.358(10)AC4C51.388(9)AC5C61.398(9)AC6C71.394(9JAC7H710.926AC8N151.274(8)AC9C141.386(9)AC11C121.379(11)AC12C131.375(")AC13C141.351(10)AC14H1410.921AC16C171.500(9)AC16H1610.988AC17N211.315(8)AC19C201.34柳AC20N211.376(8)AN21H2111細(xì)AC22H2220.950AC23C241.536(11)AC23H2320.969AC24H241D.9"AC250261.202(10)A027C281.445(10)AC28H2821.000ABr51C521.886(7〉A(chǔ)C52C571.412(10)AC53H5310.927AC54H5410.921AC55N681.427(9)AC56C581.489(9)AC58C591.530(10)A60C58N65"I,254(8)AC59C641廁1D)AC61C621.386(14)AC62C631.355(15)AC63C641.378(13)AC64H6410.917AC66C671.474(9)AC66H6610力82AC67N711.334(8)AC69C701.343(11)AC70N711.366闊AN71H7"1働AC72H7220.958AC73-C741.535(10)AC73H7320.967AC74H7410.972AC750761.185(9)A077C781.440(11)AC78H7820鄰6AC59N601.314(9)AN60C611.372簡AC61H6"0.918AC62H6210.928AC63H6310.932AN65G661.485(8)AC66C731.516<10)AC67N681.354(9)AN68C691.406(9)AC69C721.484(12)AC70H7010.925AC72H7210鄰4AC72H7230鄰5AC73H7310.975AC74C751.493(12)AC74H7420.977AC750771.360(9)AC78H7810.965AC78H7830.960A61<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>N68C69C72124.0(7)。C69C70N71109.1(6)。N71C70H701125.502。C67N71H711125.400°C69C72H721110.667。H721C72H722108.539°H721C72H723108.455°C66C73C74111.0(6)。C74C73H731110.248。C74C73H732108.249。C73C74C75112.4(6)。C75C74H741109.125aC75C74H742108.578°C74C75076126.2(7)。076C75077123.0(7)。077C78H781109.214°H781C78H782109.923°H781C78H783109.026"C70C69C72130.5(7)°C69C70H701125.444°C67N71C70109.2(6)。C70N71H711125.366。C69C72H722109.838°C69C72H7231化831。H722C72H723108.445。C66C73H731108.535。C66C73H732110.751。H731C73H732108.042。C73C74H741■496。C73C74H742108.155°H741C74H742110.035°C74G75077"0.7(7)°C75077C78115.6(7)。077C78H782109.848。077C78H783109.687。H782C78H783■127°64表21.通式(I)的化合物苯磺酸鹽^型的鍵長,<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表22.通式(I)的化合物苯磺酸鹽2型的角度Br1C2C3119.3(3)。Br1C2C7118.9(3)。C3C2C7121.8(3)。C2C3C4119.0(3)。C2C3H3112.0.033°C4C3H31120.959°C3C4C5120.3(3)。C3C4H41119.485°C5C4H41120.261°C4C5C6121.0(3)。C4C5N18118.9(3)。C6C5N18120.1(3)°C5C6C7118.2(3〉。C5C6C8122.3(3)0C6C8119.5(3)°C2C7C6119.7(3)。C2C7H71120,432°C6C7H71"9.874°C6C8C9.117.7(3)。C6C8N15124.4(3)。C9C8N15.117.9(3)。C8C9N10116.6(3)。C8C9C14120.0(3)。N10C9C14123.4(3)。C9■G11116.7(3)?！鯟11C12123.7(3)。■C11.H111117.041。C12C11H111119.278。C11C12C13.118.8(3)。C11C12H121120.443。C13C12H121120.783°C12C13C14119.3(3)。C12C13H131120.694。C14C13H131"9.952°C9C14C13"8.1(3)。C9C14H141120.942。C13C14H141120.983。C8N15C16"7.6(3)。N15C16C17105.7(3)。N15C16C23110.8(3)。C17C16C23115.7(3)。N15C16H161107.681°C17C16H161107.726°C23C16H161108細(xì)。C16C17N18120.7(3)。C16C17N21131.2(3)。N18C17N21108.0(3)。C5N18C17122.3(3)。C5N18C19128.6(3)。C17N18C19109.0(3)。N18C19C20105.7(3)。N18C19C22124.9(3)。C20C19C22129.3(3)。C19G20N21108.6(3)。C19C20H201127.007°N21C20H201124.433。C17N21C20108.7(3)。G17N21H211125.926。C20N21H211125.351°C19C22H221110.223°C19C22H222109細(xì)。H221C22H222108.664。C19C22H223111.184。H221C22H223109.452°H222C22H223107.885°C16C23C24107.9(3)。C16C23H231107.7120C24C23H231110.0730C16C23H232111.123。C24C23H232109.430。H231C23H232110.583°C23C24C25:h8.8(3)°C23.C24H241107.661°C25C24H241104.516。C23C24H242109.365°C25C24H242106.503。H241C24H242109.671°C24C25026123.3(3)°C24C25027114.4(3)。026C25027122.4(3)。C25027C28"5.2(3)°027C28H281108.952°027C28H282110.269。H281C28H28210S.738。027C28H283108.681°H281C28H283110.225。H282C28H283108.963°081S80082111.9(2)。081S80083115.1(2)。082S80083111.2(3)°081S80C84106.30(18)082S80C84104.5(2)。083S80C84107.0(2)。S80C84C85117.6(4)°66<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>權(quán)利要求1.以下通式(I)的化合物的苯磺酸鹽2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，它是結(jié)晶鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示在大約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7和15.6度26處包括特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物包含具有以下單晶尺寸的晶體a=7.6868A,b-29.2607A，c-12.3756A，a-90。，(3-97.7880。，y-90。。5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有由表17所示的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)限定的晶體結(jié)構(gòu)。6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有有如表19和20所示的鍵長和角度的晶體結(jié)構(gòu)。7.根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示在大約8.6、10.5、12.0、13.1、14.4和15.9度26處包括特征峰的XRPD圖案。8.根據(jù)權(quán)利要求2或7的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物包含具有以下單晶尺寸的晶體a=8.92130A，b=11.1536A，c=25.8345人，a=90。，(3=90o，y=90。。9.根據(jù)權(quán)利要求2、7或8中的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有由表18所示的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)限定的晶體結(jié)構(gòu)。10.根據(jù)權(quán)利要求2、和7-9中任一項的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有有如表21和22所示的鍵長和角度的晶體結(jié)構(gòu)。11.根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示在大約7.6、11.2、12.4、14.6、15.2、16.4和17.7度26處包括特征峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖案。12.根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是通式(I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示在大約7.6、10.8、15.2、15.9和22.0度26處包括特征峰的XRPD圖案。13.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽，和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽作為藥物的用途。15.鎮(zhèn)靜或催眠量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)。16.抗焦慮量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中產(chǎn)生抗焦慮狀態(tài)。17.肌肉松弛量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中產(chǎn)生肌肉松弛狀態(tài)。18.抗驚厥量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在受試者中治療驚厥狀態(tài)。19.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽的制造方法，該方法包括使通式(I)的化合物的游離堿與苯磺酸反應(yīng)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，該方法包括使該游離堿與苯磺酸在溶液中接觸以引起該苯磺酸鹽的沉淀形成。21.才艮據(jù);^又利要求20的方法，該方法還包括離析該沉淀。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其中將該游離堿溶于甲苯或乙酸乙酯。23.根據(jù)權(quán)利要求20-22中任一項的方法，其中將苯磺酸溶于乙醇。24.根據(jù)權(quán)利要求20的制備根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項的鹽的方法，該方法包括使通式(I)的化合物的游離堿在甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙酸異丙酯或甲酸乙酯中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸以引起該鹽的沉淀的形成。25.根據(jù)權(quán)利要求20的制備根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項的鹽的方法，該方法包括使通式(I)的化合物的游離堿在曱醇中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸以引起該鹽的沉淀的形成。26.根據(jù)權(quán)利要求11的鹽的制備方法，該方法包括用通式(I)的化合物的苯磺酸鹽1型結(jié)晶鹽為濾液播種，該濾液是與通過使通式(I)的化合物在乙酸乙酯中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸而形成的沉淀分離的濾液，以制備該結(jié)晶多晶型物。27.根據(jù)權(quán)利要求12的鹽的制備方法，該方法包括使通式(I)的化合物的苯磺酸鹽1型結(jié)晶鹽從乙酸異丙酯/乙醇重結(jié)晶。28.根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項的鹽的制備方法，該方法包括使通式(I)的化合物的苯磺酸鹽從溶劑，或從溶劑/反溶劑或溶劑/助溶劑混合物結(jié)晶。29.在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)的方法，該方法包括為該受試者施用鎮(zhèn)靜或催眠有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。30.在受試者中引起抗焦慮的方法，該方法包括為該受試者施用抗焦慮有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。31.在受試者中引起肌肉放松的方法，該方法包括為該受試者施用肌肉松弛有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。32.在受試者中治療驚厥狀態(tài)的方法，該方法包括為該受試者施用抗驚厥的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物的苯磺酸鹽還描述了該鹽的制備方法，和它們作為藥物，尤其是用于鎮(zhèn)靜或催眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥目的的用途。文檔編號C07D401/04GK101501019SQ200780028964公開日2009年8月5日申請日期2007年7月10日優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日發(fā)明者G·S·蒂爾布魯克,L·J·丘比特申請人:Paion英國有限公司