專利名稱：制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在食品工業(yè)中作為增甜劑或其原料，或精細化工產(chǎn)品的中間 原料等有用的3,4-二氫-1，2，3-氧雜奮秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的制
備方法。
背景技術(shù)：
作為3,4-二氬-l,2,3-氧雜p塞溱-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的制備方 法，已知的有在惰性有機溶劑中，使硫酸酐(S03)作用于乙酰乙酰胺-N-磺 酸或其鹽通過環(huán)化反應進行環(huán)化，然后通過進行水解反應，得到6-曱基-3，4-二氬-1,2，3-氧雜噻溱-4-@同-2,2-二氧化物化合物，再使該化合物與氫氧化鉀進 行中和反應的方法(參照專利文獻1~3)。作為生成的3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪 -4-酮-2,2-二氧化物化合物鉀鹽的分離、純化方法，在特開昭62-56481號公 報中公開了以下方法(l)蒸發(fā)濃縮水解反應后的有機層，將殘渣溶于曱醇中， 在曱醇中與氬氧化鉀反應，同時析出3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧 化物化合物的鉀鹽，過濾，干燥，分離的方法；(2)攪拌水解反應后的有機層 和稀的氫氧化鉀水溶液，濃縮和冷卻分液所得的水層，析出3，4-二氫-1,2,3-氧雜瘞。秦—4_酮_2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，過濾、干燥、分離的方法；(3) 攪拌水解反應后的有機層和高濃度氫氧化鉀水溶液，將析出的3,4-二氫 -1,2,3-氧雜瘞。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽過濾、干燥、分離的方法。
然而，在使用硫酸酐(S03)作為環(huán)化劑的方法中，在環(huán)化后的水解反應中， 副反應生成硫酸，該硫酸作為雜質(zhì)混入6 -曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物中。該硫酸通過氬氧化鉀的中和反應時，轉(zhuǎn)化成硫酸 鉀，而且，由于3,4-二氬-1，2,3-氧雜蓬嗓-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽與 硫酸鉀在水或曱醇中的溶解度差別不大，故如特開昭62-56481號公報所述 3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽從水或曱醇中結(jié)晶 析出時，產(chǎn)品中混入硫酸鉀，使質(zhì)量降低。[專利文獻1 ] 特開昭62_56481號公報 [專利文獻2 ] 特開昭62"29277號公報 [專利文獻3 ] 特開2005-263779號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的在于提供能夠簡便、高效地制備高質(zhì)量3,4-二氫-1,2，3-氧 雜瘞溱_4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供簡便且高效地制備硫酸鉀含量少的3,4-二 氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物鉀鹽的方法。
解決問題的方法
為了解決上述問題，本發(fā)明者們經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3,4-二氬-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽與硫酸鉀在水、曱醇等單一溶劑中 的溶解度差別不大，但在水與水溶性有機溶劑的混合溶劑中，它們的溶解度 差別大，因此，使3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物在水和 水溶性有機溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進行反應后，或使3，4-二氬-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物在水中或水與水溶性有機溶劑的混合溶 劑中與氫氧化鉀反應后，向體系內(nèi)添加水溶性有機溶劑時，3,4-二氬-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽呈溶解狀態(tài)，硫酸鉀優(yōu)先析出，所 述硫酸鉀來自3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物中作為雜質(zhì) 含有的硫酸，于是完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀 鹽的制備方法(以下，有時稱為"第1制備方法")，該方法包括下述步驟使 下述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物在水和水溶 性有機溶劑的混合溶劑中與氳氧化鉀進行中和反應，生成下述式(2)所示3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時在該中和反應中， 硫酸鉀被析出，所述硫酸鉀來自上述式(l)所示的化合物中作為雜質(zhì)含有的硫 酸，[化學式1]
(式(1)中，R、112可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻识栊缘挠袡C
基團)
(式(2)中，R1、 R2與上述相同)。
本發(fā)明還提供3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽 的制備方法(以下，有時稱為"第2制備方法")，該方法包括下述步驟使下 述式(l)所示3，4-二氬-l，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物在至少含有水 的溶劑中與氫氧化鉀進行中和反應，生成下述式(2)所示3,4-二氬-1,2,3-氧雜 噻。秦_4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時在該中和反應后，向含有上述式 (2)所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機溶劑，使^琉酸鉀析出，所述硫酸鉀來 自下述式(l)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸，
(式(1)中，R1、 112可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻识栊缘挠袡C 基團)
(式(2)中，R1、 R2與上述相同)。
在上述各制備方法中，作為水溶性有機溶劑優(yōu)選曱醇。上述各制備方法還可進一步包括下述步驟通過過濾分離除去析出的硫 酸鉀的步驟、使3,4-二氫-l,2,3-氧雜遂:、秦-4-S同-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽從 已除去析出的硫酸鉀后的溶液中進行結(jié)晶析出的步驟。當該方法包含后者的 步驟時，可將已分離除去結(jié)晶析出的3,4-二氫-l,2,3-氧雜p塞。秦-4-酮-2,2-二氧 化物化合物的鉀鹽后的溶液循環(huán)用于中和反應步驟。
發(fā)明的效果
按照本發(fā)明，通過使3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物 的由氫氧化鉀的中和反應在水和水溶性有機溶劑的混合溶劑中進行，或者在 3,4-二氬-1,2,3-氧雜p塞溱-4-S同-2,2-二氧化物化合物的由氫氧化鉀進行中和反 應后向體系中添加水溶性有機溶劑，則作為雜質(zhì)的硫酸鉀比3,4-二氬-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽更優(yōu)先地析出。因此，可以簡便且 高效地得到硫酸鉀含量少的高質(zhì)量3，4-二氬-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化 物化合物的鉀鹽。


是示出水-曱醇混合溶劑中水和曱醇的比例(曱醇濃度(％))與6-曱 基-3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-酉同-2,2-二氧化物的鉀鹽(ASK)及硫酸鉀(K2S04) 在4 0°C的上述溶劑中的溶解度(飽和濃度(％ ))的關(guān)系圖。是示出A S K在各種溶劑中的溶解度(飽和溶解濃度(。/。))與溫度 的關(guān)系圖。是示出硫酸鉀(K2S04)在各種溶劑中的溶解度(飽和溶解濃度(。/。)) 與溫度的關(guān)系圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的第l制備方法包括下述步驟使上述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物在水和水溶性有機溶劑的混合溶劑中與 氫氧化鉀進行中和反應，生成上述式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜嗥咦-4-酮 -2，2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時，在該中和反應時石克酸鉀被析出，所述硫 酸鉀來自上述式(l)所示的化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸。此外，本發(fā)明的第 2制備方法包括下述步驟使上述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物在至少含有水的溶劑中與氫氧化鉀進行中和反應，生成 上述式(2)所示3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同 時，在該中和反應后向含有上述式(2 )所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機 溶劑，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來自下述式(l)所示化合物中作為雜質(zhì)含有
的辟u酸。
在上述式(1)以及(2)中，R1、 112可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)?反應呈惰性的有機基團。作為上述對反應呈惰性的有機基團，只要對反應呈 惰性即可，沒有特別的限制，可以列舉，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、?；?、 芳烷基、以及芳基等。上述烷基包括直鏈狀或支鏈狀Cwo烷基(例如，曱基、 乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基C,-6烷基等)。烯基包括直鏈狀或支鏈 狀C2-,。烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等 Cw烯基等)。炔基包括直鏈狀或支鏈狀C^o炔基(例如，乙炔基、丙炔基、 l-丁炔基、2-丁炔基等C2—5炔基等)。環(huán)烷基包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、
環(huán)戊基、環(huán)己基等C3-K)環(huán)烷基(優(yōu)選C4-8環(huán)烷基)。酰基包括直鏈狀或支鏈狀 C2.u)脂肪族?；?例如，乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、
或者Cw,芳香族?；?例如，苯曱?；?、甲苯?；⑤刘；?等。芳烷基
包括C6-,o芳基-CM烷基(例如，苯曱基等)，芳基包括苯基等C6-K)芳基等。
在式(1)以及(2)中，可將R1、 R2適當組合，例如，優(yōu)選R^以及R2分別 為氫原子或CM烷基的組合等。其中，作為式(l)所示化合物，優(yōu)選R'為C M烷基，Rz為氫原子的化合物，特別優(yōu)選R'為曱基、112為氬原子的化合物。
關(guān)于式(l)所示3，4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-S同-2，2-二氧化物化合物，可通
過例如下述操作得到，在酸酐存在下，將下述式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸、
或其鹽進行環(huán)化反應、或進一步進行水解反應，
<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，R1、 112與上述相同。X表示氬原子)。
式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽包括磺酸基被堿中和的鹽(磺酸 鹽)、以及式中-NH-基被堿中和的鹽。作為這些鹽(磺酸的鹽、-NH-的鹽)，可以列舉，金屬鹽、銨鹽、有機堿的鹽等。作為上述金屬鹽，可以列舉，Li、
Na、 K等堿金屬(周期表1A族金屬)的鹽；Mg、 Ca、 Sr、 Ba等堿土類金屬(周 期表2A族金屬)的鹽；Al、 Ga等周期表3B族金屬的鹽；過渡金屬(例如， 周期表3A族金屬、周期表4A族金屬、周期表5A族金屬、周期表6A族金 屬、Mn等周期表7A族金屬、Fe等周期表8族金屬、Cu、 Ag、 Au等周期 表1B族金屬、Zn等周期表2B族金屬、周期表4B族金屬、周期表5B族金 屬等)的鹽等。優(yōu)選的金屬鹽包括1 3價金屬的鹽，例如，堿金屬(Na、 K等) 的鹽、堿土類金屬(Mg、 Ca等)的鹽、Al鹽、過渡金屬(Mn、 Fe等)的鹽等。 考慮到經(jīng)濟性以及安全性等，特別優(yōu)選Na、 K等堿金屬的鹽。
作為上述有機堿，可以列舉，脂肪族胺[伯胺(例如，甲胺、乙胺等C,-,o 單烷基胺等)、仲胺(例如，二曱胺、乙基甲基胺等二Cwo烷基胺等)、叔胺(例 如，三甲胺、三乙胺等三Cwo烷基胺等)]、脂環(huán)胺(例如，環(huán)己胺等單、二 或三C辺環(huán)烷基胺等)、芳香族胺(例如，苯胺、二曱基苯胺等單C6-,。芳胺、 二苯胺等二C6-i。芳胺、三苯胺等三06.1()芳胺、苯曱胺等芳烷胺等)、環(huán)狀胺 類(例如，哌啶、N-曱基哌啶、嗎啉等)、含氮芳香族雜環(huán)化合物(例如，他 啶、喹啉等，或其衍生物等)等。優(yōu)選的有機堿包括脂肪族胺。此外，不限 于脂肪族，還優(yōu)選叔胺。
作為式(3)所示p-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽(磺酸鹽)，特別優(yōu)選與叔胺 的鹽。
上述酸酐作為式(3)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(以下、有時簡稱為"基 質(zhì)")的環(huán)化劑(環(huán)化脫水劑等)起作用。作為該酸酐，可以列舉，由硫酸、卣 代磺酸(氟代磺酸、氯代磺酸等)、焦磷酸(焦磷酸；氟代焦磷酸等卣代焦磷酸 等)、硝酸、硼酸(正硼酸、偏硼酸等)等無機酸；由磺酸、有機磷酸(曱基磷 酸等Cw烷基磷酸；磷酸單曱基酯、磷酸單乙基酯等磷酸單CM烷基酯等) 等由有機酸等形成的酸酐。酸酐可以是由1分子酸脫水生成的酸酐，可以是 由2分子以上相同酸脫水生成的酸酐，也可以是2分子以上不同酸脫水生成 的酸酐(混合酸酐)等。酸酐可單獨使用或可將2種以上混合使用。優(yōu)選的酸 酐為由含有硫酸的酸形成的酸酐，特別優(yōu)選硫酸酐(S03)。
通常，相對于l摩爾基質(zhì)，至少以l摩爾以上(例如，約1 20摩爾)， 優(yōu)選約1 10摩爾，特別優(yōu)選約4 8摩爾的比例使用酸酐。
式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽的環(huán)化反應(環(huán)化脫水反應等)通常在
9溶劑存在下進行。作為反應溶劑，可使用對反應呈惰性(尤其是不與酸酐反 應)的各種無機或有機溶劑，通常使用對反應呈惰性的有機溶劑。此外，作 為反應溶劑，通常使用實質(zhì)上無水的溶劑。
作為上述有機溶劑，可以列舉，脂肪族烴(例如，戊烷、己烷、辛烷等)、 脂環(huán)式烴(例如，環(huán)己烷等)、芳香族烴(例如，苯、曱苯、二曱苯、乙基苯等)、 鹵代烴類(二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯 等卣代烷等)、酯類(例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸曱酯等羧
酸酯)、酮類(例如，丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等脂肪族酮；環(huán)己酮 等環(huán)狀酮等)、醚類(例如，二乙基醚、二異丙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、溶纖 劑、卡必醇、二甘醇二曱醚(-夕、、，4厶，Diglyme)、 二乙二醇二曱基醚等鏈 狀醚；茴香醚、1,2-二甲氧基苯、二苯基醚等芳香族醚；四氫呋喃、二氧雜 環(huán)戊烷、二p惡烷等環(huán)狀醚等)、亞砜類(例如，二曱基亞砜、環(huán)丁砜、2-曱基 環(huán)丁砜、3-曱基環(huán)丁砜等)等。這些溶劑可以單獨使用或?qū)?種以上組合使用。 作為優(yōu)選溶劑，可以列舉，卣代烴類，特別優(yōu)選使用二氯曱烷。
優(yōu)選環(huán)化反應使用流通式連續(xù)反應器連續(xù)進行。作為流通式連續(xù)反應器， 可優(yōu)選使用管型反應器或靜止型混合器。為了提高環(huán)化反應的效果，希望將
供給于反應的基質(zhì)以及酸酐[硫酸酐(S03)等]分別溶解或分散于上述溶劑中，
預先冷卻至例如10。C以下(約-100。C 10。C)，優(yōu)選-80。C 10。C，特別優(yōu)選 -30°C~10°C。關(guān)于供給于反應器的含基質(zhì)混合液中的基質(zhì)濃度，可在不損害 操作性等的范圍內(nèi)進行適當選擇，通常約為0.1-50重量％,優(yōu)選約0.5~30 重量％，進一步優(yōu)選約1~20重量％(特別是約5~15重量％)。此外，供給于 反應器的含酸酐[硫酸酐(S03)等]混合液中的酸酐濃度也可在不損害操作性 等的范圍內(nèi)進行適當選擇，通常約為0.1~50重量％，優(yōu)選約0.5 30重量％， 進一步優(yōu)選約5~20重量％。
關(guān)于反應溶劑的總使用量，可考慮反應性、操作等進行適當選擇，通常， 相對于l重量份基質(zhì)，可在約1-1000重量份寬的范圍內(nèi)進行選擇，優(yōu)選 5 500重量份，進一步優(yōu)選約10-100重量份，特別優(yōu)選約15 50重量份。
關(guān)于環(huán)化反應，優(yōu)選通過向流通式管型反應器或靜止型混合器中連續(xù)供 給式(3)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其鹽與溶劑的混合液，以及酸酐[硫酸酐(S03) 等]和溶劑的混合液來進行，所述流通式管型反應器或靜止型混合器可具有 冷卻用套管、冷卻槽(致冷劑槽)等由外部冷卻反應器的冷卻裝置。環(huán)化反應
10的反應溫度可根據(jù)反應速度等進行適當設定。
作為管型反應器，可使用普通不銹鋼管、玻璃或特氟隆(注冊商標)等村 里管等，但對于材質(zhì)并不限于此。此外，對所用管的內(nèi)徑?jīng)]有特別限制，但
考慮到除去環(huán)化反應時放出的熱量時，優(yōu)選內(nèi)徑為數(shù)十mm以下(例如，約 0.2~30mm)，特別優(yōu)選內(nèi)徑為10mm以下(例如，約0.2~10mm)。進一步，對 于管的長度設定為滿足反應所必需的滯留時間所必要的長度。滯留時間約為 0.001 60秒，優(yōu)選0.01-40秒，進一步優(yōu)選0.1-10秒(特別是1~10秒)。此 外，滯留時間(秒)為以反應器容量(ml) /原料混合液總供給量(ml/秒)計算的 值。
在上述管型反應器中，作為用于促進式(3)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽 與酸酐[硫酸酐(S03)等]混合的裝置，可在該管型反應器的入口部設置攪拌式 混合器、超聲波式混合器、或靜態(tài)混合器之類的靜止型混合器、配管接頭(以 下，有時將這些簡稱為"預混合器，，)。在管型反應器入口部設置預混合器時， 預混合器中的滯留時間例如約為0.0005~30秒，優(yōu)選約0.01-20秒，進一步 優(yōu)選約0.1~10秒(特別是約1~10秒)，其后在管型反應器中的滯留時間例如 約為0.001 60秒，優(yōu)選約0.01 40秒，進一步優(yōu)選約0.1-30秒(特別是約1~30 秒)。
此外，作為反應器，可使用靜態(tài)混合器之類的靜止型混合器。靜止型混 合器作為反應器使用時，由于具有高除反應熱能力，與上述管型反應器相比 可使用內(nèi)徑大的混合器。例如，該靜止型混合器的內(nèi)徑約為0.2 30mm，優(yōu) 選約0.5 20mm。此外，靜止型混合器的類型沒有特別限制，作為代表的靜止 型混合器，可以使用蘇爾澤(Sulzer，久A-if-)型靜態(tài)混合器、Kenics(少二少 夕只)型靜態(tài)混合器等。使用靜止型混合器作為反應器時的滯留時間例如約 為0.001 60秒，優(yōu)選約0.01-40秒，進一步優(yōu)選約0.03 10秒。此外，此時 也可在靜止型混合器的入口設置上述予混合器。此時予混合器中的滯留時 間例如約為0.0005~30秒，優(yōu)選約0.01-20秒，進一步優(yōu)選約0.1~10秒(特別 是約1 10秒),其后在靜止型混合器中的滯留時間例如約為0.001~60秒，優(yōu) 選約0.01~40秒，進一步優(yōu)選約0.03~10秒。
上述靜態(tài)混合器的單元(elements,工k >》卜)數(shù)，沒有特別限制，例如 為5以上(5~25左右)，優(yōu)選10以上。
通過上述環(huán)化反應，通常脫去水或堿[使用式(3)所示化合物的鹽作為基質(zhì)時等]，生成上述式(l)所示3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合 物。此時，根據(jù)所用酸酐[硫酸酐(S03)等]量的不同，有時生成式(1)所示3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物與酸酐[硫酸酐(S03)等]的加成 物等。此時，通過在上述環(huán)化反應后進一步進行水解反應，可得到式(l)所示 3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物。
關(guān)于水解，例如，必要時對通過環(huán)化反應所得反應液進行適當處理后， 通過與水或含水溶液(例如硫酸水溶液等)混合來進行。水解可以以連續(xù)式、 間歇式、半間歇式等任意的方法進行。進行連續(xù)水解時，除使用攪拌槽外， 還可使用上述環(huán)化反應所用的連續(xù)處理裝置。供給于水解反應的水或含水溶 液的溫度以及反應溫度例如為0~50°C,優(yōu)選10 40。C。此外，相對于l摩爾 環(huán)化反應中使用的酸酐，水(或含水溶液中含有的水)的量為例如約1 100摩 爾，優(yōu)選約1 50摩爾，進一步優(yōu)選約2 20摩爾。也可使用大過量的水。水 解反應的反應時間(連續(xù)式時為滯留時間)為例如1小時以內(nèi)(約0.1分~1小 時)，優(yōu)選約1~10分。
通過水解生成式(l)所示3，4-二氫-l，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物，同時，副反應生成上述酸酐的水解物。使用硫酸肝(S03)作為酸酐時， 副反應生成硫酸。生成的式(l)所示3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化 物化合物可通過例如洗滌、分液、濃縮、溶劑交換、萃取、結(jié)晶析出、重結(jié) 晶、柱色譜等分離方法進行分離純化。例如，將水解結(jié)束后的反應液分離為 含式(l)所示化合物的有機層和水層(硫酸水溶液層等)，用水或含水溶液(例如 硫酸水溶液等)洗滌該有機層后，通過進行濃縮、溶劑交換、結(jié)晶析出等操 作可分離式(l)所示化合物。作為結(jié)晶析出溶劑，可以使用，例如水、硫酸水 溶液等。此外，向上述水層中添加與水非相溶性(或非混溶性)的溶劑[環(huán)化 反應使用的溶劑或有機單或二羧酸的酯(上述反應溶劑項所列舉的酯類等) 等],可萃取，回收水層中殘留的式(l)所示化合物。這樣得到的式(1)所示3，4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物中，通常含有作為雜質(zhì)的硫酸， 該硫酸為水解副反應生成的硫酸或來自用作結(jié)晶析出溶劑的硫酸水溶液的 硫酸。本發(fā)明將含有的該硫酸作為雜質(zhì)的式(l)所示化合物作為原料使用。對 于作為雜質(zhì)含有的硫酸的量沒有特別的限制，相對于式(l)所示化合物，可使 用辟u酸含量為例如100重量％以下(約0.1-100重量％),優(yōu)選50重量％以下(約 0.1 50重量％)，進一步優(yōu)選20重量％以下(約0.1-20重量％)的原料。本發(fā)明制備方法的重要特征為，(i)使式(l)所示化合物在水和水溶性有機 溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進行中和反應，生成式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽(在溶解狀態(tài)下)，同時，使該中和 反應時副反應生成的硫酸鉀析出(第l制備方法)、或(ii)使式(l)所示化合物在 至少含有水的溶劑中與氬氧化鉀進行中和反應，生成式(2)所示3,4-二氫 -1，2，3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽(在溶解狀態(tài)下)，同時，在 該中和反應后，向含有上述式(2 )所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機溶劑， 使中和反應時副反應生成的硫酸鉀析出(第2制備方法)。在水和水溶性有機 溶劑的混合溶劑中，式(2)所示化合物的溶解度與硫酸鉀的溶解度差別很大， 硫酸鉀優(yōu)先結(jié)晶析出。因此，可由已除去析出硫酸鉀后的溶液得到硫酸鉀含 量極少的式(2)所示化合物。此外，單獨使用水或曱醇等水溶性有機溶劑時， 由于兩者的溶解度差不是很大，在將其作為結(jié)晶析出溶劑進行結(jié)晶析出操作 時，不能將兩者高效分離。此外，考察了水-曱醇混合溶劑中水和曱醇的比 例(曱醇濃度(％))與6-曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀 鹽(ASK)以及硫酸鉀(K2S04)在40。C上述溶劑中溶解度(飽和濃度(％ ))的關(guān) 系，結(jié)果如圖l所示。此外，考察了 A S K在各種溶劑中的溶解度(飽和溶 解濃度(％))與溫度的關(guān)系，結(jié)果如圖2所示，還考察了硫酸鉀(K2S04)在各 種溶劑中的溶解度(飽和溶解濃度(％))與溫度的關(guān)系，結(jié)果如圖3所示。圖 中，MeOH表示曱醇，EtOH表示乙醇，AT表示丙酮，％表示重量％。
作為上述水溶性有機溶劑，只要是在水中可溶的有機溶劑即可，可優(yōu)選 使用式(2)所示化合物的溶解度不是很低的水溶性有機溶劑，例如，曱醇、乙 醇、異丙基醇等醇；丙酮等酮等。其中，特別優(yōu)選曱醇。
關(guān)于使硫酸鉀析出時水和水溶性有機溶劑的比例，即在第l制備方法 中，進行中和反應時使用的混合溶劑中水和水溶性有機溶劑的比例，和在第 2制備方法中，中和反應后向含有上述式(2)所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性 有機溶劑時，體系內(nèi)水和水溶性有機溶劑的比例，例如，水/水溶性有機溶 劑(重量比)=1/99 99/1，優(yōu)選約20/80 95/5，進一步優(yōu)選約40/60~93/7,特 別優(yōu)選約65/35 90/10。水的比例過少時，則不僅^琉酸鉀的溶解度降低，式(2) 所示化合物的溶解度也降低，隨著溶劑使用量的增大，溶解度差減小，易使 分離效率降低。此外，水的比例過多時，則兩者的溶解度差變小，易使分離 效率降低。向體系內(nèi)導入式(l)所示化合物、水、水溶性有機溶劑以及氬氧化鉀的方 法沒有特別限制。例如，可以以固體狀態(tài)向體系內(nèi)導入式(l)所示化合物、氫 氧化鉀，也可先溶解于水、水溶性有機溶劑或其混合溶劑等溶劑中再導入體. 系內(nèi)。對于水溶性有機溶劑，例如可添加于氫氧化鉀溶液中，再將混合物導 入含有式(l)所示化合物的溶液中，也可添加于含有式(l)所示化合物的溶液 中，再將混合物導入氬氧化鉀溶液中，還可以添加于含有氫氧化鉀和式(l) 所示化合物的溶液中，再導入。此外，例如，在本發(fā)明的第2制備方法中， 在由式(l)所示化合物的有機溶劑溶液(二氯曱烷溶液等)與氫氧化鉀水溶液
形成的2層體系中混合，進行中和反應，分液為含有式(2)所示鉀鹽的水層 與有機溶劑層，向水層添加水溶性有機溶劑，可使中和反應中副反應生成的 硫酸鉀析出。
中和反應所用氫氧化鉀的量只要是可使式(l)所示化合物轉(zhuǎn)換為鉀鹽的 量即可，但是相對于式(l)所示化合物和所含雜質(zhì)硫酸的總量l摩爾，例如約 為1 3摩爾，優(yōu)選約1 1.5摩爾，進一步優(yōu)選約1-1.1摩爾。氫氧化鉀的量 過少時，則不能完成中和反應，而氬氧化鉀的量過多時，則生成副產(chǎn)物，易 使目標化合物的質(zhì)量降低。
中和反應、以及硫酸鉀析出時的溫度只要在所用溶劑的沸點以下即可， 通常約為0 100。C，優(yōu)選約5 80。C,進一步優(yōu)選約10 60°C。溫度過低時， 則式(2)所示化合物與硫酸鉀的溶解度差變小，易使分離效率降低。而溫度過 高時，則在能量方面會不利。
通過上述操作析出的硫酸鉀通過過濾、離心分離等固液分離而被除去。 從操作性等角度考慮，優(yōu)選通過過濾除去硫酸鉀?？赏ㄟ^例如結(jié)晶析出操作 從除去疏酸鉀后的溶液(濾液等)中分離式(2)所示化合物?？赏ㄟ^濃縮和/或 冷卻除去錄u酸鉀后的溶液來進行結(jié)晶析出。析出的式(2)所示化合物可通過固 液分離(過濾、離心分離等)而得到。這樣得到的式(2)所示化合物通過進一步 重結(jié)晶，可更加提高純度。作為重結(jié)晶溶劑，例如可使用水。
上述結(jié)晶析出后，通過對析出的式(2)所示化合物進行固液分離所得的殘 余溶液(濾液等)可循環(huán)用于中和反應步驟。即使反復循環(huán)使用該溶液也可保 持式(2)所示化合物的質(zhì)量。此外，通過濃縮進行結(jié)晶析出時，該餾出液也可 循環(huán)用于中和反應步驟。進一步進行重結(jié)晶時，可將已分離析出目標化合物 后的溶液(濾液等)循環(huán)用于中和反應步驟。這樣所得的式(2)所示化合物硫酸鉀含量極低，由于具有高純度、高質(zhì)量， 故可作為食品工業(yè)的增甜劑或其原料、精細化工產(chǎn)品的中間原料等使用。尤
其是在上述式(2)中，R'為曱基、112為氫原子的化合物(6-曱基-3,4-二氬-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的鉀鹽)由于可作為食品工業(yè)中的增甜劑[乙酰 舒泛(乙酰舒泛鉀)]使用，因此特別有用。
實施例
以下通過實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。 實施例1
向含有雜質(zhì)硫酸的6-曱基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的 濕結(jié)晶中加入蒸餾水和曱醇，使之溶解。該溶液中的組成為6-曱基-3,4-二氫 -1,2,3-氧雜噻口秦-4-酮-2，2-二氧化物60.4g、硫酸5.3g、水282.7g、曱醇99.0g 。在攪拌下，邊進行除反應熱邊向該溶液中滴加50重量％氫氧化鉀水溶液 49.3g，在35。C進行中和反應。反應液中僅生成少量沉淀。在40。C過濾反應 液除去沉淀物。該沉淀物中含有硫酸鉀7.06g。此外，濾液中含有斬u酸鉀2.4g。
比專交例1
向含有雜質(zhì)硫酸的6-曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜謹>秦-4-酮-2，2-二氧化物的 濕結(jié)晶中加入蒸餾水，使之溶解。該溶液的組成為6-曱基-3，4-二氫-l，2,3-氧 雜噻p秦—4-酮-2,2-二氧化物60.7g、硫酸5.3g、水383.7g。在攪拌下，邊進行 除反應熱邊向該溶液中滴加50重量。/。氬氧化鉀水溶液49.1g，在35。C進行中 和反應。反應液中僅生成少量沉淀。在40°C過濾反應液除去沉淀物。沉淀物 中不含有硫酸鉀。此外，濾液中含有硫酸鉀9.6g。
工業(yè)實用性
可以提供高質(zhì)量3,4-二氬-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀 鹽的制備方法，該方法可將硫酸鉀的混入量控制在極少量，硫酸鉀的混入是 使3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽質(zhì)量降低的原 因，3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-S同-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽作為食品工業(yè) 的增^"劑或其原料、或精細化工產(chǎn)品的中間原料等是4艮有用的。
權(quán)利要求
1. 制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法包括下述步驟使下述式(1)所示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物在水和水溶性有機溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進行中和反應，生成下述式(2)所示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時，在該中和反應時，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來自下述式(1)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸，式(1)中，R1、R2可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻识栊缘挠袡C基團，式(2)中，R1、R2與上述相同。
2.制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法包括下述步驟使下述式(l)所示的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻噪-4-酮-2,2-二氧化物化合物在至少含有水的溶劑中與氫氧化鉀進行中和反應，生成下述式(2)所示的3,4-二氫-l，2,3-氧雜謹:嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時，在該中和反應后，向含有上述式(2)所示鉀鹽的水溶液中添加水溶性有機溶劑，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來自下述式(l)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸， <formula>formula see original document page 2</formula>(l)式(1)中，R1、 RZ可以相同也可以不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻识栊缘挠袡C基團,0(2)式(2)中，R1、 R"與上述相同。
3. 權(quán)利要求1或2所述的制備3,4-二氫-l,2，3-氧雜p塞嗓-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鐘鹽的方法，其中，使用曱醇作為水溶性有機溶劑。
4. 權(quán)利要求1~3中任一項所述的制備3,4-二氬-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法還包括通過過濾分離除去析出的硫酸鉀的步驟。
5. 權(quán)利要求1~4中任一項所述的制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法還包括使3，4-二氬-1，2，3-氧雜"塞"秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的郜鹽從除去了析出的硫酸鉀后的溶液中進行結(jié)晶析出的步驟。
6. 權(quán)利要求5所述的制備3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-S同-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法，該方法進一步包括將已分離除去結(jié)晶析出的3，4-二氫-1,2,3-氧雜漆。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物鉀鹽后的溶液循環(huán)用于中和反應的步驟中。
全文摘要
本發(fā)明提供簡便且高效制備高質(zhì)量3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽的方法。本發(fā)明的制備方法包括右述步驟，在右述式(1)(式中，R¹、R²可以相同也可以不同，表示氫原子或反應中呈惰性的有機基團)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物在水和水溶性有機溶劑的混合溶劑中與氫氧化鉀進行中和反應，生成式(2)(式中，R¹、R²與上述相同)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鉀鹽，同時，在該中和反應時，使硫酸鉀析出，所述硫酸鉀來自上述式(1)所示化合物中作為雜質(zhì)含有的硫酸。
文檔編號C07D291/00GK101501011SQ20078002902
公開日2009年8月5日 申請日期2007年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月3日
發(fā)明者齋藤玲, 森篤史 申請人:大賽璐化學工業(yè)株式會社