專(zhuān)利名稱(chēng)：：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及CGRP受體拮抗劑，其藥物組合物，以及用其治療CGRP受體-介導(dǎo)的疾病和病況的方法。
背景技術(shù)：
：CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37-氨基酸肽，它是由降鈣素信使RNA的組織特異性交替加工而產(chǎn)生的，并且廣泛分布于中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中。CGRP主要集中于感覺(jué)傳入和中樞神經(jīng)元，并調(diào)節(jié)一些生物作用，包括血管舒張。CGRP以a-和p-形式表達(dá)，這兩種形式在大鼠和人中分別由1個(gè)和3個(gè)氨基酸變化。CGRP-a和CGRP-p顯示相似的生物學(xué)性質(zhì)。當(dāng)從細(xì)月包釋方文時(shí)，CGRP通過(guò)與特異性細(xì)胞表面受體結(jié)合開(kāi)始其生物反應(yīng)，所述受體主要與腺苷酸環(huán)化酶的活化相關(guān)。CGRP受體在包括以下的一些組織和細(xì)胞中已被鑒別和藥理學(xué)評(píng)估腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌起始端。CGRP是有效的血管舒張劑，其與諸如偏頭痛和叢集性頭痛的腦血管病癥的病理學(xué)相關(guān)。臨床研究中，發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期間出現(xiàn)頸靜脈中CGRP的水平升高(Goadsby等人，Aim.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，導(dǎo)致增強(qiáng)的血管舒張，這被認(rèn)為是偏頭痛發(fā)作期間頭痛的主要起源(Lance，HeadachePathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,PurinesandNitricOxide,Lippincott曙RavenPublishers,1997,3-9)。腦膜中動(dòng)脈，硬腦脊膜中的主要?jiǎng)用}，由來(lái)自三叉神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)纖維支配，此神經(jīng)節(jié)含有一些神經(jīng)肽，包括CGRP。貓中的三叉神經(jīng)節(jié)興奮導(dǎo)致CGRP水平增加，并且在人類(lèi)中，三叉神經(jīng)系的激活引起面部潮紅和外頸靜脈中CGRP7jc平增力口(Goadsby等人，Ann.Neurol.,1988,23，193-196)。大鼠中硬腦30脊膜的電刺激增加腦膜中動(dòng)脈的直徑，這種作用通過(guò)先施用CGRP(8-37)，一種肽CGRP拮抗劑阻斷(Williamson等人，Cephalalgia,1997，17，525-531)。三叉神經(jīng)節(jié)興奮在大鼠中增加面部血流，這由CGRP(8國(guó)37)抑制(Escott等人，BrainRes.1995，669，93-99)。在狨猴中三叉神經(jīng)節(jié)的電刺激引起面部血流增加，這可被非肽CGRP拮抗劑BIB畫(huà)96BS阻斷(Doods等人，Br.J.Pharmacol"2000，129，420-423)。因此，CGRP的血管效應(yīng)可被CGRP拮抗劑減弱、阻止或逆轉(zhuǎn)。最近報(bào)告的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告CGRP受體拮抗劑BIBN4096BS有效治療偏頭痛的急性發(fā)作(Olesen等人，N.Engl.J.Med.2004，350:1104-1110)。大鼠腦膜中動(dòng)脈的CGRP-介導(dǎo)的血管舒張顯示使三叉神經(jīng)核尾的神經(jīng)元敏感(Williamson等人，TheCGRPFamily:CalcitoninGene-RelatedPeptide(CGRP),Amylin，andAdrenomedullin，LandesBioscience,2000，245-247)。相似地，偏頭痛期間硬腦脊膜血管的擴(kuò)張可使三叉神經(jīng)的神經(jīng)元敏感。偏頭痛的一些相關(guān)癥狀，包括顱外疼痛和面部異常性疼痛，可能是致敏的三叉神經(jīng)神經(jīng)元的結(jié)果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可有益于減弱、阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的致敏作用。本發(fā)明化合物用作CGRP拮抗劑的能力使其對(duì)于在人類(lèi)和動(dòng)物中，但特別是在人類(lèi)中，與CGRP相關(guān)的病癥是有用的藥理學(xué)藥物。這類(lèi)病癥包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods，Curr.Opin.Inves.Drugs,2001，2(9)，1261-1268Edvi脂oii等人，Cephalalgia,1994,14，320-327);慢性緊張型頭痛(Ashina等人，Neurology,2000，14，OSS-IS^);疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm"1998，347，275-282);慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain,2000，86,163-175);神經(jīng)原性炎癥和炎性痛(Holzer，Neurosci"1988，24，739-768;D勿-Goyet等人，ActaPhysiol.Scanda.1992,146，537-538;Salmon等人，NatureNeurosci"2001，4(4)，357-358);眼痛(May等人Cephalalgia,2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰島素依賴型糖尿病(Molina等人，Diabetes,1990，39，260-265);血管病癥；炎癥(Zhang等人，Pain，2001，89，265)，關(guān)節(jié)炎，支氣管高反應(yīng)性，哞喘，(Foster等人，Ann.NYAcad.Sci"1992，657，397-404;Schini等人，Am.J.Physiol"1994，267，H2483-H2490;Zheng等人，J.Virol"1993，67，5786-5791);休克，膿毒癥(Beer等人，Crit.CareMed.，2002，30(8)，1794-1798);阿片類(lèi)物質(zhì)戒斷綜合征(Salmon等人，NatureNeurosci.,2001，4(4)，357-358);嗎啡耐受(Menard等人，J.Neurosci"1996,16(7)，2342-2351);男性和女性中的熱潮紅(Chen等人，Lancet,1993，342，49;Spetz等人，J.Urology,2001，166，1720-1723);變應(yīng)性皮炎(Wallengren,ContactDermatitis,2000，43(3),137-143);牛皮癬；腦炎，腦外傷，局部缺血，中風(fēng)，癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.ofDisease1999,6，15-34);皮膚疾病(Geppetti和Holzer，Eds.，NeurogenicInflammation,1996，CRCPress,BocaRaton,Fla.)，神經(jīng)性皮膚發(fā)紅，皮膚紅斑(skinrosaceousness)和紅斑；耳鳴(Herzog等人，J.MembraneBiology,2002,189(3)，225);炎性腸病，腸應(yīng)激綜合征，(Hoffman等人ScandinavianJournalofGastroenterology,2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中特別重要的是頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛的急性或預(yù)防性治療。本發(fā)明涉及用作CGRP受體配體的化合物，尤其是用作CGRP受體拮抗劑的化合物，其藥物組合物及其用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物用作CGRP受體拮抗劑，因此治療CGRP-介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明還提供其藥物組合物和用途。發(fā)明詳述2.必合浙斧;t乂.'本發(fā)明化合物包括上文一般描述的那些化合物，并且由本文公開(kāi)的種類(lèi)、小類(lèi)和品種進(jìn)一步闡述。如本文使用的，除非另外指出，應(yīng)當(dāng)使用下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒別按照thePeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,第75版。另夕卜，有機(jī)化學(xué)的一般原則描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March，sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.，Ed.:Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。如本文所描述的，本發(fā)明的化合物任選^皮一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這類(lèi)取代基通常如上文所闡述，或者例如本發(fā)明特殊的種類(lèi)、小類(lèi)和品種所述。應(yīng)當(dāng)理解，短語(yǔ)"任選被取代"與短語(yǔ)"取代的或未取代的"互換使用。通常，術(shù)語(yǔ)"取代，，無(wú)論前面有無(wú)術(shù)語(yǔ)"任選"都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子被指定的取代基代替。除另有說(shuō)明外，任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的各可取代的位置具有取代基，當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的取代基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"表示當(dāng)受到允許其產(chǎn)生、檢測(cè)，優(yōu)選回收、純化的條件和用于本文公開(kāi)的一種或多種目的時(shí)基本上不改變的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在缺乏水分或其他化學(xué)反應(yīng)條件下、在40。C或以下的溫度下保持至少一周時(shí)基本上沒(méi)有改變的化合物。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"脂族的"或"脂族基團(tuán)"表示直鏈(即未分支的)或分支的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，或者表示單環(huán)烴或二環(huán)烴，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是其不是芳香族的(本文也稱(chēng)為"碳環(huán)"、"環(huán)脂族"或"環(huán)烷基")，其具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn)。除非另外說(shuō)明，脂族基團(tuán)含有l(wèi)-20個(gè)脂族碳原子。在一些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其它實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。還在其它實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，并且還在其它實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。在一些實(shí)施方式中，"環(huán)脂族"(或"碳環(huán)"或"環(huán)烷基，，)是指單環(huán)CVC8烴或二環(huán)Cs-C"烴或三環(huán)Q-C"烴，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳香族的，其具有與分子其余部分連接的單一點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單個(gè)環(huán)是3-7元環(huán)。適當(dāng)?shù)闹寤鶊F(tuán)包括但不限于，直鏈或分支、飽和或不飽和的烷基、鏈烯基和炔基基團(tuán)及其組合，如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)鏈烯基。適當(dāng)?shù)沫h(huán)脂族基團(tuán)包括環(huán)烷基、二環(huán)環(huán)烷基(例如萘烷)、橋接的二環(huán)烷基如降莰烷基或[2.2.2]二環(huán)-辛基，或者橋接的三環(huán)如金剛烷基。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"雜脂族"表示其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基團(tuán)。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的、分支或未分支的環(huán)狀或非環(huán)狀的，并包括"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族，，或"雜環(huán)的，，基團(tuán)。如本文使用的，"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"表示其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自雜原子的非芳香單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系。在一些實(shí)施方式中，"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"基團(tuán)具有3-14個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)"雜原子，，表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫或氮(包括其任何氧化形式，例如S=0、S02等；任何堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。術(shù)語(yǔ)"卣代脂族基"和"卣代烷氧基"表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的脂族基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣代"表示F、Cl、Br或I。卣代脂族基的實(shí)例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全卣代烷基如-CF2CF3。單獨(dú)使用或作為較大部分如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中一部分的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有總計(jì)5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中系統(tǒng)的各環(huán)含有3-7個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)"芳基"可與術(shù)語(yǔ)"芳基環(huán)"互換使用。術(shù)語(yǔ)"芳基"還表示如下文所定義的雜芳基環(huán)系。單獨(dú)使用或作為較大部分如"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"中一部分的術(shù)語(yǔ)"雜芳基，，是指具有總計(jì)5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"可與術(shù)語(yǔ)"雜芳環(huán)，，或術(shù)語(yǔ)"雜芳族基"互換使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)取代基。芳基或雜芳基基團(tuán)的不飽和碳原子上的適當(dāng)取代基選自卣素、-R。、-OR。、-SR。、1，2-亞甲基-二氧、1，2-乙二氧基、任選被R。取代的苯基(Ph)、任選被FT取代的-0(Ph)、任選被R。取代的-(CH2)w(Ph)、任選被R。取代的-CH-CH(Ph)、-N02、-CN、-N(R。)2、-NR。C(0)R。、-NR。C(0)翠。)2、-NR0C02R0、NR。NR。C(0)R。、-NR。NR。C(0)翠0)2、-NR0NR。C02R°、-C(O)C(O)R。、-C(0)CH2C(0)R。、-C02R。、曙C(O)R。、-C(0)N(R。)2、-OC(0)N(R0)2、-S(0)2R。、-S02N(R0)2、-S(O)R。、-NR0S02N(R0)2、-NR0S02R。、-C(=S)N(R°)2、-C(=NH)-35N(R。)2或-(CH2)o-2NHC(0)R。，其中各獨(dú)立出現(xiàn)的R。選自氫，任選取代的d-6脂族基，未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者盡管上文的定義，但是相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R。與各R?；鶊F(tuán)連接的原子一起結(jié)合形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。R。脂族基團(tuán)上任選的取代基選自NH2、NH(d-4脂族基)、N(C，-4脂族基)2、鹵素、Cl4脂族基、OH、0(d-4脂族基)、N02、CN、C02H、C02(d-4脂族基)、O(鹵代C^脂族基)或鹵代Cm脂族基，其中R。的前述各CL4脂族基團(tuán)是未取代的。脂族基或雜脂族基團(tuán)，或者非芳香的雜環(huán)可含有一個(gè)或多個(gè)取代基。脂族基或雜脂族基團(tuán)或者非芳香雜環(huán)的不飽和碳上的適當(dāng)取代基選自上文所列舉的芳基或雜芳基基團(tuán)的不飽和碳上的取代基，并另夕卜包括以下基團(tuán)=0、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(0)R*、NNHC02(烷基)、="11802(烷基)或=^1^,其中各W獨(dú)立地選自氫或任選取代的Cw脂族基。Rl旨族基團(tuán)上任選的取代基選自NH2、NH(Cw脂族基)、N(d-4脂族基)2、鹵素、d-4脂族基、OH、O(CV4脂族基)、N02、CN、C02H、CO^Cm月旨族基)、O(卣代Cm脂族基)或面代(Cl4脂族基)，其中W的前述各C,—4脂族基團(tuán)是未取代的。非芳香雜環(huán)的氮上任選的取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-S02R+、-S02N(R)2、-C(=S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或畫(huà)NR+S02R+;其中R+是氫，任選取代的Cw脂族基，任選取代的苯基，任選取代的-O(Ph),任選取代的-CH2(Ph),任選取代的-(CH2)L2(Ph)，任選取代的-CENCH(Ph),或具有l(wèi)-4個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者盡管上文的定義，但是相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R+與各R+基團(tuán)連接的原子一起結(jié)合形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。R+的脂族基團(tuán)或苯環(huán)上任選的取代基選自36NH2、NH(d—4脂族基)、N(Cl4脂族基)2、卣素、Cm脂族基、OH、O(d.j旨族基)、N02、CN、C02H、C02(C"4月旨族基)、O(卣代d.j旨族基)或卣代(C,—4脂族基)，其中R+的前述各Cm脂族基団是未取代的。術(shù)語(yǔ)"螺環(huán)環(huán)系"是指包含兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的部分，其中至少一個(gè)環(huán)具有兩個(gè)通過(guò)一個(gè)普通碳環(huán)原子與另一個(gè)環(huán)相連接的點(diǎn)。如上文所詳述的，在一些實(shí)施方式中，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°(或R+，或任意其他在本文中有類(lèi)似定義的變量)與各變量連接的原子一起結(jié)合形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。當(dāng)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°(或R+,或任意其他在本文中有類(lèi)似定義的變量)與各變量連接的原子一起結(jié)合時(shí)形成的示例性環(huán)包括但不限于以下環(huán)a)與相同原子連接的和與該原子一起結(jié)合形成環(huán)的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Re(或R+，或任意其他在本文中有類(lèi)似定義的變量)，例如N(R°)2,其中兩次出現(xiàn)的R。與氮原子一起結(jié)合形成哌啶-l-基、哌溱-l-基或嗎啉-4-基基團(tuán)；和b)與不同原子連接的和與那些原子一起結(jié)合形成環(huán)的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的ro(或r+,或任意其他在本文中有類(lèi)似定義的變量)，例如當(dāng)苯基基團(tuán)被兩次出現(xiàn)的OR°取代\^^^°時(shí)，這兩次出現(xiàn)的R。與其連接的氧原子一起結(jié)合形成稠合6-元含氧環(huán)V^^o。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R。(或R+，或任意其他在本文中有類(lèi)似定義的變量)與各變量連接的原子一起結(jié)合時(shí)可形成許多其它環(huán)，并應(yīng)當(dāng)理解上述詳細(xì)實(shí)例不打算是限制性的。除非另外說(shuō)明，本文描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括所述結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)形式(例如對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體))；例如各不對(duì)稱(chēng)中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另外說(shuō)明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另外說(shuō)明，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意欲包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，除了氫被氖或氚代替或者碳被"c-或"c-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，這類(lèi)化合物可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。術(shù)語(yǔ)"芳基-Cl-C6脂族基-"和與這類(lèi)術(shù)語(yǔ)相似的術(shù)語(yǔ)表示芳基基團(tuán)通過(guò)Cl-C6脂族連接體與核心分子連接。例如，術(shù)語(yǔ)"芳基-C2-烷基-表示-CH2CH2Ph基團(tuán)，或者苯乙基與核心分子連接。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I化合物其中X是S、SO或S02;Z，是鍵或NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7,其中R是氫、Cl-C4脂族基或C(0)C1-C4脂族基；Z2是鍵、O、CH20或C(O);環(huán)A是苯基或4-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或者是10-14元二環(huán)雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)具有1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中環(huán)A任選被至多5個(gè)R1取代基取代；其中Z2是鍵，Z'是鍵、NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7;或者其中Z1、ZZ和Re不存在，環(huán)A不是芳香族的，并且環(huán)A與環(huán)B—起形成螺環(huán)環(huán)系；38R6是氫或Cl-C4脂族基；m是1-3;n是l-3;條件是m+n^4;RY是芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、雜環(huán)基-Cl-C6脂族基-或環(huán)脂族基-Cl-C6脂族基-;其中RM壬選被至多5個(gè)W取代基取代；Rx是氫、芳基、雜芳基、Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-,其中RX任選被至多5個(gè)W取代基取代；或者，兩個(gè)Rx與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元單環(huán)、9-14元雙環(huán)或12-14元三環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)環(huán)系，其中各雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RX形成的環(huán)系任選被至多5個(gè)R4取代基取代；rZ不存在，是氬、CN、Cl-C6脂族基、閨代-Cl-C6脂族基、o-Cl-C6脂族基、0-(卣代-Cl-C6脂族基)、囟素、芳基-Cl-C6脂族基或雜芳基-Cl-C6脂族基；^是單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)其是雙鍵時(shí)，貝'jRZ和一個(gè)Rw不存在；各RW獨(dú)立地不存在，是氫、卣素、氧代、Cl-C6脂族基、卣代-Cl-C6脂族基、-0-C1-C6脂族基、-0-(SA-Cl-C6脂族基)、芳基、芳基-Cl-C6脂族基-、C3-C7環(huán)脂族基；或者兩個(gè)RW—起結(jié)合形成任選取代的C3-C7環(huán)脂族基或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RW形成的環(huán)任選被至多5個(gè)115取代基取代；其中每次出現(xiàn)的R1、R2、R3、R"和RS獨(dú)立地是Q-RM;其中Q是鍵，或者是C1-C6脂族鏈，其中Q的至多兩個(gè)非相鄰亞曱基單元任選且獨(dú)立地被CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR代替；其中每次出現(xiàn)的RM獨(dú)立地選自R，、鹵素、N02、CN、OR，、SR，、N(R，)2、NR，C(O)R，、NR，C(0)N(R，)2、NR，C02R，、C(O)R，、C02R，、OC(O)R,、C(0)翠，)2、OC(0)翠，)2、SOR，、S02R，、S02N(R，)2、NR，S02R，、NR，S02N(R，)2、C(O)C(O)R，或C(0)CH2C(0)R，；其中每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或任選被0-5次出現(xiàn)的RK取代的d-6脂族基團(tuán)；并且每次出現(xiàn)的rK獨(dú)立地逸自-RV、鹵素、-N02、-CN、-ORv、—SRV、-N(RV)2、-NRvCORv、-NRvCON(Rv)2、-NRvC02Rv、-CORv、-C02Rv、-OCORv、-CON(Rv)2、-C(-N畫(huà)CN)、-OCON(Rv)2、-SORv、-S02Rv、-S02N(Rv)2、-NRvS02Rv、-NRvS02N(Rv)2、-COCORv、COCH2CORv、-OP(0)(ORv)2、-P(0)(ORv)2、-OP(0)2ORv、-P(0)2ORv、-PO(Rv)2或-OPO(RV)2，其中Rv是氫或未取代的d-J旨族基；并且其中每次出現(xiàn)的R，獨(dú)立地是氫，任選被0-5次出現(xiàn)的R謝取代的d.6脂族基團(tuán)；并且每次出現(xiàn)的R謝獨(dú)立地選自-RT、閨素、-N02、-CN、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTC02RT、-CORT、-C02RT、-OCORT、-CON(RT)2、-C(=N-CN)、-OCON(RT)2、SORT、-S02RT、-S02N(RT)2、-NRTS02RT、-NRTS02N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(0)(ORT)2、-P(0)(ORT)2、-OP(0)2ORT、國(guó)P(0)2ORT、卬0(1^)2或-00(111")2，其中RT是氫或未取代的d—6脂族基；或者R，是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或疏的雜原子的單環(huán)，或者是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)任選被0-5次出現(xiàn)的Ru取代；并且每次出現(xiàn)的RU獨(dú)立地選自3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，其任選被0-3次出現(xiàn)的-R^取代并具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子，或者RU是-rQ、卣素、=0、=NRQ、-N02、-CN、-ORQ、國(guó)SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-40NRQCON(RQ)2、-NRQC02RQ、-CORQ、-C02RQ、-OCORQ、-CO翠Q)2、-C(=N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-S02RQ、-S02N(RQ)2、-NRQS02RQ、-NRQS02N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(0)(ORQ)2、-P(0)(ORQ)2、-OP(0)2ORQ、-P(0)2ORQ、^0(1^)2或-00(110)2，其中RQ和RW是氫或未取代的d-J旨族基；或者R和R'、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R'與連接它們的原子一起結(jié)合形成3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)任選被0-5次出現(xiàn)的R^取代；并且每次出現(xiàn)的RT1獨(dú)立地選自-Rs、卣素、=0、=NRS、-N02、-CN、-ORs、-SRs、-N(Rs)2、-NRsCORs、-NRsCON(Rs)2、-NRSC02RS、-CORs、-C02Rs、-OCORs、-CON(Rs)2、-C(=N-CN)、畫(huà)OCO翠s)2、-SORS、-S02Rs、-S02N(Rs)2、-NRsS02Rs、-NRsS02N(Rs)2、-COCORs、-COCH2CORs、畫(huà)op(o)(ors)2、-p(o)(ors)2、-op(o)2ors、-p(o)2ors、一po(rs)2或曙OPO(rs)2,其中Rs是氫或未取代的C"脂族基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，Z"是鍵，議6是氫，且Z'是鍵。在式I的另一個(gè)實(shí)施方式中，Z是鍵，W是氫，且Zi是NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，Z、F^不是氫且Zi是鍵。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，Z、r6不是氫且Zi是NR7、O、S、CH2、C(O)或NRC(0)NR7。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，-，是單鍵。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，，是單鍵，且兩個(gè)rw都是氫。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，rz如果存在則是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，rz如果存在則是氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)RW是Cl-C6烷基、鹵代-Cl-C6烷基或-0-Cl-C6烷基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)Rw是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RW是氫，且另一個(gè)RW是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或畫(huà)0-Cl畫(huà)C6烷基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RW是氫，且另一個(gè)RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是^f壬選^皮一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的Cl-C6脂族基面素、OH、《1-〔4烷氧基、-Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-曱基-丁基、1-(羥曱基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、3-羥基-2，2-二甲基-丙基、2，2,2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2,2，3，3，3-五氟-丙基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-曱基-丁基或2-曱基-丙基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C6環(huán)烷基或是C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基-、環(huán)丙基甲基-或環(huán)己基乙基-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是吡啶基(Cl-C6)-烷基-、四氫呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，四氫呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基-，各任選被至多5個(gè)ie取代基取代，所述W取代基獨(dú)立地選自鹵素或者具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的5-6元雜環(huán)。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是苯基、2，6-二氟苯基、節(jié)基、4-氟苯基甲基-、4-嗎啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是任選被至多5個(gè)RS取代基取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述RS取代基選自Cl-C6脂族基、苯基、自素、C3-C6環(huán)脂族基，或者4-7元雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)任選被至多3個(gè)RU取代基取代，其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)Rx是氫，且另一個(gè)Rx是具有至多2個(gè)W取代基取代的苯基或吡啶基，所述W取代基獨(dú)立地選自卣素或者4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多2個(gè)RU取代基取代，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是在2位被4-7元雜環(huán)取代且在3位被卣素取代的苯基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌溱、4-甲基-哌噪小基、4-乙基-哌嗪-1基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌嗓-l基、4-異丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-環(huán)丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、l-7Z-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、p比淀基(l-曱基哌咬-4-基)派溱-l-基或l-(2,2，2-三氟乙基)哌溱畫(huà)l國(guó)基。43在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)W是吡啶基或被以下基團(tuán)取代的吡啶基哌嗪、4-甲基-哌嗪-l-基、4-乙基-哌溱-1基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌嗪-l基、4-異丙基-哌嗪-l基、4-叔丁基哌溱-l基、4-環(huán)丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、1-7/-吡唑-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-曱基哌啶-4-基)哌溱-l-基或1-(2，2，2-三氟乙基)哌溱-1-基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(C1-C6脂族基)氨基-、-0-Cl-C6脂族基、-8(0)-<:1-€6脂族基或-8(0)2-(:1-€6脂族基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)Rx是氬，且另一個(gè)Rx是任選被至多5個(gè)W取代基取代且具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的C3-C7環(huán)脂族基環(huán)或雜環(huán)脂族基環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，所述RX選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2/7-吡喃基、四氫-27/-噻喃基、9H-藥-9-基或艱"定基。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)Rx與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元單環(huán)、9-14元雙環(huán)或12-14元三環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)環(huán)系，其中各雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RX形成的環(huán)系任選被至多5個(gè)W取代基取代。在式I的一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)系選自9H-藥-9-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或l-節(jié)基-哌啶-4-基。在式I的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物是式I-A化合物44O-NRz^尸W/I畫(huà)Aj其中環(huán)A是通過(guò)碳原子CA與所述哌啶環(huán)形成螺環(huán)環(huán)系的4-7元雜環(huán)，其中環(huán)A任選與任選被至多5個(gè)W取代基取代的苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合；其中所述環(huán)A,除了氮環(huán)原子以外，具有至多2個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子；其中環(huán)A，除了氧代基團(tuán)以外，任選被至多5個(gè)W取代基取代；R1、Rx、RY、Rz、RW和X如本文所定義。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，^是單鍵，且RZ如果存在則是氫。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，^是單鍵，且RZ是C1-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，Rz如果存在則是氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)Rw是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，，是單鍵，一個(gè)RW是氬，且另一個(gè)RW是Cl-C6烷基、面代-Cl-C6烷基或-0-Cl-C6烷基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RW是氫，且另一個(gè)Rw是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，，是單鍵，且各RW是氬。45在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的Cl-C6脂族基卣素、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-曱基-丁基、l-(羥甲基)-3-曱基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、1-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3,3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基-。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C6環(huán)烷基或是C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基-。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基-、環(huán)丙基曱基-或環(huán)己基乙基-。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是吡啶基(Cl-C6)烷基-、四氫呋喃基(C1-C6烷基)-、N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。[OO"]在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是四氫呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-曱基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是任選被至多5個(gè)RZ取代基取代的苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基-，所述W取代基獨(dú)立地選自鹵素或者5-6元具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)。[OO"]在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是苯基、2，6-二氟苯基、千基、4-氟苯基甲基-、4-嗎啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，，是單鍵，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是任選被至多5個(gè)獨(dú)立地選自以下的RS取代基取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)Cl-C6月旨族基、苯基、卣素、C3-C6環(huán)脂族基，或者是具有至多3個(gè)Ru取代基的4-7元雜環(huán)，其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氬，且另一個(gè)Rx是具有至多2個(gè)R5取代基的苯基或吡啶基，所述RS取代基獨(dú)立地選自鹵素或者具有至多2個(gè)RU取代基的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子.在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)Rx是氬，且另一個(gè)Rx是在2位被4-7元雜環(huán)取代且在3位被卣素取代的苯基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)Rx是氬，且另一個(gè)Rx是苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌溱、4-曱基-哌溱-l-基、4-乙基-哌嗪-1基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-異丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-環(huán)丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌"秦-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、l-7Z-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二曱氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶4-基)哌溱-l-基或1-(2，2，2-三氟乙基)哌噪-1-基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氬，且另一個(gè)RX是吡啶基或被以下基團(tuán)取代的吡啶基哌溱、4-曱基-P底溱-l-基、4-乙基-哌嗪-1基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-異丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-環(huán)丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、1-//-吡唑-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶4-基)哌嗪-l-基、1-(2,2，2-三氟乙基)哌溱-1-基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RX是氬，且另一個(gè)Rx是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的苯基或雜芳基Cl-C6脂族基、氰基、鹵素、鹵代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-O-Cl-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)2-Cl-C6脂族基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是C3-C7環(huán)脂族或雜環(huán)脂族環(huán)，其任選被至多5個(gè)R"取代基取代并具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，其中所述的環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，所述Rx選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-27/-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、9H-藥-9-基或哌啶基。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，^是單鍵，兩個(gè)RX與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元單環(huán)、9-14元雙環(huán)或12-14元三環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)環(huán)系，其中各雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)Rx形成的環(huán)系任選被至多5個(gè)R"取代基取代。在式I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，所述環(huán)系選自9H-芴-9-基、四氫-2/f-吡喃-4-基、四氫-2i7-噻喃-4-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或l-節(jié)基-哌啶-4-基。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自A-iii或A-iv;其中p是0-2;q是0-2;條件是p+q^2;各WA和WB獨(dú)立地選自NR1、O、S、SO、S02、C(R、或=CR'(當(dāng)p或q是2);WE是-C(R1)2、=C(R')-、:N-或-N(R')-;WF不存在或選自-C(R1)2、=C(R')-、N-或-N(R"-;條件是WE和W""二者不同時(shí)是-N-或-N(Ri)-;環(huán)Bl是任選被至多5個(gè)RJ取代基取代的苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；并且R'如本文所定義。在式I或I-A的另一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A具有式A-i。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A具有式A-ii。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A具有式A-iii。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A具有式A-iv。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，\￥E和WF二者都是=C(R，)=N-。氫。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WE是-C(R、且WF是在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，p是O且q是O。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，p是l且q是O。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，p是0且q是2。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WA是NR1。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WA是O。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WA是C(R1)2。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WA是C(R"2且W是在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WB是NR1。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，\￥8是0。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WB是C(R1)2.在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，WB是C(Ri)2且R，是氫。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，p是2且WA是C(R1)2-C(R')2或-CR^CR1-。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，q是2且WB是C(R"2-C(R、或-CR^CR1。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自A-i-aA-i-bA-i-cA-i-dA-i-h乂義>:義X義x義A-i-iA國(guó)i-jA-i-k或A-i-l;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R，取代基取代。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自A-i-eA-i-f或A-i-g;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自義.c,oNH乂A,〇乂HA/c\xc\,〇〇NHc〇y/s、oc-3:NNH/、〇〇Nu:X義〇c.50、N人0HA-ii-aA國(guó)ii-b乂乂o乂NH、N'HA-ii-c、0、N'H乂KN、〇H或A-ii-d;其中所述環(huán)系任選被至多4個(gè)R1取代基取代。在式I或I-A的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自,o、、N'H乂、C'H乂、"、0、N'HA-ii-e、A-ii-f'0\>\力hTY、oH、0A-ii-h、N《oA-ii-i或A-ii-j;其中所述環(huán)系任選被至多4個(gè)Ri取代基取代。在式I或I-A的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物是式I-B化合物RYOIB;其中環(huán)A是任選與任選被至多5個(gè)R'取代基取代的苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合的4-7元雜環(huán)；其中所述環(huán)A,除了氮環(huán)原子以外，含有至多2個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子；其中環(huán)A,除了氧代基團(tuán)以外，任選被至多5個(gè)W取代基取代；51R1、Rx、RY和X如本文所定義。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、l-(羥曱基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、1-曱基-2-曱氧基-乙基、3-幾基-2,2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2，2，3，3,3-五氟-丙基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C6環(huán)烷基或是C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基-、環(huán)丙基甲基-或環(huán)己基乙基-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是吡啶基(Cl-C6)烷基-、四氫呋喃基(C1-C6烷基)-、N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是四氫呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-曱基-、1H-叼l唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基，各自任選被至多5個(gè)W取代基取代，所述ie取代基獨(dú)立地選自卣素或具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元雜環(huán)。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RY是笨基、2，6-二氟苯基、千基、4-氟苯基曱基-、4-嗎啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。52在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RX是任選凈皮至多5個(gè)獨(dú)立地選自以下的R"取代基取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)Cl-C6月旨族基、苯基、卣素、C3-C6環(huán)脂族基，或者是具有至多3個(gè)Ru取代基的4-7元雜環(huán)，其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RX是具有至多2個(gè)W取代基取代的苯基或吡啶基，所述W取代基獨(dú)立地選自卣素或4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多2個(gè)RU取代基取代，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Rx是在2位被4-7元雜環(huán)取代且在3位被卣素取代的苯基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，RX是吡啶基、苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌溱、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌。秦-l基、4-異丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌溱-l基、4-環(huán)丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、l-iZ-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-曱基旅p定-4-基)派溱-l-基或l-(2,2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Rx是任選^皮一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(C1-C6脂族基)氨基-、-0-C1-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)rCl-C6脂族基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Rx是C3-C7環(huán)脂族或雜環(huán)脂族環(huán)，其任選被至多5個(gè)W取代基取代且具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，其中所述環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，所述稠合的環(huán)選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氬-2H-吡喃基、四氫-2W-參喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>A-v或A-vi;其中WC是-C(R1)2、C(0)或-CR、；r是0畫(huà)2;wD是N或二C-;WE是-C(R1)2、=(:(1^)-、N畫(huà)或-N(R，)-;WF不存在或選自-C(R1)2、^C(R1)-、^N-或-N(R')-;條件是W和wF二者不同時(shí)是-N-或-N(R"-;Y是C(O)、S(0)或S(0)2;環(huán)Bl是任選被至多5個(gè)W取代基取代的苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；并且，—是單鍵或雙鍵；R4口本文所定義。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，WC是-C(R1)2。在式I-B的另一個(gè)實(shí)施方式中，WC是二CR1-。在式I-B的一-個(gè)實(shí)施方式中，WC是C(O)。在式I-B的一'個(gè)實(shí)施方式中，r是0。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，WD是N。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，WD是C-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Y是C(O)。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Y是S(O)。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Y是S(0)2。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A任選被至多5個(gè)選自以下的取代基取代Cl-C6脂族基、Cl-C6脂族基-氧基、Cl-C6囟代月旨族基、CN、卣素、氧代、任選取代的C3-C7環(huán)脂族基，或者是任選取代的選自以下的環(huán)苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基(imadazolyl)、咪唑啉基、咪哇烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌溱基或嗎啉基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，在Ri中，Q是鍵。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，在R'中，Q-RM是Q-R，。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Q存在且R是氫。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，Q存在且R是Cl-C6脂族基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，R是曱基、乙基、丙基或丁基。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，R，是氫。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，R，是Cl-C8脂族基團(tuán)，其任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2,其中所述Cl-C8脂族基的至多兩個(gè)亞曱基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C02-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl畫(huà)C4烷基)-、-OCON(Cl畫(huà)C4烷基)-、國(guó)N(C1-C4烷基)CO-、-S-、國(guó)N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)S(V或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)國(guó)。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，R，是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞曱基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)COr、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)畫(huà)、-OCON(Cl-C4烷基)-、國(guó)N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)S(V或-N(Cl誦C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，R，是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-5獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的雙環(huán)環(huán)系；其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)畫(huà)、-C02-、-OCO-、-N(Cl-C4烷基)C02-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)畫(huà)、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或畫(huà)N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在式I-B的一個(gè)實(shí)施方式中，兩次出現(xiàn)的R，與連接它們的原子一起結(jié)合形成任選取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、畫(huà)OCO-、-N(C1-C4烷基)C02-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)國(guó)、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包括表1和表1A中的那些化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包括表1中的那些化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包括表1A中的那些化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包括表1A和表1中除化合物85、97和105外的那些化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物包括表1中除化合物85、97和105外的那些化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I，化合物，r;其中X是S、SO或S02;Z存在或不存在；其中當(dāng)Z存在時(shí)，則環(huán)A通過(guò)單鍵與環(huán)B連接；當(dāng)Z不存在時(shí)，則環(huán)A與環(huán)B—起形成螺環(huán)環(huán)系；環(huán)A是4-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)或者10-14元雙環(huán)雜環(huán)，其中環(huán)A具有1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中環(huán)A任選被至多5個(gè)R1取代基取代；m是1-3;n是l-3;條件是m+n^4;RY是芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、Cl-C6脂族基、芳基-脂族基或環(huán)脂族基-脂族基；其中RY任選被至多5個(gè)W取代基取代；Rx是氫、鹵素、芳基、雜芳基、Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基、雜芳基-Cl-C6脂族基，其中Rx任選被至多5個(gè)W取代基取代；或者，兩個(gè)Rx與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元環(huán)脂族基或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述環(huán)任選被至多3個(gè)R3取代基取代；其中所述由兩個(gè)Rx形成的環(huán)任選被至多5個(gè)R4取代基取代；Rz不存在，是氫、CN、Cl-C6脂族基、卣代-Cl-C6脂族基、O-Cl-C6月旨族基、0-(卣代-Cl-C6脂族基)、卣素、芳基-Cl-C6脂族基或雜芳基-Cl-C6脂族基；58^是單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)其是雙鍵時(shí)則RZ和一個(gè)RW不存在；Rw獨(dú)立地是氫、卣素、氧代、Cl-C6脂族基、鹵代-Cl-C6脂族基、0-C1-C6脂族基、0-(卣代-Cl-C6脂族基)、芳基、芳基-Cl-C6脂族基、C3-C7環(huán)脂族基；或者兩個(gè)Rw—起結(jié)合形成任選取代的C3-C7環(huán)脂族基或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RW形成的環(huán)任選被至多5個(gè)R5取代基取代；其中每次出現(xiàn)的r1、r2、r3、R^和rs獨(dú)立地是Q-RM;其中Q是鍵，或者是d-c6脂族鏈，其中Q的至多兩個(gè)非相鄰亞曱基單元任選被以下基團(tuán)代替CO、C02、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRC02、NRCONR、SO、S02、NRS02、S02NR、NRS02NR、O、S或NR;其中每次出現(xiàn)的RM獨(dú)立地選自R，、卣素、N02、CN、OR，、SR，、翠，)2、NR，C(O)R'、麼C(0)翠，)2、NR，C02R，、C(O)R'、C02R，、OC(O)R，、C(0)翠，)2、OC(0)N(R，)2、SOR,、S02R，、S02N(R，)2、NR，S02R，、NR，S02N(R，)2、C(O)C(O)R，或C(0)CH2C(0)R，，其中每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或任選取代的Q-6脂族基團(tuán)；其中每次出現(xiàn)的R，獨(dú)立地選自氫或任選取代的選自以下的基團(tuán)d-j旨族基、C6—h)芳基、具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳環(huán)或具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R，與連接它們的原子一起結(jié)合或兩次出現(xiàn)的R，與連接它們的原子一起結(jié)合形成具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，^是一條雙鍵，且RZ和一個(gè)RW不存在。在另一個(gè)實(shí)施方式中，，是單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，一個(gè)RW是氫，且另一個(gè)不是。在另一個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)RW都是氫。5920078002在一個(gè)實(shí)施方式中，m是1且n是1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，m是l且n是2。或者，m是2且n是l?；蛘撸琺是2且n是2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Rz是Cl-C6烷基或卣代-Cl-C6烷基?；蛘?，RZ是-0-Cl-C6烷基。示例性RZ包括氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Rw是Cl-C6烷基或卣代-Cl-C6烷基?；蛘?，Rw是-0-Cl-C6烷基。示例性Rw包括氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)RW與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成任選取代的C3-C9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)。示例性的這類(lèi)環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方式中，RY是任選被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基。示例性的實(shí)施方式包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-曱基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、l-(羥曱基)-3-曱基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3,3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基。在一個(gè)實(shí)施方式中，RY是C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基。示例性實(shí)施方式包括環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基曱基、環(huán)丙基曱基或環(huán)己基乙基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RY是吡啶基(C1-C6)烷基、四氫呋喃基(C1-C6烷基)、N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)。示例性實(shí)施方式包括四氫呋喃-2-基曱基、吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-乙基、吡啶-2-基-乙基、吡啶-4-基-曱基、1HJ引唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基。60在另一個(gè)實(shí)施方式中，RY是任選取代的苯基或(任選取代的苯基)-取代的Cl-C6脂族基。示例性實(shí)施方式包括苯基、2，6-二氟苯基、芐基、4-氟苯基甲基或苯乙基。在一個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)RX都是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，RX是苯基或如吡啶基的雜芳基，其中所述苯基或雜芳基任選被任選取代的具有至多3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的3-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)取代。示例性RX包括苯基、吡啶基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌溱、4-曱基-哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌，秦-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、l-H-吡峻-l-基、咪唑-l-基或吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RX是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的苯基或雜芳基Cl-C6脂族基、氰基、卣素、鹵代-Cl-C6脂族基、芳基-Cl-C6脂族基、雜芳基-Cl-C6脂族基、芳烷氧基、二(C1-C6脂族基)氨基、OC1-C6脂族基、S(0)畫(huà)C1-C6脂族基或S(0)2-C1-C6脂族基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Rx是任選取代的C3-C7環(huán)脂族基或具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的雜環(huán)脂族基環(huán)，其中所述環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。示例性的環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2/7-吡喃基、四氫-27/-噻喃基、9H-藥-9-基、哌啶基等。在另一個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)Rx與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成任選取代的3-9元環(huán)脂族基或雜環(huán)基，單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)。示例性實(shí)施方式包括9H-藥-9-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氬-2H-遂喃-4-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或l-千基-哌啶-4-基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I，-A化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中環(huán)A是通過(guò)碳原子CA與所述哌啶環(huán)形成螺環(huán)環(huán)系的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選與任選取代的苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合；其中所述環(huán)A,除了氮環(huán)原子以外，含有至多2個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子；其中環(huán)A,除了氧代基團(tuán)以外，任選被至多5個(gè)R1取代基取代；R1、Rx、RY、Rz、RW和X如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，，是一條雙鍵，且RZ和一個(gè)RW不存在；在另一個(gè)實(shí)施方式中，-是單鍵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RZ是Cl-C6烷基或卣代-Cl-C6烷基?；蛘?，RZ是-0-Cl-C6烷基。示例性的RZ包括甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一個(gè)實(shí)施方式中，RW是Cl-C6烷基或囟代-Cl-C6烷基?；蛘?，Rw是-0-Cl-C6烷基。示例性的RW包括甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe、OEt等。在另一個(gè)實(shí)施方式中，兩個(gè)RW與其連接的碳原子結(jié)合一起形成任選取代的C3-C9環(huán)烷基或3-9元雜環(huán)。示例性的這類(lèi)環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自0OA畫(huà)iii或A-iv;其中p是0-2;q是0-2;條件是p+q^2;各WA和\￥8獨(dú)立地選自NR1、O、S、SO、S02、C(Ri)2或:CR1(當(dāng)p或q是2時(shí))；we是-c(r1)2、-c^r1)-,=1^國(guó)或畫(huà)(111)-;WF不存在或選自-C(R、、=C(Ri)-、=1\-或-1\(111)-;條件是WE和wF二者不同時(shí)是-N-或-N(R')-;環(huán)Bl是任選取代的苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；R1如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A具有式A-i。在另一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A具有式A-ii?；蛘?，環(huán)A具有式A-iii?；蛘?，環(huán)A具有式A-iv。在一個(gè)實(shí)施方式中，WE和WF二者都是-C(R1)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，we是-c(r、-且wf是二n-。在一個(gè)實(shí)施方式中，p是0且q是0。在另一個(gè)實(shí)施方式中，p是l且q是0。在另一個(gè)實(shí)施方式中，p是0且q是l。在再另一個(gè)實(shí)施方式中，p和q二者都是l?；蛘?，p是0且q是2?；蛘?，p是2且q是0。q63200780029737.4一個(gè)實(shí)施方式中，WA是NR1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，WA是O。或者，WA是C(R1)2。在一個(gè)實(shí)施方式中，R'是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，WB是NR1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，WB是O。或者，WB是C(R1)2。在一個(gè)實(shí)施方式中，W是氫。在另一個(gè)實(shí)施方式中，p是2且WA是C(R"2-C(R1)2或-CR^CR1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，q是2且\￥8是C(R^-C(R1)2或-CR^CR1。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自A-i-bA-i-c乂乂X乂HN^^NH〇〇A-i-dA-i-hX乂HNOOA-i-iA-i-jA-i陽(yáng)k或A"-l;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自A-i-eA-i-f或A-i-g;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)W取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自c-o.ocNH,o一、cZH\x\—/ecNH\x\—/乂、o9HNINH,、YooNH〇NH64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中所述環(huán)系任選被至多4個(gè)R1取代基取代'在另一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中所述環(huán)系任選被至多4個(gè)W取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有式I，-B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中所述環(huán)A，除了氮環(huán)原子以外，含有至多2個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子；其中環(huán)A，除了氧代基團(tuán)以外，任選被至多5個(gè)W取代基取代；R1、Rx、RY和X如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>其中:wc是-c(r1)2、c(0)或-crl;r是0-2;wd是n或《-；we是-c(r1)2、-c(r')-、=^或-1\(111)-;wf不存在，或選自-c(r1)2、-c(r1》、=^或-1\(111)-;條件是we和wF二者不同時(shí)是-n-或-n(r、；y是c(O)、s(O)或s(0)2;環(huán)Bl是任選取代的苯環(huán)或雜芳環(huán)；^是單鍵或雙鍵；r1如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，wc是-c(r1)2?；蛘?，wc是-cr1-。或者，wc是c(O)。在一個(gè)實(shí)施方式中，r是0?；蛘撸瑀是l。或者，r是2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，wd是n?；蛘?，wd是-c-。在一個(gè)實(shí)施方式中，y是c(O)。或者，y是s(O)?；蛘?，y是s(0)2。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自、N入、N'\-〇H、N'H、〇、N'HNIo入、N,、0HA-v-aA-v-bA-v-cA-v-d66<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)W取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)A4壬選凈皮至多5個(gè)選自以下的取代基取代Cl-C6脂族基、Cl-C6脂族基-氧基、Cl-C6卣代脂族基、CN、卣素、氧代、任選取代的C3-C7環(huán)脂族基，或者是任選取代的選自以下的環(huán)苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咬基、嘧啶基、哌啶基、哌，秦基或嗎啉基。在一個(gè)實(shí)施方式中，Q不存在。在另一個(gè)實(shí)施方式中，Q-RM是R'。在一個(gè)實(shí)施方式中，R是氫?；蛘?，R是Cl-C6脂族基。示例性的R包括C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R，是氫。在一個(gè)實(shí)施方式中，R，是Cl-C8脂族基團(tuán)，其任選被至多3個(gè)選自以下的取代基取代閨素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2,其中所述Cl-C8脂族基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)4戈替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、誦OCO一、-N(C1-C4烷基)COz-、國(guó)O畫(huà)、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)畫(huà)、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在一個(gè)實(shí)施方式中，R，是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個(gè)亞曱基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、畫(huà)CONH(Cl誦C4烷基)畫(huà)、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)COr、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl國(guó)C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。在一個(gè)實(shí)施方式中，R，是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或^P克的雜原子的二環(huán)環(huán)系；其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個(gè)亞曱基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、N(C1畫(huà)C4烷基)C02-、-O-、N(C1-C4烷基)CON(Cl國(guó)C4烷基)-、-OCON(Cl國(guó)C4烷基)國(guó)、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)曙、N(C1-C4烷基)S(V或畫(huà)N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)國(guó)。68在一個(gè)實(shí)施方式中，兩次出現(xiàn)的R，與連接它們的原子一起結(jié)合形成任選取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)C02腸、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)國(guó)、-N(C1-C4烷基)CO畫(huà)、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)畫(huà)。示例性的本發(fā)明化合物顯示于下表1和表1A。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>737475w、V。廣N〈》廠>，o,v、H767778,，a《卜sV廠、rSH產(chǎn)\rv7>、、0cA。'、fss>，r、z'、、，"。,葉M、」廣科n一。798081c<〉,一-o1s廠N人0、,H"W.F、，;Of\"氣'h。V。.「N<口「V828384c〗一丄—、n」/0一jLa——j0、,s)、『、、r0廣hi<).uOC《76<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>■1101110。s、0O廣、N^O、—\W112113CVV=?！瞾A，、『一。<f、、-)—CI—!i!、Tzo，。o人tt、115116117X、,〖^|卜J《^r:,'〗丄"/6>!HH118120、々，。卜s,廣-wiVY、乂^fN、，入馬79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>145146147廣.—Ni《AL》O人N,hiovd、>—、、.夕Vo,』V」廠yo■148149150的-<of。L乂F.，！"。V。廠N、;、y《o■151152153v々N，H〉〈o(一)廣乂w上、》z、0'、才、、二y廣NJ^^^《0o人1154155156o丄n0w、sV>/o上,、82<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>241242243h、j，V丄、,2一、。T244245246o、d廣。、.zt」〉'、Z上、,之'.、o《》c》KVi、'0、,247■248'249--〈LV."，g"。\)飛t乂《/《》,廣、j乂M'一廣nh250251252《-~^o《》、上，ho人nh'廣—N、1_斗J)T、To上八1o、1h90<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表1A:2892900、2912922930:K1n、0fY>=。、H0《〗,noz294295296fYw〕^A》0K_in、0廣《J)c〕297298299、少N"0《1入。<!入LY>=o94<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>360361廣N丄入。o人M、廣W、fV，Js，""^尸o《—N〉廠、0V廠V、、363364365匸N、nyr〕乂予w、o366367368?！禩入〔〕f〈、Si、廣n丄人^JHAr369370371》'-《、'、N\、"、■""YV。廣N6…"T,2工廠z^z_/、甲《C5100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>0:O、J*m1411廣wn412410n」sxr:0413104—s二o廣n419o:4oAoI》-<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>方案l:式I化合物的制備:胺核蓉唑烷酮酸核I，a)HATU，D'PEA，DMF，RT，16小時(shí)。如上文方案1所示制備式I化合物，其中含有環(huán)A的胺核與瘞唑烷酮酸核在適當(dāng)?shù)臈l件下化合得到式I化合物。方案1A:式I化合物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>噢唑烷酮酸核(I)方案2:塞唑烷酮核酸(酸-I)的制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>a)DMF或曱苯或苯，4A分子篩，8(TC，1-2小時(shí)b)巰基琥珀酸，80°C，16小時(shí)方案3:噻唑烷酮核酸(酸-II)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>a)THF/三甲氧基原甲酸酉旨，硫代乙酸，80°C，16小時(shí)或者DMF，2小時(shí)，8(TC，然后硫代乙酸，80°C，16小時(shí)。b)LDA，-78。C至室溫，然后乙醛酸乙酯，室溫，16小時(shí)c)NaOH(aq.)，MeOH。方案6:瘞唑烷酮核酸(酸V)的制備(酸-V-a)(酸-V-b)a)mCPBA，CHCl3，0。C至室溫，16小時(shí)方案7:胺核(C-A-i-d)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>a)4-甲氧千基氯，TEA,DMFb)二(2-氯乙基)氨基曱酸叔丁酯，LDA，THFc)TFA/DCMa)聚磷酸，100°C，然后苯脲，150°Cb)MeOH，HC1,Pd/C，H2方案9:胺核C-A-ii-d的制備:a)LiHMDSb)TFA/DCM方案10:胺核C-A-ii-e的制備:(C-A畫(huà)ii-e)a)NaHMDSb)H2,Pd/Cc)HC1113其中環(huán)A是A-i-e(參見(jiàn)上文)的胺核C-A-i-e可使用方案7的方法制備。方案8:胺核C-A-ii-c的制備BzO_A(C陽(yáng)A-ii-c)NHNHNa)b)c)方案11:胺核C-A-v-e的制備:BocBoc義.N、H,Nb,cOHN、二基二咪唑H,N、,N、(C-A畫(huà)v-e)NaBH4CNCDI或SOCh或l，l'畫(huà)與TFA/DCM含有環(huán)A實(shí)施方式A-v-a、A-v-c和A-v-f的胺核分別為C-A-v-a、C-A-v-c和C-A-v-f，使用方案11的方法容易制備。方案12:胺核C-A-v-e的另一種制備ocBoc"、NHa)COCl2b)氨基乙醛二甲基乙縮醛c)TFA/DCM方案13:胺核C-A-vi-a的制備:乂-NH(C-A畫(huà)v國(guó)e)已rN02BocN、NHNO,,已ocb,cNHNH,NT、0H(C-A-vi-a)a)TEA,DCM,RT,16小時(shí)b)CDI，THF/DCM，16小時(shí)。c)TFA/DCM方案14:胺核C-A-vi-c的制備:114(C-A-vi-f)a)PPh3，CBr4，DCM，O°C~RT，過(guò)夜b)NaN3，H20，CH3CNc)1)PPh3，甲苯，RT，16小時(shí)；2)乙酸/48%HBr的乙酸溶液，100°Clh.d)4-氧哌咬-l-曱酸叔丁酉旨，NaBH(OAc)3，AcOH，DMFe)CDI，THFf)TFA/DCM方案16:胺核A-v-e的制備b,cNH2vi-c)a)TEA，DCM，RT，16hb)l，l，-磺?；溥?，THF/DCM。c)TFA/DCM方案15:胺核C-A-vi-f的制備:、NH(C-A-o一一、〇N-S、ca)DCM，D'PEAb)NaOCN，AcOH，c)TFA/DCM方案17:胺核A-v-f的制備:a)H2，Pd/C，MeOH方案18:胺核A-v-g的制備:NHHN-、0a)H2NNHBoc，EtOHb)Pt02，AcOH,H2c)TFAd)D'PEA，THFe)Et2NH，THF方案19:胺核A-vi-h的制備:oBoc-N、NNH,b,cBoc、N,、NH2a)NaBH(OAc)3，DCE、o、NNJmocNN二O(A-v-g)h(A-vi-h)116NHBoc<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>A畫(huà)i-ha)KHMDS,烯丙基溴，THFb)03，MeOH，DCM，然后Me2Sc)'BuSONH2，CuS04，DCEd)PhIJ，Et20d)順-l，4-二氯丁-2-烯，Cs2C03，DMFe)TFA/DCMf)Os04，Me3NO，DCMg)NaI04，EtOH，H20h)NH4OH，H2，Pd/C方案22:胺核A-ii-i的制備:i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>a)NaHMDS，BOC20,THFb)nBuLi，TMEDA，4-氧哌咬-1-甲酸千酯，THFc)H2，Pd/Cd)EtOH方案23:胺核A-i-h的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>方案24:胺核A-ii-j的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>(2-曱氧基-2-氧乙基)(三苯基)氯化徵，苯DBU，匪F3-溴-2-氨基吡啶，AlMe3，DCENaH，SEM-C1，THFPd(,BU3)2，二環(huán)己基甲胺，二噁烷T(mén)FAH2，Pd/C方案25:胺核A-i-i的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>a)EDC，HOBt，NH3，TEA,DMFb)H2，Pd/C，EtOHc)l-(三甲氧基甲基)苯，曱苯d)TFA/DCM方案26:胺核A-i-j的制備:Bn、■OBn-NBn.A國(guó)i-ja)2，4-二甲氧基千胺，TMSCNb)H2，Rh/氧化鋁c)CDId)TFA/DCMe)H2，Pd/C方案27:胺核A-i-k的制備:d,eNH<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>Bn、HN、N-00,二OA-i-la)TMSCNb)LiA恥c)COCl2d)1)TFA/DCM2)H2，Pd/C胺核A-i-a可根據(jù)WO2005097795中公開(kāi)的方法制備。胺核A-ii-a可根據(jù)US2006293281中公開(kāi)的方法制備。其中稠合的6-元環(huán)是吡咬基的胺核A-ii-a可根據(jù)WO2007016087中公開(kāi)的方法制備。胺核A-v-b可根據(jù)WO2006044504中公開(kāi)的方法制備。胺核A-v-i可根據(jù)WO2006044504中公開(kāi)的方法制備。作為HC1鹽的胺核A-vi-b可根據(jù)WO2005056550中公開(kāi)的方法制備。胺核A-vi-d可根據(jù)C7^附./^"r附.Bw〃.，34(5)，pp.1907-1916(1986)中公開(kāi)的方法制備。胺核A國(guó)vi-e可商購(gòu)得到。胺核A-v-h可根據(jù)WO2007016087中7>開(kāi)的方法制備。本文的方案、實(shí)驗(yàn)或參考中未描述的其它胺核可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。應(yīng)當(dāng)理解，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在用于治療，或者合適的話以其藥學(xué)上可接受的衍生物存在。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這類(lèi)酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，其一旦給予需要的患者即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。〇NH122如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"表示以下鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)。"藥學(xué)上可接受的鹽，，表示本發(fā)明化合物的任意無(wú)毒性鹽或酯鹽，一旦給予接受者，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其活性代謝產(chǎn)物或殘余物。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"其活性代謝產(chǎn)物或殘余物"表示其代謝產(chǎn)物或殘余物也是CGRP拮抗劑。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge，等人在/.i^"r附fl"w"'cfl/S"'e"c^，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無(wú)機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的鹽。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域使用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠脂酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N+(CM烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開(kāi)的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。通過(guò)這類(lèi)季銨化作用可以得到水或油溶或分散的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鉤鹽、鎂鹽等。適當(dāng)?shù)脑?，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括利用123抗衡離子形成的無(wú)毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽(yáng)離子鹽，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基如上文所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合齊寸、潤(rùn)滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton,Pa.，1980)公開(kāi)了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不需要的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分相互作用，其它常規(guī)載體介質(zhì)的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類(lèi)；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類(lèi)，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類(lèi)，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類(lèi)，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類(lèi)，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氬氧化鋁；藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無(wú)毒的可相容的潤(rùn)滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。124本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可經(jīng)口、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等給予人和其它動(dòng)物，取決于待治療感染的嚴(yán)重程度。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以經(jīng)口或胃腸外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg受試者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸節(jié)基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氬糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜，朱劑、矯p木劑和香料。使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑，可以按照已知4支術(shù)配制可注射制劑，例如無(wú)菌可注射的水性或油性混懸液。無(wú)菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、混懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上釆用無(wú)菌的非揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸?？勺⑸渲苿┛梢员粶缇缤ㄟ^(guò)細(xì)菌截留性濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無(wú)菌的水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中。為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無(wú)定形物質(zhì)的液體混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者依次又可能取決于晶體大小和晶型?；蛘撸瑢⒒衔锶芙饣驊腋≡谟皖?lèi)載體中，實(shí)現(xiàn)胃腸外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫(kù)形式通過(guò)在生物可降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中生成化合物的微嚢包封基質(zhì)而制備。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫(kù)型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來(lái)制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可通過(guò)將本發(fā)明化合物與適合的無(wú)刺激性賦形劑或栽體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合制備，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類(lèi)固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或栽體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高呤土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸4丐、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。對(duì)于膠嚢劑、片劑和丸劑，所述劑型還可以包含緩沖劑。也可以采用相似類(lèi)型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以任選含有遮光劑，也可以任選以延遲的方式僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)。也可以采用相似類(lèi)型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微嚢包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類(lèi)固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類(lèi)劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。對(duì)于膠嚢劑、片劑和丸劑，劑型還可以包含緩沖劑。它們可任選含有遮光劑，也可以任選以延遲的方式僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。根據(jù)需要，將活性組分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類(lèi)劑型可以通過(guò)將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來(lái)制備。還可以使用吸收強(qiáng)化劑以增加化合物穿過(guò)皮膚的通量。可以通過(guò)提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說(shuō)，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時(shí)、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。還應(yīng)當(dāng)理解，所用療法可以對(duì)同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時(shí)給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱(chēng)為"適于所治療的疾病或病癥"。例如，示范性的另外治療藥物包括，但不限于非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥(丐l哚類(lèi)，如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美??；萘基烷酮類(lèi)(naphthylalkanones)如萘丁美酮；昔康類(lèi)如吡羅昔康；對(duì)氨基酚衍生物，如對(duì)乙酰氨基酚;丙酸類(lèi)如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生鈉、奧沙普秦；水楊酸類(lèi)如阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳；芬那酸酯類(lèi)如甲氯芬那酸、甲芬那酸；以及吡唑類(lèi)如保泰松)；或者阿片(麻醉劑)激動(dòng)劑(如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，結(jié)合一種或多種本發(fā)明的化合物，可使用非藥物的止痛方法。例如，也可使用麻醉方法(脊柱內(nèi)注射，神經(jīng)封閉)，神經(jīng)外科法(CNS途徑的神經(jīng)松解術(shù))，神經(jīng)刺激法(經(jīng)皮電刺激神經(jīng)療法，脊柱刺激)，物理治療法(理療、矯形器、透熱法)或心理學(xué)方法(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)。另外的合適的治療藥物和方法通常描述于TheMerckManual,17版，MarkH.Beers和RobertBerkow編輯，MerckResearchLaboratories,1999以及食品藥品管理局網(wǎng)頁(yè)www.fda.gov中，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。另外的治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過(guò)在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，另外的治療劑在目前所公開(kāi)的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50%-l00%。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯滕特模(支架)和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類(lèi)與小類(lèi)中所述的本發(fā)明化合物，和適于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類(lèi)與小類(lèi)中所述的本發(fā)明化合物，和適于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國(guó)專(zhuān)利6，099，562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚曱基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物及其混合物。涂料可任選進(jìn)一步被適合的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表面涂層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發(fā)明的化合物在諸如需要這類(lèi)拮抗作用的哺乳動(dòng)物的患者中用于拮抗CGRP受體的方法中，所述方法包括施用有效量的化合物。本發(fā)明涉及本文公開(kāi)的作為CGRP受體拮抗劑的化合物的用途。除靈長(zhǎng)類(lèi)尤其是人類(lèi)外，各種其它哺乳動(dòng)物可依照本發(fā)明的方法治療。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式涉及一種用于治療、控制、改善與CGRP受體相關(guān)的疾病或病癥或者降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用治療上有效量的CGRP受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于制造用于在人和動(dòng)物中拮抗CGRP受體活性的藥物的方法，所述藥物包含本發(fā)明的化合物與藥用載體或稀釋劑的組合。本發(fā)明方法中治療的個(gè)體通常是哺乳動(dòng)物，例如人類(lèi)，男性或女性，在其中需要CGRP受體活性的拮抗作用。術(shù)語(yǔ)"治療上有效量"表示由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋找的將對(duì)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的受試化合物的量。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"治療"是指上述病癥的治療和預(yù)防或預(yù)防性治療，尤其是在對(duì)這類(lèi)疾病或病癥易感的患者中。本發(fā)明的化合物用作CGRP拮抗劑的能力使其在人類(lèi)和動(dòng)物中，尤其是在人類(lèi)中，對(duì)于與CGRP相關(guān)的病癥是有用的藥理學(xué)因子。本發(fā)明的化合物具有治療、預(yù)防、改善、控制以下病況或疾病中的一種或多種或者降低其風(fēng)險(xiǎn)的功用頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)原性炎癥和炎性痛；129神經(jīng)性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿?。环且葝u素依賴型糖尿?。谎懿“Y；炎癥；關(guān)節(jié)炎；支氣管高反應(yīng)性，哮喘；休克；膿毒癥；阿片類(lèi)物質(zhì)戒斷綜合征；嗎啡耐受；男性和女性中的熱潮紅；變應(yīng)性皮炎；腦炎；腦外傷；癲癇；神經(jīng)變性疾??；皮膚疾病；神經(jīng)性皮膚發(fā)紅，皮膚紅斑和紅斑；耳鳴；炎性腸病，腸應(yīng)激綜合征，膀胱炎；和其它可通過(guò)拮抗CGRP受體治療或預(yù)防的病癥。其中特別重要的是頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛的急性或預(yù)防性治療。本發(fā)明的化合物進(jìn)一步用于預(yù)防、治療、控制、改善本文指出的疾病、障礙和病癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法中。本發(fā)明的化合物進(jìn)一步用于與其它藥物聯(lián)合預(yù)防、治療、控制、改善上述疾病、障礙和病癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法中。本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物聯(lián)合用于治療、預(yù)防、控制、改善其中式I化合物或其它藥物可具有功效的疾病或病癥或者降低其風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)藥物的這種聯(lián)合較藥物單用更安全或更有效。這類(lèi)其它的藥物可通過(guò)其通常施用的途徑和量與式I化合物同時(shí)或相繼施用。當(dāng)式1化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選在包含這些其它藥物和式I化合物的單位劑型中的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療還可包括其中以不同重疊方案使用式I化合物和一種或多種其它藥物的治療。還應(yīng)考慮到，當(dāng)與一種或多種其它活性成分聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和其它活性成分可以較各自單獨(dú)使用時(shí)低的劑量使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些含有一種或多種除式I化合物外的其它活性成分。例如，本發(fā)明化合物可與抗炎或止痛藥或抗偏頭痛藥物聯(lián)合使用，所述藥物如麥角胺或5-HT.sub.1激動(dòng)劑，尤其是5-HT.sub.lB/lD激動(dòng)劑，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲坦；環(huán)氧合酶抑制劑如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來(lái)考昔、伐地考昔或帕瑞考昔(paracoxib);非齒體抗炎藥或細(xì)胞因子-抑制抗炎藥，例如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、巧l130哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、曱芬那酸、曱氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、奧沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美丁、保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或者甾體止痛劑。相似地，本發(fā)明化合物可與諸如以下的疼痛緩解劑一起施用對(duì)乙酰氨基酚、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾啡或嗎啡。另外，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合使用白細(xì)胞介素抑制劑，如白細(xì)胞介素-l抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷Al受體激動(dòng)劑；鈉通道阻滯劑，例如拉莫三溱；阿片激動(dòng)劑如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制劑，如5-脂氧合酶抑制劑；a受體拮抗劑，例如吲哚拉明；a受體激動(dòng)劑、香草素受體拮抗劑、mGluR5激動(dòng)劑、拮抗劑或強(qiáng)化劑、GABAA受體調(diào)節(jié)劑，例如阿坎酸鈣；煙堿拮抗劑或激動(dòng)劑，包括尼古??；毒蕈堿激動(dòng)劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑，例如阿米替林、多塞平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙咪溱；白細(xì)胞三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑。同時(shí)，本發(fā)明化合物可與例如以下的麥角生物堿聯(lián)合使用麥角胺、麥角新堿、麥角新堿、甲基麥角新堿、曱麥角林、二氫麥角堿曱磺酸鹽、雙氫麥角胺、雙氫麥角柯寧、雙氫麥角汀、雙氫麥角隱亭、雙氫-I-麥角隱亭、二氫-e-麥角隱亭、麥角毒堿、麥角可寧、麥角汀、麥角隱亭、i-麥角隱亭、e-麥角隱亭、麥角生堿、麥角烷、溴隱亭或美西麥角。另外，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合使用p-腎上腺素能拮抗劑，如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻滯劑，例如氟桂利溱、尼莫地平、洛美利溱、維拉帕米、硝苯地平、丙氯拉溱或加巴噴??；神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，如奧氮平和喹硫平；抗驚厥劑如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙或雙丙戊酸鈉；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，如賴諾普利；或A型肉毒毒素。本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合使用增效劑，如咖啡因、H2-拮抗劑、二曱硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解充血?jiǎng)┤缛パ跄I上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左-脫氧-麻黃堿；鎮(zhèn)咳劑，如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿劑；促運(yùn)動(dòng)劑，如甲氧氯普胺或多潘立酮，以及鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物與諸如以下的抗偏頭痛劑聯(lián)合使用麥角胺；5-HT.sub.1激動(dòng)劑，尤其是5-HT.sub.lB/lD激動(dòng)劑，特別是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲坦；以及與諸如以下的環(huán)氧合酶抑制劑聯(lián)合使用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，特別是羅非考昔、艾托考昔、塞來(lái)考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕瑞考昔。以上組合包括本發(fā)明化合物不僅與一個(gè)其它活性化合物而且與兩個(gè)或更多個(gè)其它活性化合物組合。而且，本發(fā)明的化合物可與本發(fā)明使用的其它藥物聯(lián)合用于預(yù)防、治療、控制、改善對(duì)于其來(lái)說(shuō)本發(fā)明化合物是有用的疾病或病癥或者降低其風(fēng)險(xiǎn)。這類(lèi)其它藥物可通過(guò)其通常使用的途徑和量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或相繼施用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選含有除本發(fā)明化合物外的這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明化合物外還含有一種或多種其它活性成分的組合物。本發(fā)明化合物與其它活性成分的化合物重量比率是可變化的，并將取決于各成分的有效劑量。通常，將使用各成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥物組合時(shí)，本發(fā)明化合物與另一種藥物的化合物重量比率范圍一般為約1000:1~約1:1000，132或者約200:1~約1:200。本發(fā)明化合物與其它活性成分的組合通常也將在上述范圍之內(nèi)，但是在各種情況下，應(yīng)使用有效量的各活性成分。在這類(lèi)組合中，本發(fā)明化合物與其它活性成分可分開(kāi)或聯(lián)合施用。另外，一種成分的施用可在其它藥物施用之前、同時(shí)或隨后施用，并通過(guò)相同或不同的施用途徑。本發(fā)明的化合物可經(jīng)口、胃腸外(例如，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注，皮下注射或植入)施用，經(jīng)吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下施用，或者局部途徑施用，并可單獨(dú)或一起配制于適當(dāng)?shù)膭┝繂挝恢苿┲?，其含有常?guī)無(wú)毒的適于各種施用給藥途徑的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑。除治療溫血?jiǎng)游锿猓景l(fā)明化合物可有效用于人類(lèi)中。為了可以更充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅供闡述目的，不被解釋為以任意方式限制本發(fā)明。實(shí)施例一般LC/MS方法使用PESciexAPI-150-EXLC/MS，ShimadzuLC-8A泵，Gilson215自動(dòng)采樣器，Gilson819注射組件，3.0mL/min流速,10-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)梯度，PhenomenexLuna5uC18柱(50x4.60mm)，ShimadzuSPD-10AUV/Vis檢測(cè)器，Cedex75ELSD檢測(cè)器，獲得LC/MS數(shù)據(jù)。用于分離非對(duì)映體混合物的質(zhì)諶法:Semi-PrepGilsonHPLC用于純化各種本發(fā)明中的非對(duì)映體混合物，使用Gilson322泵，Gilson215液體處理器，Gilson819注射組件。在用Gilson156UV/Vis檢測(cè)器的檢測(cè)的AgilentZorbax，SB-CIS柱(21.2x100mm,5um)中，流速為15.0mL/min,使用梯度為20-70%CH3CN(0.1%TFA)/H20(0.1%TFA)。4-(l，2-二氫-2-氧-5-苯基咪唑-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯HN、4-(l，2-二氫-2-氧-5-苯基咪唑-3-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯如丄Med.Chem.，2005，48，5921中所述合成。向攪拌的4-氨基哌啶-l-甲酸4又丁酯(6g，30mmol)和D'PEA(9.84ml，57.5ml)的DCM(50ml)溶液中，逐滴加入2-溴-1-苯乙酮(5g，25mmol)的DCM(10ml)溶液，歷經(jīng)1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入氰酸鈉(3.41g，52.5mmol),然后將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，用乙酸將pH調(diào)至pH4，并且將反應(yīng)混合物從0。C攪拌至RT，歷經(jīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用DCM萃取(3x)。有機(jī)相合并，用水(3x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)至干燥。殘余物與乙醚研磨，過(guò)濾，固體用乙醚洗滌，得到淡黃色固體(4,04g，47%)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=344;&=3.01.5-苯基-3-(哌啶-4-基)-lH-咪唑-2(3H)-酮O向4-(1，2-二氫-2-氧-5-苯基咪唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g:的DCM(20ml)溶液中加入TFA(4ml),并將反應(yīng)混合物于RT攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)得到需要產(chǎn)物的TFA鹽(Quant.)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=244;,R=1.06.4-(2-硝基節(jié)基氨基)哌啶-1-曱酸叔丁酯Boc、NNHN02將1-(溴甲基)-2-硝基苯(13.2g，61mmol)的DCM(60ml)溶液逐滴加入到4-氨基哌啶-1-曱酸叔丁酯(14.6g，73mmol)和TEA(13.4134ml,91mmol)的DCM(100ml)溶液中，隨后將反應(yīng)混合物攪拌另外的16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并分離各層。然后，將水層用DCM萃取(2x)。將有機(jī)層合并，用水(2x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)至干燥。殘余物置于EtOAc中，并通過(guò)硅膠大柱過(guò)濾。硅膠用EtOAc洗滌，直至TLC分析顯示沒(méi)有另外的物質(zhì)洗脫出來(lái)。蒸發(fā)得到為橙色油狀物的產(chǎn)物(24g，74%)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=336;^=2.23.4-(2-氨基千基氨基)哌啶-1-曱酸叔丁酯4-(2-硝基千基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(24g，71.6mmol)的MeOH(150ml)溶液在氫氣氛下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗品胺，其無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。4-(1，2-二氫-2-氧喹唑啉-3(411)-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯向4-(2-硝基節(jié)基氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(13.2g，43.2mmol)的THF(400ml)溶液中，逐滴加入CDI(7.7g，47.5mmol)在1:1DCM:THF(100ml)中的溶液，歷經(jīng)1小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物攪拌另外的16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀物，其用EtOAc處理時(shí)，沉淀需要的產(chǎn)物。該沉淀物用冷EtOAc洗滌并干燥，得到黃色固體(3.5g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=332;,R=3.01.3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)誦酮向4-(l，2-二氫-2-氧喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(3.5g，10.6mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入TFA(15ml)，并將反應(yīng)混135合物于RT攪拌2h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后與EtOH共蒸發(fā)(2x),得到需要化合物的TFA鹽(Quant.)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=232;,R=0.38.l-(2-溴乙基)-2-硝基苯^^C^2-(2-硝基苯基)乙胺zN02向l-(2-溴乙基)-2-硝基苯(6.96g，30.5mmol)的CH3CN溶液中加入NaN;j(6g，91.6mmol)的7JC(20ml)溶液，且將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)。將溶液冷卻并用DCM萃取(3x)。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)至干燥。將殘余物置于甲苯(160ml)中，并向此溶液中加入PPh3(8g，30.5mmol)，并將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至干燥，殘余物用乙酸(30ml)和48%HBr的乙酸(30ml)溶液于100。C處理lh。將反應(yīng)混合物冷卻，濃縮并用DCM萃取。水相用NaOH(aq.)調(diào)節(jié)至pH10，并用EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)至干燥(4.2g)。4-(2-硝基苯乙基氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯"，2通過(guò)加入乙酸將2-(2-硝基苯基)乙胺(4g，24mmol)和4-氧哌啶-1-曱酸叔丁酯(4.8g，24mmol)的MeOH(48ml)溶液調(diào)節(jié)至pH5。加入NaBH3CN(2.3g，36mmol),并將反應(yīng)混合物于RT攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物置于EtOAc和飽和Na2C03水溶液中。分離各層，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)柱色"i瞽法(在DCM中的0%-7%MeOH)純化，得到需要的產(chǎn)物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=350;/R=2.22.4-(2-氨基苯乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯NH2向4-(2-硝基苯乙基氨基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(10.5g)的EtOH(180ml)溶液中加入10%Pd/C(1.05g)，并將反應(yīng)混合物于RT在H2氣氛下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將得到的溶液蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物(9.6g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=320;&=2.06.4-(l，2，4，5-四氫-2-氧苯并[d[l，3二氮雜罩-3-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯N—BocHO向4-(2-氨基苯乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.9g，30mmol)的DMF(110ml)溶液中逐份加入CDI(4.86g，30mmol)，隨后于RT攪拌反應(yīng)混合物2h。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。將有機(jī)相合并，用水、鹽水洗滌，并蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=346;&=3.24.4，5-二氫-3-(哌啶-4-基)-lH-苯并[dl，31二氮雜罩-2(3H)-酮向4-(1，2，4，5-四氫-2-氧苯并[(111，3二氮雜罩-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(IOg，2.89mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(5ml),并將反應(yīng)混合物于RT攪拌1h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后與EtOH共蒸發(fā)(2x)，得到需要產(chǎn)物的TFA鹽(Quant.)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=246;&=1.75.4-(2-氨基吡咬-3-基氨基)哌啶-l-甲酸叔丁酯向2，3-二氨基吡。定(3.0g，27.5mmol)的DCE(45ml)溶液中加入4-氧哌咬-1-甲酸叔丁酯(5.75g，28.8mmol)，并將反應(yīng)混合物于RT攪拌5min,之后逐份加入NaBH(Oac)3(8.7g，41.7mmol)，并于RT繼續(xù)攪拌直至通過(guò)LCMS判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)用5%NaOH猝滅，分離各層，并將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥。蒸發(fā)得到需要的產(chǎn)物，為褐色固體(4.96g)。LC/MS(10%畫(huà)99%):M/Z(M+H)+(obs)=293;&=2.31.4-(2，3-二氫-2-氧咪唑并[4，5-b吡啶-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯于RT向4-(2-氨基吡啶-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，10.3mmol)的CH3CN(206ml)溶液中逐份加入CDI(4.2g，25.7mmol)，并將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物置于DCM和水中。分離各層，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na;jS04)，并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)柱色i脊法(在DCM中的1-10%138MeOH)純化，得到需要的固體，為米色固體(3.55g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=319;/R=2.31.l-(哌啶-4-基)-lH-咪唑并4，5-b吡啶-2(3H)-酮將2NHC1中的4-(2，3-二氫-2-氧咪唑并4，5-bj吡啶-l-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.39g，10.7mmol)的Et20(20ml)溶液從0°C攪拌至RT，歷經(jīng)2h。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用Et20研磨，過(guò)濾，用Et20洗滌并干燥，得到需要產(chǎn)物的二-HCl鹽(2.62g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=219;,R=0.36.2-(2，4_二甲氧基節(jié)基氨基)吡啶_3-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>I向2-氯-3-氰基吡啶(4.0g,28.9mmol)的DMA(58ml)溶液中加入2，4畫(huà)二甲氧基苯曱醛(5.2ml,34.6mmol)和TEA(4.8ml，34.6mmol)，并于80°C將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用EtzO萃取。將有機(jī)相合并，干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)至干燥。柱色譜法(在DCM中的0.5%-5%EtOAc(含0.1%TEA))，得到需要的產(chǎn)物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=270;&=3.05,N-(2，4-二甲氧基千基)-3-(氨甲基)吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>I將2-(2，4-二曱氧基千基氨基)吡啶-3-腈(0.55g，2.04mmol)和LiA舊4(2.2mlofIN,4.4mmol)的溶液于RT攪拌直至經(jīng)LCMS判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)用飽和Na2C03水溶液摔滅，并分離各層。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑，得到需要的產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(10%-99o/o):M/Z(M+H)+(obs)=274;/R=0.28.4-((2-(2，4-二曱氧基節(jié)基氨基)吡啶-3-基)曱氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯向攪拌的N-(2，4-二甲氧基芐基)-3-(氨甲基)吡啶-2-胺(2.04mmol)和4-氧哌啶-1誦曱酸叔丁酯(0.41g，2.04mmol)在DCE(8ml)和AcOH(115nL，2.04mmol)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(0.43g，2.04mmol),并于RT攪拌反應(yīng)直至經(jīng)LCMS判斷反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物用DCM和飽和Na2C03水溶液稀釋?zhuān)蛛x各層，并將有機(jī)層干燥(Na2S03)，并蒸發(fā)至千燥。經(jīng)柱色譜法(MeOH/DCM)純化，得到需要的產(chǎn)物(0.64g，69%)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)十(obs)=457;,R=2.19.4-(l-(2，4-二甲氧基爺基)-l，2-二氫-2-氧吡啶并2，3-dl嘧啶-3(4H)-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯向4-((2-(2，4-二曱氧基千基氨基)p比咬-3-基)曱氨基)旅咬-l-曱酸^又丁酯(2.89g，6.33mmol)的DMF(42ml)溶液中逐份加入CDI(1.23g，7.6mmol)，并于120°C將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入另一份CDI(0.82g)，并于130°C將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，隨后于RT攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用水稀釋?zhuān)⒂肈CM萃取。將有機(jī)相合并，干140燥(NaS04),并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)柱色鐠法(在Hx中的10-80%EtOAc)純化，得到需要的產(chǎn)物(1.17g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=483;/R=3.58.3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)吡啶并[2，3-dj嘧啶-2(lH)-酮2-(4-氧-2-苯基-3-((吡啶-4-基)甲基)噻唑烷-5-基)乙酸O、N苯曱醛(0.75mmol，79.6mg)和2-(吡啶-4-基)乙胺(97.3mg，0.9mmol)的DMF溶液(0.5ml)和4A分子篩于80。C加熱2小時(shí)。力口入巰基琥珀酸(1.13mmol,168mg)的DMF(0.2ml)溶液，并將反應(yīng)于80。C加熱另外的16小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。有機(jī)層用1NHC1、水洗滌，并蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。LC/MS(10%畫(huà)99%):M/Z(M+H)十(obs)=329;&=1.95.1-(1-(2-(4-氧-2-苯基-3-((吡啶-4-基)曱基)噻唑烷-5-基)乙酰基)哌啶-4-基)-lH-苯并[d咪唑-2(3H)-酮(化合物#45)向2-(4-氧-2-苯基-3-((吡啶-4-基)曱基)噻唑烷-5-基)乙酸(0.15mmol，49mg)、l-(哌啶-4-基)-lH-苯并[d]咪唑-2(3H卜酮(0.15mmol，33mg)和D'PEA(0.375mmol，65.3pl)在4:1CH3CN:DMF(0.5ml)中的溶液中加入HATU(0.18mmol，68mg)，并于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16h。使用10%—99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)，經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=528.1;/R=2.28.HNMR(400MHz,CDC13)59.00(s，IH)，8.60(d，J=6.3Hz，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.33漏7.29(m，5H)，7.06-6.92(m,4H)，5.55-5.53(m，IH)，4.55(d，J=4.4Hz，2H)，4.45-4.42(m，3H)，4.07(d，m，2H)，3.42-3.41(m，IH)，3.20-3.15(m，IH)，3.01-2.90(m,IH)，2.66(m，2H)，1.88(m,2H)ppm.2-(3-曱基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5_基)乙酸將苯甲醛(0.75mmol，79.6mg)和鹽酸甲胺(60.8mg，0.9mmol)的DMF(0.5ml)溶液和4A分子篩于80。C加熱2小時(shí)。加入巰基琥珀酸(1.13mmol，168mg)的DMF(0.2ml)溶液，將反應(yīng)于80°C加熱另外的16小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。有機(jī)層用1NHC1、水洗滌，并蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。3，4-二氫-3-(1-(2-(3-曱基-4-氧-2-苯基蓉唑烷-5-基)乙酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)-酮(化合物#273)向2-(3-甲基-4-氧-2-苯基蓉唑烷-5-基)乙酸(0，2mmol，50mg)、3，4-二氫-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)-酮TFA鹽(0.15mmol，49mg)和D'PEA(0.375mmol，65.3pl)在4:1CH3CN:DMF(0.5ml)中的溶液中加入HATU(0.18mmol,68mg)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4216h。使用10%—99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=465.5;&=2.18.力NMR(400MHz，CDC13)57.34-7.22(m，5H)，7.12(t，J=7.5Hz，IH)，7.00(d，J=7.5Hz，2H),6.95畫(huà)6.89(m，2H)，6，61(d,J=7.8Hz,2H)，5.46國(guó)5.41(m，IH)，4.70(m，IH)，4.56(m，IH)，4.26(m，3H)，3.86(m,IH)，3.50(m，IH)，3.32(m，IH)，3.12-3.08(m，IH)，2.89-2.73(m，IH)，1.69(m，3H)ppm，[OO357]2-(3-異丙基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>將苯甲醛(0.75mmol,79.6mg和異丙胺(53.1mg，0.9mmol)的DMF(0.5ml)溶液和4A分子篩于80。C加熱2小時(shí)。加入巰基琥珀酸(1.13mmol,168mg)的DMF(0.2ml)溶液，并將反應(yīng)于80。C加熱另外的16小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc萃取。有機(jī)層用INHC1、水洗滌，并蒸發(fā)至千燥，得到需要的產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即4吏用。3，4-二氫-3-(1-(2-(3-異丙基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙?；?派咬_4-基)會(huì)唑啉-2(111)-酮(化合物#255)向2-(3-異丙基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸(0.2mmol,56mg)、l-(哌啶-4-基)-lH-苯并d]咪唑-2(3H)-酮(0.15mmol,33mg)和D'PEA(0.375mmol，65.3jd)在4:1CH3CN:DMF(0.5ml)中的溶液中加入HATU(0.18mmol，68mg),并于室溫將反應(yīng)混合物攪拌16h。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>使用10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=493.5;&=3丄HNMR(400MHz,CDC13)57.31畫(huà)7.25(m，5H)，7.14-7.10(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(m，1H)，6.93畫(huà)6.89(m，1H)，6.62(d，J=7.8Hz，1H),5.56(m，1H)，4.72(m,1H)，4.47-4.41(m，2H)，4.27-4.19(m,2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.36-3.29(m,1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.70(m，2H)，1.70-1.60(m，3H)，1.20(dd，J=2.0,6.9Hz，3H)，0.94(m，3H)。2-(3-異戊基-4-氧_2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸苯甲醛(5.06ml,50mmol)和異戊胺(5.82ml，50mmol)的溶液于80。C攪拌2小時(shí)，之后加入巰基琥珀酸(7.51g，50mmol)，并于80。C再攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用EtOAc萃取。將有才幾相合并，干燥，并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)柱色譜法(EtOAc/Hx)純化，得到需要的產(chǎn)物，為黃色油狀物(11.3g)。2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基蓬喳烷-5-基)乙酸乙酯將2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸(2.2g，7.2mmol)的EtOH(20ml)和H2S04(1ml)溶液回流16小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干燥，并將殘余物置于EtOAc中，并用飽和Na2C03水溶液(3x)、鹽水洗滌，并蒸發(fā)，得到需要的油狀產(chǎn)物。2-(3-異戊基-4-氧_2-苯基塞唑烷-5-基)丙酸乙酯144于0°C向攪拌的2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)乙酸乙酯(84mg，0.25mmol)的THF溶液中逐滴加入LiHMDS(1N的0.28ml，0.28mmol)，并將反應(yīng)混合物從0。C攪拌至RT，歷經(jīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入1NHC1中，并用EtOAc萃取(4x)。將有機(jī)相合并，干燥(MgS04),并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)制備型TLC(7:1;Hx:EtOAc)純化，得到需要的油狀產(chǎn)物(12mg)。2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基漆哇烷-5-基)丙酸2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基塞唑烷-5-基)丙酸(12mg，0.034mmol)和NaOHaq.(1N，0.068ml，0.068mmol)的MeOH(0.2ml)溶液于60。C攪拌16小時(shí)。此溶液用1NHC1(1N,0.068ml)中和，除去溶劑，粗品產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即使用。3-(1-(2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)丙?；?哌啶-4-基)-3，4-二氬會(huì)唑啉-2(lH)-酮(化合物#156)向2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基)丙酸(11mg,0.034mmol)、3，4-二氬-3-(哌啶-4-基)奮唑啉-2(lH)-酮'TFA(17mg，0.051mmol)和D'PEA(24ul，0.14mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入HATU(17mg，0.044mmol)，并將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)。使用10%-99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。1453-異戊基-2-苯基噻唑烷-4-酮o將異戊胺(0.58ml，5mmol)、苯甲醛(lml，10mmol)和巰基乙酸(1.05mlg,15mmol)在THF(7ml)和三甲氧基原甲酸酯(2ml)中的溶液于75°C攪拌16小時(shí)。將RM傾倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)相合并，用INHC1(2x)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)柱色譜法純化(在Hx中的10-25%EtOAc)，得到需要的油狀產(chǎn)物(1.07g，86%)。2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷_(kāi)5_基亞基)乙酸乙酯于-78。C向攪拌的3-異戊基-2-苯基噻唑烷-4-酮(0.25g，1mmol)的THF溶液中加入LDA(1.1ml1M的THF溶液；由nBuLi和二異丙胺新鮮配制)，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入乙醛酸乙?0.24ml的在甲苯中的~50%w/v，1.2mmol),并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入1NHC1中，并用EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)至干燥.經(jīng)柱色鐠法純化(在Hx中的5至15%EtOAc)，得到需要的油狀產(chǎn)物。2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基瘞唑烷-5-基亞基)乙酸將2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基亞基)乙酸乙酯(0.0:31g，0.1mmol)和aq.NaOH(1N，0.3ml)的MeOH溶液于40°C攪拌2146小時(shí)。加入HC1(1N的0.5ml),并蒸發(fā)MeOH。加入水和EtOAc，并分離各層。水層用EtOAc萃取(2x)，將所有有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物，為橙色油狀物(llmg，36%)。3，4-二氫-3-(1-(2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基亞基)乙?；?哌啶-4-基)喹唑啉-2(lH)-酮向2-(3-異戊基-4-氧-2-苯基噻唑烷-5-基亞基)乙酸(11mg，0.036mmol)、3，4-二氫-3-(哌咬-4-基)會(huì)唑啉-2(lH)-酮'TFA(18mg，0.054mmol)和D'PEA(22ul，0.14mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入HATU(16mg，0.043mmol)，并將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)。使用10%—99%CH3CN(0.035%TFA)/H20(0.05%TFA)經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。制備A:l'H-螺哌啶-4，4'-會(huì)啉I-2'(3，H)-酮的合成NH20H.HCIHCI/MeOHCbzNCl\^N、/CIN丫NCIDMF15dCbzCI15ePd/C15f將3畫(huà)氧-2，3-二氫螺[茚國(guó)1，4'-哌啶-1'-甲酸叔丁酯(20g，66.4mmol)和MeOH/HCl(2.5mol/L，100mL)的混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)后，殘余物用石油醚洗滌，得到螺[茚-l，4'-哌啶-3(2H)-酮鹽酸鹽(15.4g，97.6%)。向螺[茚-l，4'-哌啶I-3(2H)-酮鹽酸鹽(5.0g，24.84mmol)和Et3N(7.54g，74.53mol)的CH2C12(50mL)溶液中于0°C逐滴加入Cbz-Cl(4.66g，27.33mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將沉淀過(guò)濾，用E"O洗滌并干燥，得到3-氧-2，3-二氫螺[茚-l，4，-哌啶-l'-曱酸千酯(6.1g,收率99%)。將含有NH2OH,HCl(1.43g，20.6mmol)和NaOAc(1.52g，18.53mmol)的3-氧-2，3-二氳螺[茚-1,4，-哌啶-1'-甲酸千酯(3g，10.3mmol)的EtOH(30mL)溶液回流下加熱1.5h。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物分配于CH2Cl2和7jC中。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，并濃縮，得到3-(肟基)-2，3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶-1'-曱酸千酯(3.14g，收率99%),其直接用于下一步驟中。將2,4，6-三氯-[l，3，5j-三漆(1.32g，7.16mmol)加入維持于25。C的DMF(9.6mL)中。經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至TCT耗完。然后，加入3誦(肟基)國(guó)2，3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶-1'國(guó)甲酸節(jié)酯(1.6g，4.77mmol)的DMF(17mL)溶液。加入后，將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水?；旌衔镉肊tOAc萃取。合并的有機(jī)層用飽和Na2C03洗滌，隨后用INHC1和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到2'-氧-2，，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4，-喹啉-l-曱酸千酯(260mg，收率16%)。2'-氧-2'，3'-二氫誦l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉卜l-曱酸千酯(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(200mg)混合物的MeOH(20mL)溶液在大氣壓下于室溫氫化3h。過(guò)濾催化劑，并將濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化兩次，得到為T(mén)FA鹽的l'H-螺[哌咬-4，4'-奮啉-2，(3'H)畫(huà)酮(IIOmg，11%)。'HNMR(CDC13)S7.65(d，/=7.5Hz，lH)，7.29-7.45(m，3H)，3.45(d，/=12.3Hz，2H),3.20(t，/=12.3Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.70(d，/=14.1Hz，2H)。MS(ESI)附々217.06[M+Hj+。制備B:螺4/f-3，l-苯并噁嗪-4，4，-哌啶l-2(li/)-酮將7V-Boc-苯胺(16.12g，83.4mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(120mL)中，并冷卻至-70。C。于-70。C在氮下，向此溶液中逐滴加入1.7M的叔丁基鋰的戊烷(IIOmL，187mmol)溶液。于-70。C30min后，將此溶液溫?zé)嶂?20。C,并在此溫度下維持2h。將溶液再次冷卻至-70。C，并用7V-Boc-4-哌，定酮(15.98g，80.2mmol)的無(wú)水四氫呋喃(50mL)溶液逐滴處理。將溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝兀檬宥〈尖?25mg)處理，并在氮下于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。此溶液用乙醚(300mL)稀釋?zhuān)诒?1120浴中冷卻，并用1.0TVHC1(aq)調(diào)節(jié)至pH7。分離各層，水層用乙醚(IOOmL)萃取一次。將合并的有機(jī)層用1120和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并過(guò)濾。濾液在減壓下濃縮得到39.09g粗品產(chǎn)物，為粘稠的淡黃色油狀物。粗品產(chǎn)物通過(guò)硅膠急驟色譜法(25-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到2-氧-l，2-二氫螺苯并[d[l，3p悉嗪-4，4'-哌啶I-l'-曱酸叔丁酯，為淡黃色固體(8.687g，收率為34%)。LC/MS附々319.0[M+H]+，保留時(shí)間2.72min(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA);"H-NMR(400MHz,CDC13)59.06(brs，1H)，7.28(m，1H)，7.12(m，2H)，6.91(d，/=8.5Hz，1H)，4.12(brd，J=9.9Hz，2H)，3.36(brt，/=12.4Hz，2H)，2.13(brd，/=13.1Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.51(s，9H)。將2-氧-l，2-二氫螺[苯并dj[l，3j噁嗪-4，4'-哌啶-l'-曱酸叔丁酯(6.71g，21.1mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，用三氟乙酸(20mL)處理，并于室溫?cái)嚢?5min。將反應(yīng)在減壓下濃縮，重新溶解于乙腈中，并在減壓下再濃縮。將粗品TFA鹽在冰-1120浴中冷卻，溶解于冰冷的飽和鹽水(20mL)和H20(50mL)中，并用冰冷的35%2.3eqfBuLJ-700CtoRTTHFTFACH2CI2149NaOH(aq)堿化。將少量的產(chǎn)物(由50mL乙酸乙酯萃取得到)加入到水層中，以開(kāi)始結(jié)晶。得到的混懸液在冰-1120浴中冷卻，過(guò)濾，用冰冷的H20沖洗并干燥，得到3.071g螺[苯并dl[l，3p悉嗪-4，4'-哌啶j-2(1H)-酮游離堿，為白色結(jié)晶固體。另外的800mg游離堿通過(guò)用乙酸乙酯(IOx50mL)萃取母液，隨后用乙腈研磨粗品游離堿得到(總收率=84%)。LC/MS附々219.M+H廣，保留時(shí)間0.58min(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA);H-NMR(400MHz,DMSO-^)S10,17(brs,1H)，7.23(m，2H)，7.02(m，1H)，6.87(dd，/=8.2，1.2Hz，1H)，2.89(m，2H)，2.82(m，2H),1.84(m，4H)。l-節(jié)基-4-(2-氯查啉-3-基)哌啶-4-醇于—78。C向LDA(3.4ml，在Hept/THF中的2M)的THF(5ml)溶液中逐滴加入2-氯喹啉(1.0g.6.11mmol)的THF(10ml)溶液，并于-78。C將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，之后逐滴加入1-爺基哌啶-4-酮(1.22g，6.22mmol)的THF(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物從-78。C攪拌至RT，歷經(jīng)2小時(shí)，冷卻至-20°C，用水幹滅，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相合并，干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)柱色譜法(1-15%MeOH的DCM溶液)純化，得到需要的產(chǎn)物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=353;&=2.24.3-(l-節(jié)基-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2(lH)-酮NH150將1-芐基-4-(2-氯喹啉-3-基)哌啶-4-醇(1g，2.84mmol)的6NHC1(9ml)溶液于100。C加熱8h。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水，并將沉淀產(chǎn)物過(guò)濾并干燥(0.27g)。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=317;&=2.18.3-(旅咬-4-基)會(huì)啉國(guó)2(lH)陽(yáng)酮將3-(l-卡基-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2(lH)-酮(0.25g.0.29mmol)和10%Pd/C(130mg)的MeOH(20ml)溶液于40°C攪拌6小時(shí)。將催化劑過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑，得到需要的產(chǎn)物。LC/MS(10%-99%):M/Z(M+H)+(obs)=229;&=1.27.某些本發(fā)明化合物的分析數(shù)據(jù)顯示于下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>Cmpd#IX簡(jiǎn)M+lLC/RTmin141493.13.76142681.71.47143538.73.52144620.71.68145601.53.15146469.52.56147561.53.7148522.1.52149553.53.57150648.71.79151515.71.96152578.51.89153612.51.46154541.72.06155571.53.6156535.3.52157534.42.77158555.33.6159537.53.06160620.51.89161619.71.38162619.71.36163633.51.37164579.53.62165571.53.75166573.51.91167477.34.08168574.52.05169605.53.61170539.53.38171549.53.62172535.53,45173618.71.41174531.53.37175586,53.47Cmpd#IX扁M+lLC/RTmin176522.1.52177479.53.178579.53.39179589.53.3180563.73.67181567.53.95182522.52.54183601.71.83184606.51.83185556.52.48186521.62.67187527.33.19188513.53.52189559.33.13190547.33.15191547.51.74192487,51,82193719.72.21194621.53.79195525.53.41196515.73.07197577.73.84198578.51.64199647.71.41200510.82.76201529.51.56202557.53.44203589.43.21204549.53.58205579.53.39206589.73.15207529.53.79208559,53.38209529.51.61210583.53.53<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>第127/136頁(yè)Cmpd#LC/MSM+lIX/RTmill281499.13.98282575.53.05283569.53.45284493.53.13285607.51.54286563.53.32287567.52.85288570.51.33289573.51.27290606.51.62291573.51.73292590.72.16293550.51.79294592.71.79295587.51.34296620.71.71297587,51.79298604.52.23299564.51.88300606.51.86301620.71.783026191.423036301.49304606.51.71305525.51.24306525.51.25307649.71.41308589.52.13309609.52.18310623.72.23311595.52.12312549.72313539.51.32314539.61.31315575.72.08Cmpd#IX/MSM+lIX/RTmiii316561.52.02317561.52.04318575.52.09319620.41.61320634.41.68321633.71.47322633.71.5323651.51.42324665.51.48325663.71.42326663.71.45327620.51.32328634.71.41329620.51.3330634.51.35331605.51.48332619.71.56333647.71.41334647.71.49335633.51.45336633,51.47337638,51.26338637.51.39339679.71.49340693.71.52341666.51.34342691.51.51343665.71.41344665.51.42345679.71.46346677.71.44347663.71.39348637.71.34349652.51.26350638,51.18<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>使用SK-N-MC-BLA(4C10)測(cè)定CGRP功能拮抗作用在使用重組SK-N-MC系的基于細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄試驗(yàn)中表征CGRP功能拮抗作用。為引入轉(zhuǎn)錄報(bào)告系統(tǒng)，SK-N-MC細(xì)胞系用含有cAMP敏感啟動(dòng)子的p-內(nèi)酰胺酶基因下游區(qū)的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)。卩-內(nèi)酰胺酶的表達(dá)由cAMP增加誘發(fā)，所述cAMP增加是內(nèi)源性CGRP受體激活的下游區(qū)事件。根據(jù)CGRP誘發(fā)的p-內(nèi)酰胺酶活性，使用熒光活化的細(xì)胞分選(FACS)分離單克隆。P-內(nèi)酰胺酶活性使用熒光能量轉(zhuǎn)移(FRET)染料，CCF4測(cè)定。CCF4是(3-內(nèi)酰胺酶的底物(ZlokarnikG，等人，Science,279(5347):84-88，1998)，并分裂為具有與母體的熒光信號(hào)不同的熒光信號(hào)的產(chǎn)物。根據(jù)不同濃度的CGRP的劑量依賴性p-內(nèi)酰胺酶表達(dá)和與先前公開(kāi)的數(shù)值一致的藥理學(xué)，選擇4C10克隆。為了評(píng)價(jià)SK-N-MC(4C10)系中化合物的功能拮抗活性，評(píng)價(jià)化合物在C€Rr4在丁對(duì)p-內(nèi)酰胺酶表達(dá)的抑制作用。SK-N-MC(4C10)在補(bǔ)充了lmM非必需氨基酸溶液(Invitrogen)、100單位/ml青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、lmM丙酮酸鈉(Invitrogen)和10。/o胎牛血清的最小必需培養(yǎng)基(MEM)(Invitrogen)中培養(yǎng)。對(duì)于p-內(nèi)酰胺酶測(cè)定，使用低濃度血清，在MEM中的1%FBS。將30,000細(xì)胞在測(cè)定前一天植入聚-D-賴氨酸涂敷的384-孔板(BectonDickinson)的各孔中。在加入200pMCGRP之前，SK-N-MC(4C10)與化合物預(yù)孵育30min。此測(cè)定法于37。C孵育3小時(shí)，以使P-內(nèi)酰胺酶表達(dá)。加入CCF4染料，并于室溫孵育2小時(shí)。使用熒光板讀數(shù)器，TopologyCompensatory板讀數(shù)器(tcPR)于激發(fā)波長(zhǎng)400nm和發(fā)射波長(zhǎng)460nm(產(chǎn)物)和nm(母體)處讀出熒光信號(hào)。"0和535nm的數(shù)值比率用于計(jì)算激活的百分?jǐn)?shù)。曲線擬合和IC50計(jì)算使用MOD3進(jìn)行。用于計(jì)算化合物的Ki的I125-CGRP結(jié)合置換試驗(yàn)。純化的SK-N-MC膜購(gòu)自PerkinElmer。將膜快速融化，并置于水上。化合物用CGRP結(jié)合溶液(25mMTris-HCl，pH7.4，5159mMMgC12，0.1%BSA和0.05%Tween)稀釋。膜用結(jié)合溶液稀釋為1:20，并用TissueMatster-50勻漿器(OmniInternational)勻化30sec。將勻化的膜加入到結(jié)合溶液中的化合物中。室溫下孵育10分鐘后，將終濃度46pM，1125-碘酪氨酰-降鈣素基因相關(guān)肽(GEhealthcare)加入到膜和化合物中。室溫下孵育2小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)通過(guò)0.5%PEI處理的GF/C濾板(PerkinElmer)快速過(guò)濾停止，并將濾板使用細(xì)胞收集器(Tomtec)用水冷的洗液(50mMTrisHCl，pH7.4，5mMMgC12和0.;P/。BSA)洗滌。濾玲反的》文射性強(qiáng)度在Topcount(Packard)上讀出。非特異性結(jié)合在對(duì)照反應(yīng)中測(cè)定，所述對(duì)照反應(yīng)中，1uM未標(biāo)記的CGRP在1125-CGRP加入之前與膜預(yù)孵育。總的結(jié)合在化合物不存在時(shí)在膜與I125-CGRP的對(duì)照反應(yīng)中測(cè)定。1125-CGRP被化合物置換的百分?jǐn)?shù)使用非特異性和總的結(jié)合對(duì)照計(jì)算。曲線擬合使用MOD3進(jìn)行?；衔锏腒i通過(guò)Cheng和Prusoff的等式(Cheng￥，PmsuffW.開(kāi)"BiocheiTr.Pharmacol,^3099-3108，1973),使用膜的CGRP的Kd和用于測(cè)定的I125-CGRP的量計(jì)算。在上文描述的I125-CGRP結(jié)合測(cè)定和CGRP功能拮抗作用測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)表l中的示例性本發(fā)明化合物是CGRP拮抗劑。選擇的本發(fā)明化合物的ICs。和Ki數(shù)據(jù)顯示于下表3中。表3中，對(duì)于ICs。列和Ki列，二者的符號(hào)具有以下含義"A，，表示<lfiM;"B，，表示lfiM~5jiM;"C，，表示〉5nM，并且"ND，，表述無(wú)數(shù)據(jù)。表3160<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物其中X是S、SO或SO2；Z1是鍵或NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(O)NR7，其中R7是氫、C1-C4脂族基或C(O)C1-C4脂族基；Z2是鍵、O、CH2O或C(O)；環(huán)A是苯基或4-7元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或者是10-14元二環(huán)雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)或雜芳環(huán)具有1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中環(huán)A任選被至多5個(gè)R1取代基取代；其中Z2是鍵，Z1是鍵、NR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(O)NR7；或者其中Z1、Z2和R6不存在，環(huán)A不是芳香族的，并且環(huán)A與環(huán)B一起形成螺環(huán)環(huán)系；R6是氫或C1-C4脂族基；m是1-3；n是1-3；條件是m+n≤4；RY是芳基、雜芳基、環(huán)脂族基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、雜芳基-C1-C6脂族基-、雜環(huán)基-C1-C6脂族基-或環(huán)脂族基-C1-C6脂族基-；其中RY任選被至多5個(gè)R2取代基取代；RX是氫、芳基、雜芳基、C1-C6脂族基、芳基-C1-C6脂族基-、雜芳基-C1-C6脂族基-，其中RX任選被至多5個(gè)R3取代基取代；或者，兩個(gè)RX與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元單環(huán)、9-14元雙環(huán)或12-14元三環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)環(huán)系，其中各雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RX形成的環(huán)系任選被至多5個(gè)R4取代基取代；RZ不存在，是氫、CN、C1-C6脂族基、鹵代-C1-C6脂族基、O-C1-C6脂族基、O-(鹵代-C1-C6脂族基)、鹵素、芳基-C1-C6脂族基或雜芳基-C1-C6脂族基；是單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)其是雙鍵時(shí)，則Rz和一個(gè)RW不存在；各RW獨(dú)立地不存在，是氫、鹵素、氧代、C1-C6脂族基、鹵代-C1-C6脂族基、-O-C1-C6脂族基、-O-(鹵代-C1-C6脂族基)、芳基、芳基-C1-C6脂族基-、C3-C7環(huán)脂族基；或者兩個(gè)RW一起結(jié)合形成任選取代的C3-C7環(huán)脂族基或雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RW形成的環(huán)任選被至多5個(gè)R5取代基取代；其中每次出現(xiàn)的R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是Q-RM；其中Q是鍵，或者是C1-C6脂族鏈，其中Q的至多兩個(gè)非相鄰亞甲基單元任選且獨(dú)立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；其中每次出現(xiàn)的RM獨(dú)立地選自R’、鹵素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；其中每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或任選被0-5次出現(xiàn)的RK取代的C1-6脂族基團(tuán)；并且每次出現(xiàn)的RK獨(dú)立地選自-RV、鹵素、-NO2、-CN、-ORV、-SRV、-N(RV)2、-NRVCORV、-NRVCON(RV)2、-NRVCO2RV、-CORV、-CO2RV、-OCORV、-CON(RV)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RV)2、-SORV、-SO2RV、-SO2N(RV)2、-NRVSO2RV、-NRVSO2N(RV)2、-COCORV、COCH2CORV、-OP(O)(ORV)2、-P(O)(ORV)2、-OP(O)2ORV、-P(O)2ORV、-PO(RV)2或-OPO(RV)2，其中RV是氫或未取代的C1-6脂族基；并且其中每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地是氫、任選被0-5次出現(xiàn)的RM1取代的C1-6脂族基團(tuán)；并且每次出現(xiàn)的RM1獨(dú)立地選自-RT、鹵素、-NO2、-CN、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NRTCORT、-NRTCON(RT)2、-NRTCO2RT、-CORT、-CO2RT、-OCORT、-CON(RT)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RT)2、-SORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、-NRTSO2RT、-NRTSO2N(RT)2、-COCORT、-COCH2CORT、-OP(O)(ORT)2、-P(O)(ORT)2、-OP(O)2ORT、-P(O)2ORT、-PO(RT)2或-OPO(RT)2，其中RT是氫或未取代的C1-6脂族基；或者R’是3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，或者是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)任選被0-5次出現(xiàn)的RU取代；并且每次出現(xiàn)的RU獨(dú)立地選自3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，其任選被0-3次出現(xiàn)的-RQ1取代并具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子，或者RU是-RQ、鹵素、＝O、＝NRQ、-NO2、-CN、-ORQ、-SRQ、-N(RQ)2、-NRQCORQ、-NRQCON(RQ)2、-NRQCO2RQ、-CORQ、-CO2RQ、-OCORQ、-CON(RQ)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RQ)2、-SORQ、-SO2RQ、-SO2N(RQ)2、-NRQSO2RQ、-NRQSO2N(RQ)2、-COCORQ、-COCH2CORQ、-OP(O)(ORQ)2、-P(O)(ORQ)2、-OP(O)2ORQ、-P(O)2ORQ、-PO(RQ)2或-OPO(RQ)2，其中RQ和RQ1是氫或未取代的C1-6脂族基；或者R和R’、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R’與連接它們的原子一起結(jié)合形成3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)任選被0-5次出現(xiàn)的RT1取代；并且每次出現(xiàn)的RT1獨(dú)立地選自-RS、鹵素、＝O、＝NRS、-NO2、-CN、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NRSCORS、-NRSCON(RS)2、-NRSCO2RS、-CORS、-CO2RS、-OCORS、-CON(RS)2、-C(＝N-CN)、-OCON(RS)2、-SORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2、-NRSSO2RS、-NRSSO2N(RS)2、-COCORS、-COCH2CORS、-OP(O)(ORS)2、-P(O)(ORS)2、-OP(O)2ORS、-P(O)2ORS、-PO(RS)2或-OPO(RS)2，其中RS是氫或未取代的C1-6脂族基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中乙2是鍵，W是氫，且Zi是鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Z'是鍵，W是氫，且ZlNR7、O、S、CH2、C(O)或NR7C(0)NR7。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z、W不是氫且^是鍵。5.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物，其中Z、I^不是氫且Zi是NR7、O、S、CH2、C(O)或NRC(0)NR7。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中-，是單鍵。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，-是單鍵，且兩個(gè)Rw都是氫。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中RZ如果存在則是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中RZ如果存在則是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少一個(gè)Rw是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中至少一個(gè)RW是氟、曱基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物，其中一個(gè)RW是氳，且另一個(gè)Rw是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中一個(gè)Rw是氫，且另一個(gè)RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。14.根據(jù)權(quán)利要求l-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是任選被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、-(:1《4烷氧基、-C1-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羥曱基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-甲基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3,3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基或2-曱基-丙基。17.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基-。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中RY是C3-C6環(huán)烷基或是C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基-。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中RY是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基-、環(huán)丙基甲基-或環(huán)己基乙基-。20.根據(jù)權(quán)利要求l-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是吡啶基(Cl-C6)-烷基-、四氫呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中四氫呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-卩引唑-5-基或2-(N-曱基)-吡咯烷-2-基-乙基-。22.根據(jù)權(quán)利要求l-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基-,其任選被至多5個(gè)W取代基取代，該R"取代基獨(dú)立地選自閨素或具有l(wèi)-3個(gè)選自N、0或S的雜原子的5-6元雜環(huán)。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中RY是苯基、2，6-二氟苯基、節(jié)基、4-氟苯基甲基-、4-嗎啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)Rx是芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選被至多5個(gè)re取代基取代，該W取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、苯基、卣素、C3-C6環(huán)脂族基，或者是4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多3個(gè)RU取代基取代，其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是苯基或吡啶基，其具有至多2個(gè)W取代基，該W取代基獨(dú)立地選自卣素或4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多2個(gè)RU取代基取代，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是笨基，該苯基在2位被4-7元雜環(huán)且在3位被卣素取代。27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)Rx是苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌溱、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-異丙基-哌嗪-1基、4-叔丁基哌嗪-l基、4-環(huán)丙基哌噪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、l-i/-吡哇-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌咬-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌溱-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中一個(gè)Rx是氫，且另一個(gè)Rx是吡啶基或被以下基團(tuán)取代的吡啶基哌嗪、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌。秦-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-異丙基-哌溱-1基、4-叔丁基哌噪-l基、4-環(huán)丙基哌嗪-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、1-W-吡唑-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二曱氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌溱-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌溱-l-基。29.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-0-C1-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或曙S(0)2-C1-C6脂族基。30.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是C3-C7環(huán)脂族或雜環(huán)脂族環(huán)，其任選被至多5個(gè)R"取代基取代且具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，其中所述環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述的RX選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-27/-吡喃基、四氫-2好-瘞喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。32.根據(jù)權(quán)利要求l-23任一項(xiàng)所述的化合物，其中兩個(gè)RX與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元單環(huán)、9-14元雙環(huán)或12-14元三環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)系，其中各雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)Rx形成的環(huán)系任選被至多5個(gè)R"取代基取代。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述環(huán)系選自9H-藥-9-基、四氫-27/-吡喃-4-基、四氫-2好-噻喃-4-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或l-千基-哌啶-4-基。34,根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中環(huán)A是4-7元雜環(huán)，其通過(guò)碳原子CA與所述哌咬環(huán)形成螺環(huán)環(huán)系，其中環(huán)A任選與苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合，所述苯環(huán)或雜芳環(huán)任選被至多5個(gè)W取代基取代；其中所述環(huán)A，除了氮環(huán)原子以外，還具有至多2個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子；并且其中環(huán)A，除了氧代基團(tuán)以外，任選被至多5個(gè)W取代基取代。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中-，是單鍵，且RZ如果存在則是氫。36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中-，是單鍵，且RZ是Cl-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中Rz如果存在則是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。38.根據(jù)權(quán)利要求34-37任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少一個(gè)RW是Cl-C6烷基、面代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中至少一個(gè)RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。40.根據(jù)權(quán)利要求37任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-是單鍵，一個(gè)RW是氫，且另一個(gè)RW是C1-C6烷基、鹵代-Cl-C6烷基-或-0-Cl-C6烷基。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中一個(gè)RW是氫，且另一個(gè)RW是氟、甲基、乙基、正丙基、CF3、CHF2、OMe或OEt。42.根據(jù)權(quán)利要求37任一項(xiàng)所述的化合物，其中^是單鍵，且各RW是氫。43.根據(jù)權(quán)利要求34-42任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是任選被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二-(Cl-C4烷基)氨基-。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(曱氧羰基)-3-曱基-丁基、1-(羥甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、3-羥基-2，2-二甲基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3,3，3-三氟-丙基或2，2，3，3，3-五氟-丙基。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中RY是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-甲基-丁基或2-甲基-丙基。46.根據(jù)權(quán)利要求34-42任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基-。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中RY是C3-C6環(huán)烷基或是C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基-。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中RY是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基-、環(huán)丙基甲基-或環(huán)己基乙基-。49.根據(jù)權(quán)利要求34-42任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是吡咬基(Cl-C6)烷基-、四氫呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基國(guó)(C1-C6烷基)-。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中RY是四氬呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-曱基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡"定-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。51.根據(jù)權(quán)利要求34-42任一項(xiàng)所述的化合物，其中RY是苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基，其任選被至多5個(gè)R"取代基取代，該W取代基獨(dú)立地選自卣素或5-6元具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中RY是苯基、2，6-二氟苯基、千基、4-氟苯基甲基-、4-嗎啉代苯基、2-哌啶基苯基-或苯乙基-53.根據(jù)權(quán)利要求43-52任一項(xiàng)所述的化合物，其中-是單鍵，一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)Rx是芳環(huán)或雜芳環(huán)，其任選被至多5個(gè)R3取代基取代，該R3取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、苯基、鹵素、C3-C6環(huán)脂族基或4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多3個(gè)Ru取代基取代，其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是具有至多2個(gè)RS取代基的苯基或吡啶基，該R5取代基獨(dú)立地選自離素或具有至多2個(gè)RU取代基的4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)RX是在2位被4-7元雜環(huán)取代且在3位被卣素取代的苯基。56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)Rx是苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌。秦、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌溱-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-異丙基-哌嗪-1基、4-叔丁基哌溱-l基、4-環(huán)丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌。秦-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、1-/7-吡哇-l-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-曱基哌啶-4-基)哌溱-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌漆畫(huà)l-基。57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中一個(gè)Rx是氬，且另一個(gè)RX是吡啶基或被以下基團(tuán)取代的吡啶基哌溱、4-曱基-哌溱-1-基、4-乙基-哌嗪-l基、4-丙基-哌嗪-l基、4-丁基-哌溱-l基、4-異丙基-哌嗪-1基、4-叔丁基哌溱-l基、4-環(huán)丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌溱-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、1-#-吡唑-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌啶-l-基)哌啶、吡啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌溱-l-基、l-(2，2，2-三氟乙基)哌嚷-l-基。58.根據(jù)權(quán)利要求34-52任一項(xiàng)所述的化合物，其中一個(gè)RX是氫，且另一個(gè)Rx是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、氰基、卣素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-0-C1-C6脂族基、國(guó)S(0)-C1誦C6月旨族基或-S(0)2-Cl-C6脂族基。59.根據(jù)權(quán)利要求34-52任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少一個(gè)Rx是氫，且另一個(gè)Rx是C3-C7環(huán)脂族或雜環(huán)脂族環(huán)，其任選被至多5個(gè)RS取代基取代且具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，其中所述環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中所述RX選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-27/-吡喃基、四氬-2i7-塞喃基、9H-芴-9-基或哌啶基。61.根據(jù)權(quán)利要求34-52任一項(xiàng)所述的化合物，其中^是單鍵，兩個(gè)RX與連接它們的碳原子一起結(jié)合形成3-9元單環(huán)、9-14元雙環(huán)或12-14元三環(huán)芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)系，其中各雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子；其中所述由兩個(gè)RX形成的環(huán)系任選被至多5個(gè)R"取代基取代。62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中所述環(huán)系選自9H-藥-9-基、四氫-2/7-吡喃-4-基、四氫-27/-噻喃-4-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、哌啶基或l-節(jié)基-哌啶-4-基。白63.根據(jù)權(quán)利要求34-62任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A選<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中p是0國(guó)2;q是0-2;條件是p+q^2;各WA和\￥8獨(dú)立地選自NR1、O、S、SO、S02、C(R、或:CR1(當(dāng)p或q是2時(shí))；WE是-C(R1)2、-QR1)-,=]\-或謂~(1^)國(guó)；WF不存在，或選自-C(R1)2、-C(R"-、-N-或-N(R')-;條件是WE和wF二者不同時(shí)是-N-或-N(R')-;環(huán)Bl是任選被至多5個(gè)R1取代基取代的苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；并且Ri如權(quán)利要求34中所定義。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A具有式A-i。65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A具有式A-ii。66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A具有式A-iii。67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A具有式A-iv。68.根據(jù)權(quán)利要求64或66所述的化合物，其中we和wf二者都是-C(R1)。69.根據(jù)權(quán)利要求64或66所述的化合物，其中we是-C(R1)-且WF是N-。70.根據(jù)權(quán)利要求63-69任一項(xiàng)所述的化合物，其中p是0且q是0。71.根據(jù)權(quán)利要求63-69任一項(xiàng)所述的化合物，其中p是1且q是0。72.根據(jù)權(quán)利要求63-69任一項(xiàng)所述的化合物，其中p是0且q是2。73.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中wa是NR1。74.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中WA是O。75.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中\(zhòng)￥八是C(R"2。76.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中V^是C(R、且R'是氫。77.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中\(zhòng)￥8是NR1。78.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中WB是O。79.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中\(zhòng)￥8是C(R1)2。80.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中WB是C(R、且Ri是氫。81.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中p是2且WA是C(R"2-C(R"2或-CR^CRi國(guó)。82.根據(jù)權(quán)利要求63-72任一項(xiàng)所述的化合物，其中q是2且WB是C(R"2-C(R、或畫(huà)CR^CR1。83.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)W取代基取代。84.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代。85.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>;其中所述環(huán)系任選被至多4個(gè)R1取代基取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>86.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>;其中所述環(huán)系任選被至多4個(gè)RJ取代基取代,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>87.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中環(huán)A是任選與苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合的4-7元雜環(huán)，所述苯環(huán)或雜芳環(huán)任選被至多5個(gè)R1取代基取代；其中所述環(huán)A，除了氮環(huán)原子以外，含有至多2個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子；并且其中環(huán)A，除了氧代基團(tuán)以外，任選被至多5個(gè)W取代基取代。88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中RY是任選被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的Cl-C6脂族基、OH、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧羰基或二畫(huà)(C1-C4烷基)氨基-。89.根據(jù)權(quán)利要求88所迷的化合物，其中RY是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二甲基-丁基、3-曱基-丁基、2-曱基-丙基、2-曱氧基-乙基、3-乙氧丙基、l-(甲氧羰基)-3-甲基-丁基、1-(羥甲基)-3-甲基-丁基、烯丙基、乙炔基、2-(二乙氨基)乙基、l-曱基-2-甲氧基-乙基、3-羥基-2，2-二曱基-丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-丙基或2,2，3，3，3-五氟-丙基。90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中RY是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3，3-二曱基-丁基、3-甲基-丁基或2-曱基-丙基。91.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中RY是C3-C8環(huán)脂族基或C3-C8環(huán)脂族基取代的Cl-C6脂族基-。92.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中RY是C3-C6環(huán)烷基或是C3-C6環(huán)烷基取代的Cl-C6烷基-。93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的化合物，其中RY是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基-、環(huán)丙基曱基-或環(huán)己基乙基-。94.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中RY是吡啶基(C1-C6)烷基-、四氬呋喃基(C1-C6烷基)-或N-(C1-C4烷基)-吡咯烷基-(Cl-C6烷基)-。95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物，其中RY是四氫呋喃-2-基-甲基-、吡啶-3-基-曱基-、吡啶-4-基-乙基-、吡啶-2-基-乙基-、吡啶-4-基-甲基-、1H-吲唑-5-基或2-(N-甲基)-吡咯烷-2-基-乙基-。96.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中RY是任選被至多5個(gè)R"取代基取代的苯基或(苯基)-取代的Cl-C6脂族基，所述W取代基獨(dú)立地選自囟素或具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元雜環(huán)。97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中RY是苯基、2，6-二氟苯基、節(jié)基、4-氟苯基甲基-、4-嗎啉代苯基-、2-哌啶基苯基-或苯乙基-。98.根據(jù)權(quán)利要求87-97任一項(xiàng)所述的化合物，其中RX是任選被至多5個(gè)W取代基取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述re取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、苯基、卣素、C3-C6環(huán)脂族基或4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多3個(gè)RU取代基取代，其中所述雜芳環(huán)或雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的化合物，其中Rx是具有至多2個(gè)議3取代基取代的苯基或吡啶基，所述W取代基獨(dú)立地選自卣素或4-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被至多2個(gè)RU取代基取代，其中所迷雜環(huán)具有至多3個(gè)選自N、O或S的雜原子。100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中RX是在2位被4-7元雜環(huán)取代且在3位被g素取代的苯基。101.根據(jù)權(quán)利要求99所述的化合物，其中RX是吡啶基、苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基哌溱、4-甲基-哌溱-l-基、4-乙基-哌溱-l基、4-丙基-哌嚷-l基、4-丁基-哌噪-l基、4-異丙基-哌溱-l基、4-叔丁基哌溱-1基、4-環(huán)丙基哌溱-l-基、4-叔丁氧基羰基-哌嗪-l-基、4-羥基-哌啶基、4-乙氧羰基-哌啶-l-基、嗎啉-4-基、1-好-p比哇-1-基、咪唑-l-基、吡咯烷-l-基、3-二甲氨基-吡咯烷-l-基、4-(哌咬-l-基)旅咬、他啶基(l-甲基哌啶-4-基)哌嗪-l-基或l-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基。102.根據(jù)權(quán)利要求87-97任一項(xiàng)所述的化合物，其中RX是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Cl-C6脂族基、氰基、鹵素、卣代-Cl-C6脂族基-、芳基-Cl-C6脂族基-、雜芳基-Cl-C6脂族基-、芳烷氧基、二(Cl-C6脂族基)氨基-、-O-Cl-C6脂族基、-S(0)-C1-C6脂族基或-S(0)2-Cl-C6脂族基。103.根據(jù)權(quán)利要求87-97任一項(xiàng)所述的化合物，其中RX是C3-C7環(huán)脂族或雜環(huán)脂族環(huán)，其任選被至多5個(gè)W取代基取代且具有至多3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子，其中所述環(huán)任選與一個(gè)或多個(gè)苯環(huán)或雜芳環(huán)稠合。104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的化合物，其中所述Rx選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、四氫-2/f-吡喃基、四氫-2仔-噻喃基、9H-藥-9-基或哌啶基。105.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中環(huán)A選自A-v或其中W^是國(guó)C(R1)2、C(O)或-CR1r是0-2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>wd是N或-C-;we是-c(R1)2、=C(R')-、-n-或-n(R')-;wf不存在，或選自-C(R、、=C(Ri)-、=^或-]\(1^)-;條件是we和wF二者不同時(shí)是-n-或-n(R"-;Y是C(O)、s(O)或s(O)"并且環(huán)Bl是任選被至多5個(gè)R'取代基取代的苯環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；并且^是單鍵或雙鍵。106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中W^是-C(R1)2。107.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中We是-CR1-。108.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中We是C(0)。109.根據(jù)權(quán)利要求105-108任一項(xiàng)所述的化合物，其中r是0。110.根據(jù)權(quán)利要求105-108任一項(xiàng)所述的化合物，其中r是l。111.根據(jù)權(quán)利要求105-108任一項(xiàng)所述的化合物，其中r是2。112.根據(jù)權(quán)利要求105-111任一項(xiàng)所述的化合物，其中\(zhòng)￥°是n。113.根據(jù)權(quán)利要求105-111任一項(xiàng)所述的化合物，其中\(zhòng)￥°是=C-。114.根據(jù)權(quán)利要求105-113任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是C(O)。115.根據(jù)權(quán)利要求105-113任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是S(O)。116.根據(jù)權(quán)利要求105-113任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是S(0)2。117.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>;其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R1取代基取代'A-v-aA-v-bA畫(huà)v-cA國(guó)v-d118.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或A-vi-I'，其中所述環(huán)任選被至多4個(gè)R'取代基取代。119.根據(jù)權(quán)利要求105所述的化合物，其中環(huán)A任選被至多5個(gè)取代基取代，所述取代基選自Cl-C6脂族基、Cl-C6脂族基-氧基、Cl-C6卣代脂族基、CN、卣素、氧代、任選取代的C3-C7環(huán)脂族基或任選取代的環(huán)，該環(huán)選自苯基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、p比咯烷基、咪唑基、咪哇啉基、咪哇烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡峻烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。120.根據(jù)權(quán)利要求105-119任一項(xiàng)所述的化合物，其中在R1中Q是鍵。121.根據(jù)權(quán)利要求105-119任一項(xiàng)所述的化合物，其中在R1中Q-RM是Q-R，。122.根據(jù)權(quán)利要求105-119任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q存在且R是氫。123.根據(jù)權(quán)利要求105-119任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q存在且R是C1-C6脂族基。124.根據(jù)權(quán)利要求123所述的化合物，其中R是甲基、乙基、丙基或丁基。125.根據(jù)權(quán)利要求121所述的化合物，其中R，是氫。126.根據(jù)權(quán)利要求121所述的化合物，其中R，是Cl-C8脂族基團(tuán)，其任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自離素、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2，其中所述Cl-C8脂族基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-COr、-OCO-、-N(C1-C4烷基)COr、-O-、-N(C1曙C4烷基)CON(Cl畫(huà)C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、國(guó)S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(C1-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。127.根據(jù)權(quán)利要求121所述的化合物，其中R，是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)，其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、畫(huà)CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、N(C1國(guó)C4烷基)COr、-O陽(yáng)、-N(C1-C4烷基)CON(Cl-C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)曙、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。128.根據(jù)權(quán)利要求121所述的化合物，其中R，是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的雙環(huán)；其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述Cl-C6烷基的至多兩個(gè)亞曱基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)國(guó)、-C02-、-OCO-、N(C1-C4烷基)COr、國(guó)O-、-N(C1-C4烷基)CON(Cl畫(huà)C4烷基)-、-OCON(Cl-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、畫(huà)N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。129.根據(jù)權(quán)利要求121所述的化合物，其中兩次出現(xiàn)的R，與連接它們的原子一起結(jié)合形成任選取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中R，任選被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或Cl-C6烷基，其中所述C1畫(huà)C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元任選被以下基團(tuán)代替-CO-、-CONH(Cl-C4烷基)-、-C02-、-OCO-、N(C1-C4烷基)C(V、-O-、N(C1-C4烷基)CON(Cl國(guó)C4烷基)-、畫(huà)OCON(Cl-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)CO-、-S-、曙N(C1-C4烷基)-、-S02N(C1-C4烷基)隱、N(C1國(guó)C4烷基)SOr或-N(Cl-C4烷基)S02N(C1-C4烷基)-。130.選自表l或表IA的化合物。131.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-130任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑。132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含另外的治療劑。133.—種在受試者中治療、預(yù)防、減輕、控制以下病況或疾病中的一種或多種，或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)原性炎癥和炎性痛；神經(jīng)性疼痛；眼痛；.牙痛；糖尿?。环且葝u素依賴型糖尿??；血管病癥；炎癥；關(guān)節(jié)炎；支氣管高反應(yīng)性，哞喘；休克；膿毒癥；阿片類(lèi)物質(zhì)戒斷綜合征；嗎啡耐受；男性和女性中的熱潮紅；變應(yīng)性皮炎；腦炎；腦外傷；癲癇；神經(jīng)變性疾?。黄つw疾??；神經(jīng)性皮膚發(fā)紅，皮膚紅斑和紅斑；耳鳴；炎性腸病，腸應(yīng)激綜合征或膀胱炎，所述方法包括將治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物給予所述有此需要的受試者。134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中所述方法用于頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛的急性或預(yù)防性治療。135.根據(jù)權(quán)利要求133或權(quán)利要求134所述的方法，其進(jìn)一步包括另外的藥物。136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述另外的藥物選自抗炎劑，止痛劑或抗偏頭痛藥物。137.根據(jù)權(quán)利要求136所述的方法，其中所述另外的藥物選自白細(xì)胞介素抑制劑、NK-1受體拮抗劑、NMDA拮抗劑、NR2B拮抗劑、緩激肽-1受體拮抗劑、腺苷Al受體激動(dòng)劑、鈉通道阻滯劑、阿片激動(dòng)劑、脂加氧酶抑制劑、a受體拮抗劑、a受體激動(dòng)劑、香草素受體拮抗劑、mGluR5激動(dòng)劑、拮抗劑或強(qiáng)化劑、GABAA受體調(diào)節(jié)劑、煙堿拮抗劑或激動(dòng)劑、毒萆堿激動(dòng)劑或拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑、白細(xì)胞三烯拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑。138.根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述另外的藥物選自麥角生物堿。139.根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述另外的藥物選自P-腎上腺素拮抗劑、MAO抑制劑、鈣通道阻滯劑、抗驚厥劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或A型肉毒毒素。140.根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中所述另外的藥物選自強(qiáng)化劑如咖啡因、H2-拮抗劑、解充血?jiǎng)?、?zhèn)咳劑、利尿劑、促運(yùn)動(dòng)劑或鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑。全文摘要本發(fā)明涉及CGRP受體拮抗劑、其藥物組合物以及將其用于治療CGRP受體-介導(dǎo)的疾病和病況的方法。本發(fā)明涉及式1(其中X是S、SO或SO₂)的CGRP受體拮抗劑、其藥物組合物以及將其用于治療CGRP受體-介導(dǎo)的疾病和病況的方法。文檔編號(hào)C07D417/14GK101501009SQ200780029737公開(kāi)日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年6月13日優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日發(fā)明者A·特敏,C·古鐵雷斯,D·貝熱隆,H·賓奇,J·科姆,P·喬希,S·南塔庫(kù)瑪爾,S·哈迪達(dá)-魯阿,俞尚嬉,曹景蓉申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司